CN103387545A

CN103387545A - 一种制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法

Info

Publication number: CN103387545A
Application number: CN2013103461414A
Authority: CN
Inventors: 谢永荣; 彭洁; 周中高; 谢主霖
Original assignee: GAN NAN NORMAL COLLEGE
Current assignee: GAN NAN NORMAL COLLEGE
Priority date: 2013-08-10
Filing date: 2013-08-10
Publication date: 2013-11-13

Abstract

本发明公开了一种制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法。它是用有机溶剂作分散剂，按二氢嘧啶酮与磺化剂之间的摩尔比为1:1.5~1:15的比例投料，在-5~100℃反应15分钟至2天，经过纯化过程得到二氢嘧啶酮磺酸衍生物。该磺酸衍生物与碱、金属氧化物或盐反应得到相应的二氢嘧啶酮磺酸盐。本发明反应条件温和，产率高；工艺简单，操作方便；所得二氢嘧啶酮磺酸衍生物有潜在的良好生物活性，并可作为有机合成的中间体使用。

Description

一种制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，具体地说涉及5-烷氧(或烷基)羰基-6-烷基-4-芳基(或烷基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的磺酸衍生物的制备方法。

背景技术

二氢嘧啶酮(或硫酮)类化合物是精细化工产品和有机合成的重要中间体。用Biginelli 反应（Ber., 1891, 24, 1317; Ber., 1893, 26, 447; Org. React., 1965, 14, 88; Tetrahedron, 1993, 49, 6937）合成二氢嘧啶酮(或硫酮)类化合物是经典的方法。最近人们开展了大量改进经典合成方法的研究（J. Org. Chem., 2011, 2, 396; Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1202; Chin. J. Syn. Chem., 2004, 12, 325; Chin. Chem. Lett., 2003, 14, 993; Chem. J. Internet., 2003, 5, 93; Chin. J. Chem., 2002, 20, 385; 结构化学, 2003, 5, 617; 有机化学, 2004, 9, 1111; J. Chem. Soc., PerkinTrans, 1, 2001, 1939），制备了各种二氢嘧啶酮化合物（Arch. Appl. Sci. Res., 2012, 2, 988; CN 1204325A, 1999; Tetrahedron, 1993, 49, 6937; 高等学校化学学报, 2003, 1, 79; 有机化学, 2001, 9, 640; Tetrahedron Lett., 2004, 45, 7951; Chem. Commun., 2007, 2932; Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1622; J. Org. Chem., 2009, 74, 3141; Chem. Commun., 2009, 2768）。研究已经发现二氢嘧啶酮(或硫酮)类化合物具有潜在的良好的生物活性（Science, 2003, 299, 893; Science, 1999, 286, 971; J. Med. Chem., 1999, 42, 4764; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1995, 23, 289; J. Med. Chem., 1992, 35, 3254; J. Med. Chem., 1991, 34, 806; US 4675321, 1987; J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16386; J. Med. Chem., 2004, 39, 777; J. Med. Chem., 2000, 35, 1043; Farmaco., 2000, 55, 249; 山东大学学报, 2006, 7, 658），因此进一步开发新的二氢嘧啶酮磺酸衍生物的高效的制备方法，对新药筛选等有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便和快速制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法。通过该方法可以大量制备一系列新的、水溶性的二氢嘧啶酮磺酸衍生物。

本发明的制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，其制备过程是在反应器中加入有机溶剂（二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或醋酐等）作分散剂，按二氢嘧啶酮与磺化剂（浓硫酸、发烟硫酸、三氧化硫或氯磺酸）的摩尔比为1:1.5~1:15投料，在-5~100℃温度下搅拌，反应15分钟至2天后，经硅胶柱层析或重结晶纯化过程得到二氢嘧啶酮磺酸衍生物。

