JP2012526076A - Ｂａｃｅ２インヒビターとしての使用のためのジヒドロピリミジノン - Google Patents

Ｂａｃｅ２インヒビターとしての使用のためのジヒドロピリミジノン Download PDF

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Abstract

この発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＲ１からＲ７は本明細書及び請求項に定義されたとおりである）示されるジヒドロピリミジノンならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物はＢＡＣＥ２のインヒビターであり、糖尿病などの疾患を治療又は予防するために医薬として使用しえる。

Description

本発明は、式：
Figure 2012526076
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びベンジルオキシからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、かくして環を形成し；
Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲンによって置換されており；
Ｒ７は、水素又はハロゲンである］
で示されるジヒドロピリミジノン又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＡＣＥ２のインヒビターであり、したがって、２型糖尿病及び他の代謝障害の処置に有用となりうる。
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な健康管理問題になるだろうという予想があった。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改良された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増加し、そして糖尿病のＤＩＯモデルにおける糖耐能を改善する[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384, P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397］。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のsiRNAノックアウトは、増殖速度を低下させるが、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的抑制は、β細胞の増殖を高めない。ＢＡＣＥ１（ＢＡＣＥはアミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素を表し、β−セクレターゼとしても公知である）は、アルツハイマー病の病理発生に及び末梢神経細胞の髄鞘の形成に関与している。
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そして齧歯類の膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J.Biol.Chem.2007,282(16),11982-11995）を分解することができるということが公知である。
したがって、ＢＡＣＥ２の抑制は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有するＴ２Ｄの処置として提案される。したがって、選択的なＢＡＣＥ２インヒビターを提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の抑制と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
本発明の化合物は、これらがＢＡＣＥ２の強力なインヒビターであり、そして公知のＢＡＣＥ１インヒビターより脳へより少ない浸透を示すので、当技術分野で公知の化合物に勝る（ＢＡＣＥ１は、脳内に局在し、ＢＡＣＥ２は、膵臓内に局所する）。これらは、当技術分野においてすでに公知の化合物と比較して高められた治療的可能性を有することが期待され、そして糖尿病、好ましくは２型糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧及び幅広い代謝障害の治療及び予防のために使用されうる。
特に断りない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示し、かつ定義するために記載される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、そしてフッ素及び塩素がより好ましい。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、好ましくはメチル及びエチル、そして最も好ましくはメチルである。
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec．−ブトキシ及びtert．−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
用語「ベンジルオキシ」は、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、ベンジル基である）を指す。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが、特に好ましい。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級ハロゲンアルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが、特に好ましい。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化された低級アルコキシ基の中には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが、特に好ましい。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級ヒドロキシアルキル基の中には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
用語「オキソ」は、環原子に結合された基「＝Ｏ」を意味する。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式又は多環式環系を指す。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルであり、フェニルが、最も好ましい。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そして、それに加えて窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１もしくは３個の原子を含むことができる、芳香族又は部分的に不飽和の５もしくは６員環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルなどを指す。用語「ヘテロアリール」はさらに、一方又は双方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２もしくは３個の原子を含有することができる、２個の５もしくは６員環を含む二環式芳香族基又は部分的に不飽和の基、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルなどを指す。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノリニル及びイソキノリニルであり、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルが、より好ましく、そしてピリジルが、最も好ましい。
用語「フェニルスルファニル」は、基Ｒ”−Ｓ−（ここで、Ｒ”は、フェニルである）を指す。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、生理学的適合性のある鉱酸（例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸など）との；又は有機酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸もしくはサリチル酸など）との酸付加塩である。加えて、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、ギ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などである。
式（Ｉ）で示される化合物は、また、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成することができるか、又は、例えば、最初は無水である式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列が、又は空間における原子の配置が異なる化合物である。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、そして重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には光学異性体と称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
詳細には、本発明は、式：
Figure 2012526076
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びベンジルオキシからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になってｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、かくして環を形成し；
Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲンによって置換されており；
Ｒ７は、水素又はハロゲンである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明による式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ＸがＣＨである化合物である。これらは、式：
Figure 2012526076
で示される化合物である。
さらに、ＸがＮである式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。それらは、式：
Figure 2012526076
で示される化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ１がＣ１−７−アルキルである式（Ｉ）で示される化合物であり、Ｒ１がメチルである化合物が、最も好ましい。
