TW201302719A - 新穎ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）結合及活性調節化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種結合至NR1H4受體(FXR)及作用為FXR同效劑的化合物。本發明進一步關於該化合物之用途，其透過該化合物結合該核受體使用來製備用於治療疾病及/或症狀之藥劑；及關於用來合成該化合物的方法。

Description

新穎FXR(NR1H4)結合及活性調節化合物
本發明係關於一種結合至NR1H4受體(FXR)及作用為FXR的同效劑或調節劑之化合物。本發明進一步關於該化合物的用途，其透過讓該化合物結合該核受體使用來治療及/或預防疾病及/或症狀。
多細胞有機體依靠在細胞與體腔隙間之信息轉移的高級機制。所傳導的信息可高度複雜及可造成包括細胞分化、增生或再生的基因規劃改變。訊號(或荷爾蒙)經常為低分子量分子，諸如胜肽、脂肪酸或膽固醇衍生物。
這些訊號有許多藉由最終改變特定基因之轉錄而產生其效應。一群已充分研究其傳達細胞對多種訊號的反應之蛋白質群係已知為核受體(於此之後經常指為”NR”)的轉錄因子家族。此群之成員包括對類固醇荷爾蒙、維他命D、蛻皮激素、順及反視黃酸、甲狀腺荷爾蒙、膽汁酸類、膽固醇衍生物、脂肪酸(及其它過氧化物酶體增殖劑)之受體；和所謂的孤獨受體(orphan receptor)，其在結構上類似於此群的其它成員，但是已知其係無配體的蛋白質。孤獨受體可為細胞中未知的發訊途徑之象徵，或可為沒有配體活化而起作用的核受體。可在缺乏外源配體下及/或經由源自於細胞表面之訊息轉導途徑發生這些孤獨受體某些的轉錄活化(D.J.Mangelsdorf等人，Cell 1995，83，835；R.M. Evans，Mol.Endocrinol.2005，19，1429)。
通常來說，已經在NRS中定義出三個功能性區段。咸信胺基終端區段具有某些調節功能。其接著為DNA結合區段(於此之後指為”DBD”)，其通常在反應基因的啟動子中包含二個鋅指單元及識別特定的荷爾蒙反應單元(於此之後指為”HRE”)。在”DBD”中的特定胺基酸殘基已經顯示出授予DNA序列結合特異性(M.Schena及K.R.Yamamoto，Science 1988，241，965)。配體結合區段(於此之後指為”LBD”)係在已知的NRs之羧基終端區域處。
在缺乏荷爾蒙下，LBD顯露出會干擾DBD與其HRE之交互作用。荷爾蒙結合似乎造成NR的構形改變及因此打開此干擾(A.M.Brzozowski等人，Nature 1997，389，753)。沒有LBD的NR可建構性地活化轉錄，但是其程度低。
已提出共活化劑或轉錄活化劑，以便除了影響標的細胞之核染質結構外，在序列特定的轉錄因子、基礎轉錄機構(basal transcription machinery)間橋接。數種蛋白質(如SRC-1、ACTR及Gripl)以配體增進方式與NRs交互作用(D.M.Heery等人，Nature 1997，387，733；T.Heinzel等人，Nature 1997，387，43；K.W.Nettles及G.L.Greene，Annu.Rev.Physiol.2005，67，309)。
核受體調節劑(如類固醇荷爾蒙)藉由結合至細胞內受體及形成核受體-配體複體來影響特定細胞的生長及功能。然後，該核受體-荷爾蒙複體在特定基因的控制區域中 與HRE交互作用及改變特定的基因表現(A.Aranda及A.Pascual，Physiol.Rev.2001，81，1269)。
類法呢醇(farnesoid)X受體α(於此之後當指為人類受體時，亦經常指為NR1H4)係一種原型型式2核受體，其在以雜二聚體方式與類視色素X受體結合至標的基因的啟動子區域後，活化基因(B.M.Forman等人，Cell 1995，81，687)。NR1H4的相關生理配體有膽汁酸類(D.J.Parks等人，Science 1999，284，1365；M.Makishima等人，Science 1999，284，1362)。最強效性者為鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)(CDCA)，其調節數種參與膽汁酸體內平衡的基因之表現性。初始描述出法呢醇及衍生物(一起稱為類法呢醇類)在高濃度下活化大白鼠直系同源基因(orthologue)，但是它們不會活化人類或老鼠受體。FXR表現在肝中、遍及全部胃腸道(包括食管、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巢、腎上腺及腎臟)。除了控制細胞內基因表現性外，FXR似乎亦欲包含於藉由向上調節細胞素纖維組織母細胞生長因子15(齧齒目動物)或19(猴類，人類)的表現性發訊之旁分泌及內分泌中(J.A.Holt等人，Genes Dev.2003，17，1581；T.Inagaki等人，Cell Metab.2005，2，217)。
作用為FXR調節劑的小分子化合物已經揭示在下列公告中：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539及WO 2008/025540。最近，已經回顧進一步小分子FXR調節劑(M.L.Crawley，Expert Opin Ther.Pat.2010，20，1047；D.Merk等人，Future Med.Chem.2012，4，1015)。
在WO 2011/020615中，吾人揭示出下列通式的對掌性環亞丙基化合物： 其中該變數之定義與在本申請案中類似。
在本發明下的問題為產生具有改良一般物理化學性質、及減低疏水性、改良水溶解度及較好的薄膜滲透性之FXR同效劑，特別是，與在WO 2011/020615中所主張的化合物比較。
該問題已經藉由根據下列式(1)的化合物、其鏡像物、非鏡像異構物、互變體、溶劑化物、前藥體或醫藥可接受的鹽解決： 其中 R係選自於由下列所組成之群：COOR6、CONR7R8、四唑基、SO2NR7R8、C1-6烷基、SO2-C1-6烷基及H，其中R6各自獨立地選自於由H或C1-6烷基所組成之群；及R7與R8彼此各自獨立地選自於由下列所組成之群：H、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、C1-6伸烷基-R9、SO2-C1-6烷基，其中R9係選自於由COOH、OH及SO3H所組成之群；A係選自於由下列所組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、二唑基，其每個選擇性經一或二個各自獨立地選自於由下列所組成之群的基團取代：OH、O-C1-6烷基、O-鹵基-C1-6烷基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、C3-6環烷基及鹵素；Q係選自於由下列所組成之群：苯基、吡啶基、噻唑基、硫苯基、嘧啶基，其每個選擇性經一或二個各自獨立地選自於由C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、鹵素及CF3所組成之群的基團取代；Y係選自於N或CH；Z係選自於： 其中 X=CH、N、NO；R1係選自於由氫、C1-3烷基、C3-6環烷基、C4-5烷基環烷基所組成之群，其中C1-3烷基選擇性經1至3個各自獨立地選自於鹵素、羥基或C1-6烷氧基的取代基取代；R2及R3各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基及鹵素。
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，在根據式(1)的化合物中之R-A係選自於：
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，在根據式(1)的化合物中之Q係：
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，在根據式(1)的化合物中之Z係：
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，根據式(1)的化合物係選自於：
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，根據式(1)的化合物係： 其中R係選自於由CO2H、CONHSO2Me及四唑基所組成之 群。
在另一個具體實例中，本發明係有關根據式(1)之化合物，其使用作為藥劑。
在另一個具體實例中，本發明係有關根據式(1)的化合物，其使用來預防及/或治療由FXR媒介的疾病。
在另一個具體實例中，本發明係有關根據式(1)之化合物的用途，其使用來製備用於預防及/或治療由FXR媒介的疾病之藥劑。
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，該疾病係選自於慢性肝內或某些肝外形式的膽汁鬱滯性症狀；肝纖維化；肝的阻塞性或慢性炎性病症；肝硬化；脂肪肝及相關症候群、與醇引發的硬變或與病毒運載形式的肝炎相關之膽汁鬱滯性或纖維化效應；在主要肝切除術後之肝衰竭或肝缺血；化學療法相關的脂性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；及/或發炎性腸道疾病。
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，該疾病係選自於脂質及脂蛋白失調；型式II糖尿病及型式I與型式II糖尿病之臨床併發症，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、及臨床顯示長期糖尿病之其它觀察到的效應；產生自由於強迫脂質及特別是三酸甘油脂累積及隨後的促纖維化途徑活化之器官慢性脂肪及纖維化變性的症狀及疾病，諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂性肝炎(NASH)；肥胖或代謝性症候群(異常脂血症、糖尿病或異常高的身體質量指數之結合 的症狀)；及/或急性心肌梗塞、急性中風或發生如為慢性阻塞性動脈粥瘤硬化終點的栓塞。
在與任何上述或下列具體實例組合的另一個具體實例中，該疾病係選自於非惡性過度增生疾病及惡性過度增生疾病，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病、結腸腺癌、乳房癌、胰腺腺癌、Barrett’s食道症、或胃腸道及肝之其它形式的腫瘤病。
已經藉由在1,3-環亞丁基或1,3-亞吖呾基上(置換前者1,2-環亞丙基環)引進極性羥基達成改良的物理化學性質。
驚人的是，所產生的化合物維持其在FXR受體上的活性，而且闡明改良物理化學性質，諸如較高的水溶解度及/或薄膜滲透性。
本發明之化合物共享根據在申請專利範圍第1項中的式(1)之共同的化學結構。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，本發明係有關根據式(1)之化合物的鏡像物、非鏡像異構物或醫藥可接受的鹽。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，在式(1)中的R係選自於由下列所組成之群：COOR6、CONR7R8、SO2NR7R8及SO2-C1-6烷基。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例 中，在式(1)中的R6係H。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，在式(1)中的R7及R8彼此各自獨立地選自於由H及SO2-C1-6烷基所組成之群。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，在式(1)中的R7係H。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，在式(1)中的R8係SO2-C1-6烷基。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，A係選自於由下列所組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基及二唑基。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，A經一或二個各自獨立地選自於C1-6烷基的基團取代，更佳為C1-3烷基。在與任何上述或下列具體實例組合的另一個較佳具體實例中，A未經取代。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，Q係苯基。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，Q經一或二個各自獨立地選自於鹵素的基團取代，更佳為一個選自於鹵素的基團，特別是Cl。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，Z係：
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，X=CH。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，R1係C3-6環烷基，特別是環丙基。
