BR112020015599A2 - Cepa de lactobacillus plantarum kbl396 e uso da mesma - Google Patents

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June-Chul Lee
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Jun-hyeong Kim
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Abstract

a presente invenção se refere a uma composição compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma nova bactéria de ácido lático, lactobacillus plantarum kbl396 (kctc13278bp), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, e seu uso para alimentos e medicamentos. a cepa e composição de acordo com a presente invenção têm um excelente efeito na melhoria de doenças neurológicas, particularmente na melhora de distúrbios mentais e doenças neurodegenerativas, e não tem risco de efeitos colaterais em um corpo humano, e, portanto, pode ser útil como um uso para melhoria de doenças neurológicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “CEPA DE LACTOBACILLUS PLANTARUM KBL396 E USO DA MESMA”
CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a uma nova cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 e seu uso e, mais especificamente, a um novo probiótico, cepa de Lactobacillus plantarum KBL396, uma composição que contém sua célula viva, célula morta, cultura, lisado ou extrato e alimentos e medicamentos para melhorar a saúde mental humana.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] Os probióticos se referem a microrganismos com atividade antimicrobiana e atividade enzimática para ajudar a equilibrar os microrganismos intestinais e os produtos produzidos pelos microrganismos. Além disso, os probióticos são definidos como células vivas na forma de cepas únicas ou complexas que são fornecidas a humanos ou animais na forma de células secas ou produtos de fermentação para melhorar a microflora intestinal. As características que os probióticos devem possuir são ter o intestino humano como habitat, ter propriedades não patogênicas e não tóxicas e sobreviver ao ir ao intestino. Além disso, ele deve manter a viabilidade e a atividade antes de ser consumido nos alimentos entregues, ser sensível aos antibióticos usados para prevenir a infecção e não possuir um plasmídeo resistente a antibióticos. Além disso, deve ter resistência a ácidos, enzimas e bile no ambiente intestinal.
[003] Esses probióticos incluem Bacillus sp., que possui excelente capacidade de produzir enzimas digestivas (amilase, protease, lipase, celulase, fosfatase), Lactobacillus sp., que produz ácido lático e bactérias fotossintéticas, que evitam odores usando substâncias que causam odores que permanecem nas fezes de animais (amônia, sulfeto de hidrogênio, aminas, etc.) em processos metabólicos. Recentemente, como foi relatado que os probióticos melhoram várias funções de saúde, incluindo a melhoria da saúde intestinal, ele foi destacado como um importante agente terapêutico que pode substituir agentes terapêuticos com base em compostos convencionais.
[004] Como doenças neurológicas, devido ao rápido aumento do estresse na sociedade moderna, distúrbios mentais, incluindo ansiedade, depressão, esquizofrenia, distúrbios cognitivos e afins, e doenças neurodegenerativas, que são caracterizadas pela perda gradual de neurônios do sistema nervoso central (SNC) e/ou sistema nervoso periférico (SNP) relacionado ao envelhecimento e muitas vezes acompanhado por degeneração ou perda de pelo menos um de memória, capacidade motora, capacidade cognitiva e capacidade sensorial, juntamente com outros déficits neurológicos, têm aumentado.
[005] Foi relatado que pacientes com transtornos mentais podem levar a acidentes suicidas em casos graves e, em particular, mais da metade dos pacientes deprimidos considera suicídio e, na verdade, sabe-se que 10 a 15% dos pacientes cometem suicídio. A depressão é uma doença que apresenta diminuição da vontade e depressão como principais sintomas, causa vários sintomas mentais e físicos e diminui as funções diárias, e foi relatado que cerca de 15 a 20% da prevalência da vida é um distúrbio depressivo. A causa da depressão ainda não está clara, mas sabe-se que vários fatores bioquímicos, genéticos e ambientais causam doenças como outras doenças mentais. A prevalência de vida de depressão é de 10 a 25% para as mulheres e de 5 a 12% para os homens, e a frequência é duas vezes maior nas mulheres.
[006] Assim, a depressão ocorre hoje em dia como uma doença representativa de alta frequência, e a depressão é uma doença que piora a mente e o corpo ao mesmo tempo e, se não for tratada, pode durar de vários meses a vários anos e levar ao colapso das relações humanas ou perda de produtividade profissional, e incapacidade, para levar à morte, e, portanto, pode sobrecarregar não apenas os pacientes, mas também as famílias e a sociedade.
[007] Embora a gravidade da depressão acima tenha sido relatada, a causa da depressão e o mecanismo de ação dos antidepressivos ainda não foram totalmente esclarecidos. No entanto, em geral, é amplamente conhecido no mundo acadêmico que a depressão é causada pela falta de serotonina (5-HT), um neurotransmissor à base de monoamina na sinapse do sistema nervoso central (Sodhi MS et al., Int. Rev Neurobiol 2004, 59, 111-174).
[008] A maioria dos antidepressivos atualmente utilizados na prática clínica são drogas que aumentam a ação de neurotransmissores à base de monoamina e substâncias que inibem a decomposição de serotonina ou dopamina, ou similares, como substâncias que inibem a reabsorção de serotonina ou norepinefrina nos neurônios (SSRI, SNRI, TCAs, etc.) e inibidores da monoamina oxidase. No entanto, atualmente, apenas cerca de 10 a 25% dos pacientes com depressão coreana estão recebendo tratamento antidepressivo, e cerca de 40% deles são conhecidos por interromper o tratamento, pois a adesão é reduzida devido a efeitos colaterais etc., além disso, foi relatado que os que não respondem, mesmo que tomam antidepressivos, respondem por 33% e, portanto, é necessário desenvolver um novo agente terapêutico mais eficaz.
[009] Além disso, doenças neurodegenerativas são sintomas em que a função cerebral é prejudicada por várias causas, e a função cognitiva é deteriorada contínua e globalmente em comparação com a anterior, resultando em perturbações significativas na vida diária, e essa deficiência cognitiva tem uma característica clínica de perda progressiva de memória, cognição, raciocínio, julgamento e estabilidade emocional, que gradualmente levam à devastação mental e eventualmente causam a morte.
[0010] Como exemplo de uma doença, a doença de Alzheimer (DA) é uma causa comum de disfunção mental progressiva (demência) em idosos e é considerada a quarta principal causa de morte médica nos Estados Unidos. Em particular, a doença de Alzheimer está associada à degeneração dos neurônios colinérgicos na base do cérebro anterior, que desempenha um papel fundamental na ação cognitiva, incluindo a memória (Becker et al., Drug Development Research, 1988, 12, 163- 195). Além disso, distúrbios cognitivos e distúrbios cerebrais degenerativos foram encontrados em todo o mundo em várias raças e tribos e se tornaram um grande problema de saúde pública. Atualmente, estima-se que essas doenças afetem cerca de 2 a 3 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos, mas o tratamento com medicamentos usados atualmente é impossível de tratar e está aumentando em todo o mundo à medida que a expectativa de vida humana aumenta e, portanto, é importante prestar atenção ao evitá-lo na fase inicial.
[0011] Neste contexto, existe uma necessidade urgente de desenvolver um agente terapêutico eficaz para doenças neurológicas.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[0012] Para resolver os problemas acima, os presentes inventores identificaram uma cepa que mostra um excelente efeito na melhoria de doenças neurológicas, examinando várias cepas probióticas, considerando que o efeito de melhoria da saúde dos probióticos não é uma característica geral de gênero e espécie e é específico para uma certa cepa (Relatório de um grupo de trabalho conjunto da FAO/OMS sobre diretrizes de redação para a avaliação de probióticos em alimentos, London Ontario, Canadá, 2002) e completou a presente invenção.
[0013] Por conseguinte, um objetivo da presente invenção é fornecer uma nova bactéria de ácido lático.
[0014] Além disso, outro objetivo da presente invenção é fornecer vários usos alimentares e medicinais da nova bactéria ácido láctico.
[0015] Para alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP).
[0016] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste na cepa, cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0017] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças neurológicas compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste na cepa, cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0018] A presente invenção também fornece uma composição alimentar para prevenir ou melhorar doenças neurológicas compreendendo pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0019] A presente invenção também fornece um aditivo para alimentação animal compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0020] A presente invenção também fornece um método para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas compreendendo a administração de pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, a uma indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0021] A presente invenção também fornece uma composição compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa para uso na prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
[0022] A presente invenção também fornece um uso de uma composição compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste na cepa, cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, para a fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas doenças.