加えて、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。
Ｒ１がベンジルである式（Ｉ）で示される化合物が、さらに好ましい。
さらに、本発明による式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される化合物である。Ｒ２及びＲ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。同様に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３がメチルである式（Ｉ）で示される化合物である。さらに好ましいのは、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がメチル、エチル、ヒドロキシ又はベンジルオキシからなる群より選択される、化合物である。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルを意味する。Ｒ４がＣ１−７−アルキルである本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、好ましく、Ｒ４がメチル又はエチルであるものが、より好ましい。
さらに、Ｒ５が水素又はハロゲンである、本発明による式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。より好ましくは、Ｒ５は、水素又はフルオロである。特に好ましいのは、Ｒ５がフルオロである式（Ｉ）で示される化合物である。同様に好ましいのは、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で示される化合物である。
加えて、Ｒ４及びＲ５が共に、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、このようにして環を形成する式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。好ましいのは、ｎが２であり、したがって式：
Figure 2012526076
を有する化合物である。
さらに、Ｒ６が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、特に、Ｒ６が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、化合物である。
好ましくは、本発明による式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ６が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されている、化合物である。
より好ましくは、Ｒ６は、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている。最も好ましくは、Ｒ６は、ピリジルであり、前記ピリジルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている。より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２又は３個の基によって置換されているピリジルであり、ハロゲンによって置換されているピリジルが、最も好ましい。
同様に好ましいのは、Ｒ６が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、本発明による式（Ｉ）で示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ６が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明の特定群の化合物は、
Figure 2012526076
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の例は、以下である：
（５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−６−クロロ−ニコチンアミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；ギ酸との塩、
２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
イソキノリン−１−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
キノリン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−シクロプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド、
イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド及び
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキサミド、
又はこれらの薬学的に許容しうる塩。
本発明の式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、以下である：
（５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
又はこれらの薬学的に許容しうる塩。
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩もまた、個々に本発明の好ましい化合物を構成する。
特に、本発明は、ＨＣｌ、ギ酸及びトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）との式（Ｉ）で示される化合物の塩、すなわち塩化物塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩に関する。
この群の範囲内では、以下の塩が、好ましい：
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；ギ酸との塩、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌとの塩、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−６−クロロ−ニコチンアミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；ギ酸との塩、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；ギ酸との塩、
２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
イソキノリン−１−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
イソキノリン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
キノリン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
２−シクロプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
３−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ギ酸との塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキサミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの化合物。
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド又はその薬学的に許容しうる塩が、特に好ましい。
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物は互変異性型で、例えば以下の互変異性型：
Figure 2012526076
で存在することができるということを認識するであろう。
全ての互変異性型が、本発明に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物は、１個の不斉炭素原子を有し、そして光学的に純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物（例えばラセミ体など）の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物へ戻る変換ができる誘導体を提供することができるということが認められるであろう。一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで生成することができる、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であり、この方法は、
ａ）式（II）：
Figure 2012526076
［式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７は、先に定義したとおりであり、そしてＢｏｃは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである］で示されるアミンを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式（III）：
Figure 2012526076
［式中、Ｒ６は、先に定義したとおりである］で示されるカルボン酸と反応させて、式（IV）：
Figure 2012526076
で示される化合物を得ること、及び鉱酸の作用により式（IV）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ）：
Figure 2012526076
［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ７は、先に定義したとおりである］で示される化合物を得ることを含む。
適切なカップリング試薬は、カルボジイミド又はウロニウム塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などである。用語「塩基性条件下」は、塩基、好ましくはアルキルアミン（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）など）又は第三級アミン（例えばＮ−メチルモルホリンもしくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなど）の存在を意味する。その反応は、０℃〜周囲温度の間の温度で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの適切な溶媒中で実施される。
脱保護のための好ましい鉱酸は、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中の硫酸又は塩酸、より好ましくは塩酸、あるいは無希釈トリフルオロ酢酸である。
