Procédé de préparation d'un acylamidodiol aromatique, nitré dans le noyau. Dans le brevet suisse N 267223, la bre vetée a décrit un procédé de préparation d'un nouvel antibiotique, c'est-à-dire du 1-Y-f-1-p-ni- trophényl-2-dichloroacétamidopropa.ne-1,3-diol par voie mierobiologique. 1Jtant donné que les procédés microbiologiques sont, à l'échelle in dustrielle, en général plus coûteux que les procédés synthétiques et purement chimiques, la brevetée a entrepris des recherches poussées pour préparer, par voie synthétique,
le coin- posé identique et. des composés analogues à celui obtenu dans le brevet susdit.
Ces recherches lui ont permis de trouver que les acylamidodiols aromatiques, nitrés dans le noyau, de formule générale
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dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R.t et R5, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent des atomes d'hydrogène ou d'halo gène, des radicaux alcoyle ou alcoyloxy infé rieurs, se prêtent particulièrement bien à. la préparation de composés ayant une activité antibiotique, et que quelques-uns de ces aeyl- amidodiols sont eux-mêmes des corps anti biotiques de haute valeur, analogues au pro duit décrit dans le brevet suisse N 267223.
La brevetée a en outre trouvé que ces a.cyl- a.midodiols aromatiques, nitrés dans le noyau, peuvent être préparés synthétiquement par hydrolyse partielle des nitroaminodiols tri- acylés correspondants.
Les aeylamidodiols représentés par la for mule précédente peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'isomères optiques (dus à la présence de deux atomes de carbone asymétriques). Par isomères de structure , on entend les dérivés cis et trans, c'est-à-dire les dérivés qui se dis tinguent par la position stérique, relativement à un même plan, des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Les produits ayant la configuration trans sont désignés comme ayant la forme pseudo (!F), pour les différencier des produits ayant. la configuration cis ou forme de structure rég2ilière (rég.). Les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques des com posés pseudo sont disposés dans l'espace de manière analogue à la disposition stérique des groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de la pseudo-éphédrine. Par contre,
les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques des composés régu liers sont disposés dans l'espace de la. même façon que les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de l'éphédrine (rég.-éphédrine).
Le présent brevet a pour'objet un procédé de préparation de l'un de ces acylamidodiols aromatiques, nitrés dans le noyau. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on soumet à une ht-- drolyse partielle en présence d'eau la forme structurale pseudo d'un nitroaminodiol tri a eylé de formule
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clans laquelle R1 et R;;
représentent des radi caux acyle, clans des conditions telles qu'il se forme le P-1-p-nitrophényl-2-dieliloroacét- amidopropane-1,3-diol. Ce dernier est une nouvelle substance cristallisée dont tous les isomères optiques (c'est-à-dire la forme raeé- niique et les formes dextrogvre et lévogyre) présentent un point. de fusion de 150 5 à 151 5 C.
La forme lévogyre possède un pou voir rotatoire de
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dans l'acé tate d'éthyle; pour la forme dextrogyre:
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Seulement la forme opti- ü_uement active lévogyre a déjà été obtenue par voie microbiologique selon le brevet suisse ' 267223. Un autre procédé de préparation synthétique de la nouvelle substance est. décrit. par la brevetée dans le brevet suisse \ <B>278776.</B>
Par l'hydrolyse partielle, on élimine les deux radicaux acyle Ri et R3 des deux groupes liydroxvle du composé 1@-@-p-n@tro- phény 1 - 2 - dieliloroacétainido - 1,3 - diacy Joxy- propane. On petit soumettre à. ladite hydro- lyse soit la. forme raeémique, soit une des formes optiquement .actives (1.
ou d) du com posé nitro-aminodiol triacy lé de départ. De préférence, on effectue l'hydrolyse ait moyen d'lin hydroxyde d'un métal alealin dissous clans une solution aqueuse contenant tin sol vant organique miscible à l'eau.
Lors de l'exé- etition dit proeédé, la température est à main tenir habituellement. en dessous de 50" C et il est préférable d'utiliser comme solvant. orga nique miscible à. l'eau une cétone aliphatique telle que l'acétone, ou un alcool miscible à l'eau, comme l'alcool éthylique. Les meilleurs résultats sont obtenus avec un liquide aqueux constitué en parties égales d'eau et de solvant organique miscible à l'eau.
D'ordinaire, on emploie comme corps de départ le P-1-p-nitro-
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phényl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1 <SEP> ,3 <SEP> - <SEP> diaeétoxy propane, <SEP> dans <SEP> la <SEP> formule <SEP> ci-dessus <SEP> duquel <SEP> R1
<tb> et <SEP> R.- <SEP> sont. <SEP> chacun <SEP> un <SEP> groupe <SEP> acétyle.
