TW304193B - - Google Patents

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TW304193B
TW304193B TW083111362A TW83111362A TW304193B TW 304193 B TW304193 B TW 304193B TW 083111362 A TW083111362 A TW 083111362A TW 83111362 A TW83111362 A TW 83111362A TW 304193 B TW304193 B TW 304193B
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Description

效濟部中央標準扃負工消費合作社印製 五、發明説明 技術領域 本發明 之，有期 衍生物， 背景技術 抗謙餘 等功能障 等生物麯 類及其四 ，β但逭 作用厢題 以眯唑 唑）甲基 曰本特開 不同，效 本發明 嫌輦鹹受 發明之掲 本發明 之结果， 尤其對消 選擇性強 Α7 _Β7_·_ 為有η可當作醫藥品之新顆眯睡衍生物，詳言 抗κ鐮麵，尤其龌擇性《輦鑛受讎拮抗藥眯唑 其製法及其藥劑》 藥有鎮瘗作用及抗分泌作用，可當作»或勝胱 礙之治療_。目前已知之抗膽齡藥有如眄托平 類，如oxybutynin或溴化丙烷搏林等按基烷醇酯 级銨鹽，谊些為tt辇齡性乙醻膽_受鼸之踱斷 些化合物之拮抗作用缺少臓器遘择性而造成則 。故躔床上殷望厢發選揮性离之抗膽_藥》 基為取代基之蟝辇_受鱅拮抗藥有5-〔1-(眯 〕-3, 3 -二取代- 2(3H) -呋喃衍生物之報告（ 平4 - 1 0 3 5 8 1號公報），但與本案目的物之構造 力也不足。 提供時平滑肌蠅辇鐮受《之選揮性离於對心臓 «者之有強力拮抗作用之藥物。 示 者們針對上述目的之眯唑衍生物反複致力研究 發現如下式味唑衍生物具有強力抗膽鹹作用， 化管，氣管，膀胱等之平《肌之蟝辇麯受籲有 力拮抗作用而完成本發明： 請 先 閲 it 之 注 t 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（> )
R
R
—R H c Λ
N/\RI- Nvv/R I Η 3 c — R 〔式中Ri為可有取代基之苯基或瞎盼基， R2為氰基，羥基，羧基，CONR7R8 (式中R7輿b8 為相同或相異之氫或低烷基.或R7輿β8以可含雜原子 之伸烷基鍵形成琛）或COOR9 (式中|{9為低烷基）， R 3為氫或低烷基， R4 , 及Re為相同或相異之氫，可有取代基之低 烷基或琢烷基，或在Rs, 之位置輿苯琛拥合， 為1〜6之整數.或 R, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .r R, R, •欠 (CH^-CH-N V-R,〇 R,
Z (2) 訂
Rt R, 〔式中Ri為可有取代基之苯基或瞎吩基， R2為氡基，羥基，羧基，CONR7R8 (式中R7與r8 為相同或相異之氫或低烷基，或R7舆R8以可含雜原子 之伸烷基鏈形成環）或COOR9 (式中119為低烷基）， R 3為氫或低烷基， R4 , 115及！16為相同或相興之氫，可有取代基之低 烷基或琛烷基，或在R5, R6之位置輿苯琿稠合，
Rio為低烷基或可有取代基之芳烷基， -4- 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 線- 經濟部中央揉準局負工消费合作社印策 A7 B7
五、發明説明（·> 為1〜6之 Z為鹵素》 故本發明化 性下網，食道 陣礙，鼸道及 病等之治療有 本發明中， 氣基，硝基， 「低烷基J