本発明はさらに、先に定義したとおりの方法にしたがって得ることができる、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
より詳細には、本発明による式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示される方法及び手順によって調製されうる。式（Ｉ）で示される化合物の調製のための典型的な手順は、スキーム１に例示されている。
一般式Ａで示されるスルフィニルイミンは、アリールケトン及びスルフィンアミド（例えばアルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）を、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）などの溶媒中、ルイス酸（例えばチタン（IV）アルコキシド、より好ましくはチタン（IV）エトキシドなど）の存在下で、縮合させることにより、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして調製されうる。
スルフィニルイミンＡのスルフィンアミドエステルＢへの変換は、Tang & Ellmanによって説明されているようなキラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡは、低温、好ましくは−７８℃で、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）などの溶媒中、例えば、酢酸アルキル、好ましくは酢酸メチル、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成させたチタンエノラートと反応させることができる。
アミノエステルＣを得るためのスルフィンアミドエステルＢ中のキラル配向基の加水分解は、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル又はより好ましくは１，４−ジオキサン）などの溶媒中、鉱酸、例えば硫酸又は好ましくは塩酸によって達成することができる。
Figure 2012526076
チオ尿素Ｄは、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ナトリウムによるtert−ブチルカルバマートの脱プロトン化、続いて、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）などの溶媒中でのアルキルイソチアシアナートとの反応によって調製されうる。
アミノジヒドロピリミジノンＥを得るためのアミノエステルＣとチオ尿素Ｄとの反応は、例えばアルキルホルムアミド、好ましくはＤＭＦなどの溶媒中、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣ又はより好ましくはＥＤＣＩ、及びアルキルアミン、例えば、ＴＥＡ又はより好ましくはＤＩＥＡを用いて実施されうる。
アミノジヒドロピリミジノンＥ中のニトロ基のアニリンＦへの還元は、例えばアルコール、好ましくはエタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒を使用して水素化することによって達成されうる。
アミドＧを得るためのアニリンＦとカルボン酸とのアミドカップリングは、例えばアルキルホルムアミド、好ましくはＤＭＦなどの溶媒中、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩを用いて、又は好ましくはウロニウム塩（例えばＨＡＴＵなど）及びアルキルアミン（例えばＴＥＡもしくはより好ましくはＤＩＥＡ）を用いて実施されうる。Ｇ中のtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護は、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル又はより好ましくは、１，４−ジオキサン）などの溶媒中、鉱酸（例えば硫酸又は好ましくは塩酸）によって、あるいは無希釈トリフルオロ酢酸中で実施される。
本明細書において前述したように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＡＣＥ２の抑制と関係している疾患の処置のための医薬として使用されうる。
本明細書において前述したように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病患者において、及び糖耐能を損なっているかもしくは前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、β細胞機能を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激するのに有用であろう。それらは、１型糖尿病を処置するのに、あるいは２型糖尿病の患者がインスリン治療を必要とするのを遅らせるか又は防ぐのに有用でありうる。式（Ｉ）で示される化合物はさらに、糖尿病又は前糖尿病患者にしばしば起きる高インスリン血症を改善するために、そしてメタボリックシンドロームと関係しているリスクを減らすのに有用であり、それらは、また、高血圧などの血管疾患を処置するのに有用でありうる。
したがって、表現「ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患」は、例えば代謝性及び心血管疾患、特に糖尿病、より具体的には２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、糖耐能異常、インスリン抵抗性、前糖尿病、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ニューロパシーを含む）、慢性腎疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、高血圧ならびにさらなる代謝性及び心血管障害などの疾患を意味する。
好ましい態様において、表現「ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患」は、糖尿病、特にII型糖尿病、糖耐能異常、前糖尿病、メタボリックシンドローム及び高血圧に関する。より好ましくは、表現「ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患」は、糖尿病、最も好ましくは２型糖尿病に関する。
本発明は、また、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の処置に有用な医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、医薬としての、特にＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。特に好ましいのは、糖尿病、特に２型糖尿病における使用のための式（Ｉ）で示される化合物である。
別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の治療又は予防のための方法に関し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特に２型糖尿病の処置のための方法が、好ましい。
本発明はさらに、ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の処置のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用が、特に好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与のための医薬製剤の剤形で使用されうる。これらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液剤もしくは懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与されうる。経口投与が、好ましい。
医薬製剤の製造は、当業者によく知られているであろう方法で、記載した式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、任意に他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、そして必要に応じて通常の医薬佐剤と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることによって実施されうる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。このように、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造のために適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の病状ならびに投与方法に応じて、広範囲で変更することができ、そしてもちろん、各特定ケースにおける個々の必要条件に適合されるであろう。成人患者について、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日投与量が、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態特性に応じて、本化合物は、１又はいくつかの１日投与単位で、例えば、１〜３の投与単位で投与されうる。
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
実施例
略称：
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
Ａ．中間体スルフィニルイミンＡの合成
一般手順
ＴＨＦ（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトン（７２．６mmol）及びチタン（IV）エトキシド（１３２mmol）を順次加え、そしてその溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、そしてダイカライト（dicalite）上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、純粋なスルフィニルイミンＡを得た。
