RU96101161A - Новые пептидные производные - Google Patents
Новые пептидные производныеInfo
- Publication number
- RU96101161A RU96101161A RU96101161/04A RU96101161A RU96101161A RU 96101161 A RU96101161 A RU 96101161A RU 96101161/04 A RU96101161/04 A RU 96101161/04A RU 96101161 A RU96101161 A RU 96101161A RU 96101161 A RU96101161 A RU 96101161A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- pab
- cha
- pro
- hooc
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 50
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 10
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 8
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 7
- -1 5 - (1H) -tetrazolyl Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims 4
- 101700015701 SPI Proteins 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 3
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 108060005987 Kallikreins Proteins 0.000 claims 2
- 102000001399 Kallikreins Human genes 0.000 claims 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 101700006801 THBI Proteins 0.000 claims 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims 2
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical group C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N benzyl (NE)-N-[amino-[3-(2-aminoethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N benzyl (NE)-N-[amino-[3-(2-aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POIKVYJGWFDRKU-UHFFFAOYSA-N benzyl (NE)-N-[amino-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 POIKVYJGWFDRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWXGENNQHURTE-UHFFFAOYSA-N benzyl (NE)-N-[amino-[3-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMWXGENNQHURTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHSYAQAQUOUGFP-UHFFFAOYSA-N benzyl (NE)-N-[amino-[4-(2-aminoethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CCN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XHSYAQAQUOUGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N benzyl (NZ)-N-[amino-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCC1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N NCC(CC1)CCC1C(N)=N Chemical compound NCC(CC1)CCC1C(N)=N MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Claims (39)
1. Соединение общей формулы I:
A1---A2---NH---(CH2)n---B---D
где A1 представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId или IIe:
k = 0, 1, 2, 3 или 4,
m = 1, 2, 3 или 4,
q = 0, 1, 2 или 3,
R1 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу, причем альфа-заместитель представлен группой R1 7 - (CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R1 7 - метил, фенил, OH, COOR1 2, CONHR1 2, где R1 2 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа, и R1 1 - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа, или R1 представляет Ph(4 - COOR1 1) - CH2-, где R1 1 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 3 - NH - CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 3 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, или R1 представляет R1 2 - OOC - CH2 - OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 4SO2-, Ph(4 - COOR1 2) - SO2-, Ph(3 - COOR1 2) - SO2-, Ph(2 - COOR1 2) - SO2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, и R1 4 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - R1 5, где R1 5 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - OR1 5, где R1 5 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет -CO - (CH2)p - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2,
или R1 представляет -CH2PO(OR1 6)2, -CH2SO3H или -CH2 - (5 - (1H)-тетразолил), где R1 6 независимо в каждом случае представляет H, метил или этил,
R2 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R2 1OOC-алкил, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R2 1 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа,
R3 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора,
или R3 представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группу, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода,
или R3 представляет фенильную группу, замещенную группой OR3 1, где R3 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1,
или R3 представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1,
или R3 представляет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1,
или R3 представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены OR3 1 группой, где R3 1 вышеуказанные значения и k = 0, 1,
или R3 представляет Si(Me)3 или CH(R3 2)2, где R3 2 - циклогексильная или фенильная группа,
R4 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу,
A2 представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc:
где p = 0, 1 или 2, m = 1, 2, 3 или 4,
Y представляет метиленовую группу или Y представляет этиленовую группу и образованный 5-ти членный цикл может быть незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении или может быть насыщенным или ненасыщенным, или Y представляет -CH2 - O-, -CH2 - S-, -CH2 - SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении,
или y представляет н-пропиленовую группу и образованный в результате 6-ти членный цикл может быть незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, или содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений, или быть ненасыщенным в 4- и 5-положении, или содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода,
или y представляет -CH2 - O - CH2-, CH2 - S - CH2-, -CH2 - SO - CH2-, или Y представляет -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-,
R3 принимает вышеуказанные значения,
R5 является H, алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода или R5 представляет -(CH2)p - COOR5 1, где p = 0, 1 или 2 и R5 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
n = 0, 1, 2, 3 или 4,
B представляет структурный фрагмент формул IVa, IVb, IVc или IVd:
где r = 0 или 1,
X1 представляет CH2 или NH или отсутствует,
X2 представляет CH2, NH или C = NH,
X3 представляет NH, C = NH, N - C(NH) - NH2, CH - C(NH) - NH2,
CH - NH - C(NH) - NH2 или CH - CH2 - C(NH) - NH2,
X4 представляет CH2 или NH,
X5 представляет C(NH) - NH2 или NH - C(NH) - NH2,
X6 представляет CH или N,
R6 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
D - группа z или (z)2, или H, z - бензилоксикарбонильная группа, связывающаяся с атомами азота амидино- или гуанидиногрупп, присутствующих в B,
как таковое, или его стереоизомеры, или в виде физиологически приемлемой соли.
