WO2010047372A1 - Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体 - Google Patents

Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体 Download PDF

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米澤秀爾
田村友亮
郡山雄二
阪口岳
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory effect on amyloid ⁇ production and useful as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • amyloid ⁇ protein In the brain of Alzheimer's disease patients, insoluble spots (senile plaques) in which a peptide consisting of about 40 amino acids called amyloid ⁇ protein accumulates outside the nerve cells are widely observed. It is believed that Alzheimer's disease develops when this senile plaque kills nerve cells, and amyloid ⁇ protein degradation accelerators, amyloid ⁇ vaccines, and the like have been studied as therapeutic agents for Alzheimer's disease.
  • Secretase is an enzyme that cleaves a protein called amyloid ⁇ precursor protein (APP) in cells to produce amyloid ⁇ protein.
  • APP amyloid ⁇ precursor protein
  • BACE1 beta-site APP-cleaving enzyme 1, ⁇ -secretase
  • Non-Patent Document 1 describes a 2-aminopyrimidin-4-one derivative having a structure similar to that of the compound of the present invention, but only describes that it is useful as an antitumor agent.
  • BACE1 inhibitors 2-aminopyrimidin-4-one derivatives such as Patent Documents 1 to 7 and Non-patent Document 2; 2-aminopyridine derivatives such as Patent Document 8 and Non-patent Document 3; Thiazine derivatives are known, but all have a structure different from that of the compound of the present invention.
  • amyloid ⁇ production inhibitory action particularly a BACE1 inhibitory action
  • A is an optionally substituted carbocyclic diyl or an optionally substituted heterocyclic diyl
  • B is a carbocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl or optionally substituted lower alkynyl
  • R 2 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted.
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted acyl.
  • the following compounds are excluded
  • A may be substituted benzenediyl, optionally substituted pyridinediyl, optionally substituted pyrazinediyl, or optionally substituted benzofurandiyl
  • B is a heterocyclic group which may have a substituent
  • the substituent of the heterocyclic group in B is a lower alkoxy having a substituent, a lower alkenyloxy which may have a substituent, or a lower alkynyloxy which may have a substituent.
  • E is an optionally substituted carbocyclic diyl or an optionally substituted heterocyclic diyl
  • G is a carbocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • D is lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene
  • R 4 each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted acyl, substituent Lower alkoxy which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, heteroarylalkyl which may have a substituent, aralkyloxy which may have a substituent, Optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted lower alkylthio, carboxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, substituent A carbamoyl which may have a carbocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have
  • the pharmaceutical composition according to 10) above which is an amyloid ⁇ production inhibitor
  • the pharmaceutical composition according to the above 10 which is a therapeutic agent for a disease induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein
  • a method for treating a disease 23) A compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1) above for producing a medicament for the treatment of a disease induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein, or Use of those solvates, 24) A compound represented by the formula (I) described in 1) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for use in the treatment of a disease induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein object, 25) A method for treating a disease caused by BACE1, which comprises administering a compound represented by the formula (I) described in 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, 26) Use of a compound represented by the formula (I) described in 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by BACE1.
  • composition according to 18) above which is an amyloid ⁇ production inhibitor
  • pharmaceutical composition according to the above 18 which is a therapeutic agent for a disease induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein
  • pharmaceutical composition according to 18) above which is a therapeutic agent for Alzheimer's disease 34) induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein, which comprises administering a compound represented by the formula (II) described in 11) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a method of treating a disease 35) A compound represented by the formula (II) according to 11) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament for the treatment of a disease induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein, or Use of those solvates, 36) The compound represented by the formula (II) described in the above 11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for use in the treatment of a disease induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein object, 37) A method for treating a disease caused by BACE1, which comprises administering a compound represented by the formula (II) according to 11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, 38) Use of a compound represented by the formula (II) described in 11) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by BACE1.
  • the compound according to the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases (such as Alzheimer's disease) induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the halogen part of “halogeno lower alkyl” and “halogeno lower alkoxycarbonyl” is the same as the above “halogen”.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, acylamino, lower alkylamino, imino, hydroxyimino, lower alkoxy It is a group consisting of imino, lower alkylthio, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, hydroxy lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfinyl, cyano, nitro, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • Substituents of “lower alkoxy optionally having substituent”, “lower alkoxycarbonyl optionally having substituent” and “lower alkylthio optionally having substituent” are the above substituents And one or more groups selected from the group ⁇ .
  • the substituent of “lower alkoxy having a substituent” is the same as the above substituent.
  • “Lower alkylidene” includes the above-mentioned divalent group of “lower alkyl” and includes, for example, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene and the like.
  • “Lower alkenyl” means 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at any position, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms. Of linear or branched alkenyl.
  • “Lower alkynyl” refers to straight or branched alkynyl having 2 to 10, preferably 2 to 8, and more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Include. Specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. These may further have a double bond at an arbitrary position.
  • substituent of “lower alkynyloxy” may include one or more groups selected from the above-mentioned substituent group ⁇ .
  • the lower alkenyl part of “lower alkoxy lower alkenyloxy”, “lower alkenyloxy”, “lower alkenylthio” and “lower alkenylamino” is the same as the above “lower alkenyl”.
  • lower alkynyl moiety of “lower alkynyloxy”, “lower alkoxy lower alkynyloxy”, “lower alkynylthio” and “lower alkynylamino” is the same as the above “lower alkynyl”.
  • substituents of “optionally substituted amino” and “optionally substituted carbamoyl” include lower alkyl, acyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carbocyclic group and Examples thereof include 1 to 2 groups selected from a heterocyclic group and the like.
  • “Acyl” includes aliphatic acyl having 1 to 10 carbon atoms, carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl.
  • acyl Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, benzoyl, cyclohexanecarbonyl, pyridinecarbonyl, furancarbonyl, thiophenecarbonyl, benzothiazolecarbonyl, pyrazinecarbonyl, Examples include piperidine carbonyl and thiomorpholino.
  • the acyl moiety of “acylamino” and “acyloxy” is the same as described above.
  • substituent of “acyl optionally having substituent (s)” include one or more groups selected from substituent group ⁇ .
  • the ring portion of carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl is represented by one or more groups selected from lower alkyl, substituent group ⁇ , and lower alkyl substituted by one or more groups selected from substituent group ⁇ . May be substituted.
  • the “carbocyclic group” includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group and the like.
  • “Cycloalkyl” is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Cycloalkyl lower alkyl “Cycloalkyl lower alkyl”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkyloxycarbonyl”, “cycloalkyl lower alkoxy”, “cycloalkylthio”, “cycloalkylamino”, “cycloalkyl lower alkylamino”, “cycloalkylsulfur”
  • the cycloalkyl part of “famoyl”, “cycloalkylsulfonyl”, “cycloalkylcarbamoyl”, “cycloalkyl lower alkylcarbamoyl” and “cycloalkyl lower alkoxycarbonyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Examples include heptynyl, cyclooctynyl and cyclohexadienyl.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, with phenyl being particularly preferred.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed, specifically indanyl , Indenyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Carbocycle diyl “Carbocycle oxy”, “Carbocycle lower alkyl”, “Carbocycle lower alkoxy”, “Carbocycle lower alkoxycarbonyl”, “Carbocycle thio”, “Carbocycle amino”, “Carbocycle lower”
  • the carbocyclic moiety of “alkylamino”, “carbocyclic carbonyl”, “carbocyclic sulfamoyl”, “carbocyclic sulfonyl”, “carbocyclic carbamoyl”, “carbocyclic lower alkylcarbamoyl” and “carbocyclic oxycarbonyl” is also “carbocyclic” This is the same as the carbocycle of the “formula”.
  • alkyl “Aralkyl”, “aralkyloxy”, “aryl lower alkyl”, “aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “aryl lower alkoxycarbonyl”, “arylthio”, “arylamino”, “aryl lower alkoxy”, “aryl”.
  • the aryl moiety of “lower alkylamino”, “arylsulfonyl”, “arylsulfamoyl”, “arylcarbamoyl” and “arylloweralkylcarbamoyl” is the same as the above “aryl”.
  • substituent of “optionally substituted aralkyl” and “optionally substituted aralkyloxy” include one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl.
  • heterocyclic diyl “heterocyclic lower alkyl”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio”, “heterocyclic carbonyl”, “heterocyclic lower alkoxy”, “heterocyclic amino”, “heterocyclic sulfamoyl”,
  • the heterocyclic moiety of “heterocyclic sulfonyl”, “heterocyclic carbamoyl”, “heterocyclic oxycarbonyl”, “heterocyclic lower alkylamino”, “heterocyclic lower alkoxycarbonyl” and “heterocyclic lower alkylcarbamoyl” is also referred to as “heterocyclic It is the same as the heterocyclic ring of “cyclic group”.
  • the bond of the above “heterocyclic group” and “heterocyclic diyl” may be located on any one or else.
  • substituents of “optionally substituted carbocyclic group” and “optionally substituted heterocyclic group” include lower alkyl and substituted One or more groups selected from the group consisting of the base group ⁇ can be mentioned.
  • heteroaryl includes those that are aromatic heterocyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • the heteroaryl part of “heteroarylalkyl” and “heteroarylalkyloxy” is the same as the above “heteroaryl”.
  • Examples of the substituent of “heteroarylalkyl optionally having substituent” and “heteroarylalkyloxy optionally having substituent” include one or more groups selected from substituent group ⁇ . It is done.
  • the “lower alkylene” includes a linear or branched divalent carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Lower alkylene part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkylene”.
  • “Lower alkenylene” is a divalent carbon having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having a double bond at any position. Includes chains. Specific examples include vinylene, propenylene, butenylene, butadienylene, methylpropenylene, pentenylene and hexenylene.
  • “Lower alkynylene” is a straight chain or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, which has a triple bond at an arbitrary position and may further have a double bond. More preferably, it includes a divalent carbon chain having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene.
  • R 3a or R 3b together with R 1 forms a bond means that R 3a or R 3b and R 1 form a bond to form a bond to the carbon to which R 3a and R 3b are bonded. A carbon-carbon double bond is formed between the carbon to which R 1 is bonded.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) include pharmaceutically acceptable salts.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium or calcium
  • ammonium salts with organic bases and amino acids
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphorus Acid or hydroiodic acid
  • organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like).
  • hydrochloric acid phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) are not limited to specific isomers, but all possible isomers (keto-enol isomer, imine-enamine isomer) , Diastereoisomers, optical isomers and rotational isomers) and racemates.
  • the present invention relates to a compound represented by the above formula (I) having a side chain (B) bonded to a linker site (A) via an amide bond, with the 2-aminopyrimidin-4-one structure as a core, and
  • the present invention relates to a compound represented by the above formula (II) having a side chain (G) having a 2-aminopyridine structure as a mother nucleus and bonded to a linker site (E) via an amide bond.
  • the linker site and the side chain in each compound having a mother nucleus are common.
  • the functional groups in the respective compounds have a common meaning and are as described above.
  • A represents benzenediyl which may have a substituent, pyridinediyl which may have a substituent, pyrazinediyl which may have a substituent, or It is preferable that it is the benzofurandiyl which may have a substituent.
  • B is preferably a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the substituent of the heterocyclic group in B is a lower alkoxy having a substituent, a lower alkenyloxy which may have a substituent, or a lower alkynyloxy which may have a substituent. It is preferable.
  • R 3a and R 3b are preferably both hydrogen.
  • R 1 is preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 is preferably lower alkyl which may have a substituent.
  • B is preferably an aromatic carbocyclic group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • B is preferably a carbocyclic group having a substituent other than oxo or a heterocyclic group having a substituent other than oxo.
  • the carbocyclic or heterocyclic ring in the carbocyclic diyl or heterocyclic diyl of E may have a benzene ring or a substituent which may have a substituent. It is preferably a pyridine ring, an optionally substituted pyrazine ring or an optionally substituted benzofuran ring.
  • G is preferably a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the substituent of the heterocyclic group in G is a lower alkoxy having a substituent, a lower alkenyloxy which may have a substituent, or a lower alkynyloxy which may have a substituent. It is preferable.
  • D is preferably lower alkylene.
  • R 4 is preferably each independently hydrogen, halogen, or lower alkyl.
  • Compound (I) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • First Step Compound b is n-butyllithium, t-butyllithium, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, etc. in a solvent such as tetrahydrofuran at ⁇ 50 to ⁇ 100 ° C., preferably ⁇ 30 to ⁇ 90 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran at ⁇ 50 to ⁇ 100 ° C., preferably ⁇ 30 to ⁇ 90 ° C.
  • reaction is performed for ⁇ 90 minutes, preferably 20 to 60 minutes.
  • compound a which can be prepared commercially or by a known method is added for 1 to 90 minutes, preferably 20 to 60 minutes, and further reacted for 1 to 90 minutes, preferably 20 to 70 minutes.
  • further 1 to 30 Compound c can be obtained by reacting for a period of time, preferably 10 to 24 hours.
  • Step 2 Compound c is added with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide in a mixed solvent such as methanol-water and allowed to react at room temperature for 0.5 to 30 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • compound d can be obtained.
  • Third Step Compound d is added in a solvent such as dichloromethane with oxalyl chloride-catalyzed amount of dimethylformamide or a chlorinating reagent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like at room temperature for 10 minutes to 5 hours, preferably 1 Compound e can be obtained by reacting for ⁇ 3 hours.
  • the reaction is carried out at ⁇ 30 to ⁇ 100 ° C., preferably ⁇ 40 to ⁇ 80 ° C. for 10 minutes to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction solution is filtered, and an organic base such as a tetrahydrofuran solution of compound e, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, diazabicyclononane is added to the filtrate at ⁇ 30 to ⁇ 100 ° C., preferably ⁇ 40 to ⁇ 80 ° C.
  • the compound f can be obtained by stirring at the same temperature for 10 minutes to 8 hours, preferably 2 to 6 hours.
  • Fifth Step Compound f is compounded by adding 4-methoxybenzylamine at room temperature in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like for 3 to 30 hours, preferably 5 to 24 hours. Obtainable.
  • Sixth Step Compound g is mixed with diammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinoline (DDQ) in an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, chloroform and water.
