RU2631595C2 - Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления - Google Patents
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2631595C2 RU2631595C2 RU2014154247A RU2014154247A RU2631595C2 RU 2631595 C2 RU2631595 C2 RU 2631595C2 RU 2014154247 A RU2014154247 A RU 2014154247A RU 2014154247 A RU2014154247 A RU 2014154247A RU 2631595 C2 RU2631595 C2 RU 2631595C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- intestinal microbiota
- population
- berberine
- microbiota population
- Prior art date
Links
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 27
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 49
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 17
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 9
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 9
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 7
- 241000731710 Allobaculum Species 0.000 claims description 5
- 241001202853 Blautia Species 0.000 claims description 5
- 241000204018 Anaeroplasma Species 0.000 claims description 4
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 4
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims description 4
- 241001557932 Butyricicoccus Species 0.000 claims description 4
- 241000605902 Butyrivibrio Species 0.000 claims description 4
- 241001464948 Coprococcus Species 0.000 claims description 4
- 241001143779 Dorea Species 0.000 claims description 4
- 241000661429 Fastidiosipila Species 0.000 claims description 4
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 4
- 241000862469 Holdemania Species 0.000 claims description 3
- 241001469654 Lawsonia <weevil> Species 0.000 claims description 3
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001046559 Marvinbryantia Species 0.000 claims 2
- 241000089925 Oribacterium Species 0.000 claims 2
- 241000160321 Parabacteroides Species 0.000 claims 2
- 241001464921 Phascolarctobacterium Species 0.000 claims 2
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 claims 2
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 claims 2
- 241001407722 Sedimentibacter Species 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 46
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 27
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 17
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 10
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 8
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 241001216243 Butyricimonas Species 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 241000701474 Alistipes Species 0.000 description 4
- 241000927512 Barnesiella Species 0.000 description 4
- 102100035131 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 3
- 241000972946 Hespellia Species 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 3
- 150000003836 berberines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 2
- 241000692822 Bacteroidales Species 0.000 description 2
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 2
- 241001141113 Bacteroidia Species 0.000 description 2
- 240000000724 Berberis vulgaris Species 0.000 description 2
- 241001570499 Campylobacterales Species 0.000 description 2
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 2
- 241001148568 Epsilonproteobacteria Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 2
- 241001248432 Helicobacteraceae Species 0.000 description 2
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000746976 Agavaceae Species 0.000 description 1
- 241001114475 Anaeroplasmataceae Species 0.000 description 1
- 241001114462 Anaeroplasmatales Species 0.000 description 1
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 description 1
- 241000209034 Aquifoliaceae Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000133570 Berberidaceae Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241001430332 Bifidobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001655328 Bifidobacteriales Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241000218202 Coptis Species 0.000 description 1
- 241000037740 Coptis chinensis Species 0.000 description 1
- 235000002991 Coptis groenlandica Nutrition 0.000 description 1
- 241001657523 Coriobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001662464 Coriobacteriales Species 0.000 description 1
- 241001662466 Coriobacteriia Species 0.000 description 1
- 241000219104 Cucurbitaceae Species 0.000 description 1
- 241001135761 Deltaproteobacteria Species 0.000 description 1
- 241001467894 Desulfovibrionaceae Species 0.000 description 1
- 241001571085 Desulfovibrionales Species 0.000 description 1
- 241000609971 Erysipelotrichaceae Species 0.000 description 1
- 241001081257 Erysipelotrichales Species 0.000 description 1
- 241001081259 Erysipelotrichia Species 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000244332 Flavobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001141128 Flavobacteriales Species 0.000 description 1
- 241000230562 Flavobacteriia Species 0.000 description 1
- 244000111489 Gardenia augusta Species 0.000 description 1
- 241001071804 Gentianaceae Species 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 1
- 241001545416 Ilex kaushue Species 0.000 description 1
- 241001112693 Lachnospiraceae Species 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000218984 Momordica Species 0.000 description 1
- 235000009815 Momordica Nutrition 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 241000843248 Oscillibacter Species 0.000 description 1
- 241000972672 Phellodendron Species 0.000 description 1
- 241000692843 Porphyromonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000692844 Prevotellaceae Species 0.000 description 1
- 241000218201 Ranunculaceae Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000692845 Rikenellaceae Species 0.000 description 1
- 241001107098 Rubiaceae Species 0.000 description 1
- 241000095588 Ruminococcaceae Species 0.000 description 1
- 241001093501 Rutaceae Species 0.000 description 1
- 241000207929 Scutellaria Species 0.000 description 1
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 1
- 235000017089 Scutellaria baicalensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000219784 Sophora Species 0.000 description 1
- 241000245665 Taraxacum Species 0.000 description 1
- 241000131694 Tenericutes Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/288—Taraxacum (dandelion)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/29—Berberidaceae (Barberry family), e.g. barberry, cohosh or mayapple
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/489—Sophora, e.g. necklacepod or mamani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/51—Gentianaceae (Gentian family)
- A61K36/515—Gentiana
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/59—Menispermaceae (Moonseed family), e.g. hyperbaena or coralbead
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
- A61K36/708—Rheum (rhubarb)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
- A61K36/718—Coptis (goldthread)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
- A61K36/744—Gardenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
- A61K36/756—Phellodendron, e.g. corktree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8964—Anemarrhena
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
- C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для улучшения структуры кишечной микробиоты. Описано применение берберина, позволяющее избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, продуцирующую короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA), и вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, продуцирующую эндотоксин. Группа изобретений позволяет улучшить структуру кишечной микробиоты. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка притязает на преимущество приоритета заявки на китайский патент № 201210185004.2, поданной 6 июня 2012 г., которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам улучшения популяций кишечной микробиоты и композициям для их осуществления, а также к применению в лекарственных средствах, пищевых добавках, диетических продуктах, пищевых продуктах и напитках.
Уровень техники
За исключением особо оговоренных случаев вещества, описанные в данном разделе, не являются прототипами формулы изобретения, представленной в настоящей заявке, и не могут быть признаны в качестве прототипов в связи с включением в данный раздел.
В организме человека обитает большое количество симбиотических микроорганизмов, среди которых кишечная микробиота имеет особенно важное значение для здоровья хозяина. Существует более 1000 видов бактерий, количество которых в 10 раз превышает число клеток человека, при этом количество генов указанных видов примерно в 150 раз превышает число генов в клетках человека. В данной связи организм человека следует рассматривать как ”суперорганизм”, состоящий из клеток-хозяев и симбиотических микроорганизмов, включая кишечную микробиоту, и генома, кодирующего консорцию кишечных микроорганизмов (микробиоту), который считается вторым геномом человека, известным как ”метагеном человека”. При изменении состояния здоровья человека соответствующим образом изменяется состав симбиотических микроорганизмов. И наоборот, при изменении состава симбиотических микроорганизмов изменяется состояние здоровья человека. Разнообразие генома человека и генома кишечной микробиоты влияет на иммунитет, питание, обмен веществ, здоровье и болезни человека-хозяина. Однако до настоящего времени было неясно, каким образом кишечная микробиота влияет на этиологию и патологию, бактерии какого типа положительно коррелированы с состоянием здоровья хозяина и бактерии какого типа отрицательно коррелированы с состоянием здоровья хозяина.
Сущность изобретения
Нижеследующее краткое описание изобретения является иллюстративным и никоим образом не ограничивает изобретение. Помимо иллюстративных объектов, вариантов осуществления и вышеописанных признаков изобретения, благодаря ссылке на прилагаемые чертежи и приведенное ниже подробное описание изобретения станут очевидны другие объекты, варианты осуществления и признаки настоящего изобретения.
Одним объектом изобретения является способ улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ включает введение субъекту композиции для увеличения первой популяции микробиоты кишечника при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин.
Другим объектом изобретения являются способ скрининга испытуемого соединения, способного улучшить популяцию кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ включает введение контрольному субъекту эффективного количества контрольной композиции для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта, введение испытуемому субъекту определенного количества испытуемого соединения и сравнение популяции кишечной микробиоты контрольного субъекта с популяцией кишечной микробиоты испытуемого субъекта. Подобие, равное по меньшей мере примерно 80%, указывает на то, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин.
Другие объектом изобретения является композиция, предназначенная для улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанная композиция способна избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин. В одном варианте осуществления изобретения указанную композицию вводят субъекту в дозе от около 50 кг/кг массы тела до около 400 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение по меньшей мере двух недель.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие признаки настоящего изобретения станут более очевидными из нижеследующего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения наряду с прилагаемыми чертежами. Следует отметить, что прилагаемые чертежи отображают только несколько вариантов осуществления изобретения, рассмотренных в настоящем описании изобретения, и поэтому не могут ограничивать объем изобретения, которое будет более подробно и с большей специфичностью описано с помощью прилагаемых чертежей.
На фигуре 1 показано влияние берберина на структуру кишечной микробиоты крыс; на фигуре 1А показан график оценки РСоА изменений структуры кишечной микробиоты крыс при скармливании рациона с высоким содержанием жира (HFD) и введении берберина; на фигуре 1В показано распределение кишечной микробиоты на основании расстояний Мехаланобиса, вычисленных методом MANOVA; и на фигуре 1С показан индекс Шеннона - Винера, вычисленный после выполнения одинакового числа считываний последовательностей для всех образцов.
На фигуре 2 показаны некоторые репрезентативные различия в структуре кишечной микробиоты, вызванные введением берберина, которые были выявлены при помощи тройного графика расстояний RDA микробиоты кишечника.
На фигуре 3 показано влияние на содержание короткоцепных жирных кислот в фекалиях крыс при скармливании крысам рациона с высоким содержанием жира или нормального рациона; на фигуре 3А показаны уровни общего содержания короткоцепных жирных кислот (SCFA); на фигуре 3В показан уровень уксусной кислоты; на фигуре 3С показан уровень пропионовой кислоты; и на фигуре 3D показан уровень масляной кислоты (D).
На фигуре 4 показано влияние берберина на фенотипы ожирения и потребление пищи у крыс; на фигуре 4А показано влияние берберина на увеличение массы тела крыс; на фигуре 4В показано влияние берберина на индекс ожирения, вычисленный в виде массы жировой ткани (сумма эпидидимальной и периренальной жировой ткани) на 100 г общей массы тела; и на фигуре 4С показано потребление корма крысами в течение всего эксперимента.
На фигуре 5 показано влияние берберина на восприимчивость к инсулину у крыс; на фигуре 5А показано влияние берберина на уровень глюкозы в крови натощак (FBG); на фигуре 5В показано влияние берберина на уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS); на фигуре 5С показано влияние берберина на оценку гомеостаза устойчивости к инсулину (HOMA-IR), вычисленную в соответствии с формулой: уровень инсулина натощак (мкед/мл) × уровень глюкозы натощак (ммоль/л)/22,5; на фигуре 5D показано влияние берберина на пероральную пробу на толерантность к глюкозе (OGTT); и на фигуре 5Е показано влияние берберина на внутрибрюшинную пробу на толерантность к инсулину (ITT).