A1---A2---NH---(CH2)n---B---D
где A1 представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId или IIe:
k = 0, 1, 2, 3 или 4,
m = 1, 2, 3 или 4,
q = 0, 1, 2 или 3,
R1 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу, причем альфа-заместитель представлен группой R1 7 - (CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R1 7 - метил, фенил, OH, COOR1 2, CONHR1 2, где R1 2 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа, и R1 1 - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа, или R1 представляет Ph(4 - COOR1 1) - CH2-, где R1 1 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 3 - NH - CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 3 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, или R1 представляет R1 2 - OOC - CH2 - OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 4SO2-, Ph(4 - COOR1 2) - SO2-, Ph(3 - COOR1 2) - SO2-, Ph(2 - COOR1 2) - SO2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, и R1 4 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - R1 5, где R1 5 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - OR1 5, где R1 5 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет -CO - (CH2)p - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2,
или R1 представляет -CH2PO(OR1 6)2, -CH2SO3H или -CH2 - (5 - (1H)-тетразолил), где R1 6 независимо в каждом случае представляет H, метил или этил,
R2 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R2 1OOC-алкил, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R2 1 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа,
R3 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора,
или R3 представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группу, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода,
или R3 представляет фенильную группу, замещенную группой OR3 1, где R3 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1,
или R3 представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1,
или R3 представляет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1,
или R3 представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены OR3 1 группой, где R3 1 вышеуказанные значения и k = 0, 1,
или R3 представляет Si(Me)3 или CH(R3 2)2, где R3 2 - циклогексильная или фенильная группа,
R4 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу,
A2 представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc:
где p = 0, 1 или 2, m = 1, 2, 3 или 4,
Y представляет метиленовую группу или Y представляет этиленовую группу и образованный 5-ти членный цикл может быть незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении или может быть насыщенным или ненасыщенным, или Y представляет -CH2 - O-, -CH2 - S-, -CH2 - SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении,
или y представляет н-пропиленовую группу и образованный в результате 6-ти членный цикл может быть незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, или содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений, или быть ненасыщенным в 4- и 5-положении, или содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода,
или y представляет -CH2 - O - CH2-, CH2 - S - CH2-, -CH2 - SO - CH2-, или Y представляет -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-,
R3 принимает вышеуказанные значения,
R5 является H, алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода или R5 представляет -(CH2)p - COOR5 1, где p = 0, 1 или 2 и R5 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
n = 0, 1, 2, 3 или 4,
B представляет структурный фрагмент формул IVa, IVb, IVc или IVd:
где r = 0 или 1,
X1 представляет CH2 или NH или отсутствует,
X2 представляет CH2, NH или C = NH,
X3 представляет NH, C = NH, N - C(NH) - NH2, CH - C(NH) - NH2,
CH - NH - C(NH) - NH2 или CH - CH2 - C(NH) - NH2,
X4 представляет CH2 или NH,
X5 представляет C(NH) - NH2 или NH - C(NH) - NH2,
X6 представляет CH или N,
R6 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
D - группа z или (z)2, или H, z - бензилоксикарбонильная группа, связывающаяся с атомами азота амидино- или гуанидиногрупп, присутствующих в B,
как таковое, или его стереоизомеры, или в виде физиологически приемлемой соли.
2. Соединение общей формулы II по п. 1, в котором A1 представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId или IIe:
где k = 0, 1, 2, 3 или 4,
m = 1, 2, 3 или 4,
q = 0, 1, 2 или 3,
R1 представляет R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R1 7 - (CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R1 7 - группа COOR1 2, CONHR1 2, где R1 2 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа, и R1 1 - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа,
или R1 представляет Ph (4 - COOR1 2) - CH2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 3 - NH - CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 3 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2 - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, или R1 представляет R1 2OOC - CH2 - OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 4SO2-, Ph(4 - COOR1 2) - SO2-, Ph(3 - COOR1 2) - SO2-, Ph(2 - COOR1 2) - SO2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и R1 4 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - R1 5, где R1 5 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - OR1 5, где R1 5 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет -CO - (CH2)p - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2,
или R2 представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или R2 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R2 1 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа,
R3 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора,
или R3 представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода,
или R3 представляет фенильную группу, замещенную группой OR3 1, где R3 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1,
или R3 представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1,
или R3 представляет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1,
или R3 представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR3 1, где R3 1 принимает вышеуказанные значения и k = 0, 1,
или R3 представляет Si(Me)3 или CH(R3 2)2, где R3 2 - циклогексильная или фенильная группа,
R4 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу,
A2 представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc:
где p = 0, 1 или 2,
m = 1, 2, 3 или 4,
Y представляет метиленовую группу или
Y представляет этиленовую группу, и образованный в результате 5-ти членный цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении или может быть ненасыщен,
или Y представляет -CH2 - O-, -CH2 - S-, -CH2 - SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении,
или Y представляет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-ти членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой или содержать в одном из 4- или 5-положений два атома фтора, или быть ненасыщенным в 4- или 5-положениях, или содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или Y представляет -CH2 - O - CH2-, -CH2 - S - CH2-, -CH2 - SO - CH2-, или Y представляет -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-,
R3 принимает вышеуказанные значения,
R5 представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода
или R5 представляет -(CH2)p - COOR5 1, где p = 0, 1 или 2 и R5 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
n = 0, 1, 2, 3 или 4,
B представляет структурный фрагмент формул IVa, IVb, IVc или IVd:
где r = 0 или 1,
X1 представляет CH2, NH или отсутствует,
X2 представляет CH2, NH или C = NH,
X3 представляет NH, C = NH, N - C(NH) - NH2, CH - C(NH) - NH2,
CH - NH - C(NH) - NH2 или CH - CH2 - C(NH) - NH2,
X4 представляет CH2 или NH,
X5 представляет C(NH) - NH2 или NH - C(NH) - NH2,
X6 представляет CH или N,
R6 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
D - группа Z или (Z)2,
Z - бензилоксикарбонильная группа, связывающаяся с атомами азота присутствующих в B амидино- или гуанидиногруппы, соединение как таковое или его стереоизомер, или соединение в виде физиологически приемлемой соли.