  • Compound h can be obtained by reacting at 10 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • Step 7 Compound h in a solvent such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, water or a mixed solvent, di-t-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate as required
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, water or a mixed solvent, di-t-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate as required
  • the compound i can be obtained by adding a base such as and reacting at room temperature for 10 minutes to 2 hours, preferably 30 to 60 minutes.
  • Methanol eighth step compound i ethanol, ethyl acetate, in a solvent such as dioxane, Pd (OH) 2, palladium carbon, platinum carbon, Raney nickel was added, 10 minutes to 8 hours at room temperature under an atmosphere of hydrogen, preferably Can be obtained by reacting for 2 to 6 hours.
  • a solvent such as dioxane, Pd (OH) 2, palladium carbon, platinum carbon, Raney nickel
  • Step 9 Carry out the carboxylic acid corresponding to the target compound in a solvent such as dimethylformamide in HATU (O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium
  • a condensing agent such as hexafluorophosphate
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSCD water-soluble carbodiimide
  • chlorocarbonate carbonyldiimidazole
  • an organic base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, and then compound j are added.
  • the compound k can be obtained by reacting at room temperature for 0.5 to 7 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the tenth step compound k is added with TFA (trifluoroacetic acid), sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like in a solvent such as dichloromethane under ice cooling.
  • Compound (I-1) can be obtained by reacting at room temperature for 10 minutes to 5 hours, preferably 45 minutes to 3 hours.
  • a ring part is similarly constructed using a compound a ′ that can be prepared commercially or by a known method to obtain a compound i ′, and then, for example, led to a compound j by the following method You can also. *
  • phosphine such as tritert-butylphosphine and dicyclohexylbiphenylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene and xylene.
  • a ligand is added, lithium hexamethyldisilazide is added at ⁇ 40 ° C. to 30 ° C., followed by lithium amide or ammonia gas or liquid ammonia, and at ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • Compound j can be obtained by reacting for
  • Compound (II) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • First step Commercially or publicly known in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide in the presence of a carboxylic acid corresponding to the target compound and a condensing agent such as HATU, DCC, WSCD, chlorocarbonate, carbonyldimidazole
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide
  • a condensing agent such as HATU, DCC, WSCD, chlorocarbonate, carbonyldimidazole
  • the compound m can be obtained by adding the compound 1 that can be prepared by the above method and an organic base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, and reacting at room temperature for 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Second Step Under a nitrogen stream, add an oxidizing agent such as Dess-Martin reagent, 2-iodoxyacetic acid, Swern oxidizing reagent, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate to compound m at room temperature.
  • Compound n can be obtained by subjecting it to an oxidation reaction for min-5 hr, preferably 1-3 hr.
  • Third Step Compound n and Compound o that can be prepared commercially or by a known method are prepared in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • Compound (II-1) can be obtained by adding a hydrogenation reagent such as pyridineborane complex and sodium borohydride and reacting at room temperature for 0.5 to 20 hours, preferably 5 to 10 hours.
  • a hydrogenation reagent such as pyridineborane complex and sodium borohydride
  • the carboxylic acid corresponding to the target compound is, for example, an ester corresponding to the target compound in a solvent such as methanol, ethanol, water or the like, or in the presence of a mixed solvent thereof, 0 ° C. to 50 ° C., It can be obtained by reacting at 10 to 40 ° C. with a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium carbonate for 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium carbonate
  • the amide bond between the side chain and the linker moiety can also be formed, for example, by the following method.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • acid chlorides, anhydrides, chloro The reaction is carried out with carbonates, isocyanates, etc. at ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound aa corresponding to the target compound is converted into propan-2-one oxime and potassium t-butoxide, potassium hydride, sodium hydride, sodium ethoxide, etc. in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • Compound ab can be obtained by adding a base and reacting at room temperature for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound ab is reacted with hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoroacetoxy triflate, etc. in a solvent such as acetic acid, formic acid and ethanol at 10 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • compound ac can be obtained.
  • Compound ac is added to Pd (OH) 2 , palladium-carbon, platinum-carbon, Raney nickel, etc. in a solvent such as methanol and ethyl acetate, and at room temperature for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Compound ad can be obtained by reacting.
  • Compound ae is dissolved in a solvent such as toluene, hexane, dichloromethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, and -100 to 0 ° C, preferably -80 to 0 ° C, with n-butyllithium s-butyllithium or tert-butyl.
  • the compound af can be obtained by dropping a lithium solution and adding dry ice at the same temperature and reacting for 10 minutes to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • a compound that forms a side chain such as the following B2 can also be obtained by the same method as described above.
  • Compound ag is dissolved in a solvent such as 2-propanol or dimethylformamide or a mixed solvent thereof, and a catalytic amount of palladium (II) acetate, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, or tetrakis (triphenylphosphine).
  • a catalyst such as palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and a base such as potassium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tri-n-butylamine are added, and 50 to 100 ° C. in a carbon monoxide atmosphere.
  • Compound ah can be obtained by reacting preferably at 70 to 90 ° C. for 1 to 48 hours, preferably 4 to 24 hours.
  • Compound ai is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpiperidone, and sodium cyanide or potassium cyanide aqueous solution is added, and 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C., for 1 to 24 hours, preferably 1 to Compound aj can be obtained by reacting for 12 hours.
  • Compound ak can be obtained by adding sodium hydroxide or potassium hydroxide aqueous solution to compound aj and reacting at 20-100 ° C., preferably 20-50 ° C. for 1-24 hours, preferably 1-12 hours. .
  • Compound am can be obtained by dissolving compound al in methanol, adding sodium methoxide, and reacting at 0 to 60 ° C., preferably 20 to 50 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. . Concentrated hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid is added thereto, and the compound an can be obtained by reacting with heating under reflux for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound ao is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, water or a mixed solvent thereof, and a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution is added, and 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C.
  • Compound ap can be obtained by reacting at 1 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound ar can be obtained by reacting for 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the obtained compound ar is dissolved in an organic solvent such as toluene, tetrahydrofuran, or methanol and water, and a metal such as iron, tin, or zinc and ammonium chloride or hydrochloric acid are added, and the temperature is 30 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • Compound as can be obtained by reacting for 1 to 8 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the obtained compound as is dissolved in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 0.3-1 equivalent of zinc cyanide is added, and 50- Compound at can be obtained by reacting at 150 ° C. for 3 to 20 hours or under microwave irradiation at 50 to 120 ° C. for 5 to 30 minutes.
  • Compound au can be obtained by adding concentrated hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid to compound at and reacting at 50 to 150 ° C. for 6 to 30 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • the compound au is added with a base such as dicarbonate-di-t-butyl and 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydroxide in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, water or a mixed solvent.
  • a base such as dicarbonate-di-t-butyl and 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydroxide in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, water or a mixed solvent.
  • Compound av can be obtained by reacting at room temperature for 10 minutes to 2 hours, preferably 30 to 60 minutes.
  • Compound aw is dissolved in an organic solvent such as toluene or benzene, and a large excess amount of chlorinating agent such as sulfuryl chloride or thionyl chloride is added to 30 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C. for 2 to 10 hours, preferably Compound ax can be obtained by reacting for 3 to 6 hours.
  • Compound ax is obtained by dissolving the obtained compound ax in methanol, adding sodium methoxide, and reacting at 20 to 70 ° C., preferably 30 to 60 ° C. for 1 to 5 hours, preferably 2 to 4 hours. Can do.
  • the obtained compound ay is dissolved in an organic solvent such as ethanol, methanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc., and a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon or platinum carbon is added thereto, and the mixture is added at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 to 24 hours, preferably 5 to Compound az can be obtained by reacting for 12 hours.
  • the obtained compound az is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, water or a mixed solvent thereof, and an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, etc. are added, and 0 to 60 ° C., preferably 20 to By reacting at 40 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, compound ba can be obtained.
  • Compound bb can be obtained by dissolving compounds bb and bc in methanol, adding sodium methoxide, and reacting at 0 to 20 ° C. for 3 to 7 hours.
  • the obtained compound bd is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., and an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, potassium permanganate is added, and 0 to 50 ° C.
  • the compound be can be obtained by reacting at 10 to 30 ° C. for 1 to 12 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the obtained compound be is dissolved in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, or N-methylpyrrolidone, and a cyanating agent such as potassium cyanide or sodium cyanide is added, and the temperature is 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
  • the compound bf can be obtained by reacting for 1 to 8 hours, preferably 2 to 6 hours.
  • the obtained compound bf is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, water or a mixed solvent thereof, and an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, etc. are added, and 0 to 100 ° C., preferably 40 to Compound bg can be obtained by reacting at 80 ° C. for 1 to 8 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • Compound bh corresponding to the target compound is added to compound bi and a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dimethylformamide, and the mixture is heated under reflux.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dimethylformamide
  • Compound bk corresponding to the target compound is added with methyl hydrazine in acetic acid and reacted at room temperature for 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours to obtain a mixture of compound bl and compound bm. Can do.
  • This mixture is mixed in a mixed solvent such as acetone and water at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. for 30 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours, such as potassium permanganate and sodium periodate.
  • a mixture of compound bn and compound bo can be obtained, and a necessary isomer can be obtained by a normal purification operation.
  • Compound bq is obtained by adding acetic acid, compound bp and methylhydrazine in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and reacting at 20-60 ° C. for 1-24 hours, preferably 1-12 hours. be able to.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone
  • Compound bt can be obtained by adding compound ethyl and compound bs in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran and dichloromethane and reacting at 20 to 60 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • a solvent such as tetrahydrofuran and dichloromethane
  • Compound br is reacted by adding a base such as trifluoroacetic anhydride and triethylamine or pyridine in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane and reacting at 0 to 40 ° C. for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • bu can be obtained. This was dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane, and a base such as bromotrichloromethane and diazabicycloundecene or diazabicyclononane was added at ⁇ 20 to 20 ° C., and then at 0 to 20 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Compound bv can be obtained by reacting preferably for 1 to 12 hours.
  • Compound by and compound bz are dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, a base such as diazabicycloundecene, diazabicyclononane or diisopropylethylamine is added, and the mixture is heated at 20 to 60 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to Compound ca can be obtained by reacting for 12 hours.
  • Compound cb can be obtained by adding an aqueous hydrochloric acid solution to the obtained compound ca and reacting under heating under reflux for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • a compound forming a side chain such as the following B134 can also be obtained by the same method as described above.
  • Compound cc is added to compound cd and hydrazine corresponding to the target compound in a solvent such as ethanol and the like at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C., for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. By reacting, the compound ce can be obtained.
  • a solvent such as ethanol and the like
  • the compound cf corresponding to the target compound is added to a base such as 1,4-dichloro-2-butyne and potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium t-butoxide in a solvent such as dimethylformamide, and 0-100
  • a base such as 1,4-dichloro-2-butyne and potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium t-butoxide in a solvent such as dimethylformamide, and 0-100
  • Compound cg can be obtained by reacting at 20 ° C., preferably 20 to 70 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • Compound cg is added with a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate in the presence of a mixed solvent of water or a solvent mixed therewith, and 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C.
  • Compound ch can be obtained by reacting at -50 ° C for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a fluorinating reagent such as (diethylamino) sulfur trifluoride or tetrabutylammonium fluoride is added to a solvent such as dichloromethane, and the mixture is added at ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 to 30 ° C. for 1 to 5 hours, preferably 2
  • Compound ci can be obtained by reacting for ⁇ 4 hours.
  • the compound cj corresponding to the target compound is added to a compound ck and a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, etc. in a solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and 0 to 50 ° C., preferably 20 to Compound cl can be obtained by reacting at 40 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane and the like
  • acetic acid trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, molecular sieve or the like is added as necessary, and 10 to 100 ° C., preferably 20 to 40 ° C. for 1 to 5 hours, preferably The compound cm can be obtained by reacting for 2 to 4 hours.
  • Compound co can be obtained by dissolving compound cn in methanol, adding thionyl chloride and reacting at 20 to 80 ° C. for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the obtained compound co is dissolved in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and zinc cyanide are added, and 80 to 120 ° C.
  • the compound cp can be obtained by reacting for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound cq is added with a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in a mixed solvent of t-butyl alcohol and water, and reacted at 20 to 80 ° C. for 1 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • cr can be obtained.
  • the obtained compound cr is added with a methylating agent such as methyl iodide or dimethyl sulfate and a base such as potassium carbonate or cesium carbonate in a solvent such as dimethylformamide, and at 20 to 80 ° C. for 1 to 12 hours, preferably 1 Compound cs can be obtained by reacting for ⁇ 6 hours.
  • Compound ct is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, 1-bromo-2-butyne and a base such as potassium carbonate and cesium carbonate are added at room temperature, and 1 to 24 at 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C.
  • Compound cu can be obtained by reacting for a period of time, preferably 1 to 12 hours.
  • a compound forming a side chain such as the following B24 can also be obtained by the same method as described above.
  • Compound ap is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene, compound cv and a base such as sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium methoxide, etc. are added, and 0 to 80 ° C., preferably at 20 to 50 ° C.
  • Compound cw can be obtained by reacting for a period of time, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound ap is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, a base such as potassium t-butoxide and propargyl alcohol are added, and the reaction is carried out at 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound cx can be obtained.
  • a compound that forms a side chain such as the following B60 can also be obtained by the same method as described above.
  • Compound ao is dissolved in an organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and a mixed solvent of water, etc., and compound cy, catalytic amount of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, tetrakis ( A catalyst such as triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like, and 20 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C. for 1 to 24 hours, Compound cz can be obtained by reacting preferably for 1 to 12 hours.
  • a compound forming a side chain such as B80 below can also be obtained by the same method as described above.
  • Compound ao is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., and compound da, copper (I) iodide, a catalytic amount of bis (triphenylphosphine) palladium chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.
  • a base such as triethylamine, diethylamine, tri-n-butylamine, n-propylamine, n-butylamine, diisopropylethylamine and the like, and 20 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • Compound db can be obtained by reacting for 1 to 12 hours. This is dissolved in a solvent such as quinoline or toluene, a Lindlar catalyst is added, and the mixture is reacted in a hydrogen atmosphere at 20 to 50 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, whereby a mixture of compound dc and compound dd is obtained. Obtainable. Compound dc and compound dd can be separated and isolated by ordinary purification procedures.