На фигуре 6 показано влияние берберина на уровень воспалительных факторов у крыс; на фигуре 6А показано влияние берберина на уровень сывороточного белка (LBP), связывающего липополисахарид (LPS); на фигуре 6В показано влияние берберина на уровень лептина в сыворотке; на фигуре 6С показано влияние берберина на уровень МСР-1 в сыворотке; и на фигуре 6D показано влияние берберина на уровень адипонектина в сыворотке, скорректированного в отношении содержания жира в организме.
Подробное описание изобретения
Нижеследующее подробное описание изобретения содержит ссылку на прилагаемые чертежи, которые составляют часть описания изобретения. На чертежах одинаковые символы обычно обозначают одинаковые компоненты за исключением тех случаев, когда из контекста следует обратное. Иллюстративные варианты осуществления изобретения, представленные в подробном описании изобретения, на чертежах и в формуле изобретения, не ограничивают объем изобретения. Могут быть использованы другие варианты осуществления изобретения и внесены другие изменения, не выходящие за пределы существа или объема изобретения. Следует отметить, что объекты изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения и иллюстрированные чертежами, могут быть расположены, заменены, объединены, разделены и спроектированы в разных конфигурациях, которые полностью входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится наряду с прочим к композициям, способам, процессам, приборам, системам, устройствам и/или продуктам, предназначенным для улучшения популяции кишечной микробиоты.
Настоящее изобретение относится к способам улучшения популяции кишечной микробиоты и новым композициям для их осуществления. Настоящее изобретение позволяет идентифицировать семейства бактерий, тесно связанные с обменом веществ хозяина, например, при помощи высокопроизводительного секвенирования и многомерных статистических методов.
Одним объектом изобретения является способ улучшения популяции микробиоты кишечника. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать избирательное обогащение первой популяции кишечной микробиоты. Первая популяция кишечной микробиоты может включать, например, бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать подавление второй популяции кишечной микробиоты. Вторая популяция кишечной микробиоты может включать, например, бактерии, продуцирующие эндотоксин.
В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать стадию введения субъекту композиции. Указанная композиция может представлять собой препарат для перорального или парентерального ведения. Указанная композиция может избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты.
Обогащение первой популяции кишечной микробиоты и подавление второй популяции кишечной микробиоты может быть осуществлено одновременно. Указанный способ позволяет предотвратить или лечить метаболический синдром, в том числе, не ограничиваясь ими, ожирение, сахарный диабет, устойчивость к инсулину, гиперлипопротеинемию, гиперурекемию, жировую дегенерацию печени, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, воспаление и другие нарушения.
Кишечные бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA), являются в основном благоприятными бактериями. Такие бактерии прямо или косвенно, путем повышения уровня короткоцепных жирных кислот в кишечнике, выполняют, не ограничиваясь ими, функции, включающие защиту от воспаления, защиту кишечного барьера, регулирование обмена веществ и иммунной системы. Указанные функции позволяют предотвратить или лечить ожирение, устойчивость к инсулину, диабет и другие болезни обмена веществ.
С помощью способов улучшения популяции кишечной микробиоты по настоящему изобретению можно увеличить популяцию кишечной микробиоты, включающую Alistipes, Allobaculum, Bacteroides, Barnesiella, Blautia, Butyricicoccus, Butyricimonas, Dorea, Helicobacter, Hespellia, Holdemania, Lawsonia, Oscillibacter, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Prevotella или Sedimentibacter. В одном варианте осуществления изобретения увеличенная популяция кишечной микробиоты может включать Bacteroidaceae, Coriobacteriaceae, Desulfovibrionaceae, Erysipelotrichaceae, Flavobacteriaceae, Helicobacteraceae, Incertae Sedis XI, Incertae Sedis XIV, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae или Veillonallaceae; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Campylobacterales, Desulfovibrionales, Bacteroidales, Coriobacteriales, Flavobacteriales, Clostridiales или Erysipelotrichales; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Epsilonproteobacteria, Deltaproteobacteria, Bacteroidia, Coriobacteridae, Flavobacteria, Clostridia или Erysipelotrichi; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria или Firmicutes.
Например, увеличенная популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, в которых V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98% или по меньшей мере примерно на 99% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-93.
Кишечные бактерии, продуцирующие эндотоксин, являются наиболее вредными бактериями, которые прямо или косвенно, путем повышения уровня эндотоксина, стимулируют воспалительные процессы, разрушают кишечный барьер, нарушают обмен веществ и ослабляют иммунную систему, вызывая, таким образом, ожирение, устойчивость к инсулину, диабет и другие болезни обмена веществ.
С помощью способов улучшения популяции кишечной микробиоты по настоящему изобретению можно уменьшить популяцию кишечной микробиоты, включающую Alistipes, Anaeroplasma, Barnesiella, Bifidobacterium, Butyricimonas, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Helicobacter, Hespellia, Marvinbryantia, Oribacterium, Oscillibacter, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus или TM7_genera_incertae_sedis; альтернативно можно уменьшить популяцию кишечных бактерий Helicobacteraceae, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Anaeroplasmataceae или Bifidobacteriaceae. В одном варианте осуществления изобретения уменьшенная популяция кишечной микробиоты может включать Campylobacterales, Bacteroidales, Clostridiales, Anaeroplasmatales или Bifidobacteriales; альтернативно уменьшенная популяция кишечных бактерий может включать Epsilonproteobacteria, Alphaaproteobacteria, Bacteroidia, Clastridia, Actinobacteridae или Mollicutes. В одном варианте осуществления изобретения уменьшенная популяция кишечной микробиоты может включать Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria, Firmicutes или Tenericutes.
Например, уменьшенная популяция кишечных бактерий может включать бактерии, в которых V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98% или по меньшей мере примерно на 99% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:94-268.
Способы по настоящему изобретению позволяют снизить в сыворотке уровни провоспалительных факторов. В качестве примера провоспалительных факторов можно привести, не ограничиваясь ими, цитокины, такие как белок, связывающий липополисахариды, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, или лептин. Дополнительно и необязательно способы по настоящему изобретению позволяют повысить в сыворотке уровень такого цитокина как адипонектин.
С помощью способов по настоящему изобретению можно повысить уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике. Короткоцепные жирные кислоты могут включать, не ограничиваясь ими, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, изомасляную кислоту и изовалериановую кислоту.
Композиции, предназначенные для улучшения популяции кишечной микробиоты, могут быть введены перорально или парентерально. В одном варианте осуществления изобретения такая композиция может входить в состав пищевого продукта, напитка, пищевой добавки или фармацевтического препарата. В одном варианте осуществления изобретения указанная композиция может быть в форме суппозитория, таблетки, пилюли, гранулы, порошка, пленки, микрокапсулы, аэрозоля, спиртового раствора, настойки, тонизирующего средства, жидкой суспензии или сиропа. Композиция по настоящему изобретению может быть введена в дозе от около 50 мг/кг массы тела до около 400 мг/кг массы тела.
В одном примере субъекту была введена композиция, включающая берберин. Популяцию микробиоты кишечника указанного субъекта затем анализировали методом пиросеквенирования 454 последовательностей и определяли содержание короткоцепных жирных кислот при помощи газовой хроматографии. Полученные результаты показали, что берберин способен изменять популяцию кишечной микробиоты, а именно обогащать популяцию определенных бактерий, в том числе бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и одновременно подавлять или устранять популяцию определенных бактерий, в том числе бактерий, продуцирующих эндотоксин. Полученные результаты далее показали, что берберин, вводимый перорально, способен повышать уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике, причем указанное увеличение является более выраженным у субъектов, страдающих метаболическим синдромом. Дополнительные эксперименты и наблюдения далее показали, что вышеописанное воздействие берберина на популяцию кишечной микробиоты является благоприятным и позволяет улучшить восприимчивость к инсулину, уменьшить воспаление, контролировать увеличение массы тела и предотвратить ожирение, вызванное перееданием, хроническим воспалением и устойчивостью к инсулину.
Другим объектом изобретения являются способы скрининга лекарственных средств, соединений, композиций, экстрактов или препаратов, способных улучшать популяцию кишечной микробиоты. Способы по настоящему изобретению могут быть использованы при разработке лекарственных средств, пищевых добавок, диетических продуктов, пищевых продуктов и напитков, позволяющих улучшить состояние здоровья и/или предотвратить ожирение или другие связанные с ожирением метаболические синдромы благодаря целенаправленному воздействию на популяцию кишечной микробиоты у субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения способ скрининга по настоящему изобретению может включать введение контрольному субъекту эффективного количества контрольной композиции для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта, введение испытуемому субъекту определенного количества испытуемой композиции и сравнение популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта и популяции кишечной микробиоты у испытуемого субъекта.
В использованном здесь значении термин ”субъект” означает животное, такое как млекопитающее, например, человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть крысой. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть мышью. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть человеком.
Испытуемое соединение, демонстрирующее такое же воздействие на микробиоту кишечника, что и контрольное соединение, обладает активностью, позволяющей улучшать популяции кишечной микробиоты. В использованном здесь значении термин ”подобный” означает сходство, равное по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%.
Испытуемая композиция может представлять собой отдельное соединение, смесь, пищевой продукт, пищевую добавку, питательную добавку, диетический продукт, фармацевтический препарат или напиток.
Другим объектом изобретения являются композиции, предназначенные для улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта.
Композиция по настоящему изобретению может включать химическое соединение, природное лекарственное средство, природный продукт или растительный экстракт. В одном варианте осуществления изобретения химическое соединение может включать, не ограничиваясь ими, берберин, производные берберина, изохинолиновые алкалоиды или любые комбинации указанных веществ.
В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из растений Berberis, Coptis, Scutellaria, Phellodendron, Momordica, Ilex, Sophora, Gentiana, Anemarrhena, Gardenia, Rheum или Taraxacum. В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из растений Berberidaceae, Ranunculaceae, Lamiaceae, Rutaceae, Cucurbitacea, Aquifoliaceae, Leguminosae, Gentianaceae, Agavaceae, Rubiaceae, Polygonaceae, Asteraceae, Menispermaceae или Cucurbitaceae. В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из Berberis vulgaris, Coptischinensis, Scutellariabaicalensis, Phellodendri Chinensis, Momordicacharantia, Ilex kudingcha, Sophoraflavescens, Gentianascabra, Anemarrhenaasphodeloides, Gardenia jasminoides, Pheum palmatum или Herba Taraxaci.
