CN116940346A - 固体分散体 - Google Patents

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江岳恒
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Abstract

本文提供了化合物1的固体分散体和药物组合物。还提供了治疗疾病或病症例如癌症或传染病的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的固体分散体或组合物。

Description

固体分散体
背景技术
在各种实施方案中，本公开总体上涉及新型的RAS抑制剂，其组合物，制备它们的方法和使用它们的方法，例如，用于抑制RAS和/或用于治疗多种疾病或病症，例如胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
背景技术
RAS蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到对于细胞增殖和存活至关重要的下游分子(如Raf，MEK，ERK和PI3K)的关键细胞的途径。RAS在非活性的GDP结合状态和活性的GTP结合状态之间循环。RAS蛋白具有三种基因亚型：KRAS、NRAS和HRAS，并且在N端结构域(氨基酸1-165)具有高度的同源性(>90％)。RAS是经常突变的癌症，其中KRAS占所有RAS突变的80％。在大约60％的胰腺癌，40％的结直肠癌，30％的肺癌和20％的子宫内膜癌中发生KRAS突变(F.McCormick，2017，Clin Cancer Res 21：1797-1801)。RAS热点突变发生在12、13和61号密码子处，其中75％的KRAS突变发生在12号密码子(甘氨酸)处(D.K.Simanshu，D.V.Nissley和F.McCormick，2017，Cell，170：17-33)。
存在对具有RAS突变(例如KRAS G12C突变)的癌症患者进行治疗性处理的医学需求。
发明概述
本公开总体上涉及RAS抑制剂，例如KRAS抑制剂，具体地为化合物1。本公开中所指的化合物1具有以下结构：
在各种实施方案中，本公开部分基于以下发现：化合物1的某些固体分散体，特别是化合物1的无定形固体分散体，可以有利地用于制备药物组合物，例如与化合物1的结晶形式相比具有更好的溶出曲线。
因此，本公开的各种实施方案涉及化合物1的各种固体分散体、其制备方法、药物组合物及其各种用途，例如用于治疗各种疾病或病症，例如与KRAS G12C突变相关的癌症，例如胰腺癌、结直肠癌和/或肺癌。
在一些实施方案中，本公开提供以下方面：
[1]一种固体分散体，其包含无定形形式的化合物1和基质聚合物，其中化合物1具有如下结构式：
[2]根据[1]所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。
[3]根据[1]所述的固体分散体，其不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
[4]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自亲水聚合物、疏水聚合物和两亲聚合物的一种或多种聚合物。
[5]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于丙烯酸酯的聚合物，例如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如基于阳离子丙烯酸酯的共聚物。
[6]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含丙烯酸氨基烷基酯和丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
[7]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸氨基烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
[8]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
[9]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体的共聚物。
[10]根据[9]所述的固体分散体，其中所述共聚物基于包含比例为约2:1:1的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体。
[11]根据[6]-[10]中任意一项所述的固体分散体，其中所述共聚物是无规共聚物。
[12]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物为聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)，例如E100。
[13]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括N-乙烯基内酰胺聚合物，例如选自乙烯基吡咯烷酮聚合物和乙烯基己内酰胺聚合物的一种或多种聚合物。
[14]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自聚维酮，共聚维酮，以及聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如)的一种或多种聚合物。
[15]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，重均分子量(Mw)为约90,000g/mol至约140,000g/mol，例如约118,000g/mol。
[16]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括重量比为约13:30:57的聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其中所述接枝共聚物具有约118,000g/mol的重均分子量(Mw)。
[17]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和羟丙基纤维素的一种或多种纤维素。
[18]根据[1]-[17]中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1与基质聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20，约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1或上述值之间的任何范围。
[19]根据[1]-[18]中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1存在于固体分散体中的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％，约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
[20]一种制备固体分散体的方法，其包括：
(a)混合化合物1、聚合物和溶剂以形成溶液；和
(b)喷雾干燥步骤(a)的溶液，从而获得固体分散体，
其中化合物1具有如下结构式：
[21]根据[20]所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、水或其混合物。
[22]根据[20]或[21]所述的方法，其中所述聚合物是[4]-[17]中定义的任何聚合物。
[23]根据[20]-[22]中任意一项所述的方法，其中化合物1与聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1，或上述值之间的任何范围。
[24]根据[20]-[23]中任意一项所述的方法，其中所述固体分散体包含的化合物1的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围。
[25]由根据[20]-[24]中任意一项所述的方法制备的固体分散体。
[26]根据[25]所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。
[27]根据[25]所述的固体分散体，其不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
[28]根据[1]-[19]和[25]-[27]中任意一项所述的固体分散体，其是储存稳定的，例如，所述固体分散体的特征在于，当在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述固体分散体不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
[29]一种药物组合物，其包含根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体。
[30]根据[29]所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％，或所述值之间的任何范围。
[31]根据[29]或[30]所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
[32]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其基本上不含结晶形式的化合物1。
[33]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其不包含XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
[34]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的药物赋形剂。
[35]根据[34]所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药物赋形剂选自稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料。
[36]一种制备药物组合物的方法，其包括将根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体与药物赋形剂混合。
[37]根据[36]所述的方法，其中所述药物赋形剂包括选自稀释剂(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料中的一种或多种赋形剂。
[38]根据[36]或[37]所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％，约50％、约60％、约70％、约80％，或所述值之间的任何范围。
[39]根据[36]或[37]所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
[40]由根据[36]-[39]中任意一项所述的方法制备的药物组合物。
[41]根据[29]-[35]和[40]中任意一项所述的药物组合物，其是口服剂型，例如口服固体剂型。
[42]根据[29]-[35]和[40]-[41]中任意一项所述的药物组合物，其为胶囊形式，例如硬明胶胶囊，片剂，条剂，囊片剂，药囊，锭剂，悬浮液或悬浮粉。
[43]根据[29]-[35]和[40]-[42]中任意一项所述的药物组合物，其是储存稳定的。
[44]根据[29]-[35]和[40]-[43]中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，当在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述药物组合物不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
[45]一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体或根据[29]-[35]和[40]-[44]中任意一项所述的药物组合物。
[46]根据[45]所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胰腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、甲状腺癌、胆管癌，和/或结直肠癌。
[47]根据[45]或[46]所述的方法，其还包括用另外的疗法治疗受试者。
[48]根据[47]的方法，其中所述另外的疗法包括向受试者施用化学治疗剂、治疗性抗体、放疗、细胞疗法和/或免疫疗法。
[49]根据[45]-[48]中任意一项所述的方法，其中所述受试者具有KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变。
[50]一种抑制受试者细胞内KRAS G12C突变蛋白的方法，该方法包括给予受试者有效量的根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体或根据[29]-[35]和[40]-[44]中任意一项所述的药物组合物。
[51]一种合成化合物1的方法，包括：
a)使化合物1-8或其盐与或其活化形式(例如酰卤或酸酐)在形成酰胺的条件下反应形成式I-Lg的化合物，其中Lg是离去基团(例如卤素或例如甲苯磺酸酯的含氧离去基团)，
b)在消除条件下将式I-Lg的化合物转化为化合物1：
[52]根据[51]所述的方法，其中步骤a)包括使化合物1-8与反应。
[53]根据[51]或[52]所述的方法，其中Lg是卤素，优选Cl。
[54]根据[51]-[53]中任意一项所述的方法，其中步骤b)的转化包括用碱处理式I-Lg的化合物。
[55]根据[54]所述的方法，其中所述碱是胺碱，例如叔胺碱，例如DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
[56]根据[51]-[55]中任意一项所述的方法，其中化合物1-8由式I-P1化合物的脱保护制备：
其中Pg是氮保护基，例如可酸脱除的氮保护基，例如Boc(叔丁氧基羰基)。
[57]根据[56]所述的方法，其中式I-P1化合物由包括使式I-P2的化合物与式I-P3的化合物偶联的方法制备：
其中Pg如上所定义，G1为离去基团，例如卤素或含氧离去基团，且G2为硼酸、硼酸酯、金属或使得式I-P3的化合物适合与式I-P2的化合物交叉偶联的残基。
[58]根据[57]所述的方法，其中G1是Cl，并且G2是B(OH)2或其中式I-P2和I-P3的化合物的偶联由钯催化剂介导。
[59]根据[57]或[58]所述的方法，其中式I-P2的化合物由式I-P4的化合物与式I-P5的化合物反应制备：
其中G1和Pg如上所定义，并且G3是离去基团，例如卤素。
[60]根据[59]所述的方法，其中式I-P4中的G1和G3均为Cl。
[61]根据[59]或[60]所述的方法，其中式I-P4和式I-P5的化合物的反应在碱(例如叔胺碱，例如DIPEA(二异丙基乙胺))的存在下进行。
[62]根据[51]所述的方法，基本上与本文实施例2中描述的相同。
[63]如本文所定义的式I-P1、I-P2、I-P4或I-Lg的化合物或其盐。
[64]选自化合物1-6、1-7、1-8和1-9的化合物或其盐。
应当理解，以上概述和以下详细描述均仅是示例性和解释性的，而不是对本文的发明的限制。
附图的简要说明
图1A显示化合物1的晶型A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图1B显示了化合物1的晶型A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
图2A显示化合物1的晶型B的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2B显示化合物1的晶型B的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。图2C呈现化合物1的晶型B的代表性动态吸湿分析(DVS)。图2D显示的XRPD图谱显示在DVS研究后晶型B保持不变。
图3显示了SDD-0到SDD-8的代表性XRPD谱图的叠加图，谱图按以下顺序排列，从下往上依次为SDD-0、SDD-1、SDD-2、SDD-3、SDD-4、SDD-5、SDD-6、SDD-7和SDD-8，顶部是SDD-8的XRPD图谱。
图4A显示了SDD-9到SDD-14的代表性XRPD图谱的叠加图，图谱按以下顺序排列，从下往上依次为SDD-14、SDD-13、SDD-12、SDD-11、SDD-10和SDD-9，顶部是SDD-9的XRPD图谱。
图4B显示了SDD-15到SDD-20的代表性XRPD图谱的叠加图，图谱按以下顺序排列，从下往上依次为SDD-20、SDD-19、SDD-18、SDD-17、SDD-16和SDD-15，顶部是SDD-15的XRPD图谱。
图5A显示了SDD-0A、SDD-10A、SDD-13A和SDD-19A的SEM图像。
图5B显示了SDD-0A、SDD-10A、SDD-13A和SDD-19A的代表性XRPD图谱的叠加图，图谱按以下顺序排列，从下往上依次为SDD-0A、SDD-13A、SDD-10A和SDD-19A，顶部是SDD-19A的XRPD图谱。
图5C显示了SDD-13A的代表性mDSC(调制DSC)图谱。
图5D显示了SDD-10A的代表性mDSC图谱。
图5E显示了SDD-19A的代表性mDSC图谱。
图6A显示化合物1的晶型C的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图6B显示化合物1的晶型C的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
图7A显示了化合物1的晶型D的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图7B显示了化合物1的晶型D的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
发明详述