[0023] A presente invenção também fornece uma composição alimentar para prevenir ou melhorar doenças neurológicas compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste na cepa, cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0024] A FIG. 1 é o resultado da comparação do efeito na expressão de TPH-1, que é uma enzima limitadora de taxa de uma via biossintética da serotonina de várias cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium (A) e o resultado da confirmação da diferença do efeito na expressão de TPH- 1 da linhagem KBL396 de Lactobacillus plantarum em comparação com as linhagens comercialmente disponíveis (B).
[0025] A FIG. 2 é um diagrama esquemático do aparelho experimental para o teste Y-MAZE (A) e o resultado da medição da melhoria do poder de ação de alteração da administração do Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) de acordo com o teste Y-MAZE (B).
[0026] A FIG. 3 mostra o resultado da confirmação do aumento da expressão do gene Tph2 e aumento da concentração de serotonina (5-HT) por administração do Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) no teste Y-MAZE.
[0027] A FIG. 4 é a gaiola para causar estresse no modelo animal por derrota social (A) e um diagrama esquemático da caixa experimental para o teste de evitação social (B).
[0028] A FIG. 5 é o resultado da confirmação do efeito de melhorar a resiliência ao estresse induzido por derrota social ao administrar o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) a um camundongo C57BL/6.
[0029] A FIG. 6 é um diagrama esquemático que mostra o método do experimento de suspensão da cauda (A) e o resultado da confirmação da resiliência ao estresse induzido por derrota social ao administrar o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) a um camundongo C57BL/6 pelo experimento de suspensão da cauda (B).
[0030] A FIG. 7 é o resultado da confirmação da alteração da expressão da IL-1ß, que é a citocina inflamatória, ao administrar o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), no cérebro do modelo animal para o teste de evitação social.
[0031] A FIG. 8 é o resultado da confirmação da alteração da razão CD4/CD8 e da célula FOXP3 + CD25 em CD3 + CD4 + no baço ao administrar o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) no modelo animal para o teste de evitação social.
[0032] A FIG. 9 é o resultado da confirmação da alteração da viabilidade de acordo com a liofilização por tratamento de um crioprotetor para o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E MODALIDADES PREFERIDAS
[0033] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido pelos especialistas na técnica a que a presente invenção se refere. Em geral, a nomenclatura aqui utilizada é bem conhecida e comumente utilizada na técnica.
[0034] Na presente invenção, as habilidades de biossíntese de serotonina de várias linhagens probióticas derivadas de seres humanos foram comparadas e foi confirmado que a linhagem KBL396 de Lactobacillus plantarum mostrou particularmente um excelente efeito na biossíntese de serotonina e seu excelente efeito de prevenção, melhoria e tratamento para doenças neurológicas. Além disso, como resultado da análise do rDNA 16s da cepa, a cepa é confirmada como uma cepa nova que não era conhecida na técnica anterior.
[0035] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece um Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP).
[0036] A cepa de acordo com a presente invenção é caracterizada por incluir a sequência 16s de rDNA representada pela SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 1>
TATCAGTACGTGCTATAATGCAGTCGACGACTCTGGTATTGATTGGTGCTTGCA TCATGATTTACATTTGAGTGAGTGGCGAACTGGTGAGTAACACGTGGGAAACCTGCCCA GAAGCGGGGGATAACACCTGGAAACAGATGCTAATACCGCATAACAACTTGGACCGCAT GGTCCGAGCTTGAAAGATGGCTTCGGCTATCACTTTTGGATGGTCCCGCGGCGTATTAG CTAGATGGTGGGGTAACGGCTCACCATGGCAATGATACGTAGCCGACCTGAGAGGGTAA TCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAAT CTTCCACAATGGACGAAAGTCTGATGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGGTTTCGG CTCGTAAAACTCTGTTGTTAAAGAAGAACATATCTGAGAGTAACTGTTCAGGTATTGAC GGTATTTAACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGT GGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGAGCGCAGGCGGTTTTTTAAGTCTG ATGTGAAAGCCTTCGGCTCAACCGAAGAAGTGCATCGGAAACTGGGAAACTTGAGTGCA GAAGAGGACAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAAGAACAC CAGTGGCGAAGGCGGCTGTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTATGGGTAG CAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATACCGTAAACGATGAATGCTAAGTGTTGGA GGGTTTCCGCCCTTCAGTGCTGCAGCTAACGCATTAAGCATTCCGCCTGGGGGAGTACG GCCCGCAAGGCTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGGAGCAT GTGGGTTTAATTCAAAGCTACGCGAAGAAACCTTACCCAGGTTTTGACATACTAATGCA AATTCTAAAGAGATTAGAACGTTTCCCTTCCGGGGACATGGGATACCGGGTGGGTGCAT GGGTTGGTCGTCAGCTTCGTGGTCGTGAGAATGTTTGGGTTTAAGTTCCCCGAAACGAG CGCAACCCTTATTATCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTGGTGAGACTGCCGGTG ACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTA CACACGTGCTACAATGGATGGTACAACGAGTTGCGAACTCGCGAGAGTAAGCTAATCTC TTAAAGCCATTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTCGGAATCG CTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGC CCGTCACACCATGAGAGTTTGTAACACCCAAAGTCGGTGGGGTAACCTTTAGAACCAGC CGCCTAATGGCACCACCATGCG
[0037] A cepa de acordo com a presente invenção é caracterizada por exibir pelo menos uma das propriedades selecionadas do grupo que consiste em aumento da secreção de serotonina, inibição da expressão inflamatória de citocinas, redução de bactérias nocivas intestinais e ação antioxidante.
[0038] Além disso, a cepa de acordo com a presente invenção pode usar como fonte de carbono pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em D-ribose, D-galactose, D-glicose, D-frutose, D-manose, manitol, sorbitol, α-metil- D-manosídeo, α-metil-D-glicosídeo, N-acetil-glucosamina, amigdalina, arbutina, esculina, salicina, celobiose, maltose, lactose, melibiose, sacarose, trealose, melezitoze e gentiobiose.
[0039] Além disso, a cepa de acordo com a presente invenção possui uma atividade de pelo menos uma enzima selecionada do grupo que consiste em leucina arilamidase, valina arilamidase, α-glucosidase e ß-glucosidase.
[0040] O Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) de acordo com a presente invenção exibe um excelente efeito na melhoria de doenças neurológicas sem risco de efeitos colaterais de agentes terapêuticos convencionais usados para doenças neurológicas, além das vantagens de ser seguro e não tóxico em um corpo humano e sendo facilmente acessível sem reconhecimento negativo como agente terapêutico e, portanto, pode ser muito útil para uso industrial.
[0041] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma selecionada do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0042] Aqui, o termo "cultura" significa um produto obtido pela cultura de uma bactéria do ácido lático em um meio conhecido, e o produto pode incluir uma bactéria do ácido lático. O meio pode ser selecionado a partir de um meio líquido conhecido ou sólido, e, por exemplo, pode ser um meio líquido MRS, um meio líquido GAM, um meio ágar MRS, um meio ágar GAM ou um meio ágar BL, mas não limitado a esse meio. Aqui, o termo "lisado" significa uma bactéria de ácido lático destruída por tratamento enzimático, homogeneização ou ultrassom da bactéria de ácido lático. Além disso, aqui, o termo "extrato" significa um produto obtido pela extração de uma bactéria do ácido lático com um solvente de extração conhecido. Além disso, neste documento, o termo "célula viva"
significa a nova bactéria ácido láctico da presente invenção e "célula morta" significa uma bactéria de ácido láctico esterilizada por aquecimento, pressurização ou tratamento medicamentoso, ou similares.
[0043] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tem um excelente efeito na prevenção ou tratamento de doenças neurológicas e exibe um excelente efeito como composição farmacêutica através da recuperação da microflora intestinal, efeito antioxidante, efeito imunorregulador e similares.
[0044] A composição farmacêutica da presente invenção pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou agente de liofilização.
[0045] O termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a um que é fisiologicamente aceitável e geralmente não causa distúrbios gastrointestinais graves, tonturas, reações alérgicas ou reações similares quando administrado a seres humanos.