中間体Ａ１：１−（３−ニトロ−フェニル）−エタノン（６６mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（１２．６５ｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２：１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（２５．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−エチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−プロピリデン］−アミド（５．７０ｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ３：１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（２７．３mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（７．０ｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ４：A. R. Katritzky et al., Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 538にしたがって調製した１−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（３．６８mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−エチ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（７２０mg）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．中間体スルフィンアミドエステルＢの合成
一般手順
ＴＨＦ（２５０ml）中のジイソプロピルアミド（２１．９ml）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M溶液、９７．２ml）を加え、そして撹拌を−７８℃で３０分間続けた。その溶液を酢酸メチル（１２．４ml）で処理し、そして３０分後、ＴＨＦ（５０ml）中のクロロトリイソプロポキシチタン（４３．０ｇ）の溶液を加え、そして撹拌を−７８℃で３０分間続けた。混合物をＴＨＦ（２５ml）中のスルフィニルイミンＡ（４７．１mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を−７８℃で３時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ml）でクエンチし、そして混合物をダイカライト上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、純粋なスルフィンアミドエステルＢを得た。
中間体Ｂ１：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（４７mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（１５．４４ｇ）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．１計算値［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２：（Ｒ）−２−エチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−プロピリデン］−アミド（１．７７mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（４５０mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ３：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（１０mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（１．３６ｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ４：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−エチ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（２．６４mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（２５５mg）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（３．５mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（５６５mg）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．中間体アミノエステルＣの合成
一般手順
メタノール（４００ml）中のスルフィンアミドエステルＢ（４２．２mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、５３０ml）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンと１M 塩酸水溶液で分液した。水層を分離し、ｐＨがおよそ１０になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、純粋なアミノエステルＣを得た。
中間体Ｃ１：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（４２．２mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（９．０ｇ）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ２：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（１．３０mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（３０６mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ３：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（１６．０mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（３．８０ｇ）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ４：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（０．７３mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（１５７mg）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ５：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（２．０mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル（５１０mg）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．中間体チオ尿素Ｄの合成
一般手順
ＴＨＦ（５．０ml）中のtert−ブチルカルバマート（５mmol）の溶液に、２２℃でＮａＨ（油中６０％、５mmol）を数回に分けて加え、そして撹拌を、ガスの発生が停止するまで２２℃で１５分間続けた。混合物を、ＴＨＦ（５．０ml）中のイソチアシアナート（５．０mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を２２℃で１５分間続けた。混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したシリカクロマトグラフィーに付すか、あるいはペンタンでトリチュレートして、チオ尿素Ｄを得た。
中間体Ｄ１：イソチオシアナートメタン（１５０．５mmol）から出発して、生成物tert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマート（１２．４ｇ）を、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ２：イソチオシアナートエタン（６０mmol）から出発して、生成物tert−ブチル［（エチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートを、ペンタンを用いてトリチュレートした後、いくらかのtert−ブチルカルバマートを含有する無色の固体として得た（１．３０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｄ３：イソチオシアナートメチル−ベンゼン（２１．４mmol）から出発して、生成物tert−ブチル［（ベンジルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートを、ペンタンを用いてトリチュレートした後、白色の固体として得た（４５０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．中間体アミノジヒドロピリミジノンＥの合成
一般手順
ＤＭＦ（５０ml）中のアミノエステルＣ（２１mmol）の溶液に、チオ尿素（２３．１mmol）、ＤＩＥＡ（８４mmol）及びＥＤＣＩ（２９．４mmol）を順次加えて、そして混合物を２２℃で１６時間撹拌した。混合物を、水と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、純粋なアミノジヒドロピリミジノンＥを得た。
中間体Ｅ１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（２１mmol）及びtert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．２２ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．４［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ｅ２：（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（１．２mmol）及びtert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−４−エチル−１−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７２mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．４［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ｅ３：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（１４．８mmol）及びtert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．１３ｇ）を、淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ４：（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（０．