CN115414362A - 二氢小檗碱组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢小檗碱组合物，以及其用于制备调节肠道菌群的药物、营养产品、保健产品、食品及饮料的用途。本发明的二氢小檗碱组合物可以显著增加受试者中第一肠道微生物群的水平，同时降低受试者中第二肠道微生物群的水平进而改善肠道健康。
Description
技术领域
本发明属于保健食品及膳食补充剂技术领域，具体涉及二氢小檗碱组合物以及其在药物、营养补充剂、保健产品、食品及饮料中的相关应用。
背景技术
人体肠道内存在多种长期定殖的微生物，根据其与人体健康的关系，可分为益生菌、有害菌和条件致病菌。肠道菌群在人体健康中扮演着非常重要的角色，已有研究证明，菌群失调与许多代谢性疾病(如高血脂、糖尿病)、癌症和神经系统疾病的发生和发展相关联。在众多影响因素中，饮食是塑造和调节菌群平衡的关键，在饮食结构发生变化时，能够快速检测到饮食相关菌群多样性改变，尤其是碳水化合物的摄入。因此目前基于不同的健康诉求，已开发出多种微生物调节剂(如抗菌剂、益生元)或活菌产品，通过改变宿主微生物群的组成，达到维持机体稳态的目的。
小檗碱(黄连素)在肥胖、抗炎、抗癌、抗肥胖、抗糖尿病、抗高脂血症、心脏保护等方面的药理作用已得到了广泛研究，且在一定的条件下，肠道菌群组成结构和数量变化可能能够通过服用小檗碱得到改善。
小檗碱在服用时可能会出现恶心、呕吐等胃肠道不适反应。而二氢小檗碱是小檗碱的体内代谢产物，其水溶性更高，生物利用度也提高了5倍，且作用时间更长，并且能够直接被人体组织吸收，起效更快，且能够缓解小檗碱服用时可能出现的肠道不适，非常适合在膳食补充剂中使用。因此，研究二氢小檗碱的组合物及方法以通过其对一些微生物群的影响来增强肠道健康显得至关重要。
发明内容
本发明涉及二氢小檗碱(DHB)组合物及其应用。本发明提供了二氢小檗碱用于调节肠道菌群的方法，特别涉及到调节肠道微生物群中益生菌、有害菌和条件致病菌的水平，以及益生菌和有害菌的比例。其中，所述的益生菌包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)等，有害菌包括肺炎克雷伯菌属(Klebsiellapneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)等，条件致病菌包括瘤胃球菌(Ruminococcus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)等。
我们发现，施用含有二氢小檗碱或其衍生物的组合物可以调节肠道微生物群以增强肠道健康，包括增加一些有益微生物群的水平及降低一些有害微生物群的水平。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的一个方面涉及一种增加受试者中第一肠道微生物群的水平的方法，所述方法包括：向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物；其中所述含二氢小檗碱或其衍生物的组合物有效增加所述受试者中第一肠道微生物群的水平；所述第一肠道微生物群选自以下组中的一种或多种：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)。
在一些实施方案中，所述方法还包含降低受试者中第二肠道微生物群的水平，并且第二肠道微生物群为肺炎克雷伯菌属(Klebsiella pneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)。
在一些实施方案中，第一肠道微生物群为有益微生物群或条件致病菌群。
在一些实施方案中，第二肠道微生物群为有害微生物群。
在一些实施方案中，受试者患有肠道疾病。
在一些实施方案中，含二氢小檗碱的组合物配制成营养补充剂、食品、饮料、动物饲料或药物。
在一些实施方案中，含二氢小檗碱的组合物制备成固体制剂或液体制剂。
在一些实施方案中，所述方法包含以每天30至1800mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物。
在一些实施方案中，所述方法包含以每天50至1000mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物。
在一些实施方案中，含二氢小檗碱的组合物呈栓剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、膜剂、胶囊、饮料、气雾剂、醑剂、酊剂、滋补剂、液体混悬剂或糖浆的形式。