[0046] A composição de acordo com a presente invenção pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável além da nova bactéria de ácido lático. O excipiente a ser compreendido na composição da presente invenção pode incluir lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose,
metil celulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, metil-hidroxibenzoato, propil- hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e óleo mineral e semelhantes, mas não limitados a isso.
[0047] A composição da presente invenção pode ser formulada em formulações para administração oral ou em formulações para administração parenteral por um método comum e, quando formulada, pode ser produzida usando um agente de enchimento, espessante, aglutinante, umidificante, agente de desintegração, surfactante, crioprotetor e similares.
[0048] Quando a composição da presente invenção é formulada como uma preparação sólida para administração oral, são incluídos comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas e semelhantes, e essa preparação sólida pode compreender pelo menos um excipiente, por exemplo, amido, cálcio carbonato, sacarose, lactose ou gelatina, ou similares, além de ingredientes ativos. Além disso, pode compreender um lubrificante como estearato de magnésio e talco, e similares, além de excipientes simples, mas não limitados a eles.
[0049] Quando a composição da presente invenção é formulada como uma preparação líquida para administração oral, estão incluídas suspensão, líquidos orais, emulsificantes e xarope, e similares, e vários excipientes,
por exemplo, agentes umectantes, adoçantes, sabores, conservantes e os podem ser incluídos além de diluentes simples comumente usados, como água e parafina líquida, mas não limitados a eles.
[0050] Quando a composição da presente invenção é formulada como uma preparação para administração parentérica, solução aquosa estéril, solvente não aquoso, suspensão, emulsificantes e supositórios podem ser incluídos. Como solvente e suspensão não aquosos, podem ser incluídos propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, como azeite, éster injetável, como oleato de etila e semelhantes, mas sem limitação. Como composto base de supositórios, witepsol, macrogol, tween 61, manteiga de cacau, laurina, glicerogelatina e semelhantes podem ser utilizados.
[0051] O conteúdo da nova bactéria de ácido láctico e similares que são ingredientes ativos da composição farmacêutica da presente invenção pode ser ajustado em várias faixas de acordo com a forma específica, a finalidade do uso e os aspectos da composição. Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, o conteúdo dos ingredientes ativos não é muito limitado e, por exemplo, pode ser de 0,01 a 99% em peso, especificamente, 0,1 a 75% em peso, mais especificamente, 0,5 a 50 % em peso, com base no peso total da composição.
[0052] O crioprotetor usado na presente invenção é usado para preservar a formulação probiótica durante a liofilização e melhorar o prazo de validade. O crioprotetor usado na presente invenção pode compreender um sacarídeo geral. O sacarídeo pode ser um mono-, di-, oligo- ou polissacarídeo ou uma mistura de pelo menos 2 ou mais dos sacarídeos.
[0053] Por exemplo, um crioprotetor selecionado do grupo que consiste em sacarose, maltose, maltodextrina, trealose, manitol, sorbitol, inulina, glicerol, DMSO, etileno glicol, propileno glicol, 2-metil-2,4-pentanodiol, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, poliglicerol, leite desnatado, proteína do leite, proteína do soro de leite, betaína, adonitol, lactose ou qualquer combinação dos mesmos podem ser utilizados.
[0054] De preferência, o crioprotetor, pode incluir pelo menos um selecionado do grupo que consiste em sacarose, leite desnatado e sorbitol. Mais preferencialmente, sacarose, leite desnatado e sorbitol podem estar contidos e, especificamente, 2 a 20% em peso de sacarose, 2 a 20% em peso de sorbitol e 5 a 30% em peso de leite desnatado com base no peso total da composição pode ser incluída. Pela adição do crioprotetor, a bactéria ácido láctico liofilizada pode mostrar viabilidade, estabilidade de armazenamento,
resistência a ácidos e resistência biliar significativamente aumentadas.
[0055] Além disso, a adição de antioxidantes como riboflavina, fosfato de riboflavina ou seu sal fisiológico aceitável, glutationa, ascorbato, glutationa e cisteína à composição liofilizada de acordo com a presente invenção pode aumentar ainda mais a viabilidade da cepa durante o armazenamento.
[0056] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0057] Aqui, o termo "prevenção" significa todas as ações de inibição de sintomas de doenças neurológicas ou atraso na progressão pela administração da composição farmacêutica da presente invenção.
[0058] Aqui, o termo "tratamento" significa todas as ações de melhoria ou alteração benéfica dos sintomas de doenças neurológicas pela administração da composição farmacêutica da presente invenção.
[0059] Aqui, "doença neurológica" inclui todas as condições patológicas derivadas da patologia do sistema nervoso. Por conseguinte, a presente invenção tem como objetivo prevenir ou tratar doenças agudas e/ou crônicas relacionadas a nervos, neuropsiquiatria, psiquiatria, neuropatia e neurodegeneração.
[0060] Esta doença neurológica pode ser um distúrbio mental ou doença neurodegenerativa.
[0061] Exemplos não limitativos do transtorno mental podem incluir tensão induzida pelo estresse, ansiedade, depressão, transtorno do humor, insônia, transtorno delirante, transtorno obsessivo-compulsivo, enxaqueca, distúrbio da memória, distúrbio cognitivo, distúrbio da atenção e similares. Além disso, exemplos não limitativos da doença neurodegenerativa podem incluir doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, atrofia espinocerebelar, síndrome de Tourette, ataxia de Friedrich, doença de Machado-Joseph, demência, distonia, paralisia supranuclear progressiva e similares.
[0062] A composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças neurológicas de acordo com a presente invenção exibe um excelente efeito na melhoria de doenças neurológicas sem risco de efeitos colaterais de agentes terapêuticos convencionais de doenças neurológicas, além de vantagens de não ser tóxico no corpo humano e seguro e de fácil acesso, sem reconhecimento negativo como agente terapêutico, e, portanto, pode ser muito útil para uso industrial. De acordo com uma modalidade de acordo com a presente invenção, a composição da presente invenção tem um efeito de prevenção, melhoria e tratamento para doenças neurológicas por indução da biossíntese de serotonina. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção exibe um excelente efeito na melhoria da capacidade cognitiva. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção exibe um efeito excelente na melhoria de sintomas como tensão, depressão, ansiedade e similares, sob o ambiente de estresse. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção exibe um excelente efeito na prevenção, tratamento e melhoria de doenças neurológicas, regulando a reação inflamatória do sistema nervoso. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção exibe um excelente efeito na prevenção, melhoria e tratamento de doenças neurológicas através da regulação da reação inflamatória. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção exibe um excelente efeito na prevenção, melhoria e tratamento de doenças neurológicas, regulando a reação inflamatória nos nervos e no cérebro devido ao desequilíbrio imunológico.
[0063] A dose da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção deve ser uma quantidade farmaceuticamente eficaz. “Quantidade farmaceuticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar doenças neurológicas com uma relação benefício/risco razoável aplicável ao tratamento médico. O nível de dose eficaz pode ser variadamente selecionado pelos especialistas na técnica de acordo com fatores como método de formulação, condição e peso corporal do paciente, sexo do paciente, idade, grau de doença, forma do medicamento, via e período de administração, taxa de excreção, sensibilidade à reação, e similar. A dose eficaz pode ser alterada de acordo com a via de tratamento, uso de excipientes e possibilidade de uso com outros fármacos, como reconhecido pelos especialistas na técnica.
No entanto, para um efeito preferível, no caso de preparações para administração oral, geralmente, a composição da presente invenção pode ser administrada em uma quantidade de 0,001 a 1000 mg/kg, preferencialmente 0,01 a 100 mg/kg por dia, a um adulto.
[0064] Ao administrar a preparação de administração como acima, o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) da presente invenção pode ser administrado por 1 × 103 UFC/kg a 1 × 1011 UFC/kg por dia. A administração pode ser realizada uma vez ao dia ou várias vezes dividida. A dose não se destina a limitar o escopo da presente invenção em qualquer aspecto.
[0065] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada através de várias vias para um mamífero, incluindo um camundongo, gado, humano e similares. Especificamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou parentérica (por exemplo, aplicada ou injetada por via intravenosa, subcutânea, intraperitoneal), mas a administração oral é preferível. As preparações sólidas para administração oral podem incluir pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, cápsulas moles, pílulas e similares.
