HU221950B1 - Új imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Új imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU221950B1 HU221950B1 HU9601505A HU9601505A HU221950B1 HU 221950 B1 HU221950 B1 HU 221950B1 HU 9601505 A HU9601505 A HU 9601505A HU 9601505 A HU9601505 A HU 9601505A HU 221950 B1 HU221950 B1 HU 221950B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- formula
- optionally substituted
- butadienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány szerinti vegyületek az (1) és (2) általános képlettelábrázolhatók, a képletekben R1 jelentése adott esetben halogénatommalszubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése cianocsoport,karboxilcsoport, vagy –CONR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 ésR8 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3–6 szénatomoscikloalkilcsoport, vagy R5 és R6 jelentése együtt butadienilcsoport,R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagykét halogénatommal, rövid szénláncú alkilcso- porttal, nitrocsoporttalvagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, m értéke 1–6, Zjelentése halogénatom. A találmány kiterjed a vegyületek előállításáraés ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre. ŕ
Description
A találmány új imidazolszármazékokra vonatkozik, amelyek terápiás szerként, előnyösen antikolinerg hatású anyagként, elsősorban muszkarinos acetil-kolin-receptor elleni antagonistaként alkalmazhatók. A találmány kiteljed az új vegyületek előállítására és ezeket 5 tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
Az antikolinerg szerek görcs elleni hatással és kiválasztódást gátló hatással rendelkeznek, és terápiás szerként alkalmazhatók a bél, húgyhólyag és más szervek funkcionális rendellenességei esetén. A jelenleg ismert 10 antikolinerg szerek például különböző alkaloidok, így az atropin, amino-alkanol-észterek, így oxi-butinin és propantelin-bromid és ezek kvatemer ammóniumsói blokkolják a muszkarinos acetil-kolin-receptort. Az antagonista hatáson belül azonban ezek a vegyületek cse- 15 kély szelektivitást mutatnak a különböző szervek vonatkozásában, és ezért káros mellékhatásokat okoznak. Szükség van tehát nagy szelektivitású antikolinerg hatóanyagok kidolgozására.
A Hei 4.103.581 számú japán irat szerint az 5-[l- 20 (imidazol)-metil]-3,3-diszubsztituált-2(3H)-furanonszármazékok antagonizálják a muszkarinos acetil-kolin-receptort. Ezek a vegyületek szubsztituensként imidazolgyűrűt hordoznak, de szerkezetükben eltérnek a találmány szerinti vegyületektől, és hatásuk nem kielé- 25 gítő.
A találmány szerinti vegyületek nagy szelektivitással és erősen potenciális antagonista hatással rendelkeznek a sima izmon belüli muszkarinos acetil-kolin-receptorra, mint a szíven belüli muszkarinos acetil-kolin-re- 30 ceptorra.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű imidazolszármazékok, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 35
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, 40
R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és Rg jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, 45 vagy a (2) általános képletű imidazolszármazékok, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy 50
-CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R? és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidro- 55 génatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és Rg jelentése együtt butadienilcsoport,
R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú 60 alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, potenciális antikolinerg hatással, elsősorban a táplálékcsatoma, légcső, húgyhólyag és hasonló szervek sima izomzatúban található muszkarinreceptorra gyakorolt szelektív és potenciális antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók a táplálékcsatoma mozgékonyságával összefüggő betegségek, így irritálhatóbél-szindróma, tágulásbetegség, funkcionális hasmenés, nyelőcsövi záróizomgörcs és gyomorszájgörcs, valamint epe- és húgycsőgörcs, vizelet-visszatartási képtelenség és hasonló betegségek, továbbá a légutak krónikus elzáródása kezelésére.
A fenilcsoport szubsztituenseként előforduló halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A rövid szénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport és izopropilcsoport.
A cikloalkilcsoportra példaként említhető a ciklopropilcsoport és ciklohexilcsoport.
A találmány értelmében a (3) általános képletű vegyületek, a képletben Rb R3, R4, R5, Rg és m jelentése a fenti, előállíthatok, ha egy (4) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj,R3 és m jelentése a fenti, τ
X jelentése lehasadó csoport, | egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a fképletben
R0R5 és Rg jelentése a fenti, y előnyösen bázis jelenlétében. i
A lehasadó csoport lehet halogénatom, alifás szulfo- + nil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport, aril- J szulfonil-oxi-csoport, így toluolszulfonil-oxi-csoport 7 vagy hasonló csoport.
A reakciót 0-200 °C közötti, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, Ν,Ν’-dimetil-imidazolidinonban, dimetil-szulfoxidban vagy xilolban, szervetlen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében.
A találmány értelmében a (6) általános képletű vegyületek, a képletben
Rb R3, R4, Rs, Rg, R7, Rg és m jelentése a fenti, előállithatók, ha egy (7) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj, R3, R7, Rg és m jelentése a fenti,
X jelentése lehasadó csoport, egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R4,R5 és Rg jelentése a fenti, adott esetben bázis jelenlétében. h
A reakciót 0-200 °C közötti, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, N,N’2
HU 221 950 Bl dimetil-imidazolidinonban, dimetil-szulfoxidban vagy xilolban, szervetlen bázis, így alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A találmány értelmében a (8) általános képletű vegyületek, a képletben Rb R3, R4, Rs, R6 és m jelentése a fenti, előállíthatok, ha egy (3) általános képletű vegyületet, a képletben
Rb R3, R4, R5, R^ és m jelentése a fenti, hidrolizálunk.