где k = 0, 1, 2, 3 или 4,
m = 1, 2, 3 или 4,
q = 0, 1, 2 или 3,
R1 представляет R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R1 7 - (CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R1 7 - группа COOR1 2, CONHR1 2, где R1 2 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа, и R1 1 - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа,
или R1 представляет Ph (4 - COOR1 2) - CH2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 3 - NH - CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 3 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2 - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения, или R1 представляет R1 2OOC - CH2 - OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R1 2 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет R1 4SO2-, Ph(4 - COOR1 2) - SO2-, Ph(3 - COOR1 2) - SO2-, Ph(2 - COOR1 2) - SO2-, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и R1 4 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - R1 5, где R1 5 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
или R1 представляет -CO - OR1 5, где R1 5 принимает вышеуказанные значения,
или R1 представляет -CO - (CH2)p - COOR1 2, где R1 2 принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2,
или R2 представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или R2 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R2 1 - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа,
R3 представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора,
или R3 представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода,
или R3 представляет фенильную группу, замещенную группой OR3 1, где R3 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1,
или R3 представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1,
или R3 представляет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1,
или R3 представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR3 1, где R3 1 принимает вышеуказанные значения и k = 0, 1,
или R3 представляет Si(Me)3 или CH(R3 2)2, где R3 2 - циклогексильная или фенильная группа,
R4 представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу,
A2 представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc:
где p = 0, 1 или 2,
m = 1, 2, 3 или 4,
Y представляет метиленовую группу или
Y представляет этиленовую группу, и образованный в результате 5-ти членный цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении или может быть ненасыщен,
или Y представляет -CH2 - O-, -CH2 - S-, -CH2 - SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении,
или Y представляет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-ти членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой или содержать в одном из 4- или 5-положений два атома фтора, или быть ненасыщенным в 4- или 5-положениях, или содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или Y представляет -CH2 - O - CH2-, -CH2 - S - CH2-, -CH2 - SO - CH2-, или Y представляет -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-,
R3 принимает вышеуказанные значения,
R5 представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода
или R5 представляет -(CH2)p - COOR5 1, где p = 0, 1 или 2 и R5 1 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
n = 0, 1, 2, 3 или 4,
B представляет структурный фрагмент формул IVa, IVb, IVc или IVd:
где r = 0 или 1,
X1 представляет CH2, NH или отсутствует,
X2 представляет CH2, NH или C = NH,
X3 представляет NH, C = NH, N - C(NH) - NH2, CH - C(NH) - NH2,
CH - NH - C(NH) - NH2 или CH - CH2 - C(NH) - NH2,
X4 представляет CH2 или NH,
X5 представляет C(NH) - NH2 или NH - C(NH) - NH2,
X6 представляет CH или N,
R6 - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,
D - группа Z или (Z)2,
Z - бензилоксикарбонильная группа, связывающаяся с атомами азота присутствующих в B амидино- или гуанидиногруппы, соединение как таковое или его стереоизомер, или соединение в виде физиологически приемлемой соли.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что A1 представляет структурный фрагмент формул IIa или IIb.
4. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 3, отличающееся тем, что R1 представляет R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и R1 1 - H.
5. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 4, отличающееся тем, что A2 - структурный фрагмент формулы IIIa.
6. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 4, отличающееся тем, что A2 - структурный фрагмент формулы IIIb.
7. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающееся тем, что B - структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH - C(NH) - NH2, r = 1 и n = 1.
8. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающееся тем, что B - структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N - C(NH) - NH2, r = 0 или 1 и n = 1 или 2.
9. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающееся тем, что B - структурный фрагмент формулы IVb, где X5 - группа C(NH) - NH2, R6 - H и n = 1.
10. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающееся тем, что B - структурный элемент формулы IVa, где X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C = NH, X4 - группа CH2, r = 1 и n = 2.
11. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающееся тем, что B - структурный элемент формулы IVa, где X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N - C(NH) - NH2, r = 0 или n = 1 или 2.
12. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что n = 1 или 2, A1 - структурный фрагмент формулы IIa, где k = 0 или 1, R1 представляет R1 1OOC-алкил, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода, R2 представляет H, R3 представляет циклогексильную группу, A2 представляет структурный фрагмент формулы IIIa, где Y представляет метиленовую группу, этиленовую группу или h-пропиленовую группу, образованный в результате 6-ти членный цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, R5 представляет H, B представляет структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH - C(NH) - NH2 или N - C(NH) - NH2, r = 0 или 1, или X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C = NH, X4 - группа CH2, r = 1, или X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2, r = 0.
13. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что n = 1, A1 - структурный фрагмент формулы IIa, где k = 0 или 1, R1 представляет R1 1OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода, R2 представляет H, R3 представляет циклогексильную группу, A2 представляет структурный фрагмент формулы IIIa, где Y представляет метиленовую группу, этиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, R5 представляет H, B представляет структурный фрагмент формулы IVb, где X5 представляет C(NH)-NH2 и R6 - H.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из
HOOC-CH2-(R) CgL-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)CgL-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab;
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab;
H-(R)Cgl-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab;
H-(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2 (R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH) (R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b;
HOOC-CH2-CH2(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab;
H (R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a;
HOOC-CH2(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b;
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab;
H-(R)-Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
Boc-(R)Cha-Pic-Pab;
Ac-(R)Cha-Pic-Pab;
Me-SO2-(R) Cha-Pic-Pab;
H-(R)Cha-(R, S)betaPic-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S) betaPic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab;
H-(R)Hoc-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab;
(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig;
H-(R)Cha-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac;
H-(R)Cha-Pro-Pac;
H-(R)Cgl-Ile-Pab;
H-(R)Cgl-Aze-Pab;
HOOC-(R,S) CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab;
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab;
EtOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab;
nHexOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
H-(R)Cgl-Pro-Pac;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac;
HOOC-CH2-CH2 (R)Cha-Aze-Pac;
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig;
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig;
HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp;
H-(R)Cha-Pic-(R6S)Itp;
HOOC-CH2-(R)Cha0Pic-(R,S)Itp;
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp;
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig;
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig;
H-(R)Cgl-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pro-(S)Itp;
H-(R) Cha-Pro-(R,S)Nig;
H-(R)Cha-Pro-Mig;
H-(R)Cha-Pro-Dig;
H-(R)Cha-Aze-Dig;
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
HOOC-CH2-(R) CgL-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)CgL-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab;
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab;
H-(R)Cgl-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab;
H-(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2 (R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH) (R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b;
HOOC-CH2-CH2(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab;
H (R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a;
HOOC-CH2(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b;
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab;
H-(R)-Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a;
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab;
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab;
Boc-(R)Cha-Pic-Pab;
Ac-(R)Cha-Pic-Pab;
Me-SO2-(R) Cha-Pic-Pab;
H-(R)Cha-(R, S)betaPic-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S) betaPic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab;
H-(R)Hoc-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab;
(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig;
H-(R)Cha-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac;
H-(R)Cha-Pro-Pac;
H-(R)Cgl-Ile-Pab;
H-(R)Cgl-Aze-Pab;
HOOC-(R,S) CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab;
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab;
EtOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab;
nHexOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
H-(R)Cgl-Pro-Pac;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac;
HOOC-CH2-CH2 (R)Cha-Aze-Pac;
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig;
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig;
HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp;
H-(R)Cha-Pic-(R6S)Itp;
HOOC-CH2-(R)Cha0Pic-(R,S)Itp;
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp;
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig;
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig;
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig;
H-(R)Cgl-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig;
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pro-(S)Itp;
H-(R) Cha-Pro-(R,S)Nig;
H-(R)Cha-Pro-Mig;
H-(R)Cha-Pro-Dig;
H-(R)Cha-Aze-Dig;
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что выбрано из
HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cgl-Pro-Pig;
EtOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pro-Pac;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pro-Pig;
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cgl-Pro-Pig;
EtOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pro-Pac;
HOOC-CH2-(R) Cha-Pro-Pig;
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
16. Соединение по п.2, отличающееся тем, что выбрано из
BnOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R) Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a;
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn) (R)Cha-Aze-Pab(Z)/b;
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)-Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Pro-Pab(Z); BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)-Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)- Cha-Pic-Pab(Z);
EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
Ac-(R) Cha-Pic-Pab(Z);
Me-SO2-(R) Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2;
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2;
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z);
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z);
BNOOC-CH2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z);
BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S) Itp(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S) Hig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Rig(Z);
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
BnOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R) Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a;
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn) (R)Cha-Aze-Pab(Z)/b;
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)-Cha-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Pro-Pab(Z); BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)-Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)- Cha-Pic-Pab(Z);
EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
Ac-(R) Cha-Pic-Pab(Z);
Me-SO2-(R) Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2;
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2;
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z);
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z);
BNOOC-CH2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z);
BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S) Itp(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S) Hig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z);
BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Rig(Z);
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что выбрано из
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2;
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOc-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2;
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z);
BnOOc-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z);
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z);
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из
H-(R)Pro-Phe-Pab;
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab;
H-(R)Phe-Phe-Pab;
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab;
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab;
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
H-(R)Pro-Phe-Pab;
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab;
H-(R)Phe-Phe-Pab;
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab;
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab;
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
19. Соединение по п.2, отличающееся тем, что выбрано из
Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z);
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z);
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z);
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
20. Способ получения соединения по пп.1 - 19, включает присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, дипептида или аминокислоты, в случае применения защищенной у N-окончания аминокислоты вторую аминокислоту добавляют потом, используя стандартные методы, к соединению
H2N - (CH2)n - X
где n = 0, 1, 2, 3, 4, X является B или B-D, где B принимает значения, указанные для формулы I, и D принимает значения, указанные для формулы I как таковые, либо имеющие гуанидино- или амидиногруппы, атомы азота которых либо моно-, либо ди-, защищены аминозащитной группой, представляющей собой бензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную, п-толуолсульфонильную группу или X является группой, переходящей в B с последующим снятием защитной группы или групп или деблокированием N-концевого азота с последующим алкилированием N-концевого азота и, если необходимо, деблокированием по известным методикам, образованием физиологически приемлемой соли, и в тех случаях, когда в результате реакции образуется смесь стереоизомеров, смесь возможно разделяют стандартными хроматографическими или перекристаллизационными методами с выделением при желании единственного стереоизомера.