[0066] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser fornecida como uma preparação entérica com revestimento entérico, particularmente como uma formulação de unidade oral. Aqui, "revestimento entérico" inclui todos os tipos de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos, que não são decompostos pelo ácido gástrico e, portanto, são mantidos, mas são suficientemente decompostos no intestino delgado e fazem com que os componentes ativos sejam liberados no intestino delgado. O "revestimento entérico" da presente invenção se refere a revestimentos que são mantidos por 2 horas ou mais como estão, ao entrar em contato com o suco gástrico artificial, como solução de HCl de pH 1 de 36 °C a 38 °C e, de preferência, depois disso, são decomposto no suco intestinal artificial como solução tampão KH2KPO₄ de pH 6,8 em 30 minutos.
[0067] O revestimento entérico da presente invenção é revestido em uma quantidade de cerca de 16 a 30,
preferencialmente 16 a 20 ou 25 mg, por 1 núcleo. Quando a espessura do revestimento entérico da presente invenção é de 5 a 100 µm, preferencialmente 20 a 80 µm, é mostrado um resultado satisfatório. Os materiais do revestimento entérico são adequadamente selecionados a partir de substâncias poliméricas conhecidas. As substâncias poliméricas apropriadas estão listadas em muitos documentos (L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3 edição, 1986, pp. 365-373; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, 355-359; Hagers Handbuchder pharmazeutischen Praxis, 4 edição, Vol. 7, pp.
739-742 e 766-778 (SpringerVerlag, 1971); e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13 edição, pp. 1689-1691 (Mack Publ., Co., 1970)) e derivados de éster de celulose, éter de celulose, copolímero de metilacrilato de resina acrílica e copolímero de ácido maleico e derivados de ácido ftálico podem ser compreendidos.
[0068] O revestimento entérico da presente invenção pode ser preparado utilizando um método comum de revestimento entérico que pulveriza uma solução de revestimento entérico para um núcleo. Como solvente apropriado usado para o processo de revestimento entérico, álcoois como etanol, cetonas como acetona, solventes de hidrocarbonetos halogenados como diclorometano (CH2Cl2) e solventes mistos desses solventes podem ser usados. Um amaciador como di-n-
butilftalato ou triacetina é adicionado à solução de revestimento na proporção de 1 a cerca de 0,05 a cerca de 0,3 (material de revestimento para amaciador). É adequado perfumar o processo de pulverização continuamente, e é possível regular a quantidade de pulverização considerando a condição do revestimento. A pressão de pulverização pode ser ajustada de várias formas e, em geral, é obtido um resultado satisfatório pela pressão de pulverização de cerca de 1 a cerca de 1,5 bar.
[0069] Preparações líquidas orais são suspensão, líquidos orais, emulsificantes, xarope, aerossol e similares, e podem incluir vários excipientes, por exemplo, agentes umectantes, adoçantes, sabores, conservantes e similares, além de diluentes simples comumente usados e parafina líquida. Como preparações para administração parenteral, ele pode ser utilizado sob a forma de injeção externa líquida e estéril, como solução aquosa estéril, líquidos, solvente não aquoso, suspensão, emulsão, colírios, pomadas para os olhos, xarope, supositórios, aerossol e similares, que são esterilizados de acordo com o método comumente usados. As preparações para administração local podem ser anidras ou aquosas, dependendo da prescrição clínica. Como solvente e suspensão não aquosos, podem ser utilizados propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais como azeite, éster injetável como oleato de etila e similares.
[0070] A composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas de acordo com a presente invenção pode ainda conter pelo menos um dos ingredientes ativos conhecidos tendo um efeito de prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
[0071] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece uma composição alimentar para prevenir ou melhorar doenças neurológicas compreendendo pelo menos um selecionado do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0072] A composição alimentar de acordo com a presente invenção é caracterizada por uma composição para alimentos ou aditivos alimentares, mas não se limita a ela, e pode ser facilmente utilizada como alimento com efeito na prevenção ou melhoria de doenças neurológicas, por exemplo, ingredientes principais de alimentos, ingredientes suplementares, aditivos alimentares, alimentos funcionais para a saúde ou bebidas funcionais.
[0073] O alimento significa produtos naturais ou produtos processados que contêm um tipo ou mais de nutrientes e, de preferência, significa que está pronto para ser consumido diretamente após algum processamento e, como significado comum, inclui todos os alimentos, aditivos alimentares, alimentos funcionais para a saúde e bebidas funcionais.
[0074] O alimento a ser adicionado na composição alimentar de acordo com a presente invenção inclui, por exemplo, vários tipos de alimentos, bebidas, goma, chá, complexos vitamínicos, alimentos funcionais e similares.
Além disso, os alimentos da presente invenção incluem alimentos nutricionais especiais (por exemplo, fórmulas, alimentos para bebês e crianças, etc.), produtos de carne processados, produtos de peixe, tofu, alimentos gelatinosos, macarrão (por exemplo, ramen, macarrão, etc.), pães, alimentos para suplementos de saúde, temperos (por exemplo, molho de soja, pasta de soja, pasta de pimenta vermelha, molho misto, etc.), molhos, confeitos (por exemplo, lanches), doces, chocolate, goma, sorvete, laticínios (por exemplo, fermentados leite, queijo, etc.), outros alimentos processados, Kimchi, alimentos em conserva (vários tipos de Kimchi, legumes em conserva, etc.), bebidas (por exemplo, bebidas de frutas, vegetais, produtos lácteos de soja, bebidas fermentadas, etc.) e tempero natural (por exemplo, sopa de ramen, etc.), mas não limitado a isso. O alimento, bebida ou aditivo alimentar pode ser preparado por um método de preparação comum.
[0075] O alimento funcional para a saúde significa um grupo de alimentos no qual são fornecidos valores agregados para atuar e expressar a função do alimento correspondente para uma finalidade específica, usando um método físico,
bioquímico ou biotecnológico, ou similar, ou um alimento projetado e processado para expressar suficientemente a função de controle do corpo relacionada ao controle do ritmo de defesa biológica, prevenção e recuperação de doenças e similares da composição de alimentos. O alimento funcional pode compreender um aditivo de suplemento alimentar aceitável em alimentos e pode ainda compreender um carreador, excipiente e diluente apropriados comumente usados na fabricação do alimento funcional.
[0076] Aqui, a bebida funcional se refere ao termo geral de beber para aliviar a sede ou apreciar o sabor, e não há limitação específica em outros componentes, além de incluir a composição para melhoria ou prevenção de sintomas de doenças neurológicas na proporção indicada como essencial componentes e pode conter vários agentes aromatizantes ou carboidratos naturais e similares, como componentes adicionais, como bebidas comuns.
[0077] Além disso, além dos mencionados acima, os alimentos que contêm a composição alimentar para melhoria ou prevenção de sintomas de doenças neurológicas da presente invenção podem conter vários nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), sabores como sabores sintéticos e naturais, coloração agentes e cargas (queijo, chocolate, etc.), ácido péctico e seu sal, alginato e seu sal, ácidos orgânicos, espessantes coloidais de proteção, agentes de ajuste de pH,
estabilizadores, conservantes, glicerina, álcoois, agentes carbonatantes usados para bebidas carbonatadas, e semelhantes e os componentes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação.
[0078] Nos alimentos que contêm a composição alimentar da presente invenção, a quantidade da composição de acordo com a presente invenção pode ser de 0,001% em peso a 100% em peso, preferencialmente 1% em peso a 99% em peso, do total de alimentos peso e, no caso de bebidas, pode ser compreendido na proporção de 0,001 g a 10 g, de preferência de 0,01 g a 1 g, com base em 100 ml, mas pode ser menor do que o intervalo, para ingestão a longo prazo de fins de saúde e higiene ou controle de saúde e, como os ingredientes ativos não apresentam problemas no aspecto de segurança, podem ser utilizados em quantidades acima da faixa e, portanto, não se limitam à faixa.
[0079] A composição alimentar da presente invenção pode ainda compreender pelo menos um dos excipientes e/ou agentes de liofilização.