A reakciót 0-150 °C közötti, előnyösen 100-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük vizes-savas oldatban, előnyösen kénsav vagy polifoszforsav vizes oldatában, vagy vizes lúgoldatban, előnyösen nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatában.
A találmány értelmében a (9) általános képletű vegyületek, a képletben
Rt, R3, R4, R5, Rg, R és m jelentése a fenti, előállíthatók, ha egy (3) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj, R3, R^, Rs, R$ és m jelentése a fenti, alkoholízisnek vetünk alá.
A reakciót 0-150 °C közötti, előnyösen 100-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük vizes alkoholban szervetlen sav, így kénsav, vagy szerves sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében.
A találmány értelmében a (10) általános képletű vegyületek, a képletben Rb R3, R4, R5, R$ és m jelentése a fenti, előállíthatok, ha egy (11) általános képletű vegyületet, a képletben
R3, R4, R5, R és m jelentése a fenti,
Rn jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, egy (12) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Rt jelentése a fenti,
Y jelentése lítium- vagy magnézium-halogenid, inertgáz-atmoszférában.
A reakciót -78 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük vízmentes tetrahidrofuránban vagy éterben.
A találmány értelmében a (2) általános képletű vegyületek, a képletben
Rb R2, R3, R4, R5, Re, Rio és m jelentése a fenti,
Z jelentése halogénatom, előállíthatok, ha egy (1) általános képletű vegyületet, a képletben
Rb R2, R3, R4, R5, Rí és m jelentése a fenti, egy (13) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Rio és Z jelentése a fenti.
A reakciót 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, így acetonban, etanolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban.
Ha a találmány szerinti imidazolszármazékok egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor ezek a vegyületek optikai izomerek formájában fordulhatnak elő. Az oltalmi kör kiteljed az összes lehetséges izomerre és ezek elegyeire.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag alkalmazható savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. Az ilyen savakra példaként említhetők a szervetlen savak, így hidrogén-klorid, kénsav, hidrogén-bromid és foszforsav, valamint a szerves savak, így maleinsav, fumársav, ecetsav, oxálsav, borkősav és benzolszulfonsav. A savaddíciós sók előállítását a szokásos módon végezzük.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók orálisan, például tabletta, kapszula, granulátum, por, inhalátum, szirup vagy hasonló készítmény formájában, valamint injekció vagy szuppozitórium formájában.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
4-(2-Metil-l-imidazolil)-2,2-difenil-butironitril-hidrotíorid
3,00 g (10,0 mmol) 4-bróm-2,2-difenil-butironitril,
2,46 g (30,0 mmol) 2-metil-imidazol, 1,40 mh (10,0 mmol) trietil-amin és 50 ml dimetil-formamid elegyét 30 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertetjük egy lezárt csőben. Az oldatot ezután vízre öntjük, és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etanol 10:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridsóvá alakítjuk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Kitermelés: 77%.
Olvadáspont: 157-158,5 °C.
Elemanalízis a C20H19N3.HCl.H2O összegképletre: számolt: C: 67,50% H: 6,23% N: 11,81% talált: C: 67,55% H: 6,21% N: 11,99%.
Ή-NMR (CDC13, δ): 7,35-7,42 (10H, m), 6,90 (1H, s), 6,77 (1H, s), 3,90-3,94 (2H, m), 2,75-2,79 (2H, m), 2,25 (3H, s).
2-10. példák
Az 1. példában leírt módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott 1.1 képletű vegyületek.
HU 221 950 Β1
1. táblázat
Példa | r4 | Rs | R« | m | Só | Olvadáspont (°C),(Fp.) | összegképlet | Elemanalizis (%) számolt/mért | ||
2. | c2h5 | H | H | 1 | HC1 | 140-141,5 | C21H21N3. HC1.1/5 H2O | C: 70,95 70,80 | H: 6,35 6,15 | N: 11,82 11,98 |
3. | í-C3H7 | H | H | 1 | - | (230) 53,2 Pa (0,1 mmll g) | C22H23N3. 1/5 H2O | C: 79,34 79,17 | H: 7,08 7,01 | N: 12,62 11,57 |
4. | H | H | H | 1 | - | (220) 53,2 Pa (0,4 mmll g) | c19h17n3. 1/5 H2O | C: 78,43 78,66 | H: 6,03 6,20 | N: 14,44 14,23 |
5. | H | CH, | CH3 | 1 | HC1 | 162-165 | c21h21n3. HC1 | C: 71,68 71,34 | H: 6,30 6,35 | N: 11,94 11,89 |
6. | H | -CH=CH-CH=CH- | 1 | HC1 | 166-169 | ChHjsNj. hci.i/ioh2o | C: 73,53 73,44 | H: 5,12 5,57 | N: 11,19 11,16 | |
7. | ch3 | H | H | 2 | - | 123-124 | C21H21N3 | C: 79,97 80,09 | H : 6,71 6,78 | N: 13,32 13,15 |
8. | ch3 | H | H | 3 | HC1 | 166-167 | C23H23N3. HC1.1/2H2O | C: 70,48 70,19 | H: 6,72 6,64 | N: 11,21 11,09 |
9. | c-CjHj | H | H | 1 | - | (250) 93,1 Pa (0,7 mmll g) | C22H2]N3. 1/10 HjO | C: 80,26 80,17 | H: 6,19 6,56 | N: 12,76 12,67 |
10. | CH3O CH2- | H | H | 1 | - | 124-126 | C21H21N3O | C: 76,11 76,11 | H: 6,39 6,10 | N: 12,68 12,29 |
11. példa
4-(2-Metil-l-imidazolil)-2,2-difenil-butil-amid 30 7,83 g (26,0 mmol) 4-(2-metil-l-imidazolil)-2,2difenil-butironitril és 50 ml 70 tömeg%-os kénsav elegyét 40 percen keresztül 140-150 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot meglúgosítjuk, és kloroform/etanol 5:1 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. A szerves 35 fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/etanol elegyből átkristályosítva 2,02 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, tűs kristályok formájában.