C 1-6 者 「低烷氣基 合直或分枝c j 「低烷基之 基等。 「琢烷基J 「芳烷基J 合直或分枝c 1 「雜原子J 本發明中， R, 整數， 合物對遇敏性臈症候群，憩室疾病，櫬能 無弛緩症，喷門瘗孿等消化管自動蓮動性 尿道之瘗孿，尿失禁，慢性氣道閉塞性疾 用〇 苯基之「取代基J有鹵素，低烷基，低烷 苯基等β 「_索J有氟，氰，溴，磺》 為如甲基，乙基，異丙基等直或分枝 j為如甲氣基，乙氣基，異丙氣基等0结 -6院基者β 取代基」可為鹵索，低烷氣基，羥基，苯 為如琢丙基，琢己基等C3 - 8脂琢熳基》 為如苄基，苯乙基等可有取代基之苯基结 -6伸焼基者β 為 0, S, Ν0 如下式⑶化合物 ----------4------ΐτ------雙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣率局負工消费合作社印策 NC- R, 欠 (0Η2)β -CH-N Ν K3 Rt R, (3) 〔式中Ri, R 3 · R 4 , R s , Re及麗同前〕 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明U ) 可令如下式⑷化合物 R, NC- R, (CHj)_ —CH-X R, ⑷ 〔式中Rt , £3及同前，X為_基〕 與如下式（5)化合物 欠 HN N Μ Rc R, (5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 〔式中R4, 及Re間前] 宜在齡之存在下反應來製造β 至於「離基」可為鹵素，甲磺醯氣基等脂族礙醯氧基 或甲苯磯醯«基等芳磺醯氣基等》 反蠹可在二甲基甲醏胺，Ν -甲基吡咯啶酮，U, Ν' -二 甲基眯唑啶酮，二甲亞W,二甲苯等有機溶_中有如 NaOH, KOH, Ca(OH)2 ,硪酸納，硪酸錚等無機鹹，或 如三乙胺，丨It啶等有機鐮之存在下，於0〜200 eC,宜60 〜1 5 0 -C施行。 又在本發明中，如下式⑹化合物
N R R ίο 訂
R Η c
.R
N/\R M N\/R 1 Η 3 CIR 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公嫠） A7 _B7_ 五、發明説明（女） 〔式中 Ri, R a , R 4 , R β , Re, R 7 , He 及·同前〕 可由如下式⑺化合物 R, R. NC- R, 0 R, CCH^ -CH-X R, ⑺ 〔式中Ri , R3 · R7 , Re及間前，）[為離基〕輿如 下式⑸化合物 欠 HN N Rc R, (5) 〔式中r4, r5及Re同前〕宜在ift之存在下反應來製 造〇 反應可在二甲基甲醯胺，N -甲基吡咯啶酮，fj, Ν’-二 甲基咪唑啶酮，二甲亞碘，二甲苯等有機溶劑中有如 N a Ο Η , Κ Ο Η，C a ( Ο Η ) 2 ,硪酸納，磺酸押等金羼硪酸鹽 無機_，或如三乙胺，吡啶等有機鹹之存在下，於0〜 2 0 0 °C，宜 6 0 〜1 5 0 °C 施行。 又在本發明中，如下式⑻化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .r 線( 經濟部中央揲準局貝工消費合作社印製
H
CHO N R. Η c Λ
—R
N/\RI 5 N\v/R 1 Η 3 CIR 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明说明（y ) 〔式中 Ri, R 3 , R 4 , R S , R6 及·同前〕 可由如下式⑶化合物水解來製造
R
c N
.R Η c fl 欠
N/NR I , NV/R I H i CIR 3 〔式中 Ri, R3, R 4 , R % , Re 及 B 同前〕e 反應可在硫酸，多磷酸等之含水酸性溶液中，或HaOH ,K0H等之含水_性水溶液中於0〜150°C，宜100〜150 °C進行。 又在本發明中，如下式⑼化合物 R, (請先閲讀背面之注意事項再填{馬本頁) R9 OC-5 II 〇 R, 欠 CCH-). -CH-N N 2 I )=< R, 7 Λ
Rt R, (9) 〔式中 Ri, R 3 , R4, R 5 , R e , 1^及同前〕 可由如下式⑶化合物加酵分解來製造 R, 訂 NC-
欠 (CHj)· -CH-N N (3) 線( 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袋 R, R.