在與任何上述或下列具體實例組合的較佳具體實例中，R2及R3各自獨立地選自於鹵素，特別是Cl。
本發明之化合物可呈前藥體化合物形式。”前藥體化合物”意謂著一藉由在生理條件下，於活體中，與酵素、胃酸或其類似物反應(例如，藉由氧化、還原、水解或其類似反應，其每種皆酵素地進行)轉換成根據本發明的化合物之衍生物。該前藥體的實施例有下列化合物，其中在本發明之化合物中的胺基經醯化、烷基化或磷酸化，以形成例如廿烷醯基胺基、丙胺醯基胺基、三甲基乙醯基氧基甲基胺基；或其中該羥基經醯化、烷基化、磷酸化或轉換成硼酸鹽，例如乙醯氧基、棕櫚醯基氧基、三甲基乙醯氧基、琥珀醯基氧基、反丁烯二醯基氧基、丙胺醯基氧基；或其中該羧基經酯化或醯胺化。這些化合物可根據熟知的方法從本發明之化合物製造。該前藥體的其它實施例有下列化合物，其中在本發明之化合物中的羧酸鹽例如轉換成烷基-、芳基-、膽鹼-、胺基、醯氧基甲基酯、次亞麻醯基酯。
本發明之化合物的代謝物亦在本發明之範圍內。
若本發明之化合物或其前藥體可發生互變異構現象(如例如酮基-烯醇互變異構現象)時，其各別形式(如例如酮基及烯醇形式)和呈任何比率的混合物每種皆在本發明之範圍內。相同適用於立體異構物，如例如鏡像物、順/反異構物、構形異構物及其類似物。
若必要時，該異構物可藉由在技藝中熟知的方法分離，例如藉由液相層析法。相同適用於鏡像物，藉由使用例如對掌性靜相。額外地，鏡像物可藉由將其轉換成非鏡像異構物(即，與鏡像異構性純的輔助性化合物結合)，隨後分離出所產生的非鏡像異構物及移除該輔助殘餘物而分離。再者，可使用光學純的起始物質從立體選擇性合成獲得本發明之化合物的任何鏡像物。另一種從外消旋混合物獲得純鏡像物之方法將使用具有對掌性抗衡離子之鏡像選擇性結晶。
本發明之化合物可呈醫藥可接受的鹽或溶劑化物形式。用語”醫藥可接受的鹽”指為從醫藥可接受之無毒的鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)所製備的鹽。在本發明之化合物包含一個以上的酸性或鹼性基團之情況中，本發明亦包含其相應的醫藥或毒物學可接受的鹽，特別是其醫藥可利用的鹽。因此，本發明之包含酸性基團的化合物可呈現在這些基團上，及可根據本發明例如以鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此鹽之更精確的實施例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或含有氨或有機胺的鹽(諸如例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)。本發明之包含一個以 上鹼性基團(即，可經質子化的基團)的化合物可呈現，及可根據本發明以其與無機或有機酸的加成鹽形式使用。合適的酸之實施例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸類、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、蟻酸、丙酸、特戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸、及其它由熟知技藝之人士所知曉的酸。若本發明之化合物在分子中同步包含酸性及鹼性基團時，除了所提到之鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼類(兩性離子)。各別的鹽可藉由熟知技藝之人士所知曉的常用方法獲得，例如，藉由讓這些在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或藉由與其它鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明之化合物其全部鹽，其由於低的生理學相容性而無法直接合適於使用在藥物中，但是其可使用例如作為化學反應或醫藥可接受的鹽之製備的中間物。
本發明之進一步化合物可以溶劑化物形式呈現，諸如包括如為水溶劑化物的那些；或醫藥可接受的溶劑化物，諸如醇類，特別是乙醇。
再者，本發明提供一種醫藥組合物，其一起包含至少一種本發明之化合物、或其前藥體化合物、或其醫藥可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分與一醫藥可接受的載劑。
”醫藥組合物”意謂著一種以上的活性成分及一種以上 構成載劑的惰性成分、和直接或間接產生自任何二種以上的成分之組合、錯合或團聚、或一種以上的成分之分解、或一種以上的成分之其它型式的反應或交互作用之任何產物。此外，本發明之醫藥組合物包括藉由混合至少一種本發明之化合物與一醫藥可接受的載劑所製得的任何組合物。
本發明之醫藥組合物可額外包含一種以上的其它化合物作為活性成分，如前藥體化合物或其它核受體調節劑。
該組合物合適於口服、直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、眼睛(眼)、肺(鼻或口吸入)或鼻給藥，然而在任何所提供的病例中最合適的途徑將依欲治療的症狀之本質及嚴重性及該活性成分的本質而定。它們可合宜地以單位劑形呈現及藉由在配藥學技藝中熟知的任何方法製備。
本發明之化合物可藉由在反應方案I至III中所描述的方法之組合來製備。如在反應方案I中所描述，在3-位置中以取代基A取代之4員環酮可在非質子溶劑中及較佳在低溫下與金屬化的芳香族或雜芳香族環M-Q-O-CH2Z(M=金屬，例如Li)反應，獲得經羥基取代且承載取代基A及Q的4員環。在Y係CH的情況中，可形成二種異構物(A及Q彼此跨環呈順或反式)。在最佳化條件下，可達成形成二種異構物的主要一種。二種異構物可藉由此項技藝中已知之適當方法分離，如例如矽膠層析法或製備型RP-HPLC。
反應方案I
在反應方案II中，總結該方法係使用來製備合成本發明之化合物所需要的4員環酮。選擇性，a)承載乙烯基的中間物(例如，藉由乙烯化含鹵素的相應起始物質R-A-X(X=鹵素)而製備)可與就地形成的α,α-二氯烯酮反應以形成2,2-二氯環丁酮。在脫鹵後(例如，與Zn在醋酸中於迴流下)，獲得想要的3-經取代的環丁酮類。再者，該乙烯基中間物可與就地產生未經取代的烯酮反應，以一個步驟獲得想要的環丁酮中間物。選擇性，b)使用3-亞甲基環丁烷腈作為起始物質。可以數個步驟，藉由熟習該項技術者已知的方法從氰基建立經取代的雜環。可使用由熟習該項技術者已知的條件及試劑藉由氧化移除該環外雙鍵(例如，使用OsO4、臭氧或RhCl3/NaIO4作為氧化劑)來獲得想要的環丁酮類。選擇性，c)顯示出使用來製備經取代的吖呾酮類之方法。在3-羥基-吖呾與鹵基-芳香族或鹵基-雜芳香族環間之Cu-或Pd-催化的C-N交叉耦合獲得相應N-經取代的3-羥基-吖呾類，其可藉由氧化轉換成想要的吖呾酮類。
反應方案II
反應方案III闡明在該4員承載羥基的環形成後，某些在A基團處進行取代基修改的可能性。例如，離去基團X(例如，溴)可藉由過渡金屬催化的交叉耦合反應由氰基、羧酸酯、甲基碸基或硫醚取代。所獲得的衍生物可藉由熟習該項技術者已知的方法進一步轉換成其它衍生物。例如，氰基及酯基團可在鹼性條件下水解以獲得羧酸，其依次可轉換成醯基-磺醯胺類。苄基硫醚可經氯化以獲得能與氨反應成相應的磺醯胺類之氯磺醯基中間物。
反應方案III
結果，本發明係關於根據通式(1)的化合物，其結合至FXR及作用為FXR的同效劑或調節劑。
本發明進一步關於該化合物之用途，透過該化合物結合該核受體來治療及/或預防疾病及/或症狀。本發明進一步 關於該化合物之用途，其使用來製備一透過該化合物結合該核受體來治療及/或預防疾病及/或症狀之藥劑。特別是，本發明係關於根據式(1)之化合物的用途，其使用來製備用於預防及/或治療下列病症的藥劑：慢性肝內或某些肝外形式的膽汁鬱滯性症狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱滯性症狀、產生不適當的膽汁組成物之阻塞性或慢性炎性病症、具有減低膳食脂肪及脂肪可溶的膳食維他命吸收之胃腸症狀、發炎性腸道疾病、脂質及脂蛋白失調、型式II糖尿病及型式I與型式II糖尿病之臨床併發症、產生自由於強制脂質及特別是三酸甘油脂累積及隨後的促纖維化途徑活化之器官的慢性脂肪及纖維化變性之症狀及疾病、肥胖及代謝性症候群(異常脂血症、糖尿病及異常高身體質量指數之結合的症狀)、急性心肌梗塞、急性中風、發生作為慢性阻塞性動脈粥瘤硬化終點的栓塞、由細胞內細菌或寄生性原生動物的持續感染、非惡性過度增生疾病、惡性過度增生疾病、結腸腺癌及肝細胞癌(特別是，脂肪肝及相關症候群)、肝衰竭或肝機能不全(如為慢性肝病或手術肝切除術的結果)、肝炎B感染、肝炎C感染、及/或與醇引發的硬變或與病毒運載形式的肝炎相關之膽汁鬱滯性及纖維化效應。
如於本文中所指出的藥劑可藉由習知的方法製備，包括根據本發明的化合物與一醫藥可接受的載劑組合。
已提出FXR係一種核膽汁酸感應器。所以，其調節膽汁酸類在肝中的合成輸出及其在腸中的再循環二者(藉由 調節膽汁酸結合蛋白質)。但是除了膽汁酸生理學外，FXR似乎包含於許多在病原學上有關聯的不同生理學過程之調節中，及用於治療如多種多樣的疾病，如膽固醇膽石、新陳代謝失調(諸如型式II糖尿病、異常脂血症或肥胖)、慢性炎性疾病(諸如發炎性腸道疾病或慢性肝內形式之膽汁鬱滯)及許多其它疾病(T.Claudel等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005，25，2020；Y.D.Wang等人，Cell Res.2008，18，1087。
FXR調節在肝及在胃腸道中之反應基因的複合圖譜。該基因產物在多種生理學過程中具有影響。在FXR的功能性分析期間，所分析的第一調節網為調節膽汁酸合成。當LXRs經由調節性核受體LRH-1之誘導來誘導膽固醇轉換成膽汁酸類的關鍵酵素(Cyp7A1)時，FXR經由mRNA編碼的SHP(進一步核受體，其主要在抑制LRH-1)之向上調節抑制Cyp7A1之誘導。因為FXR結合此途徑的末端產物(一級膽汁酸類，諸如膽酸(CA)或CDCA)，此可視為在基因表現程度上的回饋抑制之實施例(B.Goodwin等人，Mol.Cell 2000，6，517；T.T.Lu等人，Mol.Cell 2000，6，507)。與膽汁酸合成經由SHP抑制平行，FXR誘發一定範圍之所謂的ABC(ATP結合匣)轉運蛋白，其是毒性膽汁酸類從肝細胞胞質液輸出進入小管(膽汁發源的小膽管分歧)中的原由。FXR的此保肝功能首先伴隨著FXR剔除老鼠之分析變明瞭(C.J.Sinal等人，Cell 2000，102，731)。於此顯示出數種ABC轉運蛋白在肝中低或過度表現。更詳細的分析顯 露出主要的膽汁鹽排泄泵BSEP或ABCB11(M.Ananthanarayanan等人，J.Biol.Chem.2001，276，28857；J.R.Plass等人，Hepatology 2002，35，589)和媒介脂質從脂蛋白類轉換成磷脂類的關鍵酵素(PLTP)(N.L.Urizar等人，J.Biol.Chem.2000，275，39313)，及磷脂類之二種關鍵小管薄膜轉運蛋白MRP-2(ABCC4)(H.R.Kast等人，J.Biol.Chem.2002，277，2908)與MDR-3(ABCB4)(L.Huang等人，J.Biol.Chem.2003，278，51085)係配體導向由FXR轉錄活化之直接標的(總整理在：M.Miyata，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312，759；G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005，5，289中)。
FXR似乎係膽汁酸類之合成、輸出及再循環的主要代謝物感應器及調節劑之事實建議使用FXR做配體誘發膽汁流動及讓膽汁酸組成物朝向更親水性組成物改變。伴隨著發展出第一種合成的FXR配體GW4064(P.R.Maloney等人，J.Med.Chem.2000，43，2971；T.M.Willson等人，Med.Res.Rev.2001，21，513)作為工具化合物及半合成的人造膽汁酸配體6-α-乙基-CDCA，可藉由強效性同效劑來分析FXR的超刺激(superstimulation)效應。已顯示出此二配體誘發膽汁在膽管綁紮的動物中流動。再者，除了利膽劑效應外，亦可闡明保肝效應(R.Pellicciari等人，J.Med.Chem.2002，45，3569；Y.Liu等人，J.Clin.Invest.2003，112,1678)。此保肝效應由FXR同效劑進一步縮小至抗纖維化效應，其產生自基質金屬蛋白酶類之組織抑制劑(TIMP-1 及2)的抑制、在肝臟星狀細胞中的膠原質沈積分解性基質金屬蛋白酶2(collagen-deposit-resolving Matrix-Metalloproteinase 2)之誘導及隨後α-膠原質mRNA及轉化生長因子(TGF-)mRNA(此二者係前纖維化因子)之減少(S.Fiorucci等人，Gastroenterology 2004，127，1497；S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，314，584)。再者，在膽管綁紮的動物模型中和在雌激素誘發的膽汁鬱滯之動物模型中闡明抗膽汁鬱滯性活性(S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，313，604)。