[0080] A composição alimentar da presente invenção pode ser preparada na forma de uma composição adequada para adicionar a cepa Lactobacillus plantarum KBL396 de forma independente ou a um carreador aceitável, ou para ser ingerida por humanos ou animais. Por outras palavras, pode ser utilizado adicionando-se a alimentos que não contêm outras bactérias probióticas e alimentos que já contêm vários tipos de bactérias probióticas.
Por exemplo, na preparação dos alimentos da presente invenção, outros microrganismos utilizáveis em conjunto com a cepa da presente invenção não são particularmente limitados, desde que sejam apropriados para serem ingeridos por humanos ou animais e possuam a atividade probiótica que pode inibir bactérias patogênicas nocivas ou melhorar o equilíbrio de microrganismos no intestino de mamíferos quando ingeridos.
Como exemplos desses microrganismos probióticos, existem leveduras,
incluindo Saccharomyces, Candida, Pichia e Torulopsis,
fungos como Aspergillus, Rhizopus, Mucor, Penicillium e similares, bactérias pertencentes a Lactobacillus,
Bifidobacterium, Leuconostoc, Lactococcus, Bacillus,
Streptococcus, Enterococcus, gêneros de Pediococcus e similares.
Exemplos específicos de microrganismos probióticos apropriados incluem Saccharomyces cerevisiae,
Bacillus coagulans, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium, Enterococcus faecillac, Lactobacacus, Lactobacus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus farciminus, Lactobacillus gasseri,
Lactobacillus helveticus, Lactobacillus rhamnosus,
Lactobacillus reuteri, Lactobacillus sakei, Lactococcus lactis, Pediococcus acidilactici e similares.
De um modo preferido, o efeito pode ser ainda melhorado compreendendo adicionalmente bactérias misturadas com microrganismos probióticos com excelente atividade probiótica e simultaneamente com um excelente efeito de melhoria de doenças neurológicas na composição para alimentos da presente invenção. Exemplos do carreador a ser usado na composição para alimentos da presente invenção podem incluir extensores, aditivos com alto teor de fibras, agentes de encapsulação, lipídios e similares, e os exemplos do carreador são suficientemente conhecidos na técnica. O Lactobacillus plantarum KBL396 da presente invenção pode estar em uma forma liofilizada ou capsulada ou uma forma de suspensão de cultura ou pó seco.
[0081] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece um aditivo para alimentação animal compreendendo pelo menos um selecionado a partir do Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
[0082] O aditivo para alimentação animal da presente invenção pode ainda compreender pelo menos um dos excipientes e/ou agentes de liofilização.
[0083] O aditivo para alimentação animal da presente invenção pode estar em uma preparação seca ou líquida a partir de e pode ainda compreender outros microrganismos não patogênicos, além da cepa KBL396 de Lactobacillus plantarum.
Como os microrganismos a serem adicionados, por exemplo, bacilos de feno, como Bacillus subtilis, capazes de produzir enzima conversora de protease, lipase e carbonato, cepas de Lactobacillus com atividade fisiológica e capacidade de decomposição de substâncias orgânicas sob uma condição anaeróbica, como estômago de vacas, filamentosas fungos como Aspergillus oryzae mostrando efeitos do aumento do peso corporal dos animais e da produção de leite e da digestibilidade dos alimentos para animais (Slyter, LLJ Animal Sci. 1976, 43. 910-926) e leveduras como Saccharomyces cerevisiae (Johnson, D E. et al., J. Anim. Sci., 1983, 56, 735-739; Williams, PEV et al., 1990, 211) e semelhantes podem ser utilizados.
[0084] O aditivo para alimentação animal da presente invenção pode ainda compreender pelo menos uma preparação enzimática além do Lactobacillus plantarum KBL396. A preparação enzimática a ser adicionada é possivelmente seca ou líquida e, como preparação enzimática, enzima lipolítica, como lipase, fitase produtora de fosfato e fosfato de inositol por decomposição do ácido fítico, amilase, que é a enzima que hidrolisa o α-1,4-glicosídeo ligação compreendida em amido e glicogênio e semelhantes, fosfatase que é éster de fosfato orgânico hidrolisante de enzimas, celulose em decomposição de carboximetilcelulose, xilose em decomposição de xilase, xilose em decomposição de xilase, maltase hidrolisando maltose em glicose de duas moléculas e enzima glicogênica, como invertase, produzindo uma mistura de glicose-frutose por hidrolisação sacarose e similares podem ser usados.
[0085] Quando a cepa Lactobacillus plantarum KBL396 da presente invenção é usada como aditivo para alimentação animal, como matéria-prima para alimentação animal, além de vários tipos de grãos e proteínas de soja, amendoim, ervilha, beterraba sacarina, polpa, subprodutos de grãos, pode ser utilizado pó de órgão interno de animal e pó de farinha de peixe, e similares, e não processados ou processados podem ser utilizados sem limitação. O processo de processamento não é necessariamente limitado a isso, por exemplo, um processo de compressão a uma determinada saída sob pressão enquanto as matérias-primas são alimentadas e, no caso de proteínas, é preferível usar extrusão, que desnatura a proteína e aumenta a disponibilidade. A extrusão tem vantagens de desnaturar proteínas e destruir fatores anti enzimas por um processo de tratamento térmico, e similares.
Além disso, no caso de proteína de soja, por extrusão, a digestibilidade da proteína pode ser aprimorada e fatores anti nutricionais, como um inibidor de tripsina que é um dos inibidores de protease presente na soja, podem ser inativados e o aprimoramento da digestibilidade. por protease pode ser aumentada e o valor nutricional da proteína de soja pode ser aumentado.
[0086] Em outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece um método para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma selecionada do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa a um indivíduo em necessidade.
[0087] Aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz (ou dose eficaz)" significa uma quantidade apropriada muito suficiente para proporcionar um efeito preferível, mas adequada para evitar efeitos colaterais graves no âmbito do julgamento médico. A quantidade de microrganismos a serem administrados no corpo pela composição da presente invenção pode ser adequadamente ajustada em consideração à via de administração e ao indivíduo da administração.
[0088] A "administração" significa fornecer a composição farmacêutica prescrita da presente invenção por qualquer método apropriado. Então, o indivíduo significa um animal, e tipicamente, pode ser um mamífero que pode mostrar um efeito benéfico por tratamento usando a nova bactéria de ácido lático da presente invenção. Como um exemplo preferível deste assunto, podem estar incluídos primatas como seres humanos. Além disso, esses indivíduos podem incluir todos os indivíduos que apresentam sintomas ou correm o risco de ter doenças alérgicas.
[0089] Em outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos uma selecionada do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, a ser usado para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
[0090] Outra modalidade da presente invenção fornece uma utilização de uma composição compreendendo pelo menos uma selecionada do grupo que consiste no Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, para preparar um medicamento para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
[0091] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por exemplos. Estes exemplos destinam-se a ilustrar apenas a presente invenção, e é óbvio para os especialistas na técnica que o escopo da presente invenção não está limitado a esses exemplos.
Exemplo 1. Rastreio de cepas probióticas com capacidade para induzir biossíntese de serotonina
[0092] Em muitos documentos anteriores, foi relatado que a serotonina desempenha um papel importante em doenças neurológicas, particularmente distúrbios mentais. Utilizando
47 tipos de cepas probióticas isoladas de fezes derivadas de crianças e adultos (19 tipos de Lactobacillus spp., 28 tipos de Bifidobacterium spp.) e 2 cepas de Lactobacillus plantarum vendidas como produtos probióticos, foi avaliada a capacidade de induzir biossíntese de serotonina. A capacidade de induzir a biossíntese de serotonina foi confirmada por tratamento de cada cepa com uma linhagem de enterocromafina, RIN14B, e observando quanto a expressão do gene para TPH-1 (triptofano hidroxilase-1), uma enzima limitadora da via da biossíntese de serotonina foi promovido.
1-1. Cultivo de cepas e preparação do sobrenadante da cultura
[0093] Para rastrear a nova cepa que mostra um efeito efetivo em doenças neurológicas, foram utilizados 47 tipos de bactérias candidatas ao ácido lático isoladas de fezes de um adulto ou criança coreano masculino e feminino saudável.