Rt R, 〔式中Ri, R a , R 4 , R 5 , Re及道同前〕 反應可在如硫酸等無機酸或如對甲苯磺酸等有機酸之 存在下之含水醇中，於0〜150°C,宜100〜150°C實施。 ~ 8 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（r ) 又在本發明中 如下式⑽化合物
R
o H
,R H c
Rx
N/\fi I 5 n\/r I Yt *4V CIR (10) 〔式中 Ri， R 3 , R 4 , R 5 , R6 及 B 同前〕 可由如下式（11)化合物
R,jOC- (CII^ -CH-N 欠 (11) ο R,
Rt R· 〔式中R3, R4 , R 5 , R6及同前，Ru為低烷基〕 舆如下式（1 2 )化合物 R 1 -Y (12) 〔式中Ri同前，Y為鋰或鹵化鎂〕 在惰性氣龌中反應來製造β 反應可在乾燥四氳呋喃，乙醚中，於-78〜30 ·(：實施 又如下式⑵化合物 R, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •r 訂 線( 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R, R, R. 欠
Rt R, ζ (2) 〔式中Rl， β 2 .议3，R 4 , R 5 . ReRio及麗同前， !為ώ素〕可由如下式⑴化合物 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格U1QX297公釐） A7 B7 五、發明説明（ί ) R, R, R, 欠 (CH,)_ -CH-N Ny=(Re R, ⑴ R, [式中 製造 及 同前〕輿如下式（13)化合物反應來 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 〔式中 反應 劑中於 在本 之存在 本發 ,氳溴 ，草酸 成鹽β 本發 ,散劑 劑等來 實施發 下面 (實施 4- 混合 R ίο - Ζ Rio及Ζ同前〕β 可在丙酮，乙酵 0〜1 0 (TC實施。 發明之咪唑衍生 ,逭些異構物及 明之新穎化合物 酸，磷酸等無機 ，酒石酸，苯磺 明新穎化合物之 ,吸入劑或糖漿 非經口投予。 明之最佳形態 舉實施例詳述本 例1 ) (13) ，乙脯，二甲基甲醯胺等有機溶 物中有不對稱硪者有光學異構物 其混合物均包括在本發明。 可輿藥學容許酸，如鹽酸，硫酸 酸，或如馬來酸，富馬酸，乙酸 酸等有機酸依常法反蘸作成酸加 投予形態可為如錠，膠囊，顆粒 劑等來經口投予，或以注射或座 發明 -甲基-1-咪唑基）-2, 2-二苯丁脯鹽酸鹽 4-溴-2，2-二苯丁脯（3.00克，10.01811〇1),2 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線( ^04123 A7 _B7_ 五、發明説明（） 甲基眯唑（2.46 克，30.0··〇1)，三乙胺（1·40·1, 10. 0··〇1)及二甲基甲醯胺50 b 1,而在封管中»拌加熱 150 "C 30小時後，移入水中。次以苯萃取而以無水硫酸 納乾燥後，濃縮而在矽醪柱層析（二氰甲烷：乙酵=1〇 :1),以HC1/乙酵作成鹽酸鹽，從乙酸乙_再结晶， 得2 . 6 0克目的物，無色粉末•産率7 7 X，融tt 1 5 7 - 1 5 8 . 5 °C „ 元素分析值（％) CaoNisfU ·Η(；1·Η20 計算值 C:67.50 Η : 6 . 23 N : 1 1 . 8 1 實拥值 C:67.55 Η : 6 . 2 1 Η : 1 1 . 9 9 1 H-NMR (CDCI3 , δ ) 7.35-7.42 (10Η, ). 6.90 (1Η, s)、6.77 ( 1H, s)、3 . 9 0 - 3.9 4 {2H, )、2.75- 2.79 (2H , )、2.25 (3H , s ) 實施例2- 10 仿實施例1合成下列化合物（表1 )» ----------^------1T------良. (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） CHsQCH?- c - Cnl-fe CHa ch3 X -r- X i -C3H7 C2H5 ί i -! *» i 1 1 ： X r X I -CII:CH-CH:Cll· n - 3： X 1 X V» ί工 1 r X X CH3 X X X X 〇1 - - CO - - 一 - - - 一 1 1 DC n ί X n 一 T n 1 1 X： n m «S3 Er (25(1) 0. 7mmllK 一 «31 5 1 _ &«> E 1 〇* ;' CO - SNJ ^ 1 (no) 0. im\\t (230) fl. imfflllx C3 ― 1 Ϊ-Τ» ^2Ih2In3 0 CZ3HZ3N3 • HC l · l/2H2 C2Ih2In3 • n n n: 一 Ξ • 2： ―» \ e〇 X CO |C2|H2|N3 -HC C22HZ3N.l • l/5Hz 'iicZ.，N3,/5H2 O o - C c C : 7fi. II H : fi. 39 U. II 6. 