TWI777100B - 抑制α4β7整合素的化合物 - Google Patents

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亞拉曼 錢德拉塞卡
克里斯多幅 Ｔ 克萊克
朱利安 Ａ 克得利
凱文 Ｓ 可利
傑弗瑞 E 克洛普夫
優思明 莫亞瑞迷
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莉娜 帕堤爾
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：

Description

抑制α4β7整合素的化合物
本發明大體上係關於具有α4β7整合素抑制作用之新穎化合物、具有α4β7整合素抑制作用之化合物的前藥及其使用及製造方法。
整合素為涉及許多細胞過程，包括細胞-細胞及細胞-細胞外基質相互作用之雜二聚細胞表面蛋白。在結合細胞外配位體後，整合素介導信號轉導至細胞內部，引起淋巴細胞捕獲、黏附及浸潤至組織中。
整合素為由α次單位及β次單位組成之異二聚體蛋白。存在18個已知α次單位及8個已知β次單位。α4β7整合素表現於淋巴細胞表面上且識別細胞外配位體黏膜定址細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)。α4β7整合素控制淋巴細胞經由其與MAdCAM-1之相互作用遷移至腸道組織且滯留於其中，MAdCAM-1表現於腸黏膜中之微靜脈及腸道相關淋巴組織(GALT)中之高內皮微靜脈(HEV)上。已提出抑制整合素與其各別配位體之相互作用作為一種治療多種自體免疫及發炎性疾病之有效方法，且阻斷α4β7-MAdCAM-1相互作用已在發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)中顯示治療益處。
需要用於治療自體免疫及發炎性疾病，包括但不限於發炎性腸病之改良之α4β7整合素拮抗劑分子。
本發明提供作為α4β7整合素之抑制劑的化合物。本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組、及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本文所提供之化合物適用於治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況。本發明亦提供用於治療之化合物。本發明進一步提供用於治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況之方法的化合物。此外，本發明提供化合物之用途，其用於製造供治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況用之藥劑。
本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0004-1
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2各自獨立地選自C及N；其中X1與X2之間的鍵為單鍵或雙鍵；X3及X4各自獨立地選自CR10及N；X5及X7各自獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；各X6獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；其中X5與X6、X6與X6或X6與X7之間的鍵為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個為雙鍵； R1選自-L-A1、-L-A2、-L-A3及-L-A4；L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與A1、A2、A3或A4之連接點；A1為視情況經1至6個Ra取代之C6-10芳基；A2為含有1至5個獨立地選自S、N及O之雜原子及視情況選用之一或兩個C(O)的5至10員雜芳基；其中A2視情況經1至6個Ra取代；A3為5-10員環烷基或5-14員雜環基；其中A3視情況經1至6個Ra取代；且A4為-NRa1Ra2；其中各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基；Ra之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及-S(O)m-C1-6烷基視情況經1至3個Ra3取代；其中各Ra3獨立地選自羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基；其中Ra3之各C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基獨立地視情況經1至3個Ra4取代；其中各Ra4獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基及3-6員雜環基；且Ra之各C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、- NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷氧基；各R2、R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-12員雜環基；R2、R3、R4、R5及R6之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基及C1-8鹵烷氧基獨立地視情況經1至2個Rc取代；其中各Rc獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rc之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R2、R3、R4、R5及R6之各C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至5個Rb取代；且R2、R3、R4、R5及R6之各C3-12環烷基及3-12員雜環基獨立地視情況經1至6個獨立地選自=CRb1Rb2及Rb之基團取代；其中各Rb獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb之各C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各Rb1及Rb2獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、 C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基；Rb1及Rb2之各C1-8烷基及C1-6鹵烷基視情況經1至2個Rb5取代；且Rb1及Rb2之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；Rb3為C1-4伸烷基；Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb4之各C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個Rb6取代；各Rb5獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb5之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及苯基；且各Rb6獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基；其中Rb6之各C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；或R2及R3、R3及R4或R5及R6與其所連接之原子一起可形成C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基；其中各C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8 環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-4伸烷基-C3-8環烷基、C1-4伸烷基-C6-10芳基及C1-4伸烷基-(5-6員雜芳基)；R7選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R8選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R9選自H、C1-6烷基、-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、4-6員雜環基及-C1-4伸烷基-(4-6員雜環基)；其中R9之各C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；或R9連同與R8連接之N形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C6-10芳基之基團取代；其中C6-10芳基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之基團取代；各R10獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基；其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或與相同或相鄰原子連接之兩個R10形成C3-12環烷基或3-10員雜環 基；其中各C3-12環烷基及3-10員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各R11獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；其中R11之各C1-4烷基、-C(O)Rb1及C1-4鹵烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或R10及R11或兩個R11與其所連接之原子一起形成3-12員雜環基；其中3-12員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Ra1及Ra2獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；p選自1、2及3；m選自0、1及2；且v選自1及2。
本文亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，且進一步包含第二治療劑。
在一些實施例中，提供一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含向個體投與有效量的醫藥組合物，該醫藥 組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，提供一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含向個體投與有效量的醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，且進一步包含第二治療劑。
本文亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，且進一步包含第二治療劑。
在一些實施例中，提供一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含向個體投與有效量的醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，提供一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含向個體投與有效量的醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，且進一步包含第二治療劑。
在一些實施例中，提供一種治療發炎疾病的方法，其包含向個體投與有效量的醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或本文所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年10月30日申請之美國臨時申請案第62/752,854號之優先權，該臨時申請案出於所有目的全文併入本文中。
定義及一般參數
以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述不欲作為對本發明之範疇的限制，實情為提供此描述以作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。穿過結構中之線所劃之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
在下文所示之化學基團上的彎曲線，例如
Figure 108139336-A0305-02-0011-496
指示連接 點，亦即，其顯示基團藉由其連接至另一所描述基團之斷裂鍵。
字首「Cu-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-8烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在一些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括對「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。因此，例如提及之「該化合物」包括複數個此類化合物，且提及之「該分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多個分析及其等效物。
「烷基」係指未分支鏈或分支飽和烴鏈。如本文所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當由化學名稱提出或由分子式鑑別具有特定碳數之烷基殘基時，可包涵具有該碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2)3CH3)、第二丁基(亦即-CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(亦即-CH2CH(CH3)2)及第三丁基(亦即-C(CH3)3)；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2)2CH3)及異丙基(亦即-CH(CH3)2)。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4烯基)之脂族基。烯基之實例包 括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4炔基)之脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「伸烷基」(包括作為其他基團之部分的彼等)係指分支及未分支二價「烷基」。如本文所用，伸烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20伸烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8伸烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6伸烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4伸烷基)。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另外說明，否則定義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所述基團的所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙基亦包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
「醯基」係指基團-C(O)Ry，其中Ry為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括例如甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指以下兩者：指代基團-C(O)NRyRz之「C-醯胺基」基團及指代基團-NRyCO)Rz之「N-醯胺基」基團，其中Ry及Rz獨 立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「胺基」係指基團-NRyRz，其中Ry及Rz獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「甲脒基」係指-C(NH)(NH2)。
「胺甲醯基」係指以下兩者：指代基團-O-C(O)NRyRz之「O-胺甲醯基」基團及指代基團-NRyC(O)ORz之「N-胺甲醯基」基團，其中Ry及Rz獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「羧基」係指-C(O)OH。
「羧基酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。
「胍基」係指-NHC(NH)(NH2)。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3及-CH2NRCH3，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原 子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「烷基磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R為烷基。
「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R為烷基。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)(包括稠合系統)之芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。
「疊氮基」係指基團-N3。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統之飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(例如具有至少一個雙鍵之環基)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6環烷基)。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，包括具有一個芳環及一個非芳環之稠環系統，但不包括全芳環系統。
「橋連」係指其中藉由二價取代基，諸如伸烷基或伸雜烯基或單一雜原子使環上之非鄰接原子接合的環稠合。奎寧環基及金剛烷基為橋聯環系統之實例。
術語「稠合」係指結合於相鄰環之環。
「螺」係指藉由同一個碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苯甲基-4-甲基哌啶，其中該環戊烷及哌啶分別為螺取代基。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如上文所定義之未分支或分支烷基，其中一或多個氫原子(至多基團中可能的氫原子之總數目)經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
「鹵烷氧基(Haloalkoxyl)」或「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子(至多基團中可能的氫原子之總數目)經鹵素置換。鹵烷氧基之實例包括但不限於二氟甲氧基(-OCHF2)及三氟甲氧基(-OCF3)。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指單一飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統，其在環中具有至少一個雜原子，亦即選自氧、氮及硫之至少一個環形雜原子，其中氮或硫可經氧化。因此，術語包括具有一或多個環形O、N、S、S(O)、S(O)2及N-氧化物基團之環。術語包括具有一或多個環形C(O)基團之環。除非另外規定，否則雜環基具有5至約20個環原子，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子，例如5至10個環原子或例如5至6個環原子。因此，術語包括單一飽和或部分不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)，其在環中具有約1至6個環碳 原子及約1至3個獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的環雜原子。多稠環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺環及橋聯鍵彼此連接。雜環包括但不限於來源於以下之基團：氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃、口昆啶、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及其類似物。雜環包括螺環，諸如氮雜或側氧基-螺庚烷。雜環基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，其包括具有一個芳環及一個非芳環之稠合環系統，但不包括全芳環系統。實例包括二氫喹啉，例如3,4-二氫喹啉；二氫異喹啉，例如1,2-二氫異喹啉；二氫咪唑；四氫咪唑等；吲哚啉；異吲哚啉；異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)；靛紅；二氫酞嗪；喹啉酮；螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'及其類似物。雜環之其他實例包括例如3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基及六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。
「側氧基」係指基團(=O)或(O)。在存在化合物之互變異構形式之情況下，羥基與側氧基可為可互換的。
「雜芳基」係指芳族基，包括具有芳族互變異構體或共振結構，具有單環、多環或多稠環之基團，其中環中之至少一個雜原子，亦即一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中氮或硫可經氧化。因此，術語包括具有一或多個環形O、N、S、S(O)、S(O)2及N-氧化物基團 之環。術語包括具有一或多個環形C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子(亦即，5-20員雜芳基)、5至12個環原子(亦即，5-12員雜芳基)或5至10個環原子(亦即，5至10員雜芳基)，及1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括吡啶-2(1H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
除非另外指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，彼基團代表-NH基團。類似地，除非以其他方式表述，否則考慮到熟習此項技術者之知識，暗示及認為在必要時存在氫原子以完整價數或提供穩定性。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。另外，除非另有明確指示，否則在基團組合在本文中稱為一個部分(例如芳烷基)時，最後提及之基團含有該部分藉由其連接至分子之其餘部分的原子。
術語「視情況存在之」或「視情況」意指隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置 換。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中的連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於((經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。
在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在額外實施例中，「經取代環烷基」係指具有一或多個包括以下的取代基之環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代雜環基」係指具有一或 多個包括以下的取代基之雜環基：烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代芳基」係指具有一或多個包括以下的取代基之芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基；「經取代雜芳基」係指具有一或多個包括以下的取代基之雜芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基，且「經取代磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R經一或多個包括以下的取代基取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均未經取代。
化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。經各種同位 素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3H、13C及14C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何本文提供之化合物之半衰期。參見例如，Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由使用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。
本發明的經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中將氘視為化合物中之取代基。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表 示該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被特定指定為「H」或「氫」時，應瞭解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
給定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物的生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括僅舉例而言鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂之鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、單、二或三環烷基胺、單、二或三芳基胺或混合胺等之鹽。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之鹽。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真 菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似者。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。補充活性成分亦可併入組合物中。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此類化合物可增加抗代謝性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於延長本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。該等化合物藉由此項技術中熟知之方式合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始材料。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥使用之醫藥組合物。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文中所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
「前藥」係藥物的生物學上無活性之衍生物，其在向人體投與後根據某一化學或酶路徑而轉化為生物學上活性之母體藥物。
在一些實施例中，提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。在彼等情況下，單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由外消旋體之解析獲得。外消旋體之解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑情況下之結晶或層析法，使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱。另外，亦提供本文所描述之羥脒(hydroxyamidine)化合物之Z形式及E形式(或順式形式及反式形式)。特定而言，即使僅為碳碳雙鍵以及羥脒鍵兩者指定一個命名，亦包括Z形式及E形式。
在未指定但存在對掌性時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋混合物。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。處於除1：1以外之比率的對映異構體之混合物為「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
「滯轉異構體」為由於單鍵周圍的位阻旋轉而產生的立體異構體，其中在鍵周圍旋轉的阻礙足夠高以允許分離個別立體異構體。
本文中所提供之組合物包括本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，可包括外消旋混合物或含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物之混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一樣。
在一些實施例中，亦提供本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或兩個以上)點處配位至金屬離子來形成。「非共價錯合物」藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，錯合可經由凡得瓦爾相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。
「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之途徑。有利或所需臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制該疾病或病況(例如，減少由該疾病或病況產生之一或多種症狀及/或減輕該疾病或病況之程度)；b)減緩或停止與該疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病況穩定、預防或延遲該疾病或病況之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病況之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況、提供該疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物療法之作用、延遲該疾病之進展、提高生命品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention/preventing)」意謂使疾病或病況之臨床症狀不發展之疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病況之風險或具有該疾病或病況之家族史之個體(包括人類)投 與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
術語本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以回應於α4β7整合素活性抑制而減少疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病況、個體之體重及年齡、該疾病或病況之嚴重程度及投藥方式而改變，其可容易地由一者或一般技術者判定。
術語「抑制」指示生物活動或過程之基線活動減少。「α4β7整合素活性之抑制」或其變異體係指相對於在不存在本申請案之化合物之情況下的α4β7整合素活性，α4β7整合素活性降低，作為對存在本申請案之化合物的直接或間接反應。「α4β7整合素之抑制」係指相對於在不存在本文所描述之化合物之情況下的α4β7整合素活性，α4β7整合素活性降低，作為對存在本文所描述之化合物的直接或間接反應。在一些實施例中，α4β7整合素活性之抑制可在治療之前的相同個體或未接受治療之其他個體中比較。
化合物
本文提供充當α4β7整合素之抑制劑的化合物。在一些實施例中，提供式(I)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0027-3
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2各自獨立地選自C及N；其中X1與X2之間的鍵為單鍵或雙鍵；X3及X4各自獨立地選自CR10及N；X5及X7各自獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；各X6獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；其中X5與X6、X6與X6或X6與X7之間的鍵為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個為雙鍵；R1選自-L-A1、-L-A2、-L-A3及-L-A4；L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與A1、A2、A3或A4之連接點；A1為視情況經1至6個Ra取代之C6-10芳基；A2為含有1至5個獨立地選自S、N及O之雜原子及視情況選用之一或兩個C(O)的5至10員雜芳基；其中A2視情況經1至6個Ra取代；A3為5-10員環烷基或5-14員雜環基；其中A3視情況經1至6個Ra取代；且A4為-NRa1Ra2；其中各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基；Ra之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及-S(O)m-C1-6烷基視情況經1至3個Ra3取代；其中各Ra3獨立地選自羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基；其中Ra3之各C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基獨立地視情況經1至3個Ra4取代；其中各Ra4獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基及3-6員雜環基；且Ra之各C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷氧基；各R2、R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-12員雜環基；R2、R3、R4、R5及R6之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基及C1-8鹵烷氧基獨立地視情況經1至2個Rc取代；其中各Rc獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rc之各C3-8 環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R2、R3、R4、R5及R6之各C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至5個Rb取代；且R2、R3、R4、R5及R6之各C3-12環烷基及3-12員雜環基獨立地視情況經1至6個獨立地選自=CRb1Rb2及Rb之基團取代；其中各Rb獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb之各C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各Rb1及Rb2獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基；Rb1及Rb2之各C1-8烷基及C1-6鹵烷基視情況經1至2個Rb5取代；且Rb1及Rb2之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；Rb3為C1-4伸烷基；Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb4之各C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個Rb6取代； 各Rb5獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb5之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及苯基；且各Rb6獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基；其中Rb6之各C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；或R2及R3、R3及R4或R5及R6與其所連接之原子一起可形成C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基；其中各C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-4伸烷基-C3-8環烷基、C1-4伸烷基-C6-10芳基及C1-4伸烷基-(5-6員雜芳基)；R7選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R8選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R9選自H、C1-6烷基、-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、4-6員雜環基及-C1-4伸烷基-(4-6員雜環基)；其中R9之各C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基及4-6員雜環基視情 況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；或R9連同與R8連接之N形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C6-10芳基之基團取代；其中C6-10芳基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之基團取代；各R10獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基；其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或與相同或相鄰原子連接之兩個R10形成C3-12環烷基或3-10員雜環基；其中各C3-12環烷基及3-10員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各R11獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；其中R11之各C1-4烷基、-C(O)Rb1及C1-4鹵烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或R10及R11或兩個R11與其所連接之原子一起形成3-12員雜環基；其中3-12員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基； 各Ra1及Ra2獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；p選自1、2及3；m選自0、1及2；且v選自1及2。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2各自獨立地選自C及N；其中X1與X2之間的鍵為單鍵或雙鍵；X3及X4各自獨立地選自CR10及N；X5及X7各自獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；各X6獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；其中X5與X6、X6與X6或X6與X7之間的鍵為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個為雙鍵；R1選自A1、A2及A3；A1為視情況經1至6個Ra取代之C6-10芳基；A2為含有1至5個獨立地選自S、N及O之雜原子及視情況選用之一或兩個C(O)的5至10員雜芳基；其中A2視情況經1至6個Ra取代；且A3為5-10員環烷基或5-14員雜環基；其中A3視情況經1至4個Ra取代；其中各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基及-O-C3-8環烷基；Ra之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8環烷基及-O-C3-8環烷基視情況經1至3個Ra3取代；其中各Ra3獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；各R2及R6獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各R3及R5為H；R4選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C6-10aryl、C3-10環烷基、5-6員雜芳基及4-10員雜環基；R4之各C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷氧基獨立地視情況經一至兩個Rc取代；其中各Rc獨立地選自氰基、疊氮基、側氧基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-6環烷基及4-6員雜環基；且其中Rc之各C3-6環烷基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R4之各C6-10芳基、C3-10環烷基、5-6員雜芳基及4-10員雜環基獨立地視情況經1至3個Rb取代；其中各Rb獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；其中Rb之各C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各Rb1及Rb2獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；Rb1及Rb2之各C1-8烷基及C1-6鹵烷基獨立地視情況經1至2個Rb5取代； 其中各Rb5獨立地選自羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；其中Rb5之各C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及苯基；且Rb1及Rb2之各C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；Rb3為C1-4伸烷基；Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；其中Rb4之各C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基視情況經1至3個Rb6取代；其中各Rb6獨立地為4-6員雜環基及5-6員雜芳基；且其中Rb6之各C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各Ra1及Ra2獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R7為H；R8為H；R9為H；各R10獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或連接至相同或相鄰原子之兩個R10形成C3-10環烷基；且各R11獨立地選自H、-C(O)Rb1、C1-4烷基及C1-4鹵烷基，其中各C1-4烷基及C1-4鹵烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基； p選自1及2；m選自0、1及2；v選自1及2。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，R4選自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4及含有1至2個獨立地選自N及O之雜原子的4-10員雜環基；R4之4-10員雜環基獨立地視情況經1至3個Rb取代；各Rb獨立地選自鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rb1及Rb2中之每一者獨立地選自H、C1-8烷基及C1-8鹵烷基；Rb1及Rb2之C1-8烷基及C1-6鹵烷基中之每一者視情況經1至2個Rb5取代；各Rb5獨立地選自C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基；且Rb5之各C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之基團取代；Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基及苯基；Rb4之各C3-6環烷基及苯基視情況經1至3個Rb6取代；各Rb6獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及5-6員雜芳基；且Rb6之5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之基團取代。
在一些實施例中，由Y及Z形成之環不形成
Figure 108139336-A0305-02-0035-4
 其中*指示與R1之連接點。
在一些實施例中，環Y為芳族環。
在一些實施例中，由Y及Z形成之環係選自：
Figure 108139336-A0305-02-0036-5
Figure 108139336-A0305-02-0036-6
及
Figure 108139336-A0305-02-0036-7
；其中*指示與R1之連接點；其中各基團視情況經1至4個R10取代；且其中各R10獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及-NRa1Ra2；其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基。
亦提供式(Ia)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0036-8
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中u係選自0、1、2、3、4及5。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ib)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0037-9
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各R22獨立地選自H及Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ic)之化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0037-10
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各R22獨立地選自H及Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Id)之化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0038-11
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各R22獨立地選自H及Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ie)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0038-12
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各R22獨立地選自H及Ra；且其中r選自0、1、2、3、4及5。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(If)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0039-13
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各Y1、Y2、Y3、Y4及Y5獨立地選自CR22及N，其限制條件為Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少一者為CR22；且其中R22選自H及Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ig)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0039-14
 或其醫藥學上可接受之鹽；各V1、V2及V3獨立地選自CR22及N，其限制條件為V1、V2及V3中之至少一者為CR22；且其中R22選自H及Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ih)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0040-15
 或其醫藥學上可接受之鹽。Rb1、Rb2、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ii)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0040-16
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1選自CR31及N；W2選自CR31R31、NR32、O及S(O)2；各R31獨立地選自H及Rb；且R32選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；q係選自0、1、2及3；且t為0或1。Rb、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Ik)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0041-17
 或其醫藥學上可接受之鹽。Rb4、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(Im)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0041-18
 或其醫藥學上可接受之鹽。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
亦提供式(II)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0042-19
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(III)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0042-20
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(IV)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0042-21
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11如上文所定義。
亦提供式(V)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0043-22
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(VI)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0043-23
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(VII)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0044-24
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(VIII)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0044-25
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11如上文所定義。
亦提供式(IX)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0045-26
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(X)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0045-27
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(XI)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0045-28
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(XII)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0046-29
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(XIII)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0046-30
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(XIV)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0047-31
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11如上文所定義。
亦提供式(XV)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0047-32
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如上文所定義。
亦提供式(XVI)化合物：
Figure 108139336-A0305-02-0047-33
 或其醫藥學上可接受之鹽；其中X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定義。
在一些實施例中，各X3及X4獨立地為CR10。在一些實施例中，X3為CR10且X4為N。在一些實施例中，X3為N且X4為CR10。在一些實施例中，各X3及X4獨立地為CR10且各R10獨立地選自H、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基，其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1R42、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基。在一些實施例中，各X3及X4獨立地為CR10，且各R10獨立地選自H、F、Cl、氰基、羥基、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3及-OCF3。
在一些實施例中，各X3及X4為CH。
在一些實施例中，L為一鍵，且R1選自-L-A1、-L-A2及-L-A3。
在一些實施例中，A1、A2或A3選自苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、異喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、四氫環戊并[b]吡啶酮基、
Figure 108139336-A0305-02-0048-389
啶酮基、
Figure 108139336-A0305-02-0048-390
烷基、異
Figure 108139336-A0305-02-0048-391
烷基及
Figure 108139336-A0305-02-0048-392
烯酮基，且其中其各自獨立地視情況經1至4個Ra取代。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0048-34
，其中各V1、V2及V3獨立地選自CR22及N，其限制條件為V1、V2及V3中之至少一者為CR22；且其 中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-35
，其中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-36
，其中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-37
，其中各Y1、Y2、Y3、Y4及Y5獨立地選自CR22及N，其限制條件為Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少一者為CR22；且其中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-38
，其中u係選自0、1、2、3、4及5。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-39
，其中R22係選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-40
，其中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-41
，其中R22選自H及Ra。
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0049-42
，其中r係選自0、1、2、3、4及5，且R22係選自H及Ra。
在一些實施例中，R1係選自
Figure 108139336-A0305-02-0050-43
，其中r係選自0、1、2、3、4及5，且R22係選自H及Ra。
在一些實施例中，R1係選自
Figure 108139336-A0305-02-0050-44
Figure 108139336-A0305-02-0050-46
、
Figure 108139336-A0305-02-0050-47
及
Figure 108139336-A0305-02-0050-48
；其中各R1視情況經1至4個Ra取代。
在一些實施例中，R1係選自
Figure 108139336-A0305-02-0050-45
Figure 108139336-A0305-02-0051-49
及
Figure 108139336-A0305-02-0051-50
，其中各R1視情況經1至4個Ra取代。
在一些實施例中，R1經1至4個Ra取代，且各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、苯基及-O-C3-6環烷基。
在一些實施例中，R1經1至3個Ra取代，且各Ra獨立地選自F、Cl、Br、氰基、羥基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH3OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure 108139336-A0305-02-0051-52
、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、-O-環丙基、-O-CH2-環丙基、-O-環丁基、-O-CH2環丁基、-O-環戊基、-O-CH2環戊基、-O-環己基、-O-CH2環己基及-O-苯基。
在一些實施例中，R1係選自
Figure 108139336-A0305-02-0052-53
Figure 108139336-A0305-02-0053-54
在一些實施例中，R1係選自
Figure 108139336-A0305-02-0053-55
Figure 108139336-A0305-02-0054-56
在一些實施例中，R1為
Figure 108139336-A0305-02-0054-57
。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基及-O-C3-8環烷基。在一些實施例中，各Ra獨立地選自F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、環丙基及-O-環丙基。
在一些實施例中，各R2及R6獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基。在一些實施例中，各R2及R6獨立地選自F、Cl、氰基、羥基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3及-OCF3。
在一些實施例中，各R2及R6獨立地為F或Cl。在一些實施例中，各R2及R6為F。
在一些實施例中，各R3及R5獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基。在一些實施例中，各R3及R5為H。
在一些實施例中，R4選自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4及4-6員雜環基，其含有1至2個獨立地選自N、O、S及S(O)2之雜原子或基團。
在一些實施例中，R4為-NRb1Rb2。在一些實施例中，R4為-NHRb2，其中Rb2選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4-6員雜環基。