<tb>
La <SEP> forme <SEP> racémique <SEP> et <SEP> la <SEP> forme <SEP> lévog;vre
<tb> du <SEP> composé <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> le <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> l'in vention <SEP> ont <SEP> une <SEP> grande <SEP> valeur <SEP> thérapeutique
<tb> comme <SEP> antibiotiques; <SEP> elles <SEP> peuvent <SEP> être <SEP> admi nistrées <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale. <SEP> La <SEP> forme <SEP> dext.rogyre
<tb> sert. <SEP> plutôt <SEP> à <SEP> la. <SEP> préparation <SEP> de <SEP> produits <SEP> pos sédant <SEP> une <SEP> activité <SEP> antibiotique, <SEP> mais <SEP> elle <SEP> pos sède <SEP> elle-même <SEP> une <SEP> eertaine <SEP> valeur <SEP> thérapeu tique <SEP> eomme <SEP> antibiotique.
<tb>
<I>E,i-entl@le <SEP> .1:</I>
<tb> On <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0 <SEP> C, <SEP> 1 <SEP> <B>1_-</B> <SEP> < le <SEP> dl-il'-1-p-nitro phényl <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> diehloroaeétamido <SEP> - <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> diae6toxy propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> niélan---e <SEP> composé <SEP> de <SEP> 50 <SEP> em3
<tb> d'acétone <SEP> et. <SEP> d'un <SEP> volume <SEP> é@, < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb> 0,211 <SEP> (le <SEP> NaOIl. <SEP> On <SEP> laisse <SEP> reposer <SEP> le <SEP> mélange
<tb> réactionnel <SEP> pendant.
<SEP> une <SEP> heure, <SEP> puis <SEP> on <SEP> le <SEP> neu tralise <SEP> avee <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chlorlivclrique <SEP> et <SEP> on
<tb> l'évapore <SEP> à <SEP> siccité <SEP> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> réduite.
<tb> On <SEP> extrait <SEP> le <SEP> résidu <SEP> avee <SEP> plusieurs <SEP> portions
<tb> chaudes <SEP> de <SEP> dielilorétliz-léne, <SEP> on <SEP> concentre <SEP> le,
<tb> extraits, <SEP> on <SEP> les <SEP> refroidit. <SEP> poilr <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> <I>cll-'l@-</I>
<tb> 1-p-nitropliénvl-2-dicliloi-oacét.-iniidopi-opane 1,3-dio1 <SEP> cristallisé <SEP> de <SEP> point. <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 150 <SEP> :5 <SEP> à
<tb> 151 <SEP> 5 <SEP> C. <SEP> Ce <SEP> composé <SEP> répond <SEP> à <SEP> la. <SEP> formule
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EMI0002.0072
<I>Exemple <SEP> 2:
</I>
<tb> (O11 <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0" <SEP> C, <SEP> de <SEP> (l
<tb> phény <SEP> 1. <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1,3 <SEP> - <SEP> dia.eét.oxy propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> mélange <SEP> eomposé <SEP> de <SEP> 1.00 <SEP> em3
<tb> d'aeétcnie <SEP> et <SEP> d'un <SEP> volante <SEP> êg < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb> 0,2n <SEP> de <SEP> NaOlf. <SEP> En <SEP> opérant <SEP> ensuite <SEP> coiïinie
<tb> indiqué <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> le <SEP> (1)-@f@ 1. <SEP> -p <SEP> -nitropbénvl- <SEP> 2-dielil <SEP> oroa <SEP> eét <SEP> amiclopropa <SEP> n <SEP> e 1,3-diol; <SEP> point <SEP> de <SEP> fil-oion; <SEP> 1:i0" <SEP> :5 <SEP> il <SEP> <B>151,5C:</B>
<tb> clans <SEP> l'acét <SEP> ale <SEP> c?'éthvle.
<tb>
<B><I>lïxe</I></B><I> <SEP> mpi <SEP> f <SEP> .i</I>
<tb> Au <SEP> lieu <SEP> de <SEP> la <SEP> forme <SEP> racémique, <SEP> comme
<tb> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> emploie <SEP> 1 <SEP> 9' <SEP> (le <SEP> (d?-il'-1- p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-diacét- oxypropane et on procède de la façon indiquée dans cet exemple. Le produit est. obtenu à l'état brut et peut être recristallisé dans du diehlorétliylène on dans un mélange: acétate d'éthyle-étlier de pétrole.
De cette façon, on obtient le composé (d)-![-f-1-p-nitrophénv1-2- dicfiloroaeétaniiclopropane-1,3-cliol pur; point de fusion 150" 5 à 151 <B>5 C</B>;
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dans l'acé tate d'éthyle - =<B>25</B> a,
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dans l'étha.nol =-1R"-1.