附图说明

附图是本发明二氢嘧啶酮磺酸或其盐类化合物的结构式，式中：

R¹、R²= 氢、1-10个碳的烷基、卤素或芳基；

R³= 1-10个碳的烷基、3-6个碳的环烷基、烷氧基、烷硫基或芳基；

R⁴、R⁵ = 氢、1-10个碳的烷基、芳基或杂环化合物；

R⁶、R⁷= 氢、1-10个碳的烷基或酰基；

X = O 或 S；

M = Na，K，Mg，Ca，Zn，Mn，Sm，……。

本发明由下列非限制性实施例进一步说明。

实施例 1

往干燥的反应器中加入5-乙氧羰基-4-苯基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(2.6 g, 10.0 mmol)，20 mL二氯甲烷，冰浴冷却，搅拌，加入氯磺酸 (2.0 mL, 30.0 mmol)，加毕升温至40℃，反应30分钟，冷却，静置，分出上层二氯甲烷，下层粘稠物用乙醚洗涤，析出白色固体，通过硅胶柱层析纯化，获得白色固体的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸，产率92 %；熔点 274℃(分解)；分子式为C₁₄H₁₆N₂O₆S, ESI-MS m/z(%): 339.35(M^-, 100)；IR (KBr, cm^-1): ν 3244, 3105, 2982, 1699, 1644, 1456, 1229, 1171, 1096；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃), 3.95 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH ₂-CH₃), 4.16 (q, 2H, J = 12.3 Hz, CH ₂SO₃H), 5.16 (d, 1H, J = 3.2 Hz, CH-NH), 6.48 (s, 1H, SO₃H), 7.21-7.32 (m, 5H, Aryl), 7.72 (s, 1H, CO-NH-CH), 8.65 (s, 1H, CO-NH-C)；¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆): δ 14.39 (1C, CH₃), 50.29 (1C, CH-N), 54.85 (1C, CH₂SO₃H), 59.86 (1C, CH₂O), 101.33 (1C, C-CO), 126.96 (1C, Aryl), 127.76 (2C, Aryl), 128.81 (2C, Aryl), 144.89 (1C, N-C=), 144.96 (1C, Aryl), 151.94 (1C, CO-N), 165.57 (1C, COOEt)。

实施例 2

往干燥的反应器中加入5-乙氧羰基-4-(4’-氯苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮 (2.9 g, 10.0 mmol)，20 mL二氯甲烷，冰浴冷却，搅拌，滴加氯磺酸 (2.0 mL, 30.0 mmol)，加毕升温40℃，反应30分钟，冷却，静置，分出上层二氯甲烷，下层粘稠物用乙醚洗涤，析出白色固体，通过硅胶柱层析纯化，获得白色固体的5-乙氧羰基-2-氧-4-(4’-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸，产率67%；熔点 210℃；分子式为C₁₄H₁₅ClN₂O₆S, ESI-MS m/z(%): 373.16 (M^-, 100)；IR (KBr, cm^-1): ν 3273, 3011, 2939, 1710, 1659, 1232, 1181, 1127, 1042；¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 1.01 (t, 3H, J = 7.00 Hz, CH₃), 3.89-3.97 (m, 2H, CH₂SO₃H), 4.21 (d, 1H, J = 13.60 Hz, CH₂O), 4.61 (d, 1H, J = 13.57 Hz, CH₂O), 5.32 (d, 1H, J = 5.20 Hz, CH-N), 7.18-7.24 (m, 4H, Aryl)；¹³C NMR (100 MHz, D₂O): δ 13.20 (1C, CH₃), 50.89 (1C, CH-N), 54.44 (1C, CH₂SO₃H), 61.58 (1C, CH₂O), 104.39 (1C, C-CO), 128.29 (2C, Aryl), 128.85 (2C, Aryl), 133.35 (1C, Aryl), 140.38 (1C, N-C=), 141.57 (1C, 4-Cl-Ph), 153.80 (1C, CO-N), 166.56 (1C, COOEt)。