在一些實施例中，各Rb1及Rb2獨立地選自H、C1-8烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基，其含有1至2個選自N及O之原子。在一些實施例中，Rb1選自H及C1-4烷基。在一些實施例中，Rb1選自H及CH3。在一些實施例中，Rb2選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基及4-6員雜環基。在一些實施例中，Rb1為H，且Rb2選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基及5-6員雜環基。在一些實施例中，Rb1為H，且Rb2為C1-6鹵烷基。在一些實施例中，Rb2為-C1-5伸烷基-CF3。在一些實施例中，Rb2選自-亞甲基-CF3、-伸乙基-CF3、-伸丙基-CF3、-伸丁基-CF3及-伸戊基-CF3。在一些實施例中，Rb2為經一或兩個Rb5取代之-C1-5伸烷基-CF3。在一些實施例中，各Rb5獨立地選自羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基及4-6員雜環基。在一些實施例中，各Rb5獨立地選自C3-6環烷基、4-6員雜環基及苯基。Rb5之各C3-6環烷基、4-6員雜環基及苯基獨立地視情況經一或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基。在一些實施例中，Rb5選自苯基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基及四氫呋喃基；且各Rb5視情況經選自以下之一個基團取代：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2及-CF3。在一些實施例中，Rb5為苯基。在一些實施 例中，Rb5為經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之苯基：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2及-CF3。在一些實施例中，Rb5為經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之苯基：F、Cl、CN及-CF3。在一些實施例中，Rb5為未經取代之苯基。
在一些實施例中，R4為H。
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0056-58
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0057-59
Figure 108139336-A0305-02-0057-60
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-61
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-62
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-63
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-64
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-68
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-66
及
Figure 108139336-A0305-02-0057-493
。在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0057-69
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-70
、
Figure 108139336-A0305-02-0057-71
及
Figure 108139336-A0305-02-0057-72
。
在一些實施例中，R4為視情況經1至3個Rb取代之5-6員雜環基；且各Rb獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R4為含有1至2個獨立地選自以下之雜原子或基團的4-6員雜環基：N、O、S及S(O)2。在一些實施例中，R4為4-10 員飽和環
Figure 108139336-A0305-02-0057-73
，其含有零至兩個獨立地選自N、O、S及S(O)2之雜原子或基團。
在一些實施例中，R4選自嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基及吡咯啶基。在一些實施例中，R4為視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代之5-6員雜環基：F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2及-CF3。
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0058-74
Figure 108139336-A0305-02-0058-77
及
Figure 108139336-A0305-02-0058-78
，且各R4視情況經1至2個獨立地選自以下之Rb取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基。
存一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0058-75
Figure 108139336-A0305-02-0058-79
及
Figure 108139336-A0305-02-0058-80
，其中各R4視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、羥基、氰基、-CH3、-CH(CH3)2及-CF3。
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0058-76
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0059-81
Figure 108139336-A0305-02-0059-82
及
Figure 108139336-A0305-02-0059-83
。在一些實施例中，R4為
Figure 108139336-A0305-02-0059-84
或
Figure 108139336-A0305-02-0059-85
。
在一些實施例中，R4為-NRb1S(O)vRb4。在一些實施例中，R4為-NHS(O)2Rb4，且Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基及苯基。在一些實施例中，Rb4選自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3及苯基。苯基視情況經吡啶基取代，該吡啶基視情況經一或兩個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之基團取代。在一些實施例中，吡啶基視情況經一或兩個獨立地選自F及-CH3之基團取代。在一些實施例中，R4為-NHS(O)2Rb4，Rb4選自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3及苯基；且其中苯基視情況經吡啶基或三唑基取代，該吡啶基或三唑基視情況經一或兩個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之基團取代。
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0059-86
Figure 108139336-A0305-02-0060-87
、
Figure 108139336-A0305-02-0060-88
及
Figure 108139336-A0305-02-0060-89
。在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0060-90
、
Figure 108139336-A0305-02-0060-91
及
Figure 108139336-A0305-02-0060-92
。
在一些實施例中，R4選自
Figure 108139336-A0305-02-0060-93
在一些實施例中，各R7及R8為H。在一些實施例中，各R7、R8、R10及R11為H。
在一些實施例中，R9選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、- (CH2)2C(O)CH3、
Figure 108139336-A0305-02-0060-95
及
Figure 108139336-A0305-02-0060-96
。在一些實施例中，R9選自H、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、
Figure 108139336-A0305-02-0060-97
及
Figure 108139336-A0305-02-0060-98
。在一些實施例中，R9為H。
在一些實施例中，R9為甲基。在一些實施例中，R9為乙基。在一些實施例中，R9為丙基。
在一些實施例中，R9為H。在一些實施例中，R9選自C1-6烷基、C3-8環烷基及4-6員雜環基，其中R9之C1-6烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-NRa1Ra2、-C(O)NRa1Ra2、-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基、-O-C(O)-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-O-C1-4烷基、C3-8環烷基、4-6員雜環基及含有至少一個選自N及O之雜原子的4-6員雜環基，且其中R9之C3-8環烷基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之基團取代。在一些實施例中，當向患者投與時，由於化學反應、酶催化之化學反應及/或代謝化學反應，R9酯產生化合物，其中R9為H。在一些實施例中，其中R9不為H之化合物可為前藥。
在一些實施例中，R9連同連接至R8之N形成5員雜環基。在一些實施例中，5員雜環基經1至2個獨立地選自以下之基團取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C6-10芳基。在一些實施例中，5員雜環基經1至2個獨立地選自以下之基團取代：CH3、CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3及苯基。在一些實施例中，5員雜環基經苯基取代，且苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R10獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R10獨立地選自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3及-OCF3。在一些實施例中，各R10為H。
在一些實施例中，各R11獨立地選自H、-CH3、-CH2F、- CHF2及-CF3。在一些實施例中，各R11獨立地為H或-CH3。
在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。
在一些實施例中，r選自1、2及3。在一些實施例中，r為3。
在一些實施例中，t為0。在一些實施例中，t為1。
在一些實施例中，u係選自1、2及3。在一些實施例中，u為3。
在一些實施例中，v為2。
在一些實施例中，各V1、V2及V3獨立地為CR22或N，其中各R22獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。在一些實施例中，各V1、V2及V3獨立地為CR22或N，其中各R22獨立地選自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3及-OCF3。在一些實施例中，V1為N，且各V2及V3獨立地為CR22。在一些實施例中，V1為N，且各V2及V3獨立地為CR22，其中各R22獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。在一些實施例中，V1為N，且各V2及V3獨立地為CR22，其中各R22獨立地選自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3及-OCF3。
在一些實施例中，W1為N，且W2為O。在一些實施例中，W1為N，且W2為CH2。在一些實施例中，W1為N，且W2為S(O)2。在一些實施例中，各Rb獨立地選自F、OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2及-CF3。
在一些實施例中，Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少一者為N。在一些實施例中，Y1為N；且各Y2、Y3、Y4及Y5獨立地為CR22。在 一些實施例中，Y2為N；且各Y1、Y3、Y4及Y5獨立地為CR22。在一些實施例中，Y3為N；且各Y1、Y2、Y4及Y5獨立地為CR22。在一些實施例中，Y4為N；且各Y1、Y2、Y3及Y5獨立地為CR22。在一些實施例中，Y1及Y5為N；且各Y1、Y2及Y3獨立地為CR22。
在一些實施例中，本發明化合物係選自實例1-176。
在一些實施例中，本發明化合物係選自實例177-180。
在一些實施例中，提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者意識到本文揭示之基團(例如R1)的每一個實施例可與其餘的基團(例如R4、R9、X3等)中之每一者之任何其他實施例組合，以產生本文所述之式(I)或任何式之完整化合物或其醫藥學上可接受之鹽，將其各自視為在本發明之範圍內。
縮寫及頭字語清單
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化合物之治療性用途
本文中所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人體內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中所熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活檢體。在此情況下，該等化合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，可離體使用化合物以測定針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數施用α4β7整合素抑制劑之最佳排程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。化合物可適合之其他離體用途如下所述或對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢驗。
在一些實施例中，本文所述之化合物，例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ik)、式(Im)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)或式(XVI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療患有或疑似患有回應於或咸信回應於α4β7整合素活性抑制之疾病狀態、病症及病況(亦統稱為「適應症」)的個體。在一些實施例中，本文所述之化合物可用於抑 制α4β7整合素之活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用以抑制過度或破壞性免疫反應或諸如癌細胞之細胞之生長或增殖，或抑制免疫抑止。
方法
在一些實施例中，本發明提供適用作α4β7整合素之抑制劑的本文所述之化合物。在一些實施例中，本發明提供治療至少部分由α4β7整合素介導之發炎疾病或病況的方法，其包含投與本文所述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含本文所述之化合物及至少一種額外治療劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明提供用於治療之本文所述之化合物。
在另一實施例中，本發明提供本文所述之化合物，其用於製造供治療本文提供之疾病或病況用之藥劑。
在一些實施例中，提供本文所述之化合物，其適用於治療患者中能夠藉由抑制α4β7整合素治療之疾病或病況。可用本文所述之化合物治療之疾病或病況包括實體腫瘤、糖尿病、發炎疾病、移植物抗宿主疾病、原發性硬化性膽管炎、HIV、自體免疫疾病、發炎性腸病(IBD)、酒精性肝炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)及狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，提供本文所述之化合物，其適用於治療患者中至少部分由α4β7整合素介導之發炎疾病或病況。
「投與(Administering)」或「投藥(administration)」係指 向患者遞送一或多種治療劑。在一些實施例中，投藥為單藥療法，其中本文所述之化合物為向需要療法之患者投與之唯一活性成分。在另一個實施例中，投藥為共投藥，以使得兩種或更多種治療劑在治療時程期間一起遞送。在一些實施例中，兩種或更多種治療劑可共調配為單一劑型或「組合之劑量單位」，或分開調配且隨後組合為組合之劑量單位，如對於以單層或雙層錠劑或膠囊形式靜脈內投藥或經口投藥典型的。
在一些實施例中，本文所述之化合物係以有效量，諸如每劑該化合物約0.1mg至約1000mg向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1mg至約200mg。在一些實施例中，有效量為每劑約1mg至約100mg。在其他實施例中，有效量為每劑約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg或約100mg。
在一些實施例中，本文所述之化合物及至少一種額外治療劑係以各藥劑之有效量(獨立地約0.1mg至約1000mg每劑化合物或調配物每劑/化合物)向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，本文所述之化合物及額外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑約0.1mg至約200mg/化合物。在一些實施例中，本文所述之化合物及額外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑約1mg至約100mg/化合物。在其他實施例中，本文所述之化合物及額外化合物之組合治療的有效量為對於每一組分，每劑量約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約200mg或約500mg。
在一些實施例中，本文所述之化合物之劑量及/或本文所述 之化合物之劑量及/或額外治療劑之劑量之組合係每天一次、每天兩次或每天三次地投與。在另一實施例中，本文所述之化合物之劑量及/或額外治療劑之劑量係在第一天以約0.1mg至約1000mg/化合物之起始劑量投與，且接著以本文所述之化合物及/或一或多種額外治療劑或療法之常規方案每天或隔一天或每週投與，持續至多一個月。對於多組分藥物方案之每一組分，維持劑量可為約0.1mg至約1000mg，每天一次、每天兩次、每天三次或每週。合格照護者或治療醫師知道對於具體患者或具體呈現病況之最佳給藥方案，且將為彼患者作出適當治療方案。因此，在另一實施例中，合格照護者能夠定製如本文所揭示之本文所述之化合物及/或額外治療劑的劑量方案以適應患者之特定需求。因此，應瞭解，實際上投與的本文所述之化合物之劑量及額外治療劑之劑量將通常由醫師根據相關情況，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物(例如鹽或游離鹼)及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重度及其類似者來確定。
共投藥亦可包括投與一劑組分藥物，例如一劑一或多種本文所述之化合物及一劑一或多種額外(例如第二、第三、第四或第五)治療劑。一劑一或多種本文所述之化合物及一劑一或多種額外治療劑之該組合可在各投藥之合理時段(例如約1分鐘至24小時)內同時或依序(一個接一個)投與，其取決於各藥劑或組合之藥物動力學及/或藥效動力學特性。共投藥亦可涉及用固定組合進行之治療，其中治療方案之藥劑可在固定劑量或組合劑量介質(例如固體、液體或氣霧劑)中組合。在一些實施例中，套組可用於製備及/或投與藥物或藥物組分。
因此，本發明之一些實施例為治療至少部分由α4β7整合素 介導之疾病或病況之方法，其包含投與治療有效量的一或多種本文所述之化合物及一或多種額外治療劑之調配物，包括例如經由套組向有需要之患者投與。應瞭解，合格照護者將投與或引導投與治療有效量之本發明之化合物或化合物組合中之任一者。
「靜脈內投藥」為將物質直接投與至靜脈中或「靜脈內」投與。與其他投藥途徑相比，靜脈內(IV)途徑為在全身遞送流體及藥物治療之較快方式。輸注泵可允許對所遞送藥物治療之流動速率及總量進行精確控制。然而，在其中流動速率變化不會具有嚴重後果的情況下，或若泵不可獲得，則常常簡單地藉由將袋子置放在高於患者之水平面處且使用夾具調節速率來使滴注流動。替代地，若患者需要高流動速率且IV進入裝置具有適應其之足夠大的直徑，則可使用快速輸注器。此為置放於流體袋周圍以迫使流體進入患者之可充氣臂帶或亦可加熱輸注之流體的類似電力裝置。當患者僅在某些時間需要藥物治療時，使用不需要額外流體之間歇輸注。雖然可使用與靜脈內滴液(泵或重力滴液)相同之技術，但在已提供藥物之全部劑量之後，自IV出入裝置斷開管。一些藥療亦係藉由IV推送或推注給予，意謂將注射器連接至IV進入裝置且直接注射藥療(若該藥療可刺激靜脈或引起過快效應，則需緩慢)。一旦已將藥物注射至IV管之流體流中，必須存在一些構件以確保其自管流至患者。通常此藉由使流體流正常流動且藉此攜帶藥物進入血流中來實現；然而，在注射後，有時使用第二流體注射(作為「沖洗劑」)以將藥品更迅速推入血流中。因此，在一些實施例中，本文所述之化合物或化合物組合可藉由靜脈內投藥單獨投與或與藉由經口或非經腸途徑投與治療方案之某些組分組合投與。
「經口投藥」為其中物質經由口腔服用之投藥途徑，且包 括頰內、唇下及舌下投藥，以及除非例如經由使藥物治療不與任一口腔黏膜直接接觸之管進行，否則包括經腸投藥及經由呼吸道投藥。用於經口投與治療劑之典型形式包括使用錠劑或膠囊。因此，在一些實施例中，本文所述之化合物或化合物組合可藉由經口途徑單獨投與或與藉由靜脈內或非經腸途徑投與治療方案之某些組分組合投與。
本文所揭示之化合物適用於治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況。至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況之非限制性實例包括但不限於痤瘡、酸誘導之肺損傷、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質功能不全、成年發病型斯蒂爾氏病(adult-onset Still's disease)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、老年性黃斑變性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之哮喘、過敏性支氣管肺、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏、過敏性腦脊髓炎、過敏性神經炎、同種異體移植排斥反應、禿發、斑禿、阿茲海默氏病(阿茲海默氏病)、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化、心絞痛、血管性水腫、血管纖維瘤、無汗性外胚層發育不良、抗腎絲球基底膜病、抗原-抗體複合物介導之疾病、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、口瘡性口炎、闌尾炎、關節炎、腹水、麯黴病、哮喘、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊、異位性皮炎、萎縮性甲狀腺炎、自體免疫疾病、自體免疫溶血性貧血(免疫全部血球減少症、陣發性夜間血紅素尿症)、自體免疫多內分泌病變、自體免疫血小板減少症(特發性血小板減少性紫癜、免疫介導性血小板減少症)、自體免疫肝炎、自體免疫甲狀腺病症、自體發炎性疾病、背痛、炭疽芽孢桿菌感染、白塞氏病(Bechet's disease)、蜂針誘發之發炎、白塞氏症候群、貝爾氏麻痹(Bell's palsy)、鈹中毒、布勞症候群(Blau syndrome)、 骨痛、細支氣管炎、大皰性類天疱瘡(BP)哮喘、燒傷、滑囊炎、心肥大、腕隧道症候群、卡索氏病(Castleman's disease)、分解代謝障礙、白內障、乳糜瀉、腦動脈瘤、化學刺激物誘發之發炎、脈絡膜視網膜炎、慢性非典型嗜中性皮膚病伴脂質營養不良及體溫升高(CANDLE)症候群、慢性心臟衰竭、慢性早產肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰臟炎、慢性前列腺炎、慢性復發性多灶骨髓炎、瘢痕性禿發、結腸炎、複雜區域疼痛症候群、器官移植併發症、結膜炎、結締組織疾病、接觸性皮炎、角膜移植新血管生成、角膜潰瘍、克羅恩氏病(Crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、皮膚型紅斑狼瘡(CLE)、隱球菌病、囊腫性纖維化、介白素-1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎內毒素血症、皮肌炎、糖尿病黃斑水腫、憩室炎、濕疹、腦炎、子宮內膜異位、內毒素血症、嗜伊紅血球性肺炎、上髁炎、大皰性表皮鬆懈、多形性紅斑、紅血球母細胞減少症、食道炎、家族性澱粉樣變性多發性神經病、家族性寒冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒生長遲緩、肌肉纖維疼痛、造瘺性克羅恩氏病、食物過敏、巨大細胞動脈炎、青光眼、神經膠母細胞瘤、腎絲球疾病、腎絲球腎炎(glomerular nephritis)、絲球體腎炎(glomerulonephritis)、麩質敏感性腸病、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽腫性肝炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、生長板損傷、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、腸道疾病、脫髮、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、頭部損傷、頭痛、聽力喪失、心臟病、血管瘤、溶血性貧血、血友病性關節、亨-許二氏紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、遺傳性結締組織病症、帶狀疱疹及單純疱疹、化膿性汗腺炎(HS)、髖關節置換、霍奇金氏病 (Hodgkin's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、透明膜疾病、高度活躍發炎性反應、高氨血症、高鈣血症、高膽固醇血症、嗜伊紅白血球增多症候群(HES)、高免疫球蛋白D症伴回歸熱(HIDS)、過敏性肺炎、肥大性骨形成、發育不全性貧血及其他貧血、發育不全性貧血、魚鱗癬、特發性脫髓鞘多發性神經病、特發性發炎性肌病(皮肌炎、多發性肌炎)、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜、免疫球蛋白腎病變、免疫複合體腎炎、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP，布-西二氏症候群(Bloch-Siemens syndrome))、感染性單核白血球增多症、傳染病，包括病毒性疾病，諸如AIDS(HIV感染)、A、B、C、D及E型肝炎、疱疹；發炎、CNS發炎、發炎性腸病(IBD)、下呼吸道發炎疾病(包括支氣管炎或慢性阻塞性肺病)、上呼吸道(包括鼻子及鼻竇)發炎疾病(諸如鼻炎或鼻竇炎)、呼吸道發炎疾病、發炎性缺血事件(諸如中風或心跳驟停)、發炎性肺病、發炎性肌病(諸如心肌炎)、發炎性肝病、發炎性神經病、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、虹膜炎、刺激誘發之發炎、缺血/再灌注、關節置換、幼年型關節炎、青少年類風濕性關節炎、角膜炎、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎移植排斥反應、鉤端螺旋體病、白血球黏著缺乏症、硬化性苔癬(LS)、蘭-伊二氏重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、呂弗勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、狼瘡、狼瘡性腎炎、萊姆病(Lyme disease)、馬凡氏症候群(Marfan syndrome，MFS)、肥大細胞活化症候群、肥大細胞增多症、腦膜炎、脊膜瘤、間皮瘤、混合性結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(風疹耳聾澱粉樣變性)、黏膜炎、多器官損傷症候群、多發性硬化症、肌肉萎縮、肌營養不良、重症肌無力(MG)、骨髓 發育不良症候群、心肌炎、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作型多系統發炎疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植排斥反應、奧-韋二氏症候群(Osier-Weber syndrome)、骨關節炎、成骨不全、骨壞死、骨質疏鬆、骨關節炎、耳炎、先天性厚甲、佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏骨病、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、小兒風濕病學、骨盆發炎疾病、天疱瘡、尋常性天疱瘡(PV)、大皰性類天疱瘡(BP)、心包炎、週期性發熱、牙周炎、腹膜子宮內膜異位、惡性貧血(艾迪森氏病(Addison's disease))、百日咳、PFAPA(週期性發熱口瘡性咽炎及子宮頸淋巴結腫大)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘發之發炎、肺囊蟲感染、肺炎、局部肺炎、野葛/漆酚油誘發之發炎、結節性多發性關節炎、多軟骨炎、多囊性腎病、風濕性多肌痛、巨大細胞動脈炎、多發性肌炎、儲袋炎、再灌注損傷及移植排斥反應、原發性膽汁性肝硬化、原發性肺高血壓、原發性硬化性膽管炎(PSC)、直腸炎、牛皮癬、尋常型牛皮癬、牛皮癬性關節炎、牛皮癬性表皮、心理社會應激疾病、肺病、肺纖維化、肺高血壓、壞疽性膿皮病、化膿性肉芽腫晶狀體後纖維組織增生、化膿性無菌性關節炎、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、萊特爾氏病(Reiter's disease)、反應性關節炎、腎病、腎移植排斥反應、再灌注損傷、呼吸窘迫症候群、視網膜疾病、晶狀體後纖維組織增生、雷諾氏症候群、風濕性心臟炎、風濕性疾病、風濕熱、類風濕性關節炎、鼻炎、鼻炎牛皮癬、紅斑痤瘡、類肉瘤病、施尼茲勒症候群(Schnitzler syndrome)、鞏膜炎、硬化、硬皮病、脊柱側凸、皮脂溢、敗血症、敗血性休克、嚴重疼痛、塞紮里症候群 (Sézary syndrome)、鐮狀細胞貧血、二氧化矽誘發之疾病(矽肺病(Silicosis))、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、皮膚刺激、皮疹、皮膚敏化(接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)、睡眠呼吸暫停、脊髓損傷、脊骨狹窄、脊椎關節病、運動損傷、扭傷及拉傷、史蒂芬斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中風、蛛膜下出血、曬傷、滑膜發炎、全身性炎症反應症候群(SIRS)、全身性紅斑狼瘡、全身性肥大細胞疾病(SMCD)、全身性血管炎、全身型幼年特發性關節炎、顯動脈炎、腱炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、甲狀腺炎、組織移植、弓蟲病、沙眼、移植排斥反應、創傷性腦損傷、肺結核、小管間質性腎炎、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性症候群(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病併發症、潰瘍性結腸炎、風疹、子宮肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜視網膜炎、血管再狹窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及惠普耳氏病(Whipple's disease)。
在其他實施例中，提供用於減輕至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，方法包括鑑別具有至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向該哺乳動物提供有效改善症狀(亦即，減輕其嚴重度)之量的如本文所述之化合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。在特定實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、 薛格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、急性痛風及僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。在其他實施例中，該疾病為炎症。在又其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎性腸病(IBD)。如本文所用之術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道發炎性病症之集體術語，胃腸道發炎性病症之最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病。可用本發明之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴細胞性結腸炎)、非典型結腸炎、偽膜性結腸炎、突發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、白塞氏病(Behçet's disease)、胃與十二指腸CD、空腸回腸炎、回腸炎、回腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘導腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、貯存袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。
治療或預防IBD亦包括減輕或減少IBD之一或多種症狀。如本文中所用，術語「IBD之症狀」係指所偵測之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振，及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀進行定量分析(例如體重減輕、發熱、貧血等)。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測到血液存在之 測試(例如直腸出血)來確定。術語「其中該等症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括但不限於對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡生檢樣本之病理性檢查來確定診斷。
IBD之病程變化，且常常與疾病緩解及疾病惡化之間歇性時間段相關聯。已描述用於表徵IBD之疾病活性及嚴重程度以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具任何疾病活性水準或程度之IBD的個體。
在一些實施例中，藉由投與本文所描述之組合物之化合物治療的疾病或病況包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、抗BRAF黑素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼痛、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或輸尿管癌(例如腎細胞癌瘤及腎盂癌瘤)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、諸如急性骨髓白血病之血癌、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌瘤、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型性巴特氏症候群(classic Bartter syndrome)、普通感冒性結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉(familial adenomatous polyposis)、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、血友病性關節病變、帕金森氏病、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病、亨廷頓氏病、高前列腺素E症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年 期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背痛及頸痛、淋巴球性淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛(neuralgia)、諸如阿茲海默症之神經退化性病症、神經發炎性病症、神經痛(neuropathic pain)、外陰癌、帕金森氏病、兒科惡性腫瘤、肺纖維化直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎樞椎腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、諸如滑囊炎之亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群、外科或牙科操作、與流感或其他病毒感染相關之症狀、關節膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及創傷癒合。
適用於評定患有潰瘍性結腸炎之個體中疾病活性的標準可見於例如Truelove等人(1955)Br Med J 2：1041-1048。使用此等準則，可將患有IBD之個體中的疾病活性表徵為輕度疾病活性或嚴重疾病活性。不滿足嚴重疾病活性之所有準則且超過輕度疾病活性準則的個體經分類為具有中度疾病活性。
本發明所揭示之治療方法亦可應用於疾病過程中任何時間點處。在一些實施例中，該等方法在緩解(亦即非活動性疾病)時間段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時間段(例如，延長非活動性疾病之時段)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病週期期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病時段之持續時間、減少或減輕IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。
已描述用於在臨床實踐中測定治療IBD之功效的量測，且其包括例如以下：症狀控制；瘺閉合術；所需皮質類固醇療法程度；及生 活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病調查表(IBDQ)來評定，該調查表在臨床實踐中廣泛用於評定患有IBD之個體的生活品質。(參見Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96：804-810)。在一些實施例中，疾病或病況為免疫介導性肝損傷、疾病或病況。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為酒精性肝炎。酒精性肝炎為由在長期及主動酒精濫用之個體中出現之黃疸及肝臟衰竭表徵的臨床症候群。(參見Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月-6月；29(2)：236-237)。酒精性肝炎可引起肝臟細胞之硬化及纖維化。糖皮質激素(例如潑尼龍(prednisolone))及磷酸二酯酶抑制劑(例如配妥西菲林(pentoxifylline))可用於治療酒精性肝炎。本文中之化合物可以單獨治療形式或與目前用於酒精性肝炎之治療組合使用。
在一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之個體之人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡相關或其他自體免疫病症或SLE之症狀。全身性紅斑狼瘡之症狀包括關節疼痛、關節腫脹、關節炎、疲乏、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、發麻、癲癇、視力問題、人格變化、腹痛、噁心、嘔吐、心臟節律異常、咳血及呼吸困難、皮膚顏色有斑及雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)。
組合療法
亦提供治療方法，其中向患者給與本文所述之化合物與一 或多種額外活性劑或療法之組合。
因此，在一些實施例中，治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況及/或與至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況共存或由其加劇或觸發之疾病或症狀(例如過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病，及/或急性發炎反應)的方法包含向有需要之患者投與有效量的本文所述之化合物，視情況與額外藥劑(例如第二、第三、第四或第五活性劑)組合，其可適用於治療至少部分由α4β7介導之疾病或病況，易發生於至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況或與其共存的過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病，及/或急性發炎反應。用第二、第三、第四或第五活性劑治療可在用本文所述之化合物治療之前、與其同時或在其之後。在一些實施例中，本文所述之化合物與另一活性劑在單一劑型中組合。可與本文所述之化合物組合使用之適合之治療劑包括但不限於本文提供之治療劑，或包含至少一種本文提供之治療劑之組合。
本文包括治療方法，其中本文所述之化合物與用於治療發炎疾病或病況之藥劑組合投與。可與本文所述之化合物組合使用之用於治療發炎疾病或病況之藥劑之實例包括α-胎蛋白調節劑；腺苷A3受體拮抗劑；腎上腺髓質素配位體；AKT1基因抑制劑；抗生素；抗真菌劑；ASK1抑制劑；ATP酶抑制劑；β腎上腺素受體拮抗劑；BTK抑制劑；鈣調神經磷酸酶抑制劑；碳水化合物代謝調節劑；組織蛋白酶S抑制劑；CCR9趨化因子拮抗劑；CD233調節劑；CD29調節劑；CD3拮抗劑；CD40配位體抑制劑；CD40配位體受體拮抗劑；趨化因子CXC配位體抑制劑；CHST15基因抑制劑；膠原蛋白調節劑；CSF-1拮抗劑；CX3CR1趨化因子調節劑；生態生物劑(ecobiotics)；伊紅趨素配位體抑制劑；EP4前 列腺素受體促效劑；F1F0 ATP合酶調節劑；法尼醇X受體(FXR及NR1H4)促效劑或調節劑；糞便微生物群移植(FMT)；弗拉塔凱(fractalkine)配位體抑制劑；游離脂肪酸受體2拮抗劑；GATA 3轉錄因子抑制劑；類升糖素肽2促效劑；糖皮質激素促效劑；糖皮質激素受體調節劑；鳥苷酸環化酶受體促效劑；HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；HLAII類抗原調節劑；低氧誘導因子-1刺激劑；ICAM1基因抑制劑；IL-1β配位體調節劑；IL-12拮抗劑；IL-13拮抗劑；IL-18拮抗劑；IL-22促效劑；IL-23拮抗劑；IL-23A抑制劑；IL-6拮抗劑；IL-7受體拮抗劑；IL-8受體拮抗劑；整合素α-4/β-1拮抗劑；整合素α-4/β-7拮抗劑；整合素拮抗劑；介白素配位體抑制劑；介白素受體17A拮抗劑；介白素-1β配位體；介白素1樣受體2抑制劑；IL-6受體調節劑；JAK酪胺酸激酶抑制劑；Jak1酪胺酸激酶抑制劑；Jak3酪胺酸激酶抑制劑；乳鐵傳遞蛋白刺激劑；LanC樣蛋白2調節劑；白細胞彈性蛋白酶抑制劑；白細胞蛋白酶-3抑制劑；MAdCAM抑制劑；黑色素濃縮激素(MCH-1)拮抗劑；黑皮素原促效劑；金屬蛋白酶-9抑制劑；微生物組靶向治療劑；利鈉肽受體C促效劑；神經調節蛋白-4配位體；NLPR3抑制劑；NKG2 D活化NK受體拮抗劑；核因子κB抑制劑；類鴉片受體拮抗劑；OX40配位體抑制劑；氧化還原酶抑制劑；P2X7嘌呤受體調節劑；PDE 4抑制劑；Pellino同源物1抑制劑；PPAR α/δ促效劑；PPAR γ促效劑；蛋白質fimH抑制劑；P-選擇蛋白醣蛋白配位體-1抑制劑；Ret酪胺酸激酶受體抑制劑；RIP-1激酶抑制劑；RIP-2激酶抑制劑；RNA聚合酶抑制劑；神經鞘胺醇1磷酸磷酸酶1刺激劑；神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸受體-5促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1拮抗劑；神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1調節劑；幹細胞 抗原-1抑制劑；超氧化歧化酶調節劑；SYK抑制劑；組織轉麩醯胺酸酶抑制劑；TLR-3拮抗劑；TLR-4拮抗劑；Toll樣受體8(TLR8)抑制劑；TLR-9促效劑；TNF α配位體抑制劑；TNF配位體抑制劑；TNF α配位體調節劑；TNF拮抗劑；TPL-2抑制劑；腫瘤壞死因子14配位體調節劑；腫瘤壞死因子15配位體抑制劑；Tyk2酪胺酸激酶抑制劑；I型IL-1受體拮抗劑；香草素VR1促效劑；及連蛋白抑制劑，以及其組合。
腺苷A3受體拮抗劑包括PBF-677。
腎上腺髓質素配位體包括腎上腺髓質素。
抗生素包括環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素、甲硝噠唑、萬古黴素、利福黴素、利福昔明(rifaximin)及妥舒沙星(tosufloxacin)。
ASK1抑制劑包括GS-4997。
α-胎蛋白調節劑包括ACT-101。
抗CD28抑制劑包括JNJ-3133及阿巴西普(abatacept)。
β腎上腺素受體拮抗劑包括NM-001。
BTK抑制劑包括GS-4059。
鈣調神經磷酸酶抑制劑包括他克莫司(tacrolimus)及環孢菌素。
碳水化合物代謝調節劑包括ASD-003。
組織蛋白酶S抑制劑包括VBY-129。
CCR9趨化因子拮抗劑包括CCX-507。
CD233調節劑包括GSK-2831781。
CD29調節劑包括PF-06687234。
CD3拮抗劑包括NI-0401。
CD4拮抗劑包括IT-1208。
CD40配位體抑制劑包括SAR-441344及勒托麗珠單抗(letolizumab)。
CD40基因抑制劑包括NJA-730。
CD40配位體受體拮抗劑包括FFP-104、BI-655064。
伴侶蛋白結合免疫球蛋白包括IRL-201805。
趨化因子CXC配位體抑制劑包括LY-3041658。
CHST15基因抑制劑包括STNM-01。
膠原蛋白調節劑包括ECCS-50(DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制劑包括GS-4875。
CSF-1拮抗劑包括JNJ-40346527(PRV-6527)及SNDX-6352。
CX3CR1趨化因子調節劑包括E-6130。
生態生物劑包括SER-287。
伊紅趨素配位體抑制劑包括柏替木單抗(bertilimumab)。
EP4前列腺素受體促效劑包括KAG-308。
F1F0 ATP合酶調節劑包括LYC-30937 EC。
弗拉塔凱配位體抑制劑包括奎莫利單抗(quetmolimab)(E-6011)。
游離脂肪酸受體2拮抗劑包括GLPG-0974。
GATA 3轉錄因子抑制劑包括SB-012。
類升糖素肽2促效劑包括替度魯肽(teduglutide)及阿普拉魯 肽(apraglutide)。
糖皮質激素受體促效劑包括布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone)及地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉。
糖皮質激素受體調節劑/TNF配位體抑制劑包括ABBV-3373。
鳥苷酸環化酶受體促效劑包括多卡那肽(dolcanatide)。
HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑包括DS-1093及AKB-4924。
HIF脯胺醯基羥化酶-2抑制劑/低氧誘導因子-1刺激劑包括GB-004。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括吉韋諾他(givinostat)。
組蛋白脫乙醯基酶-6抑制劑包括CKD-506。
HLA II類抗原調節劑包括HLA II類蛋白質調節劑。
ICAM1基因抑制劑包括阿利卡弗森(alicaforsen)。
IL-12拮抗劑包括優特克單抗(ustekinumab)(IL12/IL23)。
IL-13拮抗劑包括塔羅金單抗(tralokinumab)。
IL-18拮抗劑包括GSK-1070806。
IL-22促效劑包括RG-7880。
IL-23拮抗劑包括替爪奇單抗(tildrakizumab)、里森基單抗(risankizumab)(BI-655066)、密利基單抗(mirikizumab)(LY-3074828)、布拉奇單抗(brazikumab)(AMG-139)及PTG-200。
IL-23A抑制劑包括鼓賽庫單抗(guselkumab)。
IL-6拮抗劑包括奧諾奇單抗(olokizumab)。
IL-7受體拮抗劑包括OSE-127。
IL-8受體拮抗劑包括克黴唑。
整合素α-4/β-1拮抗劑包括那他珠單抗(natalizumab)。
整合素α-4/β-7拮抗劑包括艾托珠單抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、維多珠單抗(vedolizumab)、卡洛特加斯特甲基(carotegast methyl)、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943及PTG-100。
整合素拮抗劑包括E-6007。
介白素配位體抑制劑包括比美克單抗(bimekizumab)(IL-17A/IL-17F)。
介白素受體17A拮抗劑包括布羅達單抗(brodalumab)。
介白素-1β配位體包括K(D)PT。
介白素1樣受體2抑制劑包括BI-655130。
IL-6受體調節劑包括奧蘭基塞(olamkicept)。
JAK酪胺酸激酶抑制劑包括托法替尼(tofacitinib)(1/3)、皮非替尼(peficitinib)(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪胺酸激酶抑制劑包括WO2008/109943中揭示之化合物。JAK抑制劑之其他實例包括但不限於AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、皮非替尼(ASP015K)、蘆可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(先前為塔索替尼(tasocitinib))、XL019、優帕替尼(upadacitinib)(ABT-494)、非戈替尼(filgotinib)、GLPG-0555、SHR-0302及布雷波替尼(brepocitinib)(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06651600。
乳鐵傳遞蛋白刺激劑包括重組人類乳鐵傳遞蛋白(VEN-100)。
LanC樣蛋白2調節劑包括BT-11。
白血球彈性蛋白酶抑制劑/白血球蛋白酶-3抑制劑包括蒂普斯他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制劑包括SHP-647(PF-547659)。
黑色素濃縮激素(MCH-1)拮抗劑包括CSTI-100。
黑皮素原MC1受體促效劑包括ASP-3291及PL-8177。
金屬蛋白酶-9抑制劑包括GS-5745。
微生物組調節劑包括ABI-M201。
利鈉肽受體C促效劑包括普卡那肽(plecanatide)。
神經調節蛋白-4配位體包括NRG-4。
NKG2 D活化NK受體拮抗劑包括JNJ-4500。
NLPR3抑制劑包括達潘蘇瑞(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167及NBC-6。
法尼醇X受體(FXR及NR1H4)促效劑或調節劑包括AGN-242266、希勒氟索(cilofexor)緩血酸胺(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(nidufexor)(LMB-763)、奧貝膽酸、TERN-101及曲匹氟索(tropifexor)。
核因子κB抑制劑包括Thetanix。
類鴉片受體拮抗劑包括納曲酮及IRT-103。
OX40配位體抑制劑包括KHK-4083。
氧化還原酶抑制劑包括奧沙拉嗪(olsalazine)。
Pellino同源物1抑制劑包括BBT-401。
P2X7嘌呤受體調節劑包括SGM-1019。
PDE4抑制劑包括阿普司特(apremilast)。
PPAR α/δ促效劑包括依拉非坦(elafibranor)(GFT-1007)。
PPAR γ促效劑包括GED-0507-34-Levo。
蛋白質fimH抑制劑包括西波芬洛(sibofimloc)(EB-8018)。
P-選擇蛋白醣蛋白配位體-1抑制劑包括SEL-K2、AbGn-168H及內胡利珠單抗(neihulizumab)。
Ret酪胺酸激酶受體抑制劑包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制劑包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制劑包括GSK-2983559。
神經鞘胺醇1磷酸磷酸酶1刺激劑包括伊拉斯莫(etrasimod)。
神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑包括奧紮尼莫(ozanimod)、莫拉維莫(mocravimod)(KRP-203)及BMS-986166。
神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑/神經鞘胺醇-1-磷酸受體-5促效劑包括奧紮尼莫(ozanimod)。
神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1拮抗劑包括阿瑟利莫(amiselimod)(MT-1303)。
神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1調節劑包括OPL-002。
幹細胞抗原-1抑制劑包括Ampion(DMI-9523)。
超氧化歧化酶調節劑包括米迪斯酶(midismase)。
Syk抑制劑包括GS-9876。
組織轉麩醯胺酸酶抑制劑包括贊皮利單抗(zampilimab)。
TLR-3拮抗劑包括PRV-300。
TLR-4拮抗劑包括JKB-122。
Toll樣受體8(TLR8)抑制劑包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、VTX-1463及VTX-763。
TLR-9促效劑包括庫比莫德(cobitolimod)、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫德(lefitolimod)、利騰莫德(litenimod)、MGN-1601及PUL-042。
TNF α配位體抑制劑包括阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、英利昔單抗(infliximab)、戈利木單抗(golimumab)、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007及V-565。
TNF拮抗劑包括AVX-470、圖內西普(tulinercept)及依那西普(etanercept)。
TPL-2抑制劑包括GS-4875。
腫瘤壞死因子14配位體調節劑包括AEVI-002。
腫瘤壞死因子15配位體抑制劑包括PF-06480605。
Tyk2酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06826647及BMS-986165。
TrkA受體拮抗劑包括SNA-125。
I型IL-1受體拮抗劑包括阿那白滯素(anakinra)。
連蛋白抑制劑包括乙酸拉瑞唑來(larazotide)。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與消炎劑組合投與。消炎劑包括但不限於NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋呤。
NSAID之實例包括但不限於布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與迷索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)鈣、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)鈉、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁(tolmetin)鈉及羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑(亦即，抑制COX-2之IC50比抑制COX-1之IC50低至少50倍的化合物)，諸如塞內昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及/或羅非考昔(rofecoxib)。
在另一實施例中，消炎劑為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括(但不限於)乙醯水楊酸或阿司匹林、水楊酸鈉以及水楊酸膽鹼及水楊酸鎂。
消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可選自皮質酮、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼龍、潑尼龍磷酸鈉及潑尼松。
在一些實施例中，消炎治療劑為金化合物，諸如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
在一些實施例中，消炎劑為代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)。