本发明的另一方面涉及一种含二氢小檗碱的组合物在制造用于增加受试者中第一肠道微生物群的水平的营养补充剂、食品、饮料、动物饲料或药物中的用途，其中第一肠道微生物群选自由以下组成的组中的一种或多种：嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)。
在一些实施方案中，所述用途还包含降低受试者中第二肠道微生物群的水平，其中第二肠道微生物群为肺炎克雷伯菌属(Klebsiella pneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)。
在一些实施方案中，第一肠道微生物群为有益微生物群或条件致病菌群。
在一些实施方案中，第二肠道微生物群为有害微生物群。
在一些实施方案中，所述用途包含以每天30至1800mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物；其中含二氢小檗碱的组合物有效增加受试者中第一肠道微生物群的水平。
在一些实施方案中，所述用途包含以每天50至1000mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物。
在一些实施方案中，受试者患有肠道疾病。
在一些实施方案中，含二氢小檗碱的组合物制备成固体制剂或液体制剂。
在一些实施方案中，含二氢小檗碱的组合物呈栓剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、膜剂、胶囊、饮料、气雾剂、醑剂、酊剂、滋补剂、液体混悬剂或糖浆的形式。
含二氢小檗碱或其衍生物的组合物可以增加嗜黏蛋白阿克曼菌的水平，它作为疣微菌门的代表菌种，占整个疣微菌门数量的80％以上，该菌定殖在胃肠道黏液层，是人类肠道微生物群中最丰富的物种之一，其丰度与小鼠及人类的体重及1型糖尿病成反比。嗜黏蛋白阿克曼菌可改善控制炎症、肠道屏障及肠道肽分泌的肠道微环境。含二氢小檗碱的组合物还可以增加嗜酸乳杆菌的水平，这是小肠内的主要益生菌，能够调整肠道菌群平衡，分泌抗生素类似物对致病菌产生拮抗作用，除此之外还能与双歧杆菌等益生菌产生协同作用，能够恢复肠道菌群平衡。此外，含二氢小檗碱的组合物还可以增加普拉梭菌的水平。脆弱拟杆菌的存在对人体有益，但丰度过高过低都可能影响健康，而本发明的组合物可以增加脆弱拟杆菌的水平。
含二氢小檗碱或其衍生物的组合物可以降低肺炎克雷伯菌属(Klebsiellapneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)的水平。其中，肺炎克雷伯菌属广泛存在于人体肠道内，对外界环境的抵抗力较强，致病性较强，当宿主抵抗力下降时，会诱发炎症、腹泻等症状。脱硫弧菌属具有还原硫酸盐的能力，由于还原产物H2S刺激肠道，会导致肠道敏感和腹痛等症状。相关研究已发现肠易激综合症、溃疡性肠炎等肠道疾病患者体内的脱硫弧菌属丰度高于正常人，也证明了该菌对肠道健康的危害作用，降低其水平有助于肠道恢复健康。
附图说明
图1A和1B是在二氢小檗碱处理后，志愿者的粪便中微生物群的相对丰度变化图；图1A是嗜酸乳杆菌、脆弱拟杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普拉梭菌相对丰度变化图；图1B是肺炎克雷伯菌属、脱硫弧菌属的相对丰度变化图；
图2A和2B是在二氢小檗碱处理后，小鼠粪便中微生物群的相对丰度变化图；图2A是嗜酸乳杆菌、脆弱拟杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普拉梭菌相对丰度变化图；图2B是肺炎克雷伯菌属、脱硫弧菌属的相对丰度变化图；
图3是小鼠粪便中拟杆菌门与厚壁菌门的相对丰度比值变化图；
图4是小鼠粪便嗜黏蛋白阿克曼氏菌绝对量变化图；
图5A-C是三组小鼠肠道病理结果图。
具体实施方式
现将详细参考本发明的实施方案，进一步说明其实施例。虽然将结合优选实施方案描述本发明，但应理解它们并非旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在涵盖替代、修改及等同物，它们可以包括在如权利要求书所限定的本发明的精神及范围内。此外，在本发明的详细描述中，阐述了许多具体细节以提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实施本发明。在其他情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序、组件及其他特征，以免不必要地混淆本发明的方面。
如本文所用，术语“或”意在包括“及”和“或”两者。换言之，术语“或”也可以替换为“及/或”。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”旨在也包括复数形式。