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации выполнения и особенностей репрезентативного способа по настоящему изобретению. Приведенные примеры не ограничивают объем изобретения.
Примеры
В примерах использованы крысы Wistar (самцы в возрасте 8 недель) в качестве испытуемых субъектов и берберин в качестве репрезентативного соединения. 40 крыс Wistar акклиматизировали в течение двух недель и затем произвольно распределяли в четыре группы: группа, получавшая нормальный рацион (NCD), группа, получавшая нормальный рацион и берберин (NCD+BBR), группа, получавшая рацион с высоким содержанием жира (HFD), и группа, получавшая рацион с высоким содержанием жира и берберин (HFD+BBR). Каждую группу исследовали в течение 18 недель. На протяжении указанных 18 недель группе NCD+BBR внутрижелудочно вводили берберин в указанных количествах. Образцы фекалий каждого животного собирали в разные периоды времени. Было выполнено пиросеквенирование 454 последовательностей для анализа структуры кишечной микробиоты. Содержание короткоцепных жирных кислот в фекалиях анализировали с помощью газовой хроматографии. Кроме того, в течение 18 недель контролировали и измеряли массу тела, потребление корма, восприимчивость к инсулину и уровни системных воспалений.
Берберин изменял популяцию кишечной микробиоты в условиях скармливания как нормального рациона, так и рациона с высоким содержанием жира
Популяции кишечной микробиоты у крыс во всех четырех экспериментальных группах исследовали путем пиросеквенирования 454 последовательностей и выполнения многомерных статистических анализов. Анализ РСоА на основании невзвешенного значения расстояния Unifrac показал, что берберин изменял структуру кишечной микробиоты как в группе, получавшей нормальный рацион, так и в группе, получавшей рацион с высоким содержанием жира, на статистически значимом уровне; при этом на долю берберина приходится 12,6% от общего изменения популяции кишечной микробиоты (фигура 1А). Рацион также оказывал статистически значимое воздействие на популяцию кишечной микробиоты. На фигуре 1А на вертикальной оси показано статистически значимое различие (3,7%) популяции кишечной микробиоты для двух разных рационов (NCD и HFD). Многомерный дисперсионный анализ (MANOVA), выполненный в отношении четырех групп, показал, что берберин или рацион оказывают статистически значимое воздействие на микробиоту кишечника (Р<0,01), но наиболее выраженное различие имеет место при введении берберина (фигура 1В). Индекс Шеннона - Винера показывает, что берберин уменьшает множественность популяций кишечной микробиоты на статистически значимом уровне (Р<0,05).
Берберин увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и уменьшает количество бактерий, продуцирующих эндотоксин, в популяции кишечной микробиоты.
Было идентифицировано 268 относящихся к берберину операционных таксономических единиц (OTU) при выполнении анализа с введением избыточности (RDA), и детальные результаты анализа приведены на фигуре 2, таблица 1 и таблица 2. Берберин позволил обогатить 93 OTU (SEQ ID NO:1-93) (таблица 1), при этом 175 OTU (SEQ ID NO:94-268) (таблица 2) было подавлено или уничтожено.
Такстономию указанных 268 операционных таксономических единиц (OTU) анализировали при помощи классификатора RDP с использованием репрезентативной последовательности OTU. Было установлено, что бактерии, подавленные берберином, включают бактерии Alistipes, Anaeroplasma, Barnesiella, Bifidobacterium, Butyricimonas, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Helicobacteer, Hespellia, Marvinbryantia, Oribacterium, Oscillibacter, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus, TM7_genera_incertae_sedis и другие. Среди указанных бактерий бактерии Helicobacter, относящиеся к Proteobacteria phylum, способны продуцировать высокоактивный эндотоксин. Кроме того, было установлено, что популяции бактерий, увеличенные берберином, включают бактерии Alistipes, Allobaculum, Bacteroides, Barnesiella, Blautia, Butyricicoccus, Butyricimonas, Dorea, Helicobacter, Hespellia, Holdemania, Lawsonia, Oscillibacter, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Prevotella и Sedimentibacter. Среди указанных бактерий бактерии Blautia, Allobaculum, Prevotella, Bacterioides и Butyricimonas присутствуют в достаточно большом количестве и способны продуцировать короткоцепные жирные кислоты.
Таким образом, при введении субъекту берберин способен увеличивать количество бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и уменьшать количество бактерий, продуцирующих эндотоксин, в популяции кишечной микробиоты.
Берберин повышает уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира
Содержание короткоцепных жирных кислот (включающих уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, изомасляную кислоту, изовалериановую кислоту и т.д.) в фекалиях крыс анализировали с помощью газовой хроматографии. Полученные результаты показали, что пероральное введение 100 мг/кг массы тела позволяет повысить уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира. Особенно выраженным является воздействие на уровни уксусной кислоты и пропионовой кислоты (фигура 3). Таким образом, берберин способен повышать уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира.
Берберин уменьшает фенотип ожирения крыс.
Массу тела крыс во всех четырех группах контролировали и анализировали на протяжении всех экспериментов. Полученные результаты показали, что после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель крысы в группе HFD имели значительно большую массу тела по сравнению с группой, получавшей нормальный рацион (Р<0,01); внутрижелудочное введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела эффективно ограничивает увеличение массы тела крыс, особенно у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира. Особенно удивительным результатом является то, что в течение всего эксперимента масса тела крыс в группе HFD+BBR оставалась на таком же уровне, что и в группе, получавшей нормальный рацион, при отсутствии статистически значимого отличия (Р>0,05). Берберин также в некоторой степени влиял на массу тела крыс, получавших нормальный рацион (фигура 4).
В конце эксперимента животных умерщвляли. Измеряли массу тела натощак, массу эпидидимальной жировой ткани и массу периренальной жировой ткани. На фигуре 4В приведен индекс ожирения ([масса эпидидимальной жировой ткани + масса периренальной жировой ткани]/масса тела натощак ×100). После скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель индекс ожирения в группе HFD был значительно выше, чем в группе NCD, при этом введение берберина позволяет значительно снизить индекс ожирения. Кроме того, ни рацион с высоким содержанием жира, ни берберин не оказали существенного воздействия на печень и поджелудочную железу, из чего следует, что длительное введение берберина не оказывает очевидного побочного эффекта на нормальные физиологические функции крысы. Результаты измерения калорий, потребляемых крысами, показали, что пероральное введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела оказывает значительное ингибирующее воздействие на потребление корма крысами, особенно крысами, получавшими рацион с высоким содержанием жира (фигура 4С).
Берберин уменьшает восприимчивость к инсулину у крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира.
У крыс во всех четырех экспериментальных группах измеряли уровень глюкозы в крови натощак (FBG) и уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS). Крысы, получавшие HFD в течение 18 месяцев, характеризовались значительно более высоким уровнем FBG по сравнению с аналогичным показателем в группе NCD. Весьма удивительным является то, что берберин эффективно снижал FBG у крыс в группах NCD и HFD, особенно у крыс в группе HFD, где снижение FBG было значительным (Р<0,05) (фигура 5А). Результат воздействия берберина на уровень инсулина показан на фигуре 5В. Уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS) у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD), был значительно выше по сравнению с аналогичным показателем у крыс в группе NCD; однако после введения берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в течение 18 месяцев уровень FINS значительно снизился даже у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD+BBR), достигнув уровня, сравнимого с уровнем, имевшим место у крыс, получавших нормальный рацион. На фигуре 5С приведено значение индекса устойчивости к инсулину HOMA, характеризующее устойчивость крыс к инсулину, которое показывает, что после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель у крыс возникла очевидная устойчивость к инсулину, но введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела предотвращает возникновение устойчивости к инсулину (Р<0,05).
Для дальнейшего исследования восприимчивости к инсулину был выполнен анализ пероральной пробы на толерантность к глюкозе и внутрибрюшинной пробы на толерантность к инсулину; полученные результаты приведены соответственно на фигурах 5D и 5Е. В соответствии с результатами FBG и FINS после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель показатели пероральной пробы на толерантность к глюкозе и внутрибрюшинной пробы на толерантность к инсулину были существенно ухудшены, в то время как введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в значительной степени предотвратило снижение толерантности к глюкозе и толерантности к инсулину, из чего следует, что берберин может играть важную роль в улучшении глюкозного обмена.
Берберин снижает уровень системного воспаления у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира.
Для оценки уровней системного воспаления у крыс во всех четырех экспериментальных группах измеряли уровни белка (LBP), связывающего липополисахарид (LPS), протеина-1, являющегося хемоаттрактантом моноцитов (МСР-1), лептина и адипонектина в сыворотке; полученные результаты приведены на фигуре 6. Результаты экспериментов показывают, что скармливание рациона с высоким содержанием жира существенно повышает уровень LBP в сыворотке, но введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в значительно степени подавляет повышение уровня LBP в сыворотке (Р<0,05, фигура 6А).
МСР-1 является провоспалительным цитокином, вызывающим хемотаксис и активацию моноцитов/макрофагов. С МСР-1 тесно связано возникновение и развитие многих воспалительных заболеваний, в том числе атеросклероза, ожирения, диабета 2-го типа, артрита, сепсиса и хронических бактериальных инфекций. Результаты данного эксперимента показали, что в процессе постепенного возникновения ожирения и устойчивости к инсулину, вызываемых у крыс рационом с высоким содержанием жира, уровень МСР-1 постепенно повышается; однако после введения берберина уровень МСР-1 значительно снизился, при этом весьма удивительным является то, что уровень МСР-1 был даже ниже, чем у крыс в группе NCD (фигура 6В).
Лептин является гормоном, секретируемым жировой тканью, который широко участвует в липидном, глюкозном и энергетическом обмене. Результаты, полученные при выполнении данного эксперимента, показали, что уровень лептина в сыворотке у крыс в группе HFD значительно выше, чем у крыс в группе NCD (P<0,01); однако берберин позволил существенно снизить уровень лептина в сыворотке, особенно у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира, (Р<0,05, фигура 6С).
