WO1995015951A1 - Nouveau derive de l'imidazole et sa methode d'obtention - Google Patents

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Hiroyuki Miyachi
Kei Okazaki
Hiromi Kiyota
Mitsuru Segawa
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Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazole derivative useful as a medicament, and more specifically, an anticollin drug, particularly an imidazole derivative which is a selective musculin receptor antagonist, a method for producing the same, and It relates to the drug containing it.
  • an anticollin drug particularly an imidazole derivative which is a selective musculin receptor antagonist, a method for producing the same, and It relates to the drug containing it.
  • Anticholinergics have antispasmodic and antisecretory effects and are useful as therapeutics for dysfunctions such as intestines and bladder.
  • alloids such as atotopin, aminoalkanol esters such as oxypeptinine and propantheline bromide, and quaternary ammonium salts thereof are known. It is a blocker of the muscarinic acetylcholine receptor.
  • the antagonistic action of these compounds has a problem of side effects due to poor organ selectivity.c Therefore, in the clinical setting, development of highly selective anticorin drugs is expected. It is rare.
  • Muslin phosphorylamine receptor antagonists having an imidazole group as a substituent include 5- [1 (imidazolyl) methyl] —3,3-disubstitution—2 (3 3) —There is a report of a furanone derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-103581), but the structure is different from that of the compound of the present invention, and the efficacy is not satisfactory. .
  • the present invention provides a drug having high selectivity for smooth muscle Muslin receptor over cardiac Muslin receptor and having a strong antagonistic action It is for doing. Disclosure of the invention
  • the present inventor has focused on imidazole derivatives for the above-mentioned purpose, and as a result of intensive research, found that the general formula (1)
  • R 7 and Rg are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 7 and R 8 form a ring with an alkylene chain which may contain a hetero atom; Is good) or
  • R 9 group (wherein, R Q is a lower alkyl group) represents, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4, R and R 6 are identical or different different connection hydrogen atom, a substituted Represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group which may have a group, or may be condensed with a benzene ring at the position of Rg, and m represents an integer of 1 to 6] or a general formula
  • R 2 represents a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group
  • R. A group wherein R rj and Ro are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 7 and R. form a ring with an alkylene chain which may contain a hetero atom; Is good) or
  • R represents a COORg group, wherein RQ represents a lower alkyl group; Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 4 , R 5 and R e are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group which may have a substituent, or R 5 , R 6 may be condensed with a benzene ring, R 1 () represents a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent, m represents an integer of 1 to 6, Z represents a halogen atom]
  • the present invention has been found that the imidazole derivative represented by the formula Was completed.
  • the compound of the present invention is used for the treatment of irritable bowel syndrome, diverticulum disease, functional diarrhea, esophageal ataxia, automatic gastrointestinal motility disorders such as cardiospasm, treatment of biliary tract, urethral spasm, urinary incontinence, etc., chronic It is useful for pharmaceutical applications such as treatment of airway obstructive diseases.
  • the “substituent” of the phenyl group shown in the present invention includes a halogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a phenyl group and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the “lower alkyl group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and isopropyl.
  • “Lower alkoxy group” means a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as a methkin group, an ethoxyquin group and an isopropoxy group. Those having attached groups are included.
  • Examples of the “substituent of a lower alkyl group” include a halogen, a lower alkoxy group, a hydroxyl group and a phenyl group.
  • cycloalkyl group includes cycloaliphatic hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl and cyclohexyl.
  • aralkyl group includes those in which a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to an optionally substituted phenyl group such as benzyl and phenylethyl.
  • Hetero atom includes oxygen, sulfur and nitrogen atoms o
  • R ⁇ , R 3 and m are as described above, and X represents a leaving group.
  • examples of the "leaving group” include an aliphatic sulfonyloxy group such as halogen, methanesulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group such as toluenesulfonyloxy group.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, xylene, etc. in the presence of sodium hydroxide as a base and hydroxylic acid radical.
  • an organic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, xylene, etc.
  • sodium hydroxide as a base and hydroxylic acid radical.
  • an inorganic base such as calcium, calcium hydroxide, sodium carbonate or carbonated carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine. It can be performed at 150 ° C.
  • R j, Rn, R, Rg and m are as described above, and represents a leaving group
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, or xylene, as a base such as sodium hydroxide or hydroxide.
  • organic bases such as alkali metal hydroxides such as potassium lime, sodium carbonate, metal carbonates such as carbonate lime, or organic bases such as triethylamine and pyridine. From 200 to 200 ° C, preferably from 60 to 150 ° C.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and m are as described above] can be produced by hydrolyzing the compound represented by the following formula (the reaction is carried out in sulfuric acid, polyphosphoric acid, etc.). It can be carried out at 0 to 150 ° C., preferably at 100 to 150 ° C., in a hydrous acidic solution or in a hydrous aqueous solution such as sodium hydroxide or a hydrolyzate.