基因研究闡明在遺傳形式的膽汁鬱滯(進行性家族性肝內膽汁鬱滯=PFIC，型式I-IV)中，由於FIC1基因突變(PFIC型式I，亦稱為Byler’s病)(F.Chen等人，Gastroenterology 2004，126，756；L.Alvarez等人，Hum.Mol.Genet.2004，13，2451)或FXR標的基因編碼MDR-3磷脂輸出泵的程度減少(PFIC型型式III)，FXR其自身的核定位減低。一起採用，有越來越多證據指出結合FXR的化合物將在慢性膽汁鬱滯性症狀(諸如原發性膽汁性硬變(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC))的治療方案中闡明實質的臨床用途(在下列中回顧：G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005，5，289；G.Zollner等人，Mol.Pharm.2006，3，231；S.Y.Cai等人，Expert Opin.Ther.Targets 2006，10，409)。
FXR活化在膽汁酸新陳代謝及排泄上具有深度影響不僅有與膽汁鬱滯性症候群有關聯，而且甚至更直接用於對 抗膽石形成的治療。膽固醇膽石形成係由於膽固醇(其活化地泵出肝細胞進入小管的細胞腔中)的低溶解度。就是這三種主要組分(膽汁酸類、磷脂類及游離膽固醇)的相對百分比含量決定混合微胞之形成，因此游離膽固醇在膽汁中的表觀溶度。FXR多形性圖譜如為數量性狀位點(quantitative trait loci)作為促成膽石疾病的一種因素(H.Wittenburg，Gastroenterology 2003，125，868)。使用合成的FXR工具化合物GW4064可闡明FXR之活化導致膽固醇飽和指數(CSI)改善，及在C57L膽石敏感性老鼠中直接廢止膽石形成，然而在FXR剔除老鼠中的藥物治療顯示出在膽石形成上無影響(A.Moschetta等人，Nature Medicine 2004，10，1352)。
這些結果讓FXR合格作為可使用來預防膽固醇膽石形成或預防膽結石在手術移除或震波碎石術後再形成的小分子同效劑之發展的好標的(在：S.A.Doggrell，Curr.Opin.Investig.Drugs 2006，7，344中有討論)。
因此，在本發明的一個具體實例中，根據式(1)之化合物及包含該化合物的醫藥組合物係使用來預防及/或治療產生不適當的膽汁組成物之阻塞性或慢性炎性病症，諸如膽石症(亦已知為膽固醇膽石)。
除了FXR在肝中小分子刺激活化後顯示出其強保肝性及利膽性和抗纖維化效應外，FXR似乎具有保護腸不致瘤性轉化(neoplastic transformation)及不發展息肉及其在腸中轉化成腺癌之角色(S.Modica等人，Cancer Res.2008， 68，9589及R.R.Maran等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009，328，469)。類似於在腸中的狀況，缺乏FXR將導致肝細胞癌(HCC)(最顯著的肝癌形式)之形成高度增加(I.Kim等人，Carcinogenesis 2007，28，940；及F.Yang等人，Cancer Res.2007，67，863)。然而，功能性FXR預防結腸腺癌及肝細胞癌形成，FXR活化誘發在肝切除後之肝再生(W.Huang等人，Science 2006，312，233)。
與FXR活化相關之結合保肝、抗腫瘤及肝再生效應可治療地開發將FXR同效劑使用來治療嚴重性肝病。在一個具體實例中，將根據本發明之化合物及包含該化合物的醫藥組合物使用來治療肝病(諸如HCC)、刺激肝再生長及改善與主要肝切除術相關的副作用、與病原學無關的肝硬化及在肝移殖或主要肝手術期間預防或治療肝缺血。
因為第一種合成的FXR同效劑及其給藥至齧齒目動物之發現，變明瞭的是FXR係血清三酸甘油脂的關鍵調節劑(P.Maloney等人，J.Med.Chem.2000，43，2971；T.Willson等人，Med.Res.Rev.2001，21，513)。超過過去六年累積的證據已經發表FXR藉由合成的同效劑活化導致血清三酸甘油脂明顯減低，主要呈減低的VLDL形式，而且亦減低總血清膽固醇(H.R.Kast等人，Mol.Endocrinol.2001，15，1720；N.L.Urizar等人，Science 2002，296，1703；G.Lambert等人，J.Biol.Chem.2003，278，2563；M.Watanabe等人，J.Clin.Invest.2004，113，1408；A.Figge等人，J.Biol.Chem.2004，279，2790；S.Bilz等人，Am.J.Physiol.EndocrinoL. Metab.2006，290，E716)。
但是血清三酸甘油脂之降低並非一單獨效應。以合成的FXR同效劑GW4064治療db/db或ob/ob老鼠產生明顯及結合的減低血清三酸甘油脂、總膽固醇、游離脂肪酸、酮體(諸如3-OH丁酸鹽)。再者，在肝細胞中FXR活化與細胞內胰島素發訊途徑銜接，造成減低葡萄糖從肝糖質新生輸出，但是伴隨著肝糖原增加。胰島素敏感度和葡萄糖耐受性受FXR治療正影響(K.R.Stayrook等人，Endocrinology 2005，146，984；Y.Zhang等人，PNAS 2006，103，1006；B.Cariou等人，J.Biol.Chem.2006，281，11039；K.Ma等人，J.Clin.Invest.2006，116，1102；D.Duran-Sandoval等人，Biochimie 2005，87，93)。最近，亦在過度餵食高脂質飲食的老鼠中觀察到體重減低的效應(C.Lihong等人，American Diabetes Association(ADA)66th annual scientific sections，June 2006，Abstract Number 856-P)。此體重減低效應可產生自FXR的FGF-19(一種已知導致體重減低及運動表現型的纖維組織母細胞生長因子)誘導(J.Holt等人，Genes Dev.2003，17，1581；E.Tomlinson等人，Endocrinology 2002，143，1741)。在最近的專利申請案中，闡明FXR同效劑在減低體重上的效應(WO 2004/087076；WO 2003/080803)。
一起採用，FXR同效劑的這些藥物學效應可開發在不同治療方法中：已認為結合FXR的化合物係用來治療型式II糖尿病的好候選藥，因為其胰島素敏化性、產糖原性 (glycogenogenic)及脂質降低效應。
在一個具體實例中，將根據本發明之化合物及包含該化合物之醫藥組合物使用在預防及/或治療型式II糖尿病，其可藉由在肝中FXR媒介性向上調節全身性胰島素敏感度及細胞內胰島素發訊克服；增加周圍葡萄糖攝取及代謝；增加肝醣儲存在肝中；減少葡萄糖從肝運送的糖質新生輸出進入血清中。
在進一步具體實例中，該化合物及醫藥組合物使用來預防及/或治療慢性肝內(諸如PBC、PSC)、進行性家族性膽汁鬱滯(PFIC)、醇誘發的硬變及相關的膽汁鬱滯、及某些肝外形式的膽汁鬱滯性症狀、或肝纖維化。
本發明亦關於式(1)之化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用來預防及/或治療具有減低的膳食脂肪及脂肪可溶的膳食維他命吸收之胃腸症狀，其可藉由增加膽汁酸類及磷脂類的腸程度克服。
在進一步具體實例中，該化合物或醫藥組合物係使用來預防及/或治療選自於由下列所組成之群的疾病：脂質及脂蛋白失調，諸如血膽固醇過多、血三酸甘油脂過多及動脈粥瘤硬化，如為臨床表現症狀；其可藉由FXR的有益效應在降低總血漿膽固醇、降低血清三酸甘油脂、增加肝膽固醇轉換成膽汁酸類及增加VLDL及其它脂蛋白類在肝中的廓清率及新陳代謝轉換上改善。
在更一具體實例中，該化合物及醫藥組合物使用來預防及/或治療疾病，其中可將結合有脂質降低、抗膽汁鬱滯 性及抗纖維化效應把FXR作為目標的藥劑開發用於脂肪肝及相關症候群(諸如NASH)之治療，或用於與醇引起的硬變或與病毒運載形式的肝炎相關之膽汁鬱滯性及纖維化效應之治療。
與血脂肪過少效應相關連，其亦顯示出功能性FXR喪失導致ApoE剔除老鼠的動脈粥瘤硬化增加(E.A.Hanniman等人，J.Lipid Res.2005，46，2595)。因此，FXR同效劑可具有作為抗動脈粥樣硬化及保護心臟藥物的臨床用途。在血管平滑肌細胞中的內皮素-1之向下調節亦可促成此有益的治療效應(F.He等人，Circ.Res.2006，98，192)。
本發明亦關於一種根據式(1)之化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用來預防及外傷後治療心血管病症，諸如急性心肌梗塞、急性中風、或發生如為慢性阻塞性動脈粥瘤硬化終點的栓塞。
除了控制腸及結腸息肉形成外，FXR似乎表現在乳房癌組織及細胞株中，但不在健康的乳房組織中，且似乎與在ER正型乳房癌細胞中的雌激素受體交互作用(K.E.Swales等人，Cancer Res.2006，66，10120及F.Journe等人，Breast Cancer Res.Treat.2009，115，523)。
此將允許考慮FXR亦作為治療增殖性疾病的潛力標的，特別是表現出FXR的小分子反應形式之轉移性癌形式。
在進一步具體實例中，該化合物及醫藥組合物使用來預防及/或治療惡性過度增生疾病，諸如不同形式的癌，特 別是某些以FXR配體干擾將具有有益的影響之乳房、肝或結腸癌形式。
最後，FXR似乎亦欲包含於在腸中抗菌防禦的控制中(T.Inagaki等人，PNAS.2006，103，3920)，雖然未提供精確機制。但是，可從這些公開資料推斷，以FXR同效劑治療可在炎性腸病症(IBD)之治療中具有有益的影響，特別是腸的上(迴腸)部分受影響之那些形式(例如，迴腸Crohn’s病)，因為此似乎為FXR在細菌生長上的控制作用位置。在IBD中，適合的免疫反應之去過敏性以某種方式在腸免疫系統中受損害。然後，細菌過生長可成為觸發朝向建立慢性炎性反應的原因。因此，藉由FXR運載機制抑制細菌生長可為預防急性炎性發作的關鍵機制。
因此，本發明亦關於根據式(1)之化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用來預防及/或治療與發炎性腸道疾病相關的疾病，諸如Crohn’s病或潰瘍性結腸炎。FXR媒介性修復腸屏障功能及減低非共生性細菌負載咸信有助於減少細菌性抗原曝露至腸免疫系統，因此可減低炎性反應。
本發明進一步關於用來預防及/或治療肥胖及相關病症(諸如代謝性症候群(異常脂血症、糖尿病及異常高身體質量指數之結合的症狀))的化合物或醫藥組合物，其可藉由FXR媒介降低血清三酸甘油脂、血糖及增加胰島素敏感度及FXR媒介減低體重克服。
在進一步具體實例中，本發明之化合物或醫藥組合物在預防及/或治療型式I及型式II糖尿病的臨床併發症上有 用。此併發症的實施例包括糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經變性病、或周邊動脈血管阻塞疾病(PAOD)。由本發明亦包括其它糖尿病的臨床併發症。
再者，亦可藉由施加本發明之化合物或醫藥組合物預防及/或治療產生自由於強制脂質及特別是三酸甘油脂累積及隨後的促纖維化途徑活化之器官的慢性脂肪及纖維化變性之症狀及疾病。此症狀及疾病包括在肝中的NASH及慢性膽汁鬱滯性症狀、在腎臟中的腎絲球硬化症及糖尿病性腎病、在眼睛中的黃斑變性及糖尿病性視網膜病、及在腦中的神經變性病(諸如Alzheimer’s病)、或在周圍神經系統中的糖尿病性神經變性病。
在實際使用上，本發明之化合物可作為活性成分且根據習知的醫藥化合技術在親密混合物中與醫藥載劑結合。該載劑可依想要用於給藥的製劑形式而採用廣泛多種形式，例如，口服或非經腸式(包括靜脈內)。在製備用於口服劑形的組合物時，在口服液體製劑的情況中(諸如例如，懸浮液、藥液酏及溶液)，可使用任何一般醫藥媒質，諸如例如，水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在口服固體製劑的情況中(諸如例如，粉末、硬及軟膠囊及錠劑)，載劑(諸如澱粉類、糖類、微晶纖維素)、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑及其類似物，其中固體口服製劑較佳於液體製劑。
因為其給藥容易性，錠劑及膠囊代表最優良的口服單位劑形，在此情況中，明顯使用固體醫藥載劑。若必要時， 可藉由標準水性或非水溶液技術塗佈錠劑。此組合物及製劑應該包含至少0.1百分比的活性化合物。當然，在這些組合物中的活性化合物之百分比可改變及可合宜地在該單位之約2重量百分比至約60百分比間。在此治療有用的組合物中之活性化合物量係如此，其將獲得有效劑量。該活性化合物亦可如為例如液體滴劑或噴霧而鼻內給藥。