H2N - (CH2)n - X
где n = 0, 1, 2, 3, 4, X является B или B-D, где B принимает значения, указанные для формулы I, и D принимает значения, указанные для формулы I как таковые, либо имеющие гуанидино- или амидиногруппы, атомы азота которых либо моно-, либо ди-, защищены аминозащитной группой, представляющей собой бензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную, п-толуолсульфонильную группу или X является группой, переходящей в B с последующим снятием защитной группы или групп или деблокированием N-концевого азота с последующим алкилированием N-концевого азота и, если необходимо, деблокированием по известным методикам, образованием физиологически приемлемой соли, и в тех случаях, когда в результате реакции образуется смесь стереоизомеров, смесь возможно разделяют стандартными хроматографическими или перекристаллизационными методами с выделением при желании единственного стереоизомера.
21. Способ по п.20 для получения соединения по любому из пп.1 - 19, отличающийся тем, что включает: а) (способ 1а) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 в формуле I, применением станлартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащищенная группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и Q1, представляющего собой группу -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NHW2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, которая затем переносится в амидиногруппу, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значения, причем аминогруппа затем переносится в гуанидиногруппу ( с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2) после снятия защиты W2-группы, когда Q1 - группа - NH-W2 (в этом случае W2 - группа должна быть ортогональна к W1-группе) известными специалистами методами или
b) (способ 1b) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I и полученной стандартным методом присоединения пепетидов, иллюстрируемым следующим уравнением реакции:
где n, W1 и Q1 принимают вышеуказанные значения, с последующим удалением W1-группы деблокированием и соединением с N-концевой защищенной аминокислотой с образованием в результате защищенного пептида, охарактеризованного в а) вышеприведенном способе 1а, или
c) (способ IIa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы I, использованием стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, которая затем переносится в амидиногруппу, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значения, причем аминогруппа затем переносится в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2 после снятия защиты W2-группы, когда Q1 - группа -NH-W2 (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) известными специалистам методами, или
d) (способ IIb) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I, применением стандартных методов присоединения пептидов, иллюстрируемых следующим уравнением реакции:
где n, W1 и Q1 принимают вышеказаные значения, с последующим снятием защиты W1-группы и соединением с N-концевой, защищенной аминокислотой с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IIa, или
e) (способ IIIa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы 1, применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, r = 0 или 1, когда X1, X2 и X4 - группа CH2, или r = 0, когда X2 и X4 - группа CH2 и X1 отсутствует, W1 - N-концевая аминоза-щитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q2 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q2 равна W2, при этом аминогруппа после снятия защитной W2-группы (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна к W1-группе) затем переносится в гуанидиногруппу применением незащищенных, N-защищенных или N, N'-дизащищенных реагентов гуанидирования известными специалисту методами, или
f) (способ IIIb), присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 в формуле I,
применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстируемого следующим уравнением реакции:
где n, r, X1, X2, X4, W1 и Q2 принимают вышеуказанные значения, с последующим снятием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IIIa, или
g) (способ IVa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы 1, применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и W3 - H или аминозащитная группа, например арилсульфонил, бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил, или
h) (способ IVb) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I, применением станлартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n, W1 и W3 принимают вышеуказанные значения, с последующим снятием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IVa, конечные соединения могут быть получены любым из следующих способов, зависящих от природы используемой Q1- или Q2-группы: снимают защитную группу(ы) (когда Q1 = -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2) или селективно снимают защитную W1-группу (например, когда Q1 или Q2 = -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N-(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) с последующим алкилированием N-концевого азота и при желании деблокированием.
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащищенная группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и Q1, представляющего собой группу -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NHW2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, которая затем переносится в амидиногруппу, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значения, причем аминогруппа затем переносится в гуанидиногруппу ( с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2) после снятия защиты W2-группы, когда Q1 - группа - NH-W2 (в этом случае W2 - группа должна быть ортогональна к W1-группе) известными специалистами методами или
b) (способ 1b) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I и полученной стандартным методом присоединения пепетидов, иллюстрируемым следующим уравнением реакции:
где n, W1 и Q1 принимают вышеуказанные значения, с последующим удалением W1-группы деблокированием и соединением с N-концевой защищенной аминокислотой с образованием в результате защищенного пептида, охарактеризованного в а) вышеприведенном способе 1а, или
c) (способ IIa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы I, использованием стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, которая затем переносится в амидиногруппу, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значения, причем аминогруппа затем переносится в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2 после снятия защиты W2-группы, когда Q1 - группа -NH-W2 (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) известными специалистам методами, или
d) (способ IIb) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I, применением стандартных методов присоединения пептидов, иллюстрируемых следующим уравнением реакции:
где n, W1 и Q1 принимают вышеказаные значения, с последующим снятием защиты W1-группы и соединением с N-концевой, защищенной аминокислотой с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IIa, или
e) (способ IIIa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы 1, применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, r = 0 или 1, когда X1, X2 и X4 - группа CH2, или r = 0, когда X2 и X4 - группа CH2 и X1 отсутствует, W1 - N-концевая аминоза-щитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q2 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2, где W2 - аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q2 равна W2, при этом аминогруппа после снятия защитной W2-группы (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна к W1-группе) затем переносится в гуанидиногруппу применением незащищенных, N-защищенных или N, N'-дизащищенных реагентов гуанидирования известными специалисту методами, или
f) (способ IIIb), присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 в формуле I,
применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстируемого следующим уравнением реакции:
где n, r, X1, X2, X4, W1 и Q2 принимают вышеуказанные значения, с последующим снятием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IIIa, или
g) (способ IVa) присоединение защищенного у N-окончания дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 для формулы 1, применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n принимает значения, указанные для формулы I, W1 - N-концевая аминозащитная группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и W3 - H или аминозащитная группа, например арилсульфонил, бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил, или
h) (способ IVb) присоединение защищенной у N-окончания аминокислоты, выбранной на основании значений A2 для формулы I, применением станлартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
где n, W1 и W3 принимают вышеуказанные значения, с последующим снятием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вышеприведенном способе IVa, конечные соединения могут быть получены любым из следующих способов, зависящих от природы используемой Q1- или Q2-группы: снимают защитную группу(ы) (когда Q1 = -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2) или селективно снимают защитную W1-группу (например, когда Q1 или Q2 = -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N-(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) с последующим алкилированием N-концевого азота и при желании деблокированием.