  • the reaction can be carried out in aqueous alcohol at 0 to 150 ° C, preferably at 100 to 150 ° C, in the presence of an inorganic acid such as sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • R 3, R 4, R 5, Rg and m are as defined above, R u is a lower alkyl group]
  • the reaction can be carried out in dry tetrahydrofuran, ether at 178 to 30 ° C.
  • R 2 , R 3 ,, R 5 , R 6 , R 1 () and m are as described above, and Z represents a halogen atom
  • those having asymmetric carbon have optical isomers, and these isomers and mixtures are all included in the present invention.
  • novel compounds of the present invention may be pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, or organic acids such as maleic acid, fumaric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid And the like are allowed to act according to a conventional method to obtain an acid addition salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric
  • organic acids such as maleic acid, fumaric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid And the like are allowed to act according to a conventional method to obtain an acid addition salt.
  • examples of the dosage form of the novel compound of the present invention include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, inhalants, and syrups, and parenteral administrations such as injections or suppositories.
  • oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, inhalants, and syrups
  • parenteral administrations such as injections or suppositories.
  • the ileum is a small piece approximately 3 cm long, with a load of 1 g in the Magnus tube.
  • the specimens were suspended isometrically and the reaction was recorded isotonic.
  • Acetylcholine was administered cumulatively and test compounds were pretreated for 5 minutes.
  • the affinity (p A 2 ) of the test compound was determined by the Schild method (Arun I akshaoa, 0. and Sch i 1d, H.0. (1959) Brit. J.
  • the separated atrium was suspended in a Magnus tube with a load of 0.5 g, and the response of the sample was recorded isometrically.
  • Acetylcholine was administered cumulatively and test compounds were treated 10 minutes before. The affinity of the test compound was determined as in the case of the ileum. Table 8 shows the results.
  • the compounds of the present invention were more selective for the ileal muscarinic receptor than for the cardiac muscarinic receptor.
  • the compounds of Examples 8, 11, and 14 showed a selectivity of 10 times or more. 2. Effects on rhythmic bladder contractions
  • a male Wistar rat was fixed in a dorsal position under halothane anesthesia, a catheter with a balloon was inserted from the top of the bladder exposed by a midline abdominal incision, and a purse string was sutured. The catheter was led out from the sutured upper abdomen, and a three-way stopcock was connected. One side was connected to a syringe, and the other side was connected to a pressure transducer for measuring intravesical pressure. About 0.1 to 0.3 ml of distilled water is injected into the balloon, and after confirming that the induced rhythmic bladder contraction shows a stable amplitude, the test compound is placed via a force table previously placed. Was administered intraduodenally. The inhibitory effect was evaluated from the decrease in the amplitude of rhythmic bladder contraction.
  • the present invention compounds showed inhibitory effect D. D3ni g / kg or more.
  • test compound was orally administered to Icyal male mice, and 0.5 hours later, 20 mg / kg of besanecol was subcutaneously administered. The diarrheal symptoms developed at this time were observed up to 0.5 hours later.
  • the compound of the present invention suppressed the occurrence of diarrhea at a dose of 0.1 g / kg or more.
  • the compounds of the present invention showed more selectivity for tracheal muscarinic receptors than for cardiac musculin receptors.
  • the compound of the present invention is useful for pharmaceutical uses such as treatment of irritable bowel syndrome, frequent urination, urinary incontinence and chronic airway obstructive disease.

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Description

明 糸田 β 新規ィミダゾール誘導体及びその製造法 技術分野.
本発明は、 医薬品として有用な新規ィ ミダゾ一ル誘導体に関し、 更に特定すれば、 抗コリ ン薬、 とりわけ選択的なムス力リ ン受容体 拮抗薬であるィ ミダゾ一ル誘導体、 その製造方法並びにそれを含有 する薬剤に関する。 背景技術
抗コリ ン薬は鎮痙作用及び抗分泌作用を有し、 腸や膀胱等の機能 障害の治療薬としての有用性を有している。 現在、 抗コリ ン薬とし ては、 アト口ピンのようなアル力ロイ ド類、 ォキシプチニンや臭化 プロパンテリ ンのようなアミノアルカノールエステル類及びその四 級アンモニゥム塩などが知られており、 これらはムスカリン性ァセ チルコリ ン受容体の遮断薬である。 し力、し、 これら化合物の拮抗作 用には臓器選択性が乏しいために副作用の発現が問題となっている c そのため、 臨床の場においては、 選択性の高い抗コリ ン薬の開発が 望まれている。
また、 置換基としてイ ミダゾ一ル基を有するムス力リ ン受容体拮 抗薬としては、 5— [ 1 (イ ミダゾ一ル） メチル] — 3 , 3 —ジ置 換— 2 ( 3 Η ) —フラノ ン誘導体の報告 （特開平 4 - 103581号公報） があるが、 本発明の発明化合物とは構造を異にするものであり、 効 力的にも満足できるものではない。 .