Во всех четырех группах были исследованы уровни адипонектина. Полученные результаты показывают, что уровень адипонектина, нормализованный относительно массы жировой ткани, был значительно ниже у крыс в группе HFD по сравнению с аналогичным показателем в группе NCD (Р<0,001); однако введение берберина позволило существенно повысить уровень адипонектина у крыс, получавших HFD (P<0,01, фигура 6D). Таким образом, берберин улучшает популяцию кишечной микробиоты, снижает уровни LPB, МСР-1 и лептина и повышает секрецию адипонектина. В таблице 1 приведены последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, обогащенных берберином.
| Таблица 1 Последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, обогащенных берберином |
||
| Список последовательностей | Название OTU | Последовательность V3-области гена рРНК 16S |
| SEQ_ID_NO_1 | R_U00449939 | TAGGGAATATTGCTCAATGGGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTTTTCTAAGAGAAGATTATGACGGTATCTTAGGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_2 | R_U01131573 | GGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTCGGATTGTAAACTCCTTTCTAAGAGAAGATTATGACGGTATCTTAGGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_3 | R_U00442991 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGCGAAAGCCTGACGCAGCGACGCCGCGTGAGGGATGAAGGTCCTCGGATCGTAAACCTCTGTCAGGGGGGAAGAAGCGCCTGTGAGCAAATAGTTCATGGGTTTGACGGTACCCCCAAAGGAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_4 | R_U01131468 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTTGTATGTGCCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_5 | R_U00000076 | TGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGCCACGTGTGGCTTTTTGTATGTACCATACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_6 | R_U00000261 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTTGTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_7 | R_U00277049 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCTACGTGTGGAATTTTGTTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_8 | R_U01140154 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGACGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGTCTTTTATACGGGGATAAAGTATGCCACGTGTGGTTTATTGCAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_9 | R_U00797917 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGACGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGCTTTTATACGGGGATAAAGTATGCCACGTGTGGTTTATTGCAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_10 | R_U01135802 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGGCAATGCCCACGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_11 | R_U01199632 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCCACGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_12 | R_U01136954 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_13 | R_U01156163 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGAACAGGCACGTGTGCCTGACTGAGAGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_14 | R_U00436427 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGGGGCCCTTGCGAGGGCCCAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_15 | R_U01161731 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_16 | R_U00804243 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_17 | R_U00832647 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_18 | R_U00013412 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGAACAGGCACGTGTGCCTGACTGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_19 | R_U00807079 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGTGTGAAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_20 | R_U00005346 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCGCTCTTGCGAGAGCGGAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_21 | R_U00004086 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAAGCTGGCTACGCGTAGCCAGAAGGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_22 | R_U01130438 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGCCGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_23 | R_U01131459 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGCCGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_24 | R_U00436448 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGCCGTCCCACGTGTGGGCCGGTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_25 | R_U00474862 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGCCGTCCCACGTGTGGGCCGGTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_26 | R_U00001388 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_27 | R_U01185184 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTTGCCGGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_28 | R_U00000528 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGGAACGTGTTCCTTTTTGTATGTACCATATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_29 | R_U00000002 | TGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_30 | R_U00147566 | TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGTCTTTTGTACTAGGGTAAACGCTCTTACGTGTAGGAGCCTGAAAGTATAGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_31 | R_U00000394 | TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACTAGGGTAAACGCTTCTACGTGTAGGAGCCTGAAAGTATAGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_32 | R_U00047397 | TGGGGAATTTTGCGCAATGGGGGGAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGCGGGATGACGGCCCTCGGGTTGTAAACCGCTTTCAGCAGGGAAGACCACGACGGTACCTGCAGAAGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_33 | R_U00000552 | TGAGGAATATTGGGCAATGGGCGGAAGCCTGACCCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACAGCCCTATGGGTCGTAAACTGCTTTTTTAGAGGAAGAATAAAGTCTACGTGTAGACCGATGACGGTACTTTAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_34 | R_U00441706 | GTAGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGACAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_35 | R_U00119974 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAGTGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_36 | R_U00104206 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCGTACGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_37 | R_U00580795 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCGTACGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTACTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_38 | R_U01129900 | AAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGACAATGACGGTACCTGACTAAGAACGCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_39 | R_U00016467 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAATTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_40 | R_U00000367 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_41 | R_U00459481 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGGGTGAAGGAGCGTTTCGGCGCGTAAAGCCCTGTCAGCGGGGAAGAAAAAAGACGGTACCCGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_42 | R_U00000215 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_43 | R_U00071963 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAAGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_44 | R_U00000939 | TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGACAGTGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_45 | R_U00472681 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGACGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGAAGAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_46 | R_U00000105 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_47 | R_U00000279 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTATCAATAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTAAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_48 | R_U00022935 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTATCAATAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTAAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_49 | R_U00000550 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTCCCAGGGGACGATAATGACGGTACCCTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_50 | R_U00009280 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTCTTAGTGAAGAAGAATGACGGTAGCTAAGGAGCAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_51 | R_U00164237 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTCTTAGTGAAGAATAATGACGGTAACTAAGGAGCAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_52 | R_U00032911 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGAGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGATAATGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCTACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_53 | R_U00040533 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGGGAAGACGGCCTTCGGGTTGTAAACCTCTGTCGCAGGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCCTGTGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_54 | R_U01145869 | GAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATCAAGGACGAAGGACGTGACGGTACTTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_55 | R_U00211687 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_56 | R_U01206474 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTACCTAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_57 | R_U01219720 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_58 | R_U01210669 | GACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCGTTTCGGGTTAGTAAACTTCTTTTACCGAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_59 | R_U00001394 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_60 | R_U00460521 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCTAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_61 | R_U00831992 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_62 | R_U01143501 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCACGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_63 | R_U00815791 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGGCGAAGAAAGTGACGGTACCCCAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_64 | R_U00043629 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_65 | R_U00164098 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTCGGGGACGAACAAATGACGGTACCCGAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_66 | R_U00000374 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAAATCTTTTATCAAGGACGAAGAAGTGACGGTACTTGATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_67 | R_U00003296 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGGAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGAGGAGAAGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_68 | R_U00027329 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGAGAAGAAGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_69 | R_U00003420 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAACGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_70 | R_U00436238 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAACGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGTTCTGTCCTTAGGGAAGAAGAAAGTGACGGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_71 | R_U00439751 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTG |
| SEQ_ID_NO_72 | R_U00004741 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAATTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_73 | R_U01160251 | TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_74 | R_U01166410 | TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGAAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_75 | R_U01169117 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_76 | R_U01180557 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTTGCGGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_77 | R_U00804007 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_78 | R_U01143008 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGTATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_79 | R_U01145549 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGTATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_80 | R_U00808391 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_81 | R_U01144224 | GGTAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATACGTAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_82 | R_U01214804 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_83 | R_U01173110 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_84 | R_U00305232 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_85 | R_U00043735 | TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_86 | R_U00000409 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_87 | R_U00029718 | GGTAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_88 | R_U00007185 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_89 | R_U00011248 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_90 | R_U01156257 | TAGGGAATTTTCGTCAAGTGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATACGTAAAGTTCTGTTGAGAGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_91 | R_U00808203 | TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_92 | R_U00003073 | TAGGGAATTTTCGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTGTTGTGAAGGAAGAACGGCTCATAGAGGGAATGCTATGGGAGTGACGGTACTTTACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_93 | R_U00000235 | TGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| Таблица 2 | ||
| Последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, подавленных/уничтоженных берберином | ||
| Список последовательностей | Название OTU | Последовательность V3-области гена рРНК 16S |
| SEQ_ID_NO_94 | R_U00436195 | TGAGGAATATTGGGCAATGGGGGCAACCCTGACCCAGCCATGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAAGCTCTTTCGGATGTGACGATGATGACGGTAGCATCTAAAGAAGCCCCGGCAAACTTCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_95 | R_U00101416 | GNGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTCGGATTGTAAACTCCTTTGTTAGAGAAGATAATGACGGTATCTAACGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_96 | R_U00000407 | TAGGGAATATTGCTCAATGGGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTTTTGTTAGAGAAGATAATGACGGTATCTAACGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_97 | R_U00800966 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTGCTTTTATGCGGGGATAAAGTGCAATACGTGTATTGCTTTGCAGGTACCGCATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_98 | R_U01131982 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTGCTTTTTTGCGGGAATAAAGCGGCTCACGTGTGAGCCTTTGCATGTACCGCACGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_99 | R_U00797839 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGATGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGCTTTTATACGGGGATAAAGTTGGGGACGTGTCCCCATTTGTAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_100 | R_U00003981 | TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGTGAGACTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCGGGATGAAGGCCCTCCGGGTCGTAAACCGCTTTTAGACGGGGATAAAAGGGCATACGTGTATGCCGTATTGCATGTACCGTCAGAAAAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_101 | R_U00001404 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGAAGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAGGGAATAAAGAGCGCCACGTGTGGTGTGTTGTATGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAATTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_102 | R_U00000052 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_103 | R_U00000964 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_104 | R_U00040690 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_105 | R_U00823991 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_106 | R_U00000804 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAATAAGGCGCCAAGCGTCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAACAAAAGCGGGCACGCGTGCCCGTCCGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_107 | R_U01155915 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_108 | R_U00459850 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_109 | R_U00798098 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_110 | R_U00009170 | TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGAAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTCGGCATCGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGGTACGTGTACCGCTGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_111 | R_U01102153 | TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGAAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTCGGCATCGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGGTACGTGTACCGCTGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_112 | R_U00006230 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCAGGGCATCGTAAACTTCTTTTGCCGGGGAACAATAAGCGGGACTAGTCCCGCGACGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_113 | R_U00465344 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCAGGGCATCGTAAACTTCTTTTGCCGGGGAACAATAAGCGGGACTAGTCCCGCGACGAGTGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_114 | R_U00001202 | TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGGAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGATGGAGGTACAGAGTATCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGCTATGAGGGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_115 | R_U00001384 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGAGAGATCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGACGGCACTACGTGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAAGCGGGGACGCGTCCCCGTCCGCGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_116 | R_U00802799 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_117 | R_U00808453 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_118 | R_U00026711 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTTCTTTTGTTGCAGGACAACACCCCGGACGCGTCCGGGCATGAGTGTATGCAAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_119 | R_U00000650 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAACAAAACCGGAGACGAGTCTCCGGCTGCGTGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_120 | R_U00000839 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCGCTCAGCGTCGTAAACCTCTTTAGCCGGGGAACAAAGAGCTGCTCGGGAAGCAGCGTTGAGCGTACCCGGAGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_121 | R_U01157930 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACGACGGTCCTACGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCGCGGTACGCGTACCGCGACGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_122 | R_U00798420 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_123 | R_U00001933 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGACTGCCACGAGTGGCAGGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_124 | R_U00001491 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCTTACGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGGGCGCCACGCGTGGCGTTTCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_125 | R_U00006476 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAAGGCGTCACGTGTGACGCTATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_126 | R_U00001502 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCAGAGCGTCGCAGACCTCTTTTGCCGGGGGACAAAAGGCCGGACTCGTCCGGTCCTGAGGGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_127 | R_U00001504 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAATTCCGTTACGTGTAACGGAGTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_128 | R_U00000609 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCAGGGGAGCAAGGCACGGTACGTGTACCGTGAAGGAGAGTACCCTGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_129 | R_U00009261 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCTCACGTGTGAGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_130 | R_U01136992 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAGGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCTCACGTGTGAGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_131 | R_U00000497 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAAGGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGGCGGTCACTGGTGACCGGATGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_132 | R_U00000886 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGGGCCACGAGTGGCGCTTCGGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_133 | R_U01143292 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAACAGCGCAACGCGCTTGCGCATTGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_134 | R_U00803188 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_135 | R_U00008782 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAACCGCACGTGTGCGGTCTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_136 | R_U00001406 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTAAGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGGTTCGCTTGCGAGCGGACAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_137 | R_U00030880 | TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGTAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAAGGCGCCACGCGTGGCGTTTCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_138 | R_U00450938 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGTGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_139 | R_U00009763 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_140 | R_U01155495 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_141 | R_U00798694 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_142 | R_U00802360 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGTAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGGCCATGTACGTGTACGTGGCCTGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_143 | R_U01162782 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTAAGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGCGCCACGTGTGGCGCGGCGAGAGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_144 | R_U00002709 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTAAGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGCGCCACGTGTGGCGCGGCGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_145 | R_U00005232 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACAGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAGCGGCACGTGTGCCGCGCCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_146 | R_U00000305 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAGCGGCACGTGTGCCGCGCCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_147 | R_U00006821 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCAGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_148 | R_U01199405 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCAGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_149 | R_U00006150 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCTGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_150 | R_U00000206 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGGCCACGTGTGGTCAAAAGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_151 | R_U01150673 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGGCCACGTGTGGTCAAAAGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_152 | R_U00805811 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGATCCGCACGAGTGCGGAGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_153 | R_U01199471 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGATCCGCACGAGTGCGGAGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_154 | R_U00000068 | TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGAATGGTCTATGGCCTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAAGAATAAGGATGACGAGTCATTCGATGCCAGTACTTGACGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_155 | R_U00005559 | TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAAACCCGGATACGTGTATCCGGCTGAAAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC |
| SEQ_ID_NO_156 | R_U00801961 | CTAAGGATATTCCGCAACGGGCGGAAGCCCGGCGGAGCGACGCCGCGTGGACGAGGAAGGCCGGAAGGTTGCAGAGTCCTTTTGCGGGGGAAGAAGGAGCCGCGGAGGGAATGCCGCGGCGGCGACCGAACCCCGCGAATAAGGGGCGGCTAATTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_157 | R_U00000126 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGCGGGATGGAGGCCTTCGGGTTGTAAACCGCTTTTGTTCAAGGGCAAGGCACGGCTTCGGGCCGTGTTGAGTGGATTGTTCGAATAAGCACCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_158 | R_U00164105 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_159 | R_U00118078 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTATCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_160 | R_U01148376 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACAGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_161 | R_U00444002 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_162 | R_U01130396 | TGGGGAGTATTGCACAATGGGGGAAACCCGTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_163 | R_U00011582 | TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_164 | R_U00439888 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAGAAATGACGGTACCTGATTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_165 | R_U01163617 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_166 | R_U00029306 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_167 | R_U00797985 | TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_168 | R_U01173594 | TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAGAAAAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_169 | R_U00009282 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_170 | R_U00165288 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_171 | R_U00003481 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCTTAAAGGACGATAATGACGGTACTTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_172 | R_U00003548 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAGGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_173 | R_U00798472 | TGGGGAATATTGCACAATGGAGGGAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGTGACGGTACCTGAAAAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_174 | R_U00804005 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAATATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_175 | R_U00164814 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTATGTAAAGCTCTATCAGCAAGGAAGAAAAAAGACGGTACTTGACTAAGAAGCCCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_176 | R_U00507409 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_177 | R_U00009952 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGGAGTACTCCGGTATGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_178 | R_U00832549 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGTGACAGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_179 | R_U00013476 | TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_180 | R_U00000012 | TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_181 | R_U00808065 | TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGAAGAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_182 | R_U00816625 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGGAGTGCTTCGGCATGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGAAGGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_183 | R_U00164605 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGCGCCCCGGCGCGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_184 | R_U00232096 | GGGGATATTGCACAATGGGGGAACCCGTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGCGCCCCGGCGCGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_185 | R_U00031502 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGAACGAAGAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_186 | R_U01130683 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGAAAGAAAGAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_187 | R_U01139355 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCGGGGAAGAGAATGACGGTACCCGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_188 | R_U00851599 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_189 | R_U00010047 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAGGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_190 | R_U00164135 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGCGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGCTCTGTCGCAGGGGACGAAGTATGACGGTACCCTGTAAGAAAGCCCCGGCAAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_191 | R_U00034050 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_192 | R_U01139670 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGAACAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_193 | R_U00033670 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_194 | R_U00033693 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGGAGTACTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGCAAGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_195 | R_U00002583 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_196 | R_U00044129 | TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGCGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGCTCTTTAAGTGGGGACGAAGAAAGTGACTGTACCCACAGAATAAGCCTCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_197 | R_U00042653 | TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGAAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGTTCTTTTCTAAGGGAAGAAGAAAGTGACGGTACCTTAGGAATAAGCCTCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_198 | R_U00855328 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGGGTGAAGAAGTACCCCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_199 | R_U00164196 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAAGGAAGATAATGACGGTACTTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_200 | R_U00164256 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAACTTCTATCAACAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_201 | R_U00003079 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_202 | R_U00002404 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTCCTGTCTTTGGGGACGATAATGACGGTACCCAAGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_203 | R_U00804375 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTCCTGTCTTCGGGGACGATAATGACGGTACCCGAGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_204 | R_U00443872 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGATCTTCGGATTGTAAAGCTCTGTCTTAGGGGACGATGATGACGGTACCCTGAGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_205 | R_U00000128 | TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTCTTAAGGACGAAATTTGACGGTACTTAAGGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_206 | R_U00002777 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_207 | R_U00001166 | TGAGGGATATTGGTCAATGGGGGAAACCCTGAACCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGACGGTCTTCGGATTGTAAACCTTTGTCCTCTGTGAAGATAATGACGGTAGCAGAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_208 | R_U00002087 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTTTGTCCTTGGTGAAGATAATGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_209 | R_U00008098 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTGACGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_210 | R_U00000981 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGTGGGAAGACGGTCCTCTGGATTGTAAACCACTGTCCCCAGGGACGAAGATGACGGTACCTGGGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_211 | R_U00436292 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCGACAGGAAAGAAAAAGGACTGTACCTGTCAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_212 | R_U00002551 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCTTAAAGGACGATAATGACGGTACTTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_213 | R_U00164297 | TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCTTAAGGGACGATAATGACGGTACCTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_214 | R_U00806937 | TGGGGGATATTGCACAATGGAGGGAACTCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTGGACAGAGACGATAATGACGGTATCTGTCAAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_215 | R_U00002723 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTGGAGGGGGACGATAATGACGGTACCCCTTAAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_216 | R_U00004878 | TGGGGGATATTGGACAATGGGGGAAACCCTTATCCAGCGACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCAGCGGGGACGATAATGACGGTACCCGCGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_217 | R_U01142982 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTCTTCGGATTGTAAACTTTAGTACTCAGGGACGAAGAAATGACGGTACCTGAGGTTAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_218 | R_U00806884 | TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATTAAGGACGAAAGATGACGGTACTTAATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_219 | R_U00810531 | TGGGGAATATTGGGCAATGGACGCAAGTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAAGAGAAGAAGACGGTACCTGACGAACAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_220 | R_U00000149 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGACAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTGTCGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_221 | R_U00004501 | TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATTAAGGACGAATTTTGACGGTACTTAATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_222 | R_U00132882 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTCTTGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_223 | R_U00800387 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACCTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_224 | R_U00000908 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_225 | R_U00204386 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_226 | R_U00799453 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGAGAGGGACGAAACAAATGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_227 | R_U00806071 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGGAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTTGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCAAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_228 | R_U01132907 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGAGGGGGACGAAGGATGTGACGGTACCCCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_229 | R_U00463337 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTTGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCGAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_230 | R_U00812994 | TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGATCATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_231 | R_U00010018 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGAGGGACGAAGCAAGTGACGGTACCTTAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_232 | R_U00164720 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGACAGGGAAGAGGAGAAGACGGTACCTGTCGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_233 | R_U00004418 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTTCTTTTATCAGGGACGAAGAAGTGACGGTACCTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_234 | R_U00208153 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATCGGGGACGAATTTTGACGGTACCCGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_235 | R_U00030870 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATCGGGGACGAAGAATGACGGTACCCGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_236 | R_U00837797 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTTTAATCAGGGACGAAGAACGACGGTACCTGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_237 | R_U00449804 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATCAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_238 | R_U00436332 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGCAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCCACAGGGAAGAAAAGGACTGTACCTGTGAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_239 | R_U00003435 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCCACAGGGAAGATAAAAGACTGTACCTGTGAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_240 | R_U00198673 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGATAGGGAAGAAAAAAGACTGTACCTATCAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_241 | R_U00002720 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGGAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTTTAGTCAGGGAAGAAAGCAGACGGTACCTGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_242 | R_U00195707 | TCGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_243 | R_U00002686 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_244 | R_U00008959 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGGAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC |
| SEQ_ID_NO_245 | R_U00034351 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_246 | R_U00437009 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAACAAATGACAGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_247 | R_U00032486 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTGAGGGAAGAAATTGACAGTACCTCAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTATGTGCC |
| SEQ_ID_NO_248 | R_U00000999 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_249 | R_U00002201 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_250 | R_U00001891 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGATAAAAGACTGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC |
| SEQ_ID_NO_251 | R_U00803665 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAACTATTGTCATTAGGGAAGAGAAAGGACGGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC |
| SEQ_ID_NO_252 | R_U00027111 | TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC |
| SEQ_ID_NO_253 | R_U00454157 | TTGGGAATATTGGACAATGGAGGAAACTCTGATCCAGTGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTATTTTGTCAGGGAAGAATAAATGACTGTACCTGAAGAAAAAGCACCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_254 | R_U00080174 | TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTGTTGTCGCAGGGGAAGAAGACAGTGACGGTACCCTGTGAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_255 | R_U00803302 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACTCCTGTCCTAAGAGACGAGGAAGAGACGGTATCTTAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_256 | R_U00032208 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTAAGTGACGAAGGAAGTGACGGTAGCTTAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_257 | R_U00001116 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTTACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTGGGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCCCGGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_258 | R_U00807704 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACTTCTATCCTTGGTGAAAATGATGATGGTAGCCAAGAAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_259 | R_U00000272 | TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAACCTCTGTCCTATGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCATAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_260 | R_U00805277 | TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTCCTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_261 | R_U01136238 | TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGAAGAAGGTCCTAGGATTGTAAAGTTCTTTTATGATAGACGAATAAAATGACGGTATATCATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_262 | R_U00848639 | TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGTTCTTTAATGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCAAGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_263 | R_U00004249 | TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_264 | R_U00012096 | TTAGGAATATTCGTCAATGGGGGAAACCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGTGATGACGGTCTTTATGATTGTAAAACTCTGTTGTAAGGAAAGAACCCTTATCATAGGAAATGATGATAAGTTGACGGTACCTTACCAGAAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_265 | R_U01152122 | TAGGGAATTTTCGGCAATGGGGGGAACCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAACGAAGAAGTTATTCGTAATGTAAAGTTCTTTTATCAGGGAAGAAAAGAAGGGAATTGACGGTACCTGATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_266 | R_U01123199 | TGGGGAATCTTCCGCAATGGGCGAAAGCCTGACGGAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGACCGTAAAGCTCTTTTGTTGCAGGCGAAAGGACTTAAGAGGAAATGCTTAAGTTAAGACGGTATGGAACGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_267 | R_U00000737 | TAGGGAATCTTTCACAATGGGCGAAAGCCTGATGGAGCAACGCCGCGTGCAGGATGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTGCTTTTATAAGCGAGAAATATGATGGTAACTTATGAATAAGGATCGGCTAACTACGTGCC |
| SEQ_ID_NO_268 | R_U00822040 | TGGGGAATTTTGGACAATGGACGGAAGTCTGATCCAGCAACGCAGCGTGAAGGACGAAGGTTCTCGGATTGTAAACTTCTTTTGCAGGGGAAGAAAAAAATGACGGTACCCTGTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC |
Приведенное выше подробное описание изобретения содержит ссылку на прилагаемые чертежи, которые составляют часть описания изобретения. На чертежах одинаковые символы обычно обозначают одинаковые компоненты за исключением тех случаев, когда из контекста следует обратное. Иллюстративные варианты осуществления изобретения, представленные в подробном описании изобретения, на чертежах и в формуле изобретения, не ограничивают объем изобретения. Могут быть использованы другие варианты осуществления изобретения и внесены другие изменения, не выходящие за пределы существа или объема изобретения. Следует отметить, что объекты изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения и иллюстрированные чертежами, могут быть расположены, замены, объединены, разделены и спроектированы в разных конфигурациях, которые полностью входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами его осуществления, рассмотренными в данной заявке, которые служат только для иллюстрации разных объектов изобретения. В настоящее изобретение могут быть внесены многие модификации и изменения, не выходящие за пределы существа и объема изобретения, как должно быть очевидно специалистам в данной области. Из приведенного выше описания изобретения специалистам в данной области должны быть очевидны функционально эквивалентные способы и устройства, входящие в объем изобретения, помимо рассмотренных в настоящем описании изобретения. Такие модификации и изменения входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение должно быть ограничено только прилагаемой формулой изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, охватываемых данной формулой изобретения. Следует отметить, что настоящее описание изобретения не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, несомненно, могут изменяться. Кроме того, следует отметить, что терминология, приведенная в настоящем описании изобретения, использована только с целью описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не ограничивает объем изобретения.