Essas bactérias candidatas ao ácido lático foram cultivadas em um meio MRS adicionado a cisteína a 0,5%, respectivamente, e foram ativadas subcultivando duas vezes em um intervalo de 24 horas e, em seguida, o sobrenadante da cultura, incluindo metabólitos de cada cepa, foi usado no experimento. Após a obtenção do sobrenadante da cultura, o pH do sobrenadante obtido por centrifugação (13.000 × g, 5 minutos, 4 °C) foi calibrado para 7,0 e depois esterilizado usando um filtro no tamanho de poro de 0,22 µm e armazenado a 4 °C antes do uso.
[0094] As cepas de bactérias do ácido lático usadas para a triagem de novas cepas foram denominadas KBL346, KBL642, KBL342, KBL649, KBL351, KBL633, KBL663, KBL621, KBL647, KBL640, KBL646, KBL639, KBL402, KBL600, KBL591, KBL538, KBL538, KBL662, KBL389, KBL613, KBL544, KBL391, KBL395, KBL648, KBL497, KBL384, KBL354, KBL500, KBL362, KBL612, KBL664, KBL397, KBL545, KBL363, KBL374, KBL375, KBL3866, KBL375, KBL624, KBL585, KBL365 ou KBL39, respectivamente.
Entre as cepas, 19 tipos de cepas de KBL346, KBL342, KBL351, KBL402, KBL389, KBL391, KBL395, KBL384, KBL354, KBL362, KBL397, KBL363, KBL374, KBL375, KBL385, KBL381, KBL383, KBL365, e KBL396 foram confirmadas como cepas de Lactobacillus spp. e 28 tipos de cepas de KBL642, KBL649, KBL633, KBL663, KBL621, KBL647, KBL640, KBL646, KBL639, KBL600, KBL591, KBL538, KBL501, KBL652, KBL662, KBL613, KBL544, KBL613, KBL544, KBL664, KBL545, KBL665, KBL481, KBL605, KBL624 e KBL585 foram confirmados como cepas de Bifidobacterium spp.
[0095] Além disso, como produtos disponíveis comercialmente, Solace (Oryx Biomedical Inc., Fremont, CA, EUA), consistindo no produto da cepa única Lactobacillus plantarum PS128 e L. plantarum (Quest Vitamins Limited, Kingstone, Hereford, Reino Unido) consistindo em Lactobacillus plantarum 299v o produto único da cepa foi adquirido, respectivamente, e os sobrenadantes da cultura de cada cepa foram obtidos através dos processos de cultura e ativação do mesmo processo que as bactérias candidatas ao ácido lático para usá-lo no experimento.
1-2. Cultivo da linhagem celular RIN14B
[0096] As células RIN14B (ATCC CRL-2059) foram cultivadas sob a condição de 37 °C e CO2 a 5% em meio RPMI 1640, no qual foram adicionados 10% de FBS, penicilina (100 µg/ml) e estreptomicina (100 µg/ml) e foram subcultivadas uma vez a cada 3 dias. A linhagem celular RIN14B foi dividida em alíquotas por 4 x 105 células/cavidade em uma placa de 24 cavidades e, em seguida, o sobrenadante da cultura bacteriana foi tratado.
1-3. Tratamento do sobrenadante da cultura de cepa
[0097] Depois de remover o meio da linhagem celular RIN14B colocada em alíquotas na placa de 24 cavidades no Exemplo 1- 2, foi lavado com PBS (500 µl/cavidade) uma vez. Em seguida, o produto foi tratado com 500 µl do sobrenadante da cultura de cepa preparada no Exemplo 1-1 ou 500 µl do desoxicolato diluído com capacidade de induzir a síntese de serotonina como um grupo de controle positivo que foi calibrado para 7,0 de pH e diluído em MRS esterilizado com um filtro para a concentração final de 25 µM. Depois de cultivadas por 1 hora sob a condição de 37 °C e 5% de CO2, as células e o sobrenadante foram coletados para medir a expressão da enzima TPH1 (Triptofano hidroxilase-1).
1-4. Medição da expressão de Tph1 de acordo com o método qRT-PCR
[0098] Para medir o nível de expressão de Tph1 (triptofano hidroxilase-1), o RNA da célula obtido no Exemplo 1-3 foi extraído usando o kit de extração de RNA total Easy-spin™ (Intron) de acordo com o método do fabricante. Após sintetizar o cDNA do RNA extraído usando o kit de alta capacidade de RNA para cDNA™, de acordo com o método do fabricante, foi realizado o qRT-PCR (reação quantitativa em cadeia da polimerase em tempo real) no Rotor-Gene Q (QIAGEN) com Rotorgene SYBR Green Kit de PCR ou no Quantstudio 5 (Thermofisher) com Power SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems).
[0099] A quantidade de expressão de Tph1 foi calculada como uma diferença da expressão relativa dos valores medidos usando os iniciadores Tph-1 F e Tph1 R ou os iniciadores Tph-1A F e Tph-1A R em comparação com o valor medido de β- actina com os iniciadores B-actina F de Rato e B-actina R de Rato, como divulgado na Tabela 1 (análise ΔΔCT). Os iniciadores e as condições de temperatura utilizados para qRT-PCR foram resumidos na Tabela 1 e Tabela 2, respectivamente.
Tabela 1 Iniciador Sequência Tph-1 F ggctttgaggtcctctttcca (SEQ ID NO: 2) Tph-1 R ccccctttctgaggaatggtc (SEQ ID NO: 3)
Tph-1A F accctgggatgtgcttcatg (SEQ ID NO: 4) Tph-1A R gcgttctgcaaagcaacaga (SEQ ID NO: 5) B-actina F de cagccttccttcctgggtatg (SEQ ID NO: 6) rato B-actina R de tagagccaccaatccacacag (SEQ ID NO: 7) rato Tabela 2 Temperatura Tempo Ciclo 95 °C 5 minutos 1 ciclo 94 °C 15 segundos 60 °C 30 segundos 50 ciclos 72 °C 30 segundos
[00100] O resultado experimental realizado nas condições acima foi mostrado na FIG. 1.
[00101] Como mostrado na FIG. 1A (analisado pelo Rotor- Gene Q (QIAGEN) com kit Rotorgene SYBR Green PCR, iniciadores Tph-1 F e Tph1 R), o grupo tratado com a cepa KBL396 mostrou a expressão de Tph1 2 a 4 vezes mais no máximo em comparação ao grupo tratado com outras cepas e grupo tratado com desoxicolato 25 µM.
[00102] Além disso, o resultado da comparação com cepas de Lactobacillus plantarum disponíveis no mercado foi mostrado na FIG. 1B (analisado por Quantstudio 5 (Thermofisher) com Power SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems), usando os iniciadores Tph-1A F e Tph-1A R). Como mostrado na FIG. 1B, pode ser confirmado que a cepa KBL396, a cepa da presente invenção, possui excelente capacidade de induzir a expressão de Tph1 (Q1, Lactobacillus plantarum 299v; S1, Lactobacillus plantarum PS128).
[00103] Através do resultado acima, foi confirmado que a cepa KBL396, que era a cepa isolada de fezes de uma mulher adulta coreana normal e a cepa coletada com o consentimento do doador e a aprovação de pesquisas clínicas (IRB No. 144- 2011- 07-11) no Samsung Seoul Hospital.
Exemplo 2. Preparação de alimentos compreendendo a cepa KBL396 e administração de alimentos do modelo animal
[00104] Como foi confirmado que a cepa KBL396 mostrou um excelente efeito na biossíntese de serotonina in vitro através do Exemplo 1, a fim de confirmar se a cepa KBL396 mostra um excelente efeito em doenças neurológicas in vivo, um experimento usando um modelo animal por um experimento pré-clínico foi progredido e, para isso, foram preparados alimentos contendo a cepa KBL396 e administrados no modelo animal.
2-1. Preparação de alimento
[00105] Como a gavagem oral causa grande estresse a um animal experimental e esse estresse pode afetar a objetividade do resultado experimental (viés), foi planejada uma experiência de administração em uma forma de alimentação preparada misturando a cepa ao modelo animal.