本発明は、 心臓のムス力リ ン受容体よりも、 平滑筋のムス力リ ン 受容体に対する選択性が高く、 強力な拮抗作用を有する薬物を提供 するためのものである。 発明の開示
本発明者は、 上述の目的のためイ ミダゾ一ル誘導体に着目し、 鋭 意研究を重ねた結果、 一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフニニル基又はチェニル 基を表し、 R。 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
CONR了 R。 基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素原 子又は 級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子を含 んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は
C 00 R9 基 （式中、 RQ は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， R 及び R6 は同一 又は相異なつて水素原子、 置換基を有していても良い低級アルキル 基又はシクロアルキル基を表すか、 又は , Rg の位置でベンゼ ン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] 又は一般式
(2)
Figure imgf000004_0002
[式中、 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェニル 基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
CONR? R。 基 （式中、 R rj , Ro は同一又は相異なって水素原 子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R。 はへテロ原子を含 んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は
C OORg 基 （式中、 RQ は低級アルキル基を表す） を表し、 R。 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， R5 及び Re は同一 又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級アルキル 基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 ， R6 の位置でベンゼ ン環と縮環しても良く、 R1()は低級アルキル基又は置換基を有して いても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整数を表し、 Zは ハロゲン原子を表す]
で表されるイ ミダゾ一ル誘導体が、 強い抗コリ ン作用、 とりわけ消 化管、 気管、 膀胱等の平滑筋のムスカリ ン受容体に選択的で強力な 拮抗作用を有することを見い出し、 本発明を完成するに至った。
そのため、 本発明化合物は、 過敏性腸症候群、 憩室疾患、 機能性 下痢、 食道無弛緩症、 噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治療、 胆 道、 尿道の痙攣、 尿失禁等の治療、 慢性気道閉塞性疾患の治療等の 医薬用途に有用である。
本発明において示されるフヱニル基の 「置換基」 とはハロゲン、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 フヱニル基等が挙 げられる。 「ハロゲン」 としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 げられる。
「低級アルキル基」 とはメチル、 ェチル、 イソプロピル等の直鎖 又は分枝状の炭素数 1から 6のものが挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とはメ 卜キン基、 エトキン基、 イソプロボ キシ基等、 酸素原子に直鎖又は分枝状の炭素数 1から 6のアルキル 基が結合したものが挙げられる。
「低級アルキル基の置換基」 としてはハロゲン、 低級アルコキシ 基、 水酸基、 フニニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とはシクロプロピル、 シクロへキシル等、 炭素数 3から 8の脂環式炭化水素が挙げられる。
「ァラルキル基」 とはベンジル、 フヱニルェチル等の、 置換基を 有していても良いフエニル基に直鎖状又は分枝状の炭素数 1から 6 のアルキレン基が結合したものが挙げられる。
「ヘテロ原子」 とは、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子が挙げられ る o
本発明において、 一般式 （3)
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rj , R3 , R4 ， R5 , R6 及び mは前述の通り] で示される化合物は一般式 （4)
Figure imgf000006_0002
[式中、 R} ， R3 及び mは前述の通りであり、 Xは脱離基を表す] で表される化合物に一般式 （5)
Figure imgf000007_0001
[式中、 R4 , R5 及び R6 は前述の通り]
で表される化合物を、 好ましく は塩基の存在下に反応させることに より製造することができる。
ここで 「脱離基」 と してはハロゲン、 メ タンスルホニルォキシ基 等の脂肪族スルホニルォキシ基又は トルエンスルホニルォキシ基等 のァリ一ルスルホニルォキシ基等が挙げられる。
反応は、 ジメチルホルムア ミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 N， N ' —ジメチルイ ミダゾリ ジノ ン、 ジメチルスルホキシ ド、 キシレ ン等の有機溶媒中で、 塩基として水酸化ナ ト リウム、 水酸化力 リゥ ム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナ ト リゥム、 炭酸力 リ ゥム等の無機塩 基、 又は ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン等の有機塩基の存在下に 0か ら 200°Cで、 好ま しく は 60から 150°Cで実施され得る。
また、 本発明において、 一般式 （ 6)
Figure imgf000007_0002
[式中、 , R3 ， R4 ， R5 ， R6 ， R? , Rg 及び mは前述 の通り]
で示される化合物は一般式 （7) (7)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R j ， Rn , R ， Rg 及び mは前述の通りであり、 は 脱離基を表す]
で示される化合物に一般式 （5 )
Figure imgf000008_0002
[式中、 R4 , R5 及び R6 は前述の通り]
で表される化合物を、 好ま しく は塩基の存在下に反応させることに より製造することができる。