本公开总体上涉及RAS抑制剂，例如KRAS抑制剂，具体为化合物1。本公开中所指的化合物1具有以下结构：
化合物1测得的pKa约为1，通常以游离碱形式存在。除非另有相反明确说明，否则本文的化合物1应理解为以其游离碱形式存在，而不是与酸或碱形成的盐。化合物1的合成和用途已在申请人的先前申请中进行了描述，例如于2020年5月20日提交的国际申请号PCT/CN2020/091274，公布号为WO2020/233592，于2020年12月17日提交的PCT/CN2020/137276，和于2019年12月18日提交的PCT/CN2019/126230，它们各自的内容均通过引用整体并入本文。如其中所述，化合物1被证明是一种有效的KRAS G12C抑制剂，并且还发现在体内小鼠模型中可有效治疗各种癌症。PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230也描述了化合物1的各种分离形式、基本纯的形式和/或固体形式及其制备方法。特别是PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230鉴定了化合物1的几种晶型，晶型A、B、C和D，其中晶型B被鉴定为更稳定的晶型。
如下文更详细讨论的，在各种实施方案中，本公开提供了化合物1的固体分散体、其制备方法、包含化合物1的固体分散体的药物组合物及其用途，例如用于治疗各种疾病或病症，例如与KRAS G12C突变相关的癌症。
本文的固体分散体，特别是化合物1的无定形固体分散体，可以有利地用于制备药物组合物，例如与化合物1的结晶形式相比，其可以具有更好的溶出曲线。如本文详述，当在禁食状态模拟肠液(“FaSSIF”)中测试时，发现化合物1的各种无定形固体分散体与化合物1的晶型B相比具有大大改善的溶出曲线。此外，还发现化合物1的各种无定形固体分散体和包含此类无定形固体分散体的药物组合物是储存稳定的，例如，在典型储存条件下没有可识别的向结晶形式的转变。
化合物1的固体分散体
本公开的一些实施方案涉及化合物1的固体分散体。通常，固体分散体包含化合物1和药学上可接受的载体，例如药学上可接受的聚合物。
本文的固体分散体通常包含无定形形式的化合物1。例如，在一些实施方案中，固体分散体中的化合物1可以是基本上不含任何结晶形式的无定形形式。在一些实施方案中，固体分散体可以基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。本文的固体分散体优选为无定形固体分散体，例如稳定的无定形固体分散体。
通常，本文的固体分散体(例如，无定形固体分散体)包含无定形形式的化合物1和基质聚合物。
适合用作本文的固体分散体的基质聚合物的可用聚合物没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。优选地，基质聚合物是药学上可接受的聚合物，其一旦与化合物1共处理，就起到保持化合物1处于无定形形式的作用。虽然本文中讨论了适用于本公开形成的分散体的特定聚合物，但此类聚合物的共混物也可以是合适的。因此，除单一种类的聚合物之外，术语“基质聚合物”还旨在包括聚合物的共混物。
在一些实施方案中，基质聚合物可以是亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物或其任何组合。在一些实施方案中，基质聚合物可以选自纤维素酯和纤维素醚，聚环氧烷，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，低聚糖和多糖，以及其中两种或更多种的混合物。
在一些特定的实施方案中，基质聚合物可以包括基于丙烯酸酯的聚合物，例如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。如本文所用，“基于丙烯酸酯的聚合物”应理解为包括丙烯酸酯的均聚物和共聚物，包括聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，基质聚合物可包含基于阳离子丙烯酸酯的共聚物，例如氨基甲基丙烯酸酯共聚物、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。在一些实施方案中，基质聚合物可包括基于包含丙烯酸氨基烷基酯和丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。在一些实施方案中，基质聚合物可包括基于包含甲基丙烯酸氨基烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。在一些实施方案中，基质聚合物可包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。在一些实施方案中，基质聚合物可包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体的共聚物。在一些实施方案中，基质聚合物可包括基于包含比率为约2:1:1的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体的共聚物。基于丙烯酸酯的共聚物通常是无规共聚物。在本文所述的任一实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，基体聚合物可以是甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如)，其可商购，例如来自Evonik。除非另有说明，否则当适用时，本文中通过通用名称或产品名称提及的聚合物应理解为涵盖符合美国、日本、中国和欧洲的一个或多个现行药典的相应规格或验收标准的相应聚合物，例如截至本申请的提交日的USP-NF各论(monograph)、欧洲药典、日本药典或中国药典的最新版本中规定的规格。对于本文提及的市售聚合物，应理解此类聚合物包括截至本申请的提交日符合商业来源的适用规格的那些聚合物。例如，/>E100应理解为包括截至本申请的提交日符合商业来源(例如Evonik)的适用规格的聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)的任何共聚物。
在一些特定的实施方案中，基质聚合物可以包含N-乙烯基内酰胺聚合物，例如选自乙烯基吡咯烷酮聚合物和乙烯基己内酰胺聚合物的一种或多种聚合物。例如，在一些实施方案中，基质聚合物可包含选自聚维酮，共聚维酮，和聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如)的一种或多种聚合物。在一些实施方案中，基质聚合物可包含聚维酮，例如PVP K30或/>30。在一些实施方案中，基质聚合物可包含共聚维酮，例如PVP-VA64或Kollidon VA64。
在一些特定的实施方案中，基质聚合物可以包括聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，具有约90,000g/mol至约140,000g/mol的重均分子量(Mw)，例如约118,000g/mol。在一些实施方案中，基质聚合物包括重量比为约13:30:57的聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其中接枝共聚物的重均分子量(Mw)约为118,000g/mol。在一些实施方案中，基质聚合物可以是聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，例如
在一些实施方案中，基质聚合物可包含纤维素，例如纤维素酯或醚。例如，在一些实施方案中，基质聚合物包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和羟丙基纤维素(HPC)中的一种或多种纤维素。在一些实施方案中，基质聚合物可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMC E3 LV。在一些实施方案中，基质聚合物可包含羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)，例如M、H或L级的HPMC-AS。在一些实施方案中，基质聚合物可包含羟丙基纤维素，例如HPC-SSL。在一些实施方案中，基质聚合物可包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，例如HP-55或HP-50级。
在一些特定的实施方案中，本文的固体分散体可以包含无定形形式的化合物1，其分散(例如均匀分散)在选自Kollidon VA64、30、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、Poloxamer 188、Soluplus、HPMC E3 LV、/>E100和羟丙基纤维素HPC-SSL的聚合物中。在一些实施方案中，固体分散体中的化合物1可为基本上不含任何结晶形式的无定形形式。在一些实施方案中，固体分散体可以基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是稳定的无定形固体分散体。
通常，固体分散体中化合物1与基质聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1，或上述值之间的任何范围。在一些实施方案中，固体分散体可以包含的化合物1的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、或上述值之间的任何范围。在一些实施方案中，固体分散体可以包含的基质聚合物的量为约20-90重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、或约80％，约90％，或上述值之间的任何范围。通常，固体分散体可包含约20-60重量％的化合物1和约40-80重量％的基质聚合物。在一些实施方案中，固体分散体可包含约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的基质聚合物。
在一些示例性实施方案中，本文的固体分散体包含、基本上由以下组成或由以下组成：分散(例如，均匀分散)在甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的无定形形式的化合物1，所述共聚物例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)，例如E100，其中化合物1的量为约10重量％至约80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，化合物1与甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E100))的重量比例范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选为约1:4至约2:1。在一些实施方案中，固体分散体包含约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E100))。在一些实施方案中，固体分散体基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是喷雾干燥的无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是稳定的无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体的特征在于具有一种或多种(例如，两种或更多种)以下特性：1)是无定形固体，2)具有约36.0％至约44.0％的载药量，和3)对于化合物1的相对保留时间(RRT)为1.03的杂质，杂质含量为0.29重量％或更少；对于RRT为1.15的杂质，杂质含量为0.34重量％或更少；对于RRT为1.66的杂质，杂质含量为0.21重量％或更少；对于非特定杂质，杂质含量为0.15重量％或更少；以及总杂质含量小于2.0重量％。在一些实施方案中，固体分散体符合表17中所示的规格。
在一些示例性实施方案中，本文的固体分散体包含、基本上由以下组成或由以下组成：分散(例如，均匀分散)在聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，)中的无定形形式的化合物1，其中化合物1的量为约10重量％至约80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，化合物1与聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，固体分散体包含约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)。在一些实施方案中，固体分散体基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是喷雾干燥的无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是稳定的无定形固体分散体。
在一些示例性实施方案中，本文的固体分散体包含、基本上由以下组成或由以下组成：分散(例如，均匀分散)在HPMC(例如HPMC E3 LV)中的无定形形式的化合物1，其中化合物1的量为约10重量％至约80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，化合物1与HPMC(例如，HPMC E3 LV)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，固体分散体包含约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的HPMC(HPMC E3 LV)。在一些实施方案中，固体分散体基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是喷雾干燥的无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是稳定的无定形固体分散体。
在一些示例性实施方案中，本文的固体分散体包括、基本上由以下组成或由以下组成：分散(例如，均匀分散)在羟丙基纤维素(HPC-SSL)中的无定形形式的化合物1，其中化合物1的量为约10重量％至约80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，化合物1与羟丙基纤维素(例如，HPC-SSL)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，固体分散体包含约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的羟丙基纤维素(例如，HPC-SSL)。在一些实施方案中，固体分散体基本上不含(例如，小于10％、小于5％、小于2％等)结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是喷雾干燥的无定形固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是稳定的无定形固体分散体。
在本文所述的任何实施方案中，本文的固体分散体的特征可以是储存稳定的，例如，固体分散体的特征可以在于，当在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度储存时持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，固体分散体不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。通常，本文储存稳定的固体分散体的特征还可以在于在25℃和60％相对湿度或40℃和75％相对湿度下储存1周或更长时间，例如长达6个月或更长时间后，化合物1的有关物质的量和/或化合物1的检测量没有显著变化。
本文的固体分散体可以由本领域技术人员鉴于本公开而制备。
化合物1的固体分散体的制备方法
本公开的一些实施方案还涉及制备化合物1的固体分散体的方法。通常，该方法包括(a)在溶剂中混合化合物1、聚合物(例如，本文所述的那些)以形成溶液，和(b)除去溶剂以得到固体分散体。可以通过任何已知的方式除去溶剂，包括但不限于喷雾干燥、蒸发、冷冻干燥等。在一些实施方案中，该方法还可以包括无溶剂过程。例如，在一些实施方案中，该方法可包括混合化合物1和聚合物(例如，本文所述的那些)以形成混合物，随后对该混合物进行热熔挤出以提供固体分散体。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种制备固体分散体的方法，该方法包括：(a)将化合物1、聚合物和溶剂混合以形成溶液；和(b)将步骤(a)的溶液喷雾干燥，得到固体分散体。
用于制备固体分散体的起始化合物1
可用于本文的制备方法的起始化合物1(例如，用于形成上述步骤(a)中的溶液的化合物1)没有特别限制，尽管它通常是基本上纯的形式。例如，通常，起始化合物1可以具有按重量、HPLC面积或两者计，大于70％、优选大于90％(例如大于95％、大于97％、大于98％、大于98.5％)的纯度。在一些实施方案中，起始化合物1的特征在于按重量和/或按HPLC面积计算的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％，约99％，或所述指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，起始化合物1的特征在于按HPLC面积计纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或所述指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1可以是固体形式(例如本文所述的结晶形式、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或其它形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1可以是晶型B。
