CN116171269A - D-丙氨酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本说明书涉及一种制备D‑丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括在使用苯胺合成D‑丙氨酸烷基酯时向反应溶液中供给惰性气体。
Description
技术领域
本申请要求于2020年9月9日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2020-0115468的优先权和权益，其全部公开内容通过引用并入本说明书中。
本说明书涉及一种制备D-丙氨酸烷基酯的方法。
背景技术
N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯是一种制备杀菌剂(＝N-(2，6-二甲基苯基)一D-丙氨酸甲酯的N-酰基衍生化合物)，例如作物保护剂中的Metalaxyl-M、Benalaxyl-M和Furalaxyl-M所需的合成中间体，具有重要的商业价值。
作为合成N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯的一般方案，已知使用(s)-2-(甲磺酰氧基)丙酸甲酯或(s)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯，有机或无机碱和2,6-二甲胺，在这种情况下，当反应暴露于O2(g)时，除了产物(＝N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯)之外，还产生了2,6-二甲胺(＝偶氮结构化合物)的二聚体作为氧化反应亚成分(subcomponent)，并且其性质变为红黑色，变暗并劣化，降低了商品的商业价值，并且很难通过一般的纯化方法去除二聚体。
因此，一个重要的解决方案是开发一种在反应过程中有效抑制相应氧化反应亚成分的产生，并可应用于大规模生产的高纯度制备方法。
发明内容
技术问题
本说明书提供一种制备D-丙氨酸烷基酯的方法。
技术方案
本说明书提供一种制备D-丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括当使用包含以下化学式1的化合物和以下化学式2的化合物的反应溶液合成以下化学式3的化合物时，向反应溶液中供给惰性气体。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
在化学式1至化学式3中，
R1和R2为甲基，R3为甲基或对甲苯基，
R4和R5各自为氢或甲基，并且R6为氢。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，惰性气体选自氮气、氦气、氖气和氩气。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，当合成化学式3的化合物的反应器的体积为A，并且反应器中的反应溶液的体积为反应器的90体积％以下时，惰性气体的流速为0.02A/min至0.2A/min。
有益效果
本说明书的D-丙氨酸烷基酯的纯化方法可以得到高纯度和提高产量的D-丙氨酸烷基酯。
具体实施方式
以下，将详细说明本说明书。
本说明书的技术特征在于在惰性气体气氛中合成D-丙氨酸烷基酯。
本说明书的技术特征在于，在向反应溶液中供给惰性气体的同时使用以下化学式2的化合物合成D-丙氨酸烷基酯。
[化学式2]
在化学式2中，R4和R5各自独立地为氢或具有1至4个碳原子的烷基，并且R6为氢或具有1至4个碳原子的烷基。
当化学式2的化合物暴露于氧气中时，由于氧化反应可能发生如以下化学式5的副反应。
[化学式5]
在化学式5中，R4至R6的定义与化学式2中的定义相同。
当2，6-二甲基苯胺用作化学式2的化合物时，可以通过氧化反应产生具有以下结构的杂质。
相反，在使用以下化学式1的化合物合成D-丙氨酸烷基酯的过程中，在向反应溶液供给惰性气体的同时进行反应时，由于与溶解在反应溶液中的残余氧气或从外部流入的氧气接触而可能发生化学式2的氧化反应的概率降低，并且溶解在反应溶液中的残余氧气被排出。
本说明书提供一种制备D-丙氨酸烷基酯的方法，即，所述方法包括当使用包括以下化学式1的化合物和以下化学式2的化合物的反应溶液合成以下化学式3的化合物时，向反应溶液中供给惰性气体。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
在化学式1至化学式3中，
R1和R2各自独立地为具有1至4个碳原子的烷基，
R3为具有1至4个碳原子的烷基，或为未被取代或被具有1至4个碳原子的烷基取代的苯基，
R4和R5各自独立地为氢或具有1至4个碳原子的烷基，并且