錠劑、藥丸、膠囊及其類似物亦可包括結合劑，諸如黃耆樹膠、刺槐、玉黍蜀粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸氫二鈣；崩解劑，諸如玉黍蜀粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及變甜劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精。當單位劑形為膠囊時，除了上述型式的物質外，其可包括液體載劑，諸如脂肪油。
多種其它物質可顯現如為塗佈物或修改該劑量單位的物理形式。例如，錠劑可塗佈以蟲膠、糖或二者。除了活性成分外，糖漿或藥液酏可包括蔗糖作為變甜劑、對羥苄酸甲基及丙基酯作為防腐劑、染料及調味料(諸如櫻桃或柳橙調味料)。
因為本發明之化合物大部分呈現出羧酸類或其類似的陰離子同電子排列體(isosters)，且因為已熟知離子藥物化合物的鹽形式可實質上影響藥物化合物的生物效性，本發明之化合物亦可以具有多種抗衡陽離子的鹽使用，以產生口服可獲得的調配物。尤其是，此醫藥可接受的陽離子可係單或二價離子，諸如銨、鹼金屬(鈉或鉀)或鹼土金屬(鎂或鈣)、某些醫藥可接受的胺(諸如三(羥甲基)胺基甲烷、乙 二胺、二乙胺、哌或其它)、或某些陽離子胺基酸(諸如離胺酸或精胺酸)。
本發明之化合物亦可非經腸道給藥。這些活性化合物之溶液或懸浮液可在與界面活性劑(諸如羥基-丙基纖維素)合適地混合的水中製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇類及其在油中的混合物中製備。在普通儲存及使用條件下，這些製劑包括防腐劑以預防微生物生長。
合適於注射用途的醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在全部情況中，該形式必需無菌及必需為以可容易注射程度存在之流體。其必需在製造及儲存條件下安定，且必需保有對抗微生物(諸如細菌及黴菌)污染作用。該載劑可為溶劑或分散液媒質，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其合適的混合物、及蔬菜油。
可使用任何合適的給藥途徑對哺乳動物(特別是人類)提供有效劑量的本發明之化合物。例如，可使用口服、直腸、局部、非經腸、眼睛、肺、鼻及其類似方式。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧及其類似劑型。本發明之化合物以口服給藥為較佳。
所使用的活性成分之有效劑量可依特別使用的化合物、給藥模式、欲治療的症狀及欲治療的症狀之嚴重性而變化。此劑量可容易地由熟知此技藝者查明。
當治療或預防對本發明之化合物所指示出的FXR媒介 性症狀時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克的每日劑量給藥本發明之化合物時可獲得一般令人滿意的結果，較佳為以每日單一劑量或以分開的劑量一天二至六次，或呈持續釋放形式提供。對大部分大型哺乳動物來說，每日總劑量約1.0毫克至約1000毫克，較佳為約1毫克至約50毫克。在70公斤成年人類的情況中，每日總劑量通常將為約7毫克至約350毫克。此劑量方案可經調整以提供最理想的治療反應。
本發明之化合物可根據下列反應方案及實施例的程序，使用適當物質製備，且進一步由下列特定實施例例示。再者，藉由使用於本文所描述與在技藝中的一般技巧相關連之程序，可容易地製備本發明額外於此所主張的化合物。但是，在實施例中所闡明的化合物不欲解釋為形成視為本發明的唯一種類。該等實施例進一步闡明用於本發明之化合物的製備之細節。熟習該項技術者將容易地了解可使用已知變化下列製備程序之條件及方法來製備這些化合物。本化合物通常以其醫藥可接受的鹽形式(諸如上述那些)分離。
可藉由下列方式產生與該分離的鹽相應之自由態胺鹼：以合適的鹼(諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉及氫氧化鉀水溶液)中和，及將該經釋放的自由態胺鹼萃取進入有機溶劑中，接著蒸發。以此方式分離之自由態胺鹼可藉由溶解在有機溶劑中，接著加入適當的酸及隨後蒸發、析出或結晶來進一步轉換成另一種醫藥可接受的鹽。與該分離 的鹽相應之自由態羧酸可藉由下列方式產生：以合適的酸(諸如水性鹽酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉)中和，及將該經釋放之自由態羧酸萃取進入有機溶劑中，接著蒸發。以此方式分離的羧酸可藉由溶解在有機溶劑中，接著加入適當的鹼及隨後蒸發、析出或結晶來進一步轉換成另一種醫藥可接受的鹽。
下列顯示出本發明之化合物的製備之闡明。除非在反應方案上有其它方面指示出，否則該等變量具有與如上所述相同的意義。顯現在下列的實施例想要闡明本發明的特別具體實例。在如下列描述的合成中所使用之合適的起始物質、建構組元及試劑可例如從Sigma-Aldrich或Acros Organics商業購得，或可藉由描述在文獻中的程序例行地製備，例如在”March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,Structure”，5th Edition；John Wiley & Sons；或T.Eicher，S.Hauptmann”The Chemistry of Heterocycles；Structure,Reactions,Synthesis and Application”，2th edition，Wiley-VCH 2003；Fieser等人”Fiesers’Reagents for organic Synthesis”John Wiley & Sons 2000。
實施例 實施例1：3-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸甲酯(1)
步驟1：4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-異唑(1a)
在CH2Cl2(DCM)(200毫升)中的(5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲醇(13克，45.8毫莫耳)溶液中，逐滴加入SOCl2(40毫升，336毫莫耳)。在室溫下攪拌所得的混合物2小時及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200毫升)及4-溴-3-氯苯酚(9.7克，47毫莫耳)中，將K2CO3(40克，290毫莫耳)及NaI(12克，80毫莫耳)加入至此溶液。在60℃下攪拌該混合物過夜，然後冷卻至室溫，以水稀釋(1000毫升)及以醋酸乙酯(EA)萃取(500毫升×3)。以鹽水清洗(500毫升×3)結合的有機相，在Na2SO4上乾燥及在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法在矽凝膠(CC)上純化，以提供標題化合物1a(19克，88%)，如為白色固體。
步驟1：3-(2,2-二氯-3-側氧環丁基)苯甲酸甲酯(1b)
在安裝有凝結器、上部攪拌器及均壓滴入漏斗的3頸圓底燒瓶中，於氮大氣氛中，將3-乙烯苯甲酸甲酯(5克， 31毫莫耳)溶解在乾Et2O(150毫升)中。在此燒瓶中，加入鋅粉(6克，3當量)及聲波處理該反應30分鐘。在此時間後，逐滴加入三氯乙醯基氯(8.7毫升，2.5當量)在乾Et2O(50毫升)中的溶液，同時在下一個30分鐘中持續該超音波。在該製程期間，將該反應混合物加熱至35℃。在迴流下持續該超音波2.5小時，及藉由1H NMR分析顯示該反應完成。允許該反應冷卻至室溫及以水(~50毫升)中止反應。此以逐滴方式完成，因為要延遲放熱反應發生，幾分鐘穿插數次。在水中攪拌20分鐘後，讓該反應混合物過濾過塞里塑料墊及以Et2O沖洗。以數部分的水(2x250毫升)、飽和碳酸氫鈉(2x250毫升)及鹽水(1x250毫升)清洗有機層，在硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾及濃縮以獲得粗產物1b，如為暗黃色濃油(粗產物8.7克)。
步驟2：3-(3-側氧環丁基)苯甲酸甲酯(1c)
在氮大氣氛中，於圓底燒瓶中，將粗產物化合物1b(8.7克)溶解在冰醋酸(55毫升)中。在此燒瓶中加入鋅粉(4.6克，2.2當量)，及攪拌該反應並加熱至120℃ 3小時。在冷卻至室溫後，讓該混合物過濾過塞里塑料墊，此以數部分EA清洗。在溶解於EA(500毫升)前，在減壓下濃縮結合的溶液，以鹽水(150毫升x2)清洗，然後在硫酸鈉上乾燥，再次過濾及濃縮。在氯仿(250毫升)中攪拌該粗產物混合物5分鐘，及過濾過燒結漏斗。濃縮該濾出液以提供該粗產物，如為淡黃色油。藉由CC，以(PE/EA=9：1，PE= 石油醚)純化該粗產物，以提供想要的產物1c(2.5克，38%對2步驟來說)，如為淡黃色油。
步驟3：3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸甲酯(1)
在化合物1a(1.67克，3.5毫莫耳)於乾THF(30毫升)中的攪拌溶液中，在10分鐘內，於-78℃下，在氮大氣氛中逐滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，1.2當量，1.69毫升)。在逐滴加入化合物1c(0.72克，1當量)於乾THF(10毫升)中的溶液且在此溫度下攪拌1小時前，於此溫度下攪拌此1小時。允許將該反應混合物慢慢加熱至室溫並留下攪拌過夜。以飽和氯化銨溶液(50毫升)及EA(250毫升)溶液中止該反應。分離有機層及以EA(2x100毫升)清洗水層。在硫酸鈉上乾燥結合的有機萃取物，過濾及濃縮以提供粗產物，如為棕色油。在以PE/EA(19：1至3：1)CC後分離產物。以相同規模重覆該反應及純化兩次，及在相同條件下再純化結合的產物(3.13克)，以獲得最後產物1(1.7克，19%)。1H NMR(CDCl3)：7.93(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.50-7.30(m，5H)，6.88(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.80(s，2H)，3.88(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00-2.91(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)，1.30-1.25(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)。
實施例2：3-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基) 異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(2)
在室溫下，將化合物1(1.7克，2.84毫莫耳)溶解在THF(100毫升)中。加入LiOH(285毫克，4.2當量)在水(20毫升)中的溶液，及攪拌該溶液並升溫至35℃三天。在此時間後，在減壓下移除THF。殘餘的水溶液以水稀釋(25毫升)及以Et2O清洗(2x50毫升)。然後，將水層轉移至圓底燒瓶及使用1N HCl酸化至pH 6。過濾出所形成的白色沈澱物及在減壓下於50℃下乾燥，以提供標題化合物2(1.3克，78%，單一異構物，藉由1H-NMR及LC-MS)，如為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.98(s，1H)，7.86(d，J=7.6赫茲，1H)，7.58-7.46(m，5H)，7.41(t，J=7.6赫茲，1H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.8，2.4赫茲，1H)，4.95(s，2H)，3.29-3.25(m，2H)，2.96(m，1H)，2.55-2.49(m，2H)，2.37(m，1H)，1.24-1.22(m，4H)。MS(ESI-)m/z：584(582)[M-1]-。
相關強度NOEs(從ROESY光譜獲得；在下面的箭號)指示出二個芳香族部分在實施例2中係1,3-反式定向。
實施例2的另一種途徑 步驟1：3-(3-溴苯基)環丁酮(2a)
將N,N-二甲基乙醯胺(9.0克，103毫莫耳)溶解在1,2-二氯乙烷(200毫升)中。在加入三氟甲烷磺酸酐(63克，223毫莫耳)前，將該溶液冷卻至0℃。在0℃下攪拌該反應額外60分鐘。然後，加入1-溴-3-乙烯苯(15克，81.9毫莫耳)及2,4,6-柯林鹼(10.5克，86.6毫莫耳)。將該反應加熱至迴流過夜，藉由在室溫下加入水(300毫升)及攪拌2小時中止反應。以DCM萃取(300毫升×3)該混合物。在Na2SO4上乾燥結合的有機層及在真空中濃縮。藉由CC(EA/PE=1：20)純化，提供標題化合物2a(5.0克，27%)，如為淡黃色固體。
步驟2：3-(3-溴苯基)-1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)環丁醇(2b)