Kitermelés: 32%.
Olvadáspont: 189-190 °C.
Elemanalizis a C20H2,N3O összegképletre: számolt: C: 75,21% H: 6,63% N: 13,16% talált: C: 74,98% H: 6,80% N: 13,00%.
*H-NMR (CDC13, δ): 7,31-7,42 (10H, m), 6,85 (1H, s), 6,73 (1H, s), 5,49 (1H, s), 5,33 (1H, s), 3,77-3,82 (2H, m), 2,69-2,74 (2H, m), 2,23 (3H, s).
12-20. példák
All. példában leírt módon állíthatók elő a 2. táblá40 zatban megadott 1.2 képletű vegyületek.
2. táblázat
Példa | Rj | Rs | m | Olvadáspont (°C) | Összegképlet | Elemanalizis (%) számolt/mért | |||
12. | C2H5 | H | H | 1 | 144-146 | C21H23N3O | C: 75,65 75,42 | H: 6,95 7,08 | N: 12,60 12,43 |
13. | n-C3H7 | H | H | 1 | 150-152 | C22H25N3O | C: 76,05 75,98 | H: 7,25 7,25 | N: 12,09 12,03 |
14. | i-C3H7 | H | H | 1 | 176-178 | C22H25N3O.l/10 H2O | C: 75,66 75,67 | H: 7,27 7,30 | N: 12,03 12,04 |
15. | H | H | H | 1 | 172-175 | C19H19N3O.3/5 H2O | C: 72,17 72,20 | H: 6,11 6,32 | N: 13,29 12,89 |
16. | H | -CH=CH- | -CH=CH- | 1 | 197-199 | C23H21N3O.l/5 H2O | C: 75,80 75,90 | H: 6,08 5,95 | N: 11,53 11,27 |
17. | H | ch3 | CH3 | 1 | 163-164,5 | c21h23n3o | C: 75,65 75,37 | H: 6,95 7,05 | N: 12,60 12,43 |
HU 221 950 Β1
2. táblázat (folytatás)
Példa | R< | R* | m | Olvadáspont (°C) | Összegképlet | Elemanalízis (%) számolt/mért | |||
18. | H | c2h5 | C2H5 | 1 | 194-196 | CjjH27NjO | C: 76,12 76,25 | H: 7,53 7,61 | N: 11,62 11,48 |
19. | CHj | H | H | 3 | 154-156 | C22H25NjO | C: 76,05 75,96 | H: 1(25 7,22 | N: 12,09 11,93 |
20. | 1-C4H, | H | H | 1 | 136-138 | C23H27N3O.l/2 H2O | C: 74,56 74,60 | H: 7,62 7,16 | N: 11,34 11,10 |
21. példa
4-(2-Izopropil-3-metil-l-imidazolil)-2,2-difenil-bu- 15 til-amid-jodid
250 mg (0,720 mmol) 4-(2-izopropil-l-imidazolil>2,2-difenil-butil-amid, 5,0 ml metil-jodid, 100 ml aceton és 1,0 ml etanol elegyét 10 órán keresztül melegítés közben kevertetjük egy lezárt csőben. Ezután az 20 oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/etanol elegyből átkristályosítjuk. így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, tűs kristályok formájában.
Kitermelés: 99%
Olvadáspont: 238-239 °C Elemanalízis a C23H28IN3O összegképletre: számolt: C: 56,45% H: 5,77% N: 8,59% talált: C: 56,35% H: 5,64% N: 8,73%.
H-NMR (d^-DMSO, δ): 7,64 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,31-7,43 (10H, m), 6,88 (1H, s), 3,81-3,88 (5H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 1,16 (6H, d, J=7,3 Hz). 22-26. példák
A 21. példában leírt módon állíthatók elő a 3. táblá25 zatban megadott 2.1 képletű vegyületek.
3. táblázat
Példa | r4 | Rio | m | z | Olvadáspont (°C) | Összegképlet | Elcmanalizis (%) számolt/mért | ||
22. | ch3 | CHj | 1 | I | 234-236 | C21H24INjO.1/5 H2O | C: 54,25 54,02 | H: 5,29 5,30 | N: 9,04 9,00 |
23. | CHj | c2h5 | 1 | I | 189-192 | C22H26INjO.3/5 H2O | C: 54,35 54,54 | H: 5,61 5,78 | N: 8,64 8,34 |
24. | CHj | ch2-O | 1 | Br | 230-232 | C27H28BrN3O | C: 66,12 66,41 | H: 5,75 5,86 | N: 8,57 8,68 |
25. | c2h5 | CHj | 1 | I | 229-230,5 | C22H26INjO | C: 55,59 55,32 | H: 5,51 5,51 | N: 8,84 8,94 |
26. | Π-—C3H7 | CHj | 1 | I | 215-216 | C23H2gINjO | C : 56,45 56,69 | H. 5,77 5,83 | N : 8,59 8,89 |
27. példa
3-(2-Metil-l-imidazolil)-l,l-difeml-propanol 45
Egy 200 ml-es kétnyakú lombikban argonatmoszféra alatt 3,37 g (18,5 mmol) etil-3-(2-metil-l-imidazolil)-propionát vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához 50 ml 1,8 mol/1 fenil-lítium-oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3,5 órán keresztül 10 °C hő- 50 mérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/eta- 55 nol 10:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd n-hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Etanol/benzol elegyből újból átkristályosítva 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, tűs kristályok formájában. 60
Kitermelés: 6%
Olvadáspont: 212-214 °C
Elemanalízis a Ci9H20N2O.l/10H2O összegképletre:
számolt: C: 77,57% H: 6,92% N: 9,52% talált: C: 77,66% H: 6,87% N: 9,24%.