反応は、 ジメ チルホルムア ミ ド、 N—メ チルピロ リ ドン、 N， N ' —ジメチルイ ミ ダゾリ ジノ ン、 ジメチルスルホキシ ド、 キシレ ン等の有機溶媒中で、 塩基として水酸化ナ ト リウム、 水酸化力 リ ゥ ム等のアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力リゥム等の 金属炭酸塩等の無機塩基、 又は 卜 リエチルァミ ン、 ピリ ジン等の有 機塩基の存在下に 0から 200°Cで、 好ましく は 60から 150°Cで実施 され得る。
また、 本発明において、 一般式 （8 )
Figure imgf000009_0001
[式中、 R R R 6
1 3 R
4 5 R 及び mは前述の通り] で示される化合物は一般式 （3)
N
Figure imgf000009_0002
[式中、 , R3 , R4 ， R5 , R6 及び mは前述の通り] で表される化合物を加水分解することにより製造することができる ( 反応は硫酸、 ポリ リ ン酸中等の含水酸性溶液中か、 又は水酸化 ナトリウム、 水酸化力リゥム等の含水アル力リ性水溶液中で 0から 150 °Cで、 好ましくは 100 から 150°Cで実施され得る。
更に本発明において、 一般式 （9)
Figure imgf000009_0003
[式中、 , R3 ， R4 , R5 , R6 , R9 及び mは前述の通り] で表される化合物は一般式 （3 )
Figure imgf000010_0001
[式中、 1^ ， R3 , R4 ， R5 ， Rg 及び mは前述の通り] で表される化合物を加アルコール分解することにより製造すること ができる。
反応は硫酸等の無機酸又は p - トルエンスルホン酸等の有機酸の 存在下、 含水アルコール中で 0から 150°Cで、 好ま しく は 100から 150 °Cで実施され得る。
更に本発明において、 一般式 （10)
Figure imgf000010_0002
[式中、 R! , R3 ， R4 ， R5 , Rg 及び mは前述の通り] で表される化合物は一般式 （11)
R
RnOC- (CH,), -CH-N N (11)
11 II 2 1
o R
3 R,
[式中、 R 3 ， R4 , R5 , Rg 及び mは前述の通りであり、 Ru は低級アルキル基を表す]
で表される化合物と一般式 （12) Rj -Y (1 2) [式中、 は前述の通りであり、 Yはリチウム又はマグネシウム ハ口ゲニドを表す]
で表される化合物を不活性ガス中で反応させることにより製造する ことができる。
反応は乾燥したテ トラヒ ドロフラン、 エーテル中で、 一78から 30 °Cで実施され得る。
更に、 一般式 （2)
Figure imgf000011_0001
[式中、 , R2 , R3 , , R5 ， R6 , R1()及び mは前述 の通りであり、 Zはハロゲン原子を表す]
で表される化合物は一般式 （1)
Figure imgf000011_0002
[式中、 , R2 , R3 , R4 , R5 , Rg 及び mは前述の通り] で表される化合物と一般式 （13)
R10- (1 3)
[式中、 R1Q及び Zは前述の通り]
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 反応は、 アセ トン、 エタノール、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルホル 0 ムアミ ド等の有機溶媒中で、 0から 100DCで実施され得る。
なお、 本発明のィ ミダゾ一ル誘導体においては、 不斉炭素がある ものについては光学異性体が存在するが、 これらの異性体及び混合 物はいずれも本発明に包含されるものである。
本発明の新規化合物は薬学的に許容し得る無機酸、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 あるいは有機酸、 例えばマレイン酸、 フマル酸、 酢酸、 シユウ酸、 酒石酸、 ベンゼンスルホン酸等を常法 に従つて作用させることにより酸付加塩とすることができる。
更に本発明の新規化合物の投与形態としては、 例えば錠剤、 カブ セル剤、 顆粒剤、 散剤、 吸入剤、 又はシロップ剤等による経口投与 又は注射剤若しくは座剤等による非経口投与を挙げることができる C 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により詳細に説明する。
(実施例 1)
4 - (2—メチルー 1一イ ミダゾリル） 一 2， 2—ジフヱニルブ チロニトリル塩酸塩
4一プロモー 2, 2—ジフエ二ルブチロニトリノレ （3.00 g， 10.0 mmol) 、 2—メチルイ ミダゾール （2.46 g， 30.0匪 ol) 、 卜リエチ ルァミ ン （1. 0ml, 10. Ommol) 及びジメチルホルムァミ ド （50ml) を混合し、 封管中 150°Cにて 30時間加熱攪拌した。 次に反応液を水 中に移し、 ベンゼン抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （展開溶 媒； ジクロロメタン ： エタノール =10 : 1) にて精製し、 塩化水素 エーテル溶液にて塩酸塩化した後、 酢酸ェチルより再結晶化し、 2.60gの標題化合物を無色粉末として得た。 収率 77%。
融点： 157〜158.5 V 1 元素分析値 （％) C20 19 3 · H C 1 H2 0として 計算値 C ： 67.50 H ： 6. 23 N ： 11. 81
実測値 C ： 67. 55 H ： 6. 21 N ： 11. 99
^ - NMR (C D C 1 3 ， δ 7. 35 - 7.42 ( 10 H, m) 6. 90 ( 1 H, s ) 、 6. 77 ( 1 H, s ) 、 3. 90 - 3. 94 ( 2 H, m) 2. 75
-2. 79 (2 H, m) 、 2. 25 ( 3 H, s )
(実施例 2— 10)
実施例 1の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 1 )
1 ]
N
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(実施例 U)
4 - ( 2—メチル— 1 —イ ミ ダゾリル） — 2、 2 —ジフヱニルブ チルァミ ド
4 — ( 2—メチルー 1 一イ ミダゾリル） 一 2 , 2 —ジフエニルブ チロニ ト リル （7. 83 g， 26. Ommol) 、 70%硫酸 （50ml) を混合し、 3
140 - 150 °Cにて 40分攪拌した。 反応液をアルカリ性とし、 クロ口 ホルムとエタノールの混合溶媒 （5 ： 1) で抽出し、 抽出液を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル—エタノ一 ルから再結晶化し、 2.02 gの標題化合物を無色針状晶として得た。 収率 Π%。
融点： 9〜 0 °C
元素分析値 （％) C20H21N3 0として
計算値 C ： 75.21 H ： 6.63 N ： 13.16
測値 C ： 74.98 H ： 6.80 N ： 13.00
