JP2021527414A - ロイコノストック属菌株を含む腸機能改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腸機能改善用ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株及びその用途に関するものであり、本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株は、腸の機能を効果的に改善することができるので、機能性食品組成物を含む多様な食品組成物、薬学的組成物、動物飼料用組成物など、様々な分野に適用できるものと期待される。
【選択図】図2
【選択図】図2
Description
本発明は、ロイコノストック属菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を含む腸機能改善用組成物等に関するものである。
腸(intestine)は、小腸と大腸で構成され、主に消化と吸収、排泄を担当する重要消化器官として、最近加工肉類の摂取増加、喫煙、運動不足などにより腸内の炎症反応が増加し、これによって、大腸癌、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸炎、小腸癌など、多様な腸関連疾病が増加している傾向である。大腸癌(colon cancer)は大腸で発生する腫瘍であり、韓国の場合、大腸癌の発症率は10万人当たり45人で、世界1位と報告されている。このような大腸癌は、癌に発展した段階では治療が容易ではないため、定期検診などを通じた事前予防が最善の対策である。また、クローン病(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)などの炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease; IBD)は、大腸または消化管のどの部位にも発生する原因不明の慢性炎症性疾患であり、最近発病頻度が急激に増加している疾病の一つである。20〜40代の若年層でも多く発症している病気であるが、効果的な治療方法が不足しているのが実情である(韓国登録特許10−0481300)。
このような腸関連疾病による弊害が大きくなるにつれ、最近では疾病治療剤の市場だけでなく、腸機能の改善につながる機能改善用製品に対する関心と消費者のニーズも高まっているのが実情である。
本発明は、前記のような従来技術上の問題点を解決するために案出されたものであり、ロイコノストック属菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を含む腸機能改善用組成物等を提供することをその目的とする。
しかし、本発明が解決しようとする技術的課題は、上述した課題に制限されず、言及されていない他の課題らは、以下の記載から当業界で通常の知識を有する者に明確に理解されるだろう。
本発明は、ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を含む腸機能改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は、ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を有効成分として含む、腸関連疾病の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の一具体例において、前記培養液は、ロイコノストックホルツアップフェルリ由来細胞外小胞(extracellular vesicle)を含むことができ、これはロイコノストックホルツアップフェルリから自然に分泌されたものであることができ、又は追加で添加することができるのを特徴とする。前記細胞外小胞は、ロイコノストックホルツアップフェルリの培養液、又はロイコノストックホルツアップフェルリを含む食品、又はロイコノストックホルツアップフェルリを加熱又は超音波等により死滅させた後に獲得された上澄み液から分離することができ、自然に又は人工的に分泌されたものであり得るが、これに制限されない。
本発明の他の具体例において、前記組成物は腸関連疾病の予防又は改善効果を有することができ、前記腸関連疾病は、好ましくは腸内のアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の減少及び/又は腸の炎症に関連する疾病であり、より好ましくは大腸癌、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患等であるが、腸から誘発される疾病であれば、これに制限されない。
本発明のもう一つの具体例において、前記ロイコノストックホルツアップフェルリは、好ましくは1日の投与量が5X104乃至5X1010CFU(colony forming unit)/mLであり得るが、投与による副作用を誘導しない投与量であれば、これに制限されない。
本発明のもう一つの具体例において、前記組成物は、好ましくはロイコノストック(Leuconostoc)属、ラクトバチルス(Lactobacillus)属、エンテロコッカス(Enterococcus)属、ブレビバチルス(Brevibacillus)属、ラクトコックス(Lactococcus)属、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属などの菌株を追加で含むことができるが、食品組成物に含まれると知られている菌株であれば、これに制限されない。