Process for preparing an aromatic acylamidodiol, nitrated in the nucleus. In Swiss patent N 267223, the patent described a process for preparing a new antibiotic, that is to say 1-Yf-1-p-ni-trophenyl-2-dichloroacetamidopropa.ne-1, 3-diol mierobiologique. 1Jsince microbiological processes are, on an industrial scale, in general more expensive than synthetic and purely chemical processes, the patentee has undertaken extensive research to prepare, synthetically,
the corner- posed identical and. compounds similar to that obtained in the aforementioned patent.
This research enabled him to find that the aromatic acylamidodiols, nitrated in the nucleus, of general formula
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in which R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, Rt and R5, which may be the same or different, represent hydrogen or halogen atoms, lower alkyl or alkyloxy radicals, are particularly suitable although a. the preparation of compounds having antibiotic activity, and that some of these aeyl-amidodiols are themselves high value anti-biotic bodies, analogous to the product described in Swiss Patent No. 267223.
The patentee has further found that these aromatic, ring-nitrated a.cyl- a.midodiols can be synthetically prepared by partial hydrolysis of the corresponding triacylated nitroaminodiols.
The aeylamidodiols represented by the preceding formula can exist as structural isomers as well as as optical isomers (due to the presence of two asymmetric carbon atoms). By structural isomers is meant the cis and trans derivatives, that is to say the derivatives which are distinguished by the steric position, relative to the same plane, from the polar groups attached to the two asymmetric carbon atoms.
Products having the trans configuration are designated as having the pseudo (! F) form, to differentiate them from products having. the cis configuration or regular structure form (reg.). The polar groups attached to asymmetric carbon atoms of pseudo compounds are spatially arranged analogously to the steric arrangement of polar groups attached to asymmetric carbon atoms of pseudoephedrine. On the other hand,
the polar groups connected to the asymmetric carbon atoms of the regular compounds are arranged in the space of the. same as the polar groups attached to asymmetric carbon atoms in ephedrine (reg.-ephedrine).
The present patent relates to a process for preparing one of these aromatic acylamidodiols, nitrated in the nucleus. This process is characterized in that the pseudo structural form of a tri-alylated nitroaminodiol of formula is subjected to a partial hydrolysis in the presence of water.
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where R1 and R ;;
represent acyl radicals, under conditions such that P-1-p-nitrophenyl-2-dieliloroacet-amidopropane-1,3-diol is formed. The latter is a new crystalline substance of which all optical isomers (ie the raeene form and the dextrorotatory and levorotatory forms) have a point. from 150 5 to 151 5 C.
The levorotatory form has a rotatory power of
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in ethyl acetate; for the dextrorotatory form:
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Only the optimally active levorotatory form has already been obtained microbiologically according to Swiss patent '267223. Another process for the synthetic preparation of the new substance is. described. by the patent in Swiss patent \ <B> 278776. </B>
By partial hydrolysis, the two acyl radicals R 1 and R 3 are removed from the two hydroxyl groups of the compound 1 @ - @ - p-n @ tropheny 1 - 2 - dieliloroacetainido - 1,3 - diacy Joxypropane. We can submit to. said hydrolysis is la. raeemic form, i.e. one of the optically active forms (1.
or d) the starting nitro-aminodiol triacyl compound. Preferably, the hydrolysis is carried out by means of an alkaline metal hydroxide dissolved in an aqueous solution containing a water-miscible organic solvent.
During the so-called process, the temperature is usually to be maintained. below 50 ° C and it is preferable to use as the water-miscible organic solvent an aliphatic ketone such as acetone, or a water-miscible alcohol such as ethyl alcohol. results are obtained with an aqueous liquid consisting of equal parts of water and of an organic solvent miscible with water.
Usually, the starting material is P-1-p-nitro-
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phenyl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> dichloroacetamido <SEP> -1 <SEP>, 3 <SEP> - <SEP> diaeetoxy propane, <SEP> in <SEP> the <SEP> formula < SEP> above <SEP> of which <SEP> R1
<tb> and <SEP> R.- <SEP> are. <SEP> each <SEP> a <SEP> group <SEP> acetyl.
<tb>
The <SEP> forms racemic <SEP> <SEP> and <SEP> the <SEP> forms <SEP> levog; vre
<tb> of the <SEP> composed <SEP> obtained <SEP> by <SEP> the <SEP> process <SEP> according to <SEP> the invention <SEP> have <SEP> a large <SEP> <SEP> therapeutic <SEP> value
<tb> as <SEP> antibiotics; <SEP> they <SEP> can <SEP> be <SEP> administered <SEP> by <SEP> oral <SEP>. <SEP> The <SEP> forms <SEP> dext.rogyre
<tb> serves. <SEP> rather <SEP> to <SEP> la. <SEP> preparation <SEP> of <SEP> products <SEP> possessing <SEP> a <SEP> activity <SEP> antibiotic, <SEP> but <SEP> it <SEP> has <SEP> itself < SEP> a <SEP> certain <SEP> value <SEP> therapy <SEP> as <SEP> antibiotic.