实施例 3

往干燥的反应器中加入5-乙氧羰基-4-甲基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1.98 g, 10 mmol)，20 mL二氯甲烷，冰浴冷却，搅拌，滴加氯磺酸(2.0 mL, 30 mmol)，加毕升温至40℃，反应30分钟，冷却，静置，分出上层二氯甲烷，下层粘稠物用乙醚洗涤，析出白色固体，通过硅胶柱层析纯化，获得白色固体的5-乙氧羰基-2-氧-4-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸，产率90%；熔点 207℃；分子式为C₉H₁₄N₂O₆S, ESI-MS m/z(%): 277.34 (M^-, 100)；IR (KBr, cm^-1): ν 3298, 3025, 2936, 1716, 1575, 1233, 1167, 1139, 1031；¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 1.15 (d, 3H, J = 6.40 Hz, CH₃-Pyr), 1.19 (t, 3H, J = 7.20 Hz, CH₃), 4.06-4.15 (m, 2H, CH₂SO₃H), 4.24 (d, 1H, J = 13.6 Hz, CH₂O), 4.31 (q, 1H, J = 6.4 Hz, CH-N), 4.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz, CH₂O)；¹³C NMR (100 MHz, D₂O):δ 13.38 (1C, CH₃-Pyr), 21.79 (1C, CH₃), 47.01 (1C, CH-NH), 50.93 (1C, CH₂SO₃H), 61.61 (1C, CH₂O), 106.48 (1C, C=), 139.77 (1C, =C-N), 155.06 (1C, O=C-N), 166.97 (1C, COOEt)。

实施例 4

往干燥的反应器中加入5-乙氧羰基-4-丙基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(2.26 g, 10.0 mmol)，20 mL二氯甲烷，冰浴冷却，搅拌，滴加氯磺酸 (2.0 mL, 30 mmol)，加毕升温至40℃，反应30分钟，冷却，静置，分出上层二氯甲烷，下层粘稠物用乙醚洗涤，析出白色固体，通过硅胶柱层析纯化，获得白色固体的5-乙氧羰基-2-氧-4-丙基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸，产率85%；熔点 230℃；分子式为C₁₁H₁₈N₂O₆S, ESI-MS m/z(%): 305.32 (M^-, 100)；IR (KBr, cm^-1): ν 3211, 3083, 2955, 1715, 1669, 1225, 1182, 1141, 1037；¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 0.83 (t, 3H, J = 7.18 Hz, CH₃-Pro), 1.25 (t, 3H, J = 7.14 Hz, CH₃-Et), 1.30-1.47 (br, m, 2H, CH₂-Pro), 1.32-1.58 (br, m, 2H, CH₂-Pro), 4.11-4.19 (m, 2H, CH₂O), 4.32 (q, 1H, CH-N), 4.36 (s, 2H, CH₂SO₃H)；¹³C NMR (100 MHz, D₂O): δ 13.11 (1C, CH₃-Pro), 13.38 (1C, CH₃-Et), 16.73(1C, CH₂-Pro), 37.96 (1C, CH₂-Pro), 50.70 (1C, CH-NH), 50.92 (1C, CH₂SO₃H), 61.64 (1C, CH₂O), 105.62 (1C, C-Py), 140.15 (1C, C-Py), 155.39 (1C, C=O-Py), 167.22 (1C,C=O)。

实施例 5

取实施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸 0.34 g (1.0mmol) 溶于5 mL70%的酒精溶液中，用氢氧化钠溶液中和至中性，溶液静置挥发一周后，析出大量5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸钠无色柱状晶体，产率 91%；其通过X射线单晶衍射分析后，得到该磺酸钠盐的晶体结构数据为：分子式C₁₄H₂₃N₂NaO₁₀S，单斜晶系，P2₁空间群，a = 9.8620(10) Å, b = 5.3763(6) Å, c = 18.614(2) Å, α = 90°, β = 103.656(7)°, γ = 90°, V = 959.01(18) Å³, Z = 2, R₁ = 0.0624, wR₂ = 0.1291 (all data)，GOF = 1.056； IR (KBr, cm^-1): ν 3243，1691，1468，1369，1231，1199，1096，1050，758，697。