  • Compound ao is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, sodium azide is added, and the mixture is added at 20 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. By reacting, compound de can be obtained.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, sodium azide
  • Compound ao is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., and compound df is added and reacted at 20-100 ° C., preferably 20-60 ° C. for 1-24 hours, preferably 1-12 hours.
  • Compound dg can be obtained.
  • Compound ao is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and 1H-1,2,3-triazole and a base such as potassium carbonate and sodium hydride are added and reacted under microwave irradiation.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and 1H-1,2,3-triazole
  • a base such as potassium carbonate and sodium hydride
  • Compound ao is mixed with organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and a mixed solvent such as water, compound dj, base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine).
  • organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • a mixed solvent such as water
  • compound dj base
  • base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) tetrakis
  • aqueous sodium hydroxide solution an aqueous lithium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, etc.
  • the compound dl can be obtained by reacting for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound ao is added to a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc., and a catalyst such as compound dm and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride is added.
  • a catalyst such as compound dm and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride is added.
  • the compound dn can be obtained by reacting at 20 to 100 ° C., preferably 60 to 100 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • A is an optionally substituted benzenediyl (wherein the substituent is one or more groups selected from lower alkyl, lower alkenyl and substituent group ⁇ ), and B has a substituent.
  • A may be substituted benzenediyl (wherein the substituent is one or more groups selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, amino and lower alkylamino)
  • B is an optionally substituted pyrazinediyl (wherein the substituent is one or more groups selected from halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy and lower alkynyloxy) Is preferred.
  • A is unsubstituted benzenediyl and B is an optionally substituted pyrazinediyl (wherein the substituent is selected from halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy and lower alkynyloxy). More preferred are compounds that are one or more selected groups).
  • E1, G1 A combination of: (E1, G1), (E1, G2), (E1, G3), (E1, G4), (E1, G5), (E1, G6), (E1, G7), (E1, G8), (E1 , G9), (E1, G10), (E1, G11), (E1, G12), (E1, G13), (E1, G14), (E1, G15), (E1, G16), (E1, G17 ), (E1, G18), (E1, G19), (E1, G20), (E1, G21), (E1, G22), (E1, G23), (E1, G24), (E1, G25), (E1, G26), (E1, G27), (E1, G28), (E1, G29), (E1, G30), (E1, G31), (E1, G32), (E1, G33), (E1 , G34), (E1, G35), (E1, G36), (E1, G37), (E1, G38), (E1, G39), (E1, G40), (
  • E is an optionally substituted benzenediyl (wherein the substituent is one or more groups selected from lower alkyl, lower alkenyl and substituent group ⁇ ), and G has a substituent.
  • E may be an optionally substituted benzenediyl (wherein the substituent is one or more groups selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, amino and lower alkylamino).
  • G is an optionally substituted pyrazinediyl
  • E is unsubstituted benzenediyl
  • G is an optionally substituted pyrazinediyl (wherein the substituent is selected from halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy and lower alkynyloxy).
  • Compounds which are one or more selected groups) are preferred.
  • the compound according to the present invention is useful for diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein For example, Alzheimer type dementia (Alzheimer's disease, Alzheimer type senile dementia etc.), Down's syndrome, memory impairment, prion disease (Such as Creutzfeldt-Jakob disease), mild cognitive impairment (MCI), Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, cerebral amyloid angiopathy, other degenerative dementia, mixed vascular degenerative dementia, dementia associated with Parkinson's disease , Treatment and / or prevention of dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, diffuse Lewy body Alzheimer's disease, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, amyloid angiopathy, etc. It is effective for symptom improvement.
  • the compound according to the present invention has a high inhibitory activity on BACE1, particularly a high inhibitory effect on amyloid ⁇ production in a cell line, and a high selectivity to other enzymes, so that it has a reduced side effect. sell.
  • the compound which concerns on this invention can become a pharmaceutical with a wider safety margin with respect to a side effect by making it an optically active substance which has appropriate stereochemistry.
  • the compound according to the present invention has advantages such as high metabolic stability, high solubility, long half-life, low hERG channel inhibition, low CYP inhibition, and the like, so that it can be an excellent pharmaceutical product.
  • Alzheimer's disease therapeutic agents such as acetylcholinesterase, etc.
  • it can be used in combination with antidementia drugs such as donepezil hydrochloride, tacrine, galantamine, rivastigmine, zanapezil, memantine, and vinpocetine.
  • antidementia drugs such as donepezil hydrochloride, tacrine, galantamine, rivastigmine, zanapezil, memantine, and vinpocetine.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc. or non-injectables, suppositories, transdermal absorption agents, inhalants It can be administered orally.
  • excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of this compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. it can.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.01 to 200 mg / day. In the case of parenteral administration, it is usually 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.1 to 2 g / day.
  • 3-Bromo-2-oxopropanoic acid ethyl ester (1582 mg) was added to compound (2) (475 mg) in dimethoxyethane (4 ml), and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with diisopropyl ether, the insoluble material was collected by filtration, washed with diisopropyl ether and hexane, and dried under reduced pressure.
  • the residue was stirred in t-butyl alcohol (7.5 ml) at 95 ° C. for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain compound (3) (709 mg).
  • the first step compound (8) (14.93 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), 1.6M n-butyllithium hexane solution (4.4 g) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • compound (7) (10 g) was added over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After warming to room temperature, the mixture was further stirred for 18 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography to give compound (9) (7.5 g).
  • Trifluoroacetic anhydride (13.6 ml) and pyridine (7.8 ml) were added and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue (0.7 g) of compound (11), which was used in the next step without purification.
  • Fourth Step Bromine cyanide (1.17 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), potassium carbonate (2.17 g) was added at ⁇ 68 ° C., and then 1M methylamine tetrahydrofuran solution (11 ml) was added. Stir for hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide solution
  • the substrate peptide was synthesized by reacting Cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international) with Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute). The final concentration of the substrate peptide was 18 nM, the final concentration of Recombinant human BACE-1 was 7.4 nM, and sodium acetate buffer (50 mM sodium acetate pH 5.0, 0.008% Triton X-100) was used as the reaction buffer.
  • the enzyme activity was determined from the count rate (10000 ⁇ Count 665 / Count 620) at each measurement wavelength, and the dose (IC 50 ) that inhibits the enzyme activity by 50% was calculated.
  • Table 130 shows the IC 50 values of the test substances.
  • a BACE1 inhibitor having the following structure known from the literature (J. Med. Chem., 2004, 47, 6447) was used.
  • Test Example 2 Measurement of ⁇ -amyloid (A ⁇ ) production inhibitory action in cells
  • Neuroblastoma SH-SY5Y cells (SH / APPwt) overexpressing human wild-type ⁇ APP were adjusted to 8 ⁇ 10 5 cells / mL, 150 ⁇ l per well was plated on a 96-well culture plate (Falcon) and cultured in a 37 ° C., 5% carbon dioxide incubator for 2 hours. Thereafter, a solution in which a test compound (DMSO: dimethyl sulfoxide solution) was added and suspended in advance to be a 2 ⁇ l / 50 ⁇ l medium was added to the cell solution. That is, the final DMSO concentration was 1%, and the cell culture solution was 200 ⁇ l.
  • DMSO dimethyl sulfoxide solution
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • the fluorescence intensity (excitation wavelength: 337 nm, measurement wavelengths: 620 nm and 665 nm) was measured using a Wallac 1420 multilabel counter (Perkin Elmer life sciences).
  • the amount of A ⁇ was determined from the count rate of each measurement wavelength (10000 ⁇ Count 665 / Count 620), and the dose that inhibits A ⁇ production by 50% (IC 50 ) was calculated from at least 6 different doses.
  • Table 131 shows each IC 50 value of the test substance.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • the reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C.
  • Enzyme and test drug solution are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) with the above pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate. A part of the solution was transferred so that it was diluted to 1/10, and the reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction).
  • Test Example 4 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes ( CYP1A2), tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) The degree to which the metabolite production was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was collected with a fluorescent multi-label counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control system (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and calculated the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. (result) Compound No. 44: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. 473: 5 types> 20 ⁇ M
  • Test example 5 FAT test 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98, TA100 strain cryopreserved was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and shaken at 37 ° C. for 10 hours. Pre-culture.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L) and incubate at 37 ° C for 90 minutes with shaking.
  • pH 6.8 artificial intestinal fluid 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to 118 mL of 0.2 mol / L NaOH test solution and add water to make 1000 mL
  • pH 6.8 artificial intestinal fluid 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to 118 mL of 0.2 mol / L NaOH test solution and add water to
  • Test Example 7 Metabolic Stability Test Using a commercially available pooled human liver microsome, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver. In the presence of 1 mmol / L NADPH in 0.2 mL buffer (50 mMol / L tris-HCl pH7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL human liver microsomes The reaction was carried out at 0 ° C. for 0 minutes or 30 minutes (oxidative reaction).
  • Test example 8 For the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation, HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel are used to play an important role in ventricular repolarization process The effect on delayed rectifier K + current (I Kr ) was investigated. Using a fully automatic patch clamp system (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), hold the cells at a membrane potential of -80 mV using the whole cell patch clamp method, and then apply a +40 mV depolarization stimulus for 2 seconds. I Kr evoked when a 50 mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
  • PatchXpress 7000A Axon Instruments Inc.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated. (Result) The inhibition rate at a compound concentration of 5 ⁇ M is shown. Compound No. 40: 4.1%
  • Test Example 9 Powder Solubility Test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate) Add 500 mL of water to 500 mL of buffer solution), and add 20 ⁇ L each of 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (add water to 1.08 g of TCA to make 100 mL). If dissolved after adding the test solution, add bulk powder as appropriate. Seal and shake at 37 ° C for 1 hour. Filter, add 100 ⁇ L of methanol to 100 ⁇ L of each filtrate and dilute 2 times. Change the dilution factor as necessary. Check for bubbles and deposits, seal and shake. Quantify using HPLC with the absolute calibration curve method.
  • Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Evaluation items Blood is collected over time, and the drug concentration in plasma is measured using LC / MS / MS.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 10mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg 1000mg
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • aqueous solution to the powder mixture, knead, granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), and dry.
  • the obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 15mg Lactose 90mg Cornstarch 42mg HPC-L 3mg 150mg
  • the compound of formula (I), lactose is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder to knead, granulate and dry. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 10mg Lactose 90mg Microcrystalline cellulose 30mg CMC-Na 15mg Magnesium stearate 5mg 150mg
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (II) 10mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg 1000mg
  • the compound of formula (II) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. Add HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution to the powder mixture, knead, granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), and dry.
  • the obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • Formulation Example 6 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (II) 15mg Lactose 90mg Cornstarch 42mg HPC-L 3mg 150mg
  • the compound represented by formula (II), lactose is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder to knead, granulate and dry. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • Formulation Example 7 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • a compound represented by the formula (II), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • the compound according to the present invention can be a medicament useful as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.