在-78℃下，在化合物1a(14克，29.6毫莫耳)於乾THF(500毫升)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(18.5毫升，1.6M在己烷中，29.6毫莫耳)。在-78℃下攪拌該混合物額外1小時及逐滴加入化合物2a(6.5克，28.9毫莫耳)在乾THF(50毫升)中之溶液。在-78℃下攪拌所得的混合物1小時，然 後，升溫至室溫並以飽和NH4Cl水溶液(500毫升)中止反應。以EA萃取(500毫升×2)該混合物，以鹽水清洗結合的有機層，在Na2SO4上乾燥及在真空中濃縮。藉由CC(EA/PE=1：5)純化殘餘物，以提供標題化合物2b(6.5克，37%)，如為白色固體。
步驟3：3-(3-氰基苯基)-1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)環丁醇(2c)
在化合物2b(3.1克，5毫莫耳)於DMF(50毫升)中的溶液中，在氬大氣氛中，加入Zn(CN)2(500毫克，4.3毫莫耳)、Pd2(dba)3(300毫克，0.33毫莫耳)及仙特弗斯(Xantphos)(150毫克，0.31毫莫耳)。在微波照射下，於115℃下攪拌該混合物10小時。在冷卻至室溫後，以水稀釋(250毫升)該反應混合物及以EA萃取(250毫升×2)。以鹽水清洗(100毫升×3)結合的有機層及在Na2SO4上乾燥。藉由CC(EA/PE)純化殘餘物，以提供標題化合物2c(1.2克，42%)，如為淡黃色固體。
步驟4：3-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(2)
在化合物2c(15克，24.2毫莫耳)於EtOH(750毫升)中的溶液中，加入NaOH水溶液(40克在100毫升水中)。將所得的混合物加熱至迴流過夜，然後冷卻至室溫。在真空中濃縮該反應以移除揮發性溶劑，以水稀釋(1000毫升)及 以稀HCl水溶液(1N)將pH調整至2。藉由過濾收集所形成的沈澱物以提供粗產物，如為黃色固體(13.8克)。藉由製備型逆相HPLC(RP-HPLC)純化，獲得標題化合物2(8.0克，56%，單一異構物，藉由1H-NMR)，如為白色固體。
製備實施例3
步驟1：3-(3-羥基吖呾-1-基)苯甲酸甲酯(3a)
在3-碘苯甲酸甲酯(4.5克，17.2毫莫耳)於DMSO(30毫升)中之溶液中，加入3-吖呾-3-醇氯化氫鹽(1.3克，11.8毫莫耳)、Cs2CO3(9.5克，29.2毫莫耳)、CuI(446毫克，2.3毫莫耳)及L-脯胺酸(540毫克，4.7毫莫耳)，然後在氬大氣氛中，於90℃下加熱該混合物18小時。以EA及水稀釋該溶液及以鹽水清洗該有機層三次，在減壓下濃縮及藉由CC(PE/EA=2：1)純化，以提供化合物3a(1.6克，66%)，如為黃色固體。
步驟2：3-(3-側氧吖呾-1-基)苯甲酸甲酯(3)
在0℃下，在化合物3a(1.60克，7.7毫莫耳)於乾DCM(30毫升)中的溶液中，加入Dess-Martin過碘烷(periodinane)(6.5克，15.4毫莫耳)，且在N2大氣氛中，於室溫下攪拌該混合物2小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中止該混合物及以EA稀釋。以鹽水清洗有機部分，在Na2SO4上 乾燥，過濾，在減壓下濃縮及藉由CC(PE/EA=4：1)純化，以提供化合物3(1.2克，75%)，如為白色固體。
實施例4：3-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-N-(甲基碸基)苯醯胺(4)
在化合物2(100毫克，0.17毫莫耳)於DCM(5毫升)中的溶液中，加入EDCI．HCl(100毫克，0.52毫莫耳)、DMAP(100毫克，0.81毫莫耳)及MeSO2NH2(40毫克，0.42毫莫耳)。在30℃下攪拌該混合物過夜，然後以EA稀釋及藉由H2O、鹽水清洗，及在Na2SO4上乾燥。在真空中濃縮及藉由製備型TLC純化提供粗產物標的化合物，如為淡黃色固體。RP-HPLC純化獲得標題化合物4(38毫克，33%)，如為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.87(s，1H)，7.74(d，J=7.6赫茲，1H)，7.61-7.53(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.8，2.4赫茲，1H)，4.95(s，2H)，3.38(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，3.01(m，1H)，2.57-2.51(m，2H)，2.37(m，1H)，1.25-1.23(m，4H)。MS(ESI-)m/z：659[M-1]-。
實施例5：3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯磺醯胺(5)
步驟1：3-(3-(苄硫基)苯基)-1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)環丁醇(5a)
在化合物2b(619毫克，1毫莫耳)於甲苯(20毫升)中的溶液中，在氬大氣氛下加入K2CO3(276毫克，2毫莫耳)、苯基甲烷硫醇(125毫克，1毫莫耳)、Pd2(dba)3(200毫克，0.22毫莫耳)及仙特弗斯(75毫克，0.16毫莫耳)。然後，在115℃下攪拌該混合物4小時。在冷卻至室溫後，以水稀釋(100毫升)該反應及以EA萃取(100毫升×2)。以鹽水清洗(100毫升×2)結合的有機層，在Na2SO4上乾燥及濃縮至乾燥。藉由CC純化提供化合物5a(200毫克；30%)，如為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.32(m，3H)，7.28-7.07(m，9H)，7.01(d，J=7.2赫茲，1H)，6.82(d，J=2.0赫茲，1H)，6.66(dd，J=8.8，2.0赫茲，1H)，4.75(s，2H)，4.04(s，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.44-2.38(m，3H)，2.09(m，1H)，1.24-1.18(m，2H)，1.11-1.08(m，2H)。MS(ESI+)m/z：662[M+1]+。
步驟2：3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯-1-磺醯氯(5b)
在化合物5a(34毫克，0.05毫莫耳)於CH3CN/HOAc/H2O(1毫升/37微升/25微升)中的溶液中，加入2,4-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(20毫克，0.1毫莫耳)。在0-5℃下攪拌該混合物2小時。以水稀釋該反應及以CH2Cl2萃取。以5%NaHCO3溶液、鹽水清洗結合的有機層及在Na2SO4上乾燥。濃縮至乾燥，獲得粗產物5b(30毫克)，如為無色油，將其直接使用在下一個步驟。
步驟3：3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯磺醯胺(5)
在化合物5b(30毫克)於CH3CN(2毫升)中的溶液中，加入NH4OH(0.3毫升)。在室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮至乾燥及藉由製備型RP-HPLC純化，提供標題化合物5(3.5毫克，10%對二步驟來說)，如為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.77(d，J=7.6赫茲，1H)，7.54-7.41(m，5H)，7.35(d，J=8.4赫茲，1H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J=8.4赫茲，1H)，4.83(s，2H)，4.77(s，寬廣，2H)，3.20(t，J=10.4赫茲，2H)，3.04(m，1H)，2.58(t，J=10.6赫茲，2H)，2.17(m，1H)，1.31-1.30(m，2H)，1.20-1.16(m，2H)。MS(ESI-)m/z：617[M-1]-。
實施例6：1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑 -4-基)甲氧基)苯基)-3-(3-(甲基碸基)苯基)環丁醇(6)
在化合物2b(200毫克，0.32毫莫耳)於DMSO中的溶液中，加入甲烷亞磺酸鈉(50毫克，0.46毫莫耳)、CuI(20毫克，0.1毫莫耳)、L-脯胺酸(37毫克，0.32毫莫耳)及二異丙基乙基胺(DIEA)(41毫克，0.32毫莫耳)。在95℃下攪拌該混合物過夜，然後以水稀釋及以EA萃取。以水清洗結合的有機層及在Na2SO4上乾燥。在減壓下濃縮至乾燥及藉由製備型RP-HPLC純化，提供標題化合物6，如為白色固體(35毫克，21%，單一異構物，藉由1H NMR及LC-MS)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.79(d，J=7.6赫茲，1H)，7.60(d，J=7.6赫茲，1H)，7.53(t，J=7.6赫茲，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.34(t，J=7.2赫茲，1H)，6.90(d，J=2.8赫茲，1H)，6.75(dd，J=8.4，2.0赫茲，1H)，4.83(s，2H)，3.24-3.19(m，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.62-2.56(m，2H)，2.17(m，1H)，1.31-1.29(m，2H)，1.20-1.16(m，2H)。MS(ESI+)m/z：618(620)[M+1]+，600(602)[M-H2O+1]+。
實施例7：5-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H- 吡唑-3-羧酸甲酯(7)
步驟1：1-異丙基-5-乙烯基1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7a)
將溴化甲基三苯基鏻(2.69克，7.52毫莫耳)在乾THF(40毫升)中的懸浮液冷卻至-78℃，及逐滴加入正丁基鋰(1.6 M在己烷中的溶液，3.7毫升，5.91毫莫耳)。在-78℃下攪拌該黃橙色懸浮液50分鐘，然後，逐滴加入5-甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(如在WO 2011/020615中所描述般製備，1.05克，5.37毫莫耳)在乾THF(10毫升)中的溶液。在-78℃下攪拌該混合物1.75小時，移除冷卻槽及在室溫下攪拌該混合物(灰白色懸浮液)1小時。然後，將該混合物分配在稀NaHCO3水溶液(150毫升)與EA(150毫升)間。以EA萃取水層兩次(每次50毫升)及以水清洗結合的有機層兩次(每次50毫升)，及濃縮沒有乾燥以提供2.74克黃色油，讓其慢慢結晶。藉由CC(以CH2Cl2預吸附，己烷/EA 4：1)純化粗產物，以提供烯烴7a(590毫克，57%)，如為無色油。1H NMR(DMSO-d6)：7.02(s，1H)，6.87(dd，J=17.3，11.2赫茲，1H)，5.94(dd，J=17.3，1.3赫茲，1H)，5.45(dd，J=11.2，1.3赫茲，1H)，4.80(sept，J=6.6赫茲，1H)，3.79(s，3H)，1.38(d，J=6.6赫茲，6H)。C10H14N2O2(194.23)。LC-MS(ESI)：195[M+H]+。
步驟2：1-異丙基-5-(3-側氧環丁基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7b)
在二根乾燥密封管中進行該反應(二批次等量)。結合該等批次用以加工及純化。單一批次程序：在N,N-二甲基乙醯胺(0.22毫升，2.34毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(12毫升)中的溶液中，在氮氣中，於-15至-20℃下，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.43毫升，2.57毫莫耳)，形成不透明的懸浮液。在-15℃下攪拌該混合物10分鐘，及逐滴加入烯烴7a(151毫克，0.78毫莫耳)與對稱柯林鹼(0.42毫升，3.12毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(3毫升)中的溶液(形成黃色溶液)。在完全加入後，移除冷卻槽，允許該混合物加熱至室溫(橙色混濁溶液)及密封管子。然後，在90℃下攪拌該混合物15小時(棕色混合物)。在室溫下加入水(5毫升)及在100℃下攪拌該混合物2小時(混濁的二相溶液)。在冷卻至室溫後，結合該混合物及分配在稀釋NaHCO3水溶液與CH2Cl2間及以CH2Cl2萃取水層三次(每次30毫升)。乾燥(Na2SO4)結合的有機層，過濾及濃縮以提供棕色油(2.2克)。藉由CC(6×13公分，以CH2Cl2預吸附，甲苯/EA 3：1)純化，提供環丁酮7b(115.5毫克，31%)，如為黃色油。1H NMR(DMSO-d6)δ：6.81(s，1H)，4.58(sept，J=6.5赫茲，1H)，3.78(s，3H)，3.85-3.73(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.37-3.24(m，2H，部分由水訊號重疊)，1.39(d，J=6.6赫茲，6H)。C12H16N2O3(236.27)。LC-MS(ESI)：237[M+H]+。