实施例 6

取实施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸 0.34 g (1.0mmol)和 0.06 g (0.5mmol)无水氯化钙，加入10mL 70%酒精溶液，置于25mL 带聚四氟乙烯内胆的高压反应釜中加热80℃反应 24h，得到5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸钙无色菱形晶体，产率 68%；其通过X射线单晶衍射分析后，得到该磺酸钙盐的晶体结构数据为：分子式 C₂₈H₃₄CaN₄O₁₄S₂，三斜晶系，Pī空间群，a = 5.7698(5) Å, b = 8.6493(7) Å, c = 17.1208(4)Å, α = 89.8810(10)°, β = 84.1040(10)°, γ = 84.3430(10)°, V = 845.72(12) Å³, Z = 2, R₁ = 0.0488, wR₂ = 0.1024 (all data)，GOF = 1.054；IR (KBr, cm^-1): ν 3522，3232，3145，1700，1641，1312，1231，1099，1055。

实施例 7

取实施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸 0.34 g (1.0 mmol)和 0.18 g (0.5 mmol)六水合高氯酸锰，用10 mL 70%酒精溶液将其溶解，过滤，滤液放置一周后，得到5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸锰无色片状晶体，产率53%。其通过X射线单晶衍射分析后，得到该磺酸锰盐的晶体结构数据为：分子式为 C₂₈H₃₄MnN₄O₁₄S₂；单斜晶系，P2₁/c空间群，a = 15.6258(12) Å, b = 5.3931(4) Å, c = 19.3347(15) Å, α = 90°, β = 98.6620(10)°, γ = 90°, V = 1610.8(2) Å³, Z = 4, R₁ = 0.0921, wR₂ = 0.2032 (all data)，GOF = 1.149；IR (KBr, cm^-1): ν 3368，3088, 1695，1669，1498，1373，1330，1239, 1171，1104，1052。

实施例 8

取实施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸 0.34 g (1.0mmol)和六水合高氯酸钐 0.19 g (0.3mmol)，用10mL 70%酒精溶液将其溶解，过滤，滤液放置一周后，得到5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮-6-甲基磺酸钐，无色菱形晶体, 产率 66%。其通过X射线单晶衍射分析后，得到该磺酸钐盐的晶体结构数据为：分子式为 C₄₂H₆₀N₆O₂₄S₃Sm，三斜晶系，Pī空间群，a = 14.2233(8) Å, b = 14.7155(8) Å, c = 15.3868(9)Å, α = 86.2710(10)°, β = 63.5250(10)°, γ = 71.5790(10)°, V = 2724(3) Å³, Z = 2, R₁ = 0.0735, wR₂ = 0.1252 (all data)，GOF = 0.971；IR (KBr, cm^-1): ν 3363，1684，1473，1304，1231，1178，1099，1041，757。

Claims

1.一种制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，其制备过程是用有机溶剂作分散剂，按二氢嘧啶酮与磺化剂之间的摩尔比为1:1.5~1:15的比例投料，在-5~100℃反应15分钟至2天，经过纯化过程得到二氢嘧啶酮磺酸。

2.二氢嘧啶酮磺酸与碱、金属氧化物或盐反应得到相应的二氢嘧啶酮磺酸盐。

3.结构式为：

式中：R¹、R²= 氢、1-10个碳的烷基、卤素或芳基；R³= 1-10个碳的烷基、3-6个碳的环烷基、烷氧基、烷硫基或芳基；R⁴、R⁵ = 氢、1-10个碳的烷基、芳基或杂环化合物；R⁶、R⁷= 氢、1-10个碳的烷基或酰基；X = O 或 S；M = Na，K，Mg，Ca，Zn，Mn，Sm，……。

4.根据权利要求1所述的制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，其特征在于所述的分散剂是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、醋酐或N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，其特征在于所述的磺化剂为浓硫酸、发烟硫酸、氯磺酸、三氧化硫。

6.根据权利要求1所述的制备二氢嘧啶酮磺酸衍生物的方法，其特征在于二氢嘧啶酮磺酸与主族金属、过渡金属或稀土金属化合物反应生成相应的盐。