<tb>
<I> E, i-entl @ le <SEP> .1: </I>
<tb> On <SEP> dissolved, <SEP> to. <SEP> 0 <SEP> C, <SEP> 1 <SEP> <B> 1_- </B> <SEP> <the <SEP> dl-il'-1-p-nitro phenyl <SEP> - <SEP > \ '<SEP> - <SEP> diehloroaeétamido <SEP> - <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> diae6toxy propane <SEP> in <SEP> a <SEP> niélan --- e <SEP> compound <SEP> of <SEP> 50 <SEP> em3
<tb> acetone <SEP> and. <SEP> of a <SEP> volume <SEP> é @, <il <SEP> of a <SEP> solution
<tb> 0.211 <SEP> (the <SEP> NaOIl. <SEP> On <SEP> let <SEP> stand <SEP> the <SEP> mixture
<tb> reaction <SEP> during.
<SEP> one <SEP> hour, <SEP> then <SEP> on <SEP> the <SEP> neutralizes <SEP> with <SEP> of <SEP> the <SEP> hydrochloric acid <SEP> and <SEP > we
<tb> evaporates <SEP> to <SEP> dryness <SEP> under <SEP> a reduced <SEP> pressure <SEP>.
<tb> On <SEP> extracts <SEP> the <SEP> residue <SEP> with <SEP> several <SEP> portions
<tb> hot <SEP> from <SEP> dielilorétliz-léne, <SEP> on <SEP> concentrate <SEP> on,
<tb> extracted, <SEP> on <SEP> the <SEP> cools. <SEP> poilr <SEP> get <SEP> the <SEP> <I> cll-'l @ - </I>
<tb> 1-p-nitropliénvl-2-dicliloi-oacét.-iniidopi-opane 1,3-dio1 <SEP> crystallized <SEP> from <SEP> point. <SEP> from <SEP> merge <SEP> 150 <SEP>: 5 <SEP> to
<tb> 151 <SEP> 5 <SEP> C. <SEP> This <SEP> compound <SEP> responds <SEP> to <SEP> la. <SEP> formula
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EMI0002.0072
<I> Example <SEP> 2:
</I>
<tb> (O11 <SEP> dissolve, <SEP> to. <SEP> 0 "<SEP> C, <SEP> from <SEP> (l
<tb> pheny <SEP> 1. <SEP> - <SEP> \ '<SEP> - <SEP> dichloroacetamido <SEP> -1.3 <SEP> - <SEP> dia.eét.oxy propane <SEP> in <SEP> a <SEP> mixture <SEP> composed of <SEP> of <SEP> 1.00 <SEP> em3
<tb> aeétcnie <SEP> et <SEP> of a flying <SEP> <SEP> êg <il <SEP> of a <SEP> solution
<tb> 0.2n <SEP> of <SEP> NaOlf. <SEP> In <SEP> operating <SEP> then <SEP> coiïinie
<tb> indicated <SEP> in <SEP> example <SEP> 1, <SEP> on <SEP> gets <SEP> the <SEP> (1) - @ f @ 1. <SEP> -p <SEP > -nitropbénvl- <SEP> 2-dielil <SEP> oroa <SEP> and <SEP> amiclopropa <SEP> n <SEP> e 1,3-diol; <SEP> point <SEP> of <SEP> fil-oion; <SEP> 1: i0 "<SEP>: 5 <SEP> il <SEP> <B> 151.5C: </B>
<tb> clans <SEP> acet <SEP> ale <SEP> c? 'éthvle.
<tb>
<B><I>lïxe</I></B> <I> <SEP> mpi <SEP> f <SEP> .i </I>
<tb> At <SEP> locus <SEP> of <SEP> the <SEP> forms <SEP> racemic, <SEP> like
<tb> in <SEP> example <SEP> 1, <SEP> on <SEP> uses <SEP> 1 <SEP> 9 '<SEP> (the <SEP> (d? -il'-1- p -nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-diacetoxypropane and the procedure is as indicated in this example. The product is obtained in the crude state and can be recrystallized from diehlorethylene or from a mixture: ethyl petroleum.
In this way, the compound (d) -! [- f-1-p-nitrophénv1-2-dicfiloroaeétaniiclopropane-1,3-cliol is obtained; melting point 150 "5 to 151 <B> 5 C </B>;
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in ethyl acetate - = <B> 25 </B> a,
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in etha.nol = -1R "-1.