在一些实施方案中，用于本文制备方法的起始化合物1可以是固体形式，例如无定形形式、结晶形式或其组合。在一些实施方案中，起始化合物1可为无定形形式。在一些实施方案中，起始化合物1可为结晶形式(例如，晶型A或B)。如本文所用，当化合物1被称为存在或以一种特定固体形式(例如结晶形式)存在时，应理解在一些实施方案中，它可以主要以该特定形式存在。然而，在一些实施方案中，化合物1也可以以特定形式存在，以与一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)的混合物形式存在。例如，当称化合物1以晶型B存在或为晶型B时，化合物1可主要以晶型B存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％的化合物1为晶型B，或没有其它可鉴别(例如，通过XRPD)的固体形式；或化合物1可以晶型B存在，以与一种或多种固体形式(例如无定形形式)的混合物的形式存在。类似地，当称化合物1以无定形形式存在或为无定形形式时，化合物1可以主要以无定形形式存在，例如大于80重量％、大于90重量％或大于95重量％的化合物1为无定形形式，或没有其它可鉴别(例如，通过XRPD)的固体形式；或化合物1可以以无定形形式存在，以与一种或多种固体形式(例如结晶形式)的混合物形式存在。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，化合物1可以主要以无定形形式存在，例如超过80重量％、超过90重量％、或超过95重量％的化合物1为无定形形式，或者没有其它可鉴别(例如，通过XRPD)的化合物1的固体形式(例如结晶形式)。
在一些实施方案中，起始化合物1为晶型A。晶型A的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如，1、2、3或4个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、12.6、14.8和19.9°2θ±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，4个以上、6个以上或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、12.6、13.8、14.8、15.1、18.0、19.6和19.9°2θ±0.2°；(3)与图1A基本相同XRPD图谱；(4)与图1B基本相同的差示扫描量热(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型A的特征在于XRPD图谱具有图1A或如表1所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、或90％以上的峰)，°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.6、14.8和19.9°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征在于XRPD图谱不具有以下峰中的任一个：7.3、14.2、15.7和16.3°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于XRPD图谱不具有两个以上、三个以上或所有以下峰：7.3、14.2、15.7和16.3°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于XRPD图谱不具有以下峰中的任一个：14.5、15.6、20.2和38.6°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于XRPD图谱不具有两个以上、三个以上或所有以下峰：14.5、15.6、20.2和38.6°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的特征还可以在于具有起始温度为约286.4℃和/或峰值温度为约289.2℃的吸热峰的DSC图谱。在一些实施方案中，A晶型与本申请实施例3得到的晶型A基本相同。
晶型A形式的起始化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型A形式的化合物1可以通过包括在溶剂如乙酸乙酯(EA或EtOAc)中浆化化合物1的方法，或通过包括1)将化合物1溶解在合适的溶剂(如丙酮、THF、2-丁酮和/或二氯甲烷(DCM))，然后2)添加反溶剂(如正庚烷)，以沉淀化合物1的方法。制备晶型A形式的化合物1的示例方法展示在本申请的实施例3中，还可以参见PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230。
在一些实施方案中，起始化合物1为晶型B。晶型B的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型B的特征在于：(1)具有一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8°2θ±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，4个以上、6个以上、8个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、12.6、13.6、14.5、14.8、17.8、19.0、19.8、21.4、26.3、31.9和38.6°2θ±0.2°；(3)与图2A基本相同的XRPD图谱；(4)与图2B基本相同的差示扫描量热(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型B的特征在于XRPD图谱具有图2A或如表2所示的主峰(例如，相对强度为20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、或90％以上的峰)，°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型B的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型B的特征在于XRPD图谱具有至少一个(例如，1、2、3、4、5或6个)以下峰：14.5、17.8、21.4、26.3、31.9和38.6°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型B的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8°2θ±0.2°和至少一个(例如，1、2、3、4、5或6个)以下峰：14.5、17.8、21.4、26.3、31.9和38.6°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型B的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8°2θ±0.2°；具有两个以上、三个以上或所有以下峰：14.5、15.6、20.2和38.6°2θ±0.2°；并且在7.3和14.2°2θ±0.2°处没有其中一个或两者的峰。在一些实施方案中，晶型B的特征还在于DSC图谱具有起始温度为约289.0℃和/或峰值温度为约290.1℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型B与本申请实施例2或3中获得的晶型B基本相同。
晶型B形式的起始化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型B形式的化合物1可以通过以下方法制备：1)将化合物1溶解在第一溶剂(例如甲醇)中，例如在室温下以形成溶液；然后2)向溶液中加入反溶剂(例如水)以沉淀化合物1。在一些实施方案中，该方法还包括将化合物1在第一溶剂和反溶剂中的混合物，例如在室温下搅拌一段时间(例如，1-24小时)，以形成悬浮液；并且任选地过滤和干燥沉淀的化合物1。在一些实施方案中，可以从不同的晶型制备晶型B形式的化合物1。例如，在一些实施方案中，晶型B形式的化合物1可通过以下方法制备：1)将化合物1(例如，晶型A)悬浮于溶剂(如甲醇)中以形成混悬液；2)在室温(RT)或加热下，例如在50℃下搅拌悬浮液一段时间，例如1天、3天等，以形成晶型B形式的化合物1。具有溶剂的悬浮液的浓度可以在15-100mg/mL的范围内，例如约100mg/mL。本申请的实施例2和3显示了制备晶型B形式的化合物1的示例方法，也可参见PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230。
在一些实施方案中，起始化合物1为晶型C。晶型C的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型C的特征在于：(1)具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：6.2、12.5和19.9°2θ±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，4个以上、8个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、6.8、7.3、12.5、14.2、14.7、15.7，16.3、19.9、21.2、22.9和26.1°2θ±0.2°；(3)与图6A基本相同的XRPD图谱；(4)与图6B基本相同的差示扫描量热(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型C的特征在于XRPD图谱具有图6A的主要峰(例如，相对强度为20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、或90％以上的峰)，°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型C的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.5和19.9°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型C的特征在于XRPD图谱具有至少一个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8个或所有)以下峰：7.3、14.2、14.7、15.7、16.3、19.9、21.2、22.9和26.1°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型C的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.5和19.9°2θ±0.2°和至少一个(例如，1、2、3或4)以下峰：7.3、14.2、20.8和26.1°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型C的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：6.2、12.5和19.9°2θ±0.2°；并且在7.3和14.2°2θ±0.2°处有一个或两个峰。在一些实施方案中，晶型C的特征还在于DSC图谱具有起始温度为约288.7℃和/或峰值温度为约289.4℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型C与PCT/CN2020/137276的实施例6中获得的晶型C基本相同。晶型C形式的化合物1可以通过PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230中描述的方法制备。
在一些实施方案中，起始化合物1为晶型D。晶型D的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型D的特征在于：(1)具有一个或多个(例如，1、2、3或4个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：5.6、11.2、16.9和22.6°2θ±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2个以上、4个以上、6个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：5.6、11.2、15.8、16.1、16.9、21.4、22.6和34.3°2θ±0.2°；(3)与图7A基本相同的XRPD图谱；(4)与图7B基本相同的差示扫描量热(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型D的特征在于XRPD图谱具有图7A的主要峰(例如，相对强度为20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、或90％以上的峰)，°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型D的特征在于XRPD图谱具有以下所有峰：5.6、11.2、16.9和22.6°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型D的特征在于XRPD图谱具有至少一个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8个)以下峰：5.6、11.2、15.8、16.1、16.9、21.4、22.6和34.3°2θ±0.2°。在一些实施方案中，晶型D的特征还在于DSC图谱具有起始温度为约286.9℃和/或峰值温度为约289.0℃的吸热峰和起始温度为约133.7℃和/或峰值温度约为140.8℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型D与PCT/CN2020/137276的实施例6中获得的晶型D基本相同。
晶型D形式的起始化合物1可以通过PCT/CN2020/137276中描述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型D形式的化合物1可以通过以下方法制备：1)将化合物1溶解在第一溶剂(例如异丙醇或异丁醇)中，以形成第一溶液，例如饱和溶液；然后2)将化合物1溶解在第二溶剂(例如2-丁酮、丙酮或THF)中，以形成第二溶液，例如饱和溶液；3)混合第一和第二溶液；和4)通过缓慢蒸发溶剂沉淀化合物1。在一些实施方案中，第一和第二溶剂可以是异丙醇和2-丁酮、异丙醇和THF、异丙醇和丙酮，或异丁醇和THF。PCT/CN2020/137276和PCT/CN2019/126230中显示了制备晶型D形式的化合物1的示例方法。
在一些实施方案中，起始化合物1可以是无定形形式。化合物1的无定形形式可以通过本文所述的各种方法制备，例如通过喷雾干燥化合物1的溶液，例如化合物1在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的溶液。
各种固体形式的起始化合物1也是本公开的新型组合物。此外，本公开还提供了起始化合物1的新型固体形式，其可以通过本文实施例部分中描述的任何适用方法生产。在一些实施方案中，本公开还涉及通过本文的任何方法生产的任何产品，以及使用此类产品的方法。
化合物1可以通过各种方法合成，例如，于2020年5月20日提交的国际申请号为PCT/CN2020/091274，公开号为WO2020/233592，以及2020年12月17日提交的PCT/CN2020/137276中描述的那些方法。
在一些实施方案中，本公开还提供了用于制备化合物1的新的合成方法和合成中间体。通常，所述合成方法可以包括a)使化合物1-8或其盐与或其活化形式(例如酰卤或酸酐)在形成酰胺的条件下形成式I-Lg的化合物，其中Lg是离去基团(例如卤素或含氧离去基团(例如甲苯磺酸酯))，和b)在消除条件下将式I-Lg的化合物转化为化合物1：
合适的酰胺形成条件没有特别限制并且包括任何本领域已知的那些方法和本文例举的那些方法。通常，合成方法包括化合物1-8与酰氯反应。式I-Lg和酰氯中的Lg通常是Cl。可以通过任何合适的消除条件将式I-Lg化合物转化为化合物1。通常，这种消除在碱(例如叔胺碱，例如DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一月-7-烯))存在下进行。
化合物1-8可以通过多种方法制备，在此也描述了示例性的方法。在一些实施方案中，化合物1-8可由式I-P1化合物的脱保护制备：
任何合适的氮保护基都可用作式I-P1中的Pg，其包括Protective Groups inOrganic Synthesis，TW Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(其通过引用并入本文)中描述的那些。示例性氮保护基团包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如苄氧羰基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团等，形成酰胺的那些基团，如乙酰基、苯甲酰基等，形成苄胺的那些基团，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等，形成磺酰胺的那些基团，如甲苯磺酰基(tosyl)、硝基苯磺酰基(Nosyl)等，其他如对甲氧基苯基等。在一些实施方案中，式I-P1中的Pg是氮保护基团，其可以被酸例如三氟乙酸(TFA)脱保护，例如，在一些实施方案中，Pg是Boc基团。
I-P1的化合物可以通过多种方法制备，示例性的方法也在本文中描述。在一些实施方案中，式I-P1化合物可通过式I-P2化合物与式I-P3化合物偶联来制备：
其中Pg在本文中定义，并且G1和G2可以是任何合适的偶联伙伴对，例如，用于钯催化的交叉偶联反应。例如，在一些实施方案中，G1是离去基团，例如卤素或含氧离去基团，并且G2是硼酸、硼酸酯、金属或使得式I-P3的化合物适于与式I-P2的化合物交叉偶联的残基。在一些实施方案中，G1是Cl，且G2是B(OH)2或其中式I-P2和I-P3的化合物的偶联由钯催化剂催化。用于偶联式I-P2和I-P3的化合物的合适条件包括本领域已知的用于类似偶联反应的任何条件。
I-P2的化合物也可以通过多种方法制备，示例性的方法也在本文中描述。在一些实施方案中，式I-P2的化合物可通过使式I-P4的化合物与式I-P5的化合物反应来制备：
其中G1和Pg在本文中定义，并且G3是离去基团，例如卤素。在一些实施方案中，式I-P4中的G1和G3均为Cl。式I-P4和式I-P5的化合物的反应通常在碱存在下进行，例如叔胺碱，例如DIPEA(二异丙基乙基胺)。示例性方法在本文的实施例部分中描述。
在一些实施方案中，本公开还提供了一种合成化合物1的方法，其与本文实施例部分中描述的方法基本相同。
在一些实施方案中，本公开还提供了一种合成中间体，其选自如本文所定义的式I-P1、I-P2、I-P4或I-Lg中的任一个的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本公开还提供了选自化合物1-6、1-7、1-8和1-9的合成中间体或其盐。
包含化合物1和聚合物的溶液
如上所述，本文制备固体分散体的方法通常包括形成化合物1和聚合物在溶剂中的溶液，例如用于随后的喷雾干燥。
适合的聚合物没有特别限制并且可以是本文描述的适合用作基质聚合物的任何聚合物。例如，在一些实施方案中，聚合物可以是亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物或其任何组合。在一些实施方案中，聚合物可以选自纤维素酯和纤维素醚，聚环氧烷，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，低聚糖和多糖，以及其中两种或多种的混合物。在一些实施方案中，聚合物可以是概述部分[4]-[17]中所示的那些中的任何一种。在一些特定的实施方案中，聚合物可以是甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如E100)。在一些特定的实施方案中，聚合物可以是聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，重均分子量(Mw)为约90,000g/mol至约140,000g/mol，例如约118,000g/mol。在一些实施方案中，该聚合物可为重量比为约13:30:57的聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其中该接枝共聚物的重均分子量(Mw)约为118,000g/mol。在一些实施方案中，聚合物可以是聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)。在一些实施方案中，聚合物可为羟丙基纤维素，例如HPC-SSL。在一些特定的的实施方案中，聚合物可以选自Kollidon VA64、/>30、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、Poloxamer 188、Soluplus、HPMC E3LV、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、/>E100和羟丙基纤维素HPC-SSL。
多种溶剂适合于制备包含化合物1和聚合物的溶液。例如，适用于喷雾干燥的溶剂可以是化合物1和聚合物在其中互溶的任何有机化合物。优选地，溶剂也是挥发性的，沸点为150℃或更低。此外，溶剂应优选具有相对低的毒性并且从分散体中去除至根据国际协调委员会(ICH)指南可接受的水平。将溶剂去除到这个水平可能需要处理步骤，例如喷雾干燥过程之后的托盘干燥或搅拌干燥或任何其他二次干燥。溶剂的例子包括醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮；酯类，例如醋酸乙酯、醋酸丙酯；以及各种其他溶剂，例如二氯甲烷、乙腈、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。也可以使用溶剂的混合物，例如与水的混合物，只要聚合物和化合物1充分溶解以使喷雾干燥工艺可行即可。
在一些优选实施方案中，所述溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、水或其混合物。在一些特定的实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
溶液可以包括各种浓度的化合物1。例如，在一些实施方案中，溶液包含的化合物1的浓度可为约5mg/mL至约150mg/mL，例如约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL，约150mg/mL，或上述值之间的任何范围。如实施例部分所详述，具有浓度高达50mg/mL或100mg/mL的化合物1的溶液可以成功地喷雾干燥以提供所需的固体分散体。
通常，溶液中化合物1与聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1或上述值之间的任何范围。在一些实施方案中，溶液可包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可具有约10-80重量％范围内的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，该溶液可以包括约20-90重量％的聚合物，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、或约80％、约90％或所述值之间的任何范围。通常，溶液可包含约20-60重量％的量的化合物1和约40-80重量％的量的聚合物。在一些实施方案中，溶液可包含约30-50重量％的量的化合物1和约50-70重量％的量的聚合物。应当理解，除非另有说明或与上下文明显相反，本文所指的重量百分比均基于干重。因此，当计算溶液中溶质(例如化合物1或聚合物)的重量百分比时，不应考虑溶剂。
在一些示例性实施方案中，本文的溶液包含，基本由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如E100)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约150mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50或10-100mg/mL)，其中化合物1与甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E100)的重量比例范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选为约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或上述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，该溶液包含化合物1的量使得所制备的固体分散体可以具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E100)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
在一些示例性实施方案中，本文的溶液包含，基本由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约150mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mLmL，约150mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50或10-100mg/mL)，并且其中化合物1与聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，该溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
在一些示例性实施方案中，本文的溶液包含，基本由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和HPMC(例如，HPMC E3LV)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约100mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50mg/mL)，并且其中化合物1与HPMC(例如，HPMC E3 LV)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得制备的固体分散体可以具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的HPMC(例如，HPMC E3 LV)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
在一些示例性实施方案中，本文的溶液包含，基本由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和羟丙基纤维素(例如，HPC-SSL)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约100mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL，或上述值之间的任何范围，例如约10-50mg/mL)，并且其中化合物1与羟丙基纤维素(例如，HPC-SSL)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，该溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可具有约30-50重量％的量的化合物1和约50-70重量％的量的羟丙基纤维素(例如HPC-SSL)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
需要说明的是，包含化合物1和聚合物的溶液也是本公开的新型组合物。例如，本文实施例部分在喷雾干燥步骤之前制备的任何溶液都是本公开的新型组合物。
喷雾干燥
本文制备固体分散体的方法通常包括喷雾干燥本文所述包含化合物1和聚合物的溶液。在喷雾干燥过程中，包含化合物1和聚合物的溶液的溶剂在喷雾干燥设备中通过蒸发快速除去，导致形成均匀或基本均匀的固体分散体，通常为无定形固体分散体。在这种均匀或基本上均匀的分散体中，化合物1尽可能均匀地分散在整个聚合物中并且可以被认为是化合物1分散在聚合物中的固溶体。
术语“喷雾干燥”是常规使用的且广泛指在喷雾干燥设备中将液体混合物打散成小液滴(雾化)并从混合物中快速去除溶剂的过程，其中存在强大的驱动力使溶剂从液滴中蒸发。这种强大的溶剂蒸发驱动力通常是通过将喷雾干燥设备中的溶剂分压保持远低于在干燥液滴温度下溶剂的蒸汽压来提供的。这例如通过如下实现的：或者(1)将喷雾干燥设备中的压力保持在部分真空(例如，0.01至0.50atm)；(2)将液滴与温暖的干燥气体混合；或者(3)(1)和(2)两者。此外，在一些情况下，至少部分蒸发溶剂所需的热量可以通过加热喷雾溶液来提供。
适用于制备本文固体分散体的喷雾干燥法没有特别限制。在典型的喷雾干燥过程中，包含化合物1和聚合物的溶液通过压力喷嘴或双流体喷嘴雾化。通常，适当尺寸和设计的喷嘴是当喷雾溶液以所需速率泵送通过喷嘴时将产生具有所需尺寸范围的液滴的喷嘴。
如实施例部分所述，在一些实施方案中，使用具有以下操作参数的BUCHI B290喷雾干燥器蒸发溶剂：0.7mm喷嘴；吸气机，100％；泵，40-50％；Q流量(Q-flow)，40-50mm。入口温度根据溶剂系统设定，出口温度保持在约50-60℃之间。
在一些实施方案中，喷雾干燥过程可以在以下操作参数下进行：0.7mm喷嘴；吸气机，100％；泵，40-50％；Q流量，40-50mm，入口温度，约86-90℃，出口温度，约52-57或50-58℃。
在一些实施方案中，喷雾干燥工艺可以在以下操作参数下进行：喷嘴尺寸，1.0mm；喷嘴类型，双流体喷嘴；循环气体流量，100kg/h；入口温度，95.0-105.0℃；出口温度，50.0-60.0℃；雾化气体流量，70-90NL/min；B1R62雾化压力，3.0±0.5bar；B1P62喷枪雾化压力，1.2±0.2bar，冷凝器出口温度，-5(-10-0)℃，例如，使用GEA PSD-1喷雾干燥器。在一些实施方案中，喷雾速率可为约80-100g/min。
在一些实施方案中，喷雾干燥工艺可以在以下操作参数下使用体积比为1:1的二氯甲烷和甲醇的溶剂系统进行：喷嘴尺寸，2.0mm；喷嘴类型，双流体喷嘴；循环气体流量，500kg/h；入口温度，100.0-110.0℃；出口温度，50.0-60.0℃；雾化气体流量，50.0-70.0kg/h；雾化压力，345±5.0KPa；冷凝器出口温度，-23(-25-0)℃，例如使用GEA PSD-3喷雾干燥器。在一些实施方案中，喷雾速率可为约20-30kg/h。
在一些实施方案中，喷雾干燥过程可以在以下操作参数下使用体积比为9:1(二氯甲烷:甲醇)的二氯甲烷和甲醇的溶剂系统进行：喷嘴尺寸，74/17；喷嘴类型，压力喷嘴；循环气体流量，500kg/h；入口温度，75.0-90.0℃；出口温度，35.0-50.0℃；喷嘴压力，3.0-7.0MPa；冷凝器出口温度，-23(-25-0)℃，例如使用GEA PSD-3喷雾干燥器。在一些实施方案中，喷雾速率可为约30-45kg/h。
在某些实施方案中，喷雾干燥的粉末可以通过二次干燥步骤进一步加工。二次干燥进行足够长的时间以满足产品规格。例如，在一些实施方案中，二次干燥发生在约30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。在某些实施方案中，干燥时间为至少约1、2、3、5、6、7、8、9或10小时。在某些实施方案中，干燥时间为约6小时。在一些实施方案中，二次干燥在真空下进行，例如在约-80kPa以下的压力下进行。
通过本文所述的任何方法产生的固体分散体是本公开的新型组合物。例如，在一些实施方案中，本公开提供了根据本文实施例部分中描述的任何方法制备的固体分散体。在一些实施方案中，本公开提供了实施例部分所示的喷雾干燥固体分散体，SDD-1至SDD-20、SDD-10A、SDD-13A和SDD-19A。
在一些示例性实施方案中，本公开提供了固体分散体，其通过包括喷雾干燥溶液的方法获得，该溶液包含、基本上由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如，E100)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约150mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50或10-100mg/mL)，并且其中化合物1与甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，(例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如/>E100))的重量比在约1:20至约5:1的范围内，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，该溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)(例如，/>E100))。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。在一些实施方案中，固体分散体的特征可在于具有一种或多种(例如，两种或多种)以下特征：1)是无定形固体，2)具有约36.0％至约44.0％的载药量，和3)对于化合物1的相对保留时间(RRT)为1.03的杂质，其杂质含量为0.29重量％以下；对于RRT为1.15的杂质，杂质含量为0.34重量％以下；对于RRT为1.66的杂质，杂质含量为0.21重量％以下；非特定杂质的杂质含量为0.15重量％以下；总杂质含量小于2.0重量％。在一些实施方案中，固体分散体符合表17中所示的规格。
在一些示例性实施方案中，本公开提供了固体分散体，其通过包括喷雾干燥溶液的方法获得，该溶液包含、基本上由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约100mg/mL(例如，约10mg/mL，约20mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL或所述值之间的任何范围，例如约10-50mg/mL)，并且其中化合物1与聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)的重量比例范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得制备的固体分散体可以具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如，/>)。在一些特定的实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
在一些示例性实施方案中，本公开提供了固体分散体，其通过包括喷雾干燥溶液的方法获得，该溶液包含、基本上由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和HPMC(例如HPMC E3 LV)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约100mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL，约100mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50mg/mL)，并且其中化合物1与HPMC(例如，HPMC E3 LV)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得制备的固体分散体可以具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的HPMC(例如，HPMC E3 LV)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