在一些實施例中，消炎化合物為抗C5單株抗體(諸如艾庫組單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(諸如依那西普(entanercept))或英利昔單抗，其為抗TNF α單株抗體。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與免疫抑制劑組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑為甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、環孢靈、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與一類用於治療IBD之藥劑組合投與。可與本文所述之化合物組合使用之用於治療IBD之藥劑類別之實例包括ASK1抑制劑、β腎上腺素受體拮抗劑、BTK抑制劑、β-葡糖醛酸酶抑制劑、緩激肽受體調節劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CD40配位體受體拮抗劑、趨化因子CXC配位體抑制劑、CHST15基因抑制劑、膠原蛋白調節劑、CSF-1拮抗劑、環加氧酶抑制劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、伊紅趨素配位體抑制劑、EP4前列腺素受體促效劑、紅血球生成素受體促效劑、弗拉塔凱配位體抑制劑、游離脂肪酸受體2拮抗劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、類升糖素肽2促效劑、糖皮質激素促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、HLA II類抗原調節劑、IL-12拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、介白素-7受體調節劑、IL-7拮抗劑、IL-8拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整 合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-E拮抗劑、整合素拮抗劑、整合素β-7拮抗劑、介白素配位體抑制劑、介白素-2配位體、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1β配位體、介白素-1β配位體調節劑、IRAK4抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、脂肪加氧酶調節劑、MAdCAM抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑皮素原促效劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、利鈉肽受體C促效劑、神經調節蛋白-4配位體、NKG2 D活化NK受體拮抗劑、類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體δ拮抗劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、PDE 4抑制劑、吞噬作用刺激肽調節劑、鉀通道抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、蛋白質fimH抑制劑、P-選擇蛋白醣蛋白配位體-1抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、神經鞘胺醇1磷酸磷酸酶1刺激劑、神經鞘胺醇1磷酸磷酸酶調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-5調節劑、STAT3基因抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化歧化酶調節劑、超氧化歧化酶刺激劑、SYK抑制劑、TGFβ1配位體抑制劑、胸腺九肽(thymulin)促效劑、TLR拮抗劑、TLR促效劑、TNF α配位體抑制劑、TNF拮抗劑、腫瘤壞死因子14配位體調節劑、II型TNF受體調節劑、Tpl 2抑制劑及連蛋白抑制劑。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與用於治療IBD之藥劑組合投與。可與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物組合使用之用於治療IBD之藥劑之實例包括用於治療發炎疾病或病況之本文提供之彼等，及ABX-464、阿達木單抗；阿利卡弗森、ALLO-ASC-CD、AMG- 966、阿那白滯素、阿普司特；Alequel；AMG-139；阿瑟利莫(amiselimod)、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；賽妥珠單抗；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸鈉、DNVX-078、依那西普；昔布泰德(cibinetide)；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木單抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英利昔單抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937 EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、納曲酮；那他珠單抗；內胡利珠單抗、奧沙拉嗪；PH-46-A、丙醯基-L-肉鹼；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度魯肽；托法替尼；ASP-1002；優特克單抗；維多珠單抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-磷脂結合蛋白V-128；柏替木單抗；DLX-105；多卡那肽；FFP-104；非戈替尼；弗拉魯單抗(foralumab)；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他；GLPG-0974；伊韋羅加斯特(iberogast)；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑來；LY-3074828、米迪斯酶；奧諾奇單抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；潑尼龍；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡賽辛(zucapsaicin)；ABT-494；Ampion；BI-655066；卡洛特加斯特甲基；庫比莫德；依拉非坦；艾托珠單抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奧紮尼莫；皮非替尼；奎莫利單抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；替爪奇單抗；塔羅金單抗；布羅達單抗；拉喹莫德；普卡那肽；維魯迪姆(vidofludimus)；和AZD-058。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與用於治療移植物抗宿主疾病之藥劑組合投與。可與本文所述之化合物組合使用之用於治療移植物抗宿主疾病之藥劑之實例包括用於治療發炎疾病或病況之本文提供之彼等，及[18F]F-AraG、AM-01、α1抗胰蛋白酶刺激劑：AAT-IV及CSL-964；Allocetra、efavaleukin alfa(AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、貝拉西普、貝利單抗、β內醯胺酶調節劑：利巴薩酶(ribaxamase)、硼替佐米、本妥昔單抗維多汀、溴莫尼定(brimonidine)、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、環孢菌素、CYP-001、um、dilanubicel、dornase alfa、DSM-9843、艾庫組單抗、EDP-1066、依維莫司、Furestem、GL-101、依魯替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、依拓珠單抗、KD-025、MaaT-013、米拉珠單抗、咪唑立賓、黴酚酸嗎啉乙酯、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、尼羅替尼、納索利單抗(narsoplimab)(OMS-721)、帕瑞替尼、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、remestemcel-L、RGI-2001、乳清酸(saratin)、SCM-CGH、西羅莫司、T-allo10、替米沙坦、TOP-1288、TZ-101、伏環孢素；CCR5趨化激素拮抗劑：勒隆利單抗(leronlimab)(PRO-140)；CD40配位體受體拮抗劑：伊卡利單抗；補體C1s子組分抑制劑：CE-1145、蘇替莫單抗(sutimlimab)、Cinryze、BIVV-009；B淋巴細胞抗原CD20抑制劑：奧比珠單抗、利妥昔單抗；CASP9基因刺激劑：瑞沃賽爾(rivogenlecleucel)；CD3拮抗劑或CD7抑制劑：T-Guard；補體C5a因子抑制劑：侖達利珠單抗(olendalizumab)；二肽基肽酶IV抑制劑：貝戈羅單抗(begelomab)；JAK1/2酪胺酸激酶抑制劑：蘆可替尼；Jakl酪胺酸激酶抑制劑：伊他替尼；介白素-2配位體：阿地介白素；介白素22配位體：F-652；IL-2受體α 次單位抑制劑：巴利昔單抗(basiliximab)及伊諾莫單抗(inolimomab)；IL-6受體促效劑：PLX-1；IL-6受體拮抗劑：克萊贊珠單抗(clazakizumab)；OX40配位體抑制劑：KY-1005；此類OX40抑制劑之實、例為U.S.8,450,460中揭示之化合物，其全部內容以引用之方式併入本文中；信號轉導蛋白CD24調節劑：CD24-IgFc；生長抑素受體促效劑：即複寧(Thymoglobulin)；及神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑：硼絲莫德(ponesimod)。
本文中包括治療方法，其中本文所述之化合物與用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑組合投與。可與本文所述之化合物組合使用之用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑之實例包括用於治療發炎疾病或病況之本文提供之彼等，及BTT-1023、CM-101、Doconexent、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羥甲香豆素、IDN-7314、NGM-282、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1及β-6拮抗劑：PLN-74809；PPAR δ促效劑：塞拉德帕(seladelpar)離胺酸；SCT-5-27、PTGS2基因及TGFβ1基因抑制劑：SCT-5-27及STP-705；法尼醇X受體(FXR、NR1H4)促效劑或調節劑：AGN-242266、希勒氟索緩血酸胺(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(LMB-763)、奧貝膽酸、TERN-101、曲匹氟索；肝X受體拮抗劑：DUR-928；及CCR5/CCR2趨化激素拮抗劑：森尼維若(cenicriviroc)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、 HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆週期蛋白調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節劑，例 如，免疫刺激劑或免疫抑制劑。在某些其他實施例中，免疫調節劑為能夠更改免疫檢查點之功能之藥劑，該等免疫檢查點包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200及/或PD-1路徑。在其他實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點調節劑。例示性免疫檢查點調節劑包括抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)、抗LAG-3抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗Tim3抗體、抗BTLA抗體、抗KIR抗體、抗A2aR抗體、抗CD200抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體或抗CD86抗體、抗B7RP1抗體、抗B7-H3抗體、抗HVEM抗體、抗CD137抗體或抗CD137L抗體、抗OX40抗體或抗OX40L抗體、抗CD40抗體或抗CD40L抗體、抗GAL9抗體、抗IL-10抗體及A2aR藥物。對於某些此類免疫路徑基因產物，涵蓋使用此類基因產物之拮抗劑或促效劑，以及此類基因產物之小分子調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑包括能夠改變介體在細胞介素介導之信號傳導路徑中之功能的藥劑。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物可與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑以任何劑量之本文所述之化合物(例如10mg至1000mg化合物)組合。
本文所述之化合物可與本文提供之藥劑以任何劑量之化合物(例如50mg至500mg之化合物)組合，該劑量與特定及個別地列出各劑量組合時相同。
在一些實施例中，提供包含醫藥組合物之套組，該醫藥組合物包含本文所述之化合物或本文所述之化合物及至少一種額外治療劑，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，提供包含以下之套組：本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、或一至三種、或一至四種)額外治療劑之組合。本發明中所提供之任何醫藥組合物均可用於套組中，如同具體且個別地列出每一組合物以用於套組中一般。在一些實施例中，套組包含關於用於治療發炎疾病或病況之說明書。在一些實施例中，套組中之說明書係關於使用醫藥組合物治療IBD。
製品
提供包含容器之製品，該容器中含有本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。製品可為含有本發明中所提供之醫藥組合物的瓶子、小瓶、安瓿、單次使用可棄式施用器或其類似物。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成，且在一個態樣中亦含有標籤，該標籤處於指示用於治療癌症或發炎性病況之使用說明的容器上或與其相關聯。
應理解，活性成分可封裝於能夠提供合理化學及物理穩定性之任何材料(諸如鋁箔袋)中。
亦提供包含本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物的單位劑型。
本發明中所提供之任何醫藥組合物均可用於製品中，如同具體且個別地列出每一個組合物以用於製品一般。
亦提供套組，其包括本文所述之化合物；標籤及/或關於使用該化合物治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的說明書。
亦提供製品，其包括本文所述之化合物；及容器。在一些實施例中，容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器或靜脈袋。
本發明之化合物，亦即本文所述之化合物或本文所述之化 合物及額外藥劑之組合之調配物可藉由摻合該等化合物或其鹽與一或多種無毒的醫藥學上可接受之媒劑、載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為賦形劑或載劑材料)來完成。本發明之化合物可藉由任何適合途徑，較佳地以適於此類途徑之醫藥組合物形式且以治療有效劑量投與。用於本發明之化合物或化合物組合可以含有習知藥物賦形劑之劑型經口、經黏膜、非經腸，包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內及鼻內進行遞送。
在一些實施例中，本文所述之化合物及額外治療劑之組合可在固定劑量或組合劑量調配物中，在錠劑、膠囊或預混合IV溶液中調配。在另一實施例中，固定劑量組合較佳包含本文所述之化合物及額外消炎劑。其他固定劑量調配物可包含預混合液體、懸浮液、酏劑、氣霧化噴霧劑或貼片呈遞。如本文所用，固定劑量或組合劑量調配物與同時共投與本文所述之化合物及至少一種額外治療劑之活性成分同義。
本文亦提供治療正經受一或多種用於治療發炎疾病或病況之標準療法之個體的方法，其包含向該個體投與或共投與本文所述之化合物。因此，一或多種本文所述之化合物可在投與用於治療發炎疾病或病況或其組合之另一治療劑之前、期間或之後投與。
在一些實施例中，個體可為(i)基本上難以用至少一種發炎疾病或病況之治療劑治療，或(ii)在用發炎疾病或病況之治療劑治療後復發，或(i)及(ii)兩者之人類。在一些實施例中，個體難以用至少兩種、至少三種、或至少四種發炎疾病或病況之治療劑(包括發炎疾病或病況之標準或實驗治療劑)治療。
上文治療劑在與本文所揭示之(多種)化合物組合使用時可例如以在例如Physicians' Desk Reference之所參考手冊中所指示之彼等量 或以一般為合格護理人員(亦即一般熟習此項技術者)已知之量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在投與本文所述之化合物之前、與其同時或在其之後投與。某些其他治療劑可在適合組合於單一調配物或套組中時組合於此類調配物或套組中。舉例而言，錠劑、膠囊或液體調配物可與其他錠劑、膠囊或液體調配物組合為一種固定或組合劑量調配物或方案。其他組合可分開地、同時地或以其他方式給與。
前述反應準則中任一者之改良具體由本發明之方法提供。
合成
本發明化合物可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見之其常規修改來製備。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。可如以下實例中所述地完成典型式(I)化合物，例如具有由式(I)或其他式中之一或多者描述之結構的化合物或本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物的合成。
通用合成
根據本發明之化合物的典型實施例可使用通用反應流程及/或下文所描述之實例來合成。鑒於本文中之描述將顯而易見的是，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。起始物質通常自商業來源獲得或使用作為本發明實施例的用於合成化合物之出版方法來加以合成，檢查待合成之化合物的結構將提供各取代基之屬性。鑒於本文中之實例，最終產物之屬性一般將使得必需起始物質之屬性藉由簡單檢查過程而變得顯而易見。用於本文之反應流程中 之基團標記(例如R1、Ra)僅為達成說明之目的且除非另外規定，否則未必與其他地方用於描述本文所述之式(I)或任何式之化合物，或其態樣或片段之標記的名稱或功能匹配。
合成反應參數
本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另行說明，否則當給出典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之條件在此項技術中已為熟知的。舉例而言，諸多保護基描述於T.W.Greene及G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York及其所引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個不對稱(「對掌性」)中心。因此，必要時，此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始材料為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言，許多起始物質係購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions，第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物)。除非相反地說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體、較佳地氮氣下進行。
術語「適量」意謂添加足以達成所陳述之功能，例如使溶液達到所需體積(亦即，100%)之量。
如本文中所提供之化合物可根據下文所提供之通用流程合成。在以下流程中，應瞭解，其中所顯示之化合物中之各者可視需要在任何步驟中具有保護基。標準保護基剛好在熟習此項技術者之範圍內。
流程1顯示用於合成本文所提供之化合物(例如式I化合物)之例示性合成途徑。式I化合物或本文所揭示之其他式或化合物通常如下製 備：藉由首先提供分子核心503且接著使用適合之偶合條件(例如鈴木偶合)連接所需R1取代基，及使用適合之醯胺偶合條件連接所需苯基醯胺取代基(在苯基處經R2-R6取代)。在流程1中，p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7為如本文中所定義，R51為離去基(例如鹵基)；R52為C1-6烷基；R53為羥基或離去基(例如鹵基)；R54為適合於經歷偶合反應的部分(例如
Figure 108139336-A0305-02-0106-393
酸或鹵基)；R55為O(亦即，側氧基)或N，其中若R55為N，則R55為與E1之環的成分；E1為視情況在R55處環化之雙鍵結N-輔助基，或E1可為單鍵結N-保護基及R8；且R56為適合於經歷經金屬催化之偶合反應的部分(例如鹵基，或
Figure 108139336-A0305-02-0106-394
酸或其酯)。
在流程1中，化合物501與化合物502在標準親核取代條件(例如使用鹼)下於適合溶劑(例如THF等)中，視情況在惰性氛圍下反應，得到化合物503。一般而言，化合物502使用強鹼，諸如氫氧化鉀或丁基鋰去質子化，且接著與化合物501接觸。反應係在例如二氯甲烷或THF之惰性溶劑中進行。反應通常在約-78℃至0℃的溫度下進行約5分鐘至約1小時，或在約0至50℃的溫度下進行約1小時至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物503係藉由習知方法分離。
化合物508係在足以移除E1之酸性條件下反應。舉例而言，若E1雙鍵結至N，諸如當E1為二苯基次甲基時，則化合物508可與酸在水或醇存在下接觸。舉例而言，化合物508可與HCl於適合溶劑(諸如甲醇/二噁烷)中接觸。或者，若E1單鍵結至N，諸如當E1為第三丁氧基羰基時，則化合物508可與酸(例如HCl或三氟乙酸)於惰性溶劑(例如二噁烷或二氯甲烷)中接觸。在移除E1後，化合物508之N-H衍生物在標準醯胺偶合條件下於適合溶劑(例如THF等)中，視情況在惰性氛圍下與化合物505反應，得 到化合物510。
Figure 108139336-A0305-02-0107-107
在化合物505中，R53可為離去基(例如鹵基)，或-OH。當R53為-OH時，化合物505係使用適合之試劑(諸如HATU)活化，且在鹼(例 如有機鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下與化合物508接觸。反應係在惰性溶劑，例如二氯甲烷、DMF或THF中進行。當R53為離去基時，化合物505與化合物508在鹼(例如有機鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於惰性溶劑(例如二氯甲烷或THF)中接觸。反應通常在約0℃至30℃的溫度下進行約5分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物510係藉由習知方法分離。
或者，在流程1中，化合物503係在足以移除E1之酸性條件下反應。舉例而言，若E1雙鍵結至N，諸如當E1為二苯基次甲基時，則化合物503可與酸在水或醇存在下接觸。舉例而言，化合物503可與HCl於適合溶劑(諸如甲醇/二噁烷)中接觸。或者，若E1單鍵結至N，諸如當E1為第三丁氧基羰基時，則化合物503可與酸(例如HCl或三氟乙酸)於惰性溶劑(例如二噁烷或二氯甲烷)中接觸。在移除E1後，化合物503之N-H衍生物與化合物505在標準醯胺偶合條件下於適合溶劑(例如THF等)中，視情況在惰性氛圍下反應，得到化合物506。在化合物505中，R53可為離去基(例如鹵基)，或-OH。當R53為-OH時，化合物505係使用適合之試劑(諸如HATU)活化，且在鹼(例如有機鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下與化合物503接觸。反應係在惰性溶劑，例如二氯甲烷、DMF或THF中進行。當R53為離去基時，化合物505與化合物503在鹼(例如有機鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於惰性溶劑(例如二氯甲烷或THF)中接觸。反應通常在約0℃至30℃的溫度下進行約5分鐘至約24小時。當反應基本上完成時，產物化合物506係藉由習知方法分離。
化合物506與化合物507在標準經金屬催化之偶合條件(例如使用鈀催化劑)下於適合溶劑(例如二噁烷、水等)中，視情況在惰性氛圍 下偶合，得到化合物510。化合物507為式R1-R54之適當衍生物。若R54為
Figure 108139336-A0305-02-0109-395
酸-B(OH)2或其酯，則化合物507偶合至化合物506，其中R56為鹵素(例如Br)。若R54為鹵素，則化合物506可首先與適合之硼源，例如雙(頻哪醇根基)二硼在R56處偶合，得到
Figure 108139336-A0305-02-0109-396
酸或其酯。偶合反應係在例如N,N-二甲基甲醯胺水溶液之惰性溶劑中，在例如乙酸鉀、碳酸鉀或碳酸氫鈉之弱鹼存在下進行。反應通常在具有適當配位體之金屬催化劑，例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)存在下，在約60℃至150℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物510係藉由習知方法分離。
一般而言，化合物510在標準水性水解條件(例如使用鹼或酸)下在適合之水性介質(例如THF及水、乙醇及水等)中視情況在惰性氛圍下在R52處水解，得到化合物511。反應通常在約0℃至30℃的溫度下進行約10分鐘至約1小時，或在更高溫度(亦即30℃至100℃)下進行約10分鐘至約1小時。當反應基本上完成時，式I之產物係藉由習知方法分離。
應瞭解，R1取代基可在移除E1部分之前(如流程1中所示)或之後添加。因此，R1部分可在偶合反應條件下藉由式R1-R54之適當試劑偶合至核心-E1化合物503，如流程1中所示。或者，R1部分可在與化合物505之反應後藉由式R1-R54之適當試劑偶合至核心化合物506，如流程1中所示。
視情況存在之合成
在一些實施例中，化合物508可藉由流程2中所說明之途徑合成。舉例而言，用於合成化合物508-1之替代途徑顯示於流程2中，其中環Y-Z形成吲唑基或異喹啉基。在流程2之實施例中，R55為O，E1為保護 基(例如第三丁氧基羰基)，且E1與R55之間的視情況存在之環不存在。R52為如上文所定義。化合物516為適當丙烯酸酯衍生物。化合物515與化合物516在赫克(Heck)經金屬催化之偶合條件(例如使用鈀催化劑)下於適合溶劑(例如二噁烷、水等)中，視情況在惰性氛圍下偶合，得到化合物517。偶合反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺水溶液)中，在弱鹼(例如三乙胺、磷酸鉀或碳酸鈉)存在下進行。反應通常在金屬催化劑(例如乙酸鈀(II))存在下，在約60℃至150℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。化合物517在包括還原劑(例如硼氫化鈉或氫氣)及金屬催化劑之適合條件下，視情況在惰性溶劑中還原。舉例而言，化合物517與還原劑硼氫化鈉及氯化鎳(II)在甲醇中接觸。或者，化合物517與加壓氫氣(例如20至5000psi)及鈀/碳(例如10% Pd/C)在惰性溶劑(例如乙醇)中接觸。當反應基本上完成時，產物化合物508-1係藉由習知方法分離。
Figure 108139336-A0305-02-0110-108
在一些實施例中，化合物503可藉由流程3中所說明之途徑合成。舉例而言，用於合成化合物503-1之替代途徑顯示於流程3中，其中環Y-Z形成1,6-
Figure 108139336-A0305-02-0110-397
啶。在流程3之實施例中，R55為O，E1為第三丁氧基羰基，且E1與R55之間的視情況存在之環不存在。化合物520與化合物521之反應係在根岸(Negishi)經金屬催化之偶合條件(例如使用鈀催化劑)下於適合溶劑(例如DMF等)中，視情況在惰性氛圍下進行，得到化合物503-1。偶合反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中進行，其中化合物520 與鋅粉接觸，例如在催化活化劑(例如I2)存在下。反應通常在具有適當配位體之金屬催化劑，例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)存在下，在約20℃至100℃的溫度下進行約10分鐘至約24小時。當反應基本上完成時，產物化合物503-1係藉由習知方法分離。
Figure 108139336-A0305-02-0111-109
在一些實施例中，化合物503可藉由流程4中所說明之途徑合成。舉例而言，用於合成化合物503-2之替代途徑顯示於流程4中，其中環Y-Z形成萘基。在流程4中，E2為雙鍵結N-助劑，諸如二苯基次甲基。R51、R52及R56為如上文所述。化合物501與化合物525之反應係在標準親核取代條件(例如使用鹼)下於適合溶劑(例如THF等)中，視情況在惰性氛圍下進行，得到化合物526。化合物525使用強鹼，諸如氫氧化鉀或丁基鋰去質子化，且接著與化合物501接觸。反應係在例如二氯甲烷或THF之惰性溶劑中進行。反應通常在約-78℃至0℃的溫度下進行約5分鐘至約1小時，或在約0至50℃的溫度下進行約1小時至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物526係藉由習知方法分離。化合物526藉由標準去保護及保護步驟轉化為化合物503-2，其中E1為三苯甲基或第三丁氧基羰基，R55為O，且E1與R55之間的視情況存在之環不存在。產物化合物503-2係藉由習知方法分離。
流程4
Figure 108139336-A0305-02-0112-110
在一些實施例中，化合物515可藉由流程5中所說明之途徑合成。舉例而言，用於合成化合物515-1及515-2之替代途徑顯示於流程5中，其中環Y-Z形成吲唑基。在流程5中，R1及R54如上文所述。化合物530形成化合物531之反應係藉由使化合物530與強鹼(例如氫化鈉)在惰性溶劑(例如DMF)中接觸且接著添加烷基化劑親電子源(例如碘代甲烷)進行。反應通常在約0℃至50℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物531係藉由習知方法分離。化合物531接著與化合物507在標準經金屬催化之偶合條件(例如使用鈀催化劑)下於適合溶劑(例如DMF、水等)中，視情況在惰性氛圍下偶合，得到化合物515-1及化合物515-2之混合物。化合物507為式R1-R54之適當衍生物，其中R54為
Figure 108139336-A0305-02-0112-398
酸-B(OH)2或其酯。偶合反應係在弱鹼(例如碳酸鈉)存在下在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺水溶液)中進行。反應通常在具有適當配位體之金屬催化劑(例如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下，在約60℃至150℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物515-1及515-2係藉由習知方法分離。化合物515-1及515-2可藉由習知方法，例如藉由層析分離。
Figure 108139336-A0305-02-0112-111
在一些實施例中，合成化合物515之替代途徑說明於方案6中，其中環Y-Z形成異喹啉。在流程6中，R1及R54如上文所述。化合物535形成化合物515-3及化合物515-4之反應係如下進行：藉由在標準經金屬催化之偶合條件(例如使用鈀催化劑)下於適合溶劑(例如二噁烷、水等)中，視情況在惰性氛圍下與化合物507偶合，得到化合物515-3及化合物515-4之混合物。化合物507為式R1-R54之適當衍生物，其中R54為
Figure 108139336-A0305-02-0113-399
酸-B(OH)2或其酯。偶合反應係在弱鹼(例如碳酸鈉)存在下在惰性溶劑(例如二噁烷水溶液)中進行。反應通常在具有適當配位體之金屬催化劑，例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)存在下，在約60℃至150℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，產物化合物515-3及515-4係藉由習知方法分離。化合物515-3及515-4可藉由習知方法，例如藉由層析分離。
Figure 108139336-A0305-02-0113-112
用於本文提供之方法中之經適合取代之化合物可購自商業來源或藉由已知方法合成。化合物511之異構體之解析可視需要使用標準對掌性分離/解析條件(例如層析、結晶等)進行。
實例
熟習此項技術者將顯而易見用於製備本文中所描述之新穎化合物的方法，其中適合的程序描述於例如以下反應流程及實例中。
合成中間物
Figure 108139336-A0305-02-0114-113
(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸甲酯(EQ1)：在室溫下向2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸甲酯(98.0g，386.89mmol)於二氯甲烷(2.94L)中之攪拌溶液中添加(-)-辛可尼丁(11.38g，38.68mmol)。接著將反應混合物冷卻至0℃。添加50% KOH溶液(0.784L)及5-溴-8-(溴甲基)喹啉(139.82g，464.27mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC(10%乙酸乙酯/石油醚)監測反應進展。將反應混合物用水稀釋且攪拌15分鐘，用DCM萃取且濃縮有機物，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0114-114
(S)-2-胺基-3-(5-溴喹啉-8-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(EQ2)：(i).在0℃下將含4M HCl之1,4-二噁烷(1.26L)添加至(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸甲酯(EQ1)(180g，380.26mmol)於甲醇(0.90L)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物減壓濃縮，溶解於水中且用乙酸乙酯洗滌。分離水層且使用飽和NaHCO3鹼化(pH約8)且用10%甲醇/DCM萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(100-200篩孔尺寸)以2% MeOH/DCM純化，以獲得呈兩種異構體之混合物形式之(S)-2-胺基-3-(5-溴喹啉-8-基)丙酸甲酯。(ii).將混合物懸浮於MTBE(400mL)中且加熱至回流後維持1小時，冷卻至室溫(25-30℃)，過濾混合物， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。重複以上過程兩次，獲得19.5g(S)-2-胺基-3-(5-溴喹啉-8-基)丙酸甲酯。將該物質溶解於DCM中且冷卻至0℃且添加含4.0M HCl之二噁烷(60mL)且減壓蒸發所得反應混合物，以獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0115-115
(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(EQ3)：向EQ2(230mg，0.74mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(0.18mL，1.48mmol)及TEA(0.31mL，2.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著濃縮。將該物質溶解於MeOH中且與水一起靜置隔夜。經由過濾收集該物質且在高真空下乾燥，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0115-116
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0115-400
-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ4)：向EQ3(750mg，1.55mmol)於甲苯(12mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(435mg，1.71mmol)，接著添加乙酸鉀(458mg，4.66mmol)及二氯1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(64mg，0.08mmol)。將反應容器用氮氣沖洗，接著加熱至100℃後維持隔夜。將其冷卻至室溫且過濾。將反應物濃縮且在 矽膠上純化，用EtOAc/己烷(5-100%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0116-117
(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(EQ5)：根據對於合成化合物EQ3呈現之方法以EQ2及2,6-二氯苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0116-118
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0116-401
-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ6)：根據對於合成化合物EQ4呈現之方法以EQ5為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0116-119
5-溴-8-(((2S,SR)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉酮：在-78℃下在5分鐘內向(R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪於THF(26mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BuLi(4.37mL，7.2mmol,1.6M)。在-78℃下20分鐘之後，在15分鐘內逐滴添加含5-溴-8-(溴甲基)喹啉(1.55g，5.15mmol)之THF(21mL)。在-78℃下15分鐘之後，添加水及乙酸乙酯且將混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾 燥，過濾，且濃縮。將殘餘物使用ISCO層析純化，用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0117-120
8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0117-402
-2-基)喹啉酮：向5-溴-8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉(600mg，1.48mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(754mg，2.97mmol)及乙酸鉀(437mg，4.45mmol)於DMA(10mL)中之懸浮液中添加cataCXium A Pd-G3(54mg，0.074mmol)且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封，且加熱至90℃後維持90分鐘。將其冷卻至室溫，且添加水且將混合物用EtOAc萃取3×，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
Figure 108139336-A0305-02-0117-121
5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉酮：向2-溴-1,3-二氯-5-氟苯(225mg，0.93mmol)、8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0117-403
-2-基)喹啉(278mg，0.616mmol)於DME(4mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50mg，0.043mmol)及磷酸鉀(2.1mL，2.1mmol,1N)，且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封，且加熱至 85℃後維持4小時。將其用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且在矽膠上純化，用己烷及乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0118-122
(S)-2-胺基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)：將5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉(436mg，0.893mmol)溶解於THF(3.6mL)中且添加HCl水溶液(2.7mL，5.4mmol，2N)。將混合物攪拌4.5小時且用飽和NaHCO3，接著用DCM萃取稀釋，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析純化，用二氯甲烷及甲醇溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0118-123
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0118-404
-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ8)：向(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(550mg，0.958mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(292mg，1.15mmol)及乙酸鉀(282mg，2.87mmol)於甲苯(10mL)中之懸浮液中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之複合物(39mg，0.048mmol)且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封，且加熱至100℃ 後維持90分鐘。將其冷卻至室溫，且添加水且將混合物用EtOAc萃取3×，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
Figure 108139336-A0305-02-0119-497
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0119-499
-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ9)：向(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(550mg，0.958mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(292mg，1.15mmol)及乙酸鉀(282mg，2.87mmol)於甲苯(10mL)中之懸浮液中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之複合物(39mg，0.048mmol)且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封，且加熱至100℃後維持90分鐘。將其冷卻至室溫，且添加水且將混合物用EtOAc萃取3×，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
Figure 108139336-A0305-02-0119-498
(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(EQ10)：向EQ2(670mg，2mmol)、HATU(0.83g，2mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(840mg，2mmol)於DCM(1.5mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸(0.88g，2mmol)。將混合物攪拌隔夜，用水稀釋，濃縮，且矽膠層析，用甲醇/二氯甲烷溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0120-124
(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(120g，478mmol)、3-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(109g，573mmol)、碳酸銫(779g，2.39mol)、RuPhos(8.92g，19.1mmol)及tBuBrettPhos-Pd-G3(8.17g，9.56mmol)中添加840mL甲苯。藉由用N2鼓泡10分鐘將混合物脫氣，接著加熱至120℃後維持16小時。添加水(500mL)且過濾混合物。將濾液用乙酸乙酯(2×200mL)洗滌，且將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且矽膠層析，用石油醚、乙酸乙酯及甲醇溶離。將殘餘物用600mL的石油醚及乙酸乙酯之15/1混合物攪拌12且過濾，獲得78g外消旋標題化合物，其藉由SFC層析(管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10um)；移動相：[Neu-ETOH]；B%：14%-14%，4.5min)進一步解析，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0120-125
(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲酸(T1) 將(R)- 2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲酸甲酯(35g，107.5mmol，1.00當量)添加至裝有THF(100.0mL)及MeOH(100.0mL)及H2O(120.0mL)之圓底燒瓶中。添加氫氧化鋰(12.9g，537mmol，5當量)且將混合物在50℃下加熱2小時。將混合物在旋轉式蒸發器上濃縮，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且用石油醚/乙酸乙酯(5/1，50mL×3)濕磨30分鐘，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0121-126
(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(250mg，0.55mmol)、(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺(85mg，0.67mmol)、碳酸銫(904mg，2.8mmol)及甲苯(5mL)之攪拌懸浮液中添加XPhos Pd G3(42mg，0.06mmol)。將反應混合物用氮氣鼓泡且接著加熱至90℃後維持12小時。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。經由Celite®墊過濾所得懸浮液，且在減壓下蒸發濾液，獲得標題化合物。MS(m/z)284.1[M+H-C4H8]+。
Figure 108139336-A0305-02-0121-127
(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(T2)：向(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(188mg，0.55mmol)於二氯甲烷(1mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。減壓濃縮反應混合物，獲得粗物質。將此物質藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物。MS (m/z)338.1[M+H]+。
Figure 108139336-A0305-02-0122-130
(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯：向500mL壓力容器中添加4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(3g，6.65mmol)、(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺(1.39g，7.98mmol)、碳酸銫(10.84g，33.26mmol)、XPhos Pd G3(0.5g，0.67mmol)、甲苯(37mL)且將混合物用N2鼓泡15分鐘，密封且在90℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻，經由矽藻土過濾，在真空中濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
Figure 108139336-A0305-02-0122-131
(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲酸(T3)：將(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯(3.88g，10mmol)溶解於DCM(30mL)中，接著添加TFA(30mL)。將溶液渦旋且使其靜置1小時。在真空中濃縮混合物，接著矽膠層析，用己烷及乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0122-494
(S)-2-胺基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯．HCl(N1)：
Figure 108139336-A0305-02-0123-133
合成1-溴-4-(溴甲基)萘(N1A)：在室溫下向1-溴-4-甲基萘(50.0g，0.226mol)於氯仿(1.0L)中之攪拌溶液中添加NBS(39.0g，0.226mol)及AIBN(0.188g，1.13mmol)。將反應混合物加熱至70℃後維持16小時。完成後，將反應物冷卻至室溫且用DCM稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，隨後減壓濃縮，以獲得N1A。
合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸甲酯(N1B)：在室溫下向2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸甲酯(38.72g，0.153mol)於二氯甲烷(1.53L)中之攪拌溶液中添加(-)-辛可尼丁(5.0g，0.017mol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加KOH(0.408L，50%水溶液)，接著添加N1A(51.0g，0.17mol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將反應混合物用水稀釋且攪拌15分鐘。接著用DCM萃取水層。將合併之有機層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下移除揮發物，獲得化合物N1B。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
合成(S)-2-胺基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯(N1C)：在0℃下向N1B(35.0g，0.138mol)於甲醇(0.175L)中之攪拌溶液中添加含HCl之 1,4-二噁烷(0.35L，4M)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物減壓濃縮，溶解於水中且用乙酸乙酯洗滌。使用飽和NaHCO3將水層調節至約pH 8且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮，獲得粗N1C。將此物質藉由100-200目矽膠管柱層析純化且用2%甲醇/DCM溶離，獲得化合物N1C(異構體混合物)。接著藉由對掌性SFC(Chiralpak IC(30×250mm)，5μ；0.5%異丙基胺/IPA)純化立體異構體混合物，得到N1C。
合成(S)-2-胺基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯HCl(N1)：在0℃下向N1C(5.5g，16.2mmol)於二氯甲烷(55.0mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之1,4-二噁烷(16.5mL，4M)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，以獲得N1。
Figure 108139336-A0305-02-0124-134
(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(N2)：向N1(172mg，0.5mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(0.07mL，0.55mmol)及TEA(0.35mL，2.5mmol)。攪拌反應混合物1小時，接著用DCM稀釋且濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-80%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0124-135
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0125-405
-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N3)：向N2(152mg，0.34mmol)於二噁烷(3.5mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(172mg，0.68mmol)，接著添加乙酸鉀(100mg，1.0mmol)及二氯1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(22.15mg，0.03mmol)。將反應容器用氮氣沖洗，接著加熱至100℃後維持2小時。添加EtOAc，接著經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
Figure 108139336-A0305-02-0125-136
(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(N4)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以N1及2,6-二氯苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0125-137
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0125-406
-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N5)：根據對於合成化合物N3呈現之方法以N4為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0125-138
(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0125-407
-2-基)萘-1-基)-2- (三苯甲基胺基)丙酸甲酯(N6)：
Figure 108139336-A0305-02-0126-139
合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(N6A)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以N1及三苯甲基氯為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0126-408
-2-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(N6)：根據對於合成化合物N-3呈現之方法以N6A為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0126-140
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0126-409
-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N7)：
Figure 108139336-A0305-02-0126-141
合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(N7A)：向N1(100mg，0.29mmol)於 DCM(1mL)及DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加T1(90mg，0.32mmol)、HATU(121mg，0.32mmol)及DIPEA(0.25mL，1.5mmol)。攪拌反應混合物1小時且濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-50%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0127-410
-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N7)：向N7A(149mg，0.26mmol)於二噁烷(3mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(131mg，0.52mmol)，接著添加乙酸鉀(76mg，0.78mmol)及二氯l，1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(17mg，0.02mmol)。將反應容器用氮氣沖洗，接著加熱至100℃後維持隔夜。添加EtOAc接著經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。將粗物質在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-60%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0127-142
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0127-411
-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N8)：
Figure 108139336-A0305-02-0127-143
合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲 基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(N8A)：根據對於合成化合物N7A呈現之方法以N1及T2為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0128-412
-2-基)萘-1-基)丙酸酯(N8)：根據對於合成化合物N3呈現之方法以N8A為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0128-144
2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(H1)：向2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.21g，0.64mmol)於DMF中之攪拌溶液中添加K2CO3(133mg，0.96mmol)及碘甲烷(0.105g，0.74mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應混合物中添加EtOAc及水。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析使用己烷/EtOAc作為梯度進行純化。
Figure 108139336-A0305-02-0128-145
3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H2)：向6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(210mg，1.1mmol)於CH3CN(11mL，0.1M)中之溶液中添加NBS(489mg，2.75mmol)且將混合物在100℃下在MW反應器中加熱1.5小時，且接著過濾。該物質直接用於下一步驟。
Figure 108139336-A0305-02-0128-146
3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮(H3)：將3-氯-4,6-二甲基 吡啶-2(1H)-酮(0.950g，6mmol)、碘代甲烷(0.375mL，6mmol)、碳酸鉀(0.83g，6mmol)及DME合併且加熱至95℃後維持2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，分離各層且將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將該物質矽膠層析，用EA/己烷0-100%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0129-147
3-溴-7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H4)：
a)7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：在0℃下向7-氟-4-甲基喹啉-2-醇(1.0g，5.644mmol)於DMF(56mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.293g，7.337mmol)及碘代甲烷(0.422mL，6.773mmol)。攪拌反應混合物，同時升溫至室溫後維持12小時。將反應物用NaOH(2mL，1M)淬滅，接著添加水及EtOAc。分離有機相且用EtOAc(3×)萃取水相。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由濕磨自DCM純化粗混合物，獲得標題化合物。
b)3-溴-7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(414mg，2.165mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(424mg，2.382mmol)且將反應混合物在微波照射下在110℃下攪拌30分鐘。過濾混合物，獲得標題化合物，其不經進一步純化。
Figure 108139336-A0305-02-0129-148
3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H5)：如Journal of Organic Chemistry(1961),26,4949-5中所描述來製備。
Figure 108139336-A0305-02-0130-149
6-溴-3-碘-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H6)：向(H5)(160mg，0.635mmol)於DMF(6.00mL，0.1M)中之溶液中添加NBS(124mg，0.698mmol)且將混合物攪拌隔夜。過濾混合物，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0130-150
3-溴-6-環丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7)：
Figure 108139336-A0305-02-0130-151
a)N-(4-溴苯基)-N-甲基-3-氧丁醯胺(H7A)：向4-溴-N-甲基苯胺(1.0g，5.375mmol)於甲苯(5mL)中之攪拌溶液中添加2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(0.79ml，5.91mmol)，且在100℃下通大氣攪拌2小時。完成(藉由LCMS及TLC 50：50 EtOAc：己烷監測)後，減壓濃縮反應混合物且將粗產物經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-100%溶離，獲得標題化合物。
b)6-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7B)：將H7A(1.78g，6.59mmol)於濃硫酸(7.0mL)中之經攪拌之溶液加熱至95℃後維持2小時。將反應混合物倒在冰上且過濾，獲得標題化合物，其不經進一步純化。
c)3-溴-6-環丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7C)：在密封管中向H7B(0.13g，0.52mmol)於脫氣之甲苯：水(4：1，50mL)中之溶液中添加K3PO4(657mg，3.1mmol)、環丙基
Figure 108139336-A0305-02-0130-413
酸(133mg，1.55mmol)及肆(三 苯基膦)鈀(60mg，0.052mmol)。在108℃下加熱混合物隔夜。將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到產物。使用急驟層析(EtOAc/己烷12-100%)純化該物質，獲得標題化合物。
d)3-溴-6-環丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7)：向H7C(453mg，2.124mmol)於DMF(21mL)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(416mg，2.336mmol)且在室溫下攪拌反應物12小時。將粗產物經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 12-100%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0131-152