H-NMR (CDC13, δ): 7,22-7,44 (10H, m), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, 2), 3,79-3,84 (2H, m), 2,90 (1H, brs), 2,64-2,69 (2H, m), 2,18 (3H, s).
28. példa
3-(2-Metil-l-imidazolil)-l, 1-difenil-butanol A 24. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 3,60 g (18,3 mmol) etil-3-(2-metil-l-imidazolil)-butirátot használunk az etil-3-(2-metil-l-imidazolil)-propionát helyett. így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.
Kitermelés: 11%
HU 221 950 Β1
Olvadáspont: 168-169 °C
Elemanalízis a C20H22N2O.l/5H2O összegképletre:
számolt: C: 77,49% H: 7,28% N: 9,04% talált: C: 77,21% H: 7,18% N: 8,90%.
Ή-NMR (CDClj, δ): 7,19-7,42 (10H, m), 6,87 5 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,85 (1H, s), 4,25 (1H, szextett, J=6,2 Hz), 2,75 (2H, d, J=5,9 Hz), 2,52 (1H, brs), 2,00 (3H, s), 1,34 (3H, d, J=6,9 Hz).
29. példa
Az 1. példában leírt módon állítható elő a 4. táblázatban megadott 1.3 képletű vegyület.
4. táblázat
Példa | R. | R4 | r5 | Rí | m | Olvadáspont (°C)(Fp.) | összegképlet | Elemanalizis (%) számolt/mért | ||
29. | CH3 | H | H | 1 | (240) 106,3 Pa (0,8 mmll g) | C20H17F2N3.l/20H2O | C: 71,01 71,39 | H: 5,10 5,50 | N: 12,42 12,35 |
30-33. példák
A11. példában leírt módon állíthatók elő az 5. táblázatban megadott 1.4 képletű vegyületek.
5. táblázat
Példa | Rt | R3 | R4 | r5 | Rí | ra | Olvadáspont (°C) | Összegképlet | Elemanalizis (%) számolt/mért | ||
30. | F-O | H | CH, | H | H | 1 | 206-207,5 | C20H,9F2N3O | C: 67,59 67,23 | H: 5,39 5,55 | N: 11,82 11,63 |
31. | H | H | n-C3H7 | n-C3H7 | 1 | 147-148 | c25h31n3o. 1/5 H2O | C: 76,38 76,28 | H: 8,05 7,79 | N: 10,69 10,69 | |
32. | H | ch3 | H | H | 4 | 159-161 | C23H27N3O | C: 76,42 76,29 | H: 7,53 7,53 | N: 11,62 11,55 | |
33. | ch3 | ch3 | H | H | 1 | 148-150 | C21H23N3O | C: 75,65 75,48 | H: 6,95 7,16 | N: 12,60 12,50 |
34—53. példák 35
A 21. példában leírt módon állíthatók elő a 6. és 7.
táblázatban megadott 2.1 képletű vegyületek.
*4 .^»ιψη,ιΜΜ·”·Ι
6. táblázat
Példa | R< | Rio | ra | z | Olvadáspont (°C) | Összegképlet | Elemanalizis (%) számolt/mért | ||
34. | ch3 | n-C3H7 | 1 | I | 173-175 | C23H28IN3O.l/5 H2O | C: 56,04 55,89 | H: 5,81 5,68 | N: 8,52 8,51 |
35. | ch3 | n-CjH, | 1 | I | 164-166 | C24H30IN3O | C: 57,26 57,08 | H: 6,01 5,94 | N: 8,35 8,23 |
36. | ch3 | Cl z-. -CH2 O | 1 | Br | 198-199 | C27H27BrCIN3O.l/5H2O | C: 61,36 61,16 | H: 5,23 5,08 | N: 7,95 7,91 |
37. | ch3 | _ C1 -ch2 ©> | 1 | Br | 221-222 | C27H27BrClN3O | C: 61,78 61,54 | H: 5,19 5,32 | N: 8,01 7,95 |
38. | ch3 | -CH2 Cl | 1 | Br | 133-135 | C27H27BrClN3O.l/2 H2O | C: 60,74 60,78 | H: 5,29 5,31 | N: 7,87 7,41 |
39. | ch3 | -S-ö | 1 | Br | 224-226 | C28H30BrN3O.3/10H2O | C: 65,96 66,01 | H: 6,05 5,96 | N: 8,24 8,17 |
40. | ch3 | ch2ÖCH3 | 1 | Br | 210-212 | C28H30BrN3O.3/10 H2O | C: 65,96 65,81 | H: 6,05 5,97 | N: 8,24 8,02 |
41. | ch3 | ch2)0-ch3 | 1 | Br | 240-242 | C28H30BrN3O.3/10 H2O | C: 65,96 66,00 | H: 6,05 6,09 | N: 8,24 8,28 |
HU 221 950 Β1
6. táblázat (folytatás)
Példa | R. | Rio | m | z | Olvadáspont CC) | összegképlet | Elemanalízis (%) számolt/mért | ||
42. | ch3 | ^Br CHjO | 1 | Br | 205-206 | C27H27Br2N3O | C: 56,96 56,74 | H: 4,78 4,91 | N: 7,38 7,60 |