4β n ao 9〇 «=> ea ♦ * ―CO ->4 X cr* CJ-l A. en us n -J «9 «9 4J9 OO X e-» 〇-» O-k --l -Mb ?>S C : 79. 97 H ： 6. 71 U, 09 6. 78 C ： 13. 53 H ： 5. <2 了3‘ U 5. 51 C ： 71. y H ： 6. 30 71. U 6_35 C : n. <3 H : fi. 03 18. U 6. ?.0 C : 79. ,H H : OS 19. U l U C : 70. 95 H : B. 35 70. *0 U!i i錄 1； 2 -- • * esj sn SO 30 'Z 〇-» -J —Λ O"· z «9 >0 u - ―i-J «Π ΪΌ - a*» 't<s» OO U3 ro -»* S^» Λ. 2： ·»— «Ό zr< -1 90 2: • · U3 30 30 >0 SI〕
NC ◎ H- \-/ —— (cli —c=!nt_〈n lr- A7 £7_ 五、發明説明（“） <實施例1 1) 4-(2-甲基-1-眯唑基）-2，2-二苯丁醣胺 混合4-(2-甲基-1-眯唑基）-2, 2-二苯丁請（7.83 克，2 6 . 0 ο 1) , 7 Ο X 硫酸 5 0 1 ,而在 1 4 0 〜1 5 0 ·0 攪拌 40分後，作成_性。次以氯仿/乙酵（5:1)萃取而以無 水硫酸納乾燥後，濃缩而從乙酸乙酯/乙酵再结晶，得 2 . 02克目的物，無色針晶。 産率32 %。 融黏：189〜1 90*C 元素分析值（％ ) C 2〇 Η 21 N 3 0 計算值 C:75.21 Η:6.63 Ν : 1 3 . 1 6 實拥值 C:74.98 Η : 6 . 80 Ν : 1 3 . 0 0 1 H-NMR (CDCla , δ ) 7.31-7.42 (10H, a). 6.85 (1H, s)、 6 . 73 (1H, s)、5.49 <1H, s)' 5·33 ( 1H , s )、 3 . 7 7 - 3 . 8 2 ( 2 H , )、 2 . 6 9 - 2 . 7 4 ( 2 H， )、 2 . 2 3 (3H, s) (實施例12-20) 仿實施例11合成下列化合物（表2 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -浆. 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印策 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（12) — ί
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S Η Η ηΗ3 -CTCHfcTC' Η Η
X Η Α7 Β7 二 η · (3η~·
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H 5 H, NOC- l0:l (請先闐讀背面之注$項再填寫本頁) 裝_ 131- 151- m. m-m. 彐-m m-7s
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5J7N3 O Γ-Η2350 ί·:-Γ Ϊ25Ζ3 c nnJsJc cl 1/1 OH 20 • 3ΛΗ, 0 0-=25 ο 一-一- Λ C : H 75 C : U - n:7s 7S. C : TS - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 56 H y 05 H 96 <2 H 25 :7 -N 46 -H-37 】 C :--0 H 75.30 °: 7SH 7-- C : 7SH 7-SJ C :"-- s- C : 1ΜΞ Ξ0
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N l?.s 17.- s^^iis -14 一 本紙張尺度適用中國國家梂牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（〇 ) (實施例2 1) 4-(2-異丙基-3-甲基-1-眯睡基）-2, 2-二苯丁醯胺礫 在封管中混合4-(2-異丙基-1-眯唑基）-2, 2-二苯 丁醯胺（ 2 50·β, 0 . 7 2 0··〇1> ,甲基磺 5.0·1,丙酮 100 1及乙®1.〇·1而加熱攪拌10小時後，濃缠而從乙酸乙 酯/乙酵再结晶，得0.35克目的物，撖黄色針狀晶，産 率 99 % β 融黏：2 38〜2 3 9 *C 元素分析值（％ ) C23 Η» N 3 0 計算值 C:56.45 Η : 5 . 77 Ν : 8 . 59 實拥值 C:56.35 Η : 5 . 64 Ν : 8 . 73 1 H-NMR(d6-DMSO , δ ) 7.64 (1Η, s). 、7.61 ( 1H , s)、7.46 ( 1H , s). 