^I-NMR CCD C l g , 5) 7.31-7.42 (10H, m) 、 6.85 ( 1 H， s ) 、 6· 73 ( 1 H， s ) 、 5.49 ( 1 II, s ) 、 5.33 (1 H, s ) 、 3.77 - 3.82 ( 2 H, m) 2.69 - 2.74 ( 2 H, m) 、 2.23 ( 3 H , s )
(実施例 Π— 20)
実施例 11の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 2)
4
[表 2 ]
I NO
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(実施例 21)
4 一 （ 2 —イ ソプロ ピル一 3 —メ チルー ；!. 一イ ミ ダゾリル） — 2 , 2 — ジフエニルブチルア ミ ドョージ ド
封管屮にて 4 一 （ 2 —イ ソプロ ピル一 1 一イ ミ ダゾリル） _ 2 , 2 — ジフヱニルブチルア ミ ド （250mg, 0. 720mmo l) . ヨ ウ化メ チル 5
(5. Oml) 、 アセ ト ン （100ml) 及びエタノ ール （1.0ml)の混合物を 10 時間加熱攪拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルーエタ ノ一ルから再結晶し、 0.35gの標題化合物を微黄色針状晶として得 た。 収率 99%。
融点： Π8〜239 °C
元素分析値 （％) C23H28 I N3 0として
計算値 C ： 56.45 H ： 5.77 N ： 8.59
実測値 C ： 56.35 H ： 5.64 N ： 8.73
1 H-NMR (d , - DM S 0, δ ) 7.64 ( 1 H, s ) 、 7.61 ( 1 Η, s ) 、 7.46 (1 Η， s ) 、 7.31-7.43 (10Η, m) 、 6.88 ( 1 H, s ) 、 3.81-3.88 (5 H, m) 、 3.24-3.30 ( 1 H, m) 、 2.73-2.18 (2 H， m) 、 1.16 (6 H, d, J =7.3Hz)
(実施例 Π - 2
実施例 21の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 3) 。
6 ほ 3]
H2 N (CH -CH2 N N 1— R , n
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(実施例 27)
3— ( 2—メチルー 1一イ ミ ダゾリル） 一 1 , ] — ジフ ヱニルプ ロノ、0ノ ール
200ml 用二口フラスコ中、 アルゴン雰囲気下、 0。Cの 1.8Mフ エ ニルリチウム溶液 50m 1に、 3— （ 2—メチルー 1 —イ ミ ダゾリル） プロピオン酸ェチル （3. 37 g, 18. 5mmol) の無水テ 卜ラヒ ドロフラ ン溶液を加えた。 10°Cにて 3. 5時間攪拌後、 室温にて一晩放置した。 反応液を水中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルク口マ トグラフィ （展開溶媒；酢酸ェチル ： エタノール = 10： 1 ) にて精製後、 n —へキサン一酢酸ェチルで再結晶し、 更にエタ ノールベンゼンから再結晶することにより、 32 Omgの標題化合物を 白色針状晶として得た。 収率 6 %。
融点 ： Π2〜2Η °C
元素分析値 （％) C 19H20N2 0 · 1/1 OH 2 0として
計算値 C ： 11, 57 II ： 6. 92 N ： 9. 52
実測値 C ： 77. 66 II ： 6. 87 N ： 9. 24
1 H - N M R (C D C 1 3 , δ) I 22 - 7.44 ( 10 H, m) 、 6. 80 ( 1 H， s ) 、 6. 72 ( 1 H, s ) 、 3. 79-3. 84 (2 H, m) 、 2. 90 ( 1 H, b r s ) 、 2. 64— 2. 69 ( 2 H， m) 、 2. 18 ( 3 H， s ) (実施例 Π)
3— （ 2 _メチル— 1 —イ ミダゾリル） 一 1， 1 —ジフエニルブ タノ一ル
3— ( 2—メチルー 1 一イ ミダゾリル） プロピオン酸ェチルの代 わりに -3 - ( 2 —メチルー 1 一イ ミ ダゾリル） 酪酸ェチル 3. 60 g (18. 3mmoI) を用いる以外、 実施例 24と同様にして、 標題化合物 600mg を白色結晶として得た。 収率 11%。
融点 ： 8〜169 °C
元素分析値 （％) C 20H22N2 0 - 1/5Η2 Οと して
計算値 C ： 77.49 H ： 7. 28 N ： 9. 04
実測値 C ： 77.21 H ： 7. 18 N ： 8. 90
1 H - N M R (C D C 1 3 , 5) 7. 19-7. 42 (10H, m) 、 6. 87 ( 1 H, d， J =2. 0Hz), 6. 85 ( 1 H, s ) 、 4. 25 ( l H, 6重線，
J =6. 2Hz)、 2· 75 (2 H， d, J.= 5.9Hz)、 2. 52 ( 1 H， b r s ) 、
2. 00 (3 H, s ) 、 1. 34 ( 3 H, d , J -6. 9Hz)
(実施例 29)
実施例 1の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 4) 。 8
[表 4 ]
NC
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0003
(実施例 30— 33)
実施例 11の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 5 ) [表 5 ]
Figure imgf000020_0002
(実施例 34 - 53)
実施例 21の方法に準じ、 以下の化合物を合成した （表 6、 表 7) [表 6]
R,
II 2 NOC— 一一 ), CI1,
Z
o
Figure imgf000021_0001
[表 7 ]
Figure imgf000022_0001
実験例
J . 摘出モルモッ ト回腸及び心房に対する抗コ リ ン作用
ハー ト レー系雄性モルモッ 卜の後頭部を打撲後、 頸動静脈より脱 血し、 直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出した。
回腸は、 長さ約 3 c mの小片と して、 マグヌス管内に 1 gの負荷を 2 かけて懸垂し、 標本の反応を等張性に記録した。 栄養液はタイロー ド液を用い、 02 ： 95%、 C 02 ： 5%の混合ガスを通気し、 液温 は 32°Cとした。 アセチルコリ ンは累積的に投与し、 試験化合物は 5分間前処理した。 試験化合物の親和性 （p A 2 ) は、 シル ド法 (Arun I akshaoa, 0. and Sch i 1 d, H.0. (1959) Brit. J.
Pharmacol. , 14 48 - 58) により求めた。
分離した心房はマグヌス管内に 0.5gの負荷をかけて懸垂し、 標 本の反応を等尺性に記録した。 栄養液はタイロー ド液を用い、 o2 95%、 C 02 ： 5%の混合ガスを通気し、 液温は 32°Cとした。 ァセ チルコリ ンは累積的に投与し、 試験化合物は 10分前に処置した。 試 験化合物の親和性は回腸の場合と同様にして求めた。 結果を表 8に 示す。