43. | CH3 | CH20- Br | 1 | Br | 219-221 | C27H27Br2N3O.3/5 i-PrOH | C: 57,14 56,88 | H: 5,29 5,50 | N: 6,94 6,71 |
7. táblázat
Példa | R1 | Rio | m | Z | Olvadáspont CC) | Összegképlet | Elemanalízis (%) számolt/mért | ||
44. | CH3 | ch2<0-f | 1 | Br | 139-141 | C27H26F2BrN3O.l/2 Et OH | C: 61,21 61,34 | H: 5,32 5,52 | N: 7,65 7,38 |
45. | ch3 | F -ch2£>f | 1 | Br | 206-208 | C27H26F2BrN3O | C: 61,60 61,72 | H: 4,98 5,14 | N: 7,98 7,96 |
46. | ch3 | F -ch20 F | 1 | Br | 225-262 | C27HJ6F2BrN3O | C: 61,60 61,38 | H: 4,98 5,05 | N: 7,98 7,91 |
47. | ch3 | F -CH2<>F | 1 | Br | 215-217 | C27H26F2BrN3O | C: 61,60 61,40 | H: 4,98 5,27 | N: 7,98 7,79 |
48. | CH3 | Cl -ch2^ Cl | 1 | Br | 273-275 | C27H26BiC12N3O | C: 57,98 57,91 | H : 4,69 4,75 | N: 7,51 7,74 |
49. | ch3 | ch2Ono2 | 1 | Br | 215-217 | C27H27BrN4O3 | C: 60,57 60,56 | H: 5,08 5,19 | N: 10,41 10,34 |
50. | CH3 | -ch2o©> | 1 | Cl | 248-249 | C33H32CIN3O | C: 75,92 75,54 | H: 6,18 6,37 | N: 8,05 7,92 |
51. | CH3 | -ch2® | 3 | Br | 155-157 | C29H32BrN3O.l/10H2O | C: 65,96 66,76 | H: 6,24 6,21 | N: 8,08 7,97 |
52. | ch3 | -CH2<£>C1 | 3 | Br | 205-207 | C29H31BrClN3O | C: 62,38 62,21 | H: 5,70 5,90 | N: 7,53 7,24 |
53. | CH3 | ch2O | 2 | Br | 171-173 | C28H30BrN3O.l/2 H2O | C: 65,50 65,37 | H: 6,09 6,02 | N: 8,18 8,30 |
A) hatástani példa
Antikolinerg hatás vizsgálata tengerimalaccsípőbélen, -szívpitvaron
Hím Hartley-tengerimalacokat a fejre mért ütéssel megölünk, majd kivéreztetjük.
Mintegy 3 cm hosszúságú csípőbélszakaszokat 95% O2- és 5% CO2-eleggyel kiegyensúlyozott tiródaoldatot tartalmazó szervfürdőben szuszpendálunk 32 °C hőmérsékleten.
A fürdőhöz a kumulatív módon adagolt acetil-kolinra (ACh) gyakorolt hatást izotónikusan jegyezzük fel 1 g tenzió mellett. Az ACh-adagolással dózis/hatás görbét veszünk fel hatóanyag nélkül, és a fürdőhöz 5 perccel az ACh-adagolás előtt különböző koncentrációban hozzáadott vizsgált hatóanyag jelenlétében.
A vizsgált hatóanyagok muszkarinreceptorra gyakorolt affinitását (pA2) a Schild-módszerrel [Arunlakshana O. és Schild Η. O.: Brit. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959)] határozzuk meg.
Az izolált szívpitvart 0,5 g tenzió mellett 95% O2és 5% CO2-eleggyel gázosított tiródaoldatot tartal40 mazó szervfürdőben szuszpendáljuk 32 °C hőmérsékleten.
Az ACh kumulatív módon történő adagolásával dózis/hatás görbét veszünk fel, és ezt megismételjük a különböző koncentrációban adagolt vizsgált hatóanyagok 45 jelenlétében. A hatóanyag adagolása után 10 perc kiegyensúlyozást időt hagyunk.
A vizsgált hatóanyagok affinitását a fent leírt módon határozzuk meg. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat
Hatóanyag példaszáma | Antikolinerg hatás (pA2) | |
Csípőbél | Szívpitvar | |
7. | 8,95 | 8,21 |
8. | 8,17 | 7,08 |
11. | 10,16 | 8,88 |
HU 221 950 Β1
8. táblázat (folytatás)
Hatóanyag példaszáma | Antikolinerg hatás (pA2) | |
Csípőbél | Szívpitvar | |
14. | 9,17 | 7,73 |
Atropin | 8,67 | 8,91 |
Oxi-butinin | 8,44 | 8,39 |
A találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a muszkarinreceptorokra tengerimalac-csípőbélben, de ennél jóval kisebb affinitást mutatnak a szívpitvarban található receptorokra. A 8., 11. és 14. példa szerinti hatóanyagok affinitása tízszer nagyobb a csípőbélreceptorokra, mint a szívreceptorokra.