Abstract

アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。 式（Ｉ）： （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２は水素等であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素等である。 ただし、以下の化合物を除く。） で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

ＢＡＣＥ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
　本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
　アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
　セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
　非特許文献１には本発明化合物と構造が類似した２－アミノピリミジン－４－オン誘導体が記載されているが、抗腫瘍剤として有用である旨しか記載されていない。
　また、ＢＡＣＥ１阻害剤として特許文献１～７、非特許文献２等の２－アミノピリミジン－４－オン誘導体や特許文献８、非特許文献３等の２－アミノピリジン誘導体、特許文献９のアミノジヒドロチアジン誘導体が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００６／０６５２７７号パンフレット 国際公開第２００７／０５８５８０号パンフレット 国際公開第２００７／１４６２２５号パンフレット 国際公開第２００７／１１４７７１号パンフレット 国際公開第２００６／０６５２０４号パンフレット 国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、１４９３頁～１５０４頁（１９９５年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、５９１２頁～５９２５頁（２００７年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、１１２４頁～１１３２頁（２００７年）
　アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
　本発明は、
１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｒ２は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であるか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する。
ただし、以下の化合物を除く
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２）Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、上記１）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３）Ｂが置換基を有していてもよい複素環式基である、上記１）または２）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）Ｂにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、上記３）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともに水素である、上記１）～４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって結合を形成し、Ｒ３ｂが水素である、上記１）～４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７）Ｒ１が炭素数１～３のアルキルである、上記１）～５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
８）Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである、上記１）～７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
９）上記１）～８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
１０）ＢＡＣＥ１阻害活性を有する上記９）に記載の医薬組成物
を提供する。
　また、
１１）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｅは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｇは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｄは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Ｒ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｍが０～３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１２）Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、上記１１）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３）Ｇが置換基を有していてもよい複素環式基である、上記１１）または１２）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１４）Ｇにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、上記１３）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１５）Ｄが低級アルキレンである、上記１１）～１４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１６）Ｒ４が各々独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、上記１１）～１５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１７）上記１１）～１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
１８）ＢＡＣＥ１阻害活性を有する上記１７）に記載の医薬組成物
を提供する。
　また、
１９）アミロイドβ産生抑制剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２０）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２１）アルツハイマー症治療剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２２）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
２３）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２５）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法、
２６）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２７）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２８）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
２９）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３０）アルツハイマー症の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
を提供する。
　また、
３１）アミロイドβ産生抑制剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３２）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３３）アルツハイマー症治療剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３４）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
３５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３７）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法、
３８）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３９）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４０）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
４１）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
４２）アルツハイマー症の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
を提供する。
　本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
　本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
　「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
　「低級アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシル等が挙げられる。
　「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
　「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
　「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換基を有している低級アルコキシ」の置換基も上記置換基と同様である。
　「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
　「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
　「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数３～６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
　「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
　「低級アルキニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」、「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
　「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１～２個の基が挙げられる。
　「アシル」とは、炭素数１～１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
　「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
　「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
　「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
　「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」および「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　「炭素環ジイル」、「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」の炭素環と同様である。
　「アラルキル」、「アラルキルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
　「置換基を有していてもよいアラルキル」および「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５～６員のヘテロアリール；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピラジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；およびカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
　「複素環ジイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」の複素環と同様である。
　上記「複素環式基」および「複素環ジイル」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
　Ａ、Ｂ、ＥおよびＧにおける「置換基を有していてもよい炭素環ジイル」、「置換基を有していてもよいベンゼンジイル」、「置換基を有していてもよい複素環ジイル」、「置換基を有していてもよいピリジンジイル」、「置換基を有していてもよいピラジンジイル」、「置換基を有していてもよいベンゾフランジイル」、「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群αから選択される置換基、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、アシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、カルバモイル、オキセタン、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ（ここで、好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環式基（好ましくは、シクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ（好ましくは、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ（好ましくは、シクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ（好ましくは、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル（好ましくは、シクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル（好ましくは、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル（好ましくは、シクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、および
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ａ、Ｂ、ＥおよびＧ以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族複素環式基であるものを包含する。
　「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキルオキシ」のヘテロアリール部分も上記「ヘテロアリール」と同様である。
　「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル」および「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「低級アルキレン」とは、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
　「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
　「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～６、より好ましくは炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
　「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、より好ましくは炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。　
　「Ｒ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する」とは、Ｒ３ａまたはＲ３ｂとＲ１とが結合を形成することにより、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素とＲ１が結合する炭素との間に炭素－炭素二重結合が形成されることをいう。
　本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト－エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
　本発明は、２－アミノピリミジン－４－オン構造を母核とし、リンカー部位（Ａ）とアミド結合を介して結合する側鎖（Ｂ）を有する前記式（Ｉ）で表される化合物、および、２－アミノピリジン構造を母核とし、リンカー部位（Ｅ）とアミド結合を介して結合する側鎖（Ｇ）を有する前記式（ＩＩ）で表される化合物に関するものである。各々の母核を有する化合物におけるリンカー部位と側鎖はそれぞれ共通するものである。各化合物における官能基は、共通の意味を有しており、前述した通りである。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ａは、置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルであることが好ましい。
　また、Ｂは、置換基を有していてもよい複素環式基であることが好ましい。
　また、Ｂにおける複素環式基の置換基は、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシであることが好ましい。
　また、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、ともに水素であることが好ましい。
　また、Ｒ１は、炭素数１～３のアルキルであることが好ましい。
　また、Ｒ２は、置換基を有していてもよい低級アルキルであることが好ましい。
　また、Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であることが好ましい。
　また、Ｂは、オキソ以外の置換基を有する炭素環式基またはオキソ以外の置換基を有する複素環式基であることが好ましい。
　前記式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｅの炭素環ジイルまたは複素環ジイルにおける炭素環または複素環は、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、置換基を有していてもよいピラジン環または置換基を有していてもよいベンゾフラン環であることが好ましい。
　また、Ｇは、置換基を有していてもよい複素環式基であることが好ましい。
　また、Ｇにおける複素環式基の置換基は、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシであることが好ましい。
　また、Ｄは、低級アルキレンであることが好ましい。
　Ｒ４は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルであることが好ましい。
　本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば下記方法により製造することができる。
２－アミノピリミジン－４－オン誘導体（Ｉ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物ｂをテトラヒドロフラン等の溶媒中、－５０～－１００℃、好ましくは－３０～－９０℃にてn-ブチルリチウム、t－ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキル金属試薬、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの金属ヒドリド試薬、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどの金属アルコキシド試薬などを加え、０～１００℃、好ましくは１０～３０℃にて１～９０分間、好ましくは２０～６０分間反応させる。次いで市販または公知の方法により調製できる化合物ａを１～９０分間、好ましくは２０～６０分間で加え、さらに１～９０分間、好ましくは２０～７０分間反応させ、室温に昇温後さらに１～３０時間、好ましくは１０～２４時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｃをメタノール－水等の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を加え、室温で０．５～３０時間、好ましくは１～２４時間反応させることにより、化合物ｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｄをジクロロメタン等の溶媒中、塩化オギザリル－触媒量のジメチルホルムアミドまたは塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りんなどの塩素化試薬を加え、室温で１０分～５時間、好ましくは１～３時間反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
第四工程
シアン化臭素をテトラヒドロフラン等の溶媒中、－３０～－１００℃、好ましくは－５０～－８０℃にて炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基、次いでＲ２－アミン溶液を加え、－３０～－１００℃、好ましくは－４０～－８０℃で、１０分～５時間、好ましくは１～３時間反応させる。反応液をろ過し、濾液に－３０～－１００℃、好ましくは－４０～－８０℃にて化合物ｅのテトラヒドロフラン溶液、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナンなどの有機塩基を加え、同温度にて１０分～８時間、好ましくは２～６時間攪拌することにより、化合物ｆを得ることができる。
第五工程
　化合物ｆをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒中、4-メトキシベンジルアミンを室温にて加え３～３０時間、好ましくは５～２４時間反応させることにより、化合物ｇを得ることができる。
第六工程
化合物ｇをアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒及び水の混合溶媒中、硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、２,３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノリン（ＤＤＱ）、オゾンなどの酸化剤、あるいは電解酸化を用いて１０～１００℃、好ましくは５０～１００℃で、１０分～８時間、好ましくは２～６時間反応させることにより、化合物ｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｈをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中または混合溶媒中、二炭酸-ジ-t-ブチル及び必要に応じて、４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を加えて室温で１０分～２時間、好ましくは３０～６０分間反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｉをメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）２、パラジウムカーボン、プラチナカーボン、ラネーニッケル等を加え、水素雰囲気下にて室温で１０分～８時間、好ましくは２～６時間反応させることにより、化合物ｊを得ることができる。
第九工程
目的とする化合物に対応するカルボン酸をジメチルホルムアミド等の溶媒中、ＨＡＴＵ (Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-1-イル)－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＷＳＣＤ（水溶性カルボジイミド）、クロロ炭酸エステル、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、次いで化合物ｊを加えて、室温で０．５～７時間、好ましくは１～５時間反応させることにより、化合物ｋを得ることができる。
第十工程
化合物ｋをジクロロメタン等の溶媒中、氷冷下ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、塩化水素酸、臭化水素酸などを加える。室温で１０分～５時間、好ましくは４５分～３時間反応させることにより、化合物（Ｉ－１）を得ることができる。
　なお、上記化合物ａの代わりに、市販または公知の方法により調製できる化合物ａ’を用いて同様に環部分を構築し、化合物ｉ’を得たのち、例えば下記の方法で化合物ｊへと導くこともできる。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義）
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ｉ’にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert－ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、－４０℃～３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジドを加え、続いてリチウムアミドまたはアンモニアガスもしくは液体アンモニアを加え、－４０℃～１００℃、好ましくは０℃～６０℃で０．５時間～４８時間、好ましくは３時間～２０時間、反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
　本発明に係る化合物（ＩＩ）は、例えば下記方法により製造することができる。
２－アミノピリジン誘導体（ＩＩ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、各記号は前記と同義）
第一工程
　目的とする化合物に対応するカルボン酸及びＨＡＴＵ、ＤＣＣ，ＷＳＣＤ、クロロ炭酸エステル、カルボニルジミダゾールなどの縮合剤の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、市販または公知の方法により調製できる化合物ｌ及びトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を加え、室温で１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物ｍを得ることができる。
第二工程