[表 8]
Figure imgf000023_0001
本発明の化合物は、 心臓のムスカリ ン受容体よりも、 回腸のムス カ リ ン受容体に対し、 より選択性を示した。 特に実施例 8、 11、 14 等の化合物は、 10倍以上の選択性を示した。 2. 律動的膀胱収縮に対する作用
ウイスター系雄性ラッ トをハロタン麻酔下、 背位に固定し、 腹部 正中切開により露出させた膀胱の頂部からバル一ン付きカテーテル を挿入し、 巾着縫合した。 縫合した上位腹部からカテーテルを導出 し、 三方活栓を連結、 一方にはシリ ンジを、 他方には膀胱内圧測定 用の圧トラ ンスデューサ一を連結した。 バルーン内には約 0.1〜 0.3ml の蒸留水を注入し、 惹起された律動的膀胱収縮が安定した振 幅を示すことを確認した後、 試験化合物を、 予め留置した力テ一テ ルを介して、 十二指腸内に投与した。 抑制効果は律動的膀胱収縮の 振幅の減少から評価した。
本発明化合物は、 D. D3nig/kg 以上で抑制効果を示した。
3. べサネコール誘発の下痢に対する作用
アイシーア一ル系雄性マウスに試験化合物を経口投与し、 0.5時 間後べサネコール 20mg/kg を皮下投与した。 この時発現する下痢症 状を 0.5時間後まで観察した。
本発明化合物は、 0. g/kg 以上で下痢の発現を抑制した。
4. 摘出モルモッ ト気管に対する抗コリ ン作用
ハー ト レイ系雄性モルモッ 卜の後頭部を打撲後、 大腿部より脱血 し、 直ちに気管を摘出した。 摘出した気管は、 軟骨 1〜2個分のリ ング標本としてマグヌス管に 1 gの負荷をかけて懸垂し、 標本の反 応を等尺性に記録した。 栄養液はタイロード液を用い、 0。 ： 95%、 C 02 ： 5%の混合ガスを通気し、 液温は 37°Cとした。 ァセチルコ リ ンは累積的に投与し、 試験化合物は 10分間前処理した。 試験化合 物の親和性 （P A2 ) はシルド法 （Arunlas hana, 0. and S child, H.0. (1959), Brit. J. Pharmacol. , 14 48 - 58) もしくはヴア ン ロ ッサム法 (van Ro s s um, J. M. (1963), Arch. Int. Ph a rma c o dy n. Ther. , 143 299 - 330) により求めた。 結果を表 9に示す。 ほ 9 ]
Figure imgf000025_0001
本発明の化合物は、 心臓のムス力リン受容体よりも、 気管のムス カ リ ン受容体に対し、 より選択性を示した。 産業上の利用可能性
以上のことから、 本発明化合物は、 過敏性腸症候群、 頻尿、 尿失 禁及び慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （1)
Figure imgf000026_0001
[式中、 R J は置換基を有していても良いフェニル基又はチェ 二ル基を表し、 R 2 は シァ ノ 基、 水酸基、 カルボキシル基、 C ONR7 R8 基 （式中、 R7 ， Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C O OR 9基 （式中、 R 9 は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， Re 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 ， Rg の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] で表されるイ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩。
2. 一般式 （2)
Figure imgf000026_0002
[式中、 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
CONR? Rg 基 （式中、 R " R o は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R。 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C 0 OR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、' R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 ， R6 の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R1()は低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表されるイ ミダゾ一ル誘導体及びその薬剤上許容され得る塩。
3. Rj がフヱニル基である請求項 1記載のイ ミダゾール誘導体及 びその薬剤上許容され得る塩。，
4. R4 が低級アルキル基である請求項 1記載のイ ミダゾール誘導 体及びその薬剤上許容され得る塩。
5. R2 がシァノ基である請求項 1記載のイ ミダゾ一ル誘導体及び その薬剤上許容される得る塩。
6. R2 がアミ ド基である請求項 1記載のイ ミダゾール誘導体及び その薬剤上許容され得る塩。
7. R2 が水酸基である請求項 1記載のイ ミダゾール誘導体及びそ の薬剤上許容され得る塩。
8. 5— ( 2—メチル一 1一イ ミダゾリル） 一 2 , 2—ジフエニル ペンタンニ ト リルである請求項 1記載のィ ミダゾール誘導体及び その薬剤上許容され得る塩。
9. 6— ( 2—メチルー 1—イ ミ ダゾリル） — 2, 2—ジフエニル へキサン二 卜 リルである請求項 1記載のィ ミダゾ一ル誘導体及び その薬剤上許容され得る塩。
10. 4— ( 2—メチルー 1一イ ミ ダゾリル） _ 2， 2—ジフヱニル プチルァミ ドである請求項 1記載のィ ミダゾ一ル誘導体及びその 薬剤上許容され得る塩。
11. 4一 （ 2—イ ソプロ ピル一 1 —イ ミ ダゾリル） _ 2 , 2—ジ フヱニルブチルァミ ドである請求項 1記載のィ ミ ダゾ一ル誘導体 及びその薬剤上許容され得る塩。
12. 一般式 （ 3 )
Figure imgf000028_0001
[式中、 R} は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ二 ル基を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有してい ても良い低級アルキル基又はシク ロアルキル基を表すか、 又は
R5 , R6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6 の整数を表す]
で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあたり 一般式 (4)
Figure imgf000029_0001
[式中、 ， R3 及び mは前述の通りであり、 Xは脱離基を表 す]
で表される化合物に、 一般式 （5)
R
HN _ N (5) R5 R6
[式中、 R4 ， R5 及び R6 は前述の通りである]