B) hatástanipélda
Húgyhólyag ritmikus összehúzódására gyakorolt hatás vizsgálata
Hím Wistar-patkányokat háton fekve rögzítünk halotán anasztézia alatt, és egy ballonhoz csatlakoztatott katétert vezetünk a húgyhólyagba, amelyhez egy kis bemetszést végzünk a csúcson, és ezzel a középvonal mentén felnyitjuk az alhas alsó szakaszát, majd összehúzó varrattal elvanjuk. A katétert az elvarrt alhasi bemetszés felső végénél vezetjük ki, és nyomástranszduktorhoz csatlakoztatjuk.
A ballonba mintegy 0,1-0,3 ml vizet töltünk. Miután a húgyhólyag ritmikus összehúzódása eléri az intravezikuláris nyomás állandó küszöbértékét, intraduodenálisan adagoljuk a vizsgált hatóanyagot. A gátlóhatást a húgyhólyag összehúzódásának amplitúdója csökkenése alapján becsüljük meg. A találmány szerinti vegyületek a húgyhólyag összehúzódásának amplitúdóját 0,03 mg/kg vagy ennél nagyobb dózisban csökkentik.
C) hatástani példa
Betanechollal kiváltott hasmenésre gyakorolt hatás vizsgálata
Hím ICR-egereknek orálisan adagoljuk a vizsgált hatóanyagot, majd 30 perccel később szubkután 20 mg/kg betanecholt adunk. A hasmenés megjelenését a betanechol adagolásától kezdve fél órán keresztül ellenőrizzük.
A vizsgált hatóanyagok 0,06 mg/kg vagy ennél nagyobb dózisban gátlóhatást fejtenek ki.
D) hatástani példa
Antikolinerg hatás vizsgálata tengerimalacnyelőcsövön
Hím Hartley-tengerimalacokat a nyakra mért ütéssel megölünk, és kivéreztetjük.
A nyelőcsőből gyűrű alakú szakaszokat vágunk, és 95% O2- és 5% CO2-eleggyel gázosított, tiródaoldatot tartalmazó szervfürdőben szuszpendáljuk 37 °C hőmérsékleten.
Az ACh-adagolásra gyakorolt hatást izometrikusan jegyezzük fel 1 g tenzió mellett. Az ACh kumulatív típusú adagolásával koncentráció/hatás görbét veszünk fel, és ezt megismételjük különböző koncentrációjú vizsgált hatóanyag jelenlétében. A vizsgált hatóanyag adagolása után 10 perc kiegyensúlyozási időt hagyunk.
A vizsgált hatóanyagok muszkarinreceptorra gyakorolt affinitását (pA2) a Schild-módszerrel [Arunlakshana O. és Schild Η. O.: Brit. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959)] vagy a van Rossum-módszerrel [van Rossum J. M.: Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330 (1963)] határozzuk meg. A mérési eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg.
9. táblázat
Hatóanyag példaszáma | Antikolinerg hatás (pA2) | |
Nyelőcső | Szívpitvar | |
44. | 8,28 | 7,54 |
50. | 8,34 | 7,52 |
51. | 8,34 | 7,70 |
Ipratropium | 8,85 | 8,82 |
A találmány szerinti vegyületek affinitása (pA2) sokkal nagyobb a nyelőcső muszkarinreceptoraira, mint a szívben található receptorokra.
Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületek klinikailag alkalmazhatók irritálhatóbél-szindróma, vizelési zavar, így gyakori vizelés és vizelet-visszatartási képtelenség, valamint a légutak krónikus elzáródása kezelésére.
Claims (23)
1. (1) általános képletű imidazolszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R] jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és R$ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rj és R<s jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6.
2. (2) általános képletű imidazolszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R] jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és R^ jelentése együtt butadienilcsoport,
HU 221 950 Β1
R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom.
3. Az 1. igénypont szerint imidazolszánnazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben Rt jelentése fenilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti imidazolszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
5. Az igénypont szerinti imidazolszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R2 jelentése cianocsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti imidazolszármazékok, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R2 jelentése karboxamidcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti imidazolszánnazékok szűkebb körét képező 5-(2-metil-l-imidazolil)-2,2-dife- 20 nil-pentán-nitril és farmakológiailag alkalmazható sói.
8. Az 1. igénypont szerinti imidazolszármazékok szűkebb körét képező 6-(2-metil-l-imidazolil)-2,2-difenil-hexán-nitril és farmakológiailag alkalmazható sói.
9. Az 1. igénypont szerinti imidazolszármazékok szű- 25 kebb körét képező 4-{2-metil-l-imidazolil)-2,2-difenilbutil-karboxamid és farmakológiailag alkalmazható sói.
10. Az 1. igénypont szerinti imidazolszármazékok szűkebb körét képező 4-(2-izopropil-l-imidazolil)-2,2difenil-butil-karboxamid és farmakológiailag alkalmaz- 30 ható sói.
11. Eljárás (3) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, Rj és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és R6 jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, azzal jellemezve, hogy egy (4) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, R3 és m jelentése a fenti,
X jelentése lehasadó csoport, egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R4, R5 és R^ jelentése a fenti.