7.31-7.43 (10H, b) 、6.88 (1H, s)、 3.81-3.88 (5H, b)、 3.24-3.30 (1H, )、 2.73-2.78 (2H, )、 1.16 (6H, d, J=7.3Hz) (實施例22-26) 仿實施例21合成下列化合物（表3) e (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -*° 線一 鋰濟部中央揉率局貝工消费合作社印袋 -15- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 304193 a? ___B7 五、發明説明（I4 ) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 i 1 s? 1 s 1 CO 1 ΪΌ 實細 n f 1 n fO ί CH.i CH3 〇 i I ! -i 丨：： I 1 0 ί n 3= CH2 <〇> i r · n ! i =i 1 1 '一 -!- -i 5 ! 一 — — — i n ;丨 215-216 es3 9Ό «Ο «·>» e=> 230-232 i r*o I 23-1-236 融貼(-C) t .1 ^23Η2ϊ 1 Nj 0 C22h26 I Nj 0 C^H2gU r Nj 〇 C22H26 1 N3 () • 3/blI2 0 0 e>o r e»o —~z 二 c ΓΌ ! 叫 屮丨 1 C : 56. 45 H ： 5. Π N ： 8. 59 56.69 5. 83 8. 89 〇 cn v> tr* C-J SJ~> ΓΟ bO r ej^ 5J** ▲ ▲ 〇 ΟΊ O1» βτ» crt a. —PO r c^r* tr· ·· 90 SO 〇»&<»· 00 - Γ") cr· ZJ"· i-J T <jr* tr» —a =-¾ Οβ -a» • 2 90 90 Z^» =-k O or* C3 >n9 c^s tr* X ijn ί*Λ >0 Ο «β v£3 US S3 ^ S3 ί i i sp^1 j nn 3*U : •w , ◎ H, NCC- 〔鎺3 (Jl 薄-r.H2-N ΝΙΚ ◎ Λ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉率局•^工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) (實施例27> 3- (2-甲基-卜味唑基> -1.卜二苯丙» 於200·1雙口燒瓶中，氬大氣下之0*C Ι.βΗ苯基鋰i容 掖50·1加3-(2-甲基-1-眯唑基）丙酸乙酯（3.37克， 18.5丨丨〇1)無水四氫呋喃溶液。在10”佾拌3.5小時後 ，在室溫放置一夜而倒入水中。次以乙酸乙酯萃取而以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥而濃缩，在矽繆 柱層析（乙酸乙酯：乙酵=1〇: 1),從正己烷/乙酸 乙酯再结晶，又從乙酵/苯再結晶，得320>ig目的物， 白色針晶，産率63!。
融點：2 1 2〜2 1 4 °C 元素分析值（％) CisH^NzO· 1/10 H20 計算值 C:77.57 Η : 6 . 92 N : 9 . 52 實測值 C:77.66 Η:6 . 87 N : 9 . 2 4 1 H-NMR (CDC 1 a , δ ) 7 . 2 2 - 7 . 4 4 ( 1 0 Η , )、 6.80 (1Η， s)、 6.72 (1Η, s)' 3.79-3.84 (2Η, )、 2.90 (1H , brs)、2 . 6 4 - 2.6 9 ( 2 H, )、2.18 (3H, s) (»施例2 8 > 3-(2-甲基-1-眯挫基）-1, 1-二苯丁酵 仿實施例24,惟3- (2-甲基-卜味唑基）丙酸乙酯代 之以3- (2 -甲基-1-眯唑基）丁酸己酯3.60克（18.3麗_〇1> • . ，得目的物6 0 0 «g,白色結晶，産率11%。 -17- 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS )入4规格（210X297公釐) ----------裝------ΐτ------參 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 304193 A7 B7_ 五、發明説明（15A)
融點：1 6 8〜1 6 9 eC 元索分析值（96) CaoHaNzO· 1/5 H20 計算值 C:77.49 Η : 7 . 28 N : 9 . 04 實澜值 C:77.21 Η:7. 1 8 N : 8 . 90 1 H-NMR (CDCla , δ ) 7.19-7.42 (10H, ι). 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz)、 6.85 (1H, s)、 4.25 (1H, 6重線 ,J=6.2 Hz)、 2.75 (2H, d, J=5.9 Hz)、 2.52 (1H, brs)、2.00 (3H, s)、1.34 (3H , d , J = 6 . 9 Hz) (實施例29> 仿實施例1合成下列化合物（表4) e II II 裝 訂 氣 . (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 鋰濟部中央揉準局貝工消费合作社印*.