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造法。
13. 一般式 （6)
R
R
R
： N C- (CH,)^ -CH-N N (6)
R II
0
Rl 3 R5 R6
[式中、 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ二 ル基を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有してい ても良い低級アルキル基又はシク口アルキル基を表すか、 又は R5 , R6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 R7 ， Rg は 同一又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 ， Rg はへテロ原子を含んでいても良いアルキレン鎖で環を 形成しても良く、 mは 1から 6の整数を表す]
で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、 一般式 (7)
(7)
Figure imgf000030_0001
[式中、 1^ ， R3 ， R7 ， Rg 及び mは前述の通りであり、 X は脱離基を表す]
で表される化合物に、 一般式 （5)
HN N (5)
R5 Rfi
[式中、 R4 , R5 及び R6 は前述の通り]
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造法。
14. 一般式 （8)
Figure imgf000031_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフニニル基又はチェ二 ル基を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有してい ても良い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は
R5 , R6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6 の整数を表す]
で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、 一般式 (3)
R
R
4
NC- ), -CH-N N (3)
R
3 R,
[式中、 R ， R3 ， R4 ， R5 ， Rg 及び mは前述の通り] で表される化合物を加水分解することを特徵とする製造法。
15. 一般式 （9)
(9)
Figure imgf000031_0002
E [式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R は水素原子又は低級アルキル基を表し、 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有してい ても良い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , Rg の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 R。 は低級ァ ルキル基を表し、 mは 1から 6の整数を表す]
で表される化合物を製造するにあたり、 一般式 （3)
(3)
Figure imgf000032_0001
[式中、 ， R3 ， R4 ， R5 , R6 及び mは前述の通り] で表 れる化合物を加アルコール分解することを特徴とする製造 法。
16. 一般式 (10) (1。)
Figure imgf000032_0002
6
[式中、 Ri は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有してい ても良い低級アルキル基又はシク口アルキル基を表すか、 又は
， R6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6 3 の整数を表す]
で表される化合物及びその塩を合成するにあたり、 一般式
Figure imgf000033_0001
[式中、 R 3， R 4 , R 5， R 6及び mは前述の通りであり、 R j iは低級アルキル基を表す]
で表される化合物に一般式 （12)
R { - Y ( 1 2)
[Rj は前述の通りであり、 Yはリチウム又はマグネシウムハロ ゲニドを表す] で表される有機金属化合物を反応させることを特 徴とする製造法。
17. —般式 （2 )
Figure imgf000033_0002
[式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C O N R了 R8 基 （式中、 R7 ， Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C O O R 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , Ri 6f の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R1Qは低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表される化合物を製造するにあたり、 一般式 （1)
R
R 4
R, (CH, -CH-N N (1)
R
R 3 R R
5 6
[式中、 ， R 2 , R3 , R4 ， R5 , Rg 及び mは前述の通 り]
で表される化合物に一般式 （13)
10- Z (1 3) [式中、 R1Q及び Zは前述の通り]
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造法。
18. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000034_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ. ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 C ONR? R8 基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は CO OR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は Rt , Rg の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] で表されるイ ミダゾ一ル誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有するコリ ン作動性受容体拮抗薬と して有用な薬剤組成物。
19. 一般式 （2)
R2