22. Соединение по любому из пп.1 - 19, отличающееся тем, что предназначено для применения в терапии.
23. Соединение по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17, отличающееся тем, что его используют в качестве противотромбозного или противосвертывающего средства.
24. Соединение по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18 - 19, отличающееся тем, что используют в качестве противовоспалительного средства.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по пп. 1 - 19 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носителями.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носителями для применения в качестве противосвертывания или противотромбозного средства.
27. Фармацевтическая композиция по п.25, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18 - 19 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носителями и предназначенная для применения в качестве противовоспалительного средства.
28. Соединение по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17 в качестве активного компонента для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для подавления тромбина в организме человека или животного.
29. Соединение по любоиу из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18 - 19 в качестве активного ингредиента для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для подавления кининогеназ в организме человека или животного.
30. Способ подавления тромбина в организме нуждающегося в таком подавлении человека или животного, состоящий в введении в организм эффективного для подавления количества соединения по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17.
31. Способ подавления кининогеназ в организме нуждающегося в таком подавлении человека или животного, состоящий во введении в организм эффективного для подавления количества соединения по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18 - 19.
32. Соединение формулы
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
33. Соединение по п.32 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазы.
34. Соединение формулы
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
35. Соединение по п.34 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазы.
36. Соединение формулы
где n = 1 или 2 и S = 0 или 1,
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
где n = 1 или 2 и S = 0 или 1,
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли.
37. Соединение по п.36 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазы.
38. Амидинопроизводные, выбранные из группы, состоящей из 4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбонил-амидино)бензола; 4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбонил-амидино) циклогексана, 4-аминоэтил-1-бензилоксикарбониламидино-пиперидина, (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-амино-метилпирролидина, (3RS)-1-(N бензилоксикарбониламидино)-3-аминоэтилпирролидина, 3-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино) азетидина, 3-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино) азетидина как таковые, в виде соли или защищенные бензилоксикарбонильной группой по другому азоту.
39. Применение соединения формулы
или по пп.32 - 38 как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора тромбина и в особенности пептидного ингибитора тромбина.
или по пп.32 - 38 как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены защитной группой, или в виде соли в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора тромбина и в особенности пептидного ингибитора тромбина.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9301916-4 | 1993-06-03 | ||
| SE19939301916A SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | New peptides derivatives |
| PCT/SE1994/000535 WO1994029336A1 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | New peptide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96101161A true RU96101161A (ru) | 1998-03-27 |
| RU2142469C1 RU2142469C1 (ru) | 1999-12-10 |
Family
ID=20390165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96101161A RU2142469C1 (ru) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5602253A (ru) |
| EP (2) | EP1067136A1 (ru) |
| JP (3) | JP3205558B2 (ru) |
| KR (1) | KR100339456B1 (ru) |
| CN (2) | CN1099425C (ru) |
| AT (1) | ATE200783T1 (ru) |
| BR (1) | BR9406746A (ru) |
| CA (1) | CA2162900C (ru) |
| CZ (1) | CZ290104B6 (ru) |
| DE (3) | DE69427150T2 (ru) |
| DK (1) | DK0701568T3 (ru) |
| EE (1) | EE03264B1 (ru) |
| EG (1) | EG20671A (ru) |
| ES (1) | ES2128277T3 (ru) |
| FI (1) | FI119812B (ru) |
| GR (1) | GR3036258T3 (ru) |
| HK (1) | HK1031375A1 (ru) |
| HR (1) | HRP940311B1 (ru) |
| HU (2) | HU0103039D0 (ru) |
| IL (2) | IL123996A (ru) |
| IS (1) | IS1805B (ru) |
| LT (1) | LT3768B (ru) |
| LU (1) | LU91173I2 (ru) |
| MX (1) | MX9404114A (ru) |
| MY (1) | MY119155A (ru) |
| NL (1) | NL300178I2 (ru) |
| NO (2) | NO314406B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ267534A (ru) |
| PL (1) | PL181968B1 (ru) |
| PT (1) | PT701568E (ru) |
| RS (1) | RS49576B (ru) |
| RU (1) | RU2142469C1 (ru) |
| SA (1) | SA94150051B1 (ru) |
| SE (1) | SE9301916D0 (ru) |
| SG (1) | SG48013A1 (ru) |
| SI (1) | SI0701568T1 (ru) |
| SK (1) | SK283150B6 (ru) |
| TW (1) | TW403731B (ru) |
| UA (1) | UA65518C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994029336A1 (ru) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| RU2136661C1 (ru) * | 1993-10-21 | 1999-09-10 | Джи Ди Сирл энд Ко. | Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция |
| JP4561696B2 (ja) * | 1994-01-27 | 2010-10-13 | 三菱化学株式会社 | プロリンアミド誘導体 |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| EP0764151A2 (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-26 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| CZ237697A3 (cs) * | 1995-02-10 | 1998-04-15 | Basf Aktiengesellschaft | Derivát peptidického p-amidinobenzylamidu jako inhibitor thrombinu a meziprodukty pro jeho přípravu |
| SK104697A3 (en) * | 1995-02-17 | 1998-11-04 | Basf Ag | Novel dipeptide amidines as thrombin inhibitors |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5610308A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| EP0846682B9 (en) * | 1995-07-26 | 2003-05-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Penicillaminamide derivatives |
| JP2008024720A (ja) * | 1995-07-26 | 2008-02-07 | Mitsubishi Chemicals Corp | ペニシラミンアミド誘導体 |