6-氯-3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H8)：採用6-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮替代3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮，與產生H6之方法類似地製備。
Figure 108139336-A0305-02-0131-153
3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H9)：
a)合成N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-炔醯胺(H9A)：在0℃下向N-甲基苯胺(1.5g，8.56mmol)於CH2Cl2(0.25M)中之溶液中添加2-羧基氫化肉桂酸(tctralic acid)(0.79g，9.42mmol)及DMAP(0.105g，0.856mmol)，接著添加DCC(2.65g，12.85mmol)於CH2Cl2中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物過濾，用CH2Cl2洗滌且蒸發濾液，得到粗中間物，使用矽膠急驟層析10-100% EtOAc/己烷將其純化，獲得產物。
Figure 108139336-A0305-02-0132-154
b)合成3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H9)：在室溫下在N2氛圍下向H9A(0.234g，0.97mmol)於氯苯(0.1M)中之溶液中添加PIFA(0.918g，2.134mmol)及BF3.OEt2(0.296g，0.97mmol)於氯苯(0.1M)中之預混溶液。接著將反應物在80℃下加熱隔夜。
完成後，在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析10-100% EtOAc/己烷純化粗物質，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0132-155
3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮(H10)：
a)向4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮(2.5g，12.31mmol)及碳酸鉀(1.87g，0.01mol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中添加碘代甲烷(1.92g，14mmol)。在攪拌隔夜之後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌且濃縮有機層，且將殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.54(q,J=1.1Hz,1H),3.43(s,3H),3.07-2.91(m,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.12(q,J=7.7Hz, 2H)。
b)在-78℃下向1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮(158mg，0.73mmol)於THF(7mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加含1M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂，氯化鋰之THF(1.1ml，1N,1.1mmol)。在30分鐘之後，添加固體碘且將反應混合物自乾冰浴移除且繼續攪拌1小時。將反應混合物吸附至矽膠上且層析，用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0133-156
6-溴-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H11)：
Figure 108139336-A0305-02-0133-157
a)1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：向4-(三氟甲基)喹啉-2-醇(3.15g，0.015mol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.711g，0.018mol)且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加碘甲烷(1.383mL，0.022mol)且攪拌反應混合物14小時。將反應物減壓濃縮且經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-100%溶離，獲得呈N-甲基及O-甲基之混合物形式之標題化合物。
b)6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：向1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.60g，0.003mol)於乙腈中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.175g，0.007mol)且在125℃下攪拌反應物3小時。將反應混合物減壓濃縮且經由矽膠層析純化，獲得標題化合物。
c)6-溴-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：在-78℃下向6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(641mg，2.094mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中添加含2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰之THF(1M,2.51mL，2.513mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加含碘(1.329g，0.005mol)之THF(5mL)且再在-78℃下攪拌反應物10分鐘。反應混合物經由直接負載至矽膠上及後續正相層析純化，用己烷/EtOAc 0-60%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0134-158
3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H12)：在-78℃下向1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(243mg，1.07mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiMg-TMP(1.74mL，1.74mmol,1M)。攪拌反應混合物30分鐘，且在-78℃下添加碘(488mg，2mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫，減壓濃縮，且藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0134-159
1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯(H13)：向5-氟-2-溴-4-甲基苯酚(300mg，0.952mmol)及K2CO3(197mg，1.428mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(0.068mL，1.095mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，減壓濃縮，且經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-50%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0135-160
1-溴-4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(H14)：向2-溴-4,5-二氟苯酚(200mg，0.766mmol)及K2CO3(159mg，1.148mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷-D3(128mg，0.880mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，減壓濃縮，且經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-50%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0135-161
2-溴-1-氯-5-氟-3-甲氧基苯(H15)：向2-溴-3-氯-5-氟苯酚(250mg，0.887mmol)及K2CO3(184mg，1.331mmol)於DMF(1.5mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(0.064mL，1.020mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，減壓濃縮，且經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-50%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0135-162
1-溴-5-氯-4-氟-2-甲氧基苯(H16)：向2-溴-4-氯-5-氟苯酚(200mg，0.710mmol)及K2CO3(147mg，1.06mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(0.051mL，0.816mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，減壓濃縮，且經由矽膠層析純化，用己烷/EtOAc 0-50%溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0136-163
1-溴-2-環丙氧基-4,5-二氟苯(H17)：向2-溴-4,5-二氟苯酚(500mg，2.4mmol)於DMF中之攪拌溶液中添加KI(397mg，2.4mmol)、Cs2CO3(445mg，7mmol)及溴環丙烷(0.575mL，7mmol)。將反應混合物在微波反應器中在180℃下加熱2小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物。將水層用2M NaOH調節至pH 2，用EtOAc(2×)萃取，且將有機層用鹽水洗滌且濃縮。粗產物經由矽膠層析純化，用己烷/EA 0-10%溶離，以獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0136-164
3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(H18)：採用6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮作為起始物質根據用於H10之程序製備。
Figure 108139336-A0305-02-0136-165
3-溴-7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H19)：
a)7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-氧丁醯胺之攪拌溶液中添加H2SO4(5mL)且將混合物加熱至95℃後維持2小時，倒在冰上，過濾且不經進一步純化即用於下一步驟。
b)3-溴-7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(0.54g，2.6mmol)於DMF(26mL)中之溶液中添加NBS(0.51 g，2.86mmol)且將混合物攪拌隔夜。將反應物添加至矽膠且層析，用乙酸乙酯/己烷溶離，獲得0.54g標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0137-166
3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉(H20)：
Figure 108139336-A0305-02-0137-167
a)合成4-(三氟甲基)異喹啉-3-胺(H20A)：在密封管中，將參(三甲基矽烷基)矽烷基氯(0.35ml，1.25mmol)、3-胺基異喹啉(150mg，1.04mmol)及托恩試劑(Togni's reagent)(412mg，1.25mmol)溶解於ACN中且加熱至80℃後維持1小時。接著濃縮反應混合物且在矽膠上純化，用EtOAc/己烷0-100%溶離。
b)合成3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉(H20)：在0℃(冰浴)下將H20A(221mg，1.04mmol)添加至HBr溶液(16.8mL，148mmol)，接著在0℃下緩慢添加Br2(0.32mL，6.25mmol)，攪拌10分鐘且在5分鐘內逐滴添加含NaNO2(360mg，5.21mmol)之水。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫後維持60分鐘。用飽和NaHCO3淬滅且用DCM(3×)萃取。將有機層合併，濃縮且使用矽膠純化，用0-15% EtOAc/己烷溶離。
Figure 108139336-A0305-02-0137-168
3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21)：
Figure 108139336-A0305-02-0138-169
a)合成2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸(H21A)：向4-胺基菸鹼醛(0.15g，1.2mmol)於EtOH(2mL)中之攪拌溶液中添加米氏酸(0.17g，1.2mmol)、哌啶(10μL，0.13mmol)及乙酸(20μL，0.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘且接著在100℃下加熱2小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物，用EtOH洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化。
b)合成3-碘-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21B)：向含有化合物H21A(80mg，0.42mmol)於DMF/水之混合物(9：1，5mL)中之溶液之微波小瓶(10mL)中添加NIS(331mg，1.47mmol)及LiOAc(42mg，0.63mmol)。將小瓶密封且接著在120℃之微波加熱下加熱30分鐘。冷卻之後，添加水，且將混合物用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
c)合成3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2-酮(H21)：在0℃下向化合物H21B(114mg，0.42mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，20mg，0.5mmol)且將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加MeI(31μL，0.5mmol)。移除冰浴，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用MeOH/DCM作為溶離劑純化該物質，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0139-170
3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22)：
Figure 108139336-A0305-02-0139-171
a)合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧丁醯胺(H22A)：向開口小瓶(以蒸發丙酮副產物)中之110℃下之N-甲基苯胺(0.500g，4.00mmol)於甲苯(4.0mL)中之溶液中添加2，2,6-三甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(0.568g，4.00mmol)且將混合物在110℃下加熱3小時。完成後，在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟層析使用EA/己烷純化該物質，獲得產物(酮式及烯醇式之混合物)。
b)合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22B)：將H22A(0.250g，1.20mmol)及濃H2SO4(5.53g，56.4mmol)之混合物在95℃下加熱2小時。完成後，將反應混合物傾倒於冰上。濾出沈澱物以獲得產物，其不經進一步純化即使用。
c)合成3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22)：向微波小瓶中添加H22B(0.210g，1.10mmol)、NBS(0.489g，2.75mmol)及CH3CN(11mL)，且將混合物在100℃下加熱1小時。濾出沈澱物以獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
化合物及合成
實例1
Figure 108139336-A0305-02-0140-172
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯：向(S)-2-胺基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)(75mg，0.191mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.066mL)且接著添加2,6-二氟苯甲醯氯(0.03mL，0.229mmol)。在攪拌30分鐘之後，將混合物直接負載至矽膠上且矽膠層析，用己烷及乙酸乙酯(0-100%)溶離，獲得標題化合物。
實例1：(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：將(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(100mg，0.188mmol)溶解於THF(2mL)中，添加2N NaOH(0.75mL，2mmol)且攪拌90分鐘。將混合物用TFA酸化，用DMSO稀釋且在C18上層析，用乙腈及水(含有0.4% TFA)溶離，獲得標題化合物。MS(m/z)519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=8.1Hz,1H),9.00(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),7.79(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.71(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.47(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),5.01(ddd,J=10.5,8.1,4.8Hz,1H),4.01(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),3.41(dd,J=13.6,10.5Hz,1H)。
實例2
Figure 108139336-A0305-02-0141-173
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例1呈現之方法，用2-氟-6-甲氧基苯甲醯氯置換2,6-二氟苯甲醯氯來製備標題化合物。MS(m/z)531.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.89(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.4Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.72(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.55(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.35(td,J=8.4,6.8Hz,1H),6.85(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),6.77(ddd,J=9.1,8.4,0.8Hz,1H),4.91(ddd,J=10.4,7.8,4.6Hz,1H),3.92(dd,J=13.9,4.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.47(dd,J=14.0,10.4Hz,1H)。
實例3
Figure 108139336-A0305-02-0141-174
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯：向(S)-2-胺基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)(30mg，0.076mmol)於DCM(1mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.04mL)，接著 添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(44mg，0.11mmol)及(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲酸(T3)(30mg，0.09mmol)。在攪拌30分鐘之後，將混合物直接負載至矽膠上且矽膠層析，用己烷及乙酸乙酯(0-100%)溶離，獲得標題化合物。
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸：將(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(39mg，0.069mmol)溶解於THF(2mL)中，添加2N NaOH(0.75mL，2mmol)且攪拌90分鐘。將混合物用TFA酸化，用DMSO稀釋且在C18上層析，用乙腈及水(含有0.4% TFA)溶離，獲得標題化合物。MS(m/z)692.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98-8.95(m,1H),8.77(d,J=7.9Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.69(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.45-7.35(m,4H),6.52(d,J=11.3Hz,2H),5.70(p,J=8.4,7.9Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),3.94(dd,J=13.5,4.7Hz,1H),3.38(ddd,J=12.9,10.2,1.9Hz,1H)。
實例4
Figure 108139336-A0305-02-0142-175
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲 基磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例3呈現之方法，用2,6-二氟-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸置換T3來製備標題化合物。MS(m/z)612.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),9.08(d,J=8.0Hz,1H),9.00(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.71(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),4.96(ddd,J=10.5,8.1,4.8Hz,1H),4.00(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),3.40(dd,J=13.5,10.4Hz,1H),3.13(s,3H)。
實例5及6
Figure 108139336-A0305-02-0143-176
(2S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例3呈現之方法，用2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲酸置換T3來製備標題化合物。在藉由IC SFC管柱上之超臨界流體層析(用20% MeOH/DEA共溶劑溶離)分離之後任意指定對映異構體。
實例5：(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)丙酸：MS(m/z)672.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.90(d,J=7.8Hz,1H),7.81-7.72(m,3H),7.68(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,2.7Hz,1H), 6.71(d,J=11.6Hz,2H),4.90(s,2H),4.13(d,J=12.9Hz,1H),3.93(d,J=13.2Hz,2H),3.72(s,1H),3.53(t,J=11.0Hz,1H),3.39(d,J=9.8Hz,1H),3.21(t,J=12.0Hz,1H)。
實例6：(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)丙酸：MS(m/z)672.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.69(s,1H),8.97(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.91(d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),7.68(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,2.7Hz,1H),6.72(d,J=11.6Hz,2H),4.89(d,J=9.3Hz,3H),4.13(d,J=12.7Hz,1H),4.02-3.86(m,2H),3.71(d,J=13.2Hz,1H),3.53(t,J=11.0Hz,1H),3.39(d,J=9.8Hz,1H),3.21(t,J=12.0Hz,1H)。
實例7
Figure 108139336-A0305-02-0144-177
(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例1呈現之方法，用2,6-二氯苯甲醯氯置換2,6-二氟苯甲醯氯來製備標題化合物。MS(m/z)550.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H),9.00(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),7.85(d,J=7.4Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.70(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.45-7.33(m,4H),5.08(ddd,J=11.2,8.5,3.9Hz,1H),4.04(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),3.35(m,1H)。
實例8及9
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：向5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(51mg，0.22mmol)、(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0145-414
-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ9)(125mg，0.20mmol)於DME(2mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3(9mg，0.012mmol)及磷酸鉀(0.7mL，0.7mmol,1N)，且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封且在微波反應器中加熱至120℃後維持30分鐘。將其用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且在矽膠上純化，用己烷及乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0145-178
實例8：(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸(滯轉異構體1)：向(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(83mg，0.128mmol)於THF(2mL)及甲醇(2mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.6mL，1.2mmol,2mL)且攪拌混合物4 小時。將混合物用TFA酸化，用DMSO稀釋且在旋轉蒸發器上移除更多揮發性組分。將殘餘物在C-18改質矽膠上層析，用乙腈/水(0.4% TFA)溶離，獲得實例8及實例9。實例8為第一溶離異構體。MS(m/z)634.72[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.72(d,J=8.1Hz,1H),8.12(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),6.73(d,J=9.5Hz,1H),6.39(d,J=11.4Hz,2H),4.87(ddd,J=10.7,8.1,4.5Hz,1H),4.28(d,J=10.9Hz,1H),4.00(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),3.43(d,J=0.5Hz,3H),3.22(s,3H),1.93(s,3H),1.75(ddd,J=13.6,7.3,3.3Hz,1H),1.50(ddd,J=13.5,10.4,7.1Hz,1H),0.95-0.85(m,3H)。
實例9：(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸(滯轉異構體2)：如關於實例8在上文所述地製備，實例9為來自逆相層析之第二溶離峰。MS(m/z)634.72[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(ddd,J=4.2,2.7,1.7Hz,1H),8.78(d,J=7.5Hz,1H),8.13(ddd,J=8.5,4.8,1.8Hz,1H),7.67(t,J=7.3Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.29(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),6.74(t,J=10.1Hz,1H),6.42(d,J=11.5Hz,1H),4.76(ddd,J=9.8,7.5,5.3Hz,1H),4.29(s,1H),3.79(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),3.50(dd,J=13.6,9.7Hz,1H),3.43(q,J=0.8Hz,2H),3.22(d,J=1.2Hz,3H),1.92(d,J=5.8Hz,3H),1.75(ddd,J=13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.51(ddd,J=13.8,10.4,7.1Hz,1H),0.95-0.86(m,3H)。
實例10
Figure 108139336-A0305-02-0147-179
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：向微波小瓶中添加(EQ6)(266mg，0.5mmol)、3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮H2(136mg，0.504mmol)、磷酸鉀(321mg，1.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(29mg，0.025mmol)、二噁烷(4mL)及水(1mL)。將小瓶用氮氣吹掃，密封且在100℃之微波反應器中加熱30分鐘。添加氫氧化鈉(2mL，2N，4mmol)且再攪拌混合物10分鐘。將混合物用TFA酸化且經由旋轉蒸發器移除揮發性組分。將殘餘物溶解於DMSO中且在C-18改質矽膠上層析，用乙腈/水(0.4% TFA)溶離，獲得標題化合物。MS(m/z)578.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J=9.4,4.1,1.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.74(d,J=31.7Hz,1H),7.66(dd,J=9.4,4.9Hz,1H),7.58(dd,J=11.5,8.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),5.05(m,1H),4.08(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=13.5,4.6Hz,1H),3.66(d,J=3.8Hz,3H),3.24(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.09(d,J7.5Hz,3H)。
實例11及12
實例11：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基- 2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸(滯轉異構體1)：將實例10(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸在SFC-ADH管柱上層析，用30%甲醇溶離，獲得呈第一溶離異構體形式之實例11。MS(m/z)578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),8.98(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.68(dd,J=9.4,4.9Hz,1H),7.60(td,J=9.4,8.8,2.9Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),5.10(ddd,J=12.0,8.5,3.9Hz,1H),4.10(dd,J=13.5,4.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.26(dd,J=13.1,11.3Hz,1H),2.12(s,2H)。
Figure 108139336-A0305-02-0148-180
實例12：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：將實例10(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸在SFC-ADH管柱上層析，用30%甲醇溶離，獲得呈第二溶離異構體形式之實例12。MS(m/z)578.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J=9.4,4.1,1.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.74(d,J=31.7Hz,1H),7.66(dd,J=9.4,4.9Hz,1H),7.58(dd,J=11.5,8.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H), 7.42-7.35(m,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),5.05(m,1H),4.08(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=13.5,4.6Hz,1H),3.66(d,J=3.8Hz,3H),3.24(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.09(d,J=7.5Hz,3H)。
實例13
Figure 108139336-A0305-02-0149-181
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶替代H2來製備。MS(m/z)513.967[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.5Hz,1H),8.95(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.32(dd,J=2.4,0.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.70(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.41-7.32(m,3H),5.08(ddd,J=10.7,8.4,4.5Hz,1H),3.98(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.36(dd,J=13.6,10.8Hz,1H)。
實例14
Figure 108139336-A0305-02-0149-182
(S)-3-(5-(苯并[d]噻唑-4-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用4-溴苯并[d]噻唑替代H2來製備。MS(m/z)521.936[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),9.12(d,J=8.4Hz,1H),8.95(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.30(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.86-7.72(m,3H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=7.3Hz,3H),7.47-7.24(m,6H),5.11(s,1H),4.02(s,1H),3.39(s,1H)
實例15
Figure 108139336-A0305-02-0150-183
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪替代H2來製備。MS(m/z)535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=2.4Hz,1H),9.00(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.97(dt,J=2.4,0.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.80(d,J=7.4Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.37(dt,J=15.5,8.3Hz,3H),5.09(s,1H),4.10-3.92(m,1H),3.50-3.29(m,1H)。
實例16
Figure 108139336-A0305-02-0150-184
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)噠嗪替代H2來製備。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(d,J=18.1Hz,1H),9.00(s,1H),8.25(s,1H),8.21(qd,J=0.8,0.4Hz,1H),7.82(d,J=7.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.38(d,J=6.5Hz,4H),5.10(s,1H),4.01(d,J=13.7Hz,1H),3.41(t,J=12.3Hz,1H),2.86(s,3H)。
實例17
Figure 108139336-A0305-02-0151-185
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代H2來製備。MS(m/z)536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.5Hz,1H),8.97(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.18-7.97(m,2H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.45-7.28(m,4H),3.97(dd,J=4.4Hz,2H),3.34(dd,J=13.7,10.9Hz,1H)。
實例18
Figure 108139336-A0305-02-0151-186
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用4-溴-1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代H2來製備。MS(m/z) 536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.5Hz,1H),8.97(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.18-7.97(m,2H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),745-7.28(m,4H),3.97(dd,J=4.4Hz,2H),3.34(dd,J=13.7,10.9Hz,1H)。
實例19
Figure 108139336-A0305-02-0152-187
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)513.934[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.3Hz,1H),8.94(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.11(dd,J=4.7,3.3Hz,1H),8.01(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),5.03(ddd,J=10.2,8.3,4.7Hz,1H),3.49(s,3H),3.36(dd,J=13.7,10.4Hz,1H),2.65(t,J=1.9Hz,1H),2.52(s,1H),2.31(t,J=1.9Hz,1H)。
實例20
Figure 108139336-A0305-02-0152-188
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(異
Figure 108139336-A0305-02-0152-415
烷-8-基)喹啉-8-基) 丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用8-溴異
Figure 108139336-A0305-02-0153-416
烷替代H2來製備。MS(m/z)521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(dd,J=15.5,8.5Hz,1H),8.97(ddd,J=5.9,4.1,1.8Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.49(ddd,J=8.5,4.1,1.9Hz,1H),7.44-7.23(m,6H),7.03-6.93(m,1H),5.11(ddt,J=11.0,8.9,4.6Hz,1H),4.32(dd,J=15.3,2.7Hz,1H),4.06-3.77(m,4H),3.34(ddd,J=28.9,13.5,11.1Hz,1H),2.98-2.82(m,2H)。
實例21
Figure 108139336-A0305-02-0153-189
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)545.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.3Hz,1H),8.96(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.08(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),7.79-7.60(m,3H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.29(m,4H),5.13-5.00(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.73(s,3H),3.41(t,J=12.2Hz,1H)。
實例22
Figure 108139336-A0305-02-0154-190
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.4Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),7.96(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.86(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),6.40(t,J=6.8Hz,1H),5.11-4.95(m,1H),3.99(m,3H),3.36(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
實例23
Figure 108139336-A0305-02-0154-191
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.4Hz,1H),8.94(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.01(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),5.10-4.99(m,1H),3.95(dd,J=13.6,4.7Hz,1H), 3.58(s,3H),3.36(dd,J=13.6,10.5Hz,1H)。
實例24
Figure 108139336-A0305-02-0155-192
(S)-3-(5-(
Figure 108139336-A0305-02-0155-417
烷-8-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用8-溴
Figure 108139336-A0305-02-0155-418
烷替代H2來製備。MS(m/z)521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11-9.02(m,1H),8.92(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),7.89(dt,J=8.5,1.7Hz,1H),7.71(dd,J=7.3,3.5Hz,1H),7.65-7.57(m,4H),7.57-7.50(m,3H),7.48(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),7.18(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),5.08(dtd,J=11.4,7.5,4.5Hz,1H),3.97(q,J7.1,5.4Hz,4H),3.32(q,J=12.2Hz,1H),2.87(dd,J=15.4,8.3Hz,2H),1.93-1.86(m,3.H)。
實例25
Figure 108139336-A0305-02-0155-193
(S)-3-(5-(4-溴異喹啉-3-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3,4-二溴異喹啉替代H2來製備。MS(m/z)594.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),9.45(s,1H),9.17(t,J=11.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.36- 8.29(m,1H),8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.04(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.89(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.43-7.31(m,3H),5.10(d,J=9.2Hz,1H),4.02(d,J=13.4Hz,1H),3.40(q,J=14.3,13.1Hz,1H)。
實例26
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用4-溴-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑替代H2來製備。MS(m/z)483.880[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(d,J=8.5Hz,1H),8.99(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.39(d2,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.41-7.30(m,3H),5.10(ddd,J=10.9,8.6,4.5Hz,1H),4.19(s,3H),4.06(s,1H),3.99(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),3.35(dd,J=13.6,10.9Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(s,1H)。
Figure 108139336-A0305-02-0156-194
實例27
Figure 108139336-A0305-02-0156-195
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯- 1-甲基吡嗪-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)496.898[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.3Hz,1H),8.95(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.82(d,J=4.2Hz,1H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.65(d,J=7.4Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43-7.31(m,3H),5.05(ddd,J=10.4,8.3,4.8Hz,1H),3.94(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),3.53(s,3H),3.52-3.25(m,1H)。
實例28
Figure 108139336-A0305-02-0157-196
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶替代H2來製備。MS(m/z)513.883[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.87(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.74(t,J=9.5Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.41(dt,J=24.6,7.3Hz,4H),5.08(s,1H),3.74(s,3H),3.36(dd,J=51.4,12.2Hz,1H)。
實例29
Figure 108139336-A0305-02-0157-197
(S)-3-(5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉- 8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)529.865[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.3Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.16(d,J=2.9Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),5.04(td,J=9.7,9.1,4.6Hz,1H),3.94(dd,J=13.6,4.7Hz,1H),3.50(s,3H),3.36(dd,J=13.7,10.5Hz,1H)。
實例30
Figure 108139336-A0305-02-0158-198
2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(dd,J=8.3,6.1Hz,1H),8.93(ddd,J=10.2,4.2,1.8Hz,1H),7.80(dt,J=8.5,2.0Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.47(ddd,J=8.5,4.2,0.8Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.25(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),6.33-6.23(m,1H),5.03(dddd,J=23.3,10.6,8.3,4.3Hz,1H),3.94(ddd,J=74.2,13.7,4.4Hz,1H),3.49(dd,J=13.9,10.6Hz,1H),3.44(d,J=3.4Hz,3H),3.25(dd,J=13.5,11.0Hz,1H),1.78(d,J=7.9Hz,3H)。
實例31
Figure 108139336-A0305-02-0159-199
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.3Hz,1H),8.92(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.66(dd,J=2.5,1.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),5.03(t,J=11.7Hz,1H),3.92(d,J=13.4Hz,1H),3.48(s,3H),3.38(d,J=16.4Hz,1H),2.13-2.06(m,3H)。
實例32
Figure 108139336-A0305-02-0159-200
2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)526.1[M+H]+。'H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.10(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.91(ddd,J=6.1,4.2,1.8Hz,1H),7.94-7.81(m,2H),7.71(t,J=6.9Hz,1H),7.46(ddd,J=8.5,4.2,2.6Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.26(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),6.44(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.03 (dddd,J=23.9,10.6,8.4,4.5Hz,1H),3.93(ddd,J=53.0,13.8,4.5Hz,1H),3.66(d,J=9.1Hz,3H),3.44(d,J=2.3Hz,3H),3.26(dd,J=13.6,10.9Hz,1H)。
實例33
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.3Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),7.98(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.70(d,J=7.3Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.42-7.27(m,5H),6.31(dd,J=7.0,0.9Hz,1H),5.04(td,J=9.5,8.5,4.7Hz,1H),3.93(d,J=13.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.43-3.30(m,1H),2.44(d,J=0.8Hz,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0160-201
實例34
Figure 108139336-A0305-02-0160-202
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H5 替代H2來製備。MS(m/z)560.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J=8.7,4.2,1.7Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.78(dd,J=7.2,5.1Hz,1H),7.70(ddd,J=8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.46(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),5.35-4.91(m,1H),4.07(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=13.8,4.7Hz,1H),3.67(d,J=3.6Hz,3H),3.52(dd,J=13.8,10.6Hz,1H),3.27(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.12(d,J=7.3Hz,3H)。
實例35
Figure 108139336-A0305-02-0161-203
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H1替代H2來製備。MS(m/z)581.549[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(t,J=9.0Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),7.76(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),7.60(ddd,J=8.5,2.7,1.7Hz,1H),7.45(ddd,J=8.5,4.1,1.6Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),7.31-7.25(m,1H),5.16-4.94(m,1H),3.97(ddd,J=14.0,10.3,3.9Hz,1H),3.61(d,J=10.8Hz,3H),3.35(dt,J=14.0,10.3Hz,1H)。
實例36
Figure 108139336-A0305-02-0162-204
(2S)-3-(5-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H15替代H2來製備。MS(m/z)547.061[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(t,J=8.5Hz,1H),8.94(dt,J=4.1,2.0Hz,1H),7.77(dd,J=7.3,3.7Hz,1H),7.65(ddd,J=8.4,2.9,1.8Hz,1H),7.47(ddd,J=8.5,4.2,1.7Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.30(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.17(dddd,J=21.1,11.2,4.1,2.4Hz,2H),5.16-4.96(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.62(d,J=10.7Hz,3H),3.40-3.21(m,1H)。
實例37
Figure 108139336-A0305-02-0162-205
(2S)-3-(5-(2-氯-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用(2-氯-6-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0162-419
酸替代EQ6且採用EQ5替代H2來製備。MS(m/z)530.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(t,J=8.2Hz,1H),8.94(ddd,J=4.2,2.5,1.8Hz,1H),7.78(dd,J=7.3,3.4Hz,1H),7.68-7.44(m,6H),7.42-7.28(m,4H),7.22(ddd,J=8.1,4.0,0.9Hz,1H),7.18(ddd,J=8.6,4.1,0.9Hz,1H),5.16-4.98(m,1H),4.01(ddd,J=13.6,6.4,4.1 Hz,1H),3.61(d,J=10.7Hz,3H),3.32(ddd,J=13.5,11.2,8.2Hz,1H)。