Figure imgf000035_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C ONR了 Rg 基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は CO OR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R は水素原子又は低級アルキル基を表し、 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 ， R6 の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R j 0は低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表されるイ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有するコリ ン作動性受容体拮抗薬と して有用な薬剤組成物。
20. 一般式 （1)
Figure imgf000036_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C ONR? Rg 基 （式中、 R7 , R。 は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C O OR 9基 （式中、 R n は低級アルキル基を表す） を表し、
R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , Rg の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] で表されるイ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する排尿障害治療用の薬剤組成物 c
21. 一般式 （2)
Figure imgf000037_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフニニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C O R7 Rg 基 （式中、 R7 , R8 は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と RD はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C O OR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , R, の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R1()は低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表されるイ ミダゾ一ル誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する排尿障害治療用の薬剤組成物 (
22. 一般式 （1)
Figure imgf000037_0002
[式中、 R〗 は置換基を有していても良いフヱニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C ONR7 Rg 基 （式中、 R7 , R8 は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C O OR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 ， R6 の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] で表されるイ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する過敏性腸症候群治療用の薬剤 組成物。
23. '般式 （2)
Figure imgf000038_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R9 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C ONR? Rg 基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は COOR 9基 （式中、 R 9は低級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 , R5 及び Rf は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , R6 の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R1Qは低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表されるィ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する過敏性腸症候群治療用の薬剤 組成物。
24. —般式 （1)
Figure imgf000039_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C 0 N R? R8 基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R8 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は C OOR n基 （式中、 R 9は ί 級アルキル基を表す） を表し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は ， Rg の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す] で表されるィ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する慢性気道閉塞性疾患治療用の 薬剤組成物。
25. 一般式 （2)
Figure imgf000040_0001
[式中、 は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 R2 はシァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、
C ONR? R8.基 （式中、 R7 , Rg は同一又は相異なって水素 原子又は低級アルキル基を表すか、 又は R7 と R。 はへテロ原子 を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い） 又は CO OR 9基 （式中、 R 9 は低級アルキル基を表す） を表し、 R, は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R4 ， R5 及び R6 は同一又は相異なって水素原子、 置換基を有していても良い低級 アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R5 , Rg の位 置でベンゼン環と縮環しても良く、 R1Dは低級アルキル基又は置 換基を有していても良いァラルキル基を表し、 mは 1から 6の整 数を表し、 Zはハロゲン原子を表す]
で表されるイ ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩及 び薬剤上許容される担体を含有する慢性気道閉塞性疾患治療用の 薬剤組成物。
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