BR122020008872B1 - Uso de um composto no tratamento de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear - Google Patents

Uso de um composto no tratamento de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear Download PDF

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Christoph Steeneck
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Abstract

A presente invenção diz respeito a compostos que ligam ao receptor de NR1H4 (FXR) e agem como agonistas de FXR. A invenção adicionalmente diz respeito ao uso dos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos e a um processo para a síntese dos ditos compostos (1). Z é selecionado de (a), (b), (c) ou (d).

Description

[001] A presente invenção diz respeito a compostos que ligam ao receptor de NR1H4 (FXR) e agem como agonistas ou moduladores de FXR. A invenção adicionalmente diz respeito ao uso dos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos.
[002] Organismos multicelulares são dependentes de mecanis mos avançados de transferência de informação entre células e com-partimentos do corpo. A informação que é transmitida pode ser altamente complexa e pode resultar na alteração de programas genéticos envolvidos em diferenciação, proliferação, ou reprodução celular. Os sinais ou hormônios são frequentemente moléculas de baixo peso molecular, tais como peptídeos, ácido graxo, ou derivados de colesterol.
[003] Muitos desses sinais produzem seus efeitos mudando fi nalmente a transcrição de genes específicos. Um grupo bem estudado de proteínas que media uma resposta da célula a uma variedade de sinais é a família de fatores de transcrição conhecida como receptores nucleares, em seguida referida frequentemente como "NR". Membros deste grupo incluem receptores para hormônios esteróides, vitamina D, ecdisona, ácido retinóide cis e trans, hormônio da tireóide, ácidos biliares, derivados de colesterol, ácidos graxos (e outros proliferadores peroxissomais), bem como assim chamados receptores órfãos, proteínas que são estruturalmente similares a outros membros deste grupo, mas para as quais nenhum ligante é conhecido. Receptores órfãos podem ser indicativos de caminhos de sinalização desconhecidos na célula ou podem ser receptores nucleares que funcionam sem ativação de ligante. A ativação de transcrição por alguns desses receptores órfãos pode ocorrer na ausência de um ligante exógeno e/ou através de caminhos de transdução de sinal que se originam da superfície celular (D. J. Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83, 835; R. M. Evans, Mol. Endocrinol. 2005, 19, 1429).
[004] No geral, três domínios funcionais foram definidos nos NRs. Acredita-se que um domínio da terminação amino tenha alguma função regulatória. Ele é seguido por um domínio de ligação de DNA em seguida referido como "DBD" que normalmente compreende dois elementos de dedo de zinco e reconhece um Elemento Responsivo de Hormônio específico em seguida referido como "HRE" nos promotores de genes responsivos. Resíduos de aminoácido específicos no "DBD" mostram conferir especificidade de ligação de sequência de DNA (M. Schena and K. R. Yamamoto, Science 1988, 241, 965). Um domínio ligante-ligação em seguida referido como "LBD" está na região terminação carbóxi de NRs conhecidos.
[005] Na ausência de hormônio, o LBD parece interferir na intera ção do DBD com seu HRE. Ligação de hormônio parece resultar em uma mudança conformacional no NR e assim abre esta interferência (A. M. Brzozowski et al., Nature 1997, 389, 753). Um NR sem o LBD constitutivamente ativa a transcrição, mas, a um nível baixo.
[006] É proposto que coativadores ou ativadores transcricionais façam a ligação de fatores de transcrição específicos de sequência, o mecanismo de transcrição basal e, além do mais, influenciam a estrutura de cromatina de uma célula alvo. Diversas proteínas como SRC-1, ACTR, e Grip1 interagem com NRs de uma maneira melhorada do li- gante (D. M. Heery et al., Nature 1997, 387, 733; T. Heinzel et al., Nature 1997, 387, 43; K. W. Nettles and G. L. Greene, Annu. Rev. Physiol. 2005, 67, 309).
[007] Moduladores do receptor nuclear como hormônios de este- róides afetam o crescimento e função de células específicas pela liga- ção a receptores intracelulares e formação de complexos receptor nu- clear-ligante. Complexos receptor nuclear-hormônio então interagem com um HRE na região de controle de genes específicos e alteram expressão genética específica (A. Aranda and A. Pascual, Physiol. Rev. 2001, 81, 1269).
[008] O Receptor de Farnesoid X alfa (em seguida também fre quentemente referido como NR1H4 quando se referir ao receptor de humano) é um receptor nuclear tipo 2 prototípico que ativa genes mediante ligação para promover região de genes alvos em um modo he- terodimérico com Retinóide X Receptor (B. M. Forman et al., Cell 1995, 81, 687). Os ligantes fisiológicos relevantes de NR1H4 são ácidos biliares (D. J. Parks et al., Science 1999, 284, 1365; M. Makishima et al., Science 1999, 284, 1362). O mais potente um é ácido quenode- soxólico (CDCA), que regula a expressão de diversos genes que participam da homeostase do ácido biliar. Farnesol e derivados, juntos chamados farnesóides, são originalmente descritos para ativar o ortó- logo de rato a alta concentração mas eles não ativam o receptor de humano ou camundongo. FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrintestinal incluindo o esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado, cólon, ovário, glândula adrenal e rim. Além de controlar a expressão genética intracelular, FXR parece também estar envolvido em sinalização parácrina e endócrina, suprarregulando a expressão do fator de crescimento do fibrobasto de citoquina 15 (roedores) ou 19 (monkeys, humans, J. A. Holt et al., Genes Dev. 2003, 17, 1581; T. Inagaki et al., Cell Metab. 2005, 2, 217).
[009] Compostos de molécula pequena que agem como modula- dores de FXR foram revelados nas seguintes publicações: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539 e WO 2008/025540. Adicionalmente, moduladores de FXR de molécula pequena foram recentemente revistos (M. L. Crawley, Expert Opin Ther. Pat. 2010, 20, 1047; D. Merk et al., Future Med. Chem. 2012, 4, 1015).
[0010] Em WO 2011/020615 revelamos compostos de ciclopropili- deno quiral da seguinte fórmula geral
Figure img0001
em que as variáveis são definidas similarmente neste pedido.
[0011] O problema fundamental da presente invenção é gerar agonistas de FXR com melhores propriedades fisicoquímicas no geral, e menor hidrofobicidade, maior solubilidade aquosa e melhor permeabilidade da membrana, em particular, comparados com compostos reivindicados em WO 2011/020615.
[0012] O dito problema foi resolvido por um composto de acordo com a seguinte fórmula (1), um enantiômero, diastereômero, tautôme- ro, solvato, promedicamento ou sal farmacêutico aceitável destes
Figure img0002
em que R é selecionado do grupo que consiste em COOR6, CONR7R8, tetrazolila, SO2NR7R8, alquila C1-6, SO2-alquila C1-6 e H, com R6 independentemente selecionado do grupo que consiste em H ou alquila C1-6, e R7 e R8 independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-6, halo-alquila C1-6, alquile- no C1-6-R9, SO2-alquila C1-6, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em COOH, OH e SO3H; A é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, benzisoxa- zolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, O-alquila C1-6, O-halo-alquila C1-6, alquila C1-6, halo-alquila C1-6, cicloalquila C3-6 e halogênio; Q é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, tiazolila, tiofenila, pirimidila, cada qual opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-6, halo-alquila C1-6, halogênio e CF3; Y é selecionado de N ou CH; Z é selecionado de
Figure img0003
em que X = CH, N, NO; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquilcicloalquila C4-5, em que alquila C1-3 é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi ou alcóxi C1-6; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcóxi C1-3, halo- alcóxi C1-3 e halogênio.
[0013] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R-A no composto de acordo com a fórmula (1) é selecionado de
Figure img0004
Figure img0005
[0014] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, Q no composto de acor- do com a fórmula (1) é
Figure img0006
[0015] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, Z no composto de acordo com a fórmula (1) é
Figure img0007
[0016] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, o composto de acordo com a fórmula (1) é selecionado de
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[0017] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, o composto de acordo com a fórmula (1) é
Figure img0011
em que R é selecionado do grupo que consiste em CO2H, CO- NHSO2Me, e tetrazolila.
[0018] Em uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto de acordo com a fórmula (1) para uso como um medi-camento.
[0019] Em uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto de acordo com a fórmula (1) para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0020] Em uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula (1) para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0021] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, a doença é selecionada de condições intra-hepáticas crônicas ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas; fibrose hepática; distúrbios obstrutivos ou inflamatórios crônicos do fígado; cirrose hepática; esteatose hepática e síndromes associadas, efeitos colestáticos ou fibróticos que são associ-ados com cirrose induzida por álcool ou com formas virais de hepatite; falência hepática ou isquemia hepática depois de ressecção hepática maior; esteato-hepatite associada a quimioterapia (CASH); falência he-pática aguda; e/ou doenças do intestino inflamatório.
[0022] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, a doença é selecionada de distúrbios de lipídio e lipoproteína; Diabetes tipo II e complicações clínicas de diabetes Tipo I e tipo II, incluindo nefropatia diabética, neu- ropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de diabetes que clinicamente se manifesta a longo prazo; condições e doenças que resultam de degeneração gordurosa e fibrótica crônica de órgãos devido ao acúmulo de lipídio forçado e especificamente de triglicérides e ativação subsequente de caminhos profibróticos, tal como doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), ou esteato- hepatite não alcoólica (NASH); obesidade ou síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou índice de massa corpórea anormalmente alto); e/ou infarto do miocárdio agudo, acidente vascular agudo ou trombose que ocorre como um ponto final de ate- rosclerose obstrutiva crônica.
[0023] Em uma outra modalidade, em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, a doença é selecionada de distúrbios hiperproliferativos não malignos e distúrbios hiperprolife- rativos malignos, especificamente de carcinoma hepatocelular, adenoma do cólon e polipose, adenocarcinoma do cólon, câncer da mama, adenocarcinoma do pâncreas, esôfago de Barrett ou outras formas de doenças neoplásticas do trato gastrintestinal e do fígado.
[0024] O melhores propriedades fisicoquímicas foram obtidas pela introdução de um grupo hidroxila polar em um grupo 1,3-ciclobutilideno ou 1,3- azetidinilideno substituindo o primeiro anel de 1,2- ciclopropilideno.
Figure img0012
surpreendentemente, os compostos resultantes mantiveram sua atividade no receptor de FXR mas demonstraram melhores propriedades fisicoquímicas, tais como maior solubilidade aquosa e/ou permeabili- dade da membrana.
[0025] Os compostos da presente invenção compartilham uma es trutura química comum de acordo com a fórmula (1) na reivindicação 1.
[0026] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, a presente invenção diz respeito a um enantiômero, diastereômero ou sal farmaceutica- mente aceitável de um composto de acordo com a fórmula (1).
[0027] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R na fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em COOR6, CONR7R8, SO2NR7R8, e SO2-alquila C1-6.
[0028] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R6 na fórmula (1) é H.
[0029] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R7 e R8 na fórmula (1) são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em H e SO2-alquila C1-6.
[0030] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R7 na fórmula (1) é H.
[0031] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R8 na fórmula (1) é SO2-alquila C1-6.
[0032] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, A é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidila, pirazolila, indazolila, e oxadiazolila.
[0033] Em uma modalidade preferida em combinação com qual- quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, A é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila C1-6, mais preferivelmente alquila C1-3. Em uma outra modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades anteriores ou a seguir, A é insubstituído.