實例38
Figure 108139336-A0305-02-0163-206
(S)-2-(8-(2-羧基-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)乙基)喹啉-5-基)吡啶1-氧化物：根據對於實例10所描述之程序，採用2-溴吡啶1-氧化物替代H2來製備。MS(m/z)482.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.4Hz,1H),9.05-8.91(m,1H),8.47-8.35(m,1H),7.84-7.69(m,2H),7.65-7.46(m,4H),7.46-7.29(m,3H),5.21-4.98(m,1H),3.99(ddd,J=23.5,13.6,4.7Hz,1H),3.49-3.23(m,1H)。
實例39
Figure 108139336-A0305-02-0163-207
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)496.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=8.4Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.00(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.86(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.46-7.30 (m,5H),6.38(t,J=6.8Hz,1H),5.13-4.99(m,1H),3.94(m,J=13.7Hz,1H),3.52(s,3H),3.34(m,J=13.3Hz,1H)。
實例40
Figure 108139336-A0305-02-0164-208
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4-甲基異喹啉-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用3-氯-4-甲基異喹啉替代H2來製備。MS(m/z)530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),9.16(d,J=8.5Hz,1H),9.01(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(s,2H),7.88(dt,J=15.4,7.3Hz,3H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.47-7.32(m,3H),5.11(s,1H),4.14-3.91(m,1H),3.61-3.27(m,1H),2.40(s,3H)。
實例41
Figure 108139336-A0305-02-0164-209
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(7-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H4替代H2來製備。MS(m/z)578[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20-9.13(m,2H)，8.98(d,J=12.6Hz,2H),8.03-7.94(m,2H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.80(dd,J=7.2,4.7Hz,2H),7.56-7.31(m, 12H),7.36(d,J=36.1Hz,7H),7.23(td,J=8.6,2.4Hz,2H),5.13-5.02(m,2H),4.10(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),3.90(dd,J=13.5,4.7Hz,1H),3.65(d,J=3.8Hz,5H),3.52(dd,J=13.7,10.5Hz,2H),3.27(dd,J=14.0,11.7Hz,1H),2.12(d,J=7.2Hz,5H)。
實例42
Figure 108139336-A0305-02-0165-210
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用1-溴-3,5-二氟-2-甲氧基苯替代H2來製備。MS(m/z)560.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J=8.7,4.2,1.7Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.78(dd,J=7.2,5.1Hz,1H),7.70(ddd,J=8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.46(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),5.35-4.91(m,1H),4.07(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=13.8,4.7Hz,1H),3.67(d,J=3.6Hz,3H),3.52(dd,J=13.8,10.6Hz,1H),3.27(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.12(d,J=7.3Hz,3H)。
實例43
Figure 108139336-A0305-02-0165-211
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯替代H2來製備。MS(m/z)530.940[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),8.97(dt,J=4.2,1.7Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.77(dd,J=7.3,3.3Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.44-7.24(m,5H),7.05(dddd,J=16.8,8.4,6.0,2.1Hz,1H),5.74(s,1H),5.24-4.99(m,1H),4.12-3.88(m,1H),3.57(dd,J=12.3,1.8Hz,3H),3.52-3.23(m,1H)。
實例44
Figure 108139336-A0305-02-0166-212
(2S)-3-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用2-溴-1-氯-3-(三氟甲基)苯替代H2來製備。MS(m/z)536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),8.97(ddd,J=4.1,1.8,1.2Hz,1H),8.11-7.90(m,2H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.61-7.43(m,2H),7.44-7.20(m,4H),5.04(dtd,J=11.5,8.1,3.9Hz,1H),4.00(ddd,J=18.3,13.8,3.9Hz,1H),3.44-3.23(m,1H)。
實例45
Figure 108139336-A0305-02-0167-213
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(3-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用1-溴-3-氟-2-甲氧基苯替代H2來製備。MS(m/z)512.892[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.11(dd,J=13.6,8.5Hz,1H),8.98(dt,J=4.1,1.7Hz,1H),7.96-7.80(m,1H),7.53(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.51-7.36(m,5H),7.30-7.19(m,1H),7.11-7.02(m,1H),5.76(s,1H),5.11(s,1H),4.17-3.92(m,1H),3.52(dd,J=11.7,1.5Hz,3H),3.37(dd,J=13.6,11.0Hz,1H),2.57-2.51(m,3H)。
實例46
Figure 108139336-A0305-02-0167-214
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用1-溴-4,5-二氟-2-甲氧基苯替代H2來製備。MS(m/z)533.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),9.08(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.95(td,J=4.2,1.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.46-7.29(m,6H),5.10(qd,J=9.6,4.4Hz,1H),4.00(ddd,J=22.8,13.5,4.4Hz,1H),3.65(d,J=4.3Hz,4H),3.39 (dd,J=13.7,10.7Hz,1H)。
實例47及48
實例47：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用H5替代H2來製備。將標題化合物鑑別為來自對掌性分離之第一溶離峰。MS(m/z)561.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.3Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.48-7.24(m,5H),3.97-3.83(m,1H),3.67(s,3H),2.65(d,J=1.8Hz,1H),2.11(s,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0168-215
實例48：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用H5替代H2來製備。將標題化合物鑑別為來自對掌性分離之第二溶離峰。MS(m/z)561.23[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(d,J=8.5Hz,1H),8.96(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.00-7.83(m,2H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.51-7.21(m,7H),5.18-4.97(m,1H),4.08(dd,J=13.3,3.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.37-3.13(m,1H),2.12(s,3H)。
實例49及50
Figure 108139336-A0305-02-0169-216
實例49：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-((R)-4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用H1替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)581.074[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.39(s,1H),8.19(d,J=27.8Hz,2H),7.71(d,J=46.0Hz,3H),7.35(dtd,J=6.7,4.8,2.4Hz,7H),7.05(s,1H),5.22(s,1H),4.20(s,1H),3.80-3.60(m,3H),1.35(s,1H)。
實例50：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-((S)-4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用H1替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)581.089[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.39(s,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.02(d,J=7.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.54(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=6.0Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),7.20(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.97(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),5.17(d,J=5.4Hz,1H),4.23(dd,J=15.0,4.1Hz,1H),3.63(d,J=1.9Hz,3H),3.43(dd,J=15.0,7.2Hz,1H)。
實例51
Figure 108139336-A0305-02-0170-217
(S)-3-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用2-溴-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶替代H2來製備。MS(m/z)568.070[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.36(d,J=4.9Hz,1H),8.87(d,J=5.0Hz,1H),8.33(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.12(d,J=7.4Hz,1H),7.85-7.73(m,3H),7.53(d,J=5.7Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),5.12(q,J=5.9Hz,1H),4.23(dd,J=15.0,4.2Hz,1H),3.53(dd,J=15.0,6.9Hz,1H),1.25(s,1H)。
實例52
Figure 108139336-A0305-02-0170-218
(S)-3-(5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用1-溴-5-氯-4-氟-2-甲氧基苯替代H2來製備。MS(m/z)547.327[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.56(dd,J=39.5,5.1Hz,1H),8.55-8.46(m,1H),8.12-8.00(m,1H),7.84(dt,J=9.3,4.8Hz,1H),7.65(dd,J=10.3,7.3Hz,1H),7.44-7.27(m,2H),6.90(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),5.24(d,J=5.5Hz,1H),4.23(ddd,J=28.8,14.8,4.3Hz,1H),3.68(dd,J= 2.7,0.6Hz,3H),3.48(ddd,J=28.4,14.9,8.5Hz,1H)。
實例53及54
Figure 108139336-A0305-02-0171-219
實例53：(S)-3-(5-((R)-2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H15替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)547.535[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.55(d,J=5.1Hz,1H),8.35(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=6.3Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.96(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.75(dd,J=10.3,2.4Hz,1H),5.25(s,1H),4.26(dd,J=15.0,4.1Hz,1H),3.65(s,3H),3.44(dd,J=14.9,8.4Hz,1H)。
實例54：(S)-3-(5-((S)-2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H15替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)547.343[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.55(d,J=5.1Hz,1H),8.43-8.31(m,1H),8.10(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),7.86-7.76(m,1H),7.63(t,J=6.9Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.29-7.20(m,5H),6.97(ddd,J =8.4,6.1,2.4Hz,1H),6.80-6.68(m,1H),5.27(d,J=8.9Hz,1H),4.23(td,J=15.9,15.1,4.2Hz,1H),3.65(d,J=4.2Hz,3H),3.49(ddd,J=24.1,14.9,8.6Hz,1H)。
實例55
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H14替代H2來製備。MS(m/z)534.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),8.94(td,J=3.9,1.7Hz,1H),7.83(dt,J=8.5,1.8Hz,1H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.58-7.57(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.42-7.34(m,4H),5.15-5.00(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.33(ddd,J=37.9,13.5,10.8Hz,1H)。
實例56
Figure 108139336-A0305-02-0172-220
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H13替代H2來製備。MS(m/z)526.914[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(d,J=3.7Hz,1H),9.06(s,1H),8.92(ddd,J=4.4,2.8,1.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.32(dd,J=7.3,2.9Hz,1H), 7.12-7.00(m,2H),5.08(dt,J=5.4,3.1Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.61(d,J=4.4Hz,3H),3.28(dd,J=7.4,6.7Hz,2H),2.23-2.19(m,3H),2.18-2.12(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
實例57
Figure 108139336-A0305-02-0173-221
(S)-3-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用2-溴-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶替代H2來製備。MS(m/z)568.071[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(dd,J=23.8,8.4Hz,1H),8.98(ddd,J=7.5,4.1,1.7Hz,1H),8.87(ddt,J=6.7,5.3,0.6Hz,1H),7.96(dq,J=5.3,0.8Hz,1H),7.85(ddd,J=8.5,2.7,1.7Hz,1H),7.76(dd,J=7.3,5.4Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.51(ddd,J=8.5,4.2,2.8Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),5.74(s,1H),5.05(dddd,J=26.3,10.7,8.4,4.4Hz,1H),3.97(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),3.39(ddd,J=15.8,13.7,10.7Hz,1H)。
實例58
Figure 108139336-A0305-02-0173-222
(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H11替代H2來製備。MS(m/z)694.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=12.2,8.3Hz,1H),8.95(ddd,J=7.7,4.2,1.7Hz,1H),8.08-7.92(m,1H),7.92-7.69(m,3H),7.69-7.22(m,9H),5.19-4.85(m,1H),4.03(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),3.90(d,J=13.7Hz,1H),3.70(d,J=5.6Hz,3H)。
實例59
Figure 108139336-A0305-02-0174-223
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H12替代H2來製備。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=12.2,8.3Hz,1H),8.95(ddd,J=7.7,4.2,1.7Hz,1H),8.08-7.92(m,1H),7.92-7.69(m,3H),7.69-7.22(m,9H),5.19-4.85(m,1H),4.03(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),3.90(d,J=13.7Hz,1H),3.70(d,J=5.6Hz,3H)。
實例60及61
Figure 108139336-A0305-02-0175-224
實例60：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H18替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)577.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.76(d,J=4.3Hz,1H),8.23-7.94(m,5H),7.81-7.68(m,1H),7.60-7.37(m,5H),7.37-7.16(m,7H),4.85(d,J=4.6Hz,1H),4.10-3.91(m,1H),3.81(s,4H),3.66(dd,J=15.0,4.8Hz,1H),3.49(s,1H),1.21(d,J=6.1Hz,1H)。
實例61：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸；根據對於實例11所描述之程序，採用H18替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)578.054[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),8.97(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),7.89(dt,J=8.5,1.9Hz,1H),7.82-7.72(m,1H),7.52(ddd,J=8.5,4.1,0.8Hz,1H),7.45-7.28(m,4H),5.21-4.96(m,1H),3.99(td,J=12.8,4.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.55-3.16(m,1H)。
實例62及63
Figure 108139336-A0305-02-0176-225
實例62：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用H12替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.88(dd,J=19.7,5.0Hz,1H),8.23-7.86(m,3H),7.86-7.14(m,13H),5.03-4.78(m,1H),4.22-3.94(m,1H),3.87-3.64(m,4H),3.64-3.39(m,1H),1.43-1.05(m,2H)。
實例63：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用H12替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.88(dd,J=19.7,5.0Hz,1H),8.23-7.86(m,3H),7.86-7.14(m,13H),5.03-4.78(m,1H),4.22-3.94(m,1H),3.87-3.64(m,4H),3.64-3.39(m,1H),1.43-1.05(m,2H)。
實例64及65
Figure 108139336-A0305-02-0177-226
實例64：(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用H11替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)692.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.32(t,J=5.1Hz,1H),3.72(s,7H),3.42-3.33(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.48(p,J=1.9Hz,11H),1.65-1.49(m,1H),1.48-1.34(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。
實例65：(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H11替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)692.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.32(t,J=5.1Hz,1H),3.72(s,7H),3.42-3.33(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.48(p,J=1.9Hz,11H),1.65-1.49(m,.1H),1.48-1.34(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。
實例66
Figure 108139336-A0305-02-0178-227
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1,4-二甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H9替代H2來製備。MS(m/z)628.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC13-d)δ 9.17(d,J=4.9Hz,1H),8.44(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),8.38(dd,J=8.6,1.4Hz,2H),8.17-8.06(m,5H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.77(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.64-7.57(m,4H),5.18-5.09(m,2H),4.32(dd,J=14.9,3.6Hz,1H),4.08(dd,J=14.9,4.9Hz,1H),3.83(d,J=1.9Hz,6H),3.72(dd,J=15.0,5.9Hz,1H),3.37(dd,J=14.9,8.3Hz,1H),2.29(d,J=7.0Hz,6H)。
實例67
Figure 108139336-A0305-02-0178-228
(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H8替代H2來製備。MS(m/z)594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),8.97(ddd,J=8.2,4.1,1.7 Hz,1H),7.94(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.75(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,3H),7.33(t,J=7.0Hz,1H),5.07(m,2H),4.09(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),3.90(dd,J=13.5,4.9Hz,2H),3.67(d,J=3.7Hz,6H),3.25(d,J=13.0Hz,2H),2.12(d,J=7.1Hz,2H),1.38(s,1H)。
實例68
Figure 108139336-A0305-02-0179-229
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H10替代H2來製備。MS(m/z)604.142[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),8.93(ddd,J=8.8,4.2,1.8Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=7.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.19(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),5.08-4.85(m,1H),4.00(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),3.53-3.36(m,3H),3.35-3.18(m,1H),3.09(t,J=7.8Hz,2H),2.13(q,J=7.9,7.2Hz,2H)。
實例69
Figure 108139336-A0305-02-0180-230
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用4-氯-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮替代H2來製備。MS(m/z)527.114[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.5Hz,1H),8.94(ddd,J=5.1,4.2,1.7Hz,1H),8.30(d,J=6.3Hz,1H),7.92(ddd,J=8.5,5.9,1.7Hz,1H),7.73(dd,J=7.4,4.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.5,4.2,1.6Hz,1H),7.44-7.23(m,4H),5.04(dddd,J=21.4,10.7,8.5,4.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.69(d,J=2.4Hz,3H),3.41(dd,J=13.8,10.6Hz,1H),3.25(dd,J=13.5,11.0Hz,1H)。
實例70
Figure 108139336-A0305-02-0180-231
(S)-3-(6-溴-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H6替代H2來製備。MS(m/z)640[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=8.5Hz,1H),9.01(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.81-7.75(m,3H),7.60-7.54 (m,3H),7.43-7.34(m,4H),5.12(ddd,J=10.6,9.2,5.6Hz,2H),4.02(dd,J=13.3,4.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.66(d,J=3.6Hz,1H),3.38(dd,J=13.6,10.8Hz,2H),2.73(s,3H)。
實例71
Figure 108139336-A0305-02-0181-232
(S)-3-(6-環丙基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H7替代H2來製備。MS(m/z)601.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.23(s,1H),8.92(d,J=5.5Hz,1H),8.29(dd,J=28.0,8.5Hz,1H),8.07(dd,J=22.7,8.0Hz,1H),7.89(d,J=6.1Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.60-7.52(m,4H),7.52-7.44(m,2H),7.38(d,J=13.1Hz,3H),7.35-7.27(m,3H),5.07-4.95(m,2H),4.28-4.20(m,1H),4.03(dd,J=14.9,5.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.71(dd,J=14.8,6.9Hz,1H),3.42(dd,J=16.1,5.5Hz,1H),2.23(d,J=22.7Hz,3H),2.09-2.00(m,2H),1.06(q,J=7.2Hz,2H),0.76(q,J=5.7,5.2Hz,2H)。
實例72及73
Figure 108139336-A0305-02-0182-233
實例72：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用4-氯-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)527.082[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.5Hz,1H),8.93(ddd,J=5.7,4.2,1.8Hz,1H),8.30(d,J=6.4Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.72(dd,J=7.3,3.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.43-7.26(m,3H),4.10-3.95(m,1H),3.84(s,2H),3.81(s,1H),3.69(d,J=2.4Hz,3H),3.35-3.18(m,1H),1.22(s,1H),1.14(t,J=7.2Hz,1H)。
實例73：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用4-氯-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)527.082[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=8.5Hz,1H),8.93(ddd,J=5.7,4.2,1.8Hz,1H),8.30(d,J=6.4Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.72(dd,J=7.3,3.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.43-7.26(m,3H),4.10-3.95(m,1H),3.84(s,2H),3.81(s,1H),3.69(d,J=2.4Hz,3H),3.35-3.18(m,1H),1.22(s,1H),1.14(t,J=7.2Hz,1H)。
實例74
Figure 108139336-A0305-02-0183-234
(S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用H19替代H2來製備。MS(m/z)596[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=8.3,6.1Hz,1H),9.00-8.95(m,1H),7.97-7.89(m,2H),7.80(d,J=11.8Hz,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.48(d,J=12.7Hz,1H),7.44-7.36(m,4H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.10(dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.91(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),3.67(d,J=3.8Hz,3H),3.52(dd,J=14.1,10.8Hz,1H),3.27(dd,J=13.1,11.3Hz,1H),2.12(d,J=6.7Hz,3H)。
實例75及76
Figure 108139336-A0305-02-0183-235
實例75：(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'- 雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用H8替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),9.16(d,J=8.5Hz,1H),8.98(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.75(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.49-7.38(m,4H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),5.10(ddd,J=12.0,8.5,4.0Hz,1H),4.10(dd,J=13.5,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.27(dd,J=13.2,11.3Hz,1H),2.13(s,3H)。
實例76：(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例12所描述之程序，採用H8替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)594.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),9.16(d,J=8.5Hz,1H),8.98(dd,J=4.1,1.5Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.75(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.67(s,3H),3.30-3.22(m,2H),2.13(s,3H)。
實例77
(S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例11所描述之程序，採用H19替代H2來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)544.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(d,J=8.2Hz,1H), 8.89(s,1H),8.79(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.76-7.61(m,5H),7.54(s,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),4.80(2H),3.89(dd,J=14.8,3.9Hz,1H),3.72(d,J=12.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.56(dd,J=14.4,9.8Hz,1H),3.36(dd,J=14.2,10.7Hz,1H),3.29(s,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0185-236
實例78
Figure 108139336-A0305-02-0185-237
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：向微波小瓶中添加EQ-2(100mg，0.223mmol)、磷酸鉀(0.78mL，0.78mmol,1N)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0185-420
酸(59mg，0.245mmol)及DME 2.4mL。將小瓶用氮氣吹掃，密封且在微波反應器中加熱至130℃。將反應物用DMSO稀釋，用TFA酸化且藉由HPLC純化且凍乾，獲得標題化合物。MS(m/z)551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(d,J=7.8Hz,1H),8.89(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),7.80-7.60(m,2H),7.54-7.37(m,2H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.18-7.02(m,2H),6.77(d,J=1.1Hz,2H), 4.90(ddd,J=10.0,7.7,4.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.91(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),3.62-3.50(m,7H),3.41(dd,J=13.7,10.0Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
實例79
(S)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0186-421
酸替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0186-422
酸來製備。MS(m/z)499.048[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(dd,J=12.8,8.0Hz,1H),8.94(ddd,J=4.2,1.8,0.7Hz,1H),7.86(ddd,J=8.5,3.9,1.8Hz,1H),7.69(dd,J=7.3,5.7Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.41-7.27(m,3H),7.11(ddd,J=8.6,7.6,1.6Hz,2H),4.90(dtd,J=10.0,7.4,4.8Hz,1H),3.96(ddd,J=19.0,13.6,4.9Hz,1H),3.63(d,J=4.4Hz,3H),3.37(ddd,J=18.4,13.6,10.1Hz,1H)。
Figure 108139336-A0305-02-0186-238
實例80
Figure 108139336-A0305-02-0186-239
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3-二甲基-2,4-二側氧 基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用EQ-4替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0187-423
酸且採用5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮替代EQ-3來製備。MS(m/z)495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=7.9Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.22(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),4.87(td,J=8.9,8.0,4.9Hz,1H),3.93(d,J=13.4Hz,1H),3.38(m,4H),3.24(s,3H)。
實例81及82
實例81：(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用EQ-4替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0187-424
酸且採用5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮替代EQ-3來製備。第一溶離異構體得到實例81。MS(m/z)509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.4Hz,1H),8.95(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,7.5Hz,2H),5.00(ddd,J=10.9,8.4,4.4Hz,1H),4.07(dd,J=13.3,4.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,4H),1.94(s,3H).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)w9.21(d,J=7.7Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),4.87(ddd,J=9.8,7.7,5.3Hz,1H),3.83(dd,J=13.7,5.3Hz,1H),3.52(dd,J=13.7,9.8Hz,1H),3.43(s, 3H),3.22(s,3H),1.92(s,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0188-240
實例82：(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用EQ-4替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0188-425
酸且採用5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮替代EQ-3來製備。第二溶離異構體得到實例82。MS(m/z)509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.4Hz,1H),8.95(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,7.5Hz,2H),5.00(ddd,J=10.9,8.4,4.4Hz,1H),4.07(dd,J=13.3,4.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,4H),1.94(s,3H).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=7.7Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),4.87(ddd,J=9.8,7.7,5.3Hz,1H),3.83(dd,J=13.7,5.3Hz,1H),3.52(dd,J=13.7,9.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,3H),1.92(s,3H)。
實例83
Figure 108139336-A0305-02-0189-241
實例83：(S)-3-(5-(2-環丙氧基-4,5-二氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用EQ-4替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0189-426
酸且採用H17替代EQ-3來製備。MS(m/z)525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(d,J=8.0Hz,1H),8.93(dt,J=3.9,1.8Hz,1H),7.83(td,J=8.2,1.7Hz,1H),7.67(d,J=7.3Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),7.40-7.26(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.90(ddd,J=12.7,9.9,4.9Hz,1H),3.95(ddd,J=24.7,13.6,4.8Hz,1H),3.80(tt,J=6.1,2.9Hz,1H),3.37(ddd,J=17.0,13.6,10.2Hz,1H),0.80-0.56(m,2H),0.49(dd,J=11.8,3.1Hz,1H),0.29(ddd,J=17.8,7.3,4.3Hz,1H)。
實例84：
Figure 108139336-A0305-02-0189-242
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例78所描述之程序，採用EQ-4替代(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0189-427
酸且採用3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮替代EQ-3來製備。MS(m/z)514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.22(d,J=7.8Hz,1H),8.95(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.55-7.43(m,3H),7.32(ddd,J=7.7,7.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),4.91(s,1H),3.93(d,J=35.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.46(d,J=54.5Hz,1H)。
實例85及86
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：向H18(103mg，0.325mmol)、EQ8(192mg，0.296mmol)於DME(6mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3(13mg，0.018mmol)及磷酸鉀(1mL，1mmol,1N)，且將反應小瓶用氮氣脫氣，密封，且加熱至90℃後維持20分鐘。將其用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且在矽膠上純化，用己烷及乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：將(滯轉異構體1及2)在對掌性SFC AD-H管柱上分離，用30%甲醇溶離且分別進行隨後的水解反應。
Figure 108139336-A0305-02-0190-243
實例85：(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：向(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(滯轉異構體1，第一溶離峰)(24mg，0.034mmol)於THF(2mL)及甲醇(2mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(0.071mL，0.071mmol,1N)，且將混合物攪拌4小時，用TFA酸化，用DMSO稀釋且在旋轉蒸發器上移除更多揮發性組分。將殘餘物在C-18改質矽膠上層析，用乙腈/水(0.4% TFA)溶離，獲得實例85。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(dd,J=11.7,5.7Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=7.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),6.75(d,J=11.8Hz,2H),6.64(s,1H),4.91(d,J=9.1Hz,1H),4.81(d,J=11.4Hz,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.95(d,J=10.1Hz,1H),3.88(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),3.74(d,J=12.7Hz,1H),3.57(d,J=12.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.48-3.36(m,2H),3.24(t,J=12.4Hz,1H),2.55(s,3H)。
實例86：(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：向(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(滯轉異構體2，第二溶離峰)(26mg，0.035mmol)於THF(2mL)及甲醇(2mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(0.071mL，0.071mmol,1N)，且將混合物攪拌4小時，用TFA酸化，用DMSO稀釋且在旋 轉蒸發器上移除更多揮發性組分。將殘餘物在C-18改質矽膠上層析，用乙腈/水(0.4% TFA)溶離，獲得實例86。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99-8.81(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.48(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),6.73(d,J=11.7Hz,2H),6.64(s,1H),4.97-4.81(m,2H),4.15(d,J=12.7Hz,1H),3.94(dd,J=11.5,6.9Hz,2H),3.74(d,J=12.7Hz,1H),3.57(d,J=11.8Hz,1H),3.51(s,3H),3.47-3.33(m,2H),3.24(t,J=12.5Hz,1H),2.55(s,3H)。
實例87
Figure 108139336-A0305-02-0192-244
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例85所描述之程序，採用H2替代H18來製備。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(t,J=6.0Hz,2H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.64-7.56(m,1H),7.47(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=11.9Hz,2H),4.98-4.79(m,2H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.95(d,J=11.5Hz,1H),3.84(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),3.74(d,J=12.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.57(q,J=12.7Hz, 2H),3.43(d,J=12.8Hz,1H),3.24(t,J=12.4Hz,1H),2.09(s,3H)。
實例88
Figure 108139336-A0305-02-0193-245
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於實例86所描述之程序，採用H2替代H18來製備。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=4.1Hz,1H),8.90(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.79-7.64(m,3H),7.60(dd,J=10.4,7.7Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),6.73(d,J=11.7Hz,2H),5.01-4.84(m,2H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),4.07(dd,J=13.3,4.4Hz,1H),3.95(d,J=9.2Hz,1H),3.73(d,J=13.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.55(t,J=11.5Hz,1H),3.42(d,J=12.6Hz,1H),3.27(dt,J=26.4,12.3Hz,2H),2.10(s,3H)。
實例89
Figure 108139336-A0305-02-0193-246
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-((二甲基胺甲醯基)氧基) 喹啉-8-基)丙酸：a)(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-羥基喹啉-8-基)丙酸甲酯：向小瓶中添加EQ-5(200mg，0.415mmol)、氫氧化銫(62mg，0.415mmol)及TBuBrett Phos Pd G3(354mg，0.415mmol)、二噁烷(4mL)及水(1mL)且將小瓶密封且在70℃下加熱隔夜。添加含1N HCl之甲醇且再攪拌混合物24小時。將混合物用NaHCO3中和且矽膠層析，用甲醇/二氯甲烷溶離，獲得標題化合物。b)(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-((二甲基胺甲醯基)氧基)喹啉-8-基)丙酸：向(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-羥基喹啉-8-基)丙酸甲酯(25mg，0.059mmol)、三甲胺(15mg，0.18mmol)於二氯甲烷(1mL)中之攪拌溶液中添加二甲基胺甲醯氯(13mg，0.12mmol)且攪拌30分鐘。接著添加THF(1mL)及氫氧化鋰(0.5mL，0.5mmol，1N)，再攪拌反應物2小時。將混合物用DMSO稀釋且用TFA中和，在旋轉蒸發器上移除揮發性組分且將殘餘物在C-18官能化矽膠上層析，用乙腈/水(0.4% TFA)溶離，以在凍乾之後獲得標題化合物。MS(m/z)475.967[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(d,J=8.4Hz,1H),8.98(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.29(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),5.08-4.81(m,1H),3.88(dd,J=13.6,4.6Hz,1H),3.30(dd,J=13.7,10.6Hz,1H),3.19(s,3H),2.95(s,3H)。
實例90
Figure 108139336-A0305-02-0195-247
5-(((5-溴-2-甲基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(CL-A)：在室溫下向5-溴-2-甲基苯胺(3.70g，20mmol)及原甲酸三乙酯(16.5mL，99mmol)之攪拌混合物中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.15g，21.9mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌3小 時。接著將反應物冷卻至室溫且添加MeOH(約5mL)添加在攪拌5分鐘之後，過濾固體且用MeOH沖洗。將固體減壓乾燥且CL-A之所得粗物質不經進一步純化即使用。
5-溴-8-甲基喹啉-4-醇(CL-B)：將化合物CL-A(1.04g，3.07mmol)於二苯醚(8.8mL)中之攪拌懸浮液在200℃下加熱。在20分鐘之後，將反應物冷卻至室溫且添加Et2O。過濾固體，且用Et2O沖洗且減壓乾燥。CL-B之所得粗物質不經進一步純化即使用。
5-溴-4-氯-8-甲基喹啉(CL-C)：在室溫下向CL-B(1.0g，4.2mmol)於甲苯(21mL)中之攪拌溶液中添加PCl5(1.06mL，8.4mmol)。將反應混合物加熱至80℃後維持1小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且小心地添加水。在攪拌5分鐘之後，將EtOAc添加至反應混合物。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-10%)溶離，得到標題化合物。
5-溴-8-(溴甲基)-4-氯喹啉(CL-D)：在室溫下向CL-C(640mg，2.5mmol)於苯(7.1mL)中之攪拌溶液中添加NBS(488mg，2.7mmol)。將反應混合物在鎢絲燈下加熱至回流後維持45分鐘。將反應物冷卻至室溫，添加水且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗物質。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-10%)溶離，得到標題化合物。