４２mmol）及びtert−ブチル［（エチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−１−エチル−４−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５３mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ５：（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（０．４２mmol）及びtert−ブチル［（ベンジルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６５mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ６：（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（０．６６mmol）及びtert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマートから出発して、生成物［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２５mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ｅ７：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル及びtert−ブチル［（メチルアミノ）カルボノチオイル］カルバマート（１．８mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１mg）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ−Ｈ］−。第２画分は、［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７０mg）を白色の固体として含有した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ−Ｈ］−．。
Ｆ．中間体アニリンＦの合成
一般手順
エチルアルコール（１００ml）中のアミノジヒドロピリミジノンＥ（１２．１mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、４００mg）の懸濁液を、常圧、２２℃で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、純粋なアニリンＦを得た。
中間体Ｆ１：［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２．１mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．０２ｇ）を、白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．４［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ｆ２：［（Ｓ）−４−エチル−１−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７２mg）を、白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｆ３：［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４．８mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６０ｇ）を、白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．４計算値［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ｆ４：［（Ｓ）−１−エチル−４−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４０mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２３mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｆ５：［（Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９８mmol）から出発して、粗物質をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５：２）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２４mg）を含有する第１画分を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
第２画分を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）を使用して得て、［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４９mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｆ６：［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６２mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１３mg）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｆ７：［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０８mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２９mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｇ．アミドＧ及びＨの合成
一般手順
ＤＭＦ（２ml）中のアニリンＦ（０．３０mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．６０mmol）、炭酸（０．４５mmol）及びＤＩＥＡ（０．９０mmol）を順次加えて、そして撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を、アセトニトリル及び水（０．１％のギ酸を含有する）の勾配を使用した分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣで精製し、ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護した中間体Ｇを得た。
ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護した中間体Ｇを、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、１ml）及びＭｅＯＨ（１ml）で、又はジクロロメタン（１８ml）中のＣＦ３ＣＯＯＨ（１ml）の混合物で処理し、そして撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物を、エチルエーテルでトリチュレートすることによって精製してＨＣｌ又はＣＦ３ＣＯＯＨ塩として純粋なアミドＨを得るか、あるいはアセトニトリル及び水（０．１％のギ酸を含有する）の勾配を使用した分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣによって精製してギ酸塩として純粋なアミドＨを１０〜９０％の収率で得るかのいずれかを行った。
実施例１
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（G. Galley et al.、国際特許出願第ＷＯ２００６００５４８６号にしたがって調製した）５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと４−メチル−安息香酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと４−クロロ−安息香酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−６−クロロ−ニコチンアミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−ニコチン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとイソニコチン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ニコチンアミド
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとニコチン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと安息香酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ１からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ２からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ３からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ３からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ３からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ３からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＨＣｌとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ４からの［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ５からの第１画分［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ５からの第２画分［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ６からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ＣＦ３ＣＯＯＨとの塩
Figure 2012526076
実験Ｆ７からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
イソキノリン−１−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとイソキノリン−１−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
イソキノリン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとイソキノリン−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