-17-A 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（16) A7 B7 m 1 X η X S- Jk* 5: «Π 〇-» 一 _ 0. IrnWf 3 紲4 2c_ (CH_- — ： -----I I--- ! - . ·1 。20工π「,3•11,0
— Η X α I 經濟部中央揉率局員工消费合作社印製 C : 71. 01 Η : 5. 10 N :-二？-7 US s. 50 -2:1s ----------^------、订------線(.(請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
8 rH 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 304133 A7 B7 五、發明説明（16A) 5 表 /V 物 合 化 列 下 丨成 33合 i 1 30例 例施1 施實 5 實仿表 ----------裝-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐）
(17) (實施例34〜53) 仿實施例2 1合成下列化合物（表6，7 ) [舄卷】
Z 實施例 RIO in z »ttrc) 分子式 U t；H3 n -CoH? 1 1 m- C„H„INj 0 c ：Si N H : J. 11 N ： l 52 175 • I/5H； S. 68 8.51 l“- c ：57.26 H 6. 01 N 8. 35 η <；H3 1 I 16( C2<H“ 1 Nj 0 5T. 08 5. 9< "3 .1; V Ki -01¾¾ 1 13 r I9J- C21H2]U r C 1 N3 0 c ：(1.36 H 5. Z3 N T. 95 193 • 1/bH SI. n 5. 0« 191 -CHz<0C< 221- c ：Gt. 71 H ：5. 19 N "1 3Τ ch3 l U r 2U C27H2713 r C I Nj 0 61. U 5. 32 7. 9S CH^〇>-Ci m- CnH27U r C I N3 0 c · 60.1< v\ ：5. 29.. N ：1. in η t：Hn 1. U r 135 • l/ZH ?0 60. Ti 5. 31 l <i •19 (:H3 1 13 r 224- C2,H3iDrN3 0 c ：6i. n H :6. 05 N ：8. 21 226 • 3/lflH l° 66.01 5. 96 l 17 <0 CK1 1 13 r 210- C2iH39UrN3 0 c ：ii. 96 H ：6. OS N • 8. n 212 • 3/IOH ?0 es. «1 5. 97 8. 02 4Ι CH.1 CH^-Clb 1 » r 240- C2|HjQU r Nj 0 c ：SS. 96 H :6. 05 N 8. l\ 242 • 3/IOH l 0 66. 00 6. 09 8. n CHz0U r m- w. C : i6. S6 H ：i η "n ：1. n η CH.1 1 H r 20i 『2 Nj 0 n. u 4.91 l GO α c:h3 CH^〇>-l.l r 1 U r 213- 〇27闩2了3『2 Nj 0 C : 57. M H : 5.29 N :6. 9< 221 • J/5 i - P r 0 H it. IS 5.50 6. n -19- _ΒΊ 五、發明説明（18 ) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製
-2 0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 ____ ΒΊ_ 五、發明説明（19 ) «驗例 1.對摘出天竺》回腸及心房之抗譫(作用 將哈笛糸雄天竺鼠之後頭部打昏，而從頸動靜脈放血 ，立即摘出心N及盲腸附近之回腸部β 回腸切成長約3 c·小Η,在Magnus管加1克負荷來Ms 垂，以記錄等張性之樣本反應。營養液用泰洛氏液，通 以0 2 : 3 5X，C02 : 5X之混合氣，液溫為32eCe累稽投 予乙醯臛齡，轼驗化合物乃5分前處理，依Schild法 (Arunlakshana, 0 . and S c h i 1 d, H. 0. ( 1 9 5 9 ) Brit. J. Phariacol., 1 4 4 8 - 58 )求出試驗化合物之親和性 (P A 2 ) ο 所分離之心房在Magnus管加0.5克負荷來懸垂，將榡 本之反應作等長性記錄。營餐液用泰洛氏液，通以〇2 :95X, C02 : 5X之混合氣，液溫為32°Ce累積投予乙 酵膽齡，試驗化合物乃10分前處理，試驗化合物之親和 性仿回腸方式求出，結果如表8。 實施例編號 抗腔齡活性（P A 2 ) 回 脹 心 房 7 8.95 8.21 8 8.17 7.08 11 10.16 8.88 14 9.17 7.73 阿拽平 8.67 8.91 Oxybutynin 8.44 8.39 本纸張尺度逍用中Η國家揉準（CNS > A4规格（210 X 297公釐）· -21 ---------參------II------線{. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 304103------ 五、發明説明（*。） 可見本發明化合物對回膳之蠅輦_受髓比對心_2*· 辇齡受鳢願示更遘揮性，尤其實施例8, 11· 14等化合 物呈示10倍以上之遘擇性。 2. 