甲基5-溴-4-氯-8-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-7,8-喹啉(CL-E)：在-78℃下向(R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪於2-MeTHF(9.5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加nBuLi (1.6mL，1.6M溶液於己烷中)。在攪拌25分鐘之後，在3分鐘時間範圍內添加CL-D(640mg，1.9mmol)於2-MeTHF(11mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘。將H2O添加至反應混合物，同時升溫至室溫。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-30% EtOAc/己烷純化該物質，獲得標題化合物。
(S)-2-胺基-3-(5-溴-4-氯喹啉-8-基)丙酸甲酯(CL-F)：在室溫下向CL-E(726mg，1.7mmol)於MeCN(17mL)中之攪拌溶液中添加HCl水溶液(4.1mL，2M)。攪拌反應混合物1小時且接著小心地倒入NaHCO3飽和水溶液中。接著將EtOAc添加至混合物中。分離水層且用EtOAc(2×，約10mL)及2-MeTHF(1×，約10mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。所得標題化合物之粗物質不經進一步純化即使用。
(S)-3-(5-溴-4-氯喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(CL-G)：在室溫下向CL-F(2.0g，5.8mmol)於DCM(57mL)中之攪拌溶液中添加2-6-二氟苯甲醯氯(0.82mL，5.8mmol)及DIEA(5.0mL，129mmol)。攪拌反應混合物10分鐘。將DCM及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-70%)溶離，獲得標題化合物。
(S)-3-(4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(CL-H)及(S)-3-(4,5-雙(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(CL-I)：向壓力管中添加CL-G(149mg，0.29mmol)、4,5-二氟-2-甲氧基苯基
Figure 108139336-A0305-02-0197-428
酸(92mg，0.49mmol)、 Pd(PPh3)4(17mg，0.014mmol)及含Na2CO3水溶液(0.87mL，1M)之DME(5.2mL)。在100℃下攪拌反應混合物20分鐘。將EtOAc及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-50% EtOAc/己烷純化該物質，獲得兩種標題化合物。
實例90：(S)-3-(4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：向CL-H及CL-I(2：1混合物，60mg，0.11mmol)於THF(1.1mL)及H2O(1.1mL)中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(24mg，0.56mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，接著減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)520.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.3Hz,1H),8.90(dd,J=4.7,2.1Hz,1H),7.78(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),7.71(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.51-7.27(m,3H),7.17-7.04(m,2H),4.99(dt,J=8.3,5.1Hz,1H),4.02(ddd,J=40.7,13.4,4.9Hz,1H),3.46-3.28(m,1H)。
實例91：(S)-3-(4,5-雙(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：以與實例90之混合物的形式製備且經逆相層析分離，獲得標題化合物。MS(m/z)614.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(dd,J=8.1,3.4Hz,1H),9.04(dd,J=4.3,0.9Hz,1H),7.76(dd,J=7.4,4.7Hz,1H),7.54-7.33(m,2H),7.30(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.15-6.97(m,5H),5.10-4.96(m,1H),4.05(d,J=13.4Hz,1H),3.45(dt,J=13.6,9.7Hz,1H)。
實例92
Figure 108139336-A0305-02-0199-248
(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例90呈現之方法，用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0199-429
酸置換(2-氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0199-430
酸來製備標題化合物。MS(m/z)533.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(dd,J=15.4,8.1Hz,1H),8.87(dd,J=4.6,0.6Hz,1H),7.74(dd,J=7.4,6.0Hz,1H),7.68(d,J=4.6Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.37(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.12(ddd,J=8.5,7.6,1.9Hz,2H),4.94(ddd,J=10.6,8.0,4.7Hz,1H),3.98(ddd,J=41.4,13.6,4.9Hz,1H),3.60(d,J=3.2Hz,3H),3.50-3.27(m,1H)。
實例93
Figure 108139336-A0305-02-0199-249
(S)-3-(4-氯-5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例90呈現之方法，用(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0199-431
酸置換(2-氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0199-432
酸來製備標題化合物。MS(m/z)585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.18(d,J=7.9Hz,1H),8.81(d,J=4.6Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.59(d,J=4.6Hz,1H),7.55-7.42(m,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),6.68(d,J=5.3Hz,2H),4.94(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.94(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),3.64-3.50(m,8H),3.41(dd,J=13.7,10.1Hz,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例94
Figure 108139336-A0305-02-0200-250
(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：根據對於合成實例90呈現之方法，用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0200-433
酸置換(2-氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0200-434
酸來製備標題化合物。MS(m/z)566.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(t,J=8.3Hz,1H),8.93-8.82(m,1H),7.79(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J=4.7,0.8Hz,1H),7.49-7.25(m,4H),7.20(dd,J=12.5,7.3Hz,1H),5.20-4.99(m,1H),4.00(td,J=13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J=5.0Hz,3H),3.45-3.21(m,1H)。
實例95
Figure 108139336-A0305-02-0201-251
(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：在藉由IC SFC管柱上之超臨界流體層析(用20% MeOH/DEA共溶劑溶離)分離，得到實例95及實例96之後任意指定在實例94中獲得之滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)565.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(t,J=8.3Hz,1H),8.94-8.83(m,1H),7.79(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J=4.6,0.8Hz,1H),7.48-7.10(m,6H),5.20-5.03(m,1H),4.00(td,J=13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J=5.0Hz,3H),3.43-3.22(m,1H)。
實例96
Figure 108139336-A0305-02-0201-252
(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸：將標題化合物鑑別為第三溶離峰。MS(m/z)565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(t,J=8.3Hz,1H),8.87(dd,J=5.3,4.6Hz,1H),7.79(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J=4.7,0.8Hz,1H),7.51-7.10(m,5H),5.21-4.99(m,1H),4.00(td,J=13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J=5.0Hz,3H),3.33(ddd,J=34.2, 13.6,11.0Hz,1H)。
實例97
Figure 108139336-A0305-02-0202-253
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：向微波小瓶中添加(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(104mg，0.18mmol)(根據對於CL-H所描述之程序，用2,6-二氯苯甲醯氯置換2,6-二氟苯甲醯氯，且用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0202-435
酸置換(2-氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0202-436
酸來製備)。將三甲基硼氧雜環己烷(45mg，0.359mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.01mmol)、碳酸鈉(0.9mL，1N，0.9mmol)及1,2-二甲氧基乙烷添加至微波小瓶且加熱至130℃後維持30分鐘。將三甲基硼氧雜環己烷(68mg，0.538mmol)添加至小瓶且將混合物加熱至140℃後維持40分鐘。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，將pH調節至pH 4且將有機層傾析，在旋轉蒸發器上移除揮發性組分且將殘餘物負載至矽膠上且層析，用甲醇/二氯甲烷及二乙醚溶離，獲得標題化合物。MS(m/z)546.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,1H),9.07(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),8.99-8.91(m,1H),8.86(s,1H),8.78(dd,J=5.3,4.3Hz,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.46-7.32(m,4H),7.32-7.08(m,5H),5.19-4.99(m,1H),3.99(td,J=12.6,4.3Hz,1H),3.64(d,J=4.3Hz,4H),2.06(d,J=18.9Hz,5H)。
實例98及99
Figure 108139336-A0305-02-0203-254
在藉由IC SFC管柱上之超臨界流體層析(用20% MeOH/DEA共溶劑溶離)分離之後任意指定滯轉異構體。
實例98：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：將標題化合物鑑別為第一溶離異構體：MS(m/z)546.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(t,J=4.8Hz,1H),8.56(s,1H),7.83-7.73(m,1H),7.70(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.41-7.05(m,6H),4.83(s,1H),4.03-3.87(m,1H),3.62(t,J=4.3Hz,3H),3.39(d,J=14.3Hz,1H),2.01(s,3H)。
實例99：(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：將標題化合物鑑別為第二溶離異構體：MS(m/z)546.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(dd,J=5.3,4.3Hz,1H),8.52(d,J=28.5Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.45-7.07(m,7H),4.82(d,J=13.6Hz,1H),4.07-3.86(m,1H),3.64(d,J=4.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),2.03(s,3H)。
實例100
Figure 108139336-A0305-02-0204-255
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(1,4'-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,5'-雙喹啉]-8'-基)丙酸：根據對於合成實例97呈現之方法，用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0204-437
-2-基)喹啉-2(1H)-酮置換(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0204-438
酸來製備標題化合物。MS(m/z)561.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=8.4Hz,1H),8.80(d,J=4.3Hz,1H),7.90(d,J=27.6Hz,1H),7.80(ddd,J=9.5,7.8,1.5Hz,1H),7.73-7.60(m,3H),7.46-7.28(m,5H),5.14-4.98(m,1H),3.96(ddd,J=34.5,13.6,4.8Hz,1H),3.71(d,J=0.9Hz,3H),3.38(ddd,J=29.5,13.6,10.3Hz,1H),2.33(d,J=2.5Hz,3H)。
實例101
Figure 108139336-A0305-02-0204-256
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用EQ10替代EQ6且採用(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0204-439
酸替代H2來 製備。MS(m/z)743.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),9.10(d,J=7.8Hz,1H),8.85(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.33(dt,J=5.4,0.6Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),8.02-7.91(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.67(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.46-7.38(m,2H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,3.8Hz,4H),4.84(ddd,J=10.1,7.8,4.9Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.54(d,J=2.4Hz,6H),3.35(dd,J=13.8,10.1Hz,1H)。
實例102
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根據對於實例10所描述之程序，採用EQ10替代EQ6且採用(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0205-440
酸替代H2來製備。MS(m/z)801.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),9.10(d,J=7.8Hz,1H),8.85(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.33(dt,J=5.3,0.6Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),8.01-7.91(m,2H),7.77-7.48(m,5H),7.41(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),6.91-6.70(m,4H),6.45(dt,J=2.4,0.6Hz,1H),4.84(ddd,J=10.1,7.8,4.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.86(dd,J=13.7,4.7Hz,1H),3.62-3.50(m,8H),3.35(dd,J=13.9,10.0Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0206-257
實例103
Figure 108139336-A0305-02-0206-258
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(103A)：根據對於合成化合物N7A呈現之方法以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸及N1為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(103)：向微波小瓶中添加103A(170mg，0.25mmol)、(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0206-441
酸(54mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol)及含Na2CO3水溶液(0.37mL， 2M)之DME(2mL)。在135℃下攪拌反應混合物30分鐘。將EtOAc及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)742.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),9.13(d,J=7.9Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.16-8.01(m,3H),8.03-7.93(m,2H),7.72(dt,J=5.3,1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.3Hz,1H),7.52(ddd,J=8.4,6.5,1.6Hz,1H),7.46-7.27(m,4H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),6.88-6.68(m,4H),4.68(ddd,J=9.9,7.9,4.3Hz,1H),3.65(dd,J=14.6,4.3Hz,1H),3.53(d,J=1.8Hz,6H),3.28(dd,J=14.7,9.9Hz,1H)。
實例104
Figure 108139336-A0305-02-0208-259
合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯(104A)：根據對於合成化合物N7A呈現之方法以4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲酸及N1為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸甲酯(104B)：根據對於合成實例103之化合物103呈現之方法以104A及(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0208-442
酸為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(104)：向 104B(50mg，0.07mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(0.21mL，1M)。攪拌反應混合物1小時，接著減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)714.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),9.38(s,1H),9.12(d,J=7.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.14-8.06(m,3H),8.05-7.96(m,2H),7.59-7.47(m,1H),7.43-7.26(m,4H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),6.79(dd,J=8.7,6.2Hz,4H),4.68(ddd,J=9.9,7.9,4.2Hz,1H),3.65(dd,J=14.6,4.3Hz,1H),3.53(d,J=1.3Hz,6H),3.28(dd,J=14.6,9.8Hz,1H)。
實例105
Figure 108139336-A0305-02-0209-260
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(105)：向微波小瓶中添加103A(64mg，0.09mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0209-443
酸(26mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)及含Na2CO3水溶液(0.14mL，2M)之DME(1mL)。在135℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著冷卻至室溫且添加LiOH(0.25mL，1M)。攪 拌反應混合物1小時，接著減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)800.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.22(s,1H),9.15(d,J=7.8Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.13-8.01(m,3H),8.02-7.93(m,2H),7.73(dt,J=5.3,1.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.43-7.26(m,3H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),6.81(d,J=9.1Hz,2H),6.74(s,2H),4.74-4.59(m,1H),4.53(s,2H),3.63(s,1H),3.60-3.54(m,2H),3.53(d,J=1.9Hz,6H),3.31-3.20(m,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
實例106
Figure 108139336-A0305-02-0210-261
合成(S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(106)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法以N2及(2,6-二氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0210-444
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)519.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(d,J=8.1Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.64(ddd,J=8.4, 6.8,1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.10(dd,J=8.5,7.4Hz,2H),4.79(ddd,J=10.3,8.0,4.2Hz,1H),3.76(dd,J=14.5,4.2Hz,1H),3.32(s,1H)。
實例107
Figure 108139336-A0305-02-0211-262
合成(S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(107)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法以N4及(2,6-二氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0211-445
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)551.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=8.5Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.66(ddd,J=8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.50(ddd,J=8.1,6.8,1.1Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),7.30-7.20(m,2H),4.83(ddd,J=10.7,8.3,3.5Hz,1H),3.78(dd,J=14.3,3.5Hz,1H),3.32(dd,J=14.4,10.8Hz,1H)。
實例108
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(108)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法以N5及3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物製備標題化合物。MS(m/z)546.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.26(d,J=8.2Hz,1H),8.25-8.17(m,1H),7.93(d,J=16.9Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.57(m,4H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.48-7.37(m,5H),7.36-7.26(m,2H),4.83(td,J=8.8,4.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.37(s,1H)。
Figure 108139336-A0305-02-0212-263
實例109及110
Figure 108139336-A0305-02-0213-264
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體1(109)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法以N5及5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物製備標題化合物。藉由逆相HPLC將酸產物109B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)541.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.23(dd,J=12.0,8.3Hz,1H),8.19(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.68-7.54(m,1H),7.49(t,J=7.9Hz,2H),7.46-7.33(m,4H),7.25-7.10(m,1H),4.90-4.73(m,1H),3.81-3.59(m,1H),3.48(s,3H),3.22(d,J=2.8Hz,3H),1.91(d,J=1.8Hz,3H)。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體2(110)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法以N5及5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物製備標題化合物。藉由逆相HPLC將酸產物 109B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.07-7.96(m,1H),7.66(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J=8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.50-7.33(m,4H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),4.83(s,1H),4.82-4.73(m,1H),4.39(d,J=4.6Hz,2H),3.68(dd,J=14.4,4.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.31-3.25(m,1H),3.13(s,3H)。
實例111
Figure 108139336-A0305-02-0214-265
合成(S)-3-(4-(
Figure 108139336-A0305-02-0214-446
烷-8-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(111)：根據對於合成實例105之化合物105呈現之方法，以N4及
Figure 108139336-A0305-02-0214-447
烷-8-基
Figure 108139336-A0305-02-0214-448
酸為起始物，在120℃下在微波反應器中加熱20分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)520.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.2,6.5,1.4Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),7.44-7.35(m,3H),7.20(dd,J=7.2,2.8 Hz,1H),7.15(dt,J=7.0,2.2Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),4.92-4.75(m,1H),3.94(q,J=4.8,4.3Hz,2H),3.71(ddd,J=14.7,10.8,4.3Hz,1H),3.30(d,J=10.0Hz,1H),2.92-2.75(m,2H),1.89(p,J=5.3,4.8Hz,2H)。
實例112
Figure 108139336-A0305-02-0215-266
合成(S)-3-(4-(
Figure 108139336-A0305-02-0215-449
烷-8-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(112)：根據對於合成實例105之化合物105呈現之方法，以N2及
Figure 108139336-A0305-02-0215-450
烷-8-基
Figure 108139336-A0305-02-0215-451
酸為起始物，在120℃下在微波中加熱20分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(dd,J=10.5,8.0Hz,1H),8.25-8.05(m,1H),7.65-7.34(m,5H),7.23(t,J=7.3Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.99-6.88(m,2H),4.73(ddd,J=9.9,8.0,4.2Hz,1H),4.18-3.86(m,2H),3.71(ddd,J=26.0,14.4,4.3Hz,1H),3.33(ddd,J=28.2,14.5,9.9Hz,1H),2.95-2.76(m,2H),1.89(d,J=7.3Hz,2H)。
實例113
合成(S)-3-(4-(4-溴異喹啉-3-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(113)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N5及3,4-二溴異喹啉為起始物，在120℃下在微波中加熱20分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)595.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50-9.42(m,1H),9.31(dd,J=16.4,8.3Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.29-8.21(m,2H),8.03(ddt,J=8.6,7.0,1.6Hz,1H),7.88(ddt,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),7.71-7.57(m,2H),7.48-7.41(m,4H),7.41-7.31(m,2H),4.95-4.77(m,1H),3.77(ddd,J=14.1,7.4,4.2Hz,1H),3.40-3.33(m,1H)。
Figure 108139336-A0305-02-0216-267
實例114
合成(S)-3-(4-(4-溴異喹啉-3-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(114)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N3及3,4-二溴異喹啉為起始物，在120℃下在微波中加熱20分鐘來製備標 題化合物。MS(m/z)563.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),9.32(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),8.29-8.22(m,2H),8.03(ddd,J=8.4,7.0,1.3Hz,1H),7.88(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H)7.68-7.60(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.47(dddd,J=15.0,7.9,6.6,3.7Hz,3H),7.38-7.32(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.79(ddd,J=18.7,9.7,4.0Hz,1H),3.73(dd,J=14.4,4.8Hz,1H),3.40(ddd,J=41.1,14.4,10.0Hz,1H)。
Figure 108139336-A0305-02-0217-268
實例115
Figure 108139336-A0305-02-0218-269
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(115)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N5及3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉為起始物，在120℃下在微波中加熱30分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)584.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.66(d,J=5.0Hz,1H),9.32(dd,J=21.4,8.3Hz,1H),8.47-8.39(m,1H),8.33-8.19(m,2H),8.14-8.04(m,1H),7.99-7.90(m,1H),7.72-7.61(m,1H),7.58(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),7.52-7.34(m,5H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),4.87(dddd,J=26.8,10.1,8.3,4.2Hz,1H),3.77(dt,J=14.2,3.8Hz,1H),3.40(dt,J=14.3,9.9Hz,1H)。
實例116
Figure 108139336-A0305-02-0219-270
合成(S)-3-(4-(2-環丙氧基-4,5-二氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(116)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N5及H17為起始物，在130℃下在微波中加熱30分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.14(m,1H),8.18(dd,J=8.6,3.6Hz,1H),7.60(dddd,J=8.3,6.1,4.2,1.6Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.46-7.34(m,5H),7.30-7.15(m,2H),4.82(ddq,J=8.1,6.1,2.2Hz,1H),3.80(dq,J=6.0,3.0Hz,1H),3.70(ddd,J=14.2,7.1,4.3Hz,1H),3.30(d,J=14.5Hz,1H),0.73-0.58(m,2H),0.53-0.38(m,1H),0.29(dddd,J=9.8,7.6,4.8,2.6Hz,1H)。
實例117及118
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體1(117)：根據對於合成實 例104之化合物104呈現之方法，以N5及H5為起始物，在130℃下在微波中加熱35分鐘來製備標題化合物。接著藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OJ-H 4.6×100mm管柱將酸產物117B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),8.22(dd,J=8.6,4.0Hz,1H),7.90(ddd,J=7.9,6.2,1.5Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.25(m,6H),7.20(t,J=7.1Hz,1H),4.92-4.75(m,1H),3.85-3.68(m,1H),3.67(d,J=2.4Hz,3H),3.39-3.22(m,1H),2.08(d,J=0.7Hz,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0220-271
製備(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體2(118)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OJ-H 4.6×100mm管柱將117B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)561.0[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.30(d,J=8.3Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.63(ddd,J=8.4,6.8,1.4Hz,2H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.51-7.30(m,6H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),4.82(ddd,J=10.6,8.3,3.6Hz,1H),3.79(dd,J=14.2,3.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.28(dd,J=14.3,10.6Hz,1H),2.08(s,3H)。
實例119及120
Figure 108139336-A0305-02-0221-272
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體1(119)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N3及H5為起始物，在130℃下在微波中加熱35分鐘來製備標題化合物。接著藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OJ-H 4.6×100mm管柱將酸產物119B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)527.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ 9.16(s,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),7.90(ddd,J=8.0,4.5,1.4Hz,1H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.34(ddd,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.20(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),4.72(s,1H),3.88-3.70(m,1H),3.67(d,J=1.3Hz,3H),3.43(dd,J=14.5,9.3Hz,1H),2.08(d,J=7.4Hz,3H)。
製備(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體2(120)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OJ-H 4.6×100mm管柱將119B分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)527.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J=8.2Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.01-7.84(m,1H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.44-7.39(m,1H),7.35(ddd,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),4.86-4.72(m,1H),3.82(dd,J=14.2,3.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.09(s,3H)。
實例121
Figure 108139336-A0305-02-0223-273
製備(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(121)：根據對於合成實例104之化合物104呈現之方法，以N5及H12為起始物，在135℃下在微波中加熱30分鐘來製備標題化合物。MS(m/z)614.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(dd,J=18.1,8.3Hz,1H),8.23(t,J=7.8Hz,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.70-7.59(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.52-7.36(m,5H),7.22(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),4.92-4.74(m,1H),3.77(dd,J=14.0,3.5Hz,1H),3.72(d,J=4.4Hz,3H),3.32(dd,J=14.4,10.3Hz,1H)。
實例122
製備(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(122A)：向N6(609.0mg，0.561mmol)及2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(132.0mg，0.673mmol)於1，2-二甲氧基乙烷(6.0mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3(23.7mg，0.028mmol)及K3PO4 之1.0M水溶液(1.96mL，1.96mmol)。將反應混合物加熱至90℃後維持1小時，隨後減壓濃縮，且藉由矽膠層析純化粗產物，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，得到122A。
Figure 108139336-A0305-02-0224-274
製備(S)-2-胺基-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122B)：向122A(243.0mg，0.385mmol)於DCM(4.0mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.072mL，0.963mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後減壓濃縮，且藉由矽膠層析純化粗產物，用MeOH/DCM(0-20%)溶離，獲得122B。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122C)： 向122B(24.0mg，0.062mmol)、T2(21.2mg，0.068mmol)及HATU(25.8mg，0.068mmol)於THF(1.50mL)及DMF(0.40mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.043mL，0.25mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後減壓濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，用EtOAc/己烷(0-80%)溶離，獲得122C。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸(122)：向122C(33.0mg，0.048mmol)於THF(1.5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH之1.0M水溶液(0.24mL，0.24mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)668.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),8.76(d,J=5.0Hz,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.28(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.23(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),6.76(dd，J=11.5,3.8Hz,2H),4.98-4.85(m,1H),4.80-4.65(m,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.95(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),3.83-3.66(m,2H),3.55(td,J=11.8,3.3Hz,1H),3.48-3.30(m,2H),3.23(t,J=12.7Hz,1H),2.61(q,J=2.6Hz,3H)。
實例123
Figure 108139336-A0305-02-0226-275
製備(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(122A)：根據實例122中所述之方法製備標題化合物。
製備(S)-2-胺基-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122B)：根據實例122中所述之方法製備標題化合物。
製備(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(123A)：根據對於合成化合物122C呈現之方法以T1及122B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸(123)：根據對 於合成化合物122呈現之方法以123A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)640.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.54-7.41(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=7.2,3.1Hz,1H),6.77(dd,J=9.4,6.1Hz,1H),6.49-6.41(m,2H),4.77-4.62(m,1H),4.31(d,J=11.2Hz,1H),3.73(ddd,J=25.2,14.3,4.3Hz,1H),3.36(ddd,J=19.5,14.3,10.0Hz,1H),2.61(q,J=2.6Hz,3H),1.84-1.70(m,1H),1.61-1.44(m,1H),0.93(t,J=7.5,1.6Hz,3H)。
實例124
製備(S)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(124A)：根據對於合成化合物122A呈現之方法以N6及3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-胺基-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(124B)：根據對於合成化合物122B呈現之方法以124A為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(124C)：根據對於合成化合物122C呈現之方法以124B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙 酸甲酯滯轉異構體1(124D)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm管柱將酯124C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
Figure 108139336-A0305-02-0228-276
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(124)：根據對於合成化合物122呈現之方法以124D為起始物製備標題化合物。MS(m/z)660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=7.7Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=11.8Hz,2H),6.39(s,1H),4.97-4.84(m,1H),4.67(td,J=8.7,4.4Hz,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.75(d,J=14.6Hz,2H),3.63(s,3H),3.59-3.52(m,1H),3.45(s,4H),3.39-3.31(m,1H),3.24(t,J=12.5Hz,1H),2.48(s,3H)。
實例125
Figure 108139336-A0305-02-0229-277
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸滯轉異構體2(125)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm管柱將酯124C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將125A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物122呈現之方法以125A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)660.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=7.8Hz, 1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,5.3,2.9Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=11.6Hz,2H),6.21(s,1H),4.91(dd,J=8.6,3.6Hz,1H),4.69(td,J=8.7,4.5Hz,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.68(d,J=4.7Hz,1H),3.45(s,5H),3.28-3.18(m,1H),2.41(s,3H),1.71(s,3H)。
實例126
製備(S)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(126A)：根據對於合成化合物122A呈現之方法以N6及3-溴-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0231-278
製備(S)-2-胺基-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘1-基)丙酸甲酯(126B)：根據對於合成化合物122B呈現之方法以126A為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯 胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(126C)：根據對於合成化合物122C呈現之方法以126B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(126D)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IC 4.6×100mm 5 mic管柱將酯126C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(126)：根據對於合成化合物122呈現之方法以126D為起始物製備標題化合物。MS(m/z)644.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,5.3,2.9Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=11.6Hz,2H),6.21(s,1H),4.91(dd,J=8.6,3.6Hz,1H),4.69(td,J=8.7,4.5Hz,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.68(d,J=4.7Hz,1H),3.45(s,5H),3.28-3.18(m,1H),2.41(s,3H),1.71(s,3H)。
實例127
Figure 108139336-A0305-02-0233-279
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(127)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IC 4.6×100mm 5 mic管柱將酯126C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將127A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物122呈現之方法以127A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=8.1Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.59(ddd,J=8.4,5.4,2.7Hz,1H),7.50-7.39(m,3H),7.10(d,J=7.1Hz,1H),6.75(d,J=11.6Hz,2H),6.21(s,1H),4.89(dt,J=12.3,6.1Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.16(d,J=12.7Hz,1H),3.94(d,J=3.9Hz,1H),3.80-3.69(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.45(s,4H),3.26(ddd,J=24.2,13.7,10.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.72(s,3H)。
實例128
Figure 108139336-A0305-02-0234-280
製備(S)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(128A)：根據對於合成化合物122A呈現之方法以N6及H18為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-胺基-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(128B)：根據對於合成化合物122B呈現之方法以128A為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(128C)：根據對於合成化合物122C呈現之方法以128B為起始 物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(128D)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯128C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
Figure 108139336-A0305-02-0235-281
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(128)：根據對於合成化合物122呈現之方法以128D為起始物製備標題化合物。MS(m/z)698.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=7.9Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,6.6,1.5Hz,1H),7.47-7.31(m,3H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),6.73(d,J=11.6Hz,2H),6.60(d,J=0.8Hz,1H),4.90(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),4.70(ddd,J=10.1,7.9,4.3Hz,1H),4.14(d,J=12.7Hz,1H),3.93(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.68(d,J=4.3Hz,1H),3.52(m,1H),3.49(s,3H),3.44-3.16(m,3H),2.55-2.51(m,3H)。