| DE69627184D1 (de) * | 1995-12-09 | 2003-05-08 | Akzo Nobel Nv | 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrol derivative mit arginine-mimetischen eigenschaften |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9600216D0 (sv) * | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
| CA2246256A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors |
| IL120311A (en) * | 1996-03-01 | 2001-10-31 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them |
| TW442452B (en) | 1996-03-01 | 2001-06-23 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| SE9602145D0 (sv) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Astra Ab | New improved formulation for treatment of thromboembolism |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997049404A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US5792761A (en) * | 1996-08-12 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| IL121474A0 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-08 | Akzo Nobel Nv | Thrombin inhibitors |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6740682B2 (en) | 1997-08-29 | 2004-05-25 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
| EP1009758B1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-06-01 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19755682A1 (de) * | 1997-12-15 | 1999-06-17 | Knoll Ag | Verfahren zur Ermittlung eines Dosierungschemas für Thrombininhibitoren |
| EP1051431A1 (de) | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombininhibitoren |
| AU2424499A (en) * | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors |
| IL139162A0 (en) | 1998-04-24 | 2001-11-25 | Dimensional Pharm Inc | Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9802938D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| SE9802939D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | New process |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| EP0987274A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| KR20000047461A (ko) * | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| CA2355792A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| CZ20013577A3 (cs) * | 1999-04-09 | 2002-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| ATE279435T1 (de) | 1999-05-10 | 2004-10-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Salze von thrombininhibitoren |
| WO2000074682A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| EP1059302A1 (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
| SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| EP1210433A2 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-05 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions of a novel serine protease inhibitor |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| DE10029015A1 (de) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Curacyte Ag | Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa |
| DE10029014A1 (de) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Univ Schiller Jena | Urokinase-Hemmstoffe |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
| WO2002028411A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| WO2002050056A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7144899B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE10117730A1 (de) | 2001-04-09 | 2002-10-10 | Basf Ag | Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| SE0200198D0 (sv) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10210590A1 (de) * | 2002-03-11 | 2003-10-02 | Curacyte Ag | Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| DK1485345T3 (da) | 2002-03-11 | 2008-11-03 | Curacyte Ag | Urokinaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse |
| US7084134B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| ATE414539T1 (de) * | 2002-05-21 | 2008-12-15 | Mayo Foundation | Verfahren und materialien zur behandlung und diagnose von mit kallikrein-6 zusammenhängenden entzündlichen zuständen |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| WO2004050637A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0301879D0 (sv) * | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Astrazeneca Ab | New process |
| DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2005095327A1 (ja) | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Ajinomoto Co., Inc. | アニリン誘導体 |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| US7481787B2 (en) * | 2005-02-14 | 2009-01-27 | Optiscan Biomedical Corporation | Fluid handling cassette having a spectroscopic sample cell |
| EP1879871A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-01-23 | Bayer CropScience S.A. | New heterocyclylethylamide derivatives |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| EP1996186A4 (en) * | 2006-03-06 | 2009-07-22 | Humagene Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF RECOMBINANT HUMAN THROMBIN AND FIBRINOGEN |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| GB0807828D0 (en) * | 2008-04-29 | 2008-06-04 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| CN102924567B (zh) * | 2008-10-28 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一类肽化合物、其制备方法及用途 |
| US20110165279A1 (en) * | 2010-01-06 | 2011-07-07 | Academia Sinica Office of Public Affairs (Technology Licensing) | Sweet potato trypsin inhibitor and methods for treating inflammation and hyperalgesia |
| US8921319B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-12-30 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Serine protease inhibitors |
| CN102464701B (zh) * | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
| WO2012075287A2 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | The University Of Mississippi | Novel selective inhibitors of prolylcarboxypeptidase |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| US11584714B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-02-21 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
| SG11202010925UA (en) * | 2018-05-29 | 2020-12-30 | Omeros Corp | Masp-2 inhibitors and methods of use |
| CA3159172A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Michael Cicirelli | Masp-2 inhibitors and methods of use |
| JP2023504542A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-03 | オメロス コーポレーション | Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法 |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2748295A1 (de) * | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Neue derivate des bpti |