在一些示例性实施方案中，本公开提供了固体分散体，其通过包括喷雾干燥溶液的方法获得，该溶液包含、基本上由以下组成或由以下组成：在选自丙酮、二氯甲烷、甲醇或其任何组合的溶剂中的化合物1和羟丙基纤维素(例如HPC-SSL)，其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约100mg/mL(例如，约10mg/mL、约20mg/mL、约50mg/mL，约100mg/mL，或所述值之间的任何范围，例如约10-50mg/mL)，并且其中化合物1与羟丙基纤维素(例如HPC-SSL)的重量比范围为约1:20至约5:1，例如约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约2:1、约5:1或所述值之间的任何范围，优选约1:4至约2:1。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可以具有约10重量％至约80重量％的量的化合物1，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围，优选约20-60重量％或约35-45重量％。在一些实施方案中，溶液包含一定量的化合物1，使得所制备的固体分散体可具有约30-50重量％的化合物1和约50-70重量％的羟丙基纤维素(例如，HPC-SSL)。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮和甲醇的混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如二氯甲烷与甲醇的体积比范围为约1:1至约9:1，例如约1:1或约9:1。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。在一些实施方案中，溶剂可为甲醇。在一些实施方案中，溶剂可为二氯甲烷。
通常，通过本文的方法制备的固体分散体的特征可在于为无定形固体分散体。在一些实施方案中，通过本文的方法(例如，通过喷雾干燥)制备的固体分散体基本上不含结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，通过本文的方法(例如，通过喷雾干燥)制备的固体分散体不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，通过本文的方法(例如，通过喷雾干燥)制备的固体分散体是储存稳定的，例如，该固体分散体的特征在于，在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下，储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间，固体分散体不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
药物组合物
在各种实施方案中，本公开还提供了包含化合物1和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。通常，药物组合物包含在本文所述的固体分散体中的化合物1。然而，在一些实施方案中，药物组合物还可包含本文所述的起始化合物1，例如化合物1的无定形形式，例如喷雾干燥的无定形化合物1(例如SDD-0或SDD-0A)。非限制性合适的赋形剂包括，例如，包封材料或添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、脱模剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。也参见Remington's The Science andPractice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005；通过引用并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备药物组合物的已知技术。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开的固体分散体(例如，本文所述的任何那些，例如概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任何一种)，如本文所述的无定形固体分散体或稳定的无定形固体分散体。通常，药物组合物包含的固体分散体的量为约10-90重量％范围，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％％，或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，药物组合物包含的固体分散体的量为约50-70重量％范围，例如约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，药物组合物可具有与本文表18、21、22A和22B中任一表中所示的那些相同或基本相同的成分(和相对量)。通常，药物组合物包含无定形形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。本文的药物组合物通常是储存稳定的。在一些实施方案中，本文的药物组合物的特征可以在于，在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存一周或更长时间，例如长达6几个月或更长时间，药物组合物不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。通常，本文的储存稳定的药物组合物的特征还可以为在25℃和60％相对湿度或40℃和75％相对湿度下储存一周或更长时间后，例如长达6个月或更长时间，化合物1的相关物质的量/或化合物1的检测量没有明显变化。
在一些实施方案中，本公开的固体分散体例如无定形固体分散体可以与一种或多种任选的赋形剂组合以将分散体配制成合适的剂量制剂，例如片剂、胶囊剂(例如，硬明胶胶囊)、条剂、囊剂、悬浮剂、悬浮粉剂、乳膏剂、透皮贴剂、长效制剂(depots)等。
通常，可以使用赋形剂例如填料、基质材料、络合剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂等用于常规目的并且以典型的量使用而不会不利地影响组合物的性质。参见例如，Remington's The Science and Practice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005；通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，本文的药物组合物可包含本文所述的固体分散体例如无定形固体分散体，以及一种或多种另外的药物赋形剂，其选自稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)，包衣材料。
通常，药物组合物可以包含稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇。
通常，药物组合物还可以包含崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和/或预胶化淀粉。
药物组合物中通常还可以包含助流剂，例如胶体二氧化硅。
药物组合物通常还包括润滑剂，例如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁和/或氢化蓖麻油。在一些实施方案中，药物组合物可包含硬脂酰富马酸钠。
药物组合物可以任选地包括表面活性剂。当包含时，表面活性剂可以例如选自月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等。
药物组合物也可以任选地进行包衣，例如薄膜包衣，例如，CompleteFilm Coating。
通常，药物组合物包含有效量的化合物1。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量(例如，在有此需要的受试者中有效治疗包含KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变，例如KRASG12C突变的癌症的剂量)。如本文所用，本公开化合物的治疗有效量是有效治疗本文所述疾病或病症的量，其可能取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力(例如，用于抑制KRASG12 C)、其清除率以及是否同时给予另一种药物。
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。一般而言，此类制备方法包括将化合物1(例如，本文所述的固体分散体)与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果需要和/或按照预期，成型，和/或将产品包装成所需的单剂量或多剂量单位。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种制备药物组合物的方法，其包括混合本文所述的固体分散体(例如，概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任一种)与药物赋形剂(例如，本文所述)。在一些实施方案中，药物赋形剂包括一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料。固体分散体和药物赋形剂的相对量包括本文所述的任何那些。通常，选择制备本文药物组合物的方法中使用的工艺，使其不会显著影响化合物1的固态。例如，通常，该工艺不将例如在本文固体分散体中的化合物1的无定形形式转化为XRPD可检测量的结晶形式。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量制备、包装和/或成批销售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。
本文描述的药物组合物中的化合物1、药学上可接受的赋形剂和/或任何附加成分的相对量可取决于所治疗的受试者的身份、尺寸和/或状况，以及进一步取决于组合物的给药径而变化。该组合物可包含介于0.1％和100％(w/w)之间的化合物1。
药物组合物可以配制成用于任何给药途径，例如口服给药。通常，药物组合物是固体剂型。然而，在一些实施方案中，也可以使用其他剂型，例如液体、悬浮液或半固体剂型。
在一些实施方案中，包含本文固体分散体的药物组合物是口服剂型，特别是口服固体剂型。用于口服给药的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类口服剂型，例如口服固体剂型中，本公开的固体分散体(例如，本文描述的任何那些，例如概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任何一种)可以与药学上可接受的赋形剂混合，例如一种或多种选自稀释剂(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料的赋形剂。制备此类固体剂型的方法是本领域已知的。例如，如本文实施例部分所举例的，可以通过包括碾压和压片的方法来制备片剂制剂。胶囊制剂可以通过包括将固体分散体与其他药学上可接受的赋形剂直接混合然后包囊的方法来制备。在一些实施方案中，胶囊制剂也可由包括碾压固体分散体与其他药学上可接受的赋形剂的混合物以产生碾压颗粒，随后进行包封的方法制备。通常，湿法制粒不用于由本文的固体分散体制备颗粒。固体剂型如片剂或胶囊通常可包含约10-90重量％的量的固体分散体，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，固体剂型例如片剂或胶囊剂可以包含约50-70重量％范围的量的固体分散体，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，固体剂型如片剂或胶囊可以具有与本文表18、21、22A和22B中的任一个中所示的那些相同或基本相同的成分(和相对量)。通常，固体剂型如片剂或胶囊可包含无定形形式的化合物1。在一些实施方案中，固体剂型如片剂或胶囊可以基本上不含结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，固体剂型如片剂或胶囊剂不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。本文的固体剂型通常储存稳定。在一些实施方案中，固体剂型的特征可以在于，在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存一周或更长时间，例如长达6几个月或更长时间，药物组合物不含有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等的固体剂型可以制备有包衣和包壳，如肠溶包衣和药理学领域熟知的其他包衣。它们可以任选地包含遮光剂并且可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和包壳，例如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这样的剂型可以包含，如通常的做法，除惰性稀释剂之外的附加物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂并且可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包封剂的例子包括聚合物质和蜡。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合施用于人类的药物组合物，但是这样的组合物通常适合施用于所有种类的动物。为使组合物适合施用于各种动物而对适合施用于人类的药物组合物进行修改是众所周知的，并且普通熟练的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或进行此类修改。对于兽医用途，化合物1可以根据正常兽医实践作为适当可接受的制剂给药。兽医可以很容易地确定最适合特定动物的给药方案和给药途径。
化合物1，例如本文所述的固体分散体，通常配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。然而，应当理解，本文所述组合物的每日总用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；化合物1的活性；使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；化合物1的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与化合物1联合使用或同时使用的药物；以及在医疗领域已知的类似因素。
在一些实施方案中，可以将用于单独或与传统上用于治疗此类疾病的另一种药剂或干预剂组合使用化合物1的治疗KRAS相关病症的所有必要组分包装到试剂盒中。具体而言，在一些实施方案中，本发明提供了用于疾病的治疗干预的试剂盒，其包含一组包装的药物，其包括化合物1以及用于制备所述药物的可递送形式的其他组分，和/或用于递送该药物的装置，和/或用于与化合物1联合治疗的任何药剂，和/或与药物一起包装的用于治疗疾病的说明。该说明可以固定在任何有形的媒介中，例如印刷纸，或计算机可读的磁性或光学介质，或者是引用远程计算机数据源，例如可通过Internet访问的万维网网页的指示。
治疗方法
本文所述的化合物1、化合物1的固体分散体和药物组合物可用于治疗和/或预防与RAS例如KRAS G12C相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制RAS介导的细胞信号转导的方法，包括使细胞与有效量的化合物1接触。RAS介导的信号转导的抑制可以通过本领域已知的多种方式评估和证明。非限制性示例包括以下显示：(a)RAS的GTP酶活性降低；(b)GTP结合亲和力降低或GDP结合亲和力增加；(c)GTP的Koff增加或GDP的Koff降低；(d)RAS通路下游信号转导分子水平的降低，例如pMEK、pERK或pAKT水平的降低；和/或(e)RAS复合物与下游信号分子(包括但不限于Raf)的结合减少。试剂盒和市售检测可用于确定上述一项或多项。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中的KRAS、HRAS和/或NRAS G12C的方法，该方法包括使细胞与有效量的化合物1接触。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症，例如，与KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变相关的癌症，例如与KRAS G12C相关的癌症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或本文的固体分散体(例如，概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任何一种)，或者本文的药物组合物(例如，概述部分[29]-[35]和[40]-[44]中描述的那些中的任何一种)。