Что касается использования терминов во множественном и/или единственном числе, то специалисты в данной области могут интерпретировать термины во множенном числе как термины в единственном числе и/или термины в единственном числе как термины во множественном числе в зависимости от контекста и/или применения. Разные изменения форм единственного/множественного числа могут быть специально указаны в настоящем описании изобретения для достижения большей ясности изложения.
Как должно быть понятно специалистам в данной области, термины, использованные в настоящем описании изобретения и особенно в прилагаемой формуле изобретения (например, в основной части прилагаемой формулы изобретения), как правило, представлены в виде ”открытых” терминов (например, термин “включающий” следует интерпретировать как ”включающий, но не ограниченный”, термин ”имеющий” следует интерпретировать как ”имеющий по меньшей мере”, термин ”включает” следует интерпретировать как ”включает, но не ограничен” и т.д.). Специалистам в данной области также должно быть понятно, что конкретное число, которое предполагается привести в формуле изобретения, будет включено в формулу изобретения, и отсутствие такого указания означает отсутствие такого намерения. Например, приведенная ниже формула изобретения может содержать вводные фразы ”по меньшей мере один” и “один или несколько” для указания объектов. Однако использование таких фраз не следует рассматривать как ограничение любого конкретного пункта формулы изобретения, содержащего только один объект, даже когда пункт формулы изобретения включает вводные фразы “один или несколько” или “по меньшей мере один” и объект в единственном числе (например, объект в единственном числе следует интерпретировать как ”по меньшей мере один” или “один или несколько”). Кроме того, даже если точно указано численное значение объекта, специалистам в данной области должно быть понятно, что такое указание следует интерпретировать как по меньшей мере данное число (например, фраза ”два объекта” без других определений означает по меньшей мере два объекта либо два или более объектов). Далее в тех случаях, когда использована фраза, аналогичная фразе ”по меньшей мере один из А, В, С и т.д.”, такую конструкцию следует интерпретировать, например, как “систему, имеющую по меньшей мере один из А, В и С”, которая включает, но не ограничивается системами, имеющими только А, только В, только С, вместе А и В, вместе А и С, вместе В и С и/или вместе А, В и С”, и т.д. Специалистам в данной области должно быть также понятно, что фактически любое разделяющее слово и/или фраза, представляющая два или более альтернативных терминов в описании изобретения, формуле изобретения или на чертежах, следует рассматривать как возможность включения одного из терминов, любого из терминов или обоих терминов. Например, фраза ”А или В” означает возможность использования ”А” или “В” либо “А и В”.
Кроме того, когда признаки или объекты изобретения описаны в виде групп Маркуша, специалистам в данной области должно быть понятно, что может быть использован любой отдельный член или подгруппа членов группы Маркуша.
Как должно быть понятно специалисту в данной области, любые диапазоны, указанные в настоящем описании изобретения, включают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации указанных поддиапазонов. Любой приведенный диапазон может быть разбит по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера можно отметить, что каждый диапазон, приведенный в настоящем описании изобретения, может быть легко разбит на три части и т.д. Как должно быть понятно специалисту в данной области, такие фразы как ”до определенного числа”, “по меньшей мере” и тому подобные включают указанное число и относятся к диапазонам, которые могут быть затем разбиты на вышеуказанные поддиапазоны. И наконец, как должно быть понятно специалисту в данной области, в диапазон входят все отдельные числа. Так, например, группа, состоящая из 1-3 элементов, означает группы, включающие 1, 2 или 3 элемента. Аналогичным образом группа, содержащая 1-5 элементов, означает группы, включающие 1, 2, 3, 4 или 5 элементов, и так далее.
Из вышеизложенного следует, что разные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в целях иллюстрации, и возможны разные модификации, не выходящие за пределы объема и существа изобретения. Таким образом, разные варианты осуществления изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения, не ограничивают изобретение, и действительный объем и существо изобретения изложены в нижеследующей формуле изобретения.
Claims (24)
1. Применение берберина для увеличения первой популяции кишечной микробиоты с одновременным снижением второй популяции кишечной микробиоты,
где первая популяция кишечной микробиоты включает Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus, Dorea, Holdemania, Lawsonia, Parabacteroides, Phascolarctobacterium и Sedimentibacter и
где вторая популяция кишечной микробиоты включает Anaeroplasma, Bifidobacterium, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Marvinbryantia, Oribacterium, Roseburia, Ruminococcus и TM7_genera_incertae_sedis.
2. Применение по п. l, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.
3. Применение по п. 1, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.
4. Применение по п. 1, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.
5. Применение по п. 1, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.
6. Применение по п. 1, в котором берберин является препаратом для перорального введения или препаратом для парентерального введения.
7. Применение по п. 1, в котором берберин имеет форму суппозитория, таблетки, пилюли, гранулы, порошка, пленки, микрокапсулы, аэрозоля, спиртового раствора, настойки, тонизирующего средства, жидкой суспензии или сиропа.
8. Применение по п. 1, в котором берберин снижает уровень первого цитокина в сыворотке и повышает уровень второго цитокина в сыворотке, при этом первый цитокин включает белок, связывающий липополисахарид, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, лептин или их комбинацию, и второй цитокин является адипонектином.
9. Применение по п. 1, в котором берберин повышает уровень короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях.
10. Применение берберина для скрининга испытуемого соединения, которое активно увеличивает первую популяцию кишечной микробиоты с одновременным снижением второй популяции кишечной микробиоты, которое включает:
введение контрольному субъекту эффективного количества берберина для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта,
где первая популяция кишечной микробиоты включает Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus, Dorea, Holdemania, Lawsonia, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Sedimentibacter и
где вторая популяция кишечной микробиоты включает Anaeroplasma, Bifidobacterium, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Marvinbryantia, Oribacterium, Roseburia, Ruminococcus, TM7_genera_incertae_sedis; и
сравнение популяции кишечной микробиоты контрольного субъекта с популяцией кишечной микробиоты испытуемого субъекта, при этом сходство, равное по меньшей мере примерно 80%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.
11. Применение по п. 10, в котором сходство, равное по меньшей мере примерно 95%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.
12. Применение по п. 10, в котором сходство, равное по меньшей мере примерно 75%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.
13. Применение по п. 10, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.
14. Применение по п. 10, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.
15. Применение по п. 10, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.
16. Применение по п. 10, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.
17. Применение по п. 10, в котором берберин снижает уровень первого цитокина в сыворотке и повышает уровень второго цитокина в сыворотке, при этом первый цитокин включает белок, связывающий липополисахарид, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, лептин или их комбинацию, и второй цитокин является адипонектином.