[0034] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, Q é fenila.
[0035] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, Q é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, mais preferivelmente um grupo selecionado de halogênio, em particular Cl.
[0036] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, Z é
Figure img0013
[0037] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, X = CH.
[0038] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R1 é cicloalquila C36, em particular ciclopropila.
[0039] Em uma modalidade preferida em combinação com qual quer uma das modalidades anteriores ou a seguir, R2 e R3 são inde-pendentemente selecionados de halogênio, em particular Cl.
[0040] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um composto de promedicamento. "Composto de promedicamento" significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção, por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similares em uma condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou similares, cada uma das quais é realizada enzimaticamente. Exemplos do promedicamento são compostos, em que o grupo amino em um composto da presente in-venção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alani- lóci ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Esses compostos podem ser produzidos a partir dos compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos do promedicamento são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquila-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléste, linolenoiléster.
[0041] Metabólitos dos compostos da presente invenção estão também no escopo da presente invenção.
[0042] Onde pode ocorrer tautomerismo, por exemplo, tipo ceto- enol tautomerismo, dos compostos da presente invenção ou seus promedicamentos, as formas individuais, por exemplo, tipo a forma ceto e enol, estão cada qual no escopo de a invenção, bem como suas misturas em qualquer razão. O mesmo se aplica para estereoisôme- ros, por exemplo, tipo enantiômeros, cis/trans isômeros, conformado- res e similares.
[0043] Se desejado, isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. O mesmo se aplica para enantiômeros usando, por exemplo, fases esta-cionárias quirais. Adicionalmente, enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereômeros, isto é, acoplando com um composto auxiliar enantiomericamente puro, separação subsequente dos diastereômeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Alternati-vamente, qualquer enantiômero de um composto da presente inven- ção pode ser obtido de síntese estereosseletiva usando materiais de partida oticamente puros. Um outro modo de obter enantiômeros puros de misturas racêmicas pode usar cristalização enantiosseletiva com contraíons quirais.
[0044] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato. Os termos "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais preparados de bases não tóxicas ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou ácidos e bases ou ácidos orgânicos. No caso de os compostos da presente invenção conterem um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmacêutica ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, os compostos da presente invenção que contêm grupos ácidos podem estar presentes nesses grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido silicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido pro- piônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succí- nico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhe-cidos pelos versados na técnica. Se os compostos da presente invenção contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais ou betaínas internas (zwiterions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos usuais que são conhecidos pelos versados na técnica como, por exemplo, colocando esses em contato com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por troca iônica ou troca catiônica com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0045] Adicionalmente, os compostos da presente invenção po dem estar presentes na forma de solvatos, tais como aqueles que in-cluem água como solvato, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como álcoois, em particular etanol.
[0046] Além disso, a presente invenção diz respeito a composi ções farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da pre-sente invenção, ou um composto de promedicamento desta, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste como ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0047] "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredien tes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que constituem o carrea- dor, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingre- dientes. Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição feita misturando pelo menos um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamen- te aceitável.
[0048] A composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como in-gredientes ativos como um composto de promedicamento ou outros moduladores do receptor nuclear.
[0049] As composições são adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intra-venosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e gravidade das condições que estão sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas pode ser convenientemente apre-sentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[0050] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma combinação de métodos descritos nos esquemas I a III. Con-forme representado no esquema I, uma cetona cíclica de 4 membros substituída com substituinte A na posição 3 pode reagir com um anel aromático ou heteroaromático metalado M-Q-O-CH2Z (M = metal, por exemplo, Li) em solventes apróticos e preferivelmente a baixas tempe-raturas para disponibilizar um anel de 4 membros substituído com hi- droxila carregando os substituintes A e Q. No caso onde Y é CH, dois isômeros podem formar (A e Q transanular cis ou trans um com o outro). Em condições otimizadas a formação principalmente de um dos dois isômeros pode ser obtida. Os dois isômeros podem ser separados por métodos apropriados conhecidos na técnica, por exemplo, tipo cromatografia de sílica gel ou RP-HPLC preparativa. Esquema I
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[0051] No esquema II são sumarizados métodos que são usados para preparar a cetona cíclica de 4 membros necessária para a síntese dos compostos desta invenção. Na opção a), um vinil carregando intermediário, por exemplo, preparado por vinilação de um material de partida contendo halogênio correspondente R-A-X (X = halogênio) pode reagir com α,α-dicloro cetona formado in situ para formar um 2,2- diclorociclobutanona. Depois da desalogenação, por exemplo, com Zn em ácido acético sob refluxo, os ciclobutanonas 3-substituídos desejados são obtidos. Alternativamente, os intermediários de vinila podem reagir com cetona não substituídas geradas in situ para disponibilizar em uma etapa, os intermediários de ciclobutanona desejados. Na opção b) 3-metilenociclobutanecarbonitrila é usada como material de partida. Heterociclos substituídos podem ser construídos do grupo ciano em diversas etapas por métodos conhecidos pelos versados na técnica. As ciclobutanonas desejadas podem ser obtidas por clivagem oxidante da ligação dupla exocíclica usando condições e reagentes conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, pelo uso de OsO4, ozona ou RhCl3/NaIO4 como oxidantes. A opção c) mostra os métodos usados para preparar as azetidinonas substituídas. Acoplamento cruzado C-N catalisado por Cu ou Pd entre 3-hidróxi-azetidina e anéis de halo-aromático ou halo-heteroaromático disponibiliza o 3-hidróxi- azetidinas N-substituído correspondente que pode ser transformado nas azetidinonas desejadas por oxidação. Esquema II
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Figure img0016
[0052] O esquema III ilustra algumas possibilidades de realizar modificações dos substituintes no grupo A depois da formação dos anéis carregando hidróxi de 4 membros. Por exemplo, um grupo abandonador X (por exemplo, brometo) pode ser substituído por um grupo ciano, um éster carboxílico, metilssulfonila ou tioéter por reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal de transição. Os derivados obtidos podem ser adicionalmente transformados em outros derivados por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, o grupo ciano e o éster podem ser hidrolisados em condições básicas para disponibilizar um ácido carboxílico que por sua vez pode ser transformado em acil-sulfonamidas. Um benzil tioéter pode ser clorado para disponibilizar o intermediário de clorossulfonila que reage com amônia nas sulfonamidas correspondentes. Esquema III
Figure img0017
[0053] Em decorrência disso, a presente invenção diz respeito a compostos de acordo com a fórmula geral (1) que ligam a FXR e agem como agonistas ou moduladores de FXR.
[0054] A invenção adicionalmente diz respeito ao uso dos ditos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos. Adicionalmente, a presente invenção diz respeito ao uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através de ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos. Especificamente, a presente invenção diz respeito ao uso do compostos de acordo com a fórmula (1) na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de condições intra-hepáticas crônicas ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, de fibrose hepática, de condições colestáticas intra-hépticas agudas, de distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que surgem da composição biliar imprópria, de condições gastrintestinais com uma menor captação de gordura dietética e vitaminas dietéticas solúveis em gordura, de doenças do intestino in-flamatório, de distúrbios de lipídio e lipoproteína, de diabetes Tipo II e complicações clínicas de diabetes Tipo I e Tipo II, de condições e do-enças que resultam de degeneração gordurosa e fibrótica crônica de órgãos devido a lipídio forçado e especificamente acúmulo de triglicé- rides e ativação subsequente de caminhos profibróticos, de obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corpórea anormalmente alto), de infarto do mio- cárdio agudo, de acidente vascular agudo, de trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, de infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoário parasítico, de distúrbios hiperproliferativos não malignos, de distúrbios hiperprolifera- tivos malignos, de adenocarcinoma do cólon e carcinoma hepatocelu- lar em particular, de esteatose hepática e síndromes associadas, de falência hepática ou mau funcionamento do fígado como um resultado de doenças hepáticas crônicas ou de ressecção hepática cirúrgica, de infecção de hepatite B, de infecção de hepatite C e/ou de efeitos coles- táticos e fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas virais de hepatite.
[0055] Medicamentos conforme referidos aqui podem ser prepara dos por processos convencionais, incluindo a combinação de um com-posto de acordo com a presente invenção e um carreador farmaceuti- camente aceitável.
[0056] É proposto que FXR seja um sensor de ácido biliar nuclear. Em decorrência disso, ele modula tanto a produção sintética de ácidos biliares no fígado quanto sua reciclagem no intestino (regulando prote-ínas de ligação de ácido biliar). Mas, além da fisiologia do ácido biliar, FXR parece estar envolvido na regulação de muitos processos fisioló-gicos diversos que são relevantes na etiologia e para o tratamento de doenças tão diversas quanto cálculos biliares de colesterol, distúrbios metabólicos tais como diabetes Tipo II, dislipidemias ou obesidade, inflamatórias crônicas tais como doenças do intestino inflamatório ou formas intra-hepáticas crônicas de colestase e muitas outras doenças (T. Claudel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2020; Y. D. Wang et al., Cell Res. 2008, 18, 1087).
[0057] FXR regula um padrão complexo de genes de resposta no fígado e no trato gastrintestinal. Os produtos genéticos têm impacto em processos fisiológicos diversos. No curso da análise funcional de FXR, a primeira rede regulatória que foi analisada foi a regulação de síntese do ácido biliar. Enquanto os LXRs induzem a enzima chave da conversão de colesterol em ácidos biliares, Cyp7A1, por meio da indução do receptor nuclear regulatório LRH-1, FXR reprime a indução de Cyp7A1 por meio da suprarregulação de mRNA que codifica SHP, um receptor nuclear adicional que é repressivo dominante com relação a LRH-1. Uma vez que FXR liga os produtos finais deste caminho, ácidos biliares primários tal como ácido cólico (CA) ou CDCA, podem ser considerados como um exemplo de inibição de realimentação no nível de expressão genética (B. Goodwin et al., Mol. Cell 2000, 6, 517; T. T. Lu et al., Mol. Cell 2000, 6, 507). Paralelo à repressão de síntese do ácido biliar por meio de SHP, FXR induz uma faixa dos assim chamados transportadores ABC (para cassete de ligação de ATP) que são responsáveis pela exportação de ácidos biliares tóxicos do hepatócito de citosol nos canalículos, as pequenas ramificações do duto biliar onde a bile se origina. Esta função hepatoprotetora de FXR fica primeiro aparente com a análise de FXR em camundongos knockout (C. J. Sinal et al., Cell 2000, 102, 731), onde foi mostrada sob ou sobre- expressão de diversos transportadores de ABC no fígado. Adicional-mente, análise detalhada revelou que a principal bomba excretória de sal biliar BSEP ou ABCB11 (M. Ananthanaraioanan et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 28857; J. R. Plass et al., Hepatology 2002, 35, 589) bem como a enzima chave que media transferência de lipídio das lipo- proteínas para os fosfolipídios, PLTP (N. L. Urizar et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313), e os dois transportadores da membrana canalicular chaves para fosfolipídios, MRP-2 (ABCC4) (H. R. Kast et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908) e MDR-3 (ABCB4); L. Huang et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 51085) são alvos direcionados para ativação trans- cricional direcionada para o ligante por FXR (sumarizados em: M. Mi- yata, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 759; G. Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5, 289).
[0058] O fato de que FXR parece ser o principal sensor e regula dor metabólito para a síntese, exportação e recirculação de ácidos bili-ares sugeriram o uso de ligantes de FXR para induzir fluxo biliar e mudar a composição do ácido biliar para composição mais hidrofílica. Com o desenvolvimento do primeiro ligante de FXR sintético GW4064 (P. R. Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. M. Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21, 513) como um composto ferramenta e do ligante de ácido biliar artificial semissintético 6-alfa-etil-CDCA, os efei- tos da superestimulação de FXR por agonistas potentes podem ser analisados. Mostrou-se que ambos ligantes induzem fluxo biliar em animais ligados no duto biliar. Além do mais, além dos efeitos coleréti- cos, também efeitos hepatoprotetores podem ser demonstrados (R. Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3569; Y. Liu et al., J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678). Este efeito hepatoprotetor foi adicionalmente estreitado em um efeito antifibrótico que resulta da repressão de inibi-dores de tecido de metaloproteinase matriz, TIMP-1 e 2, da indução de depósito de colágeno resolvendo metaloproteinase matriz 2 em células estelares hepáticas e da redução subsequente de RNAm de alfa- colágeno e RNAm do fator beta de transformação de crescimento (TGF-beta) que são ambos fatores profibróticos por agonistas de FXR (S. Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127, 1497; S. Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 584). Além disso, atividade antico- lestática foi demonstrada em modelos de animal ligados ao duto biliar bem como em modelos de animal de colestase induzida por estrógeno (S. Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 604).
[0059] Estudos genéticos demonstram que, em formas hereditá rias de colestase (coletase inter-hepática familiar progressiva = PFIC, Tipo I - IV), tanto localização nuclear de FXR por si própria é reduzida em decorrência de uma mutação no gene FIC1 (em PFIC Tipo I, também chamada doença de Byler) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) quanto níveis do gene alvo de FXR que codificam bomba de exportação de fosfolipídio MDR-3 são reduzidos (em PFIC Tipo III). Considerados juntos existe um corpo crescente de evidência de que compostos de ligação de FXR demonstrarão utilidade clínica substancial no regime terapêutico de condições colestáticas crônicas tal como cirrose biliar primária (PBC) ou colangite esclerosante primária (PSC) (revisto em: G. Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Dis- ord. 2005, 5, 289; G. Zollner et al., Mol. Pharm. 2006, 3, 231; S. Y. Cai et al., Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10, 409).
[0060] O impacto profundo que ativação de FXR tem no metabo lismo e excreção do ácido biliar não é somente relevante para síndro- mes colestáticas, mas, ainda mais diretamente para uma terapia contra formação de cálculo biliar. Cálculos biliares de colesterol se formam devido a baixa solubilidade de colesterol que é ativamente bombeado fora da célula do fígado para o lúmen dos canalículos. É a porcentagem relativa de teor dos três principais componentes, ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol livre, que determina a formação de micelas mistas e, consequentemente, a aparente solubilidade de colesterol livre na bile. Mapa de polimorfismos de FXR como trato loci quantitativo como um fator que contribui para doença de cálculo biliar (H. Witten- burg, Gastroenterology 2003, 125, 868). Usando o composto da ferramenta FXR sintético GW4064 pôde-se demonstrar que ativação de FXR leva a uma melhoria do índice de saturação de colesterol (CSI) e diretamente a uma abolição de formação de cálculo biliar em camundongos suscetíveis a cálculo biliar C57L enquanto que tratamento de medicamento em camundongos knockout com FXR não mostra nenhum efeito na formação de cálculo biliar (A. Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10, 1352).
[0061] Esses resultados qualificam FXR como um bom alvo para o desenvolvimento de agonistas de molécula pequena que podem ser usados para prevenir formação de cálculo biliar de colesterol ou para prevenir reformação de cálculos biliares depois da remoção cirúrgica ou litotripsia de onda de choque (discutido em: S. A. Doggrell, Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7, 344).
[0062] Assim, em uma modalidade da invenção, o composto de acordo com a fórmula (1) e composições farmacêuticas compreendendo o dito composto são usados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que surgem da compo-sição biliar imprópria tal como colelitíase também conhecida como cál-culos biliares de colesterol.
[0063] Além de seu efeito forte hepatoprotetor e clorético bem co mo antifibróticos que FXR mostra mediante molécula pequena ativação estimulada no fígado, FXR parece ter um papel na proteção do intestino da transformação neoplástica e do desenvolvimento de pólipos e sua transição no adenocarcinoma no intestino (S. Modica et al., Cancer Res. 2008, 68, 9589 e R. R. Maran et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 328, 469). Similar à situação no intestino, ausência de FXR leva a um maior aumento na formação de carcinona hepatocelu- lar (HCC), a forma mais proeminente de câncer do fígado (I. Kim et al., Carcinogenesis 2007, 28, 940 and F. Yang et al., Cancer Res. 2007, 67, 863). Enquanto que um FXR funcional previne a formação de adenocarcinoma do cólon e carcinoma hepatocelular, ativação de FXR induz a regeneração do fígado depois de hepatectomia (W. Huang et al., Science 2006, 312, 233).
[0064] Os efeitos hepatoprotetor, antineoplástico e regenerativo do fígado combinados associados com ativação de FXR podem ser tera- peuticamente explorados para o uso de agonistas de FXR no tratamento de doenças hepáticas severas. Em uma modalidade, os compostos de acordo com a invenção e composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos são usados no tratamento de doenças hepáticas tais como HCC, estímulo de recrescimento do fígado e melhora de efeitos colaterais associados com ressecção hepática maior, cirrose hepática independente da etiologia e prevenção ou tratamento de isquemia hepática no curso de transplante de fígado ou maior cirurgia de fígado.
[0065] Desde a descoberta do primeiro agonista de FXR sintético e sua administração a roedores ficou evidente que FXR é um regula- dor chave de triglicérides no soro (P. Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21, 513). Nos últimos seis anos evidência de acúmulo foi publicado que ativação de FXR por agonistas sintético leva a redução significativa de triglicérides no soro, principalmente na forma de baixo VLDL, mas também a um baixo colesterol no soro total (H. R. Kast et al., Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1720; N. L. Urizar et al., Science 2002, 296, 1703; G. Lambert et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563; M. Watanabe et al., J. Clin. Invest. 2004, 113, 1408; A. Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279, 2790; S. Bilz et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290, E716).
[0066] Mas, a redução de triglicérides no soro não é um efeito in dependente. Tratamento de camundongos db/db ou ob/ob com agonis- ta de FXR sintético GW4064 resultou em redução notável e combinada de triglicérides no soro, colesterol total, ácidos graxos livres, corpos de cetona tal como butirato 3-OH. Além do mais, ativação de FXR encaixa com o caminho de sinalização de insulina intracelular em hepatóci- tos, resultando em baixa produção de glicose a partir da gliconeogê- nese do fígado, mas, aumento concomitante em glicogênio do fígado. Sensibilidade a insulina bem como tolerância a glicose foram positiva-mente impactadas por tratamento de FXR (K. R. Stayrook et al., Endo-crinology 2005, 146, 984; Y. Zhang et al., PNAS 2006, 103, 1006; B. Cariou et al., J. Biol. Chem. 2006, 281, 11039; K. Ma et al., J. Clin. In-vest. 2006, 116, 1102; D. Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87, 93). Um efeito na redução de peso corpóreo foi também recentemente observado em camundongos superalimentados com um dieta de alto lipídio (C. Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856-P). Este efeito de perda de peso pode resultar da indução de FXR de FGF-19, um fator de crescimento do fibroblasto que é conhecido por levar a perda de peso e fenotipo atlético (J. Holt et al., Genes Dev. 2003, 17, 1581; E. Tomlinson et al., Endocrinology 2002, 143, 1741). Em pedidos de patentes recentes, o efeito de agonista de FXR na redução de peso corpóreo foi demonstrado (WO 2004/087076; WO 2003/080803).
[0067] Considerados juntos, esses efeitos farmacológicos de ago- nistas de FXR podem ser explorados em diferentes modos terapêuticos: compostos de ligação de FXR são considerados bons candidatos para o tratamento de diabetes Tipo II em virtude de sua sensibilização a insulina, efeitos glicogenogênico, e redução de lipídio.
[0068] Em uma modalidade, os compostos de acordo com a in venção e composições farmacêuticas compreendendo os ditos com-postos são usados na profilaxia e/ou tratamento de diabetes Tipo II, que podem ser superados por suprarregulação mediada por FXR de sensibilidade a insulina sistêmica e sinalização insulina intracelular no fígado, maior captação de glicose periférica e metabolização, maior armazenamento de glicogênio no fígado, menor produção de glicose no soro a partir de gliconeogênese de infecção do fígado.
[0069] Em uma modalidade adicional, os ditos compostos e com posições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou tratamento de condições intra-hepáticas crônicas, tais como PBC, PSC, colestase familiar progressiva (PFIC), cirrose induzida por álcool e colestase as-sociada, e algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, ou fibrose hepática.
[0070] A invenção também diz respeito a um composto de fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto para a profilaxia e/ou tratamento de condições gastrintestinais com uma menor captação de gordura dietética e vitaminas dietéticas solúveis em gordura que podem ser superados por maiores níveis intestinais de ácidos biliares e fosfolipídios.
[0071] Em uma modalidade adicional, o dito composto ou compo sição farmacêutica é usado para prevenir e/ou tratar uma doença sele- cionada do grupo que consiste em distúrbios de lipídio e lipoproteína tais como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e aterosclerose como uma condição manifesta clinicamente que pode ser melhorada por efeito benéfico de FXR na redução de colesterol de plasma total, reduzindo triglicérides no soro, aumentando a conversão de colesterol no fígado em ácidos biliares e maior liberação e conversão metabólica de VLDL e outras lipoproteínas no fígado.
[0072] Em uma modalidade adicional, o dito composto e composi ção farmacêutica são usados para a profilaxia e/ou tratamento de do-enças onde a redução de lipídio, efeito anticolestático e antifibrótico combinados de medicamentos alvejados por FXR pode ser explorada para o tratamento de esteatose hepática e síndromes associadas tal como NASH, ou para o tratamento de efeitos colestáticos e fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool, ou com formas virais de hepatite.
[0073] Junto com os efeitos hipolipidêmicos foi também mostrado que perda de FXR funcional leva a aterosclerose aumentada em ca-mundongos knockout ApoE (E. A. Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46, 2595). Portanto, agonistas de FXR podem ter utilidade clínica como medicamentos anti-ateroscleróticos e cardioprotetores. A infra- regulação de em células do músculo macio vasculares Endotelina-1 pode também contribuir para tais efeitos terapêuticos benéficos (F. He et al., Circ. Res. 2006, 98, 192).
[0074] A invenção também diz respeito a um composto de acordo com a fórmula (1) ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto para tratamento preventivo e pós-traumático de distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, acidente vascular agudo, ou trombose que ocorrem como um ponto final da ate- rosclerose obstrutiva crônica.
[0075] Além de controlar a formação de pólipo intestinal e colôni- co, FXR parece ser expresso em tecido de câncer da mama e linhagens celulares, mas, não em tecido de mama saudável e parece interagir com o receptor de estrógeno em células de câncer da mama positivas ER (K. E. Swales et al., Cancer Res. 2006, 66, 10120 and F. Journe et al., Breast Cancer Res. Treat. 2009, 115, 523).
[0076] Isto permitiria considerar FXR também como um alvo po tencial para o tratamento de doenças proliferativas, especialmente formas metastáticas de câncer que expressam uma forma de molécula pequena responsiva de FXR.
[0077] Em uma modalidade adicional, os ditos compostos e com posições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios hiperproliferativos malignos tais como diferentes formas de câncer, especificamente certas formas de câncer de mama, fígado ou cólon onde a interferência com um ligante de FXR terá um impacto benéfico.
[0078] Finalmente, FXR parece estar também envolvido no contro le de defesa antibacteriana no intestino (T. Inagaki et al., PNAS. 2006, 103, 3920) embora um mecanismo exato não seja fornecido. A partir desses dados publicados, entretanto, pode-se concluir que tratamento com agonistas de FXR pode ter um impacto benéfico na terapia de dis-túrbios do intestino inflamatório (IBD), em particular aquelas formas onde a parte superior (íleo) do intestino é afetada (por exemplo, doença de Crohn ileal) em virtude de parecer ser o sítio de ação de controle de FXR no crescimento bacteriano. Em IBD a dessensibilização da resposta imune adaptativa é de qualquer maneira prejudicada no sistema imune intestinal. Supercrescimento bacteriano pode então ser o gatilho causador para estabelecimento de uma resposta inflamatória crônica. Consequentemente, amortecimento de crescimento bacteria- no por mecanismos carregados por FXR pode ser um mecanismo chave para prevenir episódios inflamatórios agudos.
[0079] Assim, a invenção também diz respeito a um composto de acordo com a fórmula (1) ou uma composição farmacêutica compre-endendo o dito composto para prevenir e/ou tratar uma doença relaci-onada a doenças do intestino inflamatório tal como doença de Crohn ou colite ulcerosa. Acredita-se que a restauração mediada por FXR da função e redução da barreira intestinal em carga bacteriana não co-mensal seja útil na redução da exposição de antígenos bacterianos ao sistema imune intestinal e pode, portanto, reduzir respostas inflamatórias.
[0080] A invenção adicionalmente diz respeito a um composto ou composição farmacêutica para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade e distúrbios associados tal como síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemias, diabetes e alto índice de massa corpórea de anormalidade) que pode ser superada por redução mediada por FXR de triglicérides no soro, glicose no sangue e maior sensibilidade a insulina e perda de peso mediada por FXR.
[0081] Em uma modalidade adicional, os compostos ou composi ção farmacêutica da presente invenção são usados para prevenir e/ou tratar complicações clínicas de diabetes tipo I e tipo II. Exemplos de tais complicações incluem neuropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatia diabética, ou doença oclusiva arterial periférica (PAOD). Outras complicações clínicas de diabetes são também englobadas pela presente invenção.
[0082] Além disso, condições e doenças que resultam de degene ração gordurosa e fibrótica crônica de órgãos devido a lipídio forçado e especificamente acúmulo de triglicérides e ativação subsequente de caminhos profibróticos podem também ser prevenidas e/ou tratadas aplicando os compostos ou composição farmacêutica da presente in-venção. Tais condições e doenças englobam NASH e condições co- lestáticas crônicas no fígado, Glomeruloesclerose e neuropatia diabé- tica no rim, degeneração mácula e retinopatia diabética no olho e do-enças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer no cérebro, ou neuropatia diabética no sistema nervoso periférico.
[0083] No uso prático, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farma-cêutica convencionais. O carreador pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para ad-ministração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e similares, no caso de preparações orais líquidas tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou carreadores tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de- sintegrantes e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos duros e macios, com a preparações orais sólidas sendo preferidas em relação a preparações líquidas.
[0084] Em virtude de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa em cujo caso carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrões. Tais composições e prepa-rações devem conter pelo menos 0,1 porcento do composto ativo. A porcentagem do composto ativo nessas composições pode, certamente, ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2 porcento a cerca de 60 porcento do peso da unidade. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente usadas é de maneira tal que uma dosagem efetiva será obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou aspersão.
[0085] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares podem tam bém conter um ligantes tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tais como amido de milho, amido de batata, ácido algíni- co; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edul- corante tais como sacarose, lactose ou sacarina. Quando a forma uni-tária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo citado, um carreador líquido tal na forma de um óleo graxo.
[0086] Vários outros materiais podem estar presentes como reves timentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar, ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante tal como sabor de cereja ou laranja.
[0087] Uma vez que os compostos da presente invenção basica mente representam ácidos carboxílicos ou isosteres aniônicos similares destes e, uma vez que sabe-se bem que formas de sal do compostos de medicamento iônicos podem afetar substancialmente a biodis- ponibilidade do compostos de medicamento, os compostos da presente invenção podem também ser usados como sais com vários con- tracátions para produzir uma formulação oralmente disponível. Tais cátions farmaceuticamente aceitáveis podem ser, entre outros, íons mono ou bivalentes tais como amônio, o sódio ou potássio de metais alcalinos ou o magnésio ou cálcio de metais alcalinos terrosos, certas aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como tris(hodroximetil)aminometano, etilenodiamina, dietilamina, piperazina ou outros, ou certos aminoácidos catiônicos tal como lisina ou arginina.
[0088] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões desses compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturadas com um agente tensoativo tal como hidróxi-propilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenos glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Em condições ordinárias de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.
[0089] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável in cluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para as preparação extemporâneas de soluções ou dispersões injetáveis esté-reis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista fácil seringabilidade. Ela deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propile- no glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas destes, e óleos vegetais.
[0090] Qualquer via de administração adequada pode ser empre gada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dose efetiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares pode ser empregada. Formas de dosagens incluem comprimidos, trociscos, dis-persões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aeros-sóis, e similares. Preferivelmente, compostos da presente invenção são administrados oralmente.
[0091] A dosagem efetiva de ingrediente ativo empregada pode variar dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição que está sendo tratada e da gravidade da condição que está sendo tratada. Tal dosagem pode ser determinada facilmente por versados na técnica.
[0092] Durante o tratamento ou prevenção de condições mediadas por FXR para as quais os compostos da presente invenção são indi-cados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilo-grama de peso corpóreo do animal, preferivelmente dada como uma única dose diária ou em doses divididas em duas a seis vezes ao dia, ou em forma de liberação sustentada. Para a maioria de grandes mamíferos, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.
[0093] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados pelos exemplos específicos seguintes. Além do mais, utilizando os procedimentos descritos aqui, junto com versados na técnica, compostos adicionais da presente invenção reivindicados aqui podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem entretanto ser interpretados como formação somente do gênero que é considerado na invenção. Os exemplos adicionalmente ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Versados na técnica entenderão facilmente que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser usadas para preparar esses compostos. Os compostos presentes são geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, tais como aqueles descritos anteriormente.
[0094] As bases de amina livres correspondentes aos sais isola dos podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tais como hidrogeno carbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e extração da base de amina livre liberada em um solvente orgânico, seguido por evaporação. A base de amina livre isolada desta maneira pode ser adicionalmente convertida em um outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição do ácido apropriado e evaporação subsequente, precipitação ou cristalização. Os ácidos carboxílicos livres correspondentes aos sais isolados podem ser gerados por neutralização com um ácido adequado, tais como ácido clorídrico aquoso, hidrogenossulfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e extração do ácido carboxílico livre liberado em um solvente orgânico, seguido por evaporação. O ácido carboxílico isolado desta maneira pode ser adicionalmente convertido em um outro sal farma- ceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição da base apropriada e evaporação, precipitação ou cristalização subsequentes.
[0095] Uma ilustração da preparação do compostos da presente invenção é mostrada a seguir. A menos que de outra forma indicada nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado descrito anteriormente. Os exemplos apresentados a seguir visam ilustrar modalidades particulares da invenção. Materiais de partida adequados, blocos de construção e reagentes empregados na síntese descritos seguir são comercialmente disponíveis pela Sigma-Aldrich ou Acros Organics, por exemplo, ou podem ser rotineiramente preparados por procedimentos descritos na literatura, por exemplo, em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edi tion; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003; Fieser et al. "Fiesers' Reagents for organics Synthesis" John Wiley & Sons 2000. Exemplos Exemplo 1: 3-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil) benzoato de metila (1)
Figure img0018
Etapa 1: 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe nil)-isoxazol (1a)
[0096] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)metanol (13 g, 45,8 mmol) em CH2Cl2 (DCM) (200 mL) foi adicionado SOCl2 gota a gota (40 mL, 336 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e os solventes foram removidos sob baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (DMF) (200 ml) e 4-bromo-3-clorofenol (9,7 g, 47 mmol), K2CO3 (40 g, 290 mmol) e NaI (12 g, 80 mmol) foram adicionados a esta solução. A mistura foi agitada a 60 °C por toda a noite, então resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (1.000 mL) e extraída com acetato de etila (EA) (500 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash em sílica gel (CC) para dar o composto título 1a (19 g, 88 %) na forma de um sólido branco. Etapa 1: 3-(2,2-dicloro-3-oxociclobutil)benzoato de metila (1b)
[0097] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, sob uma at- mosfera de nitrogênio, ajustado com um condensador, um agitador suspenso e funil de gotejamento equalizado por pressão foi dissolvido 3-vinilbenzoato de metila (5 g, 31 mmol) em Et2O seco (150 mL). A este frasco foi adicionado pó de zinco (6 g, 3 eq) e a reação foi sonicada por 30 minutos. Depois destes tempo uma solução de tricloroacetilclo- reto (8,7 mL, 2,5 eq) em Et2O seco (50 mL) foi adicionada gota a gota continuando ao mesmo tempo a sonicação nos 30 minutos seguintes. Durante o processo a mistura da reação foi aquecida a 35 °C. A soni- cação continuou por 2,5 horas a refluxo e a reação pareceu ser completa por análise de RNM 1H. A reação foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente e finalizada com água (~50 mL). Isso foi feito de uma maneira gota a gota intercaladas diversas vezes por poucos minutos uma vez que uma reação exotérmica atrasada ocorreu. Depois de 20 minutos de agitação em água a mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de celite e rinsada completamente com Et2O. A camada orgânica foi lavada com porções de água (2 x 250 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 250 mL) e salmoura (1 x 250 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto 1b como um óleo espesso amarelo escuro (bruto 8,7 g). Etapa 2: 3-(3-oxociclobutil)benzoato de metila (1c)
[0098] Composto bruto 1b (8,7 g) foi dissolvido em ácido acético glacial (55 mL) em um frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de nitrogênio. A este frasco foi adicionado pó de zinco (4,6 g, 2,2 eq) e a reação foi agitada e aquecida a 120 °C por 3 horas. Depois de resfria-mento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, esta foi lavada com porções de EA. A solução combinada foi concentrada sob baixa pressão antes de ser dissolvida em EA (500 mL), lavada com salmoura (150 mL x 2) e então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada novamente. A mistura bruta foi agitada por 5 minutos em clorofórmio (250 mL) e filtrada através de um funil sinterizado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto na forma de um óleo amarelo desbotado. O produto bruto foi purificado por CC em (PE/EA = 9:1, PE = éter de petróleo) para dar o produto desejado 1c (2,5 g, 38 % para 2 etapas) na forma de um óleo amarelo desbotado. Etapa 3: 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)benzoato de metila (1)
[0099] A uma solução de agitação do composto 1a (1,67 g, 3,5 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado n-buLi (2,5 M em hexano, 1,2 eq, 1,69 mL) gota a gota por 10 minutos a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isto foi agitado por 1 hora nesta temperatura antes de adicionar uma solução do composto 1c (0,72 g, 1 eq) em THF seco (10 mL) gota a gota e agitado por 1 hora nesta temperatura. A mistura da reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente lentamente e deixada em agitação por toda a noite. A reação foi finalizada com uma solução de solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e EA (250 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EA (2 x 100 mL). O extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o produto bruto na forma de um óleo marrom. O produto foi isolado depois de CC com PE/EA (19:1 a 3:1). A reação e purificação foram repetidas duas vezes na mesma escala e o produto combinado (3,13 g) foi repu- rificado nas mesmas condições para disponibilizar o produto final 1 (1,7 g, 19 %). RNM 1H (CDCl3): 7,93 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,507,30 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H). Exemplo 2: Ácido 3-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil) benzóico (2)
Figure img0019
[00100] O composto 1 (1,7 g, 2,84 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) à temperatura ambiente. Uma solução de LiOH (285 mg, 4,2 eq) em água (20 mL) foi adicionada e a solução foi agitada e aquecida a 35 °C por três dias. Depois deste tempo o THF foi removido sob baixa pressão. O solução aquosa restante foi diluída com água (25 mL) e lavada com Et2O (2 x 50 mL). A camada aquosa foi então transferida para um frasco de fundo redondo e acidificada ao pH 6 usando HCl 1 N. O precipitado branco formado foi separado por filtração e seco sob baixa pressão a 50 °C para dar o composto título 2 (1,3 g, 78 %, único isômero por RNM 1H e LC-mS) na forma de sólido branco. RNM 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,46 (m, 5H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,552,49 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 4H), MS (ESI") m/z: 584 (582) [M-1]-.
[00101] NOEs de intensivos relevantes (obtidos do espectro de ROESY; setas a seguir) indicam que as duas frações aromáticas são 1,3-trans orientadas no Exemplo 2.
Figure img0020
Via alternativa para o Exemplo 2 Etapa 1: 3-(3-bromofenil)ciclobutanona (2a)
[00102] N,N-dimetilacetamida (9,0 g, 103 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (200 mL). a solução foi resfriada a 0 °C antes de ani- dreto trifluormetanossulfônico (63 g, 223 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada por mais 60 minutos a 0 °C. Então 1-bromo-3- vinilbenzeno (15 g, 81,9 mmol) e 2,4,6-colidina (10,5 g, 86,6 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a refluxo por toda a noite, finalizada por adição de água (300 mL) e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC (EA/PE = 1:20) deu o composto título 2a (5,0 g, 27 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. Etapa 2: 3-(3-bromofenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)ciclobutanol (2b)
[00103] A uma solução do composto 1a (14 g, 29,6 mmol) em THF seco (500 ml) a -78 °C foi adicionado n-buLi gota a gota (18,5 mL, 1,6 M em hexano, 29,6 mmol). A mistura foi agitada por mais 1 hora a -78 °C e uma solução do composto 2a (6,5 g, 28,9 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a - 78 °C por 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente e finalizada com NH4Cl aquoso saturado (500 mL). A mistura foi extraída com EA (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por CC (EA/PE = 1:5) para dar o composto título 2b (6,5 g, 37 %) na forma de um sólido branco. Etapa 3: 3-(3-cianofenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)ciclobutanol (2c)
[00104] A uma solução do composto 2b (3,1 g, 5 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados sob atmosfera de argônio Zn(CN)2 (500 mg, 4,3 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0,33 mmol) e xantfos (150 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada por 10 horas a 115 °C sob irradiação de micro-ondas. Depois do resfriamento à temperatura ambiente a mistura da reação foi diluída com água (250 mL) e extraída com EA (250 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 3) e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por CC (EA/PE) para dar o composto título 2c (1,2 g, 42 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. Etapa 4: Ácido 3-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil) benzóico (2)
[00105] A uma solução do composto 2c (15 g, 24,2 mmol) em EtOH (750 mL) foi adicionado NaOH aquoso (40 g em 100 mL de água). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por toda a noite e então resfriada à temperatura ambiente. A reação foi concentrada in vacuo para remover o solvente volátil, diluída com água (1.000 mL) e o pH foi ajustado a 2 com HCl aquoso diluído (1 N). O precipitado formado foi coletado por filtração para dar o produto bruto na forma de um sólido amarelo (13,8 g). Purificação por HPLC de fase reversa preparativa (RP-HPLC) disponibilizou o composto título 2 (8,0 g, 56 %, único isô- mero por RNM 1H) na forma de um sólido branco. Exemplo Preparativo 3
Figure img0021
Etapa 1: 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)benzoato de metila (3a)
[00106] A uma solução de 3-iodobenzoato de metila (4,5 g, 17,2 mmol) em DMSO (30 mL) foram adicionados sal hidrogeno cloreto de 3-azetidin-3-ol (1,3 g, 11,8 mmol), Cs2CO3 (9,5 g, 29,2 mmol), Cul (446 mg, 2,3 mmol) e L-prolina (540 mg, 4,7 mmol) e então a mistura foi aquecida a 90 °C por 18 horas sob atmosfera de argônio. A solução foi diluída com EA e água e a camada orgânica foi lavada com salmoura três vezes, concentrada sob baixa pressão e purificada por CC (PE/EA = 2:1) para dar o composto 3a (1,6 g, 66 %) na forma de um sólido amarelo. Etapa 2: 3-(3-oxoazetidin-1-il)benzoato de metila (3)
[00107] A uma solução do composto 3a (1,60 g, 7,7 mmol) em DCM seco (30 mL) foi adicionado periodinano de Dess-martin (6,5 g, 15,4 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi finalizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e diluída com EA. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por CC (PE/EA = 4:1) para dar o composto 3 (1,2 g, 75 %) na forma de um sólido branco. Exemplo 4: 3-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N- (metilssulfonila)benzamida (4)
Figure img0022
[00108] À solução do composto 2 (100 mg, 0,17 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados EDCLHCl (100 mg, 0,52 mmol), DMAP (100 mg, 0,81 mmol) e MeSO2NH2 (40 mg, 0,42 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C por toda a noite e então diluída com EA e lavada por H2O, salmoura e secas sobre Na2SO4. Concentração e purificação in vacuo por TLC preparativa deu composto alvo bruto na forma de um sólido amarelo claro. Purificação por RP-HPLC disponibilizou o composto título 4 (38 mg, 33 %) na forma de um sólido branco. RNM 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,38(s, 3H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,572,51 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 4H). MS (ESI") m/z: 659 [M- 1]’. Exemplo 5: 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)benzenossulfonamida (5)
Figure img0023
Etapa 1: 3-(3-(benzilltio)fenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)ciclobutanol (5a)
[00109] A uma solução do composto 2b (619 mg, 1 mmol) em tolu- eno (20 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados K2CO3 (276 mg, 2 mmol), fenilmetanotiol (125 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (200 mg, 0,22 mmol) e xantfos (75 mg, 0,16 mmol). Então a mistura foi agitada a 115 °C por 4 horas. Depois de ser resfriada à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. Purificação por CC deu o composto 5a (200 mg; 30 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,32 (m, 3H), 7,28-7,07 (m, 9H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z: 662 [M+1]+. Etapa 2: cloreto de 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)benzeno-1-sulfonila (5b)
[00110] A uma solução do composto 5a (34 mg, 0,05 mmol) em CH3CN/HOAC/H2O (1 mL/37 μL/25 μL) foi adicionado 2,4-dicloro-5,5- dimetilidantoína (20 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada a 0-5 °C por 2 horas. A reação foi diluída com água e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 5 %, salmoura e seca sobre Na2SO4. Concentração até a secura disponibilizou o produto bruto 5b (30 mg) na forma de um óleo incolor, que foi usado diretamente em o etapa seguinte. Etapa 3: 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)benzenossulfonamida (5)
[00111] À solução do composto 5b (30 mg) em CH3CN (2 mL) foi adicionado NH4OH (0,3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambi-ente por 1 hora. Concentração até a secura e purificação por RP- HPLC preparativa deu o composto título 5 (3,5 mg, 10 % para duas etapas) na forma de um sólido branco. RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,77 (s, broad, 2H), 3,20 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,58 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,31-1,30 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H). MS (ESI") m/z: 617 [M-1]-. Exemplo 6: 1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-(3-(metilssulfonila)fenil)ciclobutanol (6)
Figure img0024
[00112] À solução do composto 2b (200 mg, 0,32 mmol) em DMSO, metanossulfinato de sódio (50 mg, 0,46 mmol), Cul (20 mg, 0,1 mmol), L-prolina (37 mg, 0,32 mmol) e di-isopropiletilamina (DIEA) (41 mg, 0,32 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 95 °C por toda a noite e então diluída com água e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre Na2SO4. Concentração até a secura sob baixa pressão e purificação por RP- HPLC preparativa deu o composto título 6 na forma de um sólido branco (35 mg, 21 %, único isômero por RNM 1H e LC-mS). RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 4H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z: 618 (620) [M+1]+, 600 (602) [M-H2O+1]+. Exemplo 7: 5-(( 1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso xazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila (7)
Figure img0025
Etapa 1: 1-isopropil-5-vinil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (7a)
[00113] Uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (2,69 g, 7,52 mmol) em THF seco (40 mL) foi resfriada a -78 °C e n-butillítio (solução 1,6 M em hexano, 3,7 mL, 5,91 mmol) foi adicionado gota a gota. A suspensão laranja amarelado foi agitada a -78 °C por 50 minutos e então uma solução de 5-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (preparada conforme descrito em WO 2011/020615, 1,05 g, 5,37 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C por 1,75 hora, o banho de resfriamento foi removido e a mistura (suspensão branco gelo) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então particionada entre diluída solução de NaHCO3 aquoso (150 mL) e EA (150 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EA (50 mL cada qual) e a camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água (50 mL cada qual) e concentrada sem secar para dar 2,74 g de um óleo amarelo que cristalizou lentamente. O produto bruto foi purificado por CC (pré-adsorção com CH2Cl2, hexano/EA 4:1) para dar alceno 7a (590 mg, 57 %) na forma de um óleo incolor. RNM 1H (DMSO-d6) δ: 7,02 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 17,3, 11,2 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 17,3, 1,3 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 11,2, 1,3 Hz, 1H), 4,80 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H). C10H14N2O2 (194,23). LC-mS (ESI): 195 [M+H]+. Etapa 2: 1-isopropil-5-(3-oxociclobutil)-1H-pirazol-3-carboxilato de me- tila (7b)
[00114] A reação foi realizada em dois tubos lacrados secos (dois lotes de quantidade igual). Os lotes foram combinados para fabricação e purificação. Procedimento de lote único: A uma solução de N,N- dimetilacetamida (0,22 mL, 2,34 mmol) em 1,2-dicloroetano (12 mL) sob nitrogênio a -15 a -20 °C foi adicionado gota a gota anidreto de trifluor- metanossulfônico (0,43 mL, 2,57 mmol), formando uma suspensão opa-ca. A mistura foi agitada a -15 °C por 10 minutos, e uma solução de alce- no 7a (151 mg, 0,78 mmol) e sym.-colidina (0,42 mL, 3,12 mmol) em 1,2- dicloroetano (3 mL) foi adicionada gota a gota (solução amarela forma-da). Mediante conclusão da adição, o resfriamento foi removido do banho, a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente (solução túrbida laranja) e o tubo foi vedado. A mistura foi então agitada a 90 °C por 15 horas (misturas marrons). Água (5 mL) foi adicionada à tempe-ratura ambiente e as misturas foram agitadas a 100 °C por 2 horas (solu-ções de duas fases turvas). Depois do resfriamento à temperatura ambi-ente, as misturas foram combinadas e particionadas entre solução de NaHCO3 aquosa diluída e CH2Cl2 e a camada aquosa foi extraída três vezes com CH2Cl2 (30 mL cada qual). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar um óleo marrom (2,2 g). Purificação por CC (6x13 cm, pré-adsorção com CH2CI2, tolueno/EA 3:1) deu ciclobutanona 7b (115,5 mg, 31 %) na forma de um óleo amarelo. RNM 1H (DMSO-d6) δ: 6.81 (s, 1H), 4,58 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,37-3,24 (m, 2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H), C12H16N2O3 (236,27). LC-mS (ESI): 237 [M+H]+. Etapa 3: 5-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa zol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila (7)
[00115] Uma solução de brometo 1a (368 mg, 0,78 mmol) em THF seco (6 mL) foi resfriada a -78 °C e uma solução n -butillítio 1,6 M em hexanos (0,48 mL, 0,76 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 minutos e uma solução de ciclobutanona 7b (164 mg, 0,69 mmol) em THF seco (4 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C por 2,5 horas e solução saturada aquosa de NH4Cl (1 mL) foi adicionado gota a gota nesta temperatura. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi então adicionada na solução de NH4Cl aquosa diluída e extraída três vezes com EA. A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar 516 mg de um óleo quase incolor. Purificação por CC (4,5x23 cm, pré-adsorção com CH2Cl2, eluente hexano/acetona = 2:1) disponibilizou ciclobutanona recuperada 7b (31,3 mg, 19 %, óleo levemente amarelo) e produto impuro (333 mg). Repurificação por CC (4x22 cm, hexano/EA = 1:1) ou TLC preparativa deu produto puro 7 (210 mg, 48 %) na forma de espuma branca. RNM 1H (DMSO-d6) δ: 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,42 (quint-like m, J = 6,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,54-2,33 (m, 3H, parcialmente sobreposto por DMSO sinal), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,26-1,08 (m, 4H). C31H30Cl3N3O5 (630.95). LC-mS (ESI): 630, 632 [M+H]+. Exemplo 8: Ácido de 5-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H- pirazol-3- carboxílico (8)
Figure img0026
[00116] O éster 7 (98,3 mg, 0,156 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (7,5 mL), MeOH (2,5 mL) e água (2,5 mL) e LiOH-HaO (65 mg, 1,56 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agi-tada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi particionada en-tre solução de NH4Cl aquosa diluída e EA e a camada orgânica foi lavada uma vez com água. A camada aquosa combinada foi extraída duas vezes com EA. A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar 103 mg de um sólido quase branco. O produto foi purificado por CC (3x3,5 cm, EA/EtOH = 10:1 a 1:4) para disponibilizar 8 (94,8 mg, 99 %) na forma de um sólido branco. RNM 1H (DMSO-d6) δ: 7,66-7,60 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,51 (s, 1H, permutável com D2O), 4,92 (s, 2H), 4,31 (quint-like m, J = 6,5 Hz, 1H), 3,25-3,08 (m, 2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,93-2,77 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H, oculto por sinal de DMSO), 2,43-2,29 (m, 2H, parcialmente sobreposto por sinal de DMSO), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,26-1,08 (m, 4H). O sinal de CO2H não aparece no espectro. C30H28Cl3N3O5 (616,92). LC-mS (ESI): 616, 618 [M+H]+. Via alternativa para o Exemplo 8 Etapa 1: 1-(3-metilenociclobutil)etanona (8a)
[00117] Metileno ciclobutano carbonitrila (5,0 g, 53,7 mmol) foi dissolvido em dietiléter seco (25 mL), resfriado em um banho gelado e MeMgBr (26,8 mL, 80,5 mmol, 3 M em éter) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada em agitação por toda a noite à temperatura ambiente, resfriada a 0 °C, finalizada cuidadosamente com 15 % de solução aquosa de NaHSO4 (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e as camadas foram separadas. O fase aquosa foi extraída com pentano (50 mL) e dietiléter (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram removidos sob vácuo à temperatura ambiente e o produto bruto foi obtido como um líquido amarelado. Etapa 2: 4-(3-metilenociclobutil)-2,4-dioxobutanoato de etila (8b)
[00118] Sódio (1,15 g, 49,9 mmol) foi dissolvido em EtOH seco (30 mL, desnaturado com 5 % de dietiléter). O composto 8a (5,5 g, 49,9 mmol, bruto) foi dissolvido em EtOH seco (45 mL) e a solução de etó- xido de sódio preparada foi adicionada. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e então oxalato de dietila (6,8 mL, 49,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido (a 67 °C) e agitada nesta temperatura para 4,5 horas. A mistura foi deixada à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido, EA (100 mL) e HCl 1 M (70 mL) foram adicionados e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi re-extraída com EA (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre Na2SO4 anidrido. O solvente foi removido sob baixa pressão e o resíduo foi purificado em sílica usando hexanos/MTBE 9:1 como eluente dando o produto puro 8b. Rendimento: 6,29 g, 56 % nas duas etapas. RNM 1H (CDCl3), δ (ppm): 6,36 (s, 1H), 4,85-4,80 (m, 2H), 4,34 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 4H), 1,36 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Etapa 3: 1-isopropil-5-(3-metilenociclobutil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (8c)
[00119] O composto 8b (6,29 g, 29,9 mmol) foi dissolvido em EtOH seco (65 mL, desnaturado com 5 % de MeOH) e isopropil cloridrato de hidrazina (3,97 g, 35,9 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agi-tada por 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e ao resíduo oleoso foram adicionados EA (100 mL), água (50 mL) e NaHCO3 saturado (50 mL) sequencialmente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EA (50 mL). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura (70 mL) e secas sobre Na2SO4 ani- drido. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi seco sob baixa pressão. Rendimento: 7,23 g (contém 3,4 % de EtOAc por RNM, rendi-mento puro recalculado: 6,98 g, 94 %). Produto bruto 8c é 98 % puro por HPLC e RNM. RNM 1H (CDCl3), δ (ppm): 6,62 (s, 1H), 4,88-4,82 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 3H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 1,49 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Etapa 4: 1-isopropil-5-(3-oxociclobutil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (8d)
[00120] O composto 8c (6,55 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeCN (77 mL) e água (13 mL) e resfriado em um banho gelado. A esta solução RuChxH2O (0,19 g, 0,86 mmol) foi adicionado, seguido por adição em porções de NalO4 (19,35 g, 90,9 mmol). Uma exoterma foi observada durante esta adição. O lama espessa obtida foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura da reação foi diluída com solução aquosa de Na2S2O3 (10 %, 260 mL), água (50 mL) e DCM (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x70 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de Na2S2O3 (10 %, 50 mL), água (100 mL), salmoura (100 mL) e secas sobre Na2SO4 anidrido.O produto bruto (6,5 g) foi purificado em sílica, eluindo com hexanos/MTBE para dar o produto puro na forma de um óleo que solidificou mediante armazenamento a -20 °C. Rendimento: 5,8 g (78 % nas duas etapas). RNM 1H (DMSO-d6), δ (ppm): 6,78 (s, 1H), 4,57 (h, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 2H), 3,353,25 (m, 2H), 1,39 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Etapa 5: 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe nil)isoxazol (8e)
[00121] 3-cloro-4-bromofenol (3,8 g, 18,3 mmol) foi misturado com (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (3,47 g, 12,2 mmol) e trifenilfosfina (6,51 g, 24,4 mmol) em tolueno (150 mL). A mistura foi resfriada em um banho gelado e DIAD (4,8 mL, 24,4 mmol) como uma solução em tolueno (10 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 21 horas e os solventes foram removidos em um rotavap deixando um resíduo oleoso amarelo. Isto foi dissolvido em DCM (200 mL), sílica (~20 g) foi adicionada e a mistura foi evaporada até a secura. Este material foi carregado no topo de uma coluna de sílica e purificado eluindo com hexanos/MTBE 9:1. O produto contendo frações foram agrupados e o solvente removido sob baixa pressão, deixando o produto puro 8e na forma de um óleo incolor que cristalizou mediante secagem sob vácuo por toda a noite. Rendimento: 5,07 g (88 %). RNM 1H (CDCl3), δ (ppm): 7,45-7,30 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H). Etapa 6: 5-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa zol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (8f)
[00122] LiCl (0,684 g, 16,15 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) à temperatura ambiente e iPrMgCl (2,0 M em THF, 8,1 mL, 16,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, resfriada em um banho gelado e uma solução do composto 8e (2,55 g, 5,38 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado por 5 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi resfriada a -10 °C e uma solução do composto 8d (1,48 g, 5,92 mmol) em THF (16 mL) foi adicionada rapidamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos e então NaHSO4 0,5 M aquoso (35 mL) e EA (50 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos, as cama- das foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre Na2SO4 anidrido. O produto bruto (3,79 g) foi obtido depois da remoção do solvente como uma espuma branca. 3,6 g de este bruto foi purificado em coluna de sílica, eluindo com hexanos/EA 3:2 para dar o produto puro 8f na forma de um espuma sólida. Rendimento: 1,62 g (49 %). RNM 1H (DMSO-d6), δ (ppm): 7,65-7,47 (m, 4H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,42 (h, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 14H). Etapa 7: Ácido de 5-((1s,3s)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H- pirazol-3- carboxílico (8)
[00123] O composto 8f (1,60 g, 2,48 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL), em seguida MeOH (50 mL), água (50 mL) e LiOH*H2O (1,04 g, 24,8 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada por 4,5 horas à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob baixa pressão para remover MeOH e THF. O solução aquosa restante foi acidificada por adição de HCl aquosa 1M (24 mL) para alcançar o pH de 4,55 (controle eletrodo de pH). Já a pH aproximadamente 7 um precipitado começou a se formar. O sólido formado foi separado por filtração, lavado no filtro com água e seco sob vácuo à temperatura ambiente para dar o produto 8 como um pó branco. Rendimento: 1,40 g (92 %). RNM 1H (CDCl3), δ (ppm): 7,44-7,32 (m, 4H), 6,91 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 4,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,35-4,20 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,46 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H), 13C-RNM (CDCl3), δ (ppm): 172,7, 164,8, 159,2, 158,4, 147,2, 141,3, 135,8, 134,1, 132,8, 131,3, 128,1, 127,6, 127,3, 117,7, 113,3, 110,0, 106,3, 73,1, 59,8, 51,1, 41,7, 22,6, 22,0, 8,5, 7,8. MS (ESI+) m/z: 616,5 [M+1]+. Exemplo 8A: 5-((1r,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- carboxilato (8A)
Figure img0027
[00124] O exemplo 8A pode ser preparado submetendo o produto bruto 8f à hidrólise de éster conforme descrito para 8 e isolamento do produto bruto 8 como um isômero secundário por RP-HPLC preparativa. RNM 1H (CDCl3), δ (ppm): 7,42-7,30 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,65 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,50-4,41 (m, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,51 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,32-1,14 (m, 4H). RNM 13C (CDCl3), δ (ppm): 172,6, 166,2, 159,2, 158,4, 147,4, 141,2, 135,7, 134,6, 132,8, 131,3, 128,1, 127,7, 127,5, 116,8, 113,5, 110,0, 105,8, 75,1, 59,8, 51,2, 41,8, 25,4, 22,6, 8,5, 7,8, MS (ESI+) m/z: 616,3 [M+1]+.