步驟3：5-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7)
將溴化物1a(368毫克，0.78毫莫耳)在乾THF(6毫升)中的溶液冷卻至-78℃，及逐滴加入1.6M正丁基鋰在己烷類中的溶液(0.48毫升，0.76毫莫耳)。在-78℃下攪拌該混合物20分鐘及逐滴加入環丁酮7b(164毫克，0.69毫莫耳)在乾THF(4毫升)中的溶液。在-78℃下攪拌該混合物2.5小時，及在此溫度下逐滴加入飽和NH4Cl水溶液(1毫升)。移除冷卻槽及允許將該混合物加熱至室溫及在室溫下攪拌0.5小時。然後，將該混合物加入至稀NH4Cl水溶液及以EA萃取三次。乾燥(Na2SO4)結合的有機層，過濾及濃縮，以提供516毫克幾乎無色油。藉由CC(4.5×23公分，以CH2Cl2預吸附，沖提液己烷/丙酮=2：1)純化，獲得回收的環丁酮7b(31.3毫克，19%，微黃色的油)及不純淨的產物(333毫克)。藉由CC(4×22公分，己烷/EA=1：1)或製備型TLC再純化，提供純產物7(210毫克，48%)，如為白色海綿狀物質。1H NMR(DMSO-d6)：7.65(d，J=2.1赫茲，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.48(m，2H)，6.92(d，J=2.4赫茲，1H)，6.76(dd，J=8.6，2.6赫茲，1H)，6.66(s，1H)，5.49(s，1H)，4.92(s，2H)，4.42(五個一組狀m，J=6.5赫茲，1H)，3.78(s，3H)，3.24-3.11(m，2H，部分由水訊號重疊)，3.04-2.90(m，1H)，2.54-2.33(m，3H，部分由DMSO訊號重疊)，1.32(d， J=6.5赫茲，6H)，1.26-1.08(m，4H)。C31H30Cl3N3O5(630.95)。LC-MS(ESI)：630，632[M+H]+。
實施例8：5-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(8)
將酯7(98.3毫克，0.156毫莫耳)溶解在THF(7.5毫升)、MeOH(2.5毫升)與水(2.5毫升)之混合物中，及在室溫下加入LiOH．H2O(65毫克，1.56毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物18小時。將該混合物分配在稀NH4Cl水溶液與EA間，及以水清洗有機層一次。以EA萃取結合的水層兩次。乾燥(Na2SO4)結合的有機層，過濾及濃縮，以提供103毫克幾乎白色固體。藉由CC(3×3.5公分，EA/EtOH=10：1至1：4)純化產物，以獲得8(94.8毫克，99%)，如為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.66-7.60(m，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.49(m，2H)，6.91(d，J=2.5赫茲，1H)，6.76(dd，J=8.6，2.4赫茲，1H)，6.38(s，1H)，5.51(s，1H，可與D2O交換)，4.92(s，2H)，4.31(五個一組狀m，J=6.5赫茲，1H)，3.25-3.08(m，2H，部分由水訊號重疊)，2.93-2.77(m，1H)，2.57-2.43(m，1H，由DMSO訊號掩蔽)，2.43-2.29(m，2H，部分由DMSO訊號重疊)，1.29(d，J=6.5赫茲，6H)， 1.26-1.08(m，4H)。CO2H訊號未顯示在光譜中。C30H28Cl3N3O5(616.92)。LC-MS(ESI)：616，618[M+H]+。
實施例8的另一種途徑 步驟1：1-(3-亞甲基環丁基)乙酮(8a)
將亞甲基環丁烷甲腈(5.0克，53.7毫莫耳)溶解在乾二乙基醚(25毫升)中，在冰浴中冷卻及逐滴加入MeMgBr(26.8毫升，80.5毫莫耳，3M在醚中)。將該混合物留在室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃，小心地以15%NaHSO4水溶液(100毫升)中止反應。在室溫下攪拌該混合物30分鐘及分離該些層。以戊烷(50毫升)及二乙基醚(50毫升)萃取水相。以鹽水清洗結合的有機層及在Na2SO4上乾燥。在真空中於室溫下移除溶劑，及獲得粗產物如為淡黃色液體。
步驟2：4-(3-亞甲基環丁基)-2,4-二側氧丁酸乙酯(8b)
將鈉(1.15克，49.9毫莫耳)溶解在乾EtOH(30毫升，以5%二乙基醚改變性質)中。將化合物8a(5.5克，49.9毫莫耳，粗產物)溶解在乾EtOH(45毫升)中及加入上述製備的乙醇鈉溶液。在室溫下攪拌此混合物15分鐘，然後逐滴加入草酸二乙酯(6.8毫升，49.9毫莫耳)。將該反應混合物放在已預熱(至67℃)的油浴中及在此溫度下攪拌4.5小時。將該混合物留在室溫下過夜。移除溶劑，加入EA(100毫升)及1M HCl(70毫升)及分離有機相。再以EA萃取(50毫升)水相。以水、鹽水清洗結合的有機相及在乾Na2SO4 上乾燥。在減壓下移除溶劑及在二氧化矽上使用己烷類/MTBE 9：1作為沖提液來純化殘餘物，提供純產物8b。產率：6.29克，56%在二步驟上。1H-NMR(CDCl3)，(ppm)：6.36(s，1H)，4.85-4.80(m，2H)，4.34(q，J=8.0赫茲，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.05-2.85(m，4H)，1.36(t，J=8.0赫茲，3H)。
步驟3：1-異丙基-5-(3-亞甲基環丁基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8c)
將化合物8b(6.29克，29.9毫莫耳)溶解在乾EtOH(65毫升，以5%MeOH改變性質)中，及加入異丙基肼鹽酸(3.97克，35.9毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物3小時。移除溶劑及相繼地將EA(100毫升)、水(50毫升)及飽和NaHCO3(50毫升)加入至該油狀殘餘物。分離該些層及再以EA萃取(50毫升)水相。以鹽水清洗(70毫升)結合的有機相及在乾Na2SO4上乾燥。在真空中移除溶劑及在減壓下乾燥殘餘物。產率：7.23克(包含3.4%EtOAc，藉由NMR，再計算的純產率：6.98克，94%)。粗產物8c係98%純，藉由HPLC及NMR。1H-NMR(CDCl3)，(ppm)：6.62(s，1H)，4.88-4.82(m，2H)，4.42-4.32(m，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，1.49(d，J=8.0赫茲，6H)，1.37(t，J=8.0赫茲，3H)。
步驟4：1-異丙基-5-(3-側氧環丁基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 (8d)
將化合物8c(6.45克，26.0毫莫耳)溶解在MeCN(77毫升)與水(13毫升)的混合物中及在冰浴中冷卻。在此溶液中，加入RuCl3×H2O(0.19克，0.86毫莫耳)，接著分批加入NaIO4(19.35克，90.9毫莫耳)。在此加入期間觀察到放熱。在室溫下攪拌所獲得的濃料漿45分鐘。以Na2S2O3水溶液(10%，260毫升)、水(50毫升)及DCM(100毫升)稀釋該反應混合物。相分離及以DCM萃取(2×70毫升)水相。以Na2S2O3水溶液(10%，50毫升)、水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗結合的有機相及在乾Na2SO4上乾燥。粗產物(6.5克)在二氧化矽上，以己烷類/MTBE沖提純化，以提供純產物如為油，其在儲存於-20℃後固化。產率：5.8克(78%在二步驟上)。1H-NMR(DMSO-d6)，(ppm)：6.78(s，1H)，4.57(h，J=8.0赫茲，1H)，4.26(q，J=8.0赫茲，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，1.39(d，J=8.0赫茲，6H)，1.28(t，J=8.0赫茲，3H)。
步驟5：4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑(8e)
在甲苯(150毫升)中，讓3-氯-4-溴酚(3.8克，18.3毫莫耳)與(5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲醇(3.47克，12.2毫莫耳)及三苯膦(6.41克，24.4毫莫耳)混合。在冰浴中冷卻該混合物及逐滴加入在甲苯(10毫升)中的DIAD(4.8毫升，24.4毫莫耳)如為溶液。在室溫下攪拌該 反應21小時，及在旋轉式蒸發器上移除溶劑，留下黃色油狀殘餘物。將此溶解在DCM(200毫升)中，加入二氧化矽(~20克)及將該混合物蒸發至乾燥。將此物質負載在二氧化矽管柱頂端上及以己烷類/MTBE 9：1沖提純化。混合包含餾分的產物及在減壓下移除溶劑，留下純產物8e如為無色油，其在乾燥後於真空中結晶過夜。產率：5.07克(88%)。1H-NMR(CDCl3)，(ppm)：7.45-7.30(m，4H)，6.90(s，1H)，6.60-6.55(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.32-1.25(m，2H)，1.20-1.11(m，2H)。
步驟6：5-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8f)
在室溫下，將LiCl(0.684克，16.15毫莫耳)溶解在THF(20毫升)中，及加入iPrMgCl(2.0M在THF中，8.1毫升，16.15毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物10分鐘，在冰浴中冷卻及在5分鐘內加入化合物8e(2.55克，5.38毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液。移除冷卻槽及在室溫下攪拌該混合物4小時。將該混合物冷卻至-10℃及快速加入化合物8d(1.48克，5.92毫莫耳)在THF(16毫升)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物90分鐘。然後，加入0.5M的NaHSO4水溶液(35毫升)及EA(50毫升)。攪拌所得的混合物10分鐘，分離該些層及以EA萃取(30毫升)水層。以NaHCO3水溶液(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗結合的有機相及在乾 Na2SO4上乾燥。在移除溶劑後獲得粗產物(3.79克)，如為白色海綿狀物質。在二氧化矽管柱上，以己烷類/EA 3：2沖提來純化3.6克的此粗產物，以提供純產物8f，如為固體泡沫。產率：1.62克(49%)。1H-NMR(DMSO-d6)，(ppm)：7.65-7.47(m，4H)，6.93-6.91(m，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.65(s，1H)，5.48(s，1H)，4.92(s，2H)，4.42(h，J=8.0赫茲，1H)，4.26(q，J=8.0赫茲，2H)，3.32(s，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.05-2.90(m，1H)，2.45-2.35(m，2H)，1.35-1.10(m，14H)。
步驟7：5-((1s,3s)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(8)