R6为氢，或具有1至4个碳原子的烷基。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，惰性气体选自氮气、氦气、氖气和氩气。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，当合成化学式3化合物的反应器的体积为A，并且反应器中的反应溶液的体积为反应器的90体积％以下时，惰性气体的流速为0.02A/min至0.2A/min。当满足上述条件时，排出反应溶液中的残余氧气或阻挡外部氧气流入的效果是有效的，使得极少的形成或不形成化学式5的亚成分，并且在通过气体流量进行高温反应时，不发生由原料(化学式1和化学式2是反应物)和产物(化学式3)蒸发和排出到通风管中引起的产率损失。只有在上述范围内进行反应时，才能在保持产率的同时抑制化学式5亚成分的产生。
在本说明书中，基于完成化学式3的化合物合成的溶液的总重量，化学式5的亚成分的含量可以为0重量％以上且0.5重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下、0.3重量％以下、0.2重量％以下、或0.1重量％以下。
在本说明书中，基于通过纯化合成的化学式3的化合物获得的D-丙氨酸烷基酯的总重量，化学式5的亚成分的含量可以是0重量％以上且0.5重量％以下、0.5重量％以下、0.4重量％以下、0.3重量％以下、0.2重量％以下、0.1重量％以下、0.09重量％以下、0.08重量％以下、0.07重量％以下、0.06重量％以下、0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下。最优选地，基于通过纯化合成的化学式3的化合物获得的D-丙氨酸烷基酯的总重量，未检测到化学式5的亚成分。
下面将说明本说明书中取代基的实例，但是不限于此。
术语“取代”是指与化合物碳原子键合的氢原子变为另一个取代基，并且被取代的位置不受限制，只要该位置是氢原子被取代的位置，即，取代基可以被取代的位置，并且当两个或更多个被取代时，两个或更多个取代基可以彼此相同或不同。
在本说明书中，术语“取代或未取代”是指被一个或两个或更多个选自卤素基团、腈基、硝基、羟基、胺基、甲硅烷基、硼基、烷氧基、烷基、环烷基、芳香基、和杂环基的取代基取代，被上述示例的取代基中的两个或更多个取代基连接的取代基取代，或没有取代基。例如，“两个或更多个取代基连接的取代基”可以是联苯基。即，联苯基也可以是芳香基，并且可以解释为两个苯基连接的取代基。
在本说明书中，烷基可以是直链的或支链的，其碳原子数没有特别限制，优选为1至4个。烷基的具体示例包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基等，但是不限于此。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，R1和R2为甲基，R3为甲基，或被甲基取代的苯基。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，R3为甲基，或对甲苯基。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，R4和R5各自为氢或甲基，R6为氢。
在本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法中，化学式2的化合物可以为2,6-二甲基苯胺。
本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法还包括在化学式3的化合物的合成完成后，纯化化学式3的化合物的合成完成的溶液。
所述溶液的纯化还包括：向完成化学式3的化合物的合成的溶液中加入蒸馏水；通过向其中进一步加入酸来调节滤液的pH至3以下；并且通过分离层来获得有机层。通过这种用酸的洗涤，可以除去包含在完成合成的溶液中的化学式2的碱性化合物。
本说明书的D-丙氨酸烷基酯的制备方法包括：向有机层中加入蒸馏水；通过分离层再次获得有机层；并且通过减压再次获得的有机层来获得D-丙氨酸烷基酯。
在下文中，将通过实施例更详细地说明本说明书。然而，提供以下实施例仅用于举例说明本说明书，而不是用于限制本说明书。
实施例1
将甲苯(20mL)、(s)-2-(甲磺酰氧基)丙酸甲酯(20.00g，109.78mmol)、三乙胺(12.22g，120.75mmol)和2,6-二甲基苯胺(106.43g，878.24mmol)在室温下加入500mL的反应器中。此后，在室温下搅拌反应溶液1小时，同时以60mL/min的流速通入N2(g)使得反应器的反应溶液中产生气泡，并且通过将内部温度升高至100℃至105℃，将反应溶液搅拌20小时。
将反应混合物冷却至室温，然后通过向其中加入H2O(32mL)溶解产生的固体。向其中加入甲苯(40mL)后，搅拌所得混合物，用H2O(96mL)洗涤三次通过分离层得到的有机层。将洗涤后的有机层减压浓缩，得到N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯，产率为62.2％。其性质为澄清的淡黄色液体。
实施例2
将甲苯(20mL)、(s)-2-(甲磺酰氧基)丙酸甲酯(20.00g，109.78mmol)、三乙胺(12.22g，120.75mmol)和2,6-二甲基苯胺(106.43g，878.24mmol)在室温下加入500mL的反应器中。此后，在室温下搅拌反应溶液1小时，同时以200mL/min的流速通入N2(g)使得反应器的反应溶液中产生气泡，并且通过将内部温度升高至100℃至105℃，将反应溶液搅拌20小时。
将反应混合物冷却至室温，然后通过向其中加入H2O(32mL)溶解产生的固体，向其中加入甲苯(40mL)后，搅拌所得混合物，用H2O(96mL)洗涤三次通过分离层得到的有机层。由洗涤后的有机层得到N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯，产率为62.4％。其性质为澄清的淡黄色液体。
比较例1
将甲苯(20mL)、(s)-2-(甲磺酰氧基)丙酸甲酯(20.00g，109.78mmol)、三乙胺(12.22g，120.75mmol)和2,6-二甲基苯胺(106.43g，878.24mmol)在空气气氛中，室温下加入500mL的反应器中。此后，通过将内部温度升高至100℃至105℃，将反应溶液搅拌20小时。在这种情况下，空气气氛是指对进行实验的空间中的气体未人工处理过的气氛。
将反应混合物冷却至室温，然后通过向其中加入H2O(32mL)溶解产生的固体，向其中加入甲苯(40mL)后，搅拌所得混合物，用H2O(96mL)洗涤三次通过分离层得到的有机层。将洗涤后的有机层减压浓缩，得到N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯，产率为63.4％。其性质为不透明的深棕色液体。
比较例2
将甲苯(20mL)、(s)-2-(甲磺酰氧基)丙酸甲酯(20.00g，109.78mmol)、三乙胺(12.22g，120.75mmol)和2,6-二甲基苯胺(106.43g，878.24mmol)在室温下加入500mL的反应器中。此后在室温下搅拌反应溶液1小时，同时将N2(g)通入反应器反应溶液的上部，并且通过将内部温度升高到100℃至105℃，将反应溶液搅拌20小时。在这种情况下，以60mL/min的流速供应氮气。
将反应混合物冷却至室温，然后通过向其中加入H2O(32mL)溶解产生的固体，向其中加入甲苯(40mL)后，搅拌所得混合物，用H2O(96mL)洗涤三次通过分离层得到的有机层。将洗涤后的有机层减压浓缩，得到N-(2，6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯，产率为62.7％，其性质为澄清的橙色液体。
实验例1
通过GC/FID在以下条件下分析实施例1和实施例2以及比较例1和比较例2中获得的性质，确认了氧化反应的纯度和亚成分峰相对于总峰面积的面积百分比，并显示在表1中。
柱：[HP-5](0.25mm ID×30mL，0.25μm d.f.毛细管)
烘箱温度
初始值和保持时间：50℃，5min
程序速率：10℃/min
最终值和保持时间：320℃，18min
注射器温度：340℃
检测器温度：340℃
气体流量：柱(N2)：1mL/min
分流比：1/20
注射体积：1.0uL
[表1]
| 反应条件 | 纯度 | 亚成分 | 产率 | |
| 实施例1 | 以60mL/min的流速鼓泡 | 99.2％ | N.D | 62.2％ |
| 实施例2 | 以200mL/min的流速鼓泡 | 99.2％ | N.D | 52.4％ |
| 比较例1 | 空气气氛 | 96.9％ | 2.23％ | 63.4％ |
| 比较例2 | 以60mL/min的流速吹扫 | 98.6％ | 0.52％ | 62.7％ |
通过表1可知，在供给氮气使得反应溶液中产生气泡的条件下合成的实施例1和实施例2中未检测到由2,6-二甲基苯胺的氧化反应产生的亚成分，因此纯度高于在空气气氛中合成的比较例1和在吹扫条件下合成的比较例2，其中N2(g)通入反应溶液的上部。此外，由此可知，基于500mL的反应器，氮气流量满足10mL(0.02×500mL)/min至100mL(0.2×500mL)/min条件的实施例1的产率高于氮气流量不满足上述条件的实施例2。
Claims (3)
1.一种制备D-丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括当使用包含以下化学式1的化合物和以下化学式2的化合物的反应溶液合成以下化学式3的化合物时，向反应溶液中供给惰性气体：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
在化学式1至化学式3中，
R1和R2为甲基，R3为甲基或对甲苯基，
R4和R5各自为氢或甲基，并且R6为氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气和氩气。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，当合成所述化学式3的化合物的反应器的体积为A，并且所述反应器中的所述反应溶液的体积为所述反应器的90体积％以下时，所述惰性气体的流速为0.02A/min至0.2A/min。
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