[00106] O alimento utilizado para a administração da cepa foi preparado pelo método a seguir. A cepa KBL396 foi ativada por cultura em meio MRS por 24 horas e subcultivada por 24 horas inoculando 1% em um novo meio MRS. Em seguida, a cultura de células foi centrifugada a 6000 rpm e 4 °C por 20 minutos e, em seguida, o sobrenadante foi descartado e os grânulos foram ressuspensos em 4 °C 1 × PBS. Em seguida, 1 × PBS foi adicionado mais de 50% do volume do sobrenadante da cultura para permitir a liberação suficiente. Depois disso, foi centrifugado nas mesmas condições acima, e a lavagem foi repetida duas vezes e, em seguida, os sedimentos foram ressuspensos com 1 × PBS (concentrado bacteriano).
[00107] Os alimentos esterilizados por radiação foram esmagados em forma de pó, misturados com 'concentrado bacteriano' preparado como acima, e divididos em alíquotas em bolas de tamanho adequado e congelados a -80 °C por 24 horas. Em seguida, as misturas bacterianas de alimentos congeladas foram liofilizadas por 48-72 horas e armazenadas a -80 °C antes do uso. A quantidade da cepa KBL396 contida em alimentos liofilizados ('alimentos incluindo o KBL396') foi de cerca de 1 × 109 UFC/g, e o grupo controle ('alimentos incluindo PBS') foi preparado misturando PBS com o mesmo peso de 'concentrado bacteriano' como alimento preparado misturando a cepa no mesmo método e armazenado a -80 °C.
2-2. Administração de alimento
[00108] A 'alimentação incluindo PBS' e a 'alimentação incluindo a cepa KBL396' foram armazenados a -80 °C após a preparação e retirados todos os dias e fornecidos às 9 da manhã todos os dias, e foram fornecidos 3-5 g de alimento por um camundongo C57BL/6 (a quantidade foi aumentada dependendo da idade da semana). Quando o alimento foi fornecido, o alimento restante foi coletado e a quantidade de ingestão de alimento e a quantidade de ingestão de cepa foram calculadas. O modelo animal foi observado durante a administração da ração por 28 dias ou mais.
Exemplo 3. Efeito da melhoria da capacidade cognitiva pela administração da cepa KBL396 (experimento Y-MAZE)
[00109] O efeito da melhoria da capacidade cognitiva causada pelo tratamento KBL396 foi testado através da realização de um experimento com labirinto em Y, após a administração da cepa por 28 dias. O modelo animal utilizado na presente invenção foram camundongos C57BL/6 de 7 semanas e a experiência foi realizada usando 8 camundongos no grupo controle PBS e nos grupos tratados com KBL396, respectivamente.
[00110] O experimento Y-MAZE é um experimento comportamental desenvolvido para julgamento da capacidade cognitiva usando o modelo animal. No experimento, os três braços do labirinto em Y foram interconectados no ângulo de 120 °, e cada braço foi designado como A, B e C, e os animais experimentais foram colocados em um braço e permitidos mover- se livremente por 8 minutos, e então, o número e a ordem de entrada em cada braço foram observados e gravados com uma câmera instalada no teto e um programa de computador conectado a ele. Em seguida, o número e a ordem de entrada em cada braço foram registrados quando a cauda entrou completamente e os casos de reinserção no mesmo braço também foram registrados. Ao inserir 3 braços diferentes um do outro em ordem (alteração real), ou seja, entrar na ordem de ABC, CAB, BAC, e similares, foi atribuída 1 pontuação e o % do comportamento da alteração foi calculado pela fórmula a seguir.
% de alteração de comportamento = alternância real/alternância máxima × 100 (alteração máxima: número total de entradas - 2)
[00111] O resultado foi mostrado na FIG. 2. Como pode ser visto na FIG. 2, foi possível confirmar que o efeito significativamente alto de melhorar a capacidade cognitiva foi demonstrado no modelo animal administrado com KBL396, em comparação com o modelo animal com controle de PBS.
Exemplo 4. Efeito do aumento da serotonina no cérebro pela administração da cepa KBL396
[00112] Foi testada se a administração da cepa KBL396 poderia aumentar a serotonina no cérebro.
[00113] Inicialmente, a quantidade de TPH-2 (triptofano hidroxilase-2), uma enzima limitadora da via da biossíntese de serotonina do tecido cerebral, foi confirmada pela quantidade de mRNA para essa enzima. O cDNA foi sintetizado extraindo RNA de acordo com o mesmo método do Exemplo 1-4 no tecido cerebral obtido no modelo animal do Exemplo 3. No cDNA sintetizado, o nível de expressão de Tph2 foi confirmado, usando o Rotor-Gene Q (QIAGEN), Kit Rotorgene SYBR Green PCR e os seguintes iniciadores TPH-2f, TPH-2r.
Outras condições experimentais e a análise do resultado comparando com a expressão do gene Gapdh progrediram da mesma forma que no Exemplo 1-4.
TPH-2f: 5’ CAGTCCACGAAGATTTCGACTT 3’ (SEQ ID NO: 8) TPH-2r: 5’ GCAAGACAGCGGTAGTGTTCT 3’ (SEQ ID NO: 9)
[00114] O resultado experimental realizado sob a condição acima foi mostrado na FIG. 3A. Ao testar que o gene Tph2 foi expresso significativamente alto no modelo animal administrado por KBL396 (KBL396), em comparação com o modelo animal administrado por PBS (PBS), confirmou-se que a biossíntese de serotonina foi promovida.
[00115] Em seguida, para medir diretamente a concentração de serotonina do tecido cerebral, foi realizado o ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA). Adicionaram-se contas de aço inoxidável, 5 mm (Qiagen) e reagente de extração de proteínas teciduais T-PER ™ (Sigma) ao tecido cerebral obtido no modelo animal do Exemplo 3 e o tecido foi lisado usando o Tissue lyser II (Qiagen) sob a condição de 30hz por 10 minutos. Ao realizar a centrifugação com uma mistura lisada (4 °C, 11.000 × g, 15 minutos), uma camada intermediária da camada aquosa foi obtida e armazenada a -
80 °C antes do uso para análise ('amostra aquosa'). Para medir a quantidade de serotonina da 'amostra aquosa', preparando amostras usando o kit de ensaio ELISA ultrassensível à serotonina (Eagle biosciences) de acordo com o método do fabricante, elas foram analisadas pelo Spark 10M Microplate Reader (Tecan).
[00116] O resultado da análise da serotonina medida (5-HT) foi mostrado na FIG. 3B. Ao confirmar que a serotonina (5- HT) em concentração mais que o dobro foi medida no modelo animal em que o KBL396 foi administrado (KBL396), em comparação com o modelo animal no qual o grupo de controle PBS foi administrado (PBS), confirmou-se que a cepa KBL396 realmente aumentou a concentração de serotonina no cérebro.
Exemplo 5. Efeito da melhoria da resiliência ao estresse de acordo com a administração da cepa KBL396 (teste de evitação social)
[00117] O Teste de Evitação Social é um experimento comportamental para avaliar um efeito no estresse usando um modelo animal. Na presente invenção, para confirmar o efeito de aumentar a resistência à exposição ao estresse da cepa KBL396, após induzir estresse em camundongos, foi realizada a experiência de evitação social de acordo com a administração da cepa KBL396.
[00118] Inicialmente, o modelo animal utilizado na presente invenção foi camundongos C57BL/6 de 7 semanas e a experiência foi realizada em 4 grupos do grupo controle PBS, grupo induzido por estresse PBS +, grupo tratado com cepa KBL396, grupo cepa KBL396 + induzido por estresse, com 8 camundongos em cada grupo.
[00119] A 'alimentação incluindo PBS' ou 'alimentação incluindo o KBL396' foi administrada por 4 semanas (28 dias) no total e os camundongos foram expostos ao estresse. Mesmo durante o período de 7 dias de exposição ao estresse, como alimentação, a 'alimentação incluindo PBS' ou 'alimentação incluindo o KBL396' era continuamente fornecida.