　化合物ｍに窒素気流下、ジクロロメタンやジメチルスルホキシド等の溶液中、Dess-Martin試薬や２-ヨードキシ酢酸、Swern酸化試薬、ピリジニウム　ジクロメート、ピリジニウム　クロロクロメート等の酸化剤を加え、室温で１０分～５時間、好ましくは１～３時間酸化反応に付すことにより、化合物ｎを得ることができる。
第三工程
　化合物ｎ及び市販または公知の方法により調製できる化合物ｏをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、触媒量の酢酸および、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジンボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化試薬を加え、室温で０．５～２０時間、好ましくは５～１０時間反応させることにより、化合物（ＩＩ－１）を得ることができる。　
　上記反応において、目的とする化合物に対応するカルボン酸は、例えば目的とする化合物に対応するエステルをメタノール、エタノール、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒の存在下、０℃～５０℃、好ましくは１０℃～４０℃で、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム等の塩基と１０分～２４時間、好ましくは１時間～５時間反応させることにより得ることができる。
　上記反応において、側鎖とリンカー部位との間のアミド結合は、例えば下記方法によっても形成することができる。
　テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する側鎖部位を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等と－８０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させる。
　リンカー部位（Ａ）およびリンカー部位（Ｅ）、または、側鎖（Ｂ）および側鎖（Ｇ）を形成する化合物としては、市販化合物を使用する他、例えば下記方法や後述する参考例の方法により製造したものを使用することができる。
リンカー部位の形成方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　目的とする化合物に対応する化合物ａａをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の有機溶媒中、プロパン－２－オンオキシムおよびカリウムｔ－ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基を加えて、室温で、１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
　化合物ａｂを酢酸、ギ酸、エタノールなどの溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロアセトキシトリフラート等と１０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で１～２４時間、好ましくは１～１２時間、反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
　化合物ａｃをメタノール、酢酸エチル等の溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）２、パラジウム－炭素、プラチナ－炭素、ラネーニッケル等を加えて、水素雰囲気下にて室温で１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
カルボン酸ａｆの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　化合物ａｅをトルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、－１００～０℃、好ましくは－８０～０℃にてｎ－ブチルリチウムｓ－ブチルリチウム、あるいはｔｅｒｔ－ブチルリチウム溶液を滴下し、同温度でドライアイスを加えて１０分～５時間、好ましくは１～３時間反応させることにより、化合物ａｆを得ることができる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ２等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
カルボン酸ａｈの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　化合物ａｇを２－プロパノール、ジメチルホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、触媒量の酢酸パラジウム(II)、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒、ならびに、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリn-ブチルアミンなどの塩基を加え、一酸化炭素雰囲気下、５０～１００℃、好ましくは７０～９０℃にて１時間～４８時間、好ましくは４～２４時間反応させることにより化合物ａｈを得ることができる。　
カルボン酸ａｋの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　化合物ａｉをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピペリドンなどの溶媒に溶解し、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム水溶液を加え、０～１００℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｊを得ることができる。
　化合物ａｊに水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液を加え、２０～１００℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｋを得ることができる。
カルボン酸ａｎの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　化合物ａｌをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、０～６０℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｍを得ることができる。
　ここに濃塩酸または濃硫酸を加え、加熱還流下で１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより化合物ａｎを得ることができる。
カルボン酸ａｐの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　化合物ａｏをメタノール、エタノール、水などの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、０～８０℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ａｐを得ることができる。
カルボン酸ａｖの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　化合物ａｑを臭化水素酸水溶液中、亜硝酸ナトリウムもしくは亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル存在下、臭素または臭化カリウム、臭化銅などと－２０～２０℃、好ましくは－１０～１０℃にて０．５～５時間、好ましくは１～２時間反応させることにより化合物ａｒを得ることができる。
　得られた化合物ａｒをトルエン、テトラヒドロフラン、メタノールなどの有機溶媒と水に溶解し、鉄、スズ、亜鉛などの金属および塩化アンモニウムまたは塩酸を加え、３０～１５０℃、好ましくは５０～１２０℃にて１～８時間、好ましくは２～５時間反応させることにより化合物ａｓを得ることができる。
　得られた化合物ａｓをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、０．３～１当量のシアン化亜鉛を加え、５０～１５０℃にて３～２０時間、またはマイクロウェーブ照射下５０～１２０℃にて５～３０分反応させることにより化合物ａｔを得ることができる。
　化合物ａｔに濃塩酸または濃硫酸を加え、５０～１５０℃にて６～３０時間、好ましくは１２～２４時間反応させることにより化合物ａｕを得ることができる。
　化合物ａｕをジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中または混合溶媒中、二炭酸-ジ-t-ブチル及び４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて室温で１０分～２時間、好ましくは３０～６０分間反応させることにより、化合物ａｖを得ることができる。
カルボン酸ｂａの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　化合物ａｗをトルエン、ベンゼンなどの有機溶媒に溶解し、大過剰量の塩化スルフリル、塩化チオニルなどの塩素化剤を加え３０～１５０℃、好ましくは６０～１００℃にて２～１０時間、好ましくは３～６時間反応させることにより化合物ａｘを得ることができる。
　得られた化合物ａｘをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、２０～７０℃、好ましくは３０～６０℃にて１～５時間、好ましくは２～４時間反応させることにより化合物ａｙを得ることができる。
　得られた化合物ａｙをエタノール、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒に溶解し、パラジウムカーボン、プラチナカーボンなどの接触還元触媒を加え、水素雰囲気下室温にて１～２４時間、好ましくは５～１２時間反応させることにより化合物ａｚを得ることができる。
　得られた化合物ａｚをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０～６０℃、好ましくは２０～４０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｂａを得ることができる。
カルボン酸ｂｇの製造方法　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　化合物ｂｂ、ｂｃをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、０～２０℃にて３～７時間反応させることにより化合物ｂｄを得ることができる。
　得られた化合物ｂｄをジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤を加え、０～５０℃、好ましくは１０～３０℃にて、１～１２時間好ましくは２～８時間反応させることにより化合物ｂｅを得ることができる。
　得られた化合物ｂｅをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を加え、０～５０℃、好ましくは１０～３０℃にて、１～８時間好ましくは２～６時間反応させることにより化合物ｂｆを得ることができる。
　得られた化合物ｂｆをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０～１００℃、好ましくは４０～８０℃にて１～８時間、好ましくは２～５時間反応させることにより、化合物ｂｇを得ることができる。
ベンゾフラン誘導体の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　目的とする化合物に対応する化合物ｂｈをアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物ｂｉと炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基を加えて、加熱還流下、０．５～１２時間、好ましくは１～８時間反応させることにより、化合物ｂｊを得ることができる。
５員環化合物ｂｎおよびｂｏの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　目的とする化合物に対応する化合物ｂｋを酢酸中、メチルヒドラジンを加えて、室温で、１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物ｂｌと化合物ｂｍの混合物を得ることができる。
　この混合物をアセトン、水等の混合溶媒中、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～５０℃で３０分～１０時間、好ましくは１～５時間、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させることにより、化合物ｂｎと化合物ｂｏの混合物を得ることができ、通常の精製操作によって必要な異性体を得ることができる。
５員環化合物ｂｑの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒中、酢酸、化合物ｂｐ及びメチルヒドラジンを加え、２０～６０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｂｑを得ることができる。
５員環化合物ｂｔの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　化合物ｂｒ及び化合物ｂｓをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、トリエチルアミンを加えて２０～６０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｂｔを得ることができる。
５員環化合物ｂｖの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　化合物ｂｒをテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒の存在下、無水トリフルオロ酢酸及びトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を加えて０～４０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｂｕを得ることができる。
　これをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、－２０～２０℃にてブロモトリクロロメタン及びジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナン等の塩基を加え、０～２０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより化合物ｂｖを得ることができる。
５員環化合物ｂｘの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　化合物ｂｗを必要に応じジクロロメタン等の溶媒に溶解し、無水トリフルオロ酢酸または塩化メタンスルホニル及びピリジン、トリエチルアミン等の塩基を加え、０～３０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより化合物ｂｘを得ることができる。
縮環系化合物の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　化合物ｂｙ及び化合物ｂｚをジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、２０～６０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより化合物ｃａを得ることができる。
　得られた化合物ｃａに塩酸水溶液を加え、加熱還流下、１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより化合物ｃｂを得ることができる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ１３４等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　化合物ｃｃをエタノール等の溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物ｃｄ、ヒドラジンを加えて、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～５０℃で、１～４８時間、好ましくは１～２４時間反応させることにより、化合物ｃｅを得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　目的とする化合物に対応する化合物ｃｆをジメチルホルムアミド等の溶媒中、１，４－ジクロロ－２－ブチン及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムt－ブトキシドなどの塩基を加え、０～１００℃、好ましくは２０～７０℃で１～２４時間、好ましくは１～４時間反応させることにより、化合物ｃｇを得ることができる。
　化合物ｃｇを、水またはこれと混和される溶媒との混合溶媒の存在下、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基を加え、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～５０℃で１～４８時間、好ましくは１～２４時間、反応させることにより、化合物ｃｈを得ることができる。
　これをジクロロメタン等の溶媒中、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、テトラブチルアンモニウムフロオライド等のフッ素化試薬を加え、－２０～５０℃、好ましくは０～３０℃で１～５時間、好ましくは２～４時間反応させることにより、化合物ｃｉを得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　目的とする化合物に対応する化合物ｃｊをクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、化合物ｃｋ及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミンを加え、０～５０℃、好ましくは２０～４０℃で１～２４時間、好ましくは１～４時間反応させることにより、化合物ｃｌを得ることができる。
　これをトルエン、ＤＭＦ等の溶媒中、必要に応じて適量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、モレキュラーシーブ等を加え、１０～１００℃、好ましくは２０～４０℃で１～５時間、好ましくは２～４時間反応させることにより、化合物ｃｍを得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物ｃｎをメタノールに溶解し、塩化チオニルを加え、２０～８０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｃｏを得ることができる。
　得られた化合物ｃｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)及びシアン化亜鉛を加え、８０～１２０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｃｐを得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物ｃｑをｔ－ブチルアルコールおよび水の混合溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、２０～８０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｃｒを得ることができる。
　得られた化合物ｃｒをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸などのメチル化剤及び炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基を加え、２０～８０℃にて１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｃｓを得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　化合物ｃｔをジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、室温にて１－ブロモ－２－ブチン及び炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基を加え、０～８０℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｃｕを得ることができる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ２４等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　化合物ａｐをテトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒に溶解し、化合物ｃｖと水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基を加え、０～８０℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｃｗを得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　化合物ａｐをジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、カリウムｔ－ブトキシドなどの塩基及びプロパルギルアルコールを加えて０～８０℃、好ましくは２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｃｘを得ることができる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ６０等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒および水の混合溶媒等に溶解し、化合物ｃｙ、触媒量の塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて２０～１００℃、好ましくは５０～１００℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｃｚを得ることができる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ８０等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、化合物ｄａ、ヨウ化銅（Ｉ）、触媒量の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムあるいはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、トリn-ブチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて２０～１００℃、好ましくは５０～１００℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｂを得ることができる。
　これをキノリン、トルエンなどの溶媒に溶解し、リンドラー触媒を加え、水素雰囲気中２０～５０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｃと化合物ｄｄの混合物を得ることができる。化合物ｄｃと化合物ｄｄは通常の精製操作によって分離し単離することができる。
側鎖末端の修飾　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、アジ化ナトリウムを加え、２０～１００℃、好ましくは２０～６０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｅを得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、化合物ｄｆを加えて２０～１００℃、好ましくは２０～６０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｇを得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール及び炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基を加え、マイクロウェーブ照射下反応させることにより、化合物ｄｈ及び化合物ｄｉをそれぞれ得ることができる。化合物ｄｈ及び化合物ｄｉは通常の精製操作によって分離し単離できる。
　上記と同様の方法により、下記Ｂ７２等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物ａｏをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒及び水等の混合溶媒中、化合物ｄｊ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの塩基及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を加え、加熱還流下、１～１２時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物ｄｋを得ることができる。
　これをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０～６０℃、好ましくは２０～４０℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｌを得ることができる。
側鎖末端の修飾
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　化合物ａｏをトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの溶媒中、化合物ｄｍ及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を加え、２０～１００℃、好ましくは６０～１００℃にて１～２４時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物ｄｎを得ることができる。
　上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
　また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
　本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
１）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 が以下のいずれかである化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
２）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 が以下のいずれかである化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
 ３）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 の組み合わせが以下のものである化合物、