對律動性勝肤收縮之作用 将Wistar糸雄鼠在ίί烷麻醉下作背位固定，從腹部正 中切劂露出之膀胱頂部插入附氣球之導管而包·縫合· 從縫合之上位腹部導出導管而達接三向活栓，一方接注 射筒β他方接勝胱内壓拥定用之壓傳動器·在氣球内注 入約0.1〜0.3·1蒸皤水，俟確認所引起之棒動性勝胱收 縮呈安定之振轎後，將試驗化合物介預先留置之導管投 予十二指腸。從律動性膀肤收縮振輻之減小評價抑制效 果。 本發明化合物以D.〇3*g/kg以上呈抑制效果。 3. 對bethanechol誘發之下痢之作用 於ICR糸雄小白鼠經口投予試驗化合物，0.5小時.後， 皮下投予bethanechol 20ug/kg,所出現之下痢症狀觀 察至0 . 5小時後。 本發明化合物以D.D6*g/kg以上抑制下《〇之呈現 4. 對摘出天竺»氣管之抗艚錶作用 将哈雷糸雄天竺鼠由後醭部打昏而從股部脱血，随即 摘出氣管。所摘出之氣管作成軟骨1〜2儀之環標本而加 1克負荷懸垂在Magnus管，營養液用泰洛氏掖，通以 〇2 : 95X, C02 : 5X之混合氣，液粗為37*Ce累積投予 乙醯_籲，試驗化合物乃10分前處理，依Schild法 -22- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） (婧先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標率局負工消费合作社印«. A7 B7 _五、發明説明（一） (Arun1akshana, 0. and Schild， Η. 0. (1959) Brit. J. Pharmacol.，14 48- 5 8 )SKVanRbssum 法{Van RoseumJ.M· ( 19 6 3), Arch. Int. Pharacodyn . Ther . , 1 4 3 2 99- 3 30 )求出試驗化合物之親和性<9丨2)。结果如表9。 〔表9〕 實施例繙號 抗膽麯活性（PA 2 ) 氣 管 心房 4 4 8.28 7.54 50 8.34 7.52 5 1 8.34 7.70 ipratropiuH 8.85 8.82 可見本發明化合物對氣管之蠅辇麯受鼸bb心HI之蠼轚 鐮受讎更具邐擇性》 産業上之利用可能性 由上所述，本發明化合物可用以治療«敏性腸症候群 ，頻尿，尿失禁及慢性氣道閉塞性疾病等》 -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 贫f本作*办/½補充 「新穎咪唑衍生物及其製玉」專利^ (85年8月13日修正） 第831 1十362號公告本 巧申諳專利範圍： 1. 一種如下式⑴眯唑衍生物及其製藥容許鹽 R R .R Η c HX N/\R15 NV/R 1 Η 3 CIR 〔式中iU為可有鹵素取代之苯基， R2為氰基，CONR? Re (式中R7與1^8為氫）， R3為氫或Cl - Θ院基，. R4 , R5 &R6為相同或相異之氫，可有Ci - 6烷 氣基之Ci - β院基或Ca - β環院基，或在1?5 , Re 之位置與苯環稠合， m為1〜6之整數〇〕 2.—種如下式0眯唑衍生物及其製藥容許鹽 R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 訂 -城！ 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印装 R -R H c N)R - H 3 CIR Λ Rlfl + 1 fh N/\R • Ί/ 2 ( 〔式中Ri為可有鹵素取代之苯基， R2為氡基，CONR7 R8 (式中R7與1^8為氫） R3為氫或Ci - β院基， -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 , R5及1^為相同或相異之氫，可有Ci - e烷 氣基之C 1 - e 基或C3 - 6環院基，或在1?5 , Re之 位置與苯環稠合， Rid為Ci -β烷基或可有鹵素，Ci - β烷基，硝 基，苯基取代之苄基， m為1〜6之整數， Z為鹵素。〕 3. 如申誚專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許鹽 ，其中Rl為苯基<3… 4. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許鹽 ，其中R*為Cl - 6院基。 5. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許鹽 ，其中為氰基。 6. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許鹽 ，其中R2為醯胺基。 7. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製蕖容許鹽 ，其傺5 - ( 2 -甲基-：1 -眯唑基）-2 , 2 -二苯基戊B。 8. 如申請專利範圍第1項之咪唑衍生物及其製藥容許鹽 ，其俗6-(2-甲基-卜眯唑基）-2, 2-二苯基己贈。 9. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許鹽 係4-(2-甲基M-咪唑基）-2, 2-二苯基丁醛胺。 10. 如申請專利範圍第1項之眯唑衍生物及其製藥容許 鹽偽4 - ( 2 -異丙基-：1 -眯唑基）-2 , 2 -二苯基丁醯胺。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J "! 六、申請專利範圍 11 A8 B8 C8 D8 種如下式⑶化合物之製法 R, NC- R, 欠 (CH,). -CH-N NΑ Η K3 Rt R_ (3) 〔式中Ri為可有鹵素取代之苯基， R3為氫或Ci - 6烷基， R4 , R5及！