本発明のもう一つの具体例において、前記組成物は食品学的に許容可能な担体または薬学的に許容可能な担体を追加で含むことができる。
また、本発明は、ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む腸関連疾病の予防、改善又は治療方法を提供する。
また、本発明は、ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、またはその乾燥物を有効成分として含む組成物の腸関連疾病の予防、改善又は治療用途を提供する。
本発明は、腸機能改善用ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株及びその用途に関するものであり、本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株は、副作用無しに腸の機能を効果的に改善するだけでなく、摂取を通じて炎症を効果的に減少させることができる。そのため、腸関連疾病、特に炎症に関連する腸疾患の改善、予防及び/又は治療効果を持つので、機能性食品組成物を含む多様な食品組成物、薬学的組成物、動物飼料用組成物など、様々な組成物への適用が可能であると期待される。
本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株は、菌株の摂取または投与により、体内有益菌の増加を通じて副作用無しに腸の機能を効果的に改善する。それだけでなく、摂取を通じて炎症誘発を効果的に抑制することができ、腸内のアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の減少と関連する腸関連疾病の予防または治療効果を示すので、医薬、食品、飼料など様々な分野で効果的に使用できるものと期待される。
本明細書において、「ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)」とは、形態学的にグラム陽性菌であり、ロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003として、2016年04月11日、韓国微生物保存センターにKCCM11830Pで寄託されており、16s rDNAの結果、既存のロイコノストックホルツアップフェルリと99%の相同性を有する。本発明のロイコノストックホルツアップフェルリは、通常、バチルス又はロイコノストック属菌株の培養方法を通じて培養することができ、培地は天然培地又は合成培地を使用することができる。培地の炭素源としては例えば、グルコース、スクロース、デキストリン、グリセロール、澱粉などが使われ、窒素源としては、ペプトン、肉類抽出物、酵母抽出物、乾燥された酵母、大豆、アンモニウム塩、ナイトレート、及びその他の有機または無機窒素含有化合物が使用されることがあるが、このような成分に限定されるものではない。培地に含まれる無機塩としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、鉄、カリウムなどが使用されることがあるが、これらに限定されるものではない。前記炭素源、窒素源及び無機塩の成分以外に、アミノ酸、ビタミン、核酸、及びそれに関連する化合物らを培地に添加することができる。本発明の菌株は、培養温度条件は20〜40℃の温度範囲で12時間乃至4日間培養することができる。また、培養培地に、黎豆、熟地黄、甘草、川 、杜仲、桂皮、トウキ、石菖蒲、何首烏、側柏葉、ショウガ、柏子仁、茜草、升麻、蔓荊子などの生薬製剤、その抽出物、またはその混合物を添加して培養し、この培養物を使用することにより、本菌株の肝または臓機能改善の効果をさらに改善することができる。
本明細書において、「培養液(culture broth)」とは、菌体を含む培養原液であることができ、また、培養上澄み液を除去し、又は濃縮した菌体(濃縮物)であることができる。又は、ロイコノストック菌株由来細胞外小胞を含む培養上澄み液であることができる。前記培養液の組成は、通常のロイコノストック菌株培養に必要な成分のみならず、ロイコノストック菌株の生長に相乗的に作用する成分を追加的に含むことができ、これによる組成は、当業界の通常の技術を有する者であれば容易に選択することができる。前記細胞外小胞(extracellular vesicle)は、様々な細菌から分泌されるナノサイズの膜でできた構造物を意味し、本発明では、ロイコノストック菌株の培養液、又はロイコノストック菌株を含む食品から分離することができ、自然に、又は人工的に分泌されたものであることができるが、これに制限されない。培養液又は食品から細胞外小胞を分離する方法は、細胞外小胞を分離することができれば、特に制限されない。例えば、遠心分離、超高速遠心分離、フィルターによるろ過、ゲルろ過クロマトグラフィー、フリーフロー電気泳動、または毛細管電気泳動などの方法、及びこれらの組み合わせを利用して細胞外小胞を分離することができ、また不純物除去のための洗浄、収得された細胞外小胞の濃縮などの過程を追加で含むことができる。
本明細書において、「組成物(composition)」とは、ロイコノストックホルツアップフェルリを有効成分として含む医薬、食品、動物飼料用、薬学的、飲料用、乳酸菌製剤等であることができるが、本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株を含む組成物であれば、これに制限されない。前記医薬用組成物は、医薬部外品または医薬的製剤であり、前記食品組成物は食品、健康食品、健康補助食品、または健康機能性食品であることができるが、これに制限されない。
なお、菌株の状態は液状状態又は乾燥状態であることができ、乾燥方法は、通風乾燥、自然乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥等が可能であるが、これに制限されない。
本明細書において、「予防(prevention)」とは、本発明に係る組成物の投与により、肝又は腸関連疾病などの疾患を抑制したり、発病を遅らせるすべての行為を意味する。
本明細書において、「治療(treatment)」とは、本発明に係る組成物の投与により、肝又は腸関連疾病等の症状が好転したり、有利に変更されるすべての行為を意味する。
本明細書において、「改善(improvement)」とは、治療される状態に関連するパラメータ、例えば症状の程度を少なくとも減少させるすべての行為を意味する。
本明細書において、「個体(individual)」とは、疾病の予防又は治療を必要とする対象を意味し、具体的には、人間又は非人間である霊長類、マウス(mouse)、ラット(rat)、犬、猫、馬、牛などの哺乳類を意味する。
本発明における前記食品組成物は、各種食品類、例えば、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、乳酸菌複合剤、健康補助食品類、機能性食品類等に使用することができ、丸剤、粉末、顆粒、浸剤、錠剤、カプセル又は飲料の形態で使用することができる。このとき、食品又は飲料中の前記ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株、その培養液、その濃縮物又はその乾燥物の量は、一般的に本発明の食品組成物の場合、全体の食品重量の0.01乃至15重量%で加えることができ、健康飲料組成物の場合、100mLを基準に0.02乃至10g、好ましくは0.3乃至1gの割合で加えることができる。
本発明の食品組成物は、当業界に通常の食品添加剤、例えば、香味剤、風味剤、着色剤、充填剤、安定化剤などを含むことができる。本発明に係る食品組成物は、必須成分として、前記ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株、その培養液、その濃縮物、またはその乾燥物以外に添加される成分には、特別な制限はなく、通常の食品のように、種々の香味剤または天然炭水化物等を追加成分として含有することができる。前記天然炭水化物の例としては、単糖(monosaccharide)、例えば、ブドウ糖、フルクトースなど;二糖(disaccharide)、例えば、マルトース、スクロースなど;多糖(polysaccharide)、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなど;のような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として、天然香味剤(タウマチン、ステビア抽出物(例えば、レバウディオサイドA、グリチルリチン等))及び合成香味剤(サッカリン、アスパルタム等)を有利に使用することができる。前記天然炭水化物の割合は、本発明の組成物100mL当たり一般的には約1乃至20g、好ましくは約5乃至12gである。
前記の他に、本発明の食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物(電解質)、合成風味剤及び天然風味剤等の風味剤、着色剤及び増進剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。このような成分は、独立的に、又は組み合わせて使用することができる。このような添加剤の割合は、それほど重要ではないが、本発明の組成物100重量部あたり0乃至約20重量部の範囲で選択されるのが一般的である。
本明細書において、「薬学的組成物(pharmaceutical composition)」とは、カプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟膏剤、粉末又は飲料形態であることが特徴であり、前記薬学的組成物は、人間を対象とすることを特徴とする。前記薬学的組成物は、これらに限定されるものではないが、それぞれ通常の方法により、散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤形、外用剤、坐剤および滅菌注射用液の形に剤形化して使用することができる。本発明の薬学的組成物は、薬剤的に許容可能な担体を含むことができる。薬剤学的に許容される担体は、経口投与時には結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを使用することができ、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などを混合して使用することができ、局所投与用の場合には基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用することができる。本発明の薬学的組成物の剤形は、上述のように薬剤学的に許容される担体と混合して多様に製造することができる。例えば、経口投与時には錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル(elixir)、サスペンション、シロップ、ウェハー等の形で製造することができ、注射剤の場合には、単位投与アンプル又は多数回投与の形で製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放性製剤等に剤形することができる。
一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又は鉱油などを使用することができる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などを追加で含むことができる。
本発明に係る薬学的組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下又は直腸が含まれる。経口又は非経口投与が望ましい。本願に使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、硬膜内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形で投与されることもある。
本発明の薬学的組成物は、使用された特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、投与時間、投与経路、排泄率、薬物配合及び予防、又は治療される特定疾患の重症を含む様々な要因によって多様に変えることができる。前記薬学的組成物の投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され、1日0.0001乃至50mg/kg又は0.001乃至50mg/kgに投与することができる。投与は一日に一回投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。前記投与量はどんな面でも、本発明の範囲を限定するものではない。本発明に係る医薬的組成物は、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤に剤形化することができる。
本発明のロイコノストックホルツアップフェルリの投与量又は摂取量は、例えば、5x104乃至5x108CFU/mLのロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)菌株、好ましくは1x106乃至1x108CFU/mlのロイコノストックホルジャプフェリCeb−kc−003(KCCM11830P)の量で、1回当たり30mL乃至100mLを、一日1回乃至4回投与することができる。一例において、1x106乃至1x108CFU/mLのロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)の量で、1回当たり50mLを1日2回乃至4回投与することができる。より具体的には、1x106乃至1x108CFU/mLのロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)の量を1回当たり50mL乃至100mLを1日1回乃至2回投与することができる。さらに具体的には、1x106乃至1x108CFU/mLのロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)を朝食前30分に50mL乃至100mL1回投与し、晩食前30分又は就寝前に50mL乃至100mL1回投与することができる。しかし、このような投与量又は摂取量は、個々人の体重、年齢、性別、健康状態、治療、予防又は改善しようとする主な症状、投与時間、投与方法、重症度等によって変わることができる。
以下、本発明の理解を助けるために、下記の実施例を示す。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものであり、下記の実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
実施例1:腸関連疾病患者の糞便細菌メタゲノム解析
腸関連疾病を有する患者の糞便内細菌のメタゲノム解析のために、大腸癌患者38人、潰瘍性大腸炎患者64人、及びクローン病患者65人の糞便を採取した。対照群としては、健常者74人の糞便を利用した。糞便から細菌を除去するために、一次的にガーゼを利用して糞便内に存在する大きな粒子を除去した。そして10mLのチューブに大きな粒子を除去した糞便を入れた後、4℃で3,500Xgで10分間遠心分離してペレット(pellet)と上澄み液(supernatant)を分離し、分離されたペレットと上澄み液はそれぞれ新しい10mLチューブに添加した。上澄み液は0.22μmフィルターを利用して細菌と異物を除去した後に、Centrifugal filter 50kDに移して4℃で1,500Xgで15分間遠心分離して、50kDより小さいサイズの物質は除去した後に総容量が10mLになるように濃縮させた。そして、また0.22μmフィルターを利用して細菌と異物をきれいに除去した後に、Type90tiローターを利用して4℃で150,000Xgで3時間超高速遠心分離を実施した。超高速遠心分離後に上澄み液は除去し、ペレットはリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline、PBS)で再浮遊させて保管した。その後、再浮遊したペレット100μLを新しいチューブに添加した後に、100℃加熱ブロック(heat block)で加熱させ、細菌由来細胞外小胞(extracellular vesicle)内部のDNAが脂質外部に放出されるようにした。そして氷を利用して冷却した後、4℃で10,000Xgで30分間遠心分離して上澄み液のみを分離した後に、ナノドロップ(Nanodrop)を利用して上澄み液内のDNA量を定量した。糞便から分離したDNAに細菌由来DNAが存在するかを確認するために、表1に記載された16s rDNAプライマーを利用してポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction)を実施してDNAを増幅した。
腸関連疾病を有する患者の糞便内細菌のメタゲノム解析のために、大腸癌患者38人、潰瘍性大腸炎患者64人、及びクローン病患者65人の糞便を採取した。対照群としては、健常者74人の糞便を利用した。糞便から細菌を除去するために、一次的にガーゼを利用して糞便内に存在する大きな粒子を除去した。そして10mLのチューブに大きな粒子を除去した糞便を入れた後、4℃で3,500Xgで10分間遠心分離してペレット(pellet)と上澄み液(supernatant)を分離し、分離されたペレットと上澄み液はそれぞれ新しい10mLチューブに添加した。上澄み液は0.22μmフィルターを利用して細菌と異物を除去した後に、Centrifugal filter 50kDに移して4℃で1,500Xgで15分間遠心分離して、50kDより小さいサイズの物質は除去した後に総容量が10mLになるように濃縮させた。そして、また0.22μmフィルターを利用して細菌と異物をきれいに除去した後に、Type90tiローターを利用して4℃で150,000Xgで3時間超高速遠心分離を実施した。超高速遠心分離後に上澄み液は除去し、ペレットはリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline、PBS)で再浮遊させて保管した。その後、再浮遊したペレット100μLを新しいチューブに添加した後に、100℃加熱ブロック(heat block)で加熱させ、細菌由来細胞外小胞(extracellular vesicle)内部のDNAが脂質外部に放出されるようにした。そして氷を利用して冷却した後、4℃で10,000Xgで30分間遠心分離して上澄み液のみを分離した後に、ナノドロップ(Nanodrop)を利用して上澄み液内のDNA量を定量した。糞便から分離したDNAに細菌由来DNAが存在するかを確認するために、表1に記載された16s rDNAプライマーを利用してポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction)を実施してDNAを増幅した。
増幅されたDNAは、Illumina MiSeq sequencerを利用して塩基配列解析を実施し、結果はStandard Flowgram Format(SFF)ファイルで出力した。出力されたSFFファイルは、GS FLX ソフトウェア(v2.9)を利用して塩基配列ファイル(fasta)とヌクレオチドクオリティスコア(nucleotide quality score)ファイルに変換し、リードの信用度評価を確認した。ウィンドウ(window 20 bps)平均base call正確度(accuracy)が99%未満(Phredクオリティスコア(Phred quality score)<20)の部分を除き、リードの長さが300bps以上であるものだけを用いた(Sickle version 1.33)。 結果解析のために、UCLUST及びUSEARCHを利用して塩基配列類似度に応じたクラスタリングを実施し、BLASTN及びGreenGenesの16s rDNA塩基配列データベース(108,453個の塩基配列)を利用して、97%以上の塩基配列類似度を有する細菌を解析し(QIIME)、操作的分類単位(operational Taxonomy Unit; OTU)を解析した。統計解析のために、t−testを利用し、各群の平均分布の割合が2倍以上異なり、p値が0.05以下の場合にして対照群と実験群で有意に異なる割合で存在する細菌を選定した。その結果は図1及び表2に示した。
図1及び表2に示すように、対照群(健常者)と比較して、腸関連疾病を保有している患者、すなわち大腸癌、潰瘍性大腸炎、及びクローン病患者で、アシネトバクター属(Acinetobacter)及びシュードモナス属(Pseudomonas)細菌が有意に減少したことを確認した。前記結果を通じて、糞便内のアシネトバクター属及びシュードモナス属の細菌の減少を通じて腸関連疾病を診断できるということが確認できた。
実施例2:ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の粉末及び培養液製造
ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株の腸又は肝機能の改善能を確認するために、韓国微生物保存センターに寄託されているロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)菌株の分譲を受け、3%塩化ナトリウムが添加されたBHI固体培地で培養した。ロイコノストックホルツアップフェルリの粉末は、培養された菌株を凍結乾燥して製造し、培養液製造のためには精製水100Lにデキストロース2kg、全脂粉乳1.5kg、及び酵母抽出液0.05kgを添加した後、121℃で15乃至30分間高温及び高圧で滅菌した後に、室温で冷却した。そして、ロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株を無菌状態で0.2乃至0.4L接種した後、35℃内外で2乃至3日間培養して、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液を製造した。
ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株の腸又は肝機能の改善能を確認するために、韓国微生物保存センターに寄託されているロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003(KCCM11830P)菌株の分譲を受け、3%塩化ナトリウムが添加されたBHI固体培地で培養した。ロイコノストックホルツアップフェルリの粉末は、培養された菌株を凍結乾燥して製造し、培養液製造のためには精製水100Lにデキストロース2kg、全脂粉乳1.5kg、及び酵母抽出液0.05kgを添加した後、121℃で15乃至30分間高温及び高圧で滅菌した後に、室温で冷却した。そして、ロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株を無菌状態で0.2乃至0.4L接種した後、35℃内外で2乃至3日間培養して、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液を製造した。
実施例3:ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の腸機能改善効果確認
ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の腸機能改善効果を確認するために、合計20名(男性8名及び女性12名)の志願者を募集した。志願者の平均年齢は32.0±5.4歳で、男性の平均年齢は31.8±3.6歳(26歳乃至37歳)、女性の平均年齢は32.2±6.3歳(21歳乃至47歳)であった。対象者にはロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株培養液を1X106乃至1X108CFU(colony forming unit)/mLになるように、計4週間1日2回、毎日経口投与した。そして、実施例1と同一の方法により、臨床試験開始当日(摂取前)と4週間後(摂取後)に支援者の糞便を採取し、糞便内に含まれているアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の変化を確認した。その結果は、図2及び表3に示した。
ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の腸機能改善効果を確認するために、合計20名(男性8名及び女性12名)の志願者を募集した。志願者の平均年齢は32.0±5.4歳で、男性の平均年齢は31.8±3.6歳(26歳乃至37歳)、女性の平均年齢は32.2±6.3歳(21歳乃至47歳)であった。対象者にはロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株培養液を1X106乃至1X108CFU(colony forming unit)/mLになるように、計4週間1日2回、毎日経口投与した。そして、実施例1と同一の方法により、臨床試験開始当日(摂取前)と4週間後(摂取後)に支援者の糞便を採取し、糞便内に含まれているアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の変化を確認した。その結果は、図2及び表3に示した。
図2及び表3に示すように、ロイコノストック菌株摂取後に大腸癌、潰瘍性大腸炎、及びクローン病のバイオマーカーであるアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の数が有意に増加していることを確認した。前記結果を通じて、ロイコノストック菌株の摂取により腸の疾患である大腸癌、潰瘍性大腸炎、クローン病などの誘発を抑制することができるだけでなく、腸内有益菌の増加により腸関連疾病の症状を予防、改善及び/又は抑制することができることを確認した。
また、前記ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株以外に、追加でロイコノストックメセンテロイデスKCCM11827P、ラクトバチルスサケイKCCM11841P、エンテロコッカスフェシウムKCCM11909P、ブレビバチルスレウスゼリKCCM11911P、及びラクトバチルスファーメンタムKCCM11910Pを含む混合菌株粉末を同一に志願者20人に4週間1日2回経口投与し、糞便内に含まれている細菌の変化を確認した。その結果、ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の単独投与時と比較して、糞便内のアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の数がさらに増加したことが確認できた。
実施例4:ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の抗炎症効果確認
4.1.ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の細胞毒性確認
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の細胞毒性を確認するために、実施例2と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株培養液を準備した。そして、空隙の大きさが0.45μmであるBottle Top Vacuum Filter(Corning)を利用して、培養液から細胞が除去された上澄み液を獲得した。獲得した上澄み液は、また0.22μm Bottle Top Vacuum Filter(Corning)を通過させて上澄み液に残っている細胞の残余物は除去し、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を分離した。分離した細胞外小胞は、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造した後に、マウス腹腔大食細胞(Raw264.7)に処理し、12時間培養した後に、細胞生存率(cell viability)を測定した。細胞生存率は培養された細胞をトリパンブルーで染色した後に、Neubauer chamberを利用して、生きている細胞の数を測定し、陰性対照群の生きている細胞数に対する百分率として細胞生存率を計算した。陰性対照群(negative control; NC)には、リン酸緩衝生理食塩水を添加して培養し、陽性対照群(positive control; PC)には、大腸菌(Escherichia coli)由来細胞外小胞(E.coli EV)1μg/mLを添加して培養した。細胞外小胞を分離するためには、大腸菌をLB(Luria−Bertani)培地に接種して、37℃で200rpmに24時間培養した。そして、空隙の大きさが0.45μmであるBottle Top Vacuum Filter(Corning)を利用して細胞が除去された上澄み液を獲得した。獲得した上澄み液は、また0.22μm Bottle Top Vacuum Filter(Corning)を通過させて上澄み液に残っている細胞の残りは除去し、大腸菌の細胞外小胞を分離して準備した。その結果は図3に示した。
4.1.ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の細胞毒性確認
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の細胞毒性を確認するために、実施例2と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリCeb−kc−003菌株培養液を準備した。そして、空隙の大きさが0.45μmであるBottle Top Vacuum Filter(Corning)を利用して、培養液から細胞が除去された上澄み液を獲得した。獲得した上澄み液は、また0.22μm Bottle Top Vacuum Filter(Corning)を通過させて上澄み液に残っている細胞の残余物は除去し、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を分離した。分離した細胞外小胞は、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造した後に、マウス腹腔大食細胞(Raw264.7)に処理し、12時間培養した後に、細胞生存率(cell viability)を測定した。細胞生存率は培養された細胞をトリパンブルーで染色した後に、Neubauer chamberを利用して、生きている細胞の数を測定し、陰性対照群の生きている細胞数に対する百分率として細胞生存率を計算した。陰性対照群(negative control; NC)には、リン酸緩衝生理食塩水を添加して培養し、陽性対照群(positive control; PC)には、大腸菌(Escherichia coli)由来細胞外小胞(E.coli EV)1μg/mLを添加して培養した。細胞外小胞を分離するためには、大腸菌をLB(Luria−Bertani)培地に接種して、37℃で200rpmに24時間培養した。そして、空隙の大きさが0.45μmであるBottle Top Vacuum Filter(Corning)を利用して細胞が除去された上澄み液を獲得した。獲得した上澄み液は、また0.22μm Bottle Top Vacuum Filter(Corning)を通過させて上澄み液に残っている細胞の残りは除去し、大腸菌の細胞外小胞を分離して準備した。その結果は図3に示した。
図3に示すように、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞は、高濃度でも細胞毒性を示さず、安定して使用できることを確認した。
4.2.ロイコノストックホルツアップフェルリ由来細胞外小胞の炎症反応誘導確認
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞が細胞の炎症反応を誘導するかどうかを確認するために、実施例4.1と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造した後に、Raw264.7細胞株に処理し、12時間培養した後に炎症性サイトカインであるIL−6及びTNF−αの分泌量をELISA(enzyme−linked immunosorbent assay)を利用して確認した。陰性対照群には、リン酸緩衝生理食塩水を添加して培養し、陽性対照群には、大腸菌由来細胞外小胞(E.coli EV)1μg/mLを添加して培養した。その結果は図4に示した.
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞が細胞の炎症反応を誘導するかどうかを確認するために、実施例4.1と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造した後に、Raw264.7細胞株に処理し、12時間培養した後に炎症性サイトカインであるIL−6及びTNF−αの分泌量をELISA(enzyme−linked immunosorbent assay)を利用して確認した。陰性対照群には、リン酸緩衝生理食塩水を添加して培養し、陽性対照群には、大腸菌由来細胞外小胞(E.coli EV)1μg/mLを添加して培養した。その結果は図4に示した.