本申请发现，施用二氢小檗碱可以显著受试者中第一肠道微生物群的水平，同时降低受试者中第二肠道微生物群的水平。为此，本发明及实施方案涉及使用“含二氢小檗碱的”组合物及/或“二氢小檗碱增强的”组合物的方法及组合物，其中含二氢小檗碱的组合物包括具有二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物的任何组合物。
如本文所用，术语“受试者”或“个体”可互换使用，以指代可以应用或施用本公开的方法和组合物的任何受试者。受试者有可能患有疾病或病症，但受试者不需要生病才能受益于本公开的方法和组合物。受试者可能需要改善其肠道及/或整体健康，但受试者也可能具有总体上健康的肠道并希望维持或进一步改善其肠道及/或整体健康。因此，任何受试者都可以服用所公开的组合物或成为所公开方法的接受者。本文中，术语“受试者”指动物(例如，禽鸟类、爬行动物和哺乳动物)。在某些实施方案中，受试者可以是包括非灵长类(例如，骆驼、驴、斑马、母牛、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如，猴、黑猩猩、人)的哺乳动物。在某些实施方案中，受试者可以是非人类哺乳动物。在其他实施方案中，受试者可以是人。
如本发明所用，术语“施用”是指向受试者直接施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向受试者施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物，其可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
组合物及施用
本发明涉及一种通过以一定剂量向受试者施用含二氢小檗碱的组合物来增加受试者中第一肠道微生物群的水平，还降低受试者中第二肠道微生物群的水平的方法。
预期的方法包括每天施用至少30mg的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物，这取决于具体的含二氢小檗碱的制剂及形式。每天的这个量可以一次或多次施用。典型地，每天一次或多次施用的含二氢小檗碱的组合物中的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物的有效量介于30毫克(mg)至1800mg之间。一个或多个剂量可以在任何时间段内每天施用一次。例如，可以每天施用有效剂量，持续一天、几天、多天或无限期地每天施用。更典型地，每天施用的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物的量为50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg,1200mg,1300mg,1400mg,1500mg、1600mg,1700mg、1800mg。更典型地，每天施用的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物的量为30mg至1000mg。最典型地，每天施用的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物的量为200mg。
含二氢小檗碱或其衍生物的组合物的多种形式及制剂被考虑用于增加受试者中第一肠道微生物群的水平，也降低受试者中第二肠道微生物群的水平。组合物将被配制成营养补充剂或膳食补充剂、(医疗)食品、动物饲料或药物组合物，呈液体或固体形式，包括含二氢小檗碱或其衍生物的组合物，并且还可以任选地包括营养学上或药学上可接受的载体。例如，当组合物呈固体形式时，组合物可以配制成小吃棒、酸奶、锭剂、片剂或胶囊，或者可以涂覆到谷物产品上，包括在烘焙食品中。另一方面，当补充剂呈液体形式时，组合物可以配制成酊剂、软凝胶胶囊、液体胶囊、糖浆、碳酸饮料、冲泡饮料(例如咖啡或茶)、果汁、能量饮料、运动饮料或调味水。虽然特别考虑了供人类使用的营养及药物组合物，但应当理解，含二氢小檗碱或其衍生物的组合物及制剂也可以用于兽医用途(例如，用于家养伴侣动物(“宠物”)的动物饲料或用于农场动物的动物饲料。在其他考虑的方面，含二氢小檗碱或其衍生物的组合物还可以以散装产品的形式(例如，以等于或大于100g、等于或大于1000g、或等于或大于10kg的量)提供用于生产营养补充剂、(医疗)食品、动物饲料或药品。
本发明的含二氢小檗碱或其衍生物的组合物及其制剂可以应用于预防心血管疾病、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染的膳食补剂中。
含二氢小檗碱或其衍生物的组合物还可以添加至包含微生物群的食品中。本发明人考虑了一种通过将含二氢小檗碱或其衍生物的组合物组合或添加至食品中来增加包含微生物群菌株的食品的益生菌益处的方法。以此方式，二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物可以与食品中的微生物群菌株一起被消费者加工，从而增强益生菌作用。如本文所用，食品包括可以被消耗或摄取的任何固体或液体形式的食物或饮料。如本文所公开，待添加到包含双歧杆菌菌株的食品中的含二氢小檗碱的组合物的量可以根据食品的种类及形式而变化。典型地，含二氢小檗碱的组合物的量将根据提供的每份食品的近似量来确定。更典型地，含二氢小檗碱的组合物的量将为每份食品中50mg至1800mg的二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物。最典型地，含二氢小檗碱的组合物的量将为每份食品中100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg二氢小檗碱或二氢小檗碱衍生物。
本发明主题的其他方面可以包括将含二氢小檗碱的组合物及/或二氢小檗碱增强的组合物添加至如本文所公开的食品中。在特定实例中，酸奶或酸奶饮料是已经含有用于发酵的细菌种，如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的产品。因此，预期酸奶里可以补充含二氢小檗碱的组合物及/或二氢小檗碱增强的双歧杆菌菌株，用于肠道健康的合生元产品。
组合疗法
为了进一步增强受试者的肠道健康，所考虑的施用含二氢小檗碱的组合物的方法包括在施用含二氢小檗碱的组合物的同时或之后施用至少一种益生菌微生物。任何合适的益生菌或多种益生菌可以与含二氢小檗碱的组合物组合。
目前公开的含二氢小檗碱或其衍生物的组合物(例如，以液体或固体形式或作为营养补充剂)或二氢小檗碱增强的组合物可以与阿拉伯木聚糖(AX)、阿拉伯木聚糖寡糖(AXOS)、低聚木糖(XOS)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、菊粉及/或果胶中的一种或两种益生元组合。
任何目前公开的含二氢小檗碱的组合物(例如，以液体或固体形式或作为营养补充剂)或二氢小檗碱增强的组合物可以与健康添加剂组合，以增加健康益处的广度。根据组合物的形式以及对所需健康效果及产品成本的考虑，这些健康添加剂可以与含二氢小檗碱的组合物或二氢小檗碱增强的组合物以任何组合形式加入。可以与含二氢小檗碱的组合物或二氢小檗碱增强的组合物组合的示例性添加剂包括超氧化物歧化酶(SOD)、包含SOD的活化剂的组合物、包含可生物利用的SOD的食物或其提取物(例如发芽小麦、小麦草、包封的(脂质及/或蛋白质包封)哈密瓜、黑麦、大麦、大麦草、西兰花芽、羽衣甘蓝、抱子甘蓝及姜黄素(例如姜黄))、碘化铜(CuI)、硒(Se)、富里酸、包含富里酸的食物或其提取物(例如土豆、萝卜、甜菜、胡萝卜、根茎类蔬菜、黑带糖蜜及喜来芝)、辅酶Q10(泛醌)或吡咯并喹啉醌(PQQ)。
实施例
肠道菌群主要包含四大细菌门，分别是拟杆菌门(28％)、厚壁菌门(64％)、变形菌门(8％)和放线菌门(3％)，这4个门涵盖了99％的肠道细菌，除此之外，疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门的细菌也在人体肠道内出现。
本发明中，脆弱拟杆菌为拟杆菌门(Bacteroidetes)的代表，实际运用中包括但不限于该门下常见的普通拟杆菌、多形拟杆菌、狄氏拟杆菌等菌种；嗜酸乳杆菌、普拉梭菌为厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的代表，实际运用中包括但不限于该门下常见的芽孢杆菌属(Bacillus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)所囊括的菌种；肺炎克雷伯菌、脱硫弧菌为变形菌门(Proteobacteria)的代表，实际运用中包括但不限于该门下常见的沙门氏菌属、脱硫弧菌属、脱硫菌属、弧菌属所囊括的菌种；放线菌门(Actinobacteria)的代表菌属有双歧杆菌属、微球菌属、放线菌属等，实际运用中包括但不限于此。
实施例1
实验方法：招募6名志愿者(3名男性和3名女性)，获取相关健康数据，并确认之前三个月未服用抗生素或益生菌制剂，且身体健康、无慢性病。设计为期3周的实验，志愿者每天有30分钟的中等强度锻炼，并保证作息规律、饮食合理、无吸烟或饮酒，每天服用200mg二氢小檗碱(DHB)，于实验开始第0，7，14，21天时收集粪便样本，进行相应的细菌种属分析。
在实验开始之前，收集每位志愿者的粪便样本，通过基因组DNA提取、16s RNA的PCR扩增、数据库对比得到种属信息。
结果示于图1中，图1A显示在二氢小檗碱处理后，嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)和脆弱拟杆菌(b.fragilis)相对丰度水平分别增加了0.20％，0.09％，0.15％和0.11％。图1B显示在二氢小檗碱处理后，肺炎克雷伯菌属(Klebsiella pneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)相对丰度水平分别降低了0.12％和0.14％。
实施例2
实验方法：小鼠进行适应性饲养一周后，按性别和体重随机分为4组：①对照组10只，②正常+DHB组10只，③高脂高糖组10只，④高脂高糖+DHB组10只。高脂高糖组和高脂高糖+DHB组给予高脂高糖饲料(含有35％脂肪，18％蛋白质，47％碳水化合物)，对照组及正常+DHB组体提供正常饲料。持续8周后尾静脉取血检测血糖，并持续给予第3组和第4组高脂高糖饲料，对照组以及正常+DHB组持续给予基础饲料直到实验结束。之后开始第2组和第4组服用DHB 100mg/kg(溶于生理盐水)，持续4周，与第0,14,28天进行粪便取样。DHB最大剂量参考日常保健常用剂量，给药剂量设为200mg/kg。具体灌胃方案为：将DHB溶于水中，每日按小鼠体重灌胃一次，对照组用等量的纯水灌胃。
肠道菌群相对丰度分析：每组随机取4例小鼠粪便样本，样本首先进行DNA提取，PCR扩增16S rDNA后进行测序，在完成数据物种分类的基础上，分析各个物种的相对丰度。
拟杆菌门和厚壁菌门丰度比值：拟杆菌作为肠道益生菌的代表，厚壁菌作为肠道有害菌的代表，其比值越高表示肠道菌群状态更为健康。
小鼠粪便嗜黏蛋白阿克曼氏菌绝对量检测：收集小鼠结肠粪便，对每克粪便中嗜黏蛋白阿克曼氏菌的绝对量进行检测，统计本发明的组合物对正常以及高脂高糖小鼠肠道嗜黏蛋白阿克曼氏菌绝对量的影响。1)从粪便样品中分离提取DNA：将新鲜收集的小鼠粪便样本或收集后立刻储存于-80℃的粪便样本，使用天根粪便基因组提取试剂盒提取基因组DNA。2)qPCR检测：利用ABI 7500Fast实时PCR系统进行检测。用于检测嗜黏蛋白阿克曼氏菌基于16S rRNA基因的引物序列为：F-5’CCTTGCGGTTGGCTTCAGAT3’和R-5’CAGCACGTGAAGGTGGGGAC3’。每个样品的循环阈值(Ct)与通过稀释标准基因组DNA(5倍连续稀释)得到的标准曲线(重复三次)进行比较。将数据表示为细菌个数/克粪便的对数(Log10)，结果示于图2-4中，与正常小鼠对比，高脂高糖小鼠的菌群水平发生显著改变，而DHB处理能使得高脂高糖小鼠菌群水平接近于正常小鼠的水平。如图2A所示，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)和脆弱拟杆菌(b.fragilis)的相对丰度水平分别增加了0.19％，0.09％0.14％，0.10％。图2B显示在二氢小檗碱处理后，肺炎克雷伯菌属(Klebsiellapneumoniae)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)相对丰度水平分别降低了0.11％，0.08％。如图3所示，DHB能显著增加第二组和第四组的拟杆菌与厚壁菌数量的比值，第二组相比于第一组增加了0.36，第四组相比于第三组增加了0.51，说明其能够使肠道益生菌水平上调。如图4所示，施用DHB后，每克粪便中嗜黏蛋白阿克曼氏的对数数量增加显著，第二组相比于第一组增加了0.65个数量级，第四组相比于第三组增加了0.55个数量级。
实施例3
实验方法：选30只4-6周龄的小鼠，雌雄各15只，事先进行7天的适应性饲养。随机分为对照组(CON)、模型组(DSS)、治疗组(DSS+DHB)，每组10只。模型组和治疗组采用3％葡聚糖硫酸钠(DSS)进行9天灌胃，建立急性结肠炎模型，对照组每天用等量生理盐水灌胃。每天记录小鼠的体重、粪便和直肠出血情况，并采用疾病活动指数(DAI)对结肠炎的病情进行评价，各项分数加和后除以三即得到DAI值，评分标准如表1所示。治疗组小鼠每日服用DHB剂量为50mg/kg。第10天时对每只鼠进行眼眶取血，随后处死，收集结肠组织，固定在4％多聚甲醛溶液中，-80℃保存，以备后续分析。通过苏木精-伊红染色和阿尔新蓝染色检查结肠组织的病理损伤。
用Trizol试剂提取结肠组织总RNA后，按说明书操作Revert Aid First StrandcDNA合成试剂盒，以实现cDNA合成。最后用SYBR Green qPCRMasterMix试剂盒进行实时定量PCR进行分析。将mRNA表达归一化为GAPDH值，并通过2-ΔΔCt方法计算扩增水平。
表1 DAI评分标准