在一些实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的化合物1或本文的固体分散体(例如，概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任一种)，或者本文的药物组合物(例如，概述部分[29]-[35]和[40]-[44]中描述的那些中的任何一种)。在一些实施方案中，癌症包含KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变，例如KRAS G12C突变。确定肿瘤或癌症是否包含KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变是本领域已知的，例如，如US2018/0334454中所述。在各种实施方案中，癌症可以是胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些实施方案中，癌症是血液癌症(例如，本文所述)。在一些实施方案中，癌症是MYH相关息肉病。在一些实施方案中，癌症是胆囊癌、甲状腺癌或胆管癌。癌症的非限制性实例还包括急性髓性白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤(esthesioneuroblastoma)、尤因(ewing)肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外(extragonadal)生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(hypopharyngeal cancer)、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(metastatic squamous neck cancer with occult primary)、中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia syndromes)、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)、骨髓增生异常综合症、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌(nasal cavity and paranasal sinus cancer)、鼻咽癌、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、嘴唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌(paranasal sinus andnasal cavity cancer)、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌(transitional cell cancer)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌(stomach(gastric)cancer)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤(thymoma)和胸腺癌(thymic carcinoma)、甲状腺癌、肾脏骨盆和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童不寻常癌症(unusualcancers of childhood)、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、或病毒诱导的癌症。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症(例如，本文所述的癌症)的方法，其中该方法包括确定受试者是否具有KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变，例如KRAS G12C突变，并且如果受试者被确定具有KRAS、HRAS和/或NRAS G12C突变，例如KRAS G12C突变，则向受试者施用治疗有效剂量的化合物1或本文的固体分散体(例如，概述部分[1]-[19]和[25]-[28]中描述的那些中的任何一种)，或本文的药物组合物(例如，概述部分[29]-[35]和[40]-[44]中描述那些中的任何一种)。
KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变也已在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中得到鉴定。因此，某些实施方案涉及在有需要的受试者中治疗血液恶性肿瘤的方法，该方法通常包括向受试者施用本公开的化合物(例如，以药物组合物的形式)。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性髓细胞白血病(CML)，急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在一些实施方案中，血液性恶性肿瘤还可以包括淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，浆细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症。
化合物1可用作单一疗法或用于联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法包括用化学治疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法或免疫疗法治疗受试者。在一些实施方案中，本公开的化合物还可以与另外的药学活性化合物同时或以任何顺序依次一起施用给有需要的受试者(例如，患有本文所述的与KRAS G12C突变相关的癌症的受试者)。在一些实施方案中，另外的药学活性化合物可以是化学治疗剂、治疗性抗体等。任何已知的化学治疗剂都可以与本公开的化合物组合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物还可以与放射疗法、激素疗法、细胞疗法、手术和免疫疗法组合使用，这些疗法是本领域技术人员众所周知的。
本文的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内或肠胃外给药。在一些实施方案中，给药为口服。
包括剂量在内的给药方案可以变化并且可以调整，这可以取决于医学领域中已知的各种因素。
定义
如本文所用，单数形式(“a”、“an”和“the”)包括复数指代，除非明确说明或从上下文中清楚地表明并非此意。
本文中诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下每个实施例：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
标题和副标题仅用于方便和/或形式上的合规性，不限制主题技术，并且与主题技术的描述的解释无关。在各种实施方案中，在本主题公开内容的一个标题或一个副标题下描述的特征可以与在其他标题或副标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。
如本文所用，修饰与本发明相关的量的术语“约”是指可能发生的数值变化，例如通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过发明中使用的成分的制造、来源或纯度的差异；等等。如本文所用，“约”特定值也包括该特定值，例如约10％包括10％。无论是否由术语“约”修饰，权利要求包括所列举数量的等同物。在一个实施方案中，术语“约”是指在报告数值的20％以内。
除非另有说明，本文所用的术语“固体分散体”是指包含至少两种成分的固态，其中一种成分分散，通常均匀或基本上均匀分散到另一种或多种成分中。它包括固态或玻璃态溶液，即成分的分散方式使得组合物在性质上是化学和物理均质的。在一个实施方案中，第一成分是活性药物成分(API)，第二成分是包含聚合物的基质，其中API基本上均匀地分散在基质(聚合物)内。在一个实施方案中，API是化合物1。API可以以无定形状态或细晶分散形式存在。此外，API可能以无定形和结晶形式的混合物形式存在。非限制性地，固体分散体可以在物理上分类为低共熔混合物、固溶体、玻璃态溶液或悬浮液、玻璃态或结晶载体中的无定形沉淀物、复合物、复合物形式或不同系统的组合。此外，可以使用本领域技术人员已知的各种技术制备固体分散体，例如通过将API和聚合物共溶解在溶剂中然后喷雾干燥、喷雾凝结、溶剂蒸发、冷冻干燥、固化或微波、共沉淀、在升高但非熔化温度下的机械混合、湿法制粒、挤出-滚圆、熔体融合、热熔挤出等。在一个实施方案中，固体分散体通过喷雾干燥获得(喷雾干燥的固体分散体)。
如本文所用，除非另有说明或与上下文相反，药物物质的“无定形固体分散体”是指分散到聚合物中的药物物质(例如，化合物1)的均匀或基本上均匀的混合物，其基本上没有结晶含量。药物物质的“稳定的无定形固体分散体”是含有药物的无定形固体分散体，其结构和性质保持不变(即保持其物理稳定性(例如，保持在无定形状态)和/或化学稳定性)或可以引起在足以允许将药物用于预期目的的一段时间内基本保持不变(例如，用于动物模型的体内研究或对受试者进行治疗性给药)。用于测量稳定性的各种分析技术在本领域中是已有的，包括X射线粉末衍射、高效液相色谱法和差示扫描量热法。在一些实施方案中，“稳定的”无定形固体分散体是在25℃和60％相对湿度或40℃和75％相对湿度下储存一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时没有观察到显著变化的制剂。典型的可接受的稳定性标准如下：通过HPLC测量，不超过10％，优选不超过5％，或不超过1％，或不超过0.5％的化合物1被降解。例如，在一些实施方案中，在25℃和60％相对湿度或40℃和75％相对湿度下储存一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间后，由本文的无定形固体分散体产生的制剂，在与参考(由新鲜制备的无定形固体分散体产生的制剂)相比，具有基本相同量的化合物1。
如本文所用，术语“治疗("treat"、"treating"、"treatment")”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或与其相关的症状。如本文所用，术语“治疗("treat"、"treating"、"treatment")”等可包括“预防性治疗”，其指在虽然没有疾病或病症再发展或者疾病或病症复发，但有风险或易患疾病或病症或疾病或病症复发的受试者中，降低疾病或病症再发展或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑将治疗有效量的本公开的化合物给药需要这种治疗的受试者。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗剂(例如，化合物1)的量足以导致病症或病症(例如，与KRAS G12C突变相关的癌症)的一种或多种症状改善，或阻止疾病或病症的出现或发展，或导致疾病或病症的消退或治愈。
如本文所用，术语“受试者”(或者本文称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。在本文所述的任何实施方案中，受试者可以是人。
实施例
实施例1.一般方法
本实施例中描述的方法适用于下面的实施例2和3。材料：起始材料、试剂、溶剂等通常可通过商业渠道获得。
1HNMR使用配备有自动取样器(B-ACS120)的Bruker Advance 300进行。
粉末X射线衍射(XRPD)：使用X射线衍射仪(Bruker D8 advance)检查固体样品。该系统配备了LynxEye检测器。X射线波长为以0.02°2θ的步长从3到40°2θ扫描样品。管电压和电流分别为40KV和40mA。
偏光显微镜分析(PLM):使用偏光显微镜ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)进行光学显微镜检查。
TGA分析：TGA在TGA Q500或Discovery TGA 55(TA Instruments，US)上进行。将样品放入开放的去皮重铝盘中，自动称重，然后放入TGA炉中。样品以10℃/min的速率从室温(RT)加热到最终温度。
DSC分析：DSC在DSC Q200或Discovery DSC250(TA Instruments,US)上进行。将样品放入铝制针孔密封盘中并准确记录重量。样品以10℃/min的速率从25℃加热到最终温度。
动态吸湿分析(DVS):
在IGAsorp动态吸湿分析仪上收集吸湿/解吸数据。将样品放入涂焦油的样品室中并自动称重。将样品在50℃下干燥至湿度小于0.3％并冷却至25℃。仪器参数如下设置。
样品温度： 25℃
温度稳定性： 0.1℃/min
流速： 250mL/min
扫描： 2
模式： F1
最短时间： 30min
超时(Time out)： 120min
直至： 98％
开始： 吸附扫描
吸附： 0,10,20,30,40,50,60,70,80,90
脱附： 80,70,60,50,40,30,20,10,0
HPLC分析：
方法1.HPLC分析采用Agilent HPLC 1260系列仪器进行。用于化合物1分析的纯度、溶解度和稳定性研究的代表性HPLC方法。
实施例2.化合物1的制备和固态表征
步骤1：向2,6-二氯-5-氟烟酸(23g，0.11mol)在二氯甲烷(300mL)中的混合物中加入二甲基甲酰胺(0.2mL)。然后在室温下在30分钟内缓慢加入草酰氯(33g，0.26mol)。将混合物在室温下搅拌一小时，然后浓缩得到油状物，将其溶解在二氧六环(50mL)中。在0℃于30分钟内将溶液添加到氢氧化铵(150mL)中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤。滤饼用冷水(50mL)洗涤并干燥至得到1-1。
步骤2：将1-1(11g，52.6mmol)在1,2-二氯乙烷(80mL)中的溶液用草酰氯(8.68g,68.4mmol)处理。将混合物在80℃下搅拌45分钟并将反应物浓缩。将残余物溶解在乙腈(100mL)中，冷却至-10℃，并加入1-2(9.6g，55.2mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩至小体积，然后加入庚烷以沉淀固体。过滤，滤饼用庚烷洗涤，得到1-3。
步骤3：在20-30℃向1-3(14g，34.13mmol)在DMF(84mL)的搅拌溶液中添加K3PO4(8.7g，40.99mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应用HCl(1N)淬灭并过滤。固体用水洗涤，然后在MeCN中浆化。过滤，干燥滤饼得到1-4。
步骤4：在室温下向1-4(16.6g，44.41mmol)和DIPEA(8.6g，66.54mmol)在MeCN(83mL)的溶液中滴加POCl3(8.2g，53.48mmol)。将所得混合物在80℃搅拌45分钟，随后在-10℃逐滴加入DIPEA(8.6g，66.54mmol)和1-5(9.5g，44.33mmol)在MeCN(33mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，用Na2CO3水溶液淬灭反应并过滤混合物。固体在水中浆化然后过滤。将固体干燥得到1-6。
步骤5:1-6(50g，87.71mmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(25g，105.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3g，0.18mmol)、KOAc(17.2g，175.26mmol)和水(1.6g)在二氧六环(500mL)中的混合物在氮气氛下在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却并过滤。将滤液加入水中沉淀，然后过滤。将固体溶解在DMC中并用Na2CO3水溶液洗涤。有机相通过多次蒸馏溶剂转换成甲苯。将混合物在80℃在甲苯中加热再冷却至20℃结晶。过滤，滤饼干燥得到1-7。
步骤6：将1-7(10g，15.51mmol)在DCM(50mL)中的混合物用TFA(21.2g)处理，并将混合物在25℃下搅拌3小时。反应用Na2CO3水溶液淬灭并分离混合物。有机层用水洗涤两次然后浓缩。将残余物溶于EtOH并加入富马酸的EtOH溶液。过滤混合物并用EtOH洗涤固体。将该固体加入Na2CO3水溶液并用DCM萃取混合物。有机层用水洗涤然后浓缩。残余物通过多次蒸馏溶剂转换成庚烷，并过滤。滤饼用庚烷洗涤并干燥得到1-8。
步骤7：在-10℃向1-8(10g，18.36mmol)和DIPEA(2.6g，20.12mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入3-氯丙酰氯(2.28g，17.96mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物搅拌1小时并用柠檬酸水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取，有机层用水洗涤。有机层通过多次蒸馏溶剂转换为庚烷，并过滤。滤饼用庚烷洗涤并干燥得到1-9。
步骤8：将1-9(10g，15.75mmol)和DBU(4.79g，31.26mmol)在THF(70mL)和DMSO(30mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。加入EtOAc(100mL)和柠檬酸水溶液(3％，100mL)。分离混合物并用水(100mL)洗涤有机层两次。有机层通过多次蒸馏溶剂转换为异丙醇，过滤并干燥得到粗制化合物1。向粗制化合物1(8.5g)中加入MeOH(50mL)，并将为悬浮液的混合物在65℃下加热30分钟。在65℃添加水(150mL)，然后将混合物以5-10℃/小时的速率冷却至25℃。将混合物在25℃下搅拌2-24小时，然后过滤并干燥得到化合物1(8.0g，纯度99.9％，收率84％)，其固体形式通过XRPD和DSC分析发现与根据2020年12月17日提交的PCT/CN2020/137276和2019年12月18日提交的PCT/CN2019/126230中所示方法制备的晶型B一致，也可参见下面的实施例3。化合物1的代表性分析数据如下：LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝599.1；HNMR(400MHz,甲醇-d4,ppm):δ8.73(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.42-6.38(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.83-5.78(m,1H),5.01(brs,1H),4.91-4.83(m,1H),4.53-4.29(m,2H),3.96-3.89(m,1.5H),3.54-3.50(m,0.5H),1.82-1.75(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.37-1.27(m,3H),1.16-1.05(m,4H),1.03-0.97(m,2H),0.88-0.83(m,2H).FNMR(376MHz,甲醇-d4,ppm):δ-114.9(1F),-125.6(1F).