18. Применение по п. 10, в котором берберин повышает уровень короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210185004.2 | 2012-06-06 | ||
| CN2012101850042A CN102743420A (zh) | 2012-06-06 | 2012-06-06 | 改善肠道菌群结构的方法及应用 |
| PCT/CN2013/076709 WO2013182038A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-06-04 | Methods and compositions for improving gut microbiota population |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014154247A RU2014154247A (ru) | 2016-08-10 |
| RU2631595C2 true RU2631595C2 (ru) | 2017-09-25 |
Family
ID=47024150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014154247A RU2631595C2 (ru) | 2012-06-06 | 2013-06-04 | Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10285984B2 (ru) |
| EP (1) | EP2858658B1 (ru) |
| JP (1) | JP6214641B2 (ru) |
| KR (2) | KR102179893B1 (ru) |
| CN (2) | CN106620189B (ru) |
| AU (1) | AU2013271171B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014030578B8 (ru) |
| CA (1) | CA2875506C (ru) |
| HK (1) | HK1209036A1 (ru) |
| IL (1) | IL236040B (ru) |
| MX (1) | MX2014014789A (ru) |
| MY (1) | MY173008A (ru) |
| RU (1) | RU2631595C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201408078PA (ru) |
| WO (1) | WO2013182038A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201500021B (ru) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
| US11523934B2 (en) | 2011-02-04 | 2022-12-13 | Seed Health, Inc. | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
| US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US9987224B2 (en) * | 2011-02-04 | 2018-06-05 | Joseph E. Kovarik | Method and system for preventing migraine headaches, cluster headaches and dizziness |
| US10687975B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Joseph E. Kovarik | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
| US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
| US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
| US10085938B2 (en) * | 2011-02-04 | 2018-10-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for preventing sore throat in humans |
| GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
| US20150296851A1 (en) * | 2012-11-27 | 2015-10-22 | Shanghai Jiao Tong University | Compositions for Balancing Gut Microbiota and the Preparation and the Uses thereof |
| EP2983662A4 (en) * | 2013-03-15 | 2016-09-21 | MicroBiome Therapeutics LLC | ACTIVE SOY FIBER |
| GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
| WO2014196913A1 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Björck Inger | Treatment of obesity, the metabolic syndrome, type 2 diabetes, cardiovascular diseases, dementia, alzheimer's disease and inflammatory bowel disease by using at least one bacterial strain from prevotella |
| CN104422767B (zh) * | 2013-09-03 | 2017-12-08 | 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 | 使用Helicobacter．spp检测高脂性食品的方法 |
| US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
| US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
| US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
| US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
| US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
| US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
| US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
| KR101445243B1 (ko) * | 2014-03-28 | 2014-09-29 | 서울대학교산학협력단 | 장내 세균의 군집과 기능의 변화를 이용한 대사성 및 염증성 질환의 조기진단 |
| KR101656929B1 (ko) | 2014-06-02 | 2016-09-13 | 씨제이제일제당 (주) | 반추동물의 메탄 생성 저감용 사료 첨가제 조성물 |
| CN104095848A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-10-15 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 小檗碱用于制备抑制食欲的药物 |
| CN106537396B (zh) * | 2014-07-10 | 2020-06-09 | 皇家飞利浦有限公司 | 用于向患者提供个性化建议的系统和方法 |
| CN107002021B (zh) * | 2014-09-30 | 2021-12-03 | 深圳华大基因科技有限公司 | 类风湿性关节炎的生物标记物及其用途 |
| KR102523805B1 (ko) | 2014-12-23 | 2023-04-20 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 면역 조정 |
| EP3400953A1 (en) | 2014-12-23 | 2018-11-14 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
| PT3307288T (pt) | 2015-06-15 | 2019-10-17 | 4D Pharma Res Ltd | Composições compreendendo estirpes bacterianas |
| MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| DK3206700T3 (da) | 2015-06-15 | 2019-08-05 | 4D Pharma Res Ltd | Sammensætninger omfattende bakteriestammer |
| PT3240554T (pt) | 2015-06-15 | 2019-11-04 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis e wexlerae para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes |
| KR101914245B1 (ko) | 2015-11-20 | 2018-11-02 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 박테리아성 균주를 함유한 조성물 |
| GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| CN106852938A (zh) * | 2015-12-09 | 2017-06-16 | 深圳华大基因研究院 | 拟杆菌(Bacteroides)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用 |
| MA42560B1 (fr) | 2016-03-04 | 2019-07-31 | 4D Pharma Plc | Compositions comprenant des souches bactériennes de blautia pour le traitement de l'hypersensibilité viscérale |
| GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| EP3426061A4 (en) | 2016-03-07 | 2019-11-13 | Nature's Sunshine Products Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING WEIGHT DECREASE AND CARDIOMETABOLIC HEALTH OVER DIET AND EXERCISE |
| US9999641B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-06-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Treatment of clostridium difficile infection |
| TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| JP6873624B2 (ja) * | 2016-08-04 | 2021-05-19 | サンスター株式会社 | 腸内環境改善用組成物 |
| US10441612B2 (en) * | 2016-08-16 | 2019-10-15 | Taichung Veterans General Hospital | Intestinal microbe therapy, composition therefor and method for preparing the same |
| CN107753547B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-11-20 | 北京工商大学 | 改善肠道菌群的皂苷类化合物、制备方法及其应用 |
| CN108095685B (zh) * | 2016-11-23 | 2021-12-17 | 中国科学院昆明动物研究所 | 一种基于互作网络正负关系比值的分类技术及其用途 |
| CN108078540B (zh) * | 2016-11-23 | 2021-12-17 | 中国科学院昆明动物研究所 | 一套可筛检疾病相关菌群的菌群互作网络标志物及其用途 |
| GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| WO2018112553A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Murdoch Childrens Research Institute | Methods and compositions for determining, and for minimizing, the likelihood of development of allergy in infants |
| WO2018176079A1 (en) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Iriccorgpharm Pty Ltd | Berberine alkaloids in the prevention and/or treatment of intestinal disease |
| WO2018188443A1 (zh) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | 中国医学科学院药物研究所 | 小檗碱或其活性代谢产物在制备预防和/或治疗苯丙酮尿症药物中的应用 |
| TW201907928A (zh) | 2017-05-22 | 2019-03-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌品系之組成物 |
| MA41708A (fr) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| MA49425A (fr) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| ES2841902T3 (es) | 2017-06-14 | 2021-07-12 | 4D Pharma Res Ltd | Composiciones que comprenden cepas bacterianas |
| CN107273711B (zh) * | 2017-06-22 | 2021-03-23 | 宁波大学 | 一种对虾健康状况指示菌群的筛选方法 |
| EP3664823B1 (en) | 2017-08-07 | 2024-06-05 | Finch Therapeutics Holdings LLC | Composition for use in preventing or treating an enterococcal blood stream infection |
| US20210369790A1 (en) * | 2017-10-16 | 2021-12-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for identifying and treating mammals responsive to obesity treatments |
| EP3476396A1 (en) * | 2017-10-31 | 2019-05-01 | Institut Gustave Roussy | Bacterial and cell compositions for the treatment of colorectal cancer and methods for assessing a prognosis for patients having the same |
| CN109998112B (zh) * | 2017-12-22 | 2024-05-14 | 奥地利商艾尔柏有限公司 | 红蝽杆菌纲促进肠道健康的用途 |
| CN108294253A (zh) * | 2018-01-10 | 2018-07-20 | 温州大学苍南研究院 | 具有调节肠道菌群结构的羊栖菜粉末和应用 |
| KR20190104914A (ko) * | 2018-03-02 | 2019-09-11 | 한동대학교 산학협력단 | Pmas방법을 이용한 개인 맞춤형 프로바이오틱스, 식품, 건강기능성 식품 및 의약품 스크리닝 방법 |
| KR102118203B1 (ko) * | 2018-03-06 | 2020-06-02 | 주식회사 엠디헬스케어 | 코프로코커스 속 세균 유래 나노소포 및 이의 용도 |
| JP2019176754A (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 森永乳業株式会社 | 排卵障害の検査方法 |
| JP7399398B2 (ja) | 2018-04-25 | 2023-12-18 | 国立大学法人広島大学 | 癌リスクの判定方法 |
| CN108641980B (zh) | 2018-04-28 | 2019-10-08 | 江南大学 | 一种缓解内毒素感染的卵形拟杆菌及其应用 |
| CN110613802A (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-27 | 珠海岐微生物科技有限公司 | 白茅根大黄炭三七组合物及其在调节肠道微生物中的用途 |
| KR102401050B1 (ko) * | 2019-01-15 | 2022-05-24 | 제주대학교 산학협력단 | 기능성 식품 평가방법 및 키트 |
| CN109652493B (zh) * | 2019-01-16 | 2021-03-23 | 中国人民解放军总医院 | 颤杆菌克属在鉴别和/或区分不同民族个体中的应用 |
| CN109913525B (zh) * | 2019-02-13 | 2021-05-04 | 中国人民解放军总医院 | 丁酸弧菌属在鉴别和/或区分高原地区汉族人群和藏族人群中的应用 |
| WO2020186161A2 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for regulating uterine and placental growth |
| CN111743945A (zh) * | 2019-03-28 | 2020-10-09 | 珠海岐微生物科技有限公司 | 陈皮在调节肠道微生物中的用途 |
| CN111821311A (zh) * | 2019-04-18 | 2020-10-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 盐酸小檗碱与水苏糖组合物在调节肠道菌群中的用途 |
| CN110060778A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-26 | 完美(上海)健康科技有限公司 | 以肠道菌群为靶点的健康管理方案 |
| CN110063970A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-07-30 | 上海心脉途医疗科技有限公司 | 与irAE相关的肠道菌群及irAE的治疗和预防方法 |
| CN110179793A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-08-30 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用 |
| CN110447763B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-01-20 | 江西农业大学 | 细菌在影响动物瘦肉率和/或脂肪含量中的应用 |
| CN114341363A (zh) | 2019-08-30 | 2022-04-12 | Hem制药股份有限公司 | 使用pmas方法的个体化定制型肠道环境改善物质筛选方法 |
| KR102124474B1 (ko) * | 2019-08-30 | 2020-06-19 | 주식회사 에이치이엠 | Pmas방법을 이용한 개인 맞춤형 장내 환경 개선 물질 스크리닝 방법 |
| CN112442455B (zh) * | 2019-09-03 | 2022-04-01 | 北京量化健康科技有限公司 | 具有防治高血脂症功能的布劳特氏菌以及产品组合物及其制备方法和应用 |
| CN110643686A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-03 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 在体筛选具有潜在微生物调节能力的药物的方法 |
| CN111254183B (zh) * | 2020-01-22 | 2023-09-05 | 中国科学院亚热带农业生态研究所 | 一种评价生猪个体蛋白营养状态的方法 |
| CN111202733A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-05-29 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 一种中药组合物、其用途、以及包含该中药组合物的药物 |
| CN111334591A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-26 | 西湖大学 | 一种生物标记物的应用及其检测装置、试剂盒以及检测系统 |
| CN111455016A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-07-28 | 广州市华永睿健生物科技有限公司 | 长寿家族的肠道微生态图谱的建立及其在增龄健康领域的应用 |