结果显示，模型组(DSS)小鼠的DAI分数已经接近于3，而治疗组(DSS+DHB)的DAI分数约1.1左右，远远低于模型组的DAI分数。肠道病理改变如图5A-5C所示，图5A-5C分别为对照组(CON)、模型组(DSS)和治疗组(DSS+DHB)的肠道结构图，模型组(DSS)小鼠的肠道结构与正常组相比，上皮结构发生改变，呈现不规则形态，治疗组(DSS+DHB)服用DHB后显著减少了改善了隐窝结构的完整性，且杯状细胞均正常分布排列，说明施用DHB对肠道炎症具有缓解作用。
在本发明中，在二氢小檗碱处理后，还可以使其它益生菌的含量增加，如乳酸杆菌属(包括但不限于保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌等)、双歧杆菌属(包括但不限于嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等)，以及克里斯滕森菌科、嗜热链球菌、丁酸梭菌等。而另一些有害菌含量则降低了，如奇异变形杆菌、部分梭状芽胞杆菌(如产气荚膜杆菌)、绿脓杆菌、肠毒性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等肠道致病菌这使得这些肠道微生物群的水平接近正常的水平，对维持肠道健康非常有利。以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (11)
1.一种增加受试者中第一肠道微生物群的水平的方法，其特征在于，所述方法包括：向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物；其中所述含二氢小檗碱或其衍生物的组合物有效增加所述受试者中第一肠道微生物群的水平；所述第一肠道微生物群选自以下组中的一种或多种：嗜酸乳杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普拉梭菌、脆弱拟杆菌。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包含：降低受试者中第二肠道微生物群的水平，其中所述第二肠道微生物群为肺炎克雷伯菌属或脱硫弧菌属。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一肠道微生物群为有益微生物群或条件致病菌群。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二肠道微生物群为有害微生物群。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述含二氢小檗碱的组合物配制成营养补充剂、食品、饮料、动物饲料或药物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述含二氢小檗碱的组合物制备成固体制剂或液体制剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以每天30至1800mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物。
8.一种含二氢小檗碱或其衍生物的组合物在制造用于增加受试者中第一肠道微生物群的水平的营养补充剂、食品、饮料、动物饲料或药物中的用途，其特征在于，所述第一肠道微生物群选自以下组中的一种或多种：嗜酸乳杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普拉梭菌。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，进一步包含：降低受试者中第二肠道微生物群的水平，其中所述第二肠道微生物群为肺炎克雷伯菌属或脱硫弧菌属。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于，以每天30至1800mg的剂量向所述受试者施用含二氢小檗碱或其衍生物的组合物；其中所述含二氢小檗碱的组合物有效增加所述受试者中所述第一肠道微生物群的水平。
11.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于，其中所述含二氢小檗碱的组合物制备成固体制剂或液体制剂。
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| WO2024046208A1 (zh) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 二氢小檗碱组合物及其应用 |
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