將化合物8f(1.60克，2.48毫莫耳)溶解在THF(100毫升)中，然後相繼地加入MeOH(50毫升)、水(50毫升)及LiOH×H2O(1.04克，24.8毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物4.5小時，然後在減壓下濃縮以移除MeOH及THF。殘餘水溶液藉由加入1M HCl水溶液(24毫升)酸化以到達pH 4.05(pH電極對照)。已經在大約pH 7下開始形成沈澱。過濾出形成的固體，在過濾器上以水清洗及在真空中於室溫下乾燥以提供產物8，如為白色粉末。產率：1.40克(92%)。1H-NMR(CDCl3)，(ppm)：7.44-7.32(m，4H)，6.91(d，J=4.0赫茲，1H)，6.78(s，1H)，6.75(dd，J=4.0赫茲，J=8.0赫茲，1H)，4.83(s，2H)，4.35-4.20(m，1H)，3.25-3.14(m， 2H)，3.04-2.90(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.46(d，J=8.0赫茲，6H)，1.34-1.28(m，2H)，1.20-1.14(m，2H)。13C-NMR(CDCl3)，(ppm)：172.7，164.8，159.2，158.4，147.2，141.3，135.8，134.1，132.8，131.3，128.1，127.6，127.3，117.7，113.3，110.0，106.3，73.1，59.8，51.1，41.7，22.6，22.0，8.5，7.8。MS(ESI+)m/z：616.4[M+1]+。
實施例8A：5-((1r,3r)-3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸鹽(8a)
實施例8A可藉由讓粗產物8f接受酯水解(如對8所描述)及藉由製備型RP-HPLC從粗產物8分離而製備，如為次要異構物。1H-NMR(CDCl3)，(ppm)：7.42-7.30(m，2H)，7.11(d，J=8.0赫茲，1H)，6.75-6.65(m，1H)，6.57(s，1H)，4.79(s，2H)，4.50-4.41(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，2.98-2.90(m，2H)，2.67-2.57(m，2H)，2.20-2.09(m，1H)，1.51(d，J=8.0赫茲，6H)，1.32-1.14(m，4H)。13C-NMR(CDCl3)，(ppm)：172.6，166.2，159.2，158.4，147.4，141.2，135.7，134.6，132.8，131.3，128.1，127.7， 127.5，116.8，113.5，110.0，105.8，75.1，59.8，51.2，41.8，25.4，22.6，8.5，7.8。MS(ESI+)m/z：616.3[M+1]+。
主要異構物(化合物8)及次要異構物(化合物8A)的跨環組態係由NOE實驗確認。在質子間所偵測到的象徵性NOEs在下列圖像中由雙箭號指示出：
對實施例8所偵測的NOEs具有該芳香族部分的1,3-反式跨環組態
對實施例8A所偵測的NOEs具有該芳香族部分的1,3-順式跨環組態 實施例9：6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-甲基-1H-吲唑-3- 羧酸甲酯(9)
步驟1：1-甲基-6-乙烯基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(9a)
在6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(60毫克，0.22毫莫耳)於DMF(10毫升)中的溶液中，加入三丁基(乙烯基)錫(99微升，0.34毫莫耳)、Pd(Ph3)4(11毫克，9微莫耳)。在加入完成後，於Ar中，在90℃下攪拌該混合物4小時。然後，在減壓下移除溶劑。藉由CC純化獲得化合物9a(52毫克，88%)。
步驟2：1-甲基-6-(3-側氧環丁基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(9b)
在如於實施例7/步驟2中所描述之程序後，以57%的產率從9a獲得化合物9b。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.14(d，J=8.4赫茲，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，J=8.8赫茲，1H)，4.13(s，3H)，3.99(s，3H)，3.87-3.79(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.33-3.26(m，2H)。m/z：259[M+1]+。
步驟3：6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(9)
在如於實施例7/步驟3中所描述之程序後，以40%之 產率從9b獲得化合物9。
實施例10：6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(10)
在如於實施例8中所描述之程序後，以45%的產率從化合物9獲得化合物10，如為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.14(d，J=8.0赫茲，1H)，7.48(d，J=8.8赫茲，1H)，7.43-7.32(m，4H)，7.29(m，1H)，6.92(d，J=2.4赫茲，1H)，6.76(dd，J=7.2赫茲，2.4赫茲，1H)，4.84(s，2H)，4.18(s，3H)，3.45-3.40(m，1H)，3.28-3.23(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，2.21-2.14(m，1H)，1.33-1.29(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)。m/z：638[M+1]+。
製備實施例11
步驟1：5-(3-羥基吖呾-1-基)菸鹼酸甲酯(11a)
在85℃下，於N2大氣氛中，加熱5-溴菸鹼酸甲酯(2.00克，9.26毫莫耳)、吖呾-3-醇(1.01克，9.26毫莫耳)、 Cs2CO3(9.06克，27.8毫莫耳)、BINAP(1.15克，1.85毫莫耳)及Pd(OAc)2(0.44克，185毫莫耳)在乾二氧六圜(115毫升)中的混合物過夜。過濾所得的混合物，在減壓下濃縮及藉由製備型HPLC純化，以提供化合物11a(250毫克，13%)，如為黃色固體。
步驟2：5-(3-側氧吖呾-1-基)菸鹼酸甲酯(11)
在化合物11a(250毫克，1.20毫莫耳)於乾DCM(15毫升)中的溶液中，在0℃下，於N2大氣氛中加入Dess-Martin過碘烷(1.014克，2.40毫莫耳)及在室溫下攪拌該溶液2小時。所產生的溶液以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應及以EA稀釋。以鹽水清洗有機部分，在Na2SO4上乾燥，過濾，在減壓下濃縮及藉由CC(DCM/MeOH=150：1)純化，以提供化合物11(140毫克，57%)，如為黃色固體。
製備實施例12
使用如在製備實施例11中所描述的類似程序，已經製備下列化合物：
實施例13/1至13/9
下列表列出根據上述所提及的製備實施例及實施例所 製備之進一步實施例。全部列出的化合物經製備如為單一異構物。
實施例14/1及14/2
使用類似於在實施例1至13及上述反應方案中所描述的程序，使用適當建構組元獲得下列化合物。
可以相同方式，使用如上所述的類似程序製備下列化合物：
分析法 FRET活性分析法
如下進行配體媒介性輔因子胜肽交互作用之測量，以定量結合至核受體FXR的配體：製備人類FXR α配體結合區：人類FXR α LBD係表現在大腸桿菌株BL21(DE3)中如為N-終端GST標記的融合蛋白質。將編碼該FXR配體結合區的DNA選殖進入載體pDEST15(Invitrogen)中。表現性係在IPTG可誘導的T7啟動子之控制下。配體結合區的胺基酸界限係資料庫登記NM_005123(RefSeq)的胺基酸187-472。FXR-LBD之表現性及純化：以LB-氨比西林媒質稀釋(1：20)經轉化的大腸桿菌株之過夜預培養物，及在30℃下生長至光學密度OD600=0.4-0.6。然後，藉由加入0.5 mM IPTG誘發基因表現性。在30℃，180 rpm下培養細胞額外6小時。藉由離心(7000x克，7分鐘，室溫)收集細胞。每升的原始細胞培養液，將細胞再懸浮於10毫升溶解緩衝液(50 mM葡萄糖，50 mM Tris pH 7.9，1 mM EDTA及4毫克/毫升溶菌酶)中且留在冰上30分鐘。然後，讓細胞接受超音波及經由離心(22000x克，30分鐘，4℃)移除細胞碎物。每10毫升的上層液加入0.5毫升預清洗的麩胱苷肽4B瓊脂糖凝膠料漿(Qiagen)，及將懸浮液保持在4℃下慢 慢旋轉1小時。藉由離心(2000x克，15秒，4℃)將麩胱苷肽4B瓊脂糖凝膠小珠製成丸粒，及以清洗緩衝液(25 mM Tris，50 mM KCl，4 mM MgCl2及1M NaCl)清洗兩次。將該丸粒再懸浮於每升原始培養液3毫升溶析緩衝液(溶析緩衝液：20 mM Tris，60 mM KCl，5 mM MgCl2及80 mM麩胱苷肽，在使用前立即加入，如為粉末)中。讓該懸浮液留在4℃下旋轉15分鐘，將小珠製成丸粒及再次以第一次的一半體積之溶析緩衝液溶析。混合該溶析液，及在包含60 mM KCl、5 mM MgCl2和1 mM二硫蘇糖醇及10%(v/v)甘油之20 mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中透析過夜。藉由SDS-Page分析蛋白質。
該方法測量推定配體調節在經純化的細菌表現的FXR配體結合區(LBD)與以SRC-1的殘基676-700(LCD2，676-700)為基準之合成的生物素基化的胜肽間之交互作用的能力。所使用的胜肽之序列為B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH，其中該N-終端係經生物素基化(B)。FXR的配體結合區(LBD)使用載體pDEST15在BL-21細胞中表現如為含有GST的融合蛋白質。細胞藉由超音波溶解，及根據製造商用法說明，在麩胱苷肽瓊脂糖凝膠(Pharmacia)上純化該融合蛋白質。為了篩選化合物其在FXR-胜肽交互作用上的影響，應用Perkin Elmer LANCE技術。此方法依賴該從供體轉移至附著至有興趣的結合伙伴之受體螢光體的結合相依能量。為了容易處理及減低來自化合物的螢光背景，LANCE技術利用一般 螢光團標籤及時間解析偵測。在384井板中，於以Tris為基底的緩衝液(20 mM Tris-HCl pH 7.5；60 mM KCl，5 mM MgCl2；35奈克/微升BSA)中，以25微升的最後體積進行分析，其包含20-60奈克/井并合至GST之重組表現的FXR-LBD、200-600 nM N-終端生物素基化的胜肽(代表SRC1胺基酸676-700)、200奈克/井抗生蛋白鏈菌素-xlAPC軛合物(Prozyme)及6-10奈克/井Eu W1024-antiGST(Perkin Elmer)。將樣品的DMSO含量保持在1%。在產生分析混合物及稀釋該潛在FXR調節配體後，於室溫下，在暗室中，於FIA-板黑色384井(Greiner)中平衡該分析1小時。藉由Perkin Elmer VICTOR2VTM多標籤計數器偵測LANCE訊號。結果藉由繪製在665與615奈米間之發射光的比率而具體化。在缺乏加入的配體下觀察FXR-胜肽形成的基礎程度。促進複體形成的配體在時間解析的螢光訊號中引起濃度相依性增加。相等充分結合至單體FXR及FXR-胜肽複體二者的化合物預計將在訊號上提供無改變，然而較佳結合至該單體受體的配體預計將在觀察的訊號中引起濃度相依性減少。
為了評估該化合物的抑制劑潛力，測量如例如列在下列表1中的化合物之EC50值(A=EC50<25 nM；B=25=EC50<100 nM；C=EC50=100 nM)。
哺乳動物單雜交(M1H)分析法
如下進行配體媒介性GAL4啟動子驅動轉錄活性之測量來定量FXR的配體結合媒介性活化：在CMV啟動子之控制下，將編碼FXR配體結合區的cDNA部分選殖進入載體pCMV-BD(Stratagene)中至酵母菌GAL4 DNA結合區，如為融合物。配體結合區的胺基酸界限係資料庫登記NM_005123(RefSeq)之胺基酸187-472。使用質體pFR-luc(Stratagene)作為該報導質體，其包括具有五個酵母菌GAL4結合位置之銜接重覆的合成啟動子，驅動北美螢火蟲(Photinus pyralis)(美國螢火蟲)螢光素酶基因(作為報導基因)的表現性。為了改善實驗準確性，共轉染(cotransfected)質體pRL-CMV(Promega)。pRL-CMV包括該建構性CMV啟動子，控制海腎(Renilla reniformis)螢光素酶的表現性。全部Gal4報導基因分析皆在HEK293細胞(從DSMZ，Braunschweig，德國獲得)中完成，其在37℃，5%CO2下，於含有L-麩醯胺酸及Earle’s BSS的MEM中生長，以10%胎牛血清，0.1 mM非基本胺基酸，1 mM丙酮酸鈉及每毫升100單位盤尼西林/抗生蛋白鏈菌素補充。媒質及補充 品係從Invitrogen獲得。對該分析來說，在96井板中，以每井5x105細胞平板接種，使用每井100微升MEM沒有酚紅及L-麩醯胺酸及含有Earle’s BSS，以10%經活性碳/葡萄聚糖處理的FBS(HyClone，South Logan，Utah)、0.1 mM非基本的胺基酸、2 mM麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鈉及每毫升100單位盤尼西林/抗生蛋白鏈菌素補充，在37℃，5%CO2下培養。隔天，該細胞係>90%群集。移除媒質，及細胞使用每井20微升包含三種上述質體之以OptiMEM-聚伸乙基亞胺為基底的轉染劑(OptiMEM，Invitrogen；聚伸乙基亞胺，Aldrich Cat No.40,827-7)短暫轉染。在加入轉染混合物後2-4小時，加入具有與使用於平板接種細胞相同的組成物之MEM。然後，加入在MEM中預稀釋的儲備化合物(最後媒劑濃度不超過0.1%)。在使用雙光螢光素酶分析系統，於相同細胞萃取物中相繼地測量螢火蟲及海腎螢光素酶(Renilla luciferase)活性前，培養細胞額外16小時(Dyer等人，Anal.Biochem.2000，282，158-161)。全部實驗以一式三份進行。