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4568636A (en) * | 1981-03-25 | 1986-02-04 | Pentapharm Ag | Tripeptide derivatives |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| AU600226B2 (en) | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| TW201303B (ru) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9017694D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic chemistry |
| GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| IL99538A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| EP0511347A1 (de) * | 1990-11-15 | 1992-11-04 | Pentapharm A.G. | Meta-substituierte phenylalanin-derivate |
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| NZ245039A (en) * | 1991-11-12 | 1994-12-22 | Lilly Co Eli | N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SE504185C2 (sv) * | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
-
1993
- 1993-06-03 SE SE19939301916A patent/SE9301916D0/xx unknown
-
1994
- 1994-02-06 UA UA95115078A patent/UA65518C2/uk unknown
- 1994-05-05 TW TW083104085A patent/TW403731B/zh active
- 1994-05-12 IL IL123996A patent/IL123996A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 IL IL10963494A patent/IL109634A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 IS IS4166A patent/IS1805B/is unknown
- 1994-05-17 HR HR940311A patent/HRP940311B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 MX MX9404114A patent/MX9404114A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CZ CZ19953020A patent/CZ290104B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CN CN94192799A patent/CN1099425C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 SG SG1996006171A patent/SG48013A1/en unknown
- 1994-06-02 PL PL94311819A patent/PL181968B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 DE DE69427150T patent/DE69427150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 RU RU96101161A patent/RU2142469C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 SI SI9430365T patent/SI0701568T1/xx unknown
- 1994-06-02 DE DE122004000045C patent/DE122004000045I2/de active Active
- 1994-06-02 HU HU0103039A patent/HU0103039D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-06-02 EP EP00121659A patent/EP1067136A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-02 WO PCT/SE1994/000535 patent/WO1994029336A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-02 NZ NZ267534A patent/NZ267534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 MY MYPI94001423A patent/MY119155A/en unknown
- 1994-06-02 JP JP50166595A patent/JP3205558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 DK DK94918636T patent/DK0701568T3/da active
- 1994-06-02 AT AT94918636T patent/ATE200783T1/de active
- 1994-06-02 BR BR9406746A patent/BR9406746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-02 EP EP94918636A patent/EP0701568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 PT PT94918636T patent/PT701568E/pt unknown
- 1994-06-02 SK SK1454-95A patent/SK283150B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 KR KR1019950705448A patent/KR100339456B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 HU HU9503445A patent/HU226825B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CA CA002162900A patent/CA2162900C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 EG EG32494A patent/EG20671A/xx active
- 1994-06-02 ES ES94918636T patent/ES2128277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 DE DE0701568T patent/DE701568T1/de active Pending
- 1994-06-03 RS YUP-336/94A patent/RS49576B/sr unknown
- 1994-06-03 LT LTIP1947A patent/LT3768B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-07-03 SA SA94150051A patent/SA94150051B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400456A patent/EE03264B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,046 patent/US5602253A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,277 patent/US5723444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/481,811 patent/US5939392A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-30 NO NO19954873A patent/NO314406B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 FI FI955828A patent/FI119812B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-15 CN CNB991248597A patent/CN1178905C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-28 HK HK01102259A patent/HK1031375A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 JP JP2001091958A patent/JP2001322974A/ja active Pending
- 2001-05-28 JP JP2001158596A patent/JP2002047264A/ja active Pending
- 2001-07-24 GR GR20010401107T patent/GR3036258T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-13 NO NO2004009C patent/NO2004009I1/no unknown
-
2005
- 2005-03-03 NL NL300178C patent/NL300178I2/nl unknown
- 2005-03-25 US US11/090,786 patent/US20050222395A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 LU LU91173C patent/LU91173I2/fr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU96101161A (ru) | Новые пептидные производные | |
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| DD201777A5 (de) | Verfahren zum herstellen von neuen peptiden | |
| KR890014578A (ko) | 펩타이드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DE3878991T2 (de) | Peptide boronsaeure-hemmungsstoffe von trypsintyp-proteasen. | |
| KR910006324A (ko) | 펩티다아제 및 아이소머라제 억제제 | |
| US5736520A (en) | Peptidase inhibitors | |
| ID21956A (id) | Asam n-(aril dan atau heteroarilasetil) amino ester, komposisi farmasi yang mengandungnya, dan metoda untuk menghambat pelepasan betha-amiloid peptida dan atau sintesanya dengan menggunakan senyawa tersebut | |
| KR910011891A (ko) | 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| LU91112I2 (fr) | Pregabalin, facultativement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. | |
| WO1998022493A3 (en) | N-(ARYL/HETEROARYL) AMINO ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS | |
| KR860004081A (ko) | 폴리펩티드의 제조방법 | |
| KR920006369A (ko) | 트리펩티드 혈전방지제 | |
| JPH09512806A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物（ｉｉ） | |
| EP0198898A1 (en) | DIPEPTIDE COMPOUNDS WITH PHARMACEUTICAL EFFECTIVENESS AND THEIR COMPOSITIONS. | |
| EP0787010A1 (en) | Amidino and guanidino substituted inhibitors of trypsin-like enzymes | |
| RU94035760A (ru) | Опиоидные пептиды | |
| MY135057A (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| KR960700269A (ko) | 신규한 펩티드(New Peptides) | |
| RU94046091A (ru) | Полипептидные антагонисты бомбезина, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JPS57212157A (en) | Collagenase inhibitory compound | |
| RU94036771A (ru) | Ингибиторы ангиогенеза и ангиогенных заболеваний | |
| KR890006572A (ko) | 아미노산 유도체 | |
| JPS59130257A (ja) | ポリペプチド同族体 | |
| KR900009692A (ko) | 레트로바이러스 프로테아제 억제제 |