キノリン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとキノリン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（Gronowitz, S. et al., Acta Chemica Scand., Series B: Organic Chemistry and Biochemistry (1975), B29(2), 233にしたがって調製した）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（Frohn, Mike et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. (2008), 18(18) 5023にしたがって調製した）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
３−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチル（Blank, Benjamin et al., J. Med. Chem. (1974), 17(10) 1065にしたがって調製した）と３−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を赤みを帯びた半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
ＤＭＦ（２．０ml）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg）の溶液に、２２℃でＮａＨ（油中５５％、６４mg）を加え、そして撹拌をガスの発生が停止するまで続けた。懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロメチルトリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルで分液し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１ml）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg）の溶液を、水（０．１ml）中のＬｉＯＨ（７８mg）の溶液で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。その溶液を蒸発させ、そして残留物を１N ＨＣｌ水溶液でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、そして乾燥させ、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１２５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
ＤＭＦ（２０ml）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３７ｇ）、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．６３ｇ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ）の混合物を、１０５℃に２０時間加熱した。この混合物を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１〜１：１の勾配）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（４ml）及びＴＨＦ（０．５ml）中の５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６７mg）の溶液に、水（１ml）中のＬｉＯＨ（２３mg）の溶液を加え、そして撹拌を２２℃で２２時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物を１N ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて、５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（６３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．９［Ｍ−Ｈ］−。
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
２−シクロプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（Kitamura, Shuji et al., int. patent Appl. WO 2005014576にしたがって調製し、それに続いてエステルを酸に加水分解した）２−シクロプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとイソオキサゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を褐色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
ＴＨＦ（３．０ml）中の［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、中間体Ｅ１）の溶液に、−７８℃でＬＤＡの溶液（３当量、１．９５ml）を加え、そして撹拌を１時間続けた。混合物をＴＨＦ（２．０ml）中のヨードメタン（３８μl）の溶液を用いて−７８℃で処理し、そして撹拌を同じ温度で１．５時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、［（４Ｓ，５Ｒ）−１，４，５−トリメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７２mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。アニリン（中間体Ｆ）を得るためのニトロ基の水素化を、スキーム１に記載したとおりに実施した。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
ＴＨＦ（３．０ml）中の［（Ｓ）−１，４−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６５mg、中間体Ｅ１）の溶液に、−７８℃でＬＤＡの溶液（３当量、２．８ml）を加え、そして撹拌を１時間続けた。混合物を、ＴＨＦ（２．０ml）中のヨードエタン（６７μl）の溶液を用いて−７８℃で処理し、そして撹拌を同じ温度で１．５時間、そして−２０℃で１６時間続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、［（４Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−１，４−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９６mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。アニリン（中間体Ｆ）を得るためのニトロ基の水素化を、スキーム１に記載したとおりに実施した。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を無色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと、
実験Ｆ７からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（実施例６０で示した文献にしたがって調製した）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
３−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとオキサゾール−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；ギ酸との塩
Figure 2012526076
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩（３０mg、実施例６９より）の溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルで分液することによって脱塩した。遊離アミンをエタノール（２．０ml）及びＮＥｔ３（５μl）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％、３１mg）により２２℃、大気圧で一晩水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用したＨＰＬＣ ＲＰ−１８カラムにより精製し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−フェニル）−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
tert−ブチル［（１Ｓ）−６−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−２’−イル］カルバマートと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
tert−ブチル［（１Ｓ）−６−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−２’−イル］カルバマートとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
tert−ブチル［（１Ｓ）−６−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−２’−イル］カルバマートと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６３で記載した調製物）とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ−酢酸との塩
Figure 2012526076
tert−ブチル［（１Ｓ）−６−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−２’−イル］カルバマートと３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングに続いて、中間体を脱保護して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
以下の試験は、式（Ｉ）で示される化合物の活性を決定するために実施した：
ＢＡＣＥ２抑制についての蛍光性ペプチド切断アッセイ
ＢＡＣＥ２酵素エクトドメイン（プラスミド「pET17b-T7-hu proBACE2」に由来する）を、Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261に記載されているように調製した。プロ酵素は、４℃で７０μg／mlの濃度で保存した。