| KR102369996B1 (ko) * | 2020-04-21 | 2022-03-02 | 박선민 | 대사성 질환과 안질환의 예방 및 건강 유지를 위한 장내 미생물 검사 기반 맞춤형 프리바이오틱스 또는 프로바이오틱스 정보 제공방법 |
| KR102227382B1 (ko) * | 2020-06-12 | 2021-03-15 | 주식회사 에이치이엠 | Pmas방법을 이용한 개인 맞춤형 장내 환경 개선 물질 스크리닝 방법 |
| KR102363092B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2022-02-16 | 한국식품연구원 | 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 진단키트, 정보제공방법 및 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 |
| KR102363098B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2022-02-16 | 한국식품연구원 | 장내 미생물을 이용한 신질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 진단키트, 정보제공방법 및 신질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 |
| KR102363088B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2022-02-16 | 한국식품연구원 | 장내 미생물을 이용한 당뇨병 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 진단키트, 정보제공방법 및 당뇨병 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 |
| CN112076245B (zh) * | 2020-09-10 | 2022-04-26 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 凉粉草提取物在制备调节肠道菌群药物或保健品中的应用 |
| CN112415209A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-26 | 贾卫国 | 一种肠道微生物检测系统和方法 |
| CN113174444A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-07-27 | 华中科技大学 | 孕早期肠道细菌的妊娠期糖尿病生物标志物及筛选与应用 |
| WO2022260266A1 (ko) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | 주식회사 케이랩 | 연교, 작약, 및 치자 추출물의 장내 미생물 환경 개선용 조성물 |
| WO2023088463A1 (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | Compositions and methods of berberine ursodeoxycholate for modulating gut microbiome compositions |
| CN113975317A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-28 | 美益添生物医药(武汉)有限公司 | 黄连在制备促进肠道有益菌增殖的产品中的应用 |
| CN115252671B (zh) * | 2022-08-05 | 2023-06-20 | 黑龙江东方学院 | 仙人掌果花色苷在制备调控肠道菌群产品中的应用 |
| CN115414362A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-12-02 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 二氢小檗碱组合物及其应用 |
| WO2024086579A2 (en) * | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Acurx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for improving health |
| CN116077536B (zh) * | 2023-03-17 | 2023-11-28 | 微康益生菌(苏州)股份有限公司 | 一种用于改善肥胖相关代谢疾病的微生态活菌制剂及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2251105C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2005-04-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии им. К.И. Скрябина | Способ скрининга антигельминтных препаратов |
| CN101291597A (zh) * | 2005-10-24 | 2008-10-22 | 雀巢技术公司 | 膳食纤维制剂和施用方法 |
| RU2395218C2 (ru) * | 2005-10-24 | 2010-07-27 | Нестек С.А. | Композиция пищевых волокон для профилактики или лечения заболеваний пищеварительной системы и композиция пищевых волокон, эффективная при лечении холеры |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001335485A (ja) * | 2000-05-31 | 2001-12-04 | Pola Chem Ind Inc | メラノサイトのデンドライトの伸長抑制剤及びそれを含有する化粧料 |
| AU2002217316A1 (en) | 2001-01-03 | 2002-07-30 | Medpharma Plc | Use of terpenes for the treatment of digestive tract infections |
| US6551628B1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-04-22 | Renew Life Formulas, Inc. | Herbal intestinal tract cleanser |
| CN1759834B (zh) * | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
| CN101240315A (zh) * | 2008-02-21 | 2008-08-13 | 上海交通大学 | 检测药物防癌效果的非损伤性分子方法 |
| CN101524404B (zh) * | 2009-04-09 | 2012-05-16 | 淄博开发区亚大制药有限责任公司 | 一种肠道缓释控释胶囊 |
| US20110281852A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-11-17 | Gareth Davies | Pharmaceutical compositions containing berberine for treatment or prevention of weight gain and obesity associated with anti-psychotic drugs |
| CN102327309B (zh) * | 2010-09-28 | 2013-12-04 | 成都中医药大学 | 一种小檗皮提取物及该提取物和小檗皮的用途 |
-
2012
- 2012-06-06 CN CN201611246391.0A patent/CN106620189B/zh active Active
- 2012-06-06 CN CN2012101850042A patent/CN102743420A/zh active Pending
-
2013
- 2013-06-04 RU RU2014154247A patent/RU2631595C2/ru active
- 2013-06-04 US US14/405,874 patent/US10285984B2/en active Active
- 2013-06-04 AU AU2013271171A patent/AU2013271171B2/en active Active
- 2013-06-04 KR KR1020207012126A patent/KR102179893B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-04 SG SG11201408078PA patent/SG11201408078PA/en unknown
- 2013-06-04 MX MX2014014789A patent/MX2014014789A/es unknown
- 2013-06-04 WO PCT/CN2013/076709 patent/WO2013182038A1/en active Application Filing
- 2013-06-04 BR BR112014030578A patent/BR112014030578B8/pt active IP Right Grant
- 2013-06-04 KR KR1020157000200A patent/KR20150036004A/ko active Application Filing
- 2013-06-04 CA CA2875506A patent/CA2875506C/en active Active
- 2013-06-04 JP JP2015515382A patent/JP6214641B2/ja active Active
- 2013-06-04 EP EP13799987.6A patent/EP2858658B1/en active Active
- 2013-06-04 MY MYPI2014703639A patent/MY173008A/en unknown
-
2014
- 2014-12-03 IL IL236040A patent/IL236040B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-05 ZA ZA2015/00021A patent/ZA201500021B/en unknown
- 2015-10-05 HK HK15109715.8A patent/HK1209036A1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2251105C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2005-04-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии им. К.И. Скрябина | Способ скрининга антигельминтных препаратов |
| CN101291597A (zh) * | 2005-10-24 | 2008-10-22 | 雀巢技术公司 | 膳食纤维制剂和施用方法 |
| RU2395218C2 (ru) * | 2005-10-24 | 2010-07-27 | Нестек С.А. | Композиция пищевых волокон для профилактики или лечения заболеваний пищеварительной системы и композиция пищевых волокон, эффективная при лечении холеры |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RU2395218 C2, 27.07.2010RU2251105 С2, 27.04.2005CN101291597 A, 22.10.2008ГРИГОРЬЕВ П.Я. и др., справочное руководство по гастроэнтерологии, МИА-2003, с. 382-387. * |
| ГРИГОРЬЕВ П.Я. и др., справочное руководство по гастроэнтерологии, МИА-2003, с. 382-387. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2875506A1 (en) | 2013-12-12 |
| US10285984B2 (en) | 2019-05-14 |
| AU2013271171A1 (en) | 2015-01-22 |
| WO2013182038A1 (en) | 2013-12-12 |
| MX2014014789A (es) | 2015-05-11 |
| RU2014154247A (ru) | 2016-08-10 |
| BR112014030578B8 (pt) | 2021-04-20 |
| CN102743420A (zh) | 2012-10-24 |
| EP2858658A4 (en) | 2016-05-04 |
| KR20150036004A (ko) | 2015-04-07 |
| CN106620189B (zh) | 2021-11-19 |
| IL236040A0 (en) | 2015-01-29 |
| CN106620189A (zh) | 2017-05-10 |
| EP2858658A1 (en) | 2015-04-15 |
| KR20200049883A (ko) | 2020-05-08 |
| JP6214641B2 (ja) | 2017-10-18 |
| US20150119415A1 (en) | 2015-04-30 |
| EP2858658B1 (en) | 2020-07-22 |
| AU2013271171B2 (en) | 2016-09-22 |
| CA2875506C (en) | 2019-07-09 |
| MY173008A (en) | 2019-12-18 |
| SG11201408078PA (en) | 2015-01-29 |
| IL236040B (en) | 2018-04-30 |
| HK1209036A1 (en) | 2016-03-24 |
| KR102179893B1 (ko) | 2020-11-18 |
| JP2015520176A (ja) | 2015-07-16 |
| ZA201500021B (en) | 2016-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2631595C2 (ru) | Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления | |
| BR112014030578B1 (pt) | Uso de berberina | |
| Zhong et al. | Probiotic-fermented blueberry juice prevents obesity and hyperglycemia in high fat diet-fed mice in association with modulating the gut microbiota | |
| Mehra et al. | Gut microbiota and Autism Spectrum Disorder: From pathogenesis to potential therapeutic perspectives | |
| Zhou et al. | Maqui berry exhibited therapeutic effects against DSS-induced ulcerative colitis in C57BL/6 mice | |
| KR20130014659A (ko) | 혼합 생약제 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Yang et al. | Xianglian Pill ameliorates antibiotic-associated diarrhea by restoring intestinal microbiota and attenuating mucosal damage | |
| CN110636760A (zh) | 肠道健康促进组合物 | |
| Gong et al. | Diosmetin ameliorate type 2 diabetic mellitus by up-regulating Corynebacterium glutamicum to regulate IRS/PI3K/AKT-mediated glucose metabolism disorder in KK-Ay mice | |
| Shi et al. | Effects of dietary Astragalus Membranaceus supplementation on growth performance, and intestinal morphology, microbiota and metabolism in common carp (Cyprinus carpio) | |
| Lee et al. | Amelioration of hyperglycemia by Rubus occidentalis (black raspberry) and increase in short-chain fatty acids producing bacteria | |
| Anaya-Loyola et al. | A mango (Mangifera indica L.) juice by-product reduces gastrointestinal and upper respiratory tract infection symptoms in children | |
| Lingpeng et al. | Effect of water extracts from Cynanchum thesioides (Freyn) K. Schum. on visceral hypersensitivity and gut microbiota profile in maternally separated rats | |
| Lin et al. | Detection of the role of intestinal flora and tryptophan metabolism involved in antidepressant-like actions of crocetin based on a multi-omics approach | |
| US20080175888A1 (en) | Combination Therapy Comprising Actinidia and Steroids and Uses Thereof | |
| Esposito et al. | The effects of antimicrobials and lipopolysaccharide on acute immune responsivity in pubertal male and female CD1 mice | |
| Ammar et al. | Possible role of the gut microbiome in mediating the beneficial effects of the six-herbal formulation STW 5-II on digestive health | |
| CN114767730A (zh) | 葛根提取物在防治肠道菌群紊乱中的新应用 | |
| Liu et al. | Dietary Chinese herbal mixture supplementation improves production performance by regulating reproductive hormones, antioxidant capacity, immunity, and intestinal health of broiler breeders | |
| Hidayat et al. | High doses of soybean, jati belanda and their combination extracts have no acute toxic effects | |
| Huang et al. | Exposure to Polyphenolic Compounds Modulates Type 1 Diabetes: The Case of Genistein | |
| Bazri et al. | Synergistic Effects of Nano-Sized Clinoptilolite and Nigella Sativa on Inflammatory and Hematological Factors in Rats with Type 2 Diabetes | |
| Li et al. | Chimonanthus salicifolius SY Hu Extract improve constipation symptoms and regulate intestinal microbiota in mice | |
| Liu et al. | Magnolia Officinalis Alcohol Extract Alleviates the Intestinal Injury Induced by Polygala Tenuifolia Through Regulating the PI3K/AKT/NF-κB Signaling Pathway and Intestinal Flora | |
| Zhao et al. | Integrated metabolic profiles and microbial communities to reveal the beneficial effect of red pitaya on early constipation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |