SK19999A3 - Process for preparing intermediates to florfenicol - Google Patents

Description

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je H, NO₂, CH₃S, CH₃SO₂ alebo C₄ až C₆ alkyl a R” je aryl, halogén, aryl, benzyl, substituovaný benzyl, C_t až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolinového kruhu je 4R trans, ktorý zahŕňa dva reakčné stupne. V 1. stupni sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R' znamená vodík, C_t až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl na zlúčeninu všeobecného vzorca (III). V 2. stupni zlúčenina všeobecného vzorca (III) reaguje so všeobecným vzorcom R'-CN za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

(H)

H—1-0)1 h₂n—I—Jl

ClIjOH (Hl)

7/

Spôsob prípravy medziproduktov florfenikoiu

Oblasť techniky

Vynález sa zaoberá meziproduktami florfenikoiu a novým spôsobom ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Florfenikol, tiež známy ako ZR-(R*,S*)/-2,2-dichlór-N-/l-(fluormetyl)-2-hydroxy-2-/4(metylsulfonyl)fenyl/etyi/acetamid, je antibakteriáine činidlo, ktoré má veľmi široké spektrum účinnosti pri liečbe gram negatívnych a riketsióznych infekcií, ako je uvedené v US patente 4,361,557, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tento vynález sa zaoberá medziproduktami florfenikoiu a novým spôsobom ich prípravy. Medziprodukty, ktoré sú opísané v popise tohto vynálezu, môžu byť použité pri príprave, viz napríklad US patent 4,876,352, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Podstata vynálezu

V jednom z prevedení sa tento vynáiez zaoberá spôsobom prípravy zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec í:

^h2ⁿ“1^v//n ch₂oh (1) kde R je H, NO2, CH3S, CH3SO2 alebo C4 až Cg alkyl, a R“ je aryl, halogén aryl, benzyl, substituovaný benzyl, C] až Cg alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans:

ktorý zahrňuje

a) privedenie zlúčeniny s obecným vzorcom II:

(Π) kde R má vyššie uvedený význam, a R' je H, C] až Cg alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, do styku s redukčným činidlom ako je borohydrid draselný, vo vhodnej reakčnej nádobe, za vzniku zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec III:

I

(Π1) kde R má vyššie uvedený význam, a

b) potom v tej istej reakčnej nádobe reaguje zlúčenina, ktorá má obecný vzorec III so zlúčeninou, ktorá má obecný vzorec IV:

R-CeN (IV)

J kde R“ má vyššie uvedený význam tak, ako je uvedeno pre zlúčeninu, ktorá má obecný vzorec

I.

Výhoda tohto vynálezu spočíva i v účinnom a ekonomickom spôsobe prípravy florfenikolu, jeho analógov a tiež oxazolínových medziproduktov.

Pri popisovaní tohto vynálezu a pripojených patentových nárokov sa používajú určité pojmy - pokiaľ sa neuvádza inakšie, potom tieto pojmy majú taký význam, ako sa uvádza v nasledujúcom zozname.

Pod pojmom protické rozpúšťadlo sa označuje rozpúšťadlo, ktoré viaže vodík, ako je definované v publikácii autorov James B. Hendricksona, Crama, Donalda J. a Hammonda, Georga S.: Organic Chemisiry, Mcgraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Bolo by vhodné použiť rozpúšťadlo, i keď to nie je nevyhnutné, pričom toto rozpúšťadlo by malo byt' schopné vyzrážať oxazolínovú zlúčeninu I z roztoku. Medzi takéto rozpúšťadlá patria, bez toho, aby bol takto ich výber ohraničený, voda, C] až Cjo alkánové kyseliny ako je kyselina mravčia, kyselina octová a podobné kyseliny, C] až Cjq alkoholy ako je metanol a etanol a ich zmesi, C2 až Cjq dialkoholy ako je etylénglykol a C] až C]q triaikoholy ako je glycerín. Alternatívne môže byť protické rozpúšťadlo zmiešané s ktorýmkoľvek vhodným korozpúšťadlom, aby bola ovplyvnená účinnosť zrážania, oxazoiinovej zlúčeniny I. Medzi takéto korozpúšťadiá sa dajú zahrnúť iné protické rozpúšťadlá, ktorá sú miešateľné s protickým rozpúšťadlom ako sú C4 až C]q alkány, aromatické rozpúšťadlá ako je benzén, toluén, xylény, halogénbenzény ako je chlórbenzén a étery ako je dietyléter, terc.butylmetyléter, izopropyléter a tetrahydrofurán, alebo zmes ktorýchkoľvek z vyššie uvedených rozpúšťadiel a korozpúšťadiei.

Pod pojmom alkyl sa označuje aikyi s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je metyi, etyl, propyl alebo sek.butyi. Alternatívne môže byť špecifikovaný počet uhlíkových atómov v aikyle. Napríklad Cj až €5 alkyl znamená vyššie opísaný alkyl obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka. Pojem halogénalkyľ znamená alkyl vo zmysle, ako je vyššie uvedený, kde je jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených atómami halogénov.

Pod pojmom aryi” sa označuje fenyl alebo fenyl substituovaný C] až Cg aikylom aiebo halogénom.

Substituovaný benzyi označuje benzyl substituovaný C] až Cg aikylom alebo halogénom.

Pojem halogén onačuje fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pojem halogén aryi označuje fenyl substituovaný halogénom.

V tomto vynáleze

je to aminodiol sulfón, je označovaný ako ADS.

Spôsob prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné opísať takto:

Schématické znázornenie pomocou vzorcov

(H) (III) (I) kde R, R’ a R“ majú už uvedený význam.

S odkazom na vyššie uvedený obecný vzorec je možné pripraviť zlúčeninu s obecným vzorcom I týmto postupom. Na zlúčeninu, ktorá má obecný vzorec II:

(II) kde R a R' majú vyššie uvedený význam, sa pôsobí redukčným činidlom ako je NaBH4, Ca(BH4)2, LÍBH4 alebo výhodnejšie KBH4 v prostredí protického rozpúšťadla ako je etanol, etylénglykol alebo výhodnejšie metanol, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 30 °C, výhodnejšie pri teplote miestnosti po dobu dvoch hodín až osmých hodín, výhodnejšie po dobu čtyroch hodín, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má obecný vzorec III:

(III) kde R má vyššie uvedený význam.

Pokiaľ sa napríklad vo vyššie uvedenej reakcii použije metanol ako rozpúšťadlo pri redukcii, je možné ho odstrániť destiláciou a opakovane použiť v nasledujúcich reakciách. Odstránením metanolu sa dá tiež zvýšiť výťažok zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I.

V tej istej reakčnej nádobe sa zlúčenina s obecným vzorcom Π privedie do styku so zlúčeninou s obecným vzorcom IV:

R— C = N (IV) kde R“ má vyššie opísaný význam, v množstve 1,1 až 2,5 ekvivalentov, s výhodou potom 1,7 ekvivalentov, vzhľadom k zlúčenine s obecným vzorcom ΠΙ.

Zlúčeninou, ktorá má obecný vzorec IV, môže byť napríklad benzonitríl alebo dichlóracetonitril. Reakcia prebieha pri teplote medzi 25 °C a 115 °C, v závislosti od nitrílu a od použitého rozpúšťadla. Reakcia prebieha po dobu od šiestich hodín do tridsiatich hodín, s výhodou je to doba osemnásť hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, napríklad pridaním studenej vody a ďalej sa spracováva konvenčnými spôsobami, ako je filtrácia a premývanie do vzniku zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I. Je výhodné, keď tento reakčný krok prebieha pri hodnotách pH v rozsahu od 6 do 7.

Výhodou spôsobu podľa tohoto vynálezu je to, že sa eliminuje potreba izolovať ADS, pričom obidva reakčné kroky prebiehajú v tej istej reakčnej nádobe.

Výhodná je tvorba dichlórmetyloxazolínu a najvýhodnejšie je, ak dochádza ku tvorbe fenyloxazoiínu.

Výhodná východisková látka, ktorá má obecný vzorec II, je serinetylester, ako je uvedené nižšie.

v

Ďalej nasledujú príklady, ktoré ilustrujú tento vynález spôsobom, ktorý je možné použiť, avšak nie je uvedený ako obmedzenie - obsah ani rozsah tohto vynálezu nie ním vôbec ohraničený.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

KBH4 (1 g) sa vloží do 40 ml metanolu. Za stáleho miešania sa pridá D-threo p-metyisulfonylfenylserin etylester (5 g). K úplnej redukci na ADS dôjde v niekoľkých hodinách a dá sa monitorovať pomocou HPLC. Keď je reakcia kompletne dokončená, pridá sa 20 mi glycerínu, aby sa rozložil akýkoľvek eventuálny prebytok redukčného činidla a metanoi sa odstráni destiláciou. Po odstránení metanoiu sa výsiedná zmes ochiadí na teplotu 105 °C a pridá sa benzonitrii (3,1 mi), pričom zohrievanie pokračuje po dobu osemnástich hodín. Vznik požadovaného oxazolínu sa dá monitorovať pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje pomocou prídavku studenej vody, odfiltrujú sa zvyšné tuhé podiely, tieto tuhé podiely sa potom premyjú metanolom a potom sa sušia za zníženého tlaku (vákuum). Výťažok je 4,7 g (81 %) látky, ktorá je identická s autentickou vzorkou fenyloxazolinu.

Príklad 2

KBH4 (1 g) sa vloží do 40 ml metanolu. Za stáleho miešania sa pridá D-threo p-metylsulfonylfenylserín etylester (5 g). K úplnej redukcii na ADS dôjde v niekoľkých hodinách a dá sa monitorovať pomocou HPLC. Keď je reakcia kompletne I dokončená, pridá sa 20 ml glycerínu, aby sa rozložil akýkoľvek eventuálny prebytok redukčného činidla a metanoi sa odstráni destiláciou. Po odstránení metanolu sa výsledná zmes upraví na nodotu pH 6 až 7 pomocou H2SO4 a pridá sa dichlóracetonitril (2,4 g). Reakčná zmes sa mieša pri tepiote 50 °C po dobu osemnástich hodín. Vznik požadovaného oxazoiínu sa dá monitorovať pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a ďalej sa spracováva tak, že sa odfiltrujú zvyšné tuhé podiely, tieto tuhé podiely sa potom premyjú izopropanolom a 2%ným roztokom NaHCO3 a potom sa sušia za zníženého tlaku (vákuum). Výťažok je 3,8 g (65 %) látky, ktorá je identická s autentickou vzorkou dichlóroxazoiínu.

Východiskové látky

Východiskové látky, ktoré majú obecný vzorec ΓΙ a IV sú známe skúseným odborníkom z danej oblasti techniky.

Priemyselná využiteľnosť

Tento vynález sa zaoberá medziproduktami florfenikolu a novým spôsobom ich prípravy. Vzhľadom k tomu, že je táto látka účinnou zložkou niektorých liečivých prípravkov určených na liečbu gramnegatívnych a riketsióznych infekcii, je tento vynález využiteľný vo farmaceutickom priemysle.

e*

Claims (4)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I

7/ J*??>-^R·

H h₂n—|/_Vn'· ClhOH (I) kde R je H, NO2, CH3S, C.H3SO2 alebo C4 až Cg alkyl, a R“ je aryl, halogén aryl, benzyl, substituovaný benzyl, C] až Cg alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans:

vyznačujúci sa tým, že sa skladá z týchto krokov:

a) privedenie zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec II: kde R má vyššie uvedený význam, a R je H, C ] až C-g alkyl, C3 až C-7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, do styku s redukčným činidlom vo vhodnej reakčnej nádobe, za vzniku zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec III:

(ΙΠ) kde R má vyššie uvedený význam, a

b) potom v tej istej reakčnej nádobe reaguje zlúčenina, ktorá má obecný vzorec ΙΠ so zlúčeninou, ktorá má obecný vzorec IV:

R— C = N (IV) za vzniku zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I.

2. Spôsob prípravy podľa nároku 1,vyznačujúci činidlo je borohydrid draselný.

t ý m, že redukčné

3. Spôsob prípravy podľa nároku 1,vyznačujúci obecným vzorcom I, ktorá sa tvorí, je

SOjCHj t ý m, že zlúčenina s

H

H₂N—jxy J

CHjOJi o

CHCIj

4. Spôsob prípravy podľa nároku i,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina s obecným vzorcom I, a ktorá sa tvorí, je