^為相同或相異之氫，可有C 氧基之Ci - β烷基或C3 - e環烷基，或在 之位置與苯環稠合， in為1〜6之整數〕 此製法乃令如下式沙化合物 β院 .R 6 ^^^1 I flu^ ^^^^1 ^^^^1 —^n、一St (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R, NC- R, (CH.) —CH — X 2 1 | R, (4) 〔式中Ri ，R3及β同前，X為離基]，與如下式Ο 化合物反應 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 欠 HN NΜ Rc R, (5) 〔式中lU , R5及Re同前〕 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 1六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 法 製 之 物 合 化 0 式 下 如 種 c = o N k /8 R R R H c Rx -R N/\R15 nv/r 1 n ts 4J CIR 6 〔式中Ri為可有鹵素取代之苯基， -R3為氫或Cl - 6院基， 1U , R5及1{6為相同或相異之氰，可有Ci - β烷 氣基之Cl - 6院基或C3 - 6環院基，或在R5 ，R6 之位置與苯環稠合， R7與R8為氫， DI為1〜6之整數〕，此製法包括令如下式⑺化合物 R, R, NC-R/ II 8 0 R, (ch2)b -CH-X R, (7) 〔式中1U , R3 , R7 , Re及ID同前，X為離基〕 與如下式O化合物反應， 欠 ΗΝ Ν Rc R, (5) 〔式中lU , R5及Re同前〕 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 13. —種如下式Θ化合物或其鹽之製法 R CHO N 2 H .R H c N/\R _ , N\/R - τι *t 3 CIR 8 中 式 R 基 苯 之 代 , 彳基 取 烷 素ί 0 有一 可 C 為或 1 氫 為 解 水 以 予 物 合 化 ,] ⑶ 合數式 稠整下 環之如 •ί本~6令 C1與i乃 之置為法 R3R4基位 B 製 氧之 此 氫 之 異 ΠΠ 6 f 或- 1 3 同 C 相或 為基 β 烷 R W6 及 * 5 R 基 烷 環 1 C 有 可 烷 5 R 在 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R c N -R 中 式 Η c N\/R I Η 3 CIR 又 N/\R 3 4 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 4 1 前 同 η 及 θ R *法 R5製 ，之 物 合 » 化 R30 , 式 1 下 :如 種 R R H c —R N\/R I H 3 CIR Rx R +1 «ft N/\R Z 2 5 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A8 B8 C8 D8 304193 六、申請專利範圍 〔式中為可有鹵素取代之笨基， Rz為氣基，C0NR7 R8 (式中R?與R8為氫） 1?3為氫或Cl - 0院基， IU , R5及Re為相同或相異之氫，可有Ci _ 氧基之Ci - β烷基或c3 - β環烷基，或在r5 之位置與苯環稠合， Rio為Cl - β院基或可有鹵素，Cl - 6院基 基，苯基取代之苄基， η為1〜6之整數， Ζ為鹵素，〕 此製法乃令如下式（1)化合物 ι院 Re 硝 !_------Τ'II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R, R, (CHJ, 欠 訂 R, CH-N NI W Rt R, ⑴ R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中 Ri , R2 . R3 , R4 , R5 , Re 及 m 同前〕 與如下式（13)化合物反應 Rio -Y (13) 〔式中Rio及Ζ同前〕。 15. —種用以拮抗胆齡瀲動性受體之翳藥組成物，内含 如申請專利範圍第1項之式⑴眯唑衍生物及其製藥容 許鹽，及製藥容許載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） A8 λ、 Β8 ^4193_ g88_ 六、申請專利範圍 16. —種用以拮抗E鹼激動性受體之醫蕖組成物，内含 如申請專利範圍第2項之式0咪唑衍生物及其製藥容 許鹽，及製藥容許載體。 17. 如申請專利範圍第15項之路藥組成物，係用於排尿 障礙治療。 18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，係用於排尿 障礙治療。 19. 如申請專利範圍第15項之轚藥組成物，係用於過敏 性腸症候群治療。 20. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，傺用於過敏 性腸症候群治療。 21. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，俗用於慢性 氣道閉塞性疾病治療。 2 2.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，偽用於慢性 氣道閉塞性疾病治療。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 竣！ 經濟部中央橾率局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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