[00120] A FIG. 4 é a gaiola para causar estresse no modelo animal por derrota social (A) e um diagrama esquemático da caixa experimental para o teste de evitação social (B). Para induzir estresse nos camundongos, os camundongos C57BL/6 foram levados a viver na mesma gaiola com um camundongo CD- 1 com uma parede limite transparente feita de placa de acrílico com um orifício no centro. Durante o período de 7 dias, os camundongos C57BL/6 foram movidos para coibição com o camundongo CD-1 ofensivo uma vez por dia, e permitidos serem fisicamente atacados pelo camundongo CD-1 (estresse por derrota social). Após um total de 5 minutos de ataque, o camundongo C57BL/6 foi mantido na gaiola com uma parede limite transparente por 24 horas, onde um novo camundongo CD-1 estava do lado oposto. Como o camundongo C57BL/6 foi exposto à ameaça do camundongo CD-1 por 24 horas e reconheceu continuamente a presença do camundongo agressor CD-1, ele foi exposto não apenas ao estresse físico, mas também ao estresse mental seguido durante o período de derrota social.
[00121] Em seguida, para avaliar a mudança de comportamento causada pela exposição ao estresse, foi realizado o teste de evitação social. O teste de evitação social foi composto por dois conjuntos de experimentos realizados na mesma caixa experimental de comportamento. No primeiro conjunto, os camundongos C57BL/6 foram movidos livremente por 3 minutos, colocando-os no meio da caixa. No segundo conjunto, o camundongo CD-1 foi colocado no compartimento removível e colocado no meio de um lado da caixa experimental de comportamento e, em seguida, o comportamento do camundongo C57BL/6 foi observado por 3 minutos. Em seguida, os camundongos C57BL/6 expostos ao estresse de derrota social mostraram o aspecto comportamental de escapar para a zona de canto e permanecerem imóveis quando confirmaram a presença do camundongo CD-1, e o período em que o C57BL/6 permaneceu na zona de canto foi medida para determinar o grau de evitação social.
[00122] O resultado foi mostrado na FIG. 5. Como pode ser visto na FIG. 5, pode-se confirmar que o grau de evitação social foi significativamente melhorado, quando o estresse do ataque social foi induzido em camundongos nos quais o KBL396 da presente invenção foi administrado (KBL396 + STR).
Exemplo 6. Efeito da melhora da depressão pela administração da cepa KBL396 (teste de suspensão da cauda)
[00123] Os camundongos C57BL/6 sofrendo estresse de ataque social no Exemplo 5 mostraram um comportamento do tipo depressivo, que é um modelo bem conhecido de camundongo da área de pesquisa em depressão. Na presente invenção, para confirmar o efeito do efeito atenuante da depressão pela administração do KBL396, foi realizado um teste de suspensão da cauda com os camundongos C57BL/6 do estresse de ataque social.
[00124] A administração de KBL396 e a indução de depressão por exposição ao estresse foram realizadas de maneira semelhante ao método do Exemplo 5, e o KBL396 foi administrado da mesma forma durante o recebimento do estresse de ataque social.
[00125] Em uma área separada, a cauda do camundongo C57BL/6 sofria de estresse de ataque social foi presa ao teto com fita adesiva, que se agarrava a cerca de 1 cm da extremidade da cauda, e o tempo de imobilização foi medido nos últimos 4 minutos em 6 minutos do tempo experimental total. O estado imóvel significa o estado em que qualquer movimento do estado suspenso é completamente interrompido.
[00126] O resultado do teste de suspensão da cauda foi mostrado na FIG. 6. Como mostrado na FIG. 6, pode-se confirmar que no grupo administrado KBL396 (KBL396 + STR),
comparado ao grupo controle em que a depressão foi induzida (PBS + STR), o fenótipo de depressão foi restaurado no mesmo nível do grupo controle normal, embora tenha sido exposto ao mesmo estresse.
[00127] A partir do resultado acima, pode ser visto que a administração da cepa KBL396 tem um efeito de melhorar a capacidade cognitiva e um efeito de prevenção e tratamento da depressão por estresse.
Exemplo 7. Efeito da regulação da reação inflamatória do cérebro de acordo com a administração da cepa KBL396
[00128] Para confirmar o efeito de regular a reação inflamatória do cérebro de acordo com a administração da cepa KBL396, a quantidade de IL-1β, a citocina inflamatória foi confirmada extraindo a proteína total do tecido cerebral obtida no modelo animal do Exemplo 5 e realizando ELISA. No tecido cerebral do modelo animal do Exemplo 5, pelo mesmo processo do Exemplo 4, foi obtida 'amostra aquosa'. A medição da concentração de proteína da 'amostra aquosa' foi progredida usando o BCA Protein Assay Kit (Pierce, EUA) de acordo com o método do fabricante. Para medir a quantidade de IL-1β, as amostras foram preparadas usando o kit ELISA de IL-1β do camundongo (Sigma Aldrich) de acordo com o método do fabricante e analisadas pelo mesmo processo do Exemplo 4.
[00129] O resultado da análise da IL-1β medido foi mostrado na FIG. 7. A concentração de IL-1β, uma das citocinas inflamatórias, foi aumentada no cérebro do camundongo em que a depressão foi induzida (PBS + STR), em comparação com o cérebro do camundongo normal (PBS), mas no cérebro do grupo administrado por KBL396 (KBL396 e KBL396 + STR), a concentração de IL-1β foi mantida em um nível semelhante ao grupo de controle normal, independentemente da exposição ao estresse.
Exemplo 8. Efeito da regulação do desequilíbrio imunológico induzido pelo estresse pela administração da cepa KBL396
[00130] As células T CD4+ e as células T CD8+ são reconhecidas por contribuir para a anti-inflamação e a promoção da inflamação, respectivamente, e a redução da proporção de células T CD4/CD8 que é a proporção relativa delas causa redução da resistência à inflamação e ao desequilíbrio imunológico, tal como o envelhecimento imune.
Além disso, as células T reguladoras (Treg) são responsáveis pela regulação imunológica para evitar reações excessivas do sistema imunológico. Quando o desequilíbrio imunológico regulado pelas células T foi causado como acima, são mostradas reações inflamatórias e, em particular, é altamente provável que a reação inflamatória nos nervos e no cérebro cause doenças cerebrais degenerativas, tal como demência e depressão, e semelhantes. Para confirmar como o tratamento KBL396 afeta as células T envolvidas na regulação imune, foi realizada citometria de fluxo (classificação celular ativada por fluorescência, FACS) com o tecido do baço e as células dos linfonodos mesentéricos dos camundongos do Exemplo 5.
[00131] O tecido foi armazenado em meio RPMI1640 contendo 10% de FBS inativado em gelo quando sacrificado. Para evitar a perda de células, o tecido foi amostrado logo após o sacrifício, seguido de filtragem através de um filtro de células de 70 µm para obter células únicas e depois corado com azul de tripano e o número de células vivas foi contado.
Em seguida, cerca de 1 x 107 células foram movidas para uma placa de 96 cavidades, e um anticorpo fluorescente direcionado a cada marcador imunológico foi anexado. Os marcadores imunológicos usados aqui foram CD3 anti- camundongo conjugado com FITC, CD4 anti-camundongo conjugado com PerCP-Cy5.5, CD4 anti-camundongo conjugado com PE, CD8 anti-camundongo conjugado com PE, FOXP3 anti-camundongo conjugado com PE, anticorpos monoclonais CD25 anti- camundongo conjugado com APC (todos eBioscience), respectivamente. Em seguida, a citometria de fluxo foi realizada por BD FACSVerse ™ (BD bioscience) e os imunócitos foram identificados usando o software Flowjo (BD bioscience).
[00132] Os resultados da citometria de fluxo foram mostrados na FIG. 8. Os camundongos expostos ao estresse
(PBS + STR) estavam propensos à inflamação, pois as proporções de células T CD4/CD8 dos tecidos do baço foram reduzidas em comparação com as dos camundongos normais (PBS), mas quando as células KBL396 foram administradas (KBL396 + STR), as razões foram restauradas significativamente (FIG.
8A). Além disso, as quantidades de células Treg dos linfonodos mesentéricos também foram reduzidas de acordo com a exposição ao estresse (PBS + STR), mas quando as células KBL396 foram administradas (KBL396 + STR), elas foram significativamente recuperadas de maneira semelhante às dos camundongos não estressados (FIG. 8B). Consequentemente, foi confirmado que o desequilíbrio imunológico causado pela exposição ao estresse poderia ser aliviado pela administração de KBL396.
Exemplo 9. Confirmação da disponibilidade da fonte de carbono e atividade enzimática da cepa KBL396
[00133] A disponibilidