Procédé de préparation d'un acylamidodiol aromatique, nitré dans le noyau. Dans le brevet suisse N 267223, la bre vetée a décrit un procédé de préparation d'un nouvel antibiotique, c'est-à-dire du 1-Y-f-1-p-ni- trophényl-2-dichloroacétamidopropa.ne-1,3-diol par voie mierobiologique. 1Jtant donné que les procédés microbiologiques sont, à l'échelle in dustrielle, en général plus coûteux que les procédés synthétiques et purement chimiques, la brevetée a entrepris des recherches poussées pour préparer, par voie synthétique,
le coin- posé identique et. des composés analogues à celui obtenu dans le brevet susdit.
Ces recherches lui ont permis de trouver que les acylamidodiols aromatiques, nitrés dans le noyau, de formule générale
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dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R.t et R5, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent des atomes d'hydrogène ou d'halo gène, des radicaux alcoyle ou alcoyloxy infé rieurs, se prêtent particulièrement bien à. la préparation de composés ayant une activité antibiotique, et que quelques-uns de ces aeyl- amidodiols sont eux-mêmes des corps anti biotiques de haute valeur, analogues au pro duit décrit dans le brevet suisse N 267223.
La brevetée a en outre trouvé que ces a.cyl- a.midodiols aromatiques, nitrés dans le noyau, peuvent être préparés synthétiquement par hydrolyse partielle des nitroaminodiols tri- acylés correspondants.
Les aeylamidodiols représentés par la for mule précédente peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'isomères optiques (dus à la présence de deux atomes de carbone asymétriques). Par isomères de structure , on entend les dérivés cis et trans, c'est-à-dire les dérivés qui se dis tinguent par la position stérique, relativement à un même plan, des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Les produits ayant la configuration trans sont désignés comme ayant la forme pseudo (!F), pour les différencier des produits ayant. la configuration cis ou forme de structure rég2ilière (rég.). Les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques des com posés pseudo sont disposés dans l'espace de manière analogue à la disposition stérique des groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de la pseudo-éphédrine. Par contre,
les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques des composés régu liers sont disposés dans l'espace de la. même façon que les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de l'éphédrine (rég.-éphédrine).
Le présent brevet a pour'objet un procédé de préparation de l'un de ces acylamidodiols aromatiques, nitrés dans le noyau. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on soumet à une ht-- drolyse partielle en présence d'eau la forme structurale pseudo d'un nitroaminodiol tri a eylé de formule
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clans laquelle R1 et R;;
représentent des radi caux acyle, clans des conditions telles qu'il se forme le P-1-p-nitrophényl-2-dieliloroacét- amidopropane-1,3-diol. Ce dernier est une nouvelle substance cristallisée dont tous les isomères optiques (c'est-à-dire la forme raeé- niique et les formes dextrogvre et lévogyre) présentent un point. de fusion de 150 5 à 151 5 C.
La forme lévogyre possède un pou voir rotatoire de
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dans l'acé tate d'éthyle; pour la forme dextrogyre:
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Seulement la forme opti- ü_uement active lévogyre a déjà été obtenue par voie microbiologique selon le brevet suisse ' 267223. Un autre procédé de préparation synthétique de la nouvelle substance est. décrit. par la brevetée dans le brevet suisse \ <B>278776.</B>
Par l'hydrolyse partielle, on élimine les deux radicaux acyle Ri et R3 des deux groupes liydroxvle du composé 1@-@-p-n@tro- phény 1 - 2 - dieliloroacétainido - 1,3 - diacy Joxy- propane. On petit soumettre à. ladite hydro- lyse soit la. forme raeémique, soit une des formes optiquement .actives (1.
ou d) du com posé nitro-aminodiol triacy lé de départ. De préférence, on effectue l'hydrolyse ait moyen d'lin hydroxyde d'un métal alealin dissous clans une solution aqueuse contenant tin sol vant organique miscible à l'eau.
Lors de l'exé- etition dit proeédé, la température est à main tenir habituellement. en dessous de 50" C et il est préférable d'utiliser comme solvant. orga nique miscible à. l'eau une cétone aliphatique telle que l'acétone, ou un alcool miscible à l'eau, comme l'alcool éthylique. Les meilleurs résultats sont obtenus avec un liquide aqueux constitué en parties égales d'eau et de solvant organique miscible à l'eau.
D'ordinaire, on emploie comme corps de départ le P-1-p-nitro-
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phényl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1 <SEP> ,3 <SEP> - <SEP> diaeétoxy propane, <SEP> dans <SEP> la <SEP> formule <SEP> ci-dessus <SEP> duquel <SEP> R1
<tb> et <SEP> R.- <SEP> sont. <SEP> chacun <SEP> un <SEP> groupe <SEP> acétyle.
<tb>
La <SEP> forme <SEP> racémique <SEP> et <SEP> la <SEP> forme <SEP> lévog;vre
<tb> du <SEP> composé <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> le <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> l'in vention <SEP> ont <SEP> une <SEP> grande <SEP> valeur <SEP> thérapeutique
<tb> comme <SEP> antibiotiques; <SEP> elles <SEP> peuvent <SEP> être <SEP> admi nistrées <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale. <SEP> La <SEP> forme <SEP> dext.rogyre
<tb> sert. <SEP> plutôt <SEP> à <SEP> la. <SEP> préparation <SEP> de <SEP> produits <SEP> pos sédant <SEP> une <SEP> activité <SEP> antibiotique, <SEP> mais <SEP> elle <SEP> pos sède <SEP> elle-même <SEP> une <SEP> eertaine <SEP> valeur <SEP> thérapeu tique <SEP> eomme <SEP> antibiotique.
<tb>
<I>E,i-entl@le <SEP> .1:</I>
<tb> On <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0 <SEP> C, <SEP> 1 <SEP> <B>1_-</B> <SEP> < le <SEP> dl-il'-1-p-nitro phényl <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> diehloroaeétamido <SEP> - <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> diae6toxy propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> niélan---e <SEP> composé <SEP> de <SEP> 50 <SEP> em3
<tb> d'acétone <SEP> et. <SEP> d'un <SEP> volume <SEP> é@, < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb> 0,211 <SEP> (le <SEP> NaOIl. <SEP> On <SEP> laisse <SEP> reposer <SEP> le <SEP> mélange
<tb> réactionnel <SEP> pendant.
<SEP> une <SEP> heure, <SEP> puis <SEP> on <SEP> le <SEP> neu tralise <SEP> avee <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chlorlivclrique <SEP> et <SEP> on
<tb> l'évapore <SEP> à <SEP> siccité <SEP> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> réduite.
<tb> On <SEP> extrait <SEP> le <SEP> résidu <SEP> avee <SEP> plusieurs <SEP> portions
<tb> chaudes <SEP> de <SEP> dielilorétliz-léne, <SEP> on <SEP> concentre <SEP> le,
<tb> extraits, <SEP> on <SEP> les <SEP> refroidit. <SEP> poilr <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> <I>cll-'l@-</I>
<tb> 1-p-nitropliénvl-2-dicliloi-oacét.-iniidopi-opane 1,3-dio1 <SEP> cristallisé <SEP> de <SEP> point. <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 150 <SEP> :5 <SEP> à
<tb> 151 <SEP> 5 <SEP> C. <SEP> Ce <SEP> composé <SEP> répond <SEP> à <SEP> la. <SEP> formule
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EMI0002.0072
<I>Exemple <SEP> 2:
</I>
<tb> (O11 <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0" <SEP> C, <SEP> de <SEP> (l
<tb> phény <SEP> 1. <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1,3 <SEP> - <SEP> dia.eét.oxy propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> mélange <SEP> eomposé <SEP> de <SEP> 1.00 <SEP> em3
<tb> d'aeétcnie <SEP> et <SEP> d'un <SEP> volante <SEP> êg < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb> 0,2n <SEP> de <SEP> NaOlf. <SEP> En <SEP> opérant <SEP> ensuite <SEP> coiïinie
<tb> indiqué <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> le <SEP> (1)-@f@ 1. <SEP> -p <SEP> -nitropbénvl- <SEP> 2-dielil <SEP> oroa <SEP> eét <SEP> amiclopropa <SEP> n <SEP> e 1,3-diol; <SEP> point <SEP> de <SEP> fil-oion; <SEP> 1:i0" <SEP> :5 <SEP> il <SEP> <B>151,5C:</B>
<tb> clans <SEP> l'acét <SEP> ale <SEP> c?'éthvle.
<tb>
<B><I>lïxe</I></B><I> <SEP> mpi <SEP> f <SEP> .i</I>
<tb> Au <SEP> lieu <SEP> de <SEP> la <SEP> forme <SEP> racémique, <SEP> comme
<tb> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> emploie <SEP> 1 <SEP> 9' <SEP> (le <SEP> (d?-il'-1- p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-diacét- oxypropane et on procède de la façon indiquée dans cet exemple. Le produit est. obtenu à l'état brut et peut être recristallisé dans du diehlorétliylène on dans un mélange: acétate d'éthyle-étlier de pétrole.
De cette façon, on obtient le composé (d)-![-f-1-p-nitrophénv1-2- dicfiloroaeétaniiclopropane-1,3-cliol pur; point de fusion 150" 5 à 151 <B>5 C</B>;
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dans l'acé tate d'éthyle - =<B>25</B> a,
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dans l'étha.nol =-1R"-1.