図4に示すように、陽性対照群である大腸菌由来細胞外小胞はRaw264.7細胞株の炎症性サイトカインの分泌量を著しく増加させたが、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の場合には、10μg/mLの高濃度で処理した場合にのみ若干増加することを確認した。
4.3.ロイコノストックホルツアップフェルリ由来細胞外小胞の抗炎症効果を確認
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の抗炎症効果を確認するために、実施例4.1と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造し、Raw264.7細胞株に処理して12時間培養した後に、大腸菌由来細胞外小胞を1μg/mLの濃度で追加で処理し、6時間培養し、IL−6及びTNF−αの分泌量をELISAを利用して確認した。対照群(Cont)には、既に抗炎症効果を示すと知られているLactococcus plantarum由来細胞外小胞1μg/mLを利用して同一の方法で実験を行った。その結果は図5に示した。
ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の抗炎症効果を確認するために、実施例4.1と同一の方法で準備されたロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞を、リン酸緩衝生理食塩水を利用して、0.01、0.1、1及び10μg/mLの濃度で製造し、Raw264.7細胞株に処理して12時間培養した後に、大腸菌由来細胞外小胞を1μg/mLの濃度で追加で処理し、6時間培養し、IL−6及びTNF−αの分泌量をELISAを利用して確認した。対照群(Cont)には、既に抗炎症効果を示すと知られているLactococcus plantarum由来細胞外小胞1μg/mLを利用して同一の方法で実験を行った。その結果は図5に示した。
図5に示すように、ロイコノストックホルツアップフェルリ培養液由来細胞外小胞の前処理は炎症性反応を効果的に予防及び抑制することができることを確認した。
前記の結果を通じて、本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株は細胞毒性を示さないので、安定的に使用できるだけでなく、腸機能改善効果を通じて関連疾病の誘発を効果的に予防又は抑制できるということが確認した。また、ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株、培養液又は培養液由来細胞外小胞の摂取は、腸の炎症誘発を効果的に予防できるため、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患の発病率を著しく下げることができることを確認した。また、ロイコノストックホルツアップフェルリ菌株の他に、既に知られている他の効能を持つ物質、化合物、菌株などの混合を通じて、さらに改善された効果を獲得することができることを確認した。
前記述べた本発明の説明は例示のためのものであり、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須的な特徴を変更することなく、他の具体的な形に容易に変形可能であることが理解できるだろう。したがって、以前記述した実施例らは、全ての面で例示的なものであり、限定的でないことを理解しなければならない。
本発明は、腸機能改善用ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株及びその用途に関するものであり、本発明のロイコノストックホルツアップフェルリ菌株は、副作用無しに腸機能を効果的に改善するだけでなく、摂取を通じて炎症を効果的に減少させることができるため、腸関連疾病、特に炎症に関連する腸疾患の改善、予防及び/又は治療に幅広く使用することができる。
Claims (12)
- ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を含む、腸機能改善用食品組成物。
- 前記培養液は、ロイコノストックホルツアップフェルリ由来細胞外小胞を含むことを特徴とする、請求項1に記載の食品組成物。
- 前記組成物は、腸関連疾病の予防効果を有することを特徴とする、請求項1に記載の食品組成物。
- 前記腸関連疾病は、腸内のアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の減少又は炎症性腸疾患に関連する疾病であることを特徴とする、請求項3に記載の食品組成物。
- 前記疾病は、大腸癌、潰瘍性大腸炎、又はクローン病であることを特徴とする、請求項4に記載の食品組成物。
- 前記組成物は、ロイコノストック(Leuconostoc)属、ラクトバチルス(Lactobacillus)属、エンテロコッカス(Enterococcus)属、 ブレビバチルス(Brevibacillus)属、ラクトコックス(Lactococcus)属、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の菌株を追加で含む、請求項1に記載の食品組成物。
- ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostorolzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を含む、腸関連疾病の予防又は治療用薬学的組成物。
- 前記培養液は、ロイコノストックホルツアップフェルリ由来細胞外小胞を含むことを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記腸関連疾病は、腸内のアシネトバクター属及びシュードモナス属細菌の減少又は炎症性腸疾患に関連する疾病であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記疾病は、大腸癌、潰瘍性大腸炎、又はクローン病であることを特徴とする、請求項9に記載の薬学的組成物。
- ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む、腸関連疾病の予防、改善又は治療の方法。
- ロイコノストックホルツアップフェルリ(Leuconostoc holzapfelii)菌株、その培養液、その濃縮物、又はその乾燥物を有効成分として含む組成物の腸関連疾病の予防、改善又は治療の用途。
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Title |
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