實例129
Figure 108139336-A0305-02-0236-282
製備(129)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯128C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將129A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物122呈現之方法以129A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)698.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,6.5,1.5Hz,1H),7.49-7.34(m,3H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),6.75(d,J=11.6Hz,2H),6.59(s,1H),4.89(dt,J=8.8,4.4Hz,1H),4.68(ddd,J=9.9,7.8,4.2Hz,1H),4.14(d,J=12.7Hz,1H),3.93(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.49(s,3H),3.43-3.35(m,2H),3.34(s,1H),3.28-3.14(m,1H),2.52(s,3H)。
實例130
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(130A)：根據對於合成化合物123A呈現之方法以124B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲 醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(130B)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IC 4.6×100mm 5 mic管柱將酯130A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(130)：根據對於合成化合物123呈現之方法以130B為起始物製備標題化合物。MS(m/z)632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=10.1,7.3Hz,2H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=9.4Hz,1H),6.47(d,J=11.6Hz,2H),6.39(s,1H),4.65(td,J=8.6,4.4Hz,1H),4.31(d,J=8.7Hz,1H),3.66(d,J=4.7Hz,1H),3.63(d,J=4.8Hz,3H),3.45(s,3H),3.35(dd,J=14.6,9.3Hz,1H),2.48(s,3H),1.78(ddd,J=14.1,7.3,3.3Hz,1H),1.53(ddt,J=17.7,14.4,7.5Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0238-284
實例131
Figure 108139336-A0305-02-0239-285
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(131)：藉由超臨界流體層析使用40% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IC 4.6×100mm 5 mic管柱將酯130A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將131A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物123呈現之方法以131A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(d,J=7.6Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=9.4Hz,1H),6.47(d,J=11.7Hz,2H),6.40(s,1H),4.66(td,J=8.7,4.2Hz,1H),4.31(d,J=10.0Hz,1H),3.68(d,J=4.3Hz,1H),3.63(d,J=4.9Hz,3H),3.44(s,3H),3.33(dd,J=14.5,9.4Hz,1H),2.48(s,3H),1.78(ddt,J=13.2,9.0,6.6Hz,1H),1.53(ddd,J=13.5,10.2,6.9Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例132
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲 酯(132A)：根據對於合成化合物123A呈現之方法以126B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(132B)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用AZ-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯132A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
Figure 108139336-A0305-02-0241-286
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(132)：根據對於合成化合物123呈現之方法以132B為起始物製備標題化合物。MS(m/z)616.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=7.7Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,5.3,2.8 Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=9.4Hz,1H),6.46(d,J=11.6Hz,2H),6.21(s,1H),4.67(td,J=8.8,4.7Hz,1H),4.31(d,J=10.2Hz,1H),3.65(dd,J=14.4,4.5Hz,1H),3.45(s,3H),3.39(dd,J=14.5,9.7Hz,1H),2.41(s,3H),1.78(ddd,J=13.7,7.1,3.1Hz,1H),1.71(s,3H),1.53(ddt,J=17.8,14.6,7.5Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例133
Figure 108139336-A0305-02-0242-287
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(133)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用AZ-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯132A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將133A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物123呈現之方法以133A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)616.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.59(ddd,J=8.3,5.4,2.7Hz,1H),7.51-7.37(m,3H),7.11(d,J=7.1Hz,1H),6.74(d,J=9.4Hz,1H),6.43(d,J=11.6Hz,2H),6.21(s,1H),4.70(td,J=9.4,8.4,4.1Hz,1H),4.30(d,J=9.5Hz,2H),3.74(dd,J=14.2,4.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.28(dd,J =14.3,10.2Hz,1H),2.41(s,3H),1.81-1.74(m,1H),1.74(s,1H),1.53(ddd,J=13.7,10.1,6.9Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例134
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(134A)：根據對於合成化合物123A呈現之方法以128B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(134B)：藉由超臨界流體層析使用30%iPrOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯134A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
Figure 108139336-A0305-02-0244-288
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(134)：根據對於合成化合物123呈現之方法以134B為起始物製備標題化合物。MS(m/z)670.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4, 6.6,1.5Hz,1H),7.50-7.31(m,3H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=9.4Hz,1H),6.59(d,J=0.8Hz,1H),6.44(d,J=11.4Hz,2H),4.65(ddd,J=9.9,7.8,4.2Hz,1H),4.38-4.19(m,1H),3.66(dd,J=14.6,4.1Hz,1H),3.50(s,3H),3.35(dd,J=14.7,10.0Hz,1H),2.52(d,J=0.9Hz,3H),1.75(ddd,J=13.6,7.3,3.2Hz,1H),1.51(ddd,J=13.7,10.4,7.2Hz,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
實例135
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(135)：藉由超臨界流體層析使用30% iPrOH作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用OD-H 4.6×100mm 5 mic管柱將酯134A分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將135A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物123呈現之方法以135A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)670.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=7.9Hz,1H),8.23-8.05(m,1H),7.58(ddd,J=8.4,6.6,1.5Hz,1H),7.49-7.32(m,3H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),6.74(d,J=9.4Hz,1H),6.60(d,J=0.8Hz,1H),6.42(d,J=11.3Hz,2H),4.68(ddd,J=10.1,7.9,4.3Hz,1H),4.31(m,1H),3.68(dd,J=14.4,4.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.31(dd,J=14.4,10.1Hz,1H),2.56-2.50(m,3H),1.75(ddd,J=13.7,7.3,3.3Hz,1H),1.51(ddd,J=13.7,10.4,7.2Hz,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
Figure 108139336-A0305-02-0246-289
實例136
製備(S)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(136A)：根據實例129中所述之方法，以N6及4-氯-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0247-290
製備(S)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(136B)：根據實例122中所述之方 法以136A為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)丙酸甲酯(136C)：根據對於合成化合物123A呈現之方法以136B為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)丙酸甲酯滯轉異構體1(136D)：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH/TFA作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IG-H-5μm-4.6×100mm管柱將酯136C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)丙酸(136)：根據對於合成化合物123呈現之方法以136D為起始物製備標題化合物。MS(m/z)619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.83(dd,J=8.0,3.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.60(t,1H),7.55-7.41(m,3H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),6.77(d,J=9.3Hz,1H),6.46(d,J=11.8Hz,2H),4.72-4.60(m,1H),4.38-4.24(m,1H),3.80(s,3H),3.74-3.68(m,3H),3.43-3.28(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.62-1.45(m,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例137
Figure 108139336-A0305-02-0249-291
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)萘-1-基)丙酸(137)：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH/TFA作為共溶劑，以3.0mL/min之流動速率，使用IG-H-5μm-4.6×100mm管柱將酯136C分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將137A鑑別為第二溶離峰。根據對於合成化合物123呈現之方法以137A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87-8.78(m,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),6.77(d,J=9.2Hz,1H),6.46(d,J=11.9Hz,2H),4.73-4.63(m,1H),4.34-4.27(m,1H),3.80(s,3H),3.72-3.69(m,4H),3.35(q,J=12.9Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.60-1.47(m,1H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
實例138
Figure 108139336-A0305-02-0250-292
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸甲酯(138A)：向微波小瓶中添加N8(186.0mg，0.287mmol)、5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80.2mg，0.344mmol)、Pd(PPh3)4(33.2mg，0.029mmol)及含Na2CO3水溶液(0.43mL，2M)之DME(3.0mL)。在130℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在減壓下移除揮發物且粗產物不經進一步純化即按原樣使用。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸(138)：向粗產物138A於THF(3.0mL)中之攪拌溶液中添加LiOH之1.0M水溶液(0.86mL，0.86mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後減壓 濃縮。接著經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)661.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99-8.89(m,1H),8.16(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.3,2.9Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.46(t,J=7.2Hz,2H),7.18(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),6.74(t,J=11.4Hz,2H),4.96-4.82(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.14(d,J=12.7Hz,1H),3.93(dd,J=11.4,3.9Hz,2H),3.76-3.67(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.53(t,J=11.7Hz,1H),3.47-3.32(m,4H),3.22(s,4H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。
實例139
Figure 108139336-A0305-02-0251-293
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸甲酯(139A)：根據實例145中所述之方法，以N-7及5-溴-1,3,6-三 甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸(139)：根據對於合成化合物138呈現之方法以139A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(q,J=10.1,9.4Hz,1H),8.18-8.12(m,1H),7.70(dd,J=8.5,3.2Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.18(dd,J=9.7,7.2Hz,1H),6.75(t,J=9.3Hz,1H),6.42(t,J=11.2Hz,2H),4.75-4.59(m,1H),4.29(s,1H),3.74(dd,J=14.3,3.9Hz,1H),3.46-3.32(m,3H),3.26(dd,J=14.4,4.0Hz,1H),3.22(d,J=1.6Hz,3H),1.90(d,J=6.5Hz,3H),1.74(d,J=6.9Hz,1H),1.59-1.42(m,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
實例140
Figure 108139336-A0305-02-0253-294
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(140A)：向N8(394.0mg，0.273mmol)及3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21,93.9mg，0.328mmol)於1,4-二噁烷(4.0mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3(11.6mg，0.014mmol)及K3PO4之1.0M水溶液(0.96mL，0.96mmol)。將反應混合物用N2脫氣，隨後在90℃下加熱1小時。接著在減壓下移除揮發物且藉由矽膠層析純化粗產物，用EtOAc/己烷(0-100%)，接著用MeOH/DCM(0-50%)溶離。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸(140)：向140A(58.0mg，0.060mmol)於THF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加LiOH之1.0M水溶液(0.24mL，0.24mmol)。將反應混合物攪拌1小 時，隨後減壓濃縮。接著經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)667.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(s,1H),8.99(d,J=8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.83(d,J=6.3Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=11.9Hz,2H),4.97-4.85(m,1H),4.71(ddd,J=11.8,8.7,4.0Hz,1H),4.17(d,J=12.7Hz,1H),3.96(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),3.73(s,5H),3.63(m,2H),3.25(t,J=12.3Hz,2H)。
實例141
Figure 108139336-A0305-02-0254-295
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(141A)：根據關於合成140A之實例148中所述之方法以N8及2-氯-4,5-二甲基嘧啶為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)萘-1-基)丙酸(141)：根據關於合成140之實例148中所述之方法以141A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)615.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=8.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J=8.6Hz,1H),8.24(d,J=8.5Hz,1H),7.83(d,J=7.3Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.56(t,J=7.0Hz,2H),6.77(d,J=11.8Hz,2H),4.90(dt,J=11.4,8.0Hz,1H),4.71(td,J=9.1,4.1Hz,1H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),3.95(dd,J=11.6,3.7Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.39(d,J=10.3Hz,2H),3.20(d,J=25.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.33(s,3H)。
實例142
Figure 108139336-A0305-02-0255-296
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯 (142A)：根據關於合成140A之實例148中所述之方法以N7及3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21)為起始物製備標題化合物。
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)N-嗎啉基)苯甲醯胺基)-3-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸(142)：根據關於合成140之實例148中所述之方法以142A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)639.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(s,1H),8.83(d,J=7.9Hz,1H),8.77(d,J=6.4Hz,1H),8.26-8.14(m,2H),7.84(d,J=6.6Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=9.3Hz,1H),6.47(d,J=11.8Hz,2H),4.68(t,J=9.2Hz,1H),4.31(d,J=10.7Hz,1H),3.79(m,1H),3.73(d,J=1.4Hz,3H),3.36(m,1H),1.77(d,J=10.5Hz,1H),1.54(dt,J=19.8,9.3Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例143
Figure 108139336-A0305-02-0257-297
合成4,7-二溴-1-甲基-1H-吲唑(143A)：在0℃下向含有4,7-二溴-1H-吲唑(600mg，2.29mmol)之DMF(16mL)之溶液中一次性添加氫化鈉，且攪拌30分鐘。接著添加碘甲烷(0.21mL，3.44mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，將其在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-30%-60%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0258-298
合成7-溴-4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑(143B)：向微波小瓶中添加60A(890mg，3.07mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0258-452
酸(774mg，3.22mmol)、Pd(PPh3)4(355mg，0.31mmol)及含Na2CO3水溶液(4.6mL，2M)之DME(30mL)。在135℃下攪拌反應混合物30分鐘。將EtOAc及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析，使用0-20%-40%-60% EtOAc/己烷純化該物質，獲得作為峰1之標題化合物60B及作為峰2之60C。
合成(Z)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)- 2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(143D)：向密封管中添加60B(127mg，0.31mmol)及DMF(3mL)。將此溶液用氮氣脫氣30分鐘。向其中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯(189mg，0.94mmol)、氯化四丁基銨(TBACl,105mg，0.38mmol)、TEA(0.05mL，0.36mmol)及乙酸鈀(35mg，0.16mmol)。將管密封且加熱至90℃後維持6小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由矽膠層析，使用0-100% EtOAc/己烷純化，獲得標題化合物。
合成2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯(143E)：向帕爾震盪瓶中添加60D(94mg，0.18mmol)及EtOH(30mL)。添加鈀/碳(10重量%，94mg，0.89mmol)且將瓶置於帕爾震盪器上，在45psi氫氣下震盪12小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成2-胺基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯TFA鹽(143F)：向60E(94mg，0.18mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.34mL，4.5mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯(143G)：向60E(94mg，0.18mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸(80mg，0.19mmol)、HATU(75mg，0.19mmol)及DIPEA(0.09mL，0.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/己烷純化，獲得標題化合物。
合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸(143)：向60G(145mg，0.18mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(0.53mL，0.53mmol)。攪拌反應混合物1小時，接著減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)804.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.22(s,1H),9.15(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),8.02-7.93(m,2H),7.72(dt,J=5.3,1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),6.79(dd,J=14.8,8.2Hz,3H),6.70(s,2H),4.66(ddd,J=10.2,8.0,4.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.26(s,3H),3.75(dd,J=15.0,4.3Hz,1H),3.57(d,J=1.2Hz,6H),3.53(t,J=7.0Hz,2H),3.29-3.21(m,1H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
實例144及145
Figure 108139336-A0305-02-0260-299
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑- 7-基)丙酸(144)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將143分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。
製備(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸(145)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將143分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。
實例146
合成(Z)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸甲酯(146A)：根據對於合成實例143之化合物143D呈現之方法以143C為起始物製備標題化合物。
合成2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯(146B)：根據對於合成實例143之化合物143E呈現之方法以146A為起始物製備標題化合物。
合成2-胺基-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯TFA鹽(146C)：根據對於合成實例143之化合物143F呈現之方法以146B為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0262-300
合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯(146D)：根據對於合成實例143之化合物143G呈現之方法以146C為起始物製備標題化合物。
合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸(146)：根據對於合成實例143之化合物143呈現之方法以146D為起始物製備標題化合物。MS(m/z)804.4[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.21(s,1H),9.08(d,J=7.8Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.09-8.01(m,3H),8.02-7.90(m,2H),7.72(dt,J=5.4,1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),6.98-6.85(m,2H),6.80(d,J=9.1Hz,2H),6.72(s,2H),4.69(ddd,J=9.5,7.8,4.7Hz,1H),4.51(s,2H),3.60(d,J=1.6Hz,6H),3.54(m,2H),3.44(s,3H),3.43-3.35(m,1H),3.21(dd,J=14.6,9.4Hz,1H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
實例147
Figure 108139336-A0305-02-0263-301
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸(147)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將146分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。
實例148
製備(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑- 4-基)丙酸(148)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將146分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。
實例149
Figure 108139336-A0305-02-0264-302
合成4-溴-7-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑(149A)：在室溫下向4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(1.00g，4.37mmol)於苯(11mL)中之攪拌溶液中添加NBS(0.932g，5.24mmol)。將反應混合物在鎢絲燈下 加熱至回流後維持16小時。將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮，以產生149A。
合成4-溴-7-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑(149B)：在-78℃下將正丁基鋰(1.6M於己烷中，0.93mL，1.5mmol)逐滴添加至(R)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(250mg，1.36mmol)於THF(14mL)中之攪拌溶液中且將所得反應混合物攪拌30分鐘。隨後，添加149A(543mg，1.76mmol)。將反應混合物攪拌1小時，且接著將其在1小時內升溫至室溫。藉由添加飽和氯化銨溶液將反應混合物淬滅，分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用水及飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，以獲得粗化合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑1-30% EtOAc/己烷線性梯度)純化粗化合物，以獲得149B。
合成(S)-2-胺基-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)丙酸甲酯(149C)：向149B(158mg，0.384mmol)於乙腈(7.6mL)中之攪拌溶液中添加3M鹽酸(0.77mL，2.3mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。將其濃縮，用二甲亞碸稀釋，且藉由製備型HPLC(C18管柱，水/MeCN與0.1% TFA溶離劑)純化。將含有產物之溶離份濃縮，用2M碳酸鈉水溶液處理直至達到12之pH，且用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生149C。
合成(S)-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(149D)：向149C(31mg，0.098mmol)及2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸(40mg，0.098mmol)於二氯甲烷(1mL)中之攪拌溶液中添加 二異丙基乙胺(38mg，0.29mmol)及HATU(37mg，0.098mmol)，且將反應物在室溫下攪拌16小時。將其用乙酸乙酯稀釋且用10%檸檬酸、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。將其經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將其藉由矽膠急驟層析(溶離劑：5-100% EtOAc/己烷線性梯度)純化，以產生149D。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)苯并[c]-[1,2,5]噻二唑-4-基)丙酸(149)：向微波小瓶中裝入149D(47mg，0.067mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0266-453
酸(18mg，0.073mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(4mg，0.003mmol)。隨後，添加1,2-二甲氧基乙烷(1mL)及2M碳酸鈉水溶液(0.12mL，0.24mmol)，且將反應物用氮氣脫氣且密封。將其藉由微波輻射加熱至130℃後維持30分鐘，且接著冷卻至室溫。將其用DMSO稀釋，用三氟乙酸酸化，且藉由製備型HPLC純化，以產生149。MS(m/z)808.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.88(s,1H),11.19(s,1H),9.06(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.74(dd,J=5.6,1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J=7.1Hz,1H),7.36(d,J=7.0Hz,1H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.74(s,2H),4.94(td,J=9.1,8.1,4.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.81-3.65(m,1H),3.61-3.52(m,8H),3.33(dd,J=14.4,10.3Hz,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例150
Figure 108139336-A0305-02-0267-303
合成(S)-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(150A)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以149C及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(150)：向密封小瓶中添加150A(88mg，0.19mmol)、(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0267-454
酸(81mg，0.38mmol)、SPhos Pd G4(34mg，0.04mmol)及含K3PO4(127mg，0.6mmol)之甲苯。在120℃下攪拌反應混合物1小時。向反應混合物中添加EtOAc及水。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，得到酯產物，其接著使用1M LiOH水解為酸且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。MS(m/z)526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.96(s,1H),9.18(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=7.1Hz,1H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.45(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,7.5Hz, 2H),5.07(ddd,J=10.8,8.3,4.8Hz,1H),3.80(dd,J=14.2,4.7Hz,1H),3.45-3.35(m,1H)。
實例151
Figure 108139336-A0305-02-0268-304
合成4-溴-3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯(151A)：在0℃下將SOCl2(23mL，314.00mmol)緩慢添加至3-羥基-2-硝基苯甲酸(23.00g，125.60mmol)於MeOH(250mL)中之溶液，且將所得混合物加熱至回流後維持隔夜。TLC顯示SM耗盡，且將反應混合物濃縮。接著向此粗產物 於HOAc(500mL)中之溶液中逐滴添加Br2(42.15g，263.76mmol)，且將所得懸浮液在60℃下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和Na2SO3(1.0L)淬滅，且將混合物用EtOAc(500mL×2)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3(1.0L)，接著用鹽水(1.0L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。
合成2-胺基-4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(151B)：向化合物151A(31g，112.3mmol)於THF(300mL)中之溶液中逐滴添加Na2S2O4(97.8g，561.51mmol)於水(300mL)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。TLC顯示SM耗盡。將反應物用1N HCl(500mL)稀釋，用EtOAc(500mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(PE：EA=15：1)進行純化，以獲得所需產物。
合成7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(151C)：將化合物151B(6.0g，24.38mmol)、乙醯氯(2.1g，26.82mmol)、TEA(2.7g，26.82mmol)、PPTS(1.84g，7.31mmol)於甲苯(600mL)中之混合物加熱至回流後維持隔夜。TLC顯示大部分SM耗盡。將反應混合物冷卻至0℃，用1N HCl(300mL)洗滌，且將有機層用鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其用MTBE濕磨，獲得粗產物。
合成(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇(151D)：在-5至0℃下向化合物151C(5.0g，18.51mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M,46mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。TLC顯示SM耗盡。將反應物用5mL H2O緩慢淬滅，且接著用飽和 NaHCO3(300mL)稀釋。將混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由Al2O3管柱層析進行純化，獲得產物。
合成7-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯并[d]噁唑(151E)：在0℃下向化合物151D(2.5g，10.33mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加PPh3(5.42g，20.66mmol)，接著添加CBr4(6.85g，20.66mmol)，且將所得懸浮液在0℃至室溫下攪拌1小時。TLC顯示SM耗盡。將反應混合物用DCM(200mL)稀釋，用飽和Na2SO3(200mL)，接著用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由Al2O3管柱層析(PE：EA=30：1)進行純化，獲得混合產物。
合成7-溴-4-(((2S,5S)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基-3a,7a-二氫苯并[d]噁唑(151F)：根據對於合成實例149之化合物149B呈現之方法使用151D製備標題化合物。MS(m/z)410.1[M+H]+。
合成(S)-3-(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(151G)：根據對於合成實例149之化合物149C呈現之方法以151F為起始物製備標題化合物。MS(m/z)703.1[M+H]+。
合成(S)-3-(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(151H)：根據對於合成實例149之化合物149D呈現之方法以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸及151G為起始物製備標題化合物。MS(m/z)703.1[M+H]+。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(151)：根據對於合成實例149之化合物149呈現之方法以151H為起始物製備標題化合物。MS(m/z)805.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),9.04(d,J=7.9Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.11-8.02(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.72(dt,J=5.3,1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dt,J=8.1,0.9Hz,1H),7.36(ddd,J=8.2,7.1,1.2Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),6.80(d,J=9.1Hz,1H),6.71(s,2H),4.73(ddd,J=10.0,7.8,5.1Hz,1H),4.49(s，2H),3.62(s,6H),3.54(q,J=7.0Hz,2H),3.45(dd,J=14.2,5.0Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.8Hz,1H),2.47(s,2H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
實例152
合成7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-4-(((2S,5S)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基苯并[d]噁唑(152A)：向微波小瓶中添加151F(350mg，0.853mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0271-455
酸(225mg，0.938mmol)、XPhos PD G2(34mg，0.043mmol)及含Na2CO3水溶液(1.5mL，2M)之DME(5mL)。在130℃下攪拌反應混合物30分鐘並隨後濃縮。添加DCM(50mL)至反應混合物。將有機層用水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。粗物質用於下一步驟。
合成(S)-2-胺基-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸甲酯(152B)：根據對於合成實例149之化合 物149C呈現之方法以152A為起始物製備標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0272-305
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(152)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以152B及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物製備標題化合物，得到甲酯產物，接著根據合成實例104之化合物104之方法皂化。MS(m/z)555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=7.8Hz,1H),7.49(tt,J=8.5,6.6Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,7.6Hz,2H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),6.72(s,2H),4.80(ddd,J=9.8,7.8,5.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.64(d,J=2.8Hz,6H),3.54(q,J=7.0Hz,2H),3.19(dd,J=14.1,9.7Hz,1H),2.52(s,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
實例153
Figure 108139336-A0305-02-0273-306
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(153)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以152B及2,6-二氯苯甲醯氯為起始物製備標題化合物，得到甲酯產物，接著根據合成實例104之化合物104之方法皂化。MS(m/z)587.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.72(s,2H),4.95(ddd,J=10.7,8.3,4.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.65(d,J=5.2Hz,6H),3.58-3.48(m,3H),3.14(dd,J=14.1,10.7Hz,1H),2.53(s,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
實例154
Figure 108139336-A0305-02-0274-307
合成5-溴-8-(((2S,5S)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹喏啉(154A)：根據對於合成實例149之化合物149B呈現之方法以5-溴-8-(溴甲基)喹喏啉為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴喹喏啉-5-基)丙酸甲酯(154B)：根據對於合成實例149之化合物149C呈現之方法以154A為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-溴喹喏啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(154C)：根據對於合成實例 149之化合物149D呈現之方法以154B為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)喹喏啉-5-基)丙酸(154)：根據對於合成實例66之化合物149呈現之方法以154C及(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0275-456
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)744.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),9.04(d,J=8.0Hz,1H),8.89(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),8.00-7.91(m,2H),7.72(dt,J=5.4,1.8Hz,1H),7.68(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=9.1Hz,2H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),4.84(ddd,J=10.2,8.0,5.0Hz,1H),3.88(dd,J=13.8,4.9Hz,1H),3.50(d,J=1.1Hz,6H),3.36-3.28(m,1H)。
實例155
Figure 108139336-A0305-02-0275-308
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹喏啉-5-基)丙酸(155)：根據對於合成實例149之化合物149呈現之方法以154C及(4-(乙氧 基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0276-457
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)802.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.19(s,1H),9.04(d,J=8.1Hz,1H),8.89(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.11-8.00(m,2H),8.02-7.92(m,2H),7.72(dt,J=5.4,1.8Hz,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=9.1Hz,2H),6.69(s,2H),4.84(ddd,J=10.4,8.1,5.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.88(dd,J=13.7,5.0Hz,1H),3.59-3.51(m,2H),3.50(d,J=1.5Hz,6H),3.34(dd,J=13.8,10.3Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
實例156
Figure 108139336-A0305-02-0276-309
合成(S)-3-(8-溴喹喏啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(156A)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以154B及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹喏啉-5-基)-2-(2,6-二 氟苯甲醯胺基)丙酸(156)：根據對於合成實例150之化合物150呈現之方法以156A及(2,6-二氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0277-458
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)521.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=8.3Hz,1H),9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H),7.85(d,J=7.4Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.45(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,7.5Hz,2H),4.99(ddd,J=10.7,8.3,4.9Hz,1H),4.00(dd,J=13.6,4.9Hz,1H),3.40(dd,J=13.7,10.7Hz,1H)。
實例157
Figure 108139336-A0305-02-0277-310
合成(S)-3-(8-溴喹喏啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(157A)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以154B及2,6-二氯苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹喏啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(157)：根據對於合成實例150之化合物150呈現之方法以157A及(2,6-二氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0277-459
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)553.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=8.7Hz,1H),9.04(d,J=1.8Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H),7.91(d,J=7.4 Hz,1H),7.72-7.62(m,3H),7.44-7.31(m,3H),5.06(ddd,J=11.4,8.7,4.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.36(dd,J=13.7,11.4Hz,1H)。
實例158
合成(S)-3-(8-溴喹喏啉-5-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸第三丁酯(158A)：在0℃下向5-溴-8-(溴甲基)喹喏啉(180mg，0.6mmol)、2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸第三丁酯(233mg，0.8mmol)及(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘[2,1-c：1',2'-e]氮雜卓溴化物(33mg，0.04mmol)於甲苯(6mL)中之攪拌溶液中添加50% KOH水溶液(1.8mL)。攪拌反應混合物6小時，同時升溫至室溫。向反應混合物中添加EtOAc及水。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-20%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0279-311
合成(S)-2-((二苯亞甲基)胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108139336-A0305-02-0279-460