(A1,B1),(A1,B2),(A1,B3),(A1,B4),(A1,B5),(A1,B6),(A1,B7),(A1,B8),(A1,B9),(A1,B10),(A1,B11),(A1,B12),(A1,B13),(A1,B14),(A1,B15),(A1,B16),(A1,B17),(A1,B18),(A1,B19),(A1,B20),(A1,B21),(A1,B22),(A1,B23),(A1,B24),(A1,B25),(A1,B26),(A1,B27),(A1,B28),(A1,B29),(A1,B30),(A1,B31),(A1,B32),(A1,B33),(A1,B34),(A1,B35),(A1,B36),(A1,B37),(A1,B38),(A1,B39),(A1,B40),(A1,B41),(A1,B42),(A1,B43),(A1,B44),(A1,B45),(A1,B46),(A1,B47),(A1,B48),(A1,B49),(A1,B50),(A1,B51),(A1,B52),(A1,B53),(A1,B54),(A1,B55),(A1,B56),(A1,B57),(A1,B58),(A1,B59),(A1,B60),(A1,B61),(A1,B62),(A1,B63),(A1,B64),(A1,B65),(A1,B66),(A1,B67),(A1,B68),(A1,B69),(A1,B70),(A1,B71),(A1,B72),(A1,B73),(A1,B74),(A1,B75),(A1,B76),(A1,B77),(A1,B78),(A1,B79),(A1,B80),(A1,B81),(A1,B82),(A1,B83),(A1,B84),(A1,B85),(A1,B86),(A1,B87),(A1,B88),(A1,B89),(A1,B90),(A1,B91),(A1,B92),(A1,B93),(A1,B94),(A1,B95),(A1,B96),(A1,B97),(A1,B98),(A1,B99),(A1,B100),(A1,B101),(A1,B102),(A1,B103),(A1,B104),(A1,B105),(A1,B106),(A1,B107),(A1,B108),(A1,B109),(A1,B110),(A1,B111),(A1,B112),(A1,B113),(A1,B114),(A1,B115),(A1,B116),(A1,B117),(A1,B118),(A1,B119),(A1,B120),(A1,B121),(A1,B122),(A1,B123),(A1,B124),(A1,B125),(A1,B126),(A1,B127),(A1,B128),(A1,B129),(A1,B130),(A1,B131),(A1,B132),(A1,B133),(A1,B134),(A1,B135),(A1,B136),(A1,B137),(A1,B138),(A1,B139),(A1,B140),(A1,B141),(A1,B142),(A1,B143),(A1,B144),(A1,B145),(A1,B146),
(A2,B1),(A2,B2),(A2,B3),(A2,B4),(A2,B5),(A2,B6),(A2,B7),(A2,B8),(A2,B9),(A2,B10),(A2,B11),(A2,B12),(A2,B13),(A2,B14),(A2,B15),(A2,B16),(A2,B17),(A2,B18),(A2,B19),(A2,B20),(A2,B21),(A2,B22),(A2,B23),(A2,B24),(A2,B25),(A2,B26),(A2,B27),(A2,B28),(A2,B29),(A2,B30),(A2,B31),(A2,B32),(A2,B33),(A2,B34),(A2,B35),(A2,B36),(A2,B37),(A2,B38),(A2,B39),(A2,B40),(A2,B41),(A2,B42),(A2,B43),(A2,B44),(A2,B45),(A2,B46),(A2,B47),(A2,B48),(A2,B49),(A2,B50),(A2,B51),(A2,B52),(A2,B53),(A2,B54),(A2,B55),(A2,B56),(A2,B57),(A2,B58),(A2,B59),(A2,B60),(A2,B61),(A2,B62),(A2,B63),(A2,B64),(A2,B65),(A2,B66),(A2,B67),(A2,B68),(A2,B69),(A2,B70),(A2,B71),(A2,B72),(A2,B73),(A2,B74),(A2,B75),(A2,B76),(A2,B77),(A2,B78),(A2,B79),(A2,B80),(A2,B81),(A2,B82),(A2,B83),(A2,B84),(A2,B85),(A2,B86),(A2,B87),(A2,B88),(A2,B89),(A2,B90),(A2,B91),(A2,B92),(A2,B93),(A2,B94),(A2,B95),(A2,B96),(A2,B97),(A2,B98),(A2,B99),(A2,B100),(A2,B101),(A2,B102),(A2,B103),(A2,B104),(A2,B105),(A2,B106),(A2,B107),(A2,B108),(A2,B109),(A2,B110),(A2,B111),(A2,B112),(A2,B113),(A2,B114),(A2,B115),(A2,B116),(A2,B117),(A2,B118),(A2,B119),(A2,B120),(A2,B121),(A2,B122),(A2,B123),(A2,B124),(A2,B125),(A2,B126),(A2,B127),(A2,B128),(A2,B129),(A2,B130),(A2,B131),(A2,B132),(A2,B133),(A2,B134),(A2,B135),(A2,B136),(A2,B137),(A2,B138),(A2,B139),(A2,B140),(A2,B141),(A2,B142),(A2,B143),(A2,B144),(A2,B145),(A2,B146),
(A3,B1),(A3,B2),(A3,B3),(A3,B4),(A3,B5),(A3,B6),(A3,B7),(A3,B8),(A3,B9),(A3,B10),(A3,B11),(A3,B12),(A3,B13),(A3,B14),(A3,B15),(A3,B16),(A3,B17),(A3,B18),(A3,B19),(A3,B20),(A3,B21),(A3,B22),(A3,B23),(A3,B24),(A3,B25),(A3,B26),(A3,B27),(A3,B28),(A3,B29),(A3,B30),(A3,B31),(A3,B32),(A3,B33),(A3,B34),(A3,B35),(A3,B36),(A3,B37),(A3,B38),(A3,B39),(A3,B40),(A3,B41),(A3,B42),(A3,B43),(A3,B44),(A3,B45),(A3,B46),(A3,B47),(A3,B48),(A3,B49),(A3,B50),(A3,B51),(A3,B52),(A3,B53),(A3,B54),(A3,B55),(A3,B56),(A3,B57),(A3,B58),(A3,B59),(A3,B60),(A3,B61),(A3,B62),(A3,B63),(A3,B64),(A3,B65),(A3,B66),(A3,B67),(A3,B68),(A3,B69),(A3,B70),(A3,B71),(A3,B72),(A3,B73),(A3,B74),(A3,B75),(A3,B76),(A3,B77),(A3,B78),(A3,B79),(A3,B80),(A3,B81),(A3,B82),(A3,B83),(A3,B84),(A3,B85),(A3,B86),(A3,B87),(A3,B88),(A3,B89),(A3,B90),(A3,B91),(A3,B92),(A3,B93),(A3,B94),(A3,B95),(A3,B96),(A3,B97),(A3,B98),(A3,B99),(A3,B100),(A3,B101),(A3,B102),(A3,B103),(A3,B104),(A3,B105),(A3,B106),(A3,B107),(A3,B108),(A3,B109),(A3,B110),(A3,B111),(A3,B112),(A3,B113),(A3,B114),(A3,B115),(A3,B116),(A3,B117),(A3,B118),(A3,B119),(A3,B120),(A3,B121),(A3,B122),(A3,B123),(A3,B124),(A3,B125),(A3,B126),(A3,B127),(A3,B128),(A3,B129),(A3,B130),(A3,B131),(A3,B132),(A3,B133),(A3,B134),(A3,B135),(A3,B136),(A3,B137),(A3,B138),(A3,B139),(A3,B140),(A3,B141),(A3,B142),(A3,B143),(A3,B144),(A3,B145),(A3,B146),
(A4,B1),(A4,B2),(A4,B3),(A4,B4),(A4,B5),(A4,B6),(A4,B7),(A4,B8),(A4,B9),(A4,B10),(A4,B11),(A4,B12),(A4,B13),(A4,B14),(A4,B15),(A4,B16),(A4,B17),(A4,B18),(A4,B19),(A4,B20),(A4,B21),(A4,B22),(A4,B23),(A4,B24),(A4,B25),(A4,B26),(A4,B27),(A4,B28),(A4,B29),(A4,B30),(A4,B31),(A4,B32),(A4,B33),(A4,B34),(A4,B35),(A4,B36),(A4,B37),(A4,B38),(A4,B39),(A4,B40),(A4,B41),(A4,B42),(A4,B43),(A4,B44),(A4,B45),(A4,B46),(A4,B47),(A4,B48),(A4,B49),(A4,B50),(A4,B51),(A4,B52),(A4,B53),(A4,B54),(A4,B55),(A4,B56),(A4,B57),(A4,B58),(A4,B59),(A4,B60),(A4,B61),(A4,B62),(A4,B63),(A4,B64),(A4,B65),(A4,B66),(A4,B67),(A4,B68),(A4,B69),(A4,B70),(A4,B71),(A4,B72),(A4,B73),(A4,B74),(A4,B75),(A4,B76),(A4,B77),(A4,B78),(A4,B79),(A4,B80),(A4,B81),(A4,B82),(A4,B83),(A4,B84),(A4,B85),(A4,B86),(A4,B87),(A4,B88),(A4,B89),(A4,B90),(A4,B91),(A4,B92),(A4,B93),(A4,B94),(A4,B95),(A4,B96),(A4,B97),(A4,B98),(A4,B99),(A4,B100),(A4,B101),(A4,B102),(A4,B103),(A4,B104),(A4,B105),(A4,B106),(A4,B107),(A4,B108),(A4,B109),(A4,B110),(A4,B111),(A4,B112),(A4,B113),(A4,B114),(A4,B115),(A4,B116),(A4,B117),(A4,B118),(A4,B119),(A4,B120),(A4,B121),(A4,B122),(A4,B123),(A4,B124),(A4,B125),(A4,B126),(A4,B127),(A4,B128),(A4,B129),(A4,B130),(A4,B131),(A4,B132),(A4,B133),(A4,B134),(A4,B135),(A4,B136),(A4,B137),(A4,B138),(A4,B139),(A4,B140),(A4,B141),(A4,B142),(A4,B143),(A4,B144),(A4,B145),(A4,B146),
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(A17,B1),(A17,B2),(A17,B3),(A17,B4),(A17,B5),(A17,B6),(A17,B7),(A17,B8),(A17,B9),(A17,B10),(A17,B11),(A17,B12),(A17,B13),(A17,B14),(A17,B15),(A17,B16),(A17,B17),(A17,B18),(A17,B19),(A17,B20),(A17,B21),(A17,B22),(A17,B23),(A17,B24),(A17,B25),(A17,B26),(A17,B27),(A17,B28),(A17,B29),(A17,B30),(A17,B31),(A17,B32),(A17,B33),(A17,B34),(A17,B35),(A17,B36),(A17,B37),(A17,B38),(A17,B39),(A17,B40),(A17,B41),(A17,B42),(A17,B43),(A17,B44),(A17,B45),(A17,B46),(A17,B47),(A17,B48),(A17,B49),(A17,B50),(A17,B51),(A17,B52),(A17,B53),(A17,B54),(A17,B55),(A17,B56),(A17,B57),(A17,B58),(A17,B59),(A17,B60),(A17,B61),(A17,B62),(A17,B63),(A17,B64),(A17,B65),(A17,B66),(A17,B67),(A17,B68),(A17,B69),(A17,B70),(A17,B71),(A17,B72),(A17,B73),(A17,B74),(A17,B75),(A17,B76),(A17,B77),(A17,B78),(A17,B79),(A17,B80),(A17,B81),(A17,B82),(A17,B83),(A17,B84),(A17,B85),(A17,B86),(A17,B87),(A17,B88),(A17,B89),(A17,B90),(A17,B91),(A17,B92),(A17,B93),(A17,B94),(A17,B95),(A17,B96),(A17,B97),(A17,B98),(A17,B99),(A17,B100),(A17,B101),(A17,B102),(A17,B103),(A17,B104),(A17,B105),(A17,B106),(A17,B107),(A17,B108),(A17,B109),(A17,B110),(A17,B111),(A17,B112),(A17,B113),(A17,B114),(A17,B115),(A17,B116),(A17,B117),(A17,B118),(A17,B119),(A17,B120),(A17,B121),(A17,B122),(A17,B123),(A17,B124),(A17,B125),(A17,B126),(A17,B127),(A17,B128),(A17,B129),(A17,B130),(A17,B131),(A17,B132),(A17,B133),(A17,B134),(A17,B135),(A17,B136),(A17,B137),(A17,B138),(A17,B139),(A17,B140),(A17,B141),(A17,B142),(A17,B143),(A17,B144),(A17,B145),(A17,B146),
(A18,B1),(A18,B2),(A18,B3),(A18,B4),(A18,B5),(A18,B6),(A18,B7),(A18,B8),(A18,B9),(A18,B10),(A18,B11),(A18,B12),(A18,B13),(A18,B14),(A18,B15),(A18,B16),(A18,B17),(A18,B18),(A18,B19),(A18,B20),(A18,B21),(A18,B22),(A18,B23),(A18,B24),(A18,B25),(A18,B26),(A18,B27),(A18,B28),(A18,B29),(A18,B30),(A18,B31),(A18,B32),(A18,B33),(A18,B34),(A18,B35),(A18,B36),(A18,B37),(A18,B38),(A18,B39),(A18,B40),(A18,B41),(A18,B42),(A18,B43),(A18,B44),(A18,B45),(A18,B46),(A18,B47),(A18,B48),(A18,B49),(A18,B50),(A18,B51),(A18,B52),(A18,B53),(A18,B54),(A18,B55),(A18,B56),(A18,B57),(A18,B58),(A18,B59),(A18,B60),(A18,B61),(A18,B62),(A18,B63),(A18,B64),(A18,B65),(A18,B66),(A18,B67),(A18,B68),(A18,B69),(A18,B70),(A18,B71),(A18,B72),(A18,B73),(A18,B74),(A18,B75),(A18,B76),(A18,B77),(A18,B78),(A18,B79),(A18,B80),(A18,B81),(A18,B82),(A18,B83),(A18,B84),(A18,B85),(A18,B86),(A18,B87),(A18,B88),(A18,B89),(A18,B90),(A18,B91),(A18,B92),(A18,B93),(A18,B94),(A18,B95),(A18,B96),(A18,B97),(A18,B98),(A18,B99),(A18,B100),(A18,B101),(A18,B102),(A18,B103),(A18,B104),(A18,B105),(A18,B106),(A18,B107),(A18,B108),(A18,B109),(A18,B110),(A18,B111),(A18,B112),(A18,B113),(A18,B114),(A18,B115),(A18,B116),(A18,B117),(A18,B118),(A18,B119),(A18,B120),(A18,B121),(A18,B122),(A18,B123),(A18,B124),(A18,B125),(A18,B126),(A18,B127),(A18,B128),(A18,B129),(A18,B130),(A18,B131),(A18,B132),(A18,B133),(A18,B134),(A18,B135),(A18,B136),(A18,B137),(A18,B138),(A18,B139),(A18,B140),(A18,B141),(A18,B142),(A18,B143),(A18,B144),(A18,B145),(A18,B146),
(A19,B1),(A19,B2),(A19,B3),(A19,B4),(A19,B5),(A19,B6),(A19,B7),(A19,B8),(A19,B9),(A19,B10),(A19,B11),(A19,B12),(A19,B13),(A19,B14),(A19,B15),(A19,B16),(A19,B17),(A19,B18),(A19,B19),(A19,B20),(A19,B21),(A19,B22),(A19,B23),(A19,B24),(A19,B25),(A19,B26),(A19,B27),(A19,B28),(A19,B29),(A19,B30),(A19,B31),(A19,B32),(A19,B33),(A19,B34),(A19,B35),(A19,B36),(A19,B37),(A19,B38),(A19,B39),(A19,B40),(A19,B41),(A19,B42),(A19,B43),(A19,B44),(A19,B45),(A19,B46),(A19,B47),(A19,B48),(A19,B49),(A19,B50),(A19,B51),(A19,B52),(A19,B53),(A19,B54),(A19,B55),(A19,B56),(A19,B57),(A19,B58),(A19,B59),(A19,B60),(A19,B61),(A19,B62),(A19,B63),(A19,B64),(A19,B65),(A19,B66),(A19,B67),(A19,B68),(A19,B69),(A19,B70),(A19,B71),(A19,B72),(A19,B73),(A19,B74),(A19,B75),(A19,B76),(A19,B77),(A19,B78),(A19,B79),(A19,B80),(A19,B81),(A19,B82),(A19,B83),(A19,B84),(A19,B85),(A19,B86),(A19,B87),(A19,B88),(A19,B89),(A19,B90),(A19,B91),(A19,B92),(A19,B93),(A19,B94),(A19,B95),(A19,B96),(A19,B97),(A19,B98),(A19,B99),(A19,B100),(A19,B101),(A19,B102),(A19,B103),(A19,B104),(A19,B105),(A19,B106),(A19,B107),(A19,B108),(A19,B109),(A19,B110),(A19,B111),(A19,B112),(A19,B113),(A19,B114),(A19,B115),(A19,B116),(A19,B117),(A19,B118),(A19,B119),(A19,B120),(A19,B121),(A19,B122),(A19,B123),(A19,B124),(A19,B125),(A19,B126),(A19,B127),(A19,B128),(A19,B129),(A19,B130),(A19,B131),(A19,B132),(A19,B133),(A19,B134),(A19,B135),(A19,B136),(A19,B137),(A19,B138),(A19,B139),(A19,B140),(A19,B141),(A19,B142),(A19,B143),(A19,B144),(A19,B145),(A19,B146),
(A20,B1),(A20,B2),(A20,B3),(A20,B4),(A20,B5),(A20,B6),(A20,B7),(A20,B8),(A20,B9),(A20,B10),(A20,B11),(A20,B12),(A20,B13),(A20,B14),(A20,B15),(A20,B16),(A20,B17),(A20,B18),(A20,B19),(A20,B20),(A20,B21),(A20,B22),(A20,B23),(A20,B24),(A20,B25),(A20,B26),(A20,B27),(A20,B28),(A20,B29),(A20,B30),(A20,B31),(A20,B32),(A20,B33),(A20,B34),(A20,B35),(A20,B36),(A20,B37),(A20,B38),(A20,B39),(A20,B40),(A20,B41),(A20,B42),(A20,B43),(A20,B44),(A20,B45),(A20,B46),(A20,B47),(A20,B48),(A20,B49),(A20,B50),(A20,B51),(A20,B52),(A20,B53),(A20,B54),(A20,B55),(A20,B56),(A20,B57),(A20,B58),(A20,B59),(A20,B60),(A20,B61),(A20,B62),(A20,B63),(A20,B64),(A20,B65),(A20,B66),(A20,B67),(A20,B68),(A20,B69),(A20,B70),(A20,B71),(A20,B72),(A20,B73),(A20,B74),(A20,B75),(A20,B76),(A20,B77),(A20,B78),(A20,B79),(A20,B80),(A20,B81),(A20,B82),(A20,B83),(A20,B84),(A20,B85),(A20,B86),(A20,B87),(A20,B88),(A20,B89),(A20,B90),(A20,B91),(A20,B92),(A20,B93),(A20,B94),(A20,B95),(A20,B96),(A20,B97),(A20,B98),(A20,B99),(A20,B100),(A20,B101),(A20,B102),(A20,B103),(A20,B104),(A20,B105),(A20,B106),(A20,B107),(A20,B108),(A20,B109),(A20,B110),(A20,B111),(A20,B112),(A20,B113),(A20,B114),(A20,B115),(A20,B116),(A20,B117),(A20,B118),(A20,B119),(A20,B120),(A20,B121),(A20,B122),(A20,B123),(A20,B124),(A20,B125),(A20,B126),(A20,B127),(A20,B128),(A20,B129),(A20,B130),(A20,B131),(A20,B132),(A20,B133),(A20,B134),(A20,B135),(A20,B136),(A20,B137),(A20,B138),(A20,B139),(A20,B140),(A20,B141),(A20,B142),(A20,B143),(A20,B144),(A20,B145),(A20,B146),
(A21,B1),(A21,B2),(A21,B3),(A21,B4),(A21,B5),(A21,B6),(A21,B7),(A21,B8),(A21,B9),(A21,B10),(A21,B11),(A21,B12),(A21,B13),(A21,B14),(A21,B15),(A21,B16),(A21,B17),(A21,B18),(A21,B19),(A21,B20),(A21,B21),(A21,B22),(A21,B23),(A21,B24),(A21,B25),(A21,B26),(A21,B27),(A21,B28),(A21,B29),(A21,B30),(A21,B31),(A21,B32),(A21,B33),(A21,B34),(A21,B35),(A21,B36),(A21,B37),(A21,B38),(A21,B39),(A21,B40),(A21,B41),(A21,B42),(A21,B43),(A21,B44),(A21,B45),(A21,B46),(A21,B47),(A21,B48),(A21,B49),(A21,B50),(A21,B51),(A21,B52),(A21,B53),(A21,B54),(A21,B55),(A21,B56),(A21,B57),(A21,B58),(A21,B59),(A21,B60),(A21,B61),(A21,B62),(A21,B63),(A21,B64),(A21,B65),(A21,B66),(A21,B67),(A21,B68),(A21,B69),(A21,B70),(A21,B71),(A21,B72),(A21,B73),(A21,B74),(A21,B75),(A21,B76),(A21,B77),(A21,B78),(A21,B79),(A21,B80),(A21,B81),(A21,B82),(A21,B83),(A21,B84),(A21,B85),(A21,B86),(A21,B87),(A21,B88),(A21,B89),(A21,B90),(A21,B91),(A21,B92),(A21,B93),(A21,B94),(A21,B95),(A21,B96),(A21,B97),(A21,B98),(A21,B99),(A21,B100),(A21,B101),(A21,B102),(A21,B103),(A21,B104),(A21,B105),(A21,B106),(A21,B107),(A21,B108),(A21,B109),(A21,B110),(A21,B111),(A21,B112),(A21,B113),(A21,B114),(A21,B115),(A21,B116),(A21,B117),(A21,B118),(A21,B119),(A21,B120),(A21,B121),(A21,B122),(A21,B123),(A21,B124),(A21,B125),(A21,B126),(A21,B127),(A21,B128),(A21,B129),(A21,B130),(A21,B131),(A21,B132),(A21,B133),(A21,B134),(A21,B135),(A21,B136),(A21,B137),(A21,B138),(A21,B139),(A21,B140),(A21,B141),(A21,B142),(A21,B143),(A21,B144),(A21,B145),(A21,B146)。