[00125] A configuração transanular do isômero principal (composto 8) e o isômero secundário (composto 8A) foi confirmada por experimentos NOE. O NOEs indicativos detectados entre prótons são indicados nas figuras seguintes por setas duplas:
Figure img0028
[00126] NOEs detectados para o exemplo 8 com configuração 1,3- trans transanular das frações aromáticas
Figure img0029
[00127] NOEs detectados para o exemplo 8A com configuração 1,3- cis transanular das frações aromáticas Exemplo 9: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de metila (9)
Figure img0030
Etapa 1: 1-metil-6-vinil-1H-indazol-3-carboxilato de metila (9a)
[00128] À solução de 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de metila (60 mg, 0,22 mmol) em DMF (10 mL), tributil(vinil)estanho (99 μL, 0,34 mmol), Pd(Phβ)4 (11 mg, 9 μmol) foi adicionado. Depois que a adição foi completada, a mistura foi agitada a 90 °C por 4 horas sob Ar. Então o solvente foi removido sob baixa pressão. Purificação por CC disponibilizou o composto 9a (52 mg, 88 %).
Etapa 2: 1-metil-6-(3-oxociclobutil)-1H-indazol-3-carboxilato de metila (9b
[00129] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 7/Etapa 2, o composto 9b foi obtido a partir de 9a em 57 % de rendimento. RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H). m/z: 259 [M+1]+.
Etapa 3: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de metila (9)
[00130] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 7/Etapa 3, o composto 9 foi obtido a partir de 9b com 40 % de rendimento. Exemplo 10: Ácido de 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-metil-1H- indazol-3- carboxílico (10)
Figure img0031
[00131] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 8 o composto 10 foi obtido a partir do composto 9 com 45 % de rendimento na forma de um sólido branco. RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H). m/z: 638 [M+1]+.
Exemplo Preparativo 11 Etapa 1: 5-(3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinato de metila (11a)
[00132] Uma mistura de 5-bromonicotinato de metila (2,00 g, 9,26 mmol), azetidin-3-ol (1,01 g, 9,26 mmol), Cs2CO3 (9,06 g, 27,8 mmol), BINAP (1,15 g, 1,85 mmol) e Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,85 mmol) em dioxano seco (115 mL) foi aquecida por toda a noite a 85 °C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por HPLC preparativa para dar o composto 11a (250 mg, 13 %) na forma de um sólido amarelo.
Etapa 2: 5-(3-oxoazetidin-1-il)nicotinato de metila (11)
[00133] A uma solução do composto 11a (250 mg, 1,20 mmol) em DCM seco (15 mL) foi adicionado periodinano Dess-martin (1,014 g, 2,40 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2 e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução resultante foi finalizada com solução de bicarbonato de sódio saturada e diluída com EA. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por CC (DCM/MeOH = 150:1) para dar o composto 11 (140 mg, 57 %) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo Preparativo 12
[00134] Usando um procedimento similar ao descrito no Exemplo Preparativo 11 o composto seguinte foi preparado:
Figure img0032
Exemplo 13/1 a 13/9
[00135] A tabela seguinte lista adicionalmente exemplos preparados de acordo com o exemplos preparativos e exemplos mencionados an-teriormente. Todos os compostos listados foram preparados como únicos isômeros.
Figure img0033
Figure img0034
Exemplo 14/1 e 14/2
[00136] Usando um procedimento similar ao descrito nos exemplos 1 a 13 e esquemas anteriores, os compostos seguintes foram obtidos usando os blocos de construção apropriados.
Figure img0035
Figure img0036
[00137] O composto seguinte pode ser preparado da mesma ma- neira usando procedimentos similares descritos anteriormente:
Figure img0037
Figure img0038
Ensaios Ensaio da atividade de FRET
[00138] Determinação de uma interação de peptídeo de cofator mediado por ligante para quantificar ligação do ligante no FXR do receptor nuclear foi realizada da seguinte maneira: Preparação do domínio de ligação do ligante alfa de FXR de humano: O LBD de FXRalfa de humano foi expresso em cepa E. coli BL21(DE3) como uma proteí- na de fusão GST marcada na terminação N. O DNA que codifica o domínio do ligante de ligação de FXR foi clonado no vetor pDEST15 (Invitrogen). A expressão foi sob controle de um promotor de T7 indu- tível por IPTG. Os limites de aminoácido do domínio de ligação do li- gante foram aminoácidos 187-472 de entrada de base de dados NM_005123 (RefSeq). Expressão e purificação do FXR-LBD: Uma precultura por toda a noite de uma cepa E.coli transformada foi diluída 1:20 em meio de LB-ampicilina crescida a 30 °C a uma densidade ótica de OD600=0,4-0,6. Expressão genética foi em seguida induzida por adição de IPTG 0,5 mM. Células foram incubadas por mais 6 horas a 30 °C, 180 rpm. Células foram coletadas por centrifugação (7.000 x g, 7 minutos, temperatura ambiente). Por litro de cultura celular original, células foram ressuspensas em 10 mL de tampão de lise (Glicose 50 mM, Tris 50 mM pH 7,9, EDTA 1 mM e 4 mg/mL de lisozima) e deixada no gelo por 30 minutos. Células foram em seguida submetidas a sonicação e fragmentos de célula removidas por meio de centrifugação (22.000 x g, 30 minutos, 4 °C). Por 10 mL de sobrenadante, 0,5 mL de lama Glutationa sefarose 4B pré-lavada (Qiagen) foi adicionada e a suspensão mantida girando lentamente por 1 hora a 4 °C. Microes- feras de Glutationa sefarose 4B foram pelotizadas por centrifugação (2.000 x g, 15 s, 4 °C) e lavadas duas vezes em tampão de lavagem (Tris 25 mM, KCl 50 mM, MgCl2 4 mM e NaCl 1M). O precipitado foi ressuspenso em tampão de eluição de 3 mL por litro de cultura original (tampão de eluição: Tris 20 mM, KCl 60 mM, MgCl2 5 mM e Glutationa 80 mM adicionados imediatamente antes do uso como pó). A suspensão foi deixada girando por 15 minutos a 4 °C, as microesferas foram precipitadas e eluídas novamente com metade do volume de tampão de eluição que o primeiro tempo. Os eluatos foram agrupados e diali- sados por toda a noite em tampão Hepes 20 mM (pH 7,5) contendo KCl 60 mM, MgCl2 5 mM bem como ditiotreitol 1 mM e 10 % de (v/v) glicerol. A proteína foi analisada por SDS-Page.
[00139] O método mede a capacidade de ligantes putativos modularem a interação entre o domínio do ligante de ligação de FXR expresso bacteriano purificado (LBD) e um peptídeo biotinilado sintético com base em resíduos 676-700 de SRC-1 (LCD2, 676-700). A sequência do peptídeo usada foi B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH onde a terminação N foi biotinilada (B). O domínio de ligação do ligan- te (LBD) de FXR foi expresso como proteína de fusão com GST em células BL-21 usando o vetor pDEST15. Células foram lisadas por so- nicação, e as proteínas de fusão purificadas com Glutationa sefarose (Pharmacia) de acordo com as instruções do fabricante. Para classificação dos compostos quanto a sua influência na interação FXR- peptídeo, a tecnologia Perkin Elmer LANCE foi aplicada. Este método se baseia na transferência de energia dependente de ligação de um doador a um fluoróforo aceptor anexado ao parceiro de ligação de interesse. Para facilidade de manuseio e redução de fundo da fluorescência do composto, tecnologia LANCE faz uso de marcas de fluoróforos genéricos e detecção resolvida no tempo. Ensaios foram feitos em um volume final de 25 μL em uma placa de 384 poços, em um tampão a base de Tris (Tris 20 mM-HCl pH 7,5; KCl 60 mM, MgCl25 mM; BSA 35 ng/μL), contendo 20-60 ng/poço de FXR-LBD recombinantemente expresso fundido com GST, peptídeo biotinilado na terminação N 200600 nM, SRC1 representando aminoácidos 676-700, 200 ng/poço de Estreptavidina-xlAPC conjugada (Prozyme) e 6-10 ng/poço Eu W1024 - antiGST (Perkin Elmer). O teor de DMSO das amostras foi mantido a 1 %. Depois da geração da mistura do ensaio e diluindo potencialmente os ligantes de modulação de FXR, o ensaio foi equilibrado por 1 hora no escuro à temperatura ambiente em placas pretas de 384 poços FIA (Greiner). O sinal LANCE foi detectado por um Perkin Elmer VIC- TOR2VTM Multilabel Counter. Os resultados foram visualizados colo- cando em gráfico a razão entre o luz emitida a 665 e 615 nm. Um nível basal de formação FXR-peptídeo é observado na ausência de ligante adicionado. Ligantes que promovem a formação complexa induzem um aumento dependente da concentração no sinal fluorescente resolvido no tempo. Seria de se esperar que compostos que ligam igualmente bem tanto a FXR monomérico quanto ao complexo FXR- peptídeo não dessem nenhuma mudança no sinal, ao passo seria de se esperar que ligantes que ligam preferencialmente ao receptor mo- nomérico induzissem uma diminuição dependente da concentração no sinal observado.
[00140] Para avaliar o potencial inibitório dos compostos, valores EC50 foram determinados, por exemplo, compostos listados a seguir na tabela 1 (A = EC50 < 25 nM; B = 25 < EC50 < 100 nM; C = EC50 > 100 nM).
Figure img0039
Ensaio um híbrido de mamífero (M1H)
[00141] Determinação de um promotor Gal4 mediado por ligante acionou transativação para quantificar ativação de FXR mediada por ligação do ligante foi realizada da seguinte maneira: A parte de DNAc que codifica o domínio do ligante de ligação de FXR foi clonada no vetor pCMV-bD (Estratageno) como uma fusão com o domínio de ligação de DNA de GAL4 de levedura sob o controle do promotor de CMV. Os limites de aminoácido do domínio de ligação do ligante foram aminoá- cidos 187-472 de entrada de base de dados NM_005123 (RefSeq). O plasmídeo pFR-Luc (Estratageno) foi usado como o plasmídeo repórter, contendo um promotor sintético com cinco repetições em tandem dos sítios de ligação GAL4 de levedura, acionando a expressão do va- galume Photinus (pirilampo americano) gene luciferase como o gene repórter. A fim de aumentar a precisão experimental o plasmídeo pRL- CMV (Promega) foi cotransfectado. pRL-CMV contém o promotor de CMV constitutivo, que controla a expressão de luciferase reniforme do amor-perfeito do mar. Todos os ensaios de gene repórter de Gal4 foram feitos em células HEK293 (obtidas a partir de DSMZ, Braunschweig, Germânia) crescimento em MEM com L-Glutamina e BSS de Earle suplementado com 10 % de soro bovino fetal, aminoácidos não essenciais 0,1 mM, piruvato de sódio1 mM, e 100 unidades Penicili- na/Estreptavidina por mL a 37 °C em 5 % de CO2. Meio e suplementos foram obtidos a partir de Invitrogen. Para os ensaio, células 5 x 105 foram plaqueadas por poço em placas de 96 poços em 100 μL por poço MEM sem vermelho de fenol e L-Glutamina e com BSS de Earle suplementado com 10 % de carvão/ FBS tratado com dextrano (HyClone, South Logan, Utah), aminoácidos não essenciais 0,1 mM, glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM, e 100 unidades de Penicili- na/ Estreptavidina por mL, incubados a 37 °C em 5 % de CO2. No dia seguinte as células tiveram >90 % de confluência. O meio foi removido e células foram transientemente transfectadas usando 20 μL por poço de um OptiMEM - reagente de transfecção a base de polietileno-imina (OptiMEM, Invitrogen; Polyethyleneimine, Aldrich Cat No. 40,827-7) incluindo os três plasmídeos descritos anteriormente. MEM com a mesma composição usada para plaquear células foi adicionado 2-4 horas depois da adição de mistura de transfecção. Então estoques do composto, prediluídos em MEM foram adicionados (concentração veículo final não excedendo 0,1 %). Células foram incubadas por mais 16 horas antes das atividades de luciferase de pirilampo e amor-perfeito do mar foram medidas sequencialmente no mesmo extrato celular usando um sistema Dual-Light-Luciferase-Assay (Dyer et al., Anal. Bi- ochem. 2000, 282, 158-161). Todos os experimentos foram feitos em triplicata.
[00142] Para avaliar a potência agonística de FXR dos compostos do exemplo, faixas de potência foram determinadas no ensaio M1H listado a seguir na tabela 2 (A = EC50 < 25 nM; B = 25 ^ EC50 < 100 nM; C = EC50 > 100 nM).
Figure img0040
Ensaio de solubilidade aquosa
[00143] A solubilidade aquosa em PBS, pH 7,4 foi determinada como a seguir. Uma solução estoque do composto 10 mM em DMSO foi adicionada a PBS (pH 7,4) para alcançar uma concentração final teórica de 200 μM. A solução/suspensão resultante foi agitada a 1.250 rpm por 1 hora e em seguida armazenada no escuro à temperatura ambiente por 23 horas. Neste momento qualquer precipitado é separado da solução por centrifugação a 3.900 rpm por 30 minutos. A solubilidade aquosa foi determinada comparando a área de pico do pico principal em um padrão de calibração (200 μM) em um solvente orgânico (me- tanol/água 60:40, v/v) com a área de pico do pico correspondente na amostra do tampão. Como método de detecção foi usado HPLC- UV/VIS a 230 nm. Ensaio de Permeação de Membrana Artificial Paralelo (PAMPA)
[00144] Para o PAMPA, soluções de estoque 5 mM de itens de teste foram preparadas em DMSO. Soluções de estoque 5 mM de itens de referência foram preparadas em EtOH (carbamazepina, guana- benz) ou em EtOH:H2O 1:1 (v/v) (ceftriaxona), respectivamente. Compostos foram diluídos em PBS (pH 7,4) para obter as soluções de par tida contendo 5 % do solvente orgânico respectivo e 250 μM de com-postos de referência ou 10 μM de itens de teste, respectivamente. Para o ensaio, um procedimento modificado do PAMPA descrito por Kansy et al. Kansy et al. (J. Med. Chem. 1998, 41, 1007) foi usado. Os compostos de referência para baixa (ceftriaxona), média (guanabenz) e alta permeação (carbamazepina) foram incluídos como controles internos.
[00145] Experimentos de permeação foram realizados em uma bandeja de 96 poços Multiscreen (doador) coberta por um Multiscreen Immobilon de 96 poços (aceptor). O material de filtro hidrofóbico da placa Immobilon foi pré-molhado com 70 % de etanol e tratado com uma solução de lipídios (lecitina dissolvida em dodecano). A placa doadora foi preenchida com compostos de teste e compostos de referência e ambas as placas foram inseridas umas nas outras e colocadas em um agitador orbital por 15 minutos a 100 rpm. O estudo de transporte foi iniciado aplicando 150 μL de tampão PBS contendo os compostos de teste e referência na placa doadora. Depois de 15 - 16 horas de difusão à temperatura ambiente, os conteúdos da placa acepto- ra e doadora foram coletados e quantificados usando detecção LC/MS (itens de teste) ou por espectroscopia UV usando um Spectramax Plus384 (Dispositivos Moleculares) (itens de referência). A absorção máxima para a ceftriaxona, guanabenz e carbamazepina dos itens de referência foram 240 nm, 270 nm e 286 nm, respectivamente. Amostras de recuperação foram preparadas conforme descrito para as amostras de ensaio de permeação e foram incubadas em frascos representativos durante o período de permeação nas mesmas condições.
[00146] Para análise LC/MS dos itens de teste, 100 μL incubados foram removidos do compartimente aceptor e doador e processados para precipitação de acetonitrila (ACN) conforme descrito a seguir. Adicionalmente, amostras de intem de teste da camada de lipídio foram extraídas fluxando cada poço duas vezes com 150 μL de EA. As soluções foram coletadas em tubos de reação de 1,5 mL e o solvente foi evaporado. Os resíduos secos foram ressuspensos em uma mistura de PBS/DMSO/ACN refletindo a composição das amostras acepto- ras e doadoras (isto é, 100 μL de tampão suplementado com 5 % de DMSO, 200 μL de ACN+ISTD). O conteúdo de solvente final de cada amostra foi 66 % de ACN.
[00147] Amostras dos compartimentos doadores e aceptores e pa drões de calibração foram precipitadas por adição de 200 μL de ACN/ISTD ou 400 μL de ACN/ISTD, respectivamente. Depois de agi-tação vigorosa (10 segundos) e centrifugação (5 minutos a 4.800 x g, temperatura ambiente), os sobrenadantes de partícula livre foram submetidos a LC-mS/MS. Compartimentos da membrana foram extraídos conforme descrito anteriormente. Depois da reconstituição as amostras foram agitadas vigorosamente (10 segundos) e centrifugadas (5 minutos a 4.800 x g, temperatura ambiente). Os sobrenadantes de partícula livre foram submetidos a LC-mS/MS.
[00148] Para análise dos compostos na presente invenção, o sistema HPLC consistiu em uma bomba Accela U-HPLC e um autoamos- trador Accela (Thermo Fisher Scientific, USA). Espectrometria de massa foi realizada em um espectrômetro de massa Exactive (tecnologia orbitrap com massa exata) equipado com uma interface de eletroas- persão aquecida (H-ESI2) (Thermo Fisher Scientific, USA) conectada a um PC correndo no software padrão Xcalibur 2.1.
[00149] O LC foi realizado no modo gradiente (Tabela 3) usando ACN/0,1 % de ácido fórmico como fase orgânica (A) e formato de amônio 10 mM/0,1 % de ácido fórmico como fase aquosa (B); e a vazão da bomba foi ajustada a 500 μL/minutos. Separação foi realizada em uma coluna analítica Gemini C6-Phenila, 3 μm, 50x2,0 mm (Phe- nomenex, Germânia) com uma pré-coluna (Gemini C6-Phenila, 3 μm, 4x2,0 mm). Tabela 3: Gradientes HPLC
Figure img0041
[00150] Como arquivo tune MS um arquivo tune genérico foi usado para todos os analitos aplicando o modo íon positivo ou negativo. Como massa de bloqueio para calibração de massa interna foi usado o íon [M+H]+ de ftalato de di-isooctila (m/z 391,28429), que está onipre-sentemente presente no sistema de solvente.
[00151] Analito foi adquirido por varredura ±1 Thomson em torno da massa esperada do íon [M+H]+ ou [M-H]- monoisotópico. A resolução de massa do Orbitrap foi ajustada a 50.000. A massa exata de cada analito foi usada para integração de pico. Adicionalmente, ajustes dos instrumentos foram os seguintes: HCD-gás de processo, AGCalta faixa dinâmica de, tempo de injeção de aprisionamento máximo de 100 ms, gás de blindagem 30, gás auxiliar 8, gás de varredura 2, tensão de as-persão 4 kV, temperatura do capilar 250 °C, ESI 2 temperatura do aquecedor 250 °C.
[00152] O objetivo da presente invenção foi gerar agonistas de FXR com melhores propriedades fisicoquímicas comparados com compostos reivindicados em WO 2011/020615. Isto foi obtido pela introdução de um grupo hidroxila polar em um grupo 1,3-ciclobutilideno ou 1,3- azetidinilideno substituindo o primeiro anel de 1,2-ciclopropilideno.
Figure img0042
[00153] Surpreendentemente, os compostos resultantes mantive- ram sua atividade no receptor de FXR, mas demonstraram melhores propriedades fisicoquímicas, tais como maior solubilidade/ou permea-bilidade aquosa da membrana. Uma comparação direta dos compostos correspondentes das duas séries é dada na tabela 4.
Figure img0043
Figure img0044
* Fluxo (%) = (poço aceptor c) / soma (poço doador c + poço aceptor c) x 100 x 2 ** n.d. = não determinado
[00154] Em cada caso, tanto a solubilidade aquosa quanto a per-meabilidade da membrana PAMPA ou ambas são significativamente melhoradas pela introdução da fração de hidróxi-ciclobutila ou hidróxi- azetidila. Como a maioria das moléculas ativas do receptor nuclear, agonistas de FXR são geralmente muito lipofílicos (M. L. Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010, 20, 1047). Portanto, supõe-se que melhor solubilidade aquosa e permeabilidade da membrana resultem em uma maior biodisponibilidade oral e no geral em uma melhor adequabi- lidade para desenvolvimento clínico desses compostos como medicamentos (L. Huang, J. Dong, S. Karki in Evaluation of drug candidates for preclinical development (Eds. C. Han, C. B. Davis, B. Wang), Wiley & Sons, Hoboken 2010, 187-217).

Claims (5)

1. Uso de um composto selecionado de
Figure img0045
Figure img0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medi-camento para a profilaxia e/ou tratamento de fibrose hepática; distúrbios obstrutivos ou inflamatórios crônicos do fígado; cirrose hepática; esteatose hepática, efeitos colestáticos ou fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas virais de hepatite; falência hepática ou isquemia hepática depois de ressecção hepática maior; esteato-hepatite associada a quimioterapia (CASH); falência hepática aguda; doenças inflamatórias intestinais; diabetes, nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética; doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); esteato-hepatite não alcoólica (NASH); Cirrose Biliar Primária (PBC); Colangite Esclerosante Primária (CEP); obesidade ou síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou alto índice de massa corpórea); infarto do miocárdio agudo, acidente vascular agudo ou trom-bose; e/ou carcinoma hepatocelular, adenoma do cólon e polipose, ade-nocarcinoma do cólon, câncer da mama, adenocarcinoma do pâncreas e/ou esôfago de Barrett.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de Cirrose Biliar Primária (PBC).
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de Colangite Esclerosante Primária (CEP).
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