-2-基)喹喏啉-5-基)丙酸第三丁酯(158B)：向158A(718mg，1.4mmol)於DMA(9.3mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(706mg，2.8mmol)，接著添加KOAc(409mg，4.2mmol)及cataCXium A Pd G3(51mg，0.07mmol)。將反應容器用氮氣沖洗，接著加熱至90℃後維持1小時。向反應混合物中添加水及EtOAc。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用水(4×)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-50%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-2-((二苯亞甲基)胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸第三丁酯(158C)：將158B(783mg，1.4mmol)、3-溴-6-氟-1,4-二甲基-4a,8a-二氫喹啉-2(1H)-酮(H22,375mg，1.4mmol)、K3PO4(1032mg，4.86mmol)、SPhos Pd G3(108mg，0.14mmol)溶解於甲苯(11.6mL)之攪拌溶液中且加熱至100℃後維持2小時。在冷卻至室溫之後，向反應混合物中添加EtOAc及水。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸第三丁酯(158D)：向158C(1.1g，1.7mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加HCl水溶液(2.5mL，2N)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。該物質係使用230-400目矽膠管柱層析純化且用10%甲醇/DCM溶離，獲得標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸第三丁酯(158E)：向158D(77mg，0.17mmol)、(R)-2,6-二氟-4- ((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(47mg，0.17mmol)、DIPEA(0.2mL，1.17mmol)於DCM(1.7mL)及DMF(1.7mL)中之攪拌溶液中添加HATU(70mg，0.18mmol)。攪拌反應混合物45分鐘且接著濃縮。添加DCM及水且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化該物質，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸(158)：向158E(95mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.1mL，1.3mmol)。在攪拌1小時之後，再添加TFA(0.1mL，1.3mmol)。在2小時及3小時之後再重複此過程兩次。在攪拌5小時之後，減壓濃縮反應混合物。經由逆相HPLC純化該物質，獲得標題化合物。MS(m/z)672.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(t,J=2.1Hz,1H),8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.75(dd,J=18.7,8.1Hz,1H),7.82(dd,J=14.4,7.4Hz,1H),7.74-7.52(m,5H),6.76(t,J=9.4Hz,1H),6.43(t,J=11.6Hz,2H),4.92(ddd,J=12.6,8.3,4.5Hz,0.5H),4.86-4.76(m,0.5H),4.30(s,1H),4.08(dd,J=13.3,4.5Hz,0.5H),3.85(dd,J=13.7,5.3Hz,0.5H),3.66(d,J=1.4Hz,3H),3.61-3.50(m,0.5H),3.35-3.19(m,0.5H),2.07(d,J=7.1Hz,3H),1.77(s,1H),1.53(d,J=10.3Hz,1H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例159
Figure 108139336-A0305-02-0282-312
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸第三丁酯(159A)：根據對於合成化合物N2呈現之方法以158D及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)喹喏啉-5-基)丙酸(159)：根據對於合成實例158之化合物158呈現之方法以159A為起始物製備標題化合物。MS(m/z)547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24(d,J=8.0Hz,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),9.00(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.86(t,J=1.3Hz,1H),7.82(dd,J=18.6,7.4Hz,1H),7.72(dt,J=10.1,3.0Hz,1H),7.69-7.54(m,3H),7.47(p,J=7.6Hz,1H),7.11(dt,J=12.0,8.0Hz,2H),5.10-4.97(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.13(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),3.88(dd,J=13.7,5.4Hz,1H),3.66(d,J=1.4Hz,3H),3.59(dd,J=13.8,9.9Hz,1H),3.35-3.20(m,1H),2.08(d,J=9.7Hz,3H)。
實例160
Figure 108139336-A0305-02-0283-313
合成5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉(160B)：向配備有磁性攪拌棒之微波小瓶中裝入(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0283-461
酸(800mg，3.33mmol)、5,8-二溴異喹啉(3.83g，13.3mmol)及雙(三苯膦)二氯化鈀(234mg，333umol)，接著裝入1,4-二噁烷(16mL)及2.0M碳酸鈉水溶液(3.89mL，7.78mmol)。將混合物用Ar閃蒸1分鐘，接著快速密封。將反應混合物在120℃下在微波照射下攪拌3小時，接著冷卻至室溫，用水稀釋，且用DCM萃取三次。將有機層合併，且將所得溶液吸附至矽膠上以藉由矽膠層析使用20-40% EtOAc/己烷純化。第二溶離峰為標題化合物。MS(m/z)402.1[M+H]+。
合成(Z)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(160C)：向5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉(160B,401mg，997μmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加乙酸鈀(11mg，50μmol)，且將混合物用N2沖洗30分鐘。向所得混合物中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯(501mg，2.49mmol)、氯化四丁基銨(332mg，1.20mmol)及三乙胺(161uL,1.16mmol)，且再將混合物用N2沖洗2分鐘。接著將反應小瓶密封且在90℃下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用10%檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。減壓濃縮有機層。藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/己烷純化所得物質，獲得標題化合物。MS(m/z)523.3 [M+H]+。
Figure 108139336-A0305-02-0284-314
合成2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸甲酯(160D)：將(Z)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(160℃，176mg，337μmol)及氯化鎳(II)(32mg，340μmol)於MeOH(17mL)中之溶液在攪拌下於冰浴中冷卻，接著用單一部分之硼氫化鈉(64mg，1.7mmol)處理。在15分鐘之後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用DCM萃取三次。將合併之有機層在真空中濃縮，且藉由矽 膠層析使用0-100% EtOAc/己烷純化，獲得標題化合物。MS(m/z)525.3[M+H]+。
合成2-胺基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸甲酯TFA鹽(160E)：將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸甲酯(160D,140mg，267μmol)於DCM(3mL)中之溶液用三氟乙酸(1mL)處理。將反應混合物靜置90分鐘，接著在真空中濃縮，且與DCM及PhMe共蒸發以移除殘餘三氟乙酸，得到標題化合物，其不經進一步純化即繼續前進。MS(m/z)425.2[M+H]+。
合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸(160)：根據對於合成實例143之化合物143呈現之方法以160E及2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)801.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.23(s,1H),9.16(d,J=8.1Hz,1H),8.85(s,1H),8.59(d,J=6.3Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.26(d,J=6.2Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.84(d,J=7.4Hz,1H),7.74(dt,J=5.4,1.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),6.82(s,3H),6.80(s,1H),4.77-4.69(m,1H),4.56(s,2H),3.72(dd,J=14.6,4.5Hz,1H),3.63-3.55(m,8H),3.37(dd,J=14.8,10.3Hz,1H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)。
實例161及162
Figure 108139336-A0305-02-0286-315
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸(161)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將160分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)801.2[M+H]+。
合成(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸(162)：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以55mL/min之流動速率，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將160分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)801.2[M+H]+。
實例163
Figure 108139336-A0305-02-0286-316
合成8-溴-5-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉(163A)：根據對於 合成實例160之化合物160B呈現之方法以5,8-二溴異喹啉及(2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0287-462
酸為起始物製備標題化合物。第一溶離峰為標題化合物。
合成(Z)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-8-基)丙烯酸甲酯(163C)：根據對於合成實例160之化合物160C呈現之方法以160B及2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯為起始物製備標題化合物。
合成2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-8-基)丙酸甲酯(163D)：根據對於合成實例146之化合物146B呈現之方法以163C為起始物製備標題化合物。
合成2-胺基-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-8-基)丙酸甲酯TFA鹽(163E)：根據對於合成實例160之化合物160E呈現之方法以80D為起始物製備標題化合物。
合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-8-基)丙酸(163)：根據對於合成實例160之化合物160呈現之方法以163E及4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)715.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18(s,1H),9.81(s,1H),9.39(s,1H),9.13(d,J=8.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.13-7.97(m,4H),7.77(s,2H),7.56(d,J=6.2Hz,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),6.94-6.69(m,4H),4.90-4.80(m,1H),3.85(dd,J=14.8,4.6Hz,1H),3.55(d,J=0.9Hz,6H)。
Figure 108139336-A0305-02-0288-317
實例164及165
Figure 108139336-A0305-02-0289-318
合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸(164)：藉由超臨界流體層析，使用庚烷：乙醇8：2/0.1% IPA-TFA，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將163分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS(m/z)715.2[M+H]+。
合成(R)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-5-基)丙酸(165)：藉由超臨界流體層析，使用庚烷：乙醇8：2/0.1% IPA-TFA，使用AD-H 5μm 21×250mm管柱將163分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS(m/z)715.2[M+H]+。
實例166
合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(166A)：向配備有磁性攪拌棒之小瓶中裝入Zn粉(376mg，5.75mmol)且將頂部空間用N2吹掃10分鐘。添加DMF(2.6mL，先前藉由用N2鼓泡脫氣15分鐘)，接著添加固體I2(21mg，82μmol)，且將反應小瓶快速密封。將混合物劇烈攪拌5分鐘，接著在攪拌下於冰浴中冷卻。以脫氣 DMF(2.6mL)中之溶液的形式添加(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(1.49g，4.52mmol)。在30分鐘之後，移除冰浴且使反應混合物升溫至室溫。快速打開小瓶且添加8-溴-5-氯-1,6-
Figure 108139336-A0305-02-0290-463
啶(1.00g，4.11mmol)及反-二氯雙(三苯基膦)鈀(130mg，205μmol)。接著將小瓶密封，且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水及10%檸檬酸水溶液稀釋，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機物在真空中濃縮且藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/己烷純化，獲得標題化合物。MS(m/z)410.1[M+H]+。
Figure 108139336-A0305-02-0291-319
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)丙酸甲酯三鹽酸鹽(166B)：將(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(166A,691mg，1.68mmol)於EtOAc(11mL)中之懸浮液用含4.0M氯化氫之1,4-二噁烷(4.21mL，16.8mmol)處理，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且接著過濾。該物質因此溶解於甲醇中且過濾。在真空下濃縮所得濾液，與EtOAc共蒸發以移除殘餘 MeOH，且在真空下乾燥，以獲得標題化合物。MS(m/z)310.0[M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(166C)：根據對於合成實例149之化合物149D呈現之方法以166B及2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基)丙酸(166)：根據對於合成實例149之化合物149呈現之方法以166C及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0292-464
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)802.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),9.02(d,J=7.8Hz,1H),8.98(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.70(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.36-8.33(m,1H),8.09-8.03(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.64(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.60(t,J=1.0Hz,1H),6.82-6.75(m,2H),6.73(s,2H),5.21-5.13(m,1H),4.53(s,2H),3.78(d,J=6.8Hz,2H),3.61-3.52(m,8H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例167
Figure 108139336-A0305-02-0293-320
合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(167A)：根據對於合成實例149之化合物149D呈現之方法以166B及2,6-二氟苯甲酸為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基)丙酸(167)：根據對於合成實例149之化合物149呈現之方法以167A及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0293-465
酸為起始物製備標題化合物。MS(m/z)552.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.19(d,J=7.8Hz,1H),9.01(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.76(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.43(s,1H),7.69(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.48(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.74(s,2H),5.30-5.20(m,1H),4.53(s,2H),3.84(d,J=6.9Hz,2H),3.61-3.54(m,8H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)。
實例168
Figure 108139336-A0305-02-0294-321
合成1-溴-4-(溴甲基)異喹啉(168A)：根據對於合成實例149之化合物149A呈現之方法以1-溴-4-甲基異喹啉及NBS為起始物製備標題化合物。
合成1-溴-4-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)異喹啉(168B)：根據對於合成實例149之化合物149B呈現之方法以168A及(R)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪為起始物製備標題化合物。
合成(S)-3-(1-溴異喹啉-4-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(168C)：向168B(675mg，2mmol)於乙腈中之攪拌溶液中添加2M鹽酸(10mL，20mmol)，且將反應物在室溫下攪拌4小時。將其濃縮，且將粗物質溶解於DCM中，添加三苯甲基氯(0.47g，2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/己烷純化，獲得 標題化合物。
合成(S)-3-(1-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-4-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸(168D)：根據對於合成實例143之化合物143B呈現之方法以168D及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0295-466
酸為起始物製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(1-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)異喹啉-4-基)丙酸(168)：根據對於合成實例160之化合物160呈現之方法以168D及T1為起始物製備標題化合物。MS(m/z)676.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,J=8.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.77(s,2H),6.88(d,J=3.1Hz,2H),6.78(d,J=9.4Hz,1H),6.44(d,J=11.7Hz,2H),4.81(s,1H),4.60(s,2H),4.31(d,J=9.3Hz,1H),3.78(s,1H),3.63(s,3H),3.60(d,J=7.0Hz,2H),3.46(d,J=12.3Hz,1H),3.11(ddd,J=12.1,7.0,4.2Hz,1H),1.77(ddd,J=13.8,7.8,3.4Hz,1H),1.52(ddd,J=13.7,10.2,7.0Hz,1H),1.25(dt,J=10.6,6.6Hz,6H),1.18(t,J=7.3Hz,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
實例169
合成2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯酚(169A)：在0℃下在30分鐘內向2-溴-5-(羥甲基)苯酚(4.9g，24mmol)及咪唑(1.8g，27mmol)於DCM(30mL)及THF(10mL)於中之攪拌溶液中逐滴添加TBSCl(4.0g，27mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時。向反應混合物中添加EtOAc及水。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓 下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-100%)溶離，得到標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0296-322
合成((4-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(169B)：向169A(200.2mg，0.63mmol)於丙酮(2.10mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(174.4mg，1.26mmol)，接著添加炔丙基溴(69μL，0.92mmol)。密封反應容器且加熱至65℃後維持3小時。在冷卻至室溫後，用水及EtOAc稀釋反應物。萃取水層且將有機層經無水MgSO4乾燥 且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-10% EtOAc/己烷純化該物質，獲得標題化合物。
合成((8-溴-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0297-467
烯-5-基)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(169C)：將含有169B(192.6mg，0.54mmol)於二氯甲烷(5.4mL)中之溶液的反應容器包裹於鋁箔中以避免被光分解。向此溶液中添加(乙腈)[(2-聯苯基)二-第三丁基膦]金(I)六氟銻酸鹽(20.9mg，0.027mmol)且將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物減壓濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析使用0-10% EtOAc/己烷純化，獲得標題化合物。
合成(8-溴-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0297-468
烯-5-基)甲醇(169D)：向169C(132.6mg，0.37mmol)於THF(1.87mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氟化四丁銨(1.0M於THF中，0.45mL，0.45mmol)。將反應物在室溫下攪拌15分鐘且接著用水淬滅。將反應物減壓濃縮且接著用水及EtOAc稀釋。萃取水層且將有機層經無水MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-50% EtOAc/己烷純化該物質，獲得標題化合物。
合成8-溴-5-(溴甲基)-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0297-469
烯(169E)：在室溫下向化合物169D(20.0g，87.30mmol)於DCM(0.180L)中之溶液中添加三苯膦(34.31g，130.9mmol)及四溴化碳(43.4g，130.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物且經由100-200目矽膠層析純化，用2-6% EA/己烷溶離，獲得標題化合物。
合成(2S,5R)-2-((8-溴-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0297-470
烯-5-基)甲基)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(169F)：在-78℃下向(R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪(0.44mL，184mmol)於2-MeTHF(8.1mL)中之攪拌溶液中逐滴添加nBuLi(1.6mL，1.6M溶液於己烷中)。在攪拌25分鐘之後，逐 滴添加169E(500mg，1.6mmol)於2-MeTHF(13mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘。添加H2O且將反應混合物升溫至室溫。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析，使用0-40% EtOAc/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成(2S,5R)-2-((8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0298-471
烯-5-基)甲基)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(16,G)：將169F(303mg，0.74mmol)、(2,6-二氯-4-氟苯基)
Figure 108139336-A0305-02-0298-472
酸(308mg，1.47mmol)、K3PO4(547mg，2.58mmol)、SPhos Pd G3(575mg，0.74mmol)溶解於甲苯(5.8mL)之攪拌溶液中且加熱至100℃後維持2小時。在冷卻至室溫之後，將EtOAc及水添加至反應混合物。分離水層且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-50%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0298-473
烯-5-基)丙酸甲酯(169H)：在室溫下向169G(100mg，0.2mmol)於MeCN(2mL)中之攪拌溶液中添加HCl水溶液(0.5mL，2M)。攪拌反應混合物2小時且接著小心地倒入NaHCO3飽和水溶液中。接著將EtOAc添加至混合物中。分離水層且用EtOAc(2×，約10mL)及2-MeTHF(1×，約10mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。將該物質在矽膠上純化，用DCM/MeOH(0-5%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0298-474
烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(169I)：向169H(0.37mmol)於DCM(3.7mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二氯苯甲醯氯(0.44mmol)及DIPEA(0.32mL， 1.8mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，接著將DCM及水添加至反應混合物。將水層分離且用DCM(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將該物質在矽膠上純化，用EtOAc/Hex(0-50%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0299-475
烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(169)：根據對於合成實例1之化合物1呈現之方法以169I為起始物製備標題化合物。MS(m/z)554.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),9.17(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.82(dt,J=10.1,1.8Hz,1H),6.03(dt,J=10.1,3.7Hz,1H),4.66(dt,J=4.0,2.0Hz,2H),4.61(ddd,J=10.5,8.3,4.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.3,4.1Hz,1H),2.95(dd,J=14.3,10.5Hz,1H)。
實例170
合成4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(170A)：在0℃下向含有4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(2.3g，10mmol)及ACN(100mL)之火焰乾燥燒瓶中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.94mL，13mmol)及氯化銅(II)(13mg，0.1mmol)。接著添加3-氯-3-甲基丁-1-炔(1.33g，13mmol)，且將混合物攪拌16小時，濃縮且經矽膠層析，用EtOAc/己烷溶離，以獲得標題化合物。
Figure 108139336-A0305-02-0300-323
合成8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0300-476
烯-5-甲酸甲酯(170B)：向4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(3g，10.1mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加(乙腈)[(2-聯苯基)二-第三丁基膦]金(I)六氟銻酸鹽(0.39g，0.5mmol)。在2小時之後，將混合物濃縮且經矽膠層析，用EtOAc/己烷(0-40%)溶離，以獲得標題化合物。
合成(8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0300-477
烯-5-基)甲醇(170C)：在0℃下向8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0300-478
烯-5-甲酸甲酯(600mg，2mmol)及THF(5mL)之攪拌溶液中添加硼氫化鋰(5mL，5mmol，1N)且將混合物攪拌隔夜。添加1mL濃羅謝爾氏鹽溶液且再將混合物攪拌1小時。將混合物過 濾，用EtOAc洗滌且濃縮溶離劑，且將殘餘物矽膠層析，用EtOAc/己烷(0-60%)溶離，獲得標題化合物。
合成8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-479
烯(170D)：向(8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-480
烯-5-基)甲醇(527mg，1.96mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加三溴化磷(1N於DCM中，1.96mL，1.96mmol)，且將混合物攪拌隔夜，直接裝載至矽膠上且層析，用EtOAc/己烷(0-20%)溶離，以獲得標題化合物。
合成(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-481
烯-5-基)甲基)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(170E)：在-78℃下向含有(R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪(1.01ml，5.66mmol)及THF(28mL)之火焰乾燥小瓶中逐滴添加含正丁基鋰2.5M之己烷(2.26ml，5.66mmol)。將反應物攪拌20分鐘，此時添加8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-482
烯(1.044g，3.1mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1小時且添加氯化銨(飽和)，且將混合物用EtOAc萃取，濃縮，且將殘餘物矽膠層析，用EtOAc/己烷(0-10%)溶離，以獲得標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-483
烯-5-基)丙酸甲酯(170F)：向(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-484
烯-5-基)甲基)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪及THF(20mL)之攪拌溶液中添加2N HCl(11.5mL，23mmol)，且將混合物攪拌2小時，用EtOAc稀釋且用碳酸氫鈉(飽和)處理直至鹼性。將有機層濃縮且矽膠層析，用MeOH/二氯甲烷(0-30%)溶離，以獲得標題化合物。
合成(S)-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0301-485
烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(170G)：在0℃下向(S)-2-胺基-3-(8-溴-2,2-二甲基- 2H-
Figure 108139336-A0305-02-0302-486
烯-5-基)丙酸甲酯(360mg，1.06mmol)及DCM(5mL)之攪拌溶液中逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.37mL，2.12mmol)及2,6-二氯苯甲醯氯(0.15mL，1.06mmol)。攪拌混合物4小時且添加碳酸氫鈉(飽和，1mL)，且將有機層濃縮且矽膠層析，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，以獲得標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0302-487
烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(170)：向(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-
Figure 108139336-A0305-02-0302-488
烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(38mg，0.06mmol)及THF(2mL)之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1N，0.5mL，0.5mmol)且攪拌2小時。將混合物濃縮，添加TFA，且將混合物再次減壓濃縮且逆相層析，用ACN及水(含有0.4% TFA)溶離，以獲得標題化合物。MS(m/z)583.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.49-7.28(m,3H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=10.0Hz,1H),5.87(d,J=10.0Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),3.26(dd,J--14.2,4.2Hz,1H),2.92(dd,J=14.3,10.6Hz,1H),1.23(d，J=7.7Hz,7H)。
表1中之化合物係藉由本文所述之方法製備。
Figure 108139336-A0305-02-0303-324
Figure 108139336-A0305-02-0304-325
Figure 108139336-A0305-02-0305-326
α4β7整合素細胞捕獲分析
抑制劑在阻止α4β7整合素與MadCAM-1之相互作用中之效能係藉由監測重組MadCAM-1細胞外域塗佈盤上之α4β7整合素表現細胞的捕獲來量測。
藉由以每孔1.0μg/mL分配20μL MAdCAM-1而用MadCAM-1細胞外域塗佈384孔盤(Corning 3702)且在4℃下培育隔夜。接 著用PBS洗滌該等盤且用3% BSA阻斷2小時，隨後再次洗滌。
將RPMI8866細胞快速離心且以0.5×106個細胞/毫升之密度再懸浮於分析培養基(DMEM+0.5% FBS+0.5mM MnCl2)中。接著將細胞分配(60微升/孔)至先前用60nL測試化合物/孔點樣之384孔盤(Greiner 781280)。盤在37℃下培育1小時。將50μL細胞轉移至阻斷的經MadCAM-1塗佈之盤且在37℃下培育30分鐘。將10μL含有Hoechst 33342(0.06mg/mL)之12%戊二醛添加至細胞(2%戊二醛及0.01mg/mL最終濃度)。將盤在室溫下培育90分鐘。接著將該等盤用每孔70μL PBS洗滌3次且在Cellomics ArrayScan儀器上成像。相對於化合物濃度計數及標繪結合至盤之細胞，以確定測試化合物之EC50。結果呈現於表2中。
Figure 108139336-A0305-02-0306-327
Figure 108139336-A0305-02-0307-328
Figure 108139336-A0101-11-0001-1

Claims (47)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 108139336-A0305-02-0308-329
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2各自獨立地選自C及N；其中X1與X2之間的鍵為單鍵或雙鍵；X3及X4各自獨立地選自CR10及N；X5及X7各自獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；各X6獨立地選自CR10R10、CR10、S、S(O)、S(O)2、N、NR11、C(O)及O；其中X5與X6、X6與X6或X6與X7之間的鍵為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個為雙鍵；R1選自-L-A1、-L-A2、-L-A3及-L-A4；L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與A1、A2、A3或A4之連接點；A1為視情況經1至6個Ra取代之C6-10芳基；A2為含有1至5個獨立地選自S、N及O之雜原子及視情況選用之 一或兩個C(O)的5至10員雜芳基；其中A2視情況經1至6個Ra取代；A3為5-10員環烷基或5-14員雜環基；其中A3視情況經1至6個Ra取代；且A4為-NRa1Ra2；其中各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基；Ra之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及-S(O)m-C1-6烷基視情況經1至3個Ra3取代；其中各Ra3獨立地選自羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基；其中Ra3之各C3-8環烷基、苯基及3-6員雜環基獨立地視情況經1至3個Ra4取代；其中各Ra4獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基及3-6員雜環基；且Ra之各C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-O-(3-6員雜環基)、-O-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、-O-苯基及-O-C3-8環烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷氧基； 各R2、R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-12員雜環基；R2、R3、R4、R5及R6之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基及C1-8鹵烷氧基獨立地視情況經1至2個Rc取代；其中各Rc獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rc之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R2、R3、R4、R5及R6之各C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至5個Rb取代；且R2、R3、R4、R5及R6之各C3-12環烷基及3-12員雜環基獨立地視情況經1至6個獨立地選自=CRb1Rb2及Rb之基團取代；其中各Rb獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb之各C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、- NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各Rb1及Rb2獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基；Rb1及Rb2之各C1-8烷基及C1-6鹵烷基視情況經1至2個Rb5取代；且Rb1及Rb2之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及3-8員雜環基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；Rb3為C1-4伸烷基；Rb4選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb4之各C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個Rb6取代；各Rb5獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基；其中Rb5之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及苯基；且各Rb6獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基；其中Rb6之各C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、 C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；或R2及R3、R3及R4或R5及R6與其所連接之原子一起可形成C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基；其中各C6-10芳基、5-6員雜芳基、C3-6環烷基或5-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-4伸烷基-C3-8環烷基、C1-4伸烷基-C6-10芳基及C1-4伸烷基-(5-6員雜芳基)；R7選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R8選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R9選自H、C1-6烷基、-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-。-C(O)-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-。-C(O)-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、4-6員雜環基及-C1-4伸烷基-(4-6員雜環基)；其中R9之各C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基及4-6員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；或R9連同與R8連接之N形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C6-10芳基之基團取代；其中C6-10芳基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之基團取代；各R10獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基；其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基及5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或與相同或相鄰原子連接之兩個R10形成C3-12環烷基或3-10員雜環基；其中各C3-12環烷基及3-10員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各R11獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；其中R11之各C1-4烷基、-C(O)Rb1及C1-4鹵烷基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；或R10及R11或兩個R11與其所連接之原子一起形成3-12員雜環基；其中3-12員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Ra1及Ra2獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；p選自1、2及3；m選自0、1及2；且v選自1及2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為由Y及 Z形成之環不形成
    Figure 108139336-A0305-02-0314-330
     其中*指示與R1之連接點。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中由Y及Z形成之環係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0314-331
     其中*指示與R1之連接點；其中各基團視情況經1至4個R10取代；其中各R10獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基及-NRa1Ra2；其中各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基獨立地視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基。
  4. 如請求項1或3之化合物，其具有式(II)
    Figure 108139336-A0305-02-0315-332
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中各X3及X4獨立地為CR10。
  5. 如請求項1或3之化合物，其具有式(III)
    Figure 108139336-A0305-02-0315-333
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中各X3及X4獨立地為CR10。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為一鍵且R1係選自-L-A1、-L-A2及-L-A3。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y為芳族環。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2或A3係選自苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、異喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、四氫環戊并[b]吡啶酮基、
    Figure 108139336-A0305-02-0316-489
    啶酮基、
    Figure 108139336-A0305-02-0316-490
    烷基、異
    Figure 108139336-A0305-02-0316-491
    烷基及
    Figure 108139336-A0305-02-0316-492
    烯酮基，且其中各R1獨立地視情況經1至4個Ra取代。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0316-334
    Figure 108139336-A0305-02-0317-335
     其中各R1視情況經1至4個Ra取代。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0317-336
     其中各R1視情況經1至4個Ra取代。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1經1至4個Ra取代，且各Ra獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、苯基及-O-C3-6環烷基。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物，其中R1經1至3個Ra取代，且各Ra獨立地選自F、Cl、Br、氰基、羥基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、- CH3OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
    Figure 108139336-A0305-02-0318-495
    、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、-O-環丙基、-O-CH2-環丙基、-O-環丁基、-O-CH2環丁基、-O-環戊基、-O-CH2環戊基、-O-環己基、-O-CH2環己基及-O-苯基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0318-338
    Figure 108139336-A0305-02-0319-339
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0319-340
    Figure 108139336-A0305-02-0320-341
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2及R6獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基及-O-C3-6環烷基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2及R6獨立地選自F、Cl、氰基、羥基、-CH3、-CD3、-CH2CH3、- CH(CH3)2、-C(CH3)3、環丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCF3、-NH2及-N(CH3)2。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2及R6獨立地選自-CH3、-CD3、F及Cl。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3及R5獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3及R5獨立地為H。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4及4-6員雜環基，其含有1至2個獨立地選自N、O、S及S(O)2之雜原子或基團。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NHRb2，其中Rb2係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4-6員雜環基。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0322-342
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0322-343
    Figure 108139336-A0305-02-0323-344
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經1至3個Rb取代之5-6員雜環基；且各Rb獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0323-345
     且各R4視情況經1至2個獨立地選自以下之Rb取代：鹵基、羥基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0323-346
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-347
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-348
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-349
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-350
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-351
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-352
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-353
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-354
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-355
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0323-356
    及
    Figure 108139336-A0305-02-0323-357
    ，其中各R4視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、氰基、羥基、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6環烷基及-CH2C3-6環烷基。
  27. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0324-358
  28. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0324-359
    Figure 108139336-A0305-02-0325-360
  29. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NHS(O)2Rb4，Rb4係選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基及苯基；且其中苯基視情況經吡啶基或三唑基取代，該吡啶基或三唑基視情況經一或兩個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之基團取代。
  30. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NHS(O)2Rb4，Rb4係選自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3及苯基；且其中苯基視情況經吡啶基或三唑基取代，該吡啶基或三唑基視情況經一或兩個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之基團取代。
  31. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0325-361
  32. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0326-362
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0326-363
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0326-364
    及
    Figure 108139336-A0305-02-0326-365
    。
  33. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R7及R8為H。
  34. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R7、R8、R10及R11為H。
  35. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9係選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
    Figure 108139336-A0305-02-0326-366
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0326-367
    、
    Figure 108139336-A0305-02-0326-368
    及
    Figure 108139336-A0305-02-0326-369
    。
  36. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H。
  37. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra係選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基及-O-C3-8環烷基。
  38. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra係選自F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、環丙基及-O-環丙基。
  39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0327-370
    Figure 108139336-A0305-02-0328-371
    Figure 108139336-A0305-02-0329-372
    Figure 108139336-A0305-02-0330-373
    Figure 108139336-A0305-02-0331-374
    Figure 108139336-A0305-02-0332-375
    Figure 108139336-A0305-02-0333-376
    Figure 108139336-A0305-02-0334-377
    Figure 108139336-A0305-02-0335-378
    Figure 108139336-A0305-02-0336-379
    Figure 108139336-A0305-02-0337-380
    Figure 108139336-A0305-02-0338-381
    Figure 108139336-A0305-02-0339-382
  40. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0339-384
    Figure 108139336-A0305-02-0340-385
  41. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0340-386
    Figure 108139336-A0305-02-0341-387
  42. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 108139336-A0305-02-0342-388
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
  45. 一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況用之藥劑。
  46. 一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療發炎疾病用之藥物。
  47. 一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療發炎性腸病(IBD)用之藥物。
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