アミノ酸配列WS EVNLD AEFRC-MR121を有する蛍光性ペプチドを合成し、そしてＤＭＳＯ中１．５mMの原液を調製し、そして−２０℃で保存した。MR121は、励起波長が６３０nmで発光波長が６９５nmのフルオロフォアである。MR121蛍光は、ペプチドがＢＡＣＥ２によって切断されるまでＮ−末端トリプトファンによって消光される。
アッセイは全て、Corningの透明な平底を有する384ウェル黒色ポリスチレン非結合表面マイクロタイタープレート内で、そしてPlate:Vision（Perkin Elmer）蛍光リーダーを使用して行った。アッセイを実施するために、ＢＡＣＥ２の８０nM溶液を、アッセイ緩衝液中に調製し（アッセイ緩衝液は、１００mM 酢酸Ｎａ；２０mM ＥＤＴＡ；０．０５％ＢＳＡ；ｐＨ４．５である）、そして室温で１時間インキュベートし、酵素を活性化した。活性化したＢＡＣＥ２ ３９μlを、各アッセイウェル内に入れ、続いて１００％ＤＭＳＯ中適切な濃度の試験化合物 １μlを入れた。次に、プレートを混合し、そして室温で１０分間インキュベートした。アッセイを開始するために、アッセイ緩衝液中の１．５μM 蛍光性ペプチド溶液 １０μlを加え、そしてアッセイ混合物中の蛍光強度を、３０分間６３０nmの励起波長を用いて６９５nmで測定した。
アッセイ読み出しは、ＢＡＣＥ２活性の相対的測定を提供する蛍光強度の変化の比率である。小さい値は、高い抑制に対応し、そしてより大きい値は、低い抑制に対応する。ＢＡＣＥ２に対する化合物のＩＣ５０値（すなわち酵素活性を５０％抑制する濃度）を決定するために、典型的には、１５のアッセイを、経験的に選択された種々の濃度で行い、プロテアーゼの低、高及び中間抑制を提供した。ＩＣ５０値を、種々のインヒビター濃度について得られたこれらのアッセイ値、及びＳ字状用量反応モデルを使用した曲線適合ソフトウエアXLfit（IDBS）を使用して決定した。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、好ましくは５nM〜１０μM、より好ましくは５nM〜０．５μM、そして最も好ましくは５nM〜１００nMの上記アッセイ（ＩＣ５０）での抑制活性を有する。
例えば、以下の化合物は、先に記載したアッセイにおいて以下のＩＣ５０値を示した：
Figure 2012526076
Figure 2012526076
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にする適切な量
注射液剤用水 １．０mlまで
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えることによって、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微結晶性セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (26)

  1. 式：
    Figure 2012526076
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びベンジルオキシからなる群より選択されるか；
    あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか；
    あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になってｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、かくして環を形成し；
    Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲンによって置換されており；
    Ｒ７は、水素又はハロゲンである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｘが、ＣＨである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. Ｘが、Ｎである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  5. Ｒ１が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  7. Ｒ２及びＲ３が、メチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  8. Ｒ４が、メチル又はエチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. Ｒ５が、水素又はハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. Ｒ５が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  11. Ｒ６が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  12. Ｒ６が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  13. Ｒ６が、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、イミダゾリル、フェニルスルファニル及びフェニルからなる群より選択される１，２もしくは３個の基によって置換されており、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲンによって置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  14. Ｒ６が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  15. Ｒ７が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  16. Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１が、 水素、Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
    Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
    あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ６が、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基によって置換されており；そして
    Ｒ７が、水素である、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. 以下：
    （５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−６−クロロ−ニコチンアミド、
    ５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；ギ酸との塩、
    ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    イソキノリン−１−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    イソキノリン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    キノリン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−シクロプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ３−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−１，４，５，５−テトラメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド、及び
    Ｎ−［（１Ｓ）−２’−アミノ−１’−メチル−６’−オキソ−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. 請求項１で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、
    ａ）式（II）：
    Figure 2012526076
    ［式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＢｏｃは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである］で示されるアミンを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式（III）：
    Figure 2012526076
    ［式中、Ｒ６は、請求項１で定義したとおりである］で示されるカルボン酸と反応させて、式（IV）：
    Figure 2012526076
    で示される化合物を得ること、及び鉱酸の作用により式（IV）で示される該化合物を脱保護して、式（Ｉ）：
    Figure 2012526076
    ［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得ることを含む、方法。
  19. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  20. 医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  21. ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項２０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  22. 糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項１８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  23. ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の処置のための、特に２型糖尿病の処置のための方法であって、
    治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  24. ＢＡＣＥ２活性の抑制と関係している疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
  25. 糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項２４記載の使用。
  26. 本明細書で先に定義したとおりの発明。
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