实施例3.化合物1的晶型B的替代制备方法
在本实施例中，描述了从晶型A的化合物1制备化合物1的晶型B的方法。
晶型A：在初步研究中，通过2019年12月18日提交的PCT/CN2019/126230的实施例5(或2020年5月20日提交的PCT/CN2020/091274的实施例16，公开号WO2020/233592)制备的化合物1在EtOAc中浆化，并过滤以提供晶型A的化合物1。通过1H-NMR检测到约1.1％的残留EtOAc，对应于TGA中在120–290℃的重量损失(图1B)。通过DSC观察到两个重叠的吸热峰(图1B)。晶型A的化合物1加热至250°并且残留固体的DSC曲线没有变化，表明重叠峰是由于熔化和晶型转变造成的。因此，起始材料是无水物。
晶型A在DCM中非常易溶(>92mg/mL)并且在甲醇(MeOH)、丁酮、THF、乙腈(ACN)和丙酮中可溶(20-33mg/mL)。在其他溶剂中，晶型A几乎不溶。
晶型A的代表性XRPD和DSC图谱显示在图1A-1B中。XRPD峰表显示在下表1中。
表1晶型A的XRPD峰表
角度 强度 强度 d值 角度 强度 强度 d值
2θ° ％ 计数 埃 2θ° ％ 计数 埃
6.236 100 1978 14.1623 21.24 16.7 331 4.17978
7.951 11.7 232 11.1101 21.913 7.9 156 4.05285
10.241 7.2 143 8.63058 22.558 7.2 143 3.93849
11.636 6.6 130 7.59894 23.06 15.4 305 3.85385
12.226 16.3 322 7.2337 23.428 8.9 177 3.79407
12.614 30.8 610 7.01205 24.589 11.7 231 3.61753
13.759 20.8 411 6.4308 25.36 10.5 207 3.50922
14.761 31.9 631 5.99658 26.39 10.1 200 3.37458
15.128 19.6 387 5.85189 27.447 7.2 143 3.24701
17.74 17.6 348 4.99561 29.958 4.9 96 2.98033
18.033 20.5 406 4.91521 30.666 5.8 114 2.91305
18.975 7.8 155 4.67329 31.233 4.2 84 2.86149
19.646 22.8 450 4.51518 31.999 4.7 92 2.79467
19.882 42.7 844 4.46203 33.19 5.1 100 2.69706
20.612 7.6 150 4.30569
晶型B：将晶型A的化合物1加入到不同的甲醇中以提供浓度为100mg/mL的悬浮液。悬浮液在50℃下保持搅拌1天。通过过滤收集固体样品并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。在60–280℃通过TGA没有观察到重量损失，通过DSC测得熔融吸热峰在289–290℃，焓为95J/g(图2B)。样品是无水物，指定为晶型B。
晶型B的小规模放大：晶型B被小规模放大用于DVS分析、溶解度和稳定性研究。在室温下将103.02mg晶型A的化合物1溶解在5mL MeOH(48V)中。过滤后，向滤液中加入10mL水。很快发生沉淀。悬浮液在室温下搅拌约2小时。通过过滤收集固体样品，在50℃下真空干燥过夜。获得94.16mg固体，收率为91％。该固体用于DVS测试。晶型B具有轻微吸湿性，在0–80％RH时吸收约0.84％的水(图2C)，在DVS测试后晶型没有变化(图2D)。
晶型B的代表性XRPD和DSC图谱显示在图2A-2B中。XRPD峰表显示在下表2中。
表2.晶型B的XRPD峰表。
角度 强度 强度 d值 角度 强度 强度 d值
2θ° ％ 计数 埃 2θ° ％ 计数 埃
5.69 8.2 382 15.5188 21.243 7 327 4.17919
6.249 100 4660 14.1315 21.403 10.1 470 4.14823
7.983 6.4 300 11.0664 22.043 3.9 184 4.02928
10.224 3.4 159 8.64514 22.514 6.3 292 3.94595
10.562 2.3 107 8.36905 22.978 7.6 353 3.86739
11.622 3.3 152 7.60784 23.13 7 324 3.84236
11.861 3.8 176 7.45548 23.61 4.8 226 3.76525
12.213 6.9 320 7.24107 24.37 5.8 271 3.64959
12.617 87.7 4086 7.01017 24.614 5.5 257 3.61396
13.639 11.9 556 6.48694 25.42 9.8 456 3.50109
13.832 7.8 362 6.39688 26.333 10.7 500 3.38178
14.472 11.1 516 6.11544 26.674 7.9 369 3.33928
14.799 24 1118 5.98135 27.314 9 419 3.26247
15.19 8.6 400 5.82825 28.271 2.9 135 3.15423
15.599 3.8 177 5.67608 28.895 2.8 130 3.08743
16.236 2.3 107 5.45499 29.943 3.4 159 2.98172
17.501 6 281 5.06339 31.175 2.9 135 2.86664
17.76 10.6 492 4.99 31.948 16.6 772 2.79904
18.044 7.7 357 4.91227 32.323 3.3 152 2.7674
18.614 3.9 181 4.76309 33.731 2.3 109 2.65502
18.992 22.8 1063 4.66909 35.027 2.3 107 2.55972
19.627 7.8 362 4.5195 35.958 2.8 131 2.49556
19.863 19.8 923 4.46617 36.25 2.4 112 2.47612
20.222 8.2 382 4.38775 37.268 2.2 103 2.41081
20.597 5.9 276 4.30877 38.577 5.2 241 2.33197
晶型B的固态稳定性：将约10mg的晶型B分别敞开放置在40℃/75％RH下和在60℃下7天以及在25℃/92.5％RH下10天。每个条件准备一式两份(n＝2)的样本。通过XRPD和HPLC分析固体(仅适用于40℃/75％RH和60℃)。
结果总结在表3中。晶型B在测试条件下是物理稳定的；晶型不变。晶型B在40℃/75％RH下7天化学稳定，但在60℃下7天观察到轻微降解，纯度下降0.16％，并检测到两种新杂质(RRT0.86和RRT0.93)。
表3.稳定性评价结果
实施例4.具有20％载药量的化合物1的无定形固体分散体的制备
本实施例使用20％载药量制备化合物1在各种聚合物中的喷雾干燥无定形固体分散体。
具体地，PVP-VA64、PVP-K30、Eudragit E100、Soluplus、P188、HPMC-AS HG、HPMC-AS MG、HPMC-E3 LV和HPC SSL被用作聚合物载体以制备喷雾干燥的固体分散体(“SDDs”)，载药量为20％。用于这项研究的聚合物是市售可得的：
将化合物1(晶型B)和不同的聚合物(1:4，w/w)以化合物1浓度为10mg/mL溶解在有机溶剂中作为喷雾干燥溶液用于固体分散体制备。作为对照，不含任何聚合物的化合物1也用于制备喷雾干燥的粉末。用于制备喷雾干燥溶液的配方细节和溶剂如下表所示：
溶液通过BUCHIB290喷雾干燥。喷雾干燥参数：喷嘴尺寸(mm)，0.7；设置：入口，℃，90；抽气机，％；100；泵，％，50；Q-流量，mm，40。固体分散体制备的实际入口和出口温度以及产率列于下表4A和4B中。将收集的粉末在40℃下真空干燥过夜，然后在2-8℃储存。
表4A.用于制备固体分散体的喷雾干燥参数
表4B用于制备固体分散体的喷雾干燥参数
通过PLM、XRPD、UPLC(超高效液相色谱)和mDSC(调制DSC)分析喷雾干燥的粉末。基于XRPD(参见图3)和PLM结果，所有喷雾干燥的产品都是无定形固体分散体。分析结果汇总于下表：
表5SDD的表征
用于上述SDD样品的PLM、XRPD、纯度和mDSC分析的方法的简要描述如下所示。
SDD样品的PLM分析使用配备5百万像素CCD的尼康LV100POL进行，物理镜头设置为20X。
对于XRPD分析，将样品铺展到Si基底上，使用以下参数进行XRPD测试：管：Cu：发生器：电压：40kV；电流：40毫安；扫描范围：2或3至40度；时间/步0.06s；总时间120秒或117.36秒。
对于mDSC分析，将SDD粉末称入来自TA Instruments的Tzero铝样品盘中，样品盘上覆盖有针孔盖，用于mDSC测试，使用以下参数：起始温度为30℃；每60秒调节+/-1℃；以2℃/min的速度升温至300℃。
上述测定和纯度分析所用的UPLC方法为UPLC方法1，如下所示：
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在FaSSIF介质中的溶出度评价：为了评价SDD的体外释放性能，进行了在FaSSIF(pH＝6.5±0.05)中的溶出，并且作为对照还检测了结晶化合物1(晶型B)。
分别称取适量化合物1或SDD(SDD-0至SDD-8)至40-mL玻璃瓶中，然后加入10mLFaSSIF介质至目标API浓度为1mg/mL，随后手动摇动以充分悬浮。将玻璃瓶放在37℃的热台上以200rpm进行磁力搅拌。在10分钟、20分钟、40分钟、60分钟和120分钟的每个时间点，分别吸取500μL悬浮液并离心(14,000rpm，3分钟)以分离上清液并用稀释剂稀释用于UPLC分析。最后，用pH计测量溶液的pH值(120分钟)。溶出度结果见表6。
表6 API(化合物1)和SDD在FaSSIF(10mL)中的溶出度测试
用于上述溶出度分析的UPLC方法是UPLC方法2，如下所示：
SDD的1周稳定性评价：稳定性测试的条件如表7所示。将适量的SDD和结晶化合物1(晶型B)分别置于40-mL小瓶中。
表7.API和SDD的稳定性条件
条件 1周
4℃(密封) 外观和XRPD
25℃/60％RH(敞开) 外观和XRPD
40℃/75％RH(敞开) 外观和XRPD
样品(密封)被塑料盖紧紧地盖住并用石蜡膜密封，样品(敞开)仅被带有针孔的铝箔覆盖。然后将它们分别在2-8℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH稳定箱中保存1周。通过XRPD分析样品以检查物理稳定性，同时用稀释剂溶解用于进行UPLC分析(UPLC方法1)以检查化学稳定性。结果总结于下表8中。
表8.SDD的1周稳定性测试总结
/>
实施例5.载药量为30-50％的化合物1的无定形固体分散体的制备
在本实施例中，类似于实施例4中描述的方法，通过喷雾干燥法制备具有30％、40％和50％载药量的无定形固体分散体。配方的细节显示在表9中。类似于实施例4中描述的那些，进行物理表征，体外溶出性能和1周稳定性以评估不同载药量的SDD配方。
表9.不同载药量的配方信息
/>
制备的固体分散体用类似于实施例4中描述的那些方法表征。结果示于下表10中。
表10.SDD-9至SDD-20的表征
样品编号 XRPD PLM Tg(℃)湿 Tg(℃)干 载药量(w％) 纯度(％)
SDD-9 无定形 无定形 无明显Tg 101.4 32.0 98.96
SDD-10 无定形 无定形 无明显Tg 无明显Tg 42.0 98.96
SDD-11 无定形 无定形 无明显Tg 无明显Tg 53.2 99.02
SDD-12 无定形 无定形 无明显Tg 92.0 33.1 98.95
SDD-13 无定形 无定形 无明显Tg 96.8 43.9 99.02
SDD-14 无定形 无定形 无明显Tg 105.4 51.8 98.98
SDD-15 无定形 无定形 无明显Tg 137.4 31.9 99.03
SDD-16 无定形 无定形 无明显Tg 138.2 40.7 98.94
SDD-17 无定形 无定形 139.8 140.2 55.4 98.91
SDD-18 无定形 无定形 154.6 74.4，156.0 31.1 98.73
SDD-19 无定形 无定形 96.7，154.7 86.0，154.5 41.8 99.02
SDD-20 无定形 无定形 101.4，156.7 95.0，151.8 54.0 98.98
固体分散体的XRPD分析显示在图4A和4B中。
为了评估SDD的体外释放性能，使用类似于实施例4中所示的那些方法在FaSSIF(pH＝6.5±0.05)中进行溶出。溶出结果示于表11中。
表11.API和SDD在FaSSIF(10mL)中的溶出度测试
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SDD的1周稳定性评价也使用实施例4中描述的相同方法进行。结果显示在表12中。
表12.SDD的1周稳定性测试总结
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实施例6.具有40％载药量的化合物1的无定形固体分散体的制备
在本实施例中，化合物1和聚合物(2:3，w/w)以化合物1浓度为50mg/mL溶解在有机溶剂中作为喷雾干燥溶液用于制备固体分散体。使用BUCHI B290将溶液喷雾干燥。固体分散体制备的详细工艺参数列于表13。将收集的粉末(SDD-13A和SDD-10A)在60℃下真空干燥约8小时，将收集的粉末(SDD-0A和SDD-19A)在40℃真空干燥约8小时，然后将所有粉末在2-8℃储存。
表13.固体分散体制备的喷雾干燥参数
获得的SDD粉末通过KF、XRPD、SEM、mDSC和HPLC表征。使用实施例4中描述的相同方法进行XRPD和mDSC分析。使用Phenom ProX，PhenomWorld进行SEM分析，设置如下：放大倍数：400X、500X、1000X、3000X；检测器：BSD Full；电压：5kV；电流：点。样品的水分含量由库仑法KF滴定仪测定。简而言之，将足够的Honeywell Coulomat AG放入滴定容器中以浸没电极。当漂移值≤25μg/min时，向容器中快速加入适当重量并经过精确测量的样品，混合，输入“重量(g)”和相关样品信息，滴定至终点。使用HPLC方法2进行HPLC分析：
结果总结在表14中，原始数据显示在图5A-5E中。基于XRPD结果，所有喷雾干燥产品均为无定形固体分散体。
表14.初始SDD的表征
样品编号 XRPD mDSC/Tg(℃) 载药量(％) 纯度(％) KF(％)
SDD-0A 无定形 N/A N/A 98.85 N/A
SDD-13A 无定形 56.1 40.0 N/A 1.571
SDD-10A 无定形 102.1 39.9 98.88 1.602
SDD-19A 无定形 89.1(伴随重结晶) 39.9 98.83 0.669
注：用于制备SDD粉末的初始化合物1的纯度为98.88％。
还根据实施例4中所示的方法评估SDD粉末的溶出度。溶出度结果显示在表15中。
表15.API和SDD在FaSSIF(10mL)中的溶出度测试
实施例7.载药量为40％的化合物1的无定形固体分散体的放大
该实施例显示化合物1与聚合物Eudragit E100(Evonik，批号B181201866)的无定形固体分散体的示例性放大。用于该实施例的成分和相对量示于下表16中：
表16.放大工艺的成分
成分 ％(w/w)水平 每个子批次配药的理论量/g
甲醇 33.51 7912.0
二氯甲烷 55.90 13200.0
化合物1 4.24 1000.0
Eudragit E100 6.35 1500.0
总固体重量(g) 2500.0
详细的过程如下：使用目标量的甲醇和二氯甲烷称量并配制混合溶剂。然后将目标量的化合物1缓慢加入混合溶剂中，密封并搅拌直至溶解。之后，用0.22μm过滤器过滤溶液并使用200g溶剂冲洗过滤器。然后将目标量的Eudragit E100缓慢加入过滤后的溶液中，搅拌至完全溶解即得最终活性溶液。在喷雾干燥之前使用20μm过滤器过滤活性溶液。使用GEA PSD-1喷雾干燥器进行喷雾干燥，使用以下建议参数：喷嘴尺寸，1mm；喷嘴类型，双流体喷嘴；循环气体流量，100kg/h；入口温度，100.0(95.0-105.0)℃；出口温度，55.0(50.0-60.0)℃；雾化气体流量，80(70-90)NL/min；B1R62雾化压力，3.0±0.5bar；B1P62喷枪雾化压力，1.2±0.2 bar，冷凝器温度，-5(-10–0)℃。在喷雾干燥期间，监测关键参数。入口温度和出口温度稳定。喷雾速率保持在80-100g/min。喷雾干燥完成后，将得到的湿滤饼均匀地铺在真空干燥器的托盘上。将湿滤饼在50℃的干燥温度下干燥6h，真空度设置为小于-80kpa。残留溶剂的结果合格后，收集产品。将所有收集的产物放入料仓中，以20 rpm的速度混合20 min，得到化合物1的最终固体分散体。