中でも、以下の化合物がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
４）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 において
Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニルおよび置換基群αから選択される１以上の基）であり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシおよび置換基群αから選択される１以上の基）である化合物。
上記化合物のうち、Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される１以上の基である）であり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基）である化合物が好ましい。
さらに、Ａが無置換のベンゼンジイルであり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基）である化合物がより好ましい。
　また、本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
５）式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 が以下のいずれかである化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
６）式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 が以下のいずれかである化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
 ７）式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 の組み合わせが以下のものである化合物、
(E1,G1),(E1,G2),(E1,G3),(E1,G4),(E1,G5),(E1,G6),(E1,G7),(E1,G8),(E1,G9),(E1,G10),(E1,G11),(E1,G12),(E1,G13),(E1,G14),(E1,G15),(E1,G16),(E1,G17),(E1,G18),(E1,G19),(E1,G20),(E1,G21),(E1,G22),(E1,G23),(E1,G24),(E1,G25),(E1,G26),(E1,G27),(E1,G28),(E1,G29),(E1,G30),(E1,G31),(E1,G32),(E1,G33),(E1,G34),(E1,G35),(E1,G36),(E1,G37),(E1,G38),(E1,G39),(E1,G40),(E1,G41),(E1,G42),(E1,G43),(E1,G44),(E1,G45),(E1,G46),(E1,G47),(E1,G48),(E1,G49),(E1,G50),(E1,G51),(E1,G52),(E1,G53),(E1,G54),(E1,G55),(E1,G56),(E1,G57),(E1,G58),(E1,G59),(E1,G60),(E1,G61),(E1,G62),(E1,G63),(E1,G64),(E1,G65),(E1,G66),(E1,G67),(E1,G68),(E1,G69),(E1,G70),(E1,G71),(E1,G72),(E1,G73),(E1,G74),(E1,G75),(E1,G76),(E1,G77),(E1,G78),(E1,G79),(E1,G80),(E1,G81),(E1,G82),(E1,G83),(E1,G84),(E1,G85),(E1,G86),(E1,G87),(E1,G88),(E1,G89),(E1,G90),(E1,G91),(E1,G92),(E1,G93),(E1,G94),(E1,G95),(E1,G96),(E1,G97),(E1,G98),(E1,G99),(E1,G100),(E1,G101),(E1,G102),(E1,G103),(E1,G104),(E1,G105),(E1,G106),(E1,G107),(E1,G108),(E1,G109),(E1,G110),(E1,G111),(E1,G112),(E1,G113),(E1,G114),(E1,G115),(E1,G116),(E1,G117),(E1,G118),(E1,G119),(E1,G120),(E1,G121),(E1,G122),(E1,G123),(E1,G124),(E1,G125),(E1,G126),(E1,G127),(E1,G128),(E1,G129),(E1,G130),(E1,G131),(E1,G132),(E1,G133),(E1,G134),(E1,G135),(E1,G136),(E1,G137),(E1,G138),(E1,G139),(E1,G140),(E1,G141),(E1,G142),(E1,G143),(E1,G144),(E1,G145),(E1,G146),
(E2,G1),(E2,G2),(E2,G3),(E2,G4),(E2,G5),(E2,G6),(E2,G7),(E2,G8),(E2,G9),(E2,G10),(E2,G11),(E2,G12),(E2,G13),(E2,G14),(E2,G15),(E2,G16),(E2,G17),(E2,G18),(E2,G19),(E2,G20),(E2,G21),(E2,G22),(E2,G23),(E2,G24),(E2,G25),(E2,G26),(E2,G27),(E2,G28),(E2,G29),(E2,G30),(E2,G31),(E2,G32),(E2,G33),(E2,G34),(E2,G35),(E2,G36),(E2,G37),(E2,G38),(E2,G39),(E2,G40),(E2,G41),(E2,G42),(E2,G43),(E2,G44),(E2,G45),(E2,G46),(E2,G47),(E2,G48),(E2,G49),(E2,G50),(E2,G51),(E2,G52),(E2,G53),(E2,G54),(E2,G55),(E2,G56),(E2,G57),(E2,G58),(E2,G59),(E2,G60),(E2,G61),(E2,G62),(E2,G63),(E2,G64),(E2,G65),(E2,G66),(E2,G67),(E2,G68),(E2,G69),(E2,G70),(E2,G71),(E2,G72),(E2,G73),(E2,G74),(E2,G75),(E2,G76),(E2,G77),(E2,G78),(E2,G79),(E2,G80),(E2,G81),(E2,G82),(E2,G83),(E2,G84),(E2,G85),(E2,G86),(E2,G87),(E2,G88),(E2,G89),(E2,G90),(E2,G91),(E2,G92),(E2,G93),(E2,G94),(E2,G95),(E2,G96),(E2,G97),(E2,G98),(E2,G99),(E2,G100),(E2,G101),(E2,G102),(E2,G103),(E2,G104),(E2,G105),(E2,G106),(E2,G107),(E2,G108),(E2,G109),(E2,G110),(E2,G111),(E2,G112),(E2,G113),(E2,G114),(E2,G115),(E2,G116),(E2,G117),(E2,G118),(E2,G119),(E2,G120),(E2,G121),(E2,G122),(E2,G123),(E2,G124),(E2,G125),(E2,G126),(E2,G127),(E2,G128),(E2,G129),(E2,G130),(E2,G131),(E2,G132),(E2,G133),(E2,G134),(E2,G135),(E2,G136),(E2,G137),(E2,G138),(E2,G139),(E2,G140),(E2,G141),(E2,G142),(E2,G143),(E2,G144),(E2,G145),(E2,G146),
(E3,G1),(E3,G2),(E3,G3),(E3,G4),(E3,G5),(E3,G6),(E3,G7),(E3,G8),(E3,G9),(E3,G10),(E3,G11),(E3,G12),(E3,G13),(E3,G14),(E3,G15),(E3,G16),(E3,G17),(E3,G18),(E3,G19),(E3,G20),(E3,G21),(E3,G22),(E3,G23),(E3,G24),(E3,G25),(E3,G26),(E3,G27),(E3,G28),(E3,G29),(E3,G30),(E3,G31),(E3,G32),(E3,G33),(E3,G34),(E3,G35),(E3,G36),(E3,G37),(E3,G38),(E3,G39),(E3,G40),(E3,G41),(E3,G42),(E3,G43),(E3,G44),(E3,G45),(E3,G46),(E3,G47),(E3,G48),(E3,G49),(E3,G50),(E3,G51),(E3,G52),(E3,G53),(E3,G54),(E3,G55),(E3,G56),(E3,G57),(E3,G58),(E3,G59),(E3,G60),(E3,G61),(E3,G62),(E3,G63),(E3,G64),(E3,G65),(E3,G66),(E3,G67),(E3,G68),(E3,G69),(E3,G70),(E3,G71),(E3,G72),(E3,G73),(E3,G74),(E3,G75),(E3,G76),(E3,G77),(E3,G78),(E3,G79),(E3,G80),(E3,G81),(E3,G82),(E3,G83),(E3,G84),(E3,G85),(E3,G86),(E3,G87),(E3,G88),(E3,G89),(E3,G90),(E3,G91),(E3,G92),(E3,G93),(E3,G94),(E3,G95),(E3,G96),(E3,G97),(E3,G98),(E3,G99),(E3,G100),(E3,G101),(E3,G102),(E3,G103),(E3,G104),(E3,G105),(E3,G106),(E3,G107),(E3,G108),(E3,G109),(E3,G110),(E3,G111),(E3,G112),(E3,G113),(E3,G114),(E3,G115),(E3,G116),(E3,G117),(E3,G118),(E3,G119),(E3,G120),(E3,G121),(E3,G122),(E3,G123),(E3,G124),(E3,G125),(E3,G126),(E3,G127),(E3,G128),(E3,G129),(E3,G130),(E3,G131),(E3,G132),(E3,G133),(E3,G134),(E3,G135),(E3,G136),(E3,G137),(E3,G138),(E3,G139),(E3,G140),(E3,G141),(E3,G142),(E3,G143),(E3,G144),(E3,G145),(E3,G146),
(E4,G1),(E4,G2),(E4,G3),(E4,G4),(E4,G5),(E4,G6),(E4,G7),(E4,G8),(E4,G9),(E4,G10),(E4,G11),(E4,G12),(E4,G13),(E4,G14),(E4,G15),(E4,G16),(E4,G17),(E4,G18),(E4,G19),(E4,G20),(E4,G21),(E4,G22),(E4,G23),(E4,G24),(E4,G25),(E4,G26),(E4,G27),(E4,G28),(E4,G29),(E4,G30),(E4,G31),(E4,G32),(E4,G33),(E4,G34),(E4,G35),(E4,G36),(E4,G37),(E4,G38),(E4,G39),(E4,G40),(E4,G41),(E4,G42),(E4,G43),(E4,G44),(E4,G45),(E4,G46),(E4,G47),(E4,G48),(E4,G49),(E4,G50),(E4,G51),(E4,G52),(E4,G53),(E4,G54),(E4,G55),(E4,G56),(E4,G57),(E4,G58),(E4,G59),(E4,G60),(E4,G61),(E4,G62),(E4,G63),(E4,G64),(E4,G65),(E4,G66),(E4,G67),(E4,G68),(E4,G69),(E4,G70),(E4,G71),(E4,G72),(E4,G73),(E4,G74),(E4,G75),(E4,G76),(E4,G77),(E4,G78),(E4,G79),(E4,G80),(E4,G81),(E4,G82),(E4,G83),(E4,G84),(E4,G85),(E4,G86),(E4,G87),(E4,G88),(E4,G89),(E4,G90),(E4,G91),(E4,G92),(E4,G93),(E4,G94),(E4,G95),(E4,G96),(E4,G97),(E4,G98),(E4,G99),(E4,G100),(E4,G101),(E4,G102),(E4,G103),(E4,G104),(E4,G105),(E4,G106),(E4,G107),(E4,G108),(E4,G109),(E4,G110),(E4,G111),(E4,G112),(E4,G113),(E4,G114),(E4,G115),(E4,G116),(E4,G117),(E4,G118),(E4,G119),(E4,G120),(E4,G121),(E4,G122),(E4,G123),(E4,G124),(E4,G125),(E4,G126),(E4,G127),(E4,G128),(E4,G129),(E4,G130),(E4,G131),(E4,G132),(E4,G133),(E4,G134),(E4,G135),(E4,G136),(E4,G137),(E4,G138),(E4,G139),(E4,G140),(E4,G141),(E4,G142),(E4,G143),(E4,G144),(E4,G145),(E4,G146),
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(E19,G1),(E19,G2),(E19,G3),(E19,G4),(E19,G5),(E19,G6),(E19,G7),(E19,G8),(E19,G9),(E19,G10),(E19,G11),(E19,G12),(E19,G13),(E19,G14),(E19,G15),(E19,G16),(E19,G17),(E19,G18),(E19,G19),(E19,G20),(E19,G21),(E19,G22),(E19,G23),(E19,G24),(E19,G25),(E19,G26),(E19,G27),(E19,G28),(E19,G29),(E19,G30),(E19,G31),(E19,G32),(E19,G33),(E19,G34),(E19,G35),(E19,G36),(E19,G37),(E19,G38),(E19,G39),(E19,G40),(E19,G41),(E19,G42),(E19,G43),(E19,G44),(E19,G45),(E19,G46),(E19,G47),(E19,G48),(E19,G49),(E19,G50),(E19,G51),(E19,G52),(E19,G53),(E19,G54),(E19,G55),(E19,G56),(E19,G57),(E19,G58),(E19,G59),(E19,G60),(E19,G61),(E19,G62),(E19,G63),(E19,G64),(E19,G65),(E19,G66),(E19,G67),(E19,G68),(E19,G69),(E19,G70),(E19,G71),(E19,G72),(E19,G73),(E19,G74),(E19,G75),(E19,G76),(E19,G77),(E19,G78),(E19,G79),(E19,G80),(E19,G81),(E19,G82),(E19,G83),(E19,G84),(E19,G85),(E19,G86),(E19,G87),(E19,G88),(E19,G89),(E19,G90),(E19,G91),(E19,G92),(E19,G93),(E19,G94),(E19,G95),(E19,G96),(E19,G97),(E19,G98),(E19,G99),(E19,G100),(E19,G101),(E19,G102),(E19,G103),(E19,G104),(E19,G105),(E19,G106),(E19,G107),(E19,G108),(E19,G109),(E19,G110),(E19,G111),(E19,G112),(E19,G113),(E19,G114),(E19,G115),(E19,G116),(E19,G117),(E19,G118),(E19,G119),(E19,G120),(E19,G121),(E19,G122),(E19,G123),(E19,G124),(E19,G125),(E19,G126),(E19,G127),(E19,G128),(E19,G129),(E19,G130),(E19,G131),(E19,G132),(E19,G133),(E19,G134),(E19,G135),(E19,G136),(E19,G137),(E19,G138),(E19,G139),(E19,G140),(E19,G141),(E19,G142),(E19,G143),(E19,G144),(E19,G145),(E19,G146),
(E20,G1),(E20,G2),(E20,G3),(E20,G4),(E20,G5),(E20,G6),(E20,G7),(E20,G8),(E20,G9),(E20,G10),(E20,G11),(E20,G12),(E20,G13),(E20,G14),(E20,G15),(E20,G16),(E20,G17),(E20,G18),(E20,G19),(E20,G20),(E20,G21),(E20,G22),(E20,G23),(E20,G24),(E20,G25),(E20,G26),(E20,G27),(E20,G28),(E20,G29),(E20,G30),(E20,G31),(E20,G32),(E20,G33),(E20,G34),(E20,G35),(E20,G36),(E20,G37),(E20,G38),(E20,G39),(E20,G40),(E20,G41),(E20,G42),(E20,G43),(E20,G44),(E20,G45),(E20,G46),(E20,G47),(E20,G48),(E20,G49),(E20,G50),(E20,G51),(E20,G52),(E20,G53),(E20,G54),(E20,G55),(E20,G56),(E20,G57),(E20,G58),(E20,G59),(E20,G60),(E20,G61),(E20,G62),(E20,G63),(E20,G64),(E20,G65),(E20,G66),(E20,G67),(E20,G68),(E20,G69),(E20,G70),(E20,G71),(E20,G72),(E20,G73),(E20,G74),(E20,G75),(E20,G76),(E20,G77),(E20,G78),(E20,G79),(E20,G80),(E20,G81),(E20,G82),(E20,G83),(E20,G84),(E20,G85),(E20,G86),(E20,G87),(E20,G88),(E20,G89),(E20,G90),(E20,G91),(E20,G92),(E20,G93),(E20,G94),(E20,G95),(E20,G96),(E20,G97),(E20,G98),(E20,G99),(E20,G100),(E20,G101),(E20,G102),(E20,G103),(E20,G104),(E20,G105),(E20,G106),(E20,G107),(E20,G108),(E20,G109),(E20,G110),(E20,G111),(E20,G112),(E20,G113),(E20,G114),(E20,G115),(E20,G116),(E20,G117),(E20,G118),(E20,G119),(E20,G120),(E20,G121),(E20,G122),(E20,G123),(E20,G124),(E20,G125),(E20,G126),(E20,G127),(E20,G128),(E20,G129),(E20,G130),(E20,G131),(E20,G132),(E20,G133),(E20,G134),(E20,G135),(E20,G136),(E20,G137),(E20,G138),(E20,G139),(E20,G140),(E20,G141),(E20,G142),(E20,G143),(E20,G144),(E20,G145),(E20,G146),
(E21,G1),(E21,G2),(E21,G3),(E21,G4),(E21,G5),(E21,G6),(E21,G7),(E21,G8),(E21,G9),(E21,G10),(E21,G11),(E21,G12),(E21,G13),(E21,G14),(E21,G15),(E21,G16),(E21,G17),(E21,G18),(E21,G19),(E21,G20),(E21,G21),(E21,G22),(E21,G23),(E21,G24),(E21,G25),(E21,G26),(E21,G27),(E21,G28),(E21,G29),(E21,G30),(E21,G31),(E21,G32),(E21,G33),(E21,G34),(E21,G35),(E21,G36),(E21,G37),(E21,G38),(E21,G39),(E21,G40),(E21,G41),(E21,G42),(E21,G43),(E21,G44),(E21,G45),(E21,G46),(E21,G47),(E21,G48),(E21,G49),(E21,G50),(E21,G51),(E21,G52),(E21,G53),(E21,G54),(E21,G55),(E21,G56),(E21,G57),(E21,G58),(E21,G59),(E21,G60),(E21,G61),(E21,G62),(E21,G63),(E21,G64),(E21,G65),(E21,G66),(E21,G67),(E21,G68),(E21,G69),(E21,G70),(E21,G71),(E21,G72),(E21,G73),(E21,G74),(E21,G75),(E21,G76),(E21,G77),(E21,G78),(E21,G79),(E21,G80),(E21,G81),(E21,G82),(E21,G83),(E21,G84),(E21,G85),(E21,G86),(E21,G87),(E21,G88),(E21,G89),(E21,G90),(E21,G91),(E21,G92),(E21,G93),(E21,G94),(E21,G95),(E21,G96),(E21,G97),(E21,G98),(E21,G99),(E21,G100),(E21,G101),(E21,G102),(E21,G103),(E21,G104),(E21,G105),(E21,G106),(E21,G107),(E21,G108),(E21,G109),(E21,G110),(E21,G111),(E21,G112),(E21,G113),(E21,G114),(E21,G115),(E21,G116),(E21,G117),(E21,G118),(E21,G119),(E21,G120),(E21,G121),(E21,G122),(E21,G123),(E21,G124),(E21,G125),(E21,G126),(E21,G127),(E21,G128),(E21,G129),(E21,G130),(E21,G131),(E21,G132),(E21,G133),(E21,G134),(E21,G135),(E21,G136),(E21,G137),(E21,G138),(E21,G139),(E21,G140),(E21,G141),(E21,G142),(E21,G143),(E21,G144),(E21,G145),(E21,G146)。
中でも、以下の化合物がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
８）式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 において
Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニルおよび置換基群αから選択される１以上の基）であり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシおよび置換基群αから選択される１以上の基）である化合物。
上記の化合物のうち、Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される１以上の基である）であり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基である）である化合物が好ましい。
さらに、Ｅが無置換のベンゼンジイルであり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基である）である化合物が好ましい。
　本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
　本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、とりわけ細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、また他の酵素に対する選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、半減期が長い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い等の利点も有することから、優れた医薬品となりうる。
　本発明に係る化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
　本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
　投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ～１ｇ／日であり、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ～１０ｇ／日であり、好ましくは０．１～２ｇ／日である。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｅｔ　エチル
Ｍｅ　メチル
Ｂｏｃ　ｔ－ブトキシカルボニル
ＨＡＴＵ　Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-1-イル)- Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ａｃ　アセチル
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸
参考例１
縮環系化合物(6)の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　化合物(1)(1000 mg)、ジオキサン(2 ml)、28%アンモニア水溶液(2 ml)の混合物を、50℃で19時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(2)(476 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 8.69 (1H, s).
　ジメトキシエタン(4 ml)中、化合物(2)(475 mg)に3－ブロモ－2－オキソプロパン酸エチルエステル(1582 mg)を加え、75℃で2.5時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣をt－ブチルアルコール(7.5 ml)中、95℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3)(709 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s).