為了評估實施例化合物的FXR同效效力，在M1H分析中測量效力範圍，如列在下列表2中(A=EC50<25 nM；B=25=EC50<100 nM；C=EC50=100 nM)。
水溶解度分析
如下測量在PBS中，pH 7.4下之水溶解度。將10 mM在DMSO中的化合物儲備溶液加入至PBS(pH 7.4)以達到200 M的理論最後濃度。以1250 rpm搖晃所產生的溶液/懸浮液1小時，然後貯存在暗室中於室溫下23小時。在此時，藉由在3900 rpm下離心30分鐘從該溶液分離出任何沈澱物。藉由比較在有機溶劑(甲醇/水60：40，v/v)中之校正標準(200 M)中的原理波峰之波峰面積與在緩衝液樣品中的相應波峰之波峰面積來測量水溶解度。使用HPLC-UV/VIS(在230奈米處)作為偵測方法。
平行人工膜滲透分析法(PAMPA)
對PAMPA來說，在DMSO中製備5 mM的測試項目儲備溶液。各別在EtOH(胺甲醯氮呯、氯壓胍(guanabenz))中或在EtOH：H2O 1：1(v/v)(頭孢曲松(ceftriaxone))中製備5 mM的參考項目儲備溶液。在PBS(pH 7.4)中稀釋化合物，以獲得包含5%的各別有機溶劑及各別250 M參考化合物或10 M測試項目之起始溶液。對該分析來說，使用如由 Kansy等人所描述之經修改的PAMPA程序(J.Med.Chem.1998，41，1007)。包括低(頭孢曲松)、中(氯壓胍)及高滲透(胺甲醯氮呯)之參考化合物作為內部對照。
在由96井Multiscreen Immobilon(接收者)覆蓋之Multiscreen 96井托盤(供應者)中進行滲透實驗。以70%乙醇預弄濕該Immobilon板之疏水性過濾器材料及以脂質溶液(溶解在十二烷中的卵磷脂)處理。以測試化合物及參考化合物填充供應者板，及二板彼此互插及放到100 rpm之軌道搖動器上15分鐘。藉由將150微升包含測試及參考化合物之PBS-緩衝液施加至供應者板開始傳輸研究。在室溫下擴散15-16小時後，收集接收者及供應者板的內容物，及使用LC/MS-偵測(測試項目)或藉由UV光譜使用Spectramax Plus384(Molecular Devices)(參考項目)定量。參考項目頭孢曲松、氯壓胍及胺甲醯氮呯的最大吸收各別為240奈米、270奈米及286奈米。如對滲透分析樣品所描述般製備回收的樣品，及在相同條件下，在滲透期間於典型的小玻璃瓶中培養。
對測試項目的LC/MS分析來說，從接收者及供應者隔間移出100微升培養物，及如下列描述般對乙腈(ACN)沈澱物處理。額外地，藉由以150微升EA沖洗每井二次以萃取來自脂質層的測試項目樣品。將該溶液收集在1.5毫升反應管中及蒸發溶劑。將該乾殘餘物再懸浮於PBS/DMSO/ACN混合物中反映接收者及供應者樣品之組合物(即，100微升緩衝液以5%DMSO，200微升ACN+ISTD 補充)。每種樣品的最後溶劑含量係66%ACN。
來自供應者及接收者隔間的樣品及校正標準物各別藉由加入200微升ACN/ISTD或400微升ACN/ISTD析出。在充分搖晃(10秒)及離心(在4800x克下5分鐘，室溫)後，讓該無顆粒上層液接受LC-MS/MS。如上所述萃取薄膜隔間。在再構成後，充分搖晃樣品(10秒)及減慢旋轉(在4800x克下5分鐘，室溫)。讓該無顆粒上層液接受LC-MS/MS。
對在本發明下分析化合物來說，該HPLC系統由Accela U-HPLC泵及Accela自動取樣器(Thermo Fisher Scientific，美國)組成。在裝備有熱電灑(H-ESI2)介面(Thermo Fisher Scientific，美國)連接至運轉標準軟體Xcalibur 2.1的PC之Exactive質譜儀(具有準確質量的軌道阱(orbitrap)技術)上進行質譜光譜。
以使用ACN/0.1%蟻酸作為有機相(A)及10 mM甲酸銨/0.1%蟻酸作為水相(B)之梯度模式(表3)，及將泵流速設定至500微升/分鐘進行LC。在Gemini C6-Phenyl，3微米，50x2.0毫米(Phenomenex，德國)分析管柱與前置管柱(Gemini C6-Phenyl，3微米，4x2.0毫米)上進行分離。
對施加正或負離子模式的全部分析物使用一般調整檔案作為MS調整檔案。使用普遍存在於該溶劑系統中之酞酸二異辛酯的[M+H]+離子(m/z 391.28429)作為內部質量校正的鎖定質量。
藉由繞著該單同位素[M+H]+或[M-H]-離子的預計質量掃描±1湯姆森(Thomson)獲得分析物。該軌道阱的質量解析度設定為50,000。將每種分析物的準確質量使用於波峰整合。進一步裝置設定如下：HCD-氣體關閉，AGC高動態範圍，最大捕捉注射時間100毫秒，鞘流氣體(sheath gas)30，輔助氣體8，掃除氣體(sweep gas)2，噴灑電壓4千伏，毛細管溫度250℃，ESI 2，加熱器溫度250℃。
本發明的目標為生產具有改良的物理化學性質之FXR同效劑，與在WO 2011/020615中所主張的化合物比較。此係藉由在1,3-環亞丁基或1,3-亞吖呾基(置換前者1,2-環亞丙基環)上引進極性羥基達成。
驚人的是，所產生的化合物維持其在FXR受體上的活性，但是闡明改良的物理化學性質，諸如較高水溶解度及/或薄膜滲透性。二系列的相應化合物之直接比較提供在表4中。
在每種情況中，水溶解度或PAMPA薄膜滲透性或二者藉由引進羥基-環丁基或羥基-吖呾基部分明顯改良。如大部分核受體活性分子，FXR同效劑通常非常親油性(M.L.Crawley，Expert Opin.Ther.Patents 2010，20，1047)。因此，假定較好的水溶解度及薄膜滲透性產生較高的口服生物效性，及通常來說，對那些化合物臨床發展成為藥物有較好的適應性(L.Huang，J.Dong，S.Karki in Evaluation of drug candidates for preclinical development(Eds.C.Han，C.B.Davis，B.Wang)，Wiley & Sons，Hoboken 2010，187-217)。

Claims (14)

  1. 一種根據下列式(1)之化合物，其鏡像物、非鏡像異構物、互變體、溶劑化物、前藥體或醫藥可接受的鹽： 其中R係選自於由下列所組成之群：COOR6、CONR7R8、四唑基、SO2NR7R8、C1-6烷基、SO2-C1-6烷基及H，其中R6各自獨立地選自於由H或C1-6烷基所組成之群；及R7與R8彼此各自獨立地選自於由下列所組成之群：H、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、C1-6伸烷基-R9、SO2-C1-6烷基，其中R9係選自於由COOH、OH及SO3H所組成之群；A係選自於由下列所組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、二唑基，每種選擇性經一或二個各自獨立地選自於由下列所組成之群的基團取代：OH、O-C1-6烷基、O-鹵基-C1-6烷基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、C3-6環烷基及鹵素；Q係選自於由苯基、吡啶基、噻唑基、硫苯基、嘧啶基所組成之群，每種選擇性經一或二個各自獨立地選自於由C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、鹵素及CF3所組成之群的基團取代； Y係選自於N或CH；Z係選自於： 其中X=CH、N、NO；R1係選自於由氫、C1-3烷基、C3-6環烷基、C4-5烷基環烷基所組成之群，其中C1-3烷基選擇性經1至3個各自獨立地選自於鹵素、羥基或C1-6烷氧基之取代基取代；R2及R3各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基及鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R-A係選自於：
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q係：
  4. 如申請專利範圍第1至3項之任何一項的化合物，其中Z係：
  5. 如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物，其係選自於：
  6. 如申請專利範圍第1至5項之任何一項的化合物，其使用作為藥劑。
  7. 如申請專利範圍第1至5項之任何一項的化合物，其使用來預防及/或治療由FXR媒介的疾病。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物的用途，其中該疾病係選自於：慢性肝內或某些肝外形式的膽汁鬱滯性症狀；肝纖維化；肝的阻塞性或慢性炎性病症；肝硬化；脂肪肝及相關症候群、與醇誘發的硬變或與病毒運載形式的肝炎相關之膽汁鬱滯性或纖維化效應；在主要肝切除術後之肝衰竭或肝缺血；化學療法相關的脂性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；及/或發炎性腸道疾病。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物的用途，其中該疾病係選自於：脂質及脂蛋白失調；型式II糖尿病及型式I與型式II糖尿病之臨床併發症，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視 網膜病及臨床顯示長期糖尿病之其它觀察到的效應；產生自由於強制脂質及特別是三酸甘油脂累積及隨後的促纖維化途徑活化之慢性脂肪及纖維化變性器官的症狀及疾病，諸如非醇脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂性肝炎(NASH)；肥胖或代謝性症候群(異常脂血症、糖尿病或異常高身體質量指數之結合的症狀)；及/或急性心肌梗塞、急性中風或發生作為慢性阻塞性動脈粥瘤硬化終點的栓塞。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物的用途，其中該疾病係選自於：非惡性過度增生疾病及惡性過度增生疾病，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病、結腸腺癌、乳房癌、胰腺腺癌、Barrett’s食道症或胃腸道及肝之其它形式的腫瘤病。
  11. 一種如申請專利範圍第1至5項之任何一項的化合物之用途，其用來製備用於預防及/或治療由FXR媒介的疾病之藥劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之使用，該疾病係選自於：慢性肝內或某些肝外形式之膽汁鬱滯性症狀；肝纖維化；肝的阻塞性或慢性炎性病症； 肝硬化；脂肪肝及相關症候群、與醇誘發的硬變或與病毒運載形式的肝炎相關之膽汁鬱滯性或纖維化效應；在主要肝切除術後之肝衰竭或肝缺血；化學療法相關的脂性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；及/或發炎性腸道疾病。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病係選自於：脂質及脂蛋白失調；型式II糖尿病及型式I與型式II糖尿病之臨床併發症，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病及臨床顯示長期糖尿病之其它觀察到的效應；產生自由於強制脂質及特別是三酸甘油脂累積及隨後的促纖維化途徑活化之慢性脂肪及纖維化變性器官的症狀及疾病，諸如非醇脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂性肝炎(NASH)；肥胖或代謝性症候群(異常脂血症、糖尿病或異常高身體質量指數之結合的症狀)；及/或急性心肌梗塞、急性中風或發生作為慢性阻塞性動脈粥瘤硬化終點的栓塞。
  14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病係選 自於：非惡性過度增生疾病及惡性過度增生疾病，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病、結腸腺癌、乳房癌、胰腺腺癌、Barrett’s食道症或胃腸道及肝的其它形式腫瘤病。
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