12. Eljárás (6) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és R6 jelentése együtt butadienilcsoport,
R7 és R8 jelentése hidrogénatom, mértéke 1-6, azzal jellemezve, hogy egy (7) általános képletű vegyületet, a képletben
Rb R3, R7, Rg és m jelentése a fenti,
5 X jelentése lehasadó csoport, egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R4.R5 és R$ jelentése a fenti.
13. Eljárás (8) általános képletű vegyületek és ezek 10 sói előállítására, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
15 R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rj és R^ jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, a képletben
Rt, R3, R4, Rj és R6 és m jelentése a fenti, hidrolizálunk.
14. Eljárás (9) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, Rj és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rj és R6 jelentése együtt butadienilcsoport, jelentése hidrogénatom,
35 mértéke 1-6, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj, R3, R4, Rs és R6 és m jelentése a fenti, alkoholízisnek vetünk alá.
40
15. Eljárás (2) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy 45 -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, Rj és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén50 atom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rj és R^ jelentése együtt butadienilcsoport,
Rj0 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú 55 alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyü60 letet, a képletben ii
HU 221 950 Β1
Rj, R2, R3, R4, R5, Re és m jelentése a fenti, (13) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R10 és Z jelentése a fenti.
16. Kolinergreceptor-antagonistaként alkalmazható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (1) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és Rö jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rs és K jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
17. Kolinergreceptor-antagonistaként alkalmazható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (2) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és K jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rs és R6 jelentése együtt butadienilcsoport,
R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
18. A húgyutak rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (1) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4,R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rs és lejelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
19. A húgyutak rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (2) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és Ré jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és R« jelentése együtt butadienilcsoport,
Rj0 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, m értéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.
20. IrTÍtálhatóbél-szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (1) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R,,R5 és K jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R5 és K jelentése együtt butadienilcsoport, m értéke 1-6, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
21. Irritálhatóbél-szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (2) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, R5 és Ré jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
HU 221 950 Β1
R5 és R$ jelentése együtt butadienilcsoport,
Rl0 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
22. A légutak krónikus elzáródásának kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (1) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rt jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7Rg általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
Rq, Rj és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rs és Re jelentése együtt butadienilcsoport, mértéke 1-6, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.
23. A légutak krónikus elzáródásának kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben (2) általános képletű imidazolszármazékot, a képletben
Rj jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4, Rs és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Rj és Re jelentése együtt butadienilcsoport,
Rio jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mértéke 1-6,
Z jelentése halogénatom, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34146793 | 1993-12-10 | ||
JP31935594A JP3294961B2 (ja) | 1993-12-10 | 1994-11-29 | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 |
PCT/JP1994/002021 WO1995015951A1 (fr) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Nouveau derive de l'imidazole et sa methode d'obtention |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9601505D0 HU9601505D0 (en) | 1996-07-29 |
HUT74182A HUT74182A (en) | 1996-11-28 |
HU221950B1 true HU221950B1 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=26569693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9601505A HU221950B1 (hu) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Új imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5932607A (hu) |
EP (1) | EP0733621B1 (hu) |
JP (1) | JP3294961B2 (hu) |
KR (1) | KR100362794B1 (hu) |
CN (2) | CN1069098C (hu) |
AT (1) | ATE217614T1 (hu) |
AU (1) | AU680572B2 (hu) |
CA (1) | CA2178604C (hu) |
DE (1) | DE69430636T2 (hu) |
DK (1) | DK0733621T3 (hu) |
ES (1) | ES2176311T3 (hu) |
HU (1) | HU221950B1 (hu) |
PT (1) | PT733621E (hu) |
TW (1) | TW304193B (hu) |
WO (1) | WO1995015951A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE205490T1 (de) * | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
PE92198A1 (es) * | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
CA2303385A1 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Imidazoline compounds |
TW407153B (en) * | 1997-10-27 | 2000-10-01 | Nippon Kayaku Kk | Imidazole compounds and their use |
JP2003286266A (ja) * | 1999-03-24 | 2003-10-10 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | イミダゾール化合物 |
AU1304501A (en) * | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Oral solid preparation |
WO2003027060A1 (fr) * | 2001-09-20 | 2003-04-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amide de diphenylbutane |
JP5087059B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2012-11-28 | 杏林製薬株式会社 | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブタンアミドの製造方法 |
CN100364990C (zh) * | 2002-10-30 | 2008-01-30 | 施万制药 | 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物 |
KR101175816B1 (ko) | 2003-08-04 | 2012-08-24 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 경구 서방성 정제 |
EP1652523A4 (en) * | 2003-08-04 | 2008-11-19 | Kyorin Seiyaku Kk | PREPARATION FOR TRANSDERMAL ABSORPTION |
EA013689B1 (ru) * | 2003-10-14 | 2010-06-30 | Глэксо Груп Лимитед | Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов |
PE20050489A1 (es) * | 2003-11-04 | 2005-09-02 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos |
US7598267B2 (en) * | 2004-05-13 | 2009-10-06 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
EP1845091A4 (en) * | 2004-12-14 | 2009-03-04 | Kyorin Seiyaku Kk | METHOD FOR PRODUCING AN ANTAGONIST OF THE MUSCARIN RECEPTOR AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREFOR |
EP1844773A4 (en) * | 2005-02-03 | 2010-04-28 | Kyorin Seiyaku Kk | PREPARATION FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION |
EP1939183A4 (en) * | 2005-07-25 | 2009-02-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | NOVEL HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND |
CN101983055B (zh) | 2008-01-31 | 2013-05-08 | 杏林制药株式会社 | 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 |
WO2009096560A1 (ja) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | イミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤 |
WO2010113952A1 (ja) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 杏林製薬株式会社 | ムスカリン受容体拮抗薬 |
ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
CA2796877A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
CN102746235B (zh) * | 2012-07-20 | 2014-09-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种改进的制备咪达那新的方法 |
CN103242214B (zh) * | 2013-05-02 | 2016-04-06 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种吲哚衍生物及其制备方法 |
CN103242230B (zh) * | 2013-05-02 | 2015-02-18 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种喹啉酮衍生物及其制备方法 |
CN112774569B (zh) * | 2021-01-11 | 2022-04-08 | 江门市华熊新材料有限公司 | 含氟咪唑表面活性剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4073921A (en) * | 1975-03-12 | 1978-02-14 | Rohm And Haas Company | Substituted arylcyanoalkyl and diarylcyanoalkylimidazoles and fungical compositions and methods utilizing them |
US4225723A (en) * | 1975-03-12 | 1980-09-30 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of substituted arylcyanoalkyl and diaryl cyanoalkylimidazoles |
GB2016452B (en) * | 1978-02-18 | 1982-07-21 | Kissei Pharmaceutical | Imidazole compounds |
JPS6019750B2 (ja) * | 1978-02-18 | 1985-05-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | N↓−(ω↓−置換アルキル)イミダゾ−ル |
JPS6054307B2 (ja) * | 1978-06-09 | 1985-11-29 | 小野薬品工業株式会社 | イミダゾ−ル誘導体 |
US4293561A (en) * | 1979-03-09 | 1981-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives |
JPS5756464A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative ahd inhibitor for biosyntesis of thromboxane a2 |
US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
JPH06112670A (ja) * | 1992-09-24 | 1994-04-22 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 電気機器組立方法 |
-
1994
- 1994-11-29 JP JP31935594A patent/JP3294961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AU AU11200/95A patent/AU680572B2/en not_active Expired
- 1994-12-01 KR KR1019960703035A patent/KR100362794B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 US US08/652,551 patent/US5932607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DK DK95902285T patent/DK0733621T3/da active
- 1994-12-01 CA CA002178604A patent/CA2178604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 PT PT95902285T patent/PT733621E/pt unknown
- 1994-12-01 AT AT95902285T patent/ATE217614T1/de active
- 1994-12-01 DE DE69430636T patent/DE69430636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 ES ES95902285T patent/ES2176311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 EP EP95902285A patent/EP0733621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 WO PCT/JP1994/002021 patent/WO1995015951A1/ja active IP Right Grant
- 1994-12-01 CN CN94194450A patent/CN1069098C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 HU HU9601505A patent/HU221950B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-07 TW TW083111362A patent/TW304193B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-19 US US09/313,979 patent/US6103747A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-20 CN CN99123354A patent/CN1109674C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE217614T1 (de) | 2002-06-15 |
CN1109674C (zh) | 2003-05-28 |
KR100362794B1 (ko) | 2003-01-29 |
CN1258673A (zh) | 2000-07-05 |
CA2178604A1 (en) | 1995-06-15 |
DE69430636T2 (de) | 2003-01-02 |
JP3294961B2 (ja) | 2002-06-24 |
AU1120095A (en) | 1995-06-27 |
DE69430636D1 (de) | 2002-06-20 |
TW304193B (hu) | 1997-05-01 |
US6103747A (en) | 2000-08-15 |
WO1995015951A1 (fr) | 1995-06-15 |
DK0733621T3 (da) | 2002-09-09 |
CN1069098C (zh) | 2001-08-01 |
ES2176311T3 (es) | 2002-12-01 |
EP0733621B1 (en) | 2002-05-15 |
CA2178604C (en) | 2004-06-29 |
US5932607A (en) | 1999-08-03 |
EP0733621A4 (en) | 1997-04-02 |
AU680572B2 (en) | 1997-07-31 |
HUT74182A (en) | 1996-11-28 |
PT733621E (pt) | 2002-09-30 |
CN1137270A (zh) | 1996-12-04 |
EP0733621A1 (en) | 1996-09-25 |
HU9601505D0 (en) | 1996-07-29 |
KR960706477A (ko) | 1996-12-09 |
JPH07215943A (ja) | 1995-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221950B1 (hu) | Új imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
US6506738B1 (en) | Benzimidazolone antiviral agents | |
PL101951B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
NO822686L (no) | Nye farmasoeytiske blandinger. | |
MXPA02008931A (es) | Derivados de acido carboxilico como antagonistas ip. | |
US5049576A (en) | Carboxamide derivatives | |
EP0455909A2 (en) | 5-[1-(Imidazol)methyl]-3,3-disubstituted-2(3H) furanone derivatives | |
JPH0692404B2 (ja) | 5ht▲下3▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
EP0599240B1 (en) | Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics | |
CA2086987A1 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio-alkanecarboxylic acid derivatives | |
KR0152299B1 (ko) | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 | |
CA2275602C (en) | Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives | |
JP2000501070A (ja) | 5−HT▲下1Dα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体 | |
WO1999062900A1 (fr) | Derives d'oxindole utile comme antagonistes des recepteurs de neurokinines | |
US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
CA1047503A (en) | 3-pyrazolidinones and pyrazolidines | |
CA2109774A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique | |
BE1009376A4 (fr) | Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. | |
US4585781A (en) | Heterocyclic derivatives | |
JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
HU204796B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives | |
HU190995B (en) | Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines | |
US4289768A (en) | Phenothiazine derivatives and a process for their preparation | |
US4602028A (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazol-sulfonyl and sulfinylalkanoic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021228 |