　化合物(3)(270 mg)、ジオキサン(3 ml)、28%アンモニア水溶液(2.5 ml)の混合物を耐圧瓶中、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、化合物(4)(249 mg)の粗生成物を得た。
粗生成物の1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.15 (1H, s).
　テトラヒドロフラン(9 ml)中、化合物(4)(146 mg)、トリエチルアミン(282 mg)、ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)の混合物に2，2，2－トリクロロ塩化アセチル(253 mg)を0℃で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(5)(99 mg)の粗生成物を得た。
化合物(5)(95 mg)をクロロホルム(3 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1330 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで懸濁し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、化合物(6)の組成物を得た。
　上記と同様の方法により、上記Ｂ１３６等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
実施例１　化合物３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 第一工程
化合物(8)(14.93 g)をテトラヒドロフラン(100 ml)に溶解し、-78℃にて1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(4.4 g)を滴下し、30分間攪拌した。次いで化合物(7)(10g)を30分間で加え、さらに30分間攪拌し、室温に昇温後さらに18時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物(9)(7.5 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.3 (3H, t), 2.6 (3H, s), 4.2-4.3 (2H, q), 6.2 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.8 (1H, d), 8.2 (1H, d), 8.3 (1H, s).
第二工程
化合物(9)(20.0 g)をメタノール(200 ml)、水(70 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム (10.2 g)を加え、室温で終夜攪拌した。メタノールを減圧除去後、1M塩酸でpH = 7とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に石油エーテルを加え析出した固体を濾取し、化合物(10)(15 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.6 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.3-7.9 (4H, m),12.4 (1H, s).
第三工程
化合物(10)(0.7 g)をジクロロメタン(5 ml)に懸濁させ、室温にて塩化オギザリル(0.4 ml)、次いで微量のジメチルホルムアミドを加え、室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物(13.6 ml)およびピリジン(7.8 ml)を加え、30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、化合物(11)の残渣(0.7 g)を得、精製することなく次の工程に用いた。
第四工程
シアン化臭素(1.17 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、-68℃にて炭酸カリウム(2.17 g)、次いで1Mメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(11 ml)を加え、-65℃で2時間攪拌した。反応液を窒素気流下セライトでろ過し、濾液に-65℃にて化合物(11)(1.0 g)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液、ジイソプロピルエチルアミン(1.15 ml)を加え、同温度にて4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(12)(550 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.6 (3H, s), 3.3 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.6 (1H, t), 7.8 (1H, d), 8.3 (2H, s).
第五工程
　化合物(12)(1.7 g)をジメチルホルムアミド(4 ml)に溶解し、4-メトキシベンジルアミン(2.37　g)を室温にて加え終夜攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(13)(1.32 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7 (3H, s), 3.0 (1H, s), 3.1 (1H, s), 3.2 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.4-4.3 (1H, d), 4.8 (1H, d), 6.9 (2H, d), 7.1 (2H, d), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.2 (2H, m).
第六工程
化合物(13)(2.5 g)をアセトニトリル(50 ml)、水(12.5 ml)に懸濁させ、室温にて硝酸二アンモニウムセリウム (10.75 g)を加えて85℃で4時間攪拌した。酢酸エチル(200 ml)、2M水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)に反応液をあけ、不溶物をセライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(14)(967 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52 (3H, s), 2.81, 2.89 (2H, ABq, J = 16.1 Hz), 3.20 (3H, s), 4.5 (2H, brs), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 8.11 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 8.39 (1H, t, J = 2.1 Hz),
第七工程
化合物(14)(500 mg)をジクロロメタン(5 ml)、テトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、二炭酸-ジ-t-ブチル(1.11 ml)、4-ジメチルアミノピリジン(47 mg)を加えて室温で45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(15)(683 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.70, 2.87 (2H, ABq, J = 16.2 Hz), 3.14 (3H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 8.15 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 8.41 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第八工程
化合物(15)(553 mg)をメタノール(5.5 ml)に溶解し、10%パラジウムカーボン(111 mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で4時間攪拌した。パラジウムカーボンをセライトろ過し、濾液を減圧下留去して、化合物(16)の残渣(345 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.75 (2H, s), 3.11 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz).
第九工程
5-メトキシピラジン-2-カルボン酸(37 mg)をジメチルホルムアミド(0.8 ml)に溶解し、HATU (91 mg)、トリエチルアミン(0.038 ml)、次いで化合物(16)(88 mg)のジメチルホルムアミド (0.7 ml) 溶液を加えて、室温で3時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(17)の残渣(143 mg)を得、精製することなく次の工程に用いた。
第十工程
化合物(17)の残渣(143 mg)をジクロロメタン(1.4 ml)に溶解し、氷冷下TFA (0.7ml)を加えた。室温で1時間15分攪拌後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、5%炭酸カリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物３５(25 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, s), 2.65-2.95 (2H, m), 2.99 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.94 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.38 (1H, s).
実施例２　化合物４８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 第一工程
　窒素気流下、氷冷したジメチルホルムアミド(10 ml)中にカリウムｔ－ブトキシド(4.25 g)及び、２－ブチン－１－オール(10 ml)を加えた。さらに化合物(18)(1.5 g)を加え、室温に戻した後、65℃で8時間過熱攪拌を行った。室温に戻した後、２M塩酸水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、水を加えて超音波処理し、固体として化合物(19)(1.37 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 8.39 (1H, s), 8.79 (1H, s)
第二工程
　化合物(19)(104 mg)及びHATU(205 mg)にジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、続いて化合物(20)(73 mg)及びトリエチルアミン(92 μl)を加え、室温で1時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮しメタノールを加えて超音波処理し、固体として化合物(21)(112 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ 1.85 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.68 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.33 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.87 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.42 (1H, s).
第三工程
　化合物(21)(100 mg)に窒素気流下、Dess-Martin試薬の0.3M ジクロロメタン溶液(2.24 ml)を加え、室温で2時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮しメタノールを加えて超音波処理し、固体として化合物(22)(68mg)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, s), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.71 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.58 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.34 Hz), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.01 (1H, s), 10.81 (1H, s).
第四工程
化合物(22)(50 mg)及び化合物(23)(18 mg)にジクロロメタン(1 ml)及び触媒量の酢酸を加え、室温で20分間攪拌を行った。さらにNaBH(OAc)3(113 mg)を加え、室温で7時間攪拌を行った。反応液を2M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物４８２(22 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.05 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 5.46-5.49 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.35-6.39 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.25-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.96 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, s) , 10.45 (1H, s).
　同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。尚、表中、ＬＣ－ＭＳについて、保持時間の単位は分であり、測定条件は以下の通り。
メソッドＡ
カラム：Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）　（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
メソッドＢ
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
試験例１　ＢＡＣＥ１阻害作用の測定
　96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にCryptate TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nm、測定波長 620 nmおよび665 nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表１３０に示す。なお、対照化合物として文献（J. Med. Chem., 2004, 47, 6447）既知の下記構造を有するBACE1阻害剤を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
 　以上の結果から本発明化合物は、BACE1の酵素活性を強く阻害することが明らかとなった。
試験例２　細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定
　ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105 cells/mLに調整し、1ウェルあたり150 μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2 μl/50 μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200 μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100 μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
　Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA Molecular Holding, S.A.）を10 μlと、培養上清10 μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長 337 nm、測定波長 620 nmおよび665 nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。被検物質の各IC50値を表１３１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
 　以上の結果から本発明化合物は、Ａβの産生を強く抑制することが明らかとなった。　
試験例３　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
（結果）
化合物Ｎｏ．４０：（－）
化合物Ｎｏ．４３：（－）
試験例４　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物Ｎｏ．４４：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．４７３：５種 ＞２０μＭ
試験例５　ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として評価する。
試験例６　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
（結果）
化合物Ｎｏ．４７３：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．４７８：＞５０μＭ
試験例７　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）化合物濃度２μＭでの残存率を示す。
化合物Ｎｏ．３５：９９．５％
試験例８　ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、 NaH2PO４: 0.3 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度５μＭでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．４０：４．１％
試験例９　粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
試験例１０　ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：SDラットを使用する。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　　 10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　700mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　274mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　16mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1000mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　15mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　42mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　30mg
　　　　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　15mg
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　 5mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　 3 mg
　　　　　　非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　15 mg
　　　　　　注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　 1 ml
製剤例５
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（ＩＩ）で表わされる化合物　　　　　　　　 10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　700mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　274mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　16mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1000mg
　式（ＩＩ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例６
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（ＩＩ）で表わされる化合物　　　　　　　　15mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　42mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
　式（ＩＩ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例７
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分　　　式（ＩＩ）で表わされる化合物　　　　　　　　10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　30mg
　　　　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　15mg
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　 5mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
　式（ＩＩ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例８
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
　成分　　　式（ＩＩ）で示される化合物　　　　　　　　　 3 mg
　　　　　　非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　15 mg
　　　　　　注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　 1 ml
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
    Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
    Ｒ２は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であるか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する。
    ただし、以下の化合物を除く
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     。）
    で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｂが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｂにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、請求項３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともに水素である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって結合を形成し、Ｒ３ｂが水素である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ１が炭素数１～３のアルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｅは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
    Ｇは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｄは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
    Ｒ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    ｍが０～３の整数である。）
    で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、請求項９に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｇが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項９または１０に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｇにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、請求項１１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｄが低級アルキレンである、請求項９～１２に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ４が各々独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項９～１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. 請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
  16. ＢＡＣＥ１阻害活性を有する請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 請求項１～１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法。
  18. ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  19. ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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