使用SEM、HPLC、GC、XRPD分析获得的固体分散体。代表性的分析结果和规格如下表17所示。
表17.固体分散体的代表性规格和分析结果
实施例8.用化合物1的无定形固体分散体制备片剂
该实施例显示了使用实施例7中制备的无定形固体分散体制备片剂的示例性程序。制造过程包括碾压和压片，任选地在压片之后进行包衣过程。片剂配方的成分如下表18所示：
表18.片剂配方的组成
详细过程如下所示：按照赋形剂和固体分散体的顺序配发各成分。预混合：使用Comil筛选微晶纤维素PH-101并将其放入料仓中。然后将实施例7制备的化合物1的固体分散体(40％载药量)放入料仓中。在胶态二氧化硅袋中混合甘露醇100SD和粒内目标量的交联羧甲基纤维素钠，并筛选混合物。用少量过筛的混合物反复冲洗固体分散体袋，放入料仓内，进行混合。再次筛选混合物并将其放入料仓内。称取过40目筛的粒内硬脂酰富马酸钠，与上述混合物混合，即得最终预混粉。
碾压：将适当进料的预混粉进行碾压。在碾压过程中，保持辊隙为2.0mm，得到最终颗粒。
混合：将获得的碾压颗粒装入料仓中。将称取目标量的过40目筛的粒外交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠放入料仓，按设定参数混合。最后得到混合后的颗粒。
压片：将普通颗粒分成两部分，一部分用于50mg片剂的压片，其余用于200mg片剂的压片。
片剂包衣：使用胃溶性opaday包衣系统仅包衣200mg片剂。
将片剂装在白色HDPE瓶中。瓶子被拧紧并使用儿童安全盖进行感应密封。
制备的片剂符合规格。
稳定性数据表明，根据本实施例制备的片剂在加速储存条件(40℃/75％RH)和长期条件(25℃/60％RH)下稳定长达6个月。在正常或加速稳定性测试条件下储存后，在外观、化合物1的固态、药物释放曲线、相关物质和化合物1的测定方面没有观察到显著变化。例如，化合物1在长达6个月的整个储存期间保持无定形状态。片剂的释放曲线在测试期间也没有改变。
实施例9.无定形固体分散体的六个月稳定性数据
本实施例研究根据实施例7中所示的方法制备的无定形固体分散体的长期稳定性。
除了持续时间更长之外，稳定性测试类似于实施例4中描述的方法进行。简而言之，将根据实施例7制备的固体分散体密封在铝箔袋中并置于长期(25℃±2℃/60％RH±5％RH)和加速稳定性测试条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，样品在不同时间点进行分析，包括时间0(初始)、1个月、2个月、3个月和6个月。分析样品的外观、“固态”(使用XRPD)、溶出度、化合物1的相关物质和化合物1的测定。溶出度测试按照实施例4中描述的那些类似地进行。分析相关物质的方法和化合物1的测定如下所述。
在该实施例中对无定形固体分散体使用以下反相HPLC方法来进行化合物1的含量测定。
仪器 带UV检测器或等效物的HPLC系统
色谱柱 Waters Sunfire C18,4.6x150mm,3.5μm
波长 360nm
柱恒温箱温度 30℃
流速 0.8mL/min
注入量 5μL
流动相A 0.1％TFA的纯水溶液
流动相B 0.1％TFA的ACN溶液
梯度程序 MA:MB＝40:60(V/V)，等度
运行时间 6min
稀释剂 乙腈:水＝80:20(v/v)
洗针液 乙腈:水＝50:50(v/v)
本实施例中对固体分散体采用以下方法进行化合物1的有关物质测定，采用在220nm的紫外检测器的反相HPLC法：
加速储存条件下的稳定性结果如下表19(包括表19-1至19-5)所示：
表19在40℃±2℃/75％RH±5％RH下6个月的加速稳定性数据
/>
正常储存条件下的稳定性结果如下表20(包括表20-1至20-3)所示：
表20.25℃±2℃/60％RH±5％RH下6个月的长期稳定性数据
/>
表20-3
时间/min 10 20 40 60 120
1 399.5 401.6 408.0 415.2 405.1
2 371.2 395.9 408.3 410.6 410.1
3 362.2 380.2 399.8 413.8 417.0
平均值(μg/mL) 377.6 392.6 405.4 413.2 410.7
％RSD 5.2％ 2.9％ 1.2％ 0.6％ 1.5％
基于以上所示的结果，可以看出根据实施例7制备的无定形固体分散体储存稳定至少6个月。在正常或加速稳定性测试条件下储存后，在外观、固态、溶出曲线、有关物质和含量测定方面均未观察到显著变化。
实施例10.制备具有化合物1的无定形固体分散体的胶囊
本实施例显示了使用无定形固体分散体制备胶囊的示例性方法。根据类似于实施例7的方法制备化合物1的固体分散体(40％载药量和EudragitE100)。
直接混合：选择流动性好的硅化微晶纤维素SMCC50作为稀释剂。交联羧甲基纤维素钠用作崩解剂，硬脂酰富马酸钠用作润滑剂。配方中赋形剂的用量通常在标准使用量范围内。明胶胶囊壳用于配方和工艺开发。该批次的理论批量为15.00g。用于直接混合的胶囊的成分如下表21所示：
表21.用于直接混合的胶囊配方的组成
成分 重量％
化合物1的固体分散体(40％载药量) 62.50
硅化微晶纤维素Prosolv SMCC50 36.00
交联羧甲基纤维素钠 1.00
硬脂酰富马酸钠 0.50
总量 100.00
由碾压颗粒制成的胶囊。胶囊也通过使用从实施例8中描述的类似方法获得的碾压颗粒制备。用于使用该方法的胶囊的成分示于下表22A和22B中：
表22A.用于碾压的胶囊配方的组成
表22B.用于碾压的额外胶囊配方的组成
应当理解，详述部分而非概述和摘要部分旨在用于解释权利要求。概述和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是所有示例性实施方案，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助说明特定功能及其关系的功能构建块描述了本发明。为了描述的方便，这些功能构建块的边界在本文中被任意定义。只要指定的功能及其关系得到适当执行，就可以定义替代边界。
关于描述为属的本发明的方面，所有单独的物种单独地被认为是本发明的独立方面。如果本发明的方面被描述为“包括”一个特征，则实施方案也设想为“由”该特征“组成”或“基本上由”该特征“组成”。
具体实施方案的前述描述将充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，在不脱离本发明的一般概念的情况下，为各种应用而容易地修改和/或改编这样的具体实施方案，而无需过度实验。因此，基于本文呈现的教导和指导，此类修改和改编旨在落入所公开实施方案的等同的含义和范围内。应当理解，本文的用语或术语是为了描述而非限制的目的，因此本说明书的术语或用语将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制。
本文描述的所有不同方面、实施方案和选项可以以任何和所有变体组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明通过引用并入。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

Claims (50)

1.一种固体分散体，其包含无定形形式的化合物1和基质聚合物，其中化合物1具有如下结构式：
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自亲水聚合物、疏水聚合物和两亲聚合物的一种或多种聚合物。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于丙烯酸酯的聚合物，例如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如基于阳离子丙烯酸酯的共聚物。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含丙烯酸氨基烷基酯和丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸氨基烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体的共聚物。
10.根据权利要求9所述的固体分散体，其中所述共聚物基于包含比例为约2:1:1的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体。
11.根据权利要求6-10中任意一项所述的固体分散体，其中所述共聚物是无规共聚物。
12.根据权利要求9或10所述的固体分散体，其中所述基质聚合物为聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)，例如E100。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括N-乙烯基内酰胺聚合物，例如选自乙烯基吡咯烷酮聚合物和乙烯基己内酰胺聚合物的一种或多种聚合物。
14.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自聚维酮，共聚维酮，以及聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物的一种或多种聚合物。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，重均分子量(Mw)为约90,000g/mol至约140,000g/mol，例如约118,000g/mol。
16.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括重量比为约13:30:57的聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其中所述接枝共聚物具有约118,000g/mol的重均分子量(Mw)。
17.根据权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和羟丙基纤维素的一种或多种纤维素。
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1与基质聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1或上述值之间的任何范围。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1存在于固体分散体中的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％，约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
20.一种制备固体分散体的方法，其包括：
(a)混合化合物1、聚合物和溶剂以形成溶液；和
(b)喷雾干燥步骤(a)的溶液，从而获得固体分散体，
其中化合物1具有如下结构式：
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、水或其混合物。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述聚合物是权利要求4-17中定义的任何聚合物。
23.根据权利要求20-22中任意一项所述的方法，其中化合物1与聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1，或上述值之间的任何范围。
24.根据权利要求20-23中任意一项所述的方法，其中所述固体分散体包含的化合物1的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围。
25.由根据权利要求20-24中任意一项所述的方法制备的固体分散体。
26.根据权利要求25所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。
27.根据权利要求25所述的固体分散体，其不包括XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
28.根据权利要求1-19和25-27中任意一项所述的固体分散体，其是储存稳定的，例如，所述固体分散体的特征在于，当在25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述固体分散体不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19和25-28中任意一项所述的固体分散体。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％，或所述值之间的任何范围。
31.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
32.根据权利要求29-31中任意一项所述的药物组合物，其基本上不含结晶形式的化合物1。
33.根据权利要求29-31中任意一项所述的药物组合物，其不包含XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
34.根据权利要求29-33中任意一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的药物赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药物赋形剂选自稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料。
36.一种制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1-19和25-28中任意一项所述的固体分散体与药物赋形剂混合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述药物赋形剂包括选自稀释剂(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料中的一种或多种赋形剂。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％，约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
39.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。
40.由根据权利要求36-39中任意一项所述的方法制备的药物组合物。
41.根据权利要求29-35和40中任意一项所述的药物组合物，其是口服剂型。
42.根据权利要求29-35和40-41中任意一项所述的药物组合物，其为胶囊形式，例如硬明胶胶囊，片剂，条剂，囊片剂，药囊，锭剂，悬浮液或悬浮粉。
43.根据权利要求29-35和40-42中任意一项所述的药物组合物，其是储存稳定的。
44.根据权利要求29-35和40-43中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，当在25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述药物组合物不具有XRPD可检测量的结晶形式的化合物1。
45.一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-19和25-28中任意一项所述的固体分散体或根据权利要求29-35和40-44中任意一项所述的药物组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胰腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、甲状腺癌、胆管癌，和/或结直肠癌。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其还包括用另外的疗法治疗受试者。
48.根据权利要求47的方法，其中所述另外的疗法包括向受试者施用化学治疗剂、治疗性抗体、放疗、细胞疗法和/或免疫疗法。
49.根据权利要求45-48中任意一项所述的方法，其中所述受试者具有KRAS、HRAS和/或NRAS的G12C突变。
50.一种抑制受试者细胞内KRAS G12C突变蛋白的方法，该方法包括给予受试者有效量的根据权利要求1-19和25-28中任意一项所述的固体分散体或根据权利要求29-35和40-44中任意一项所述的药物组合物。
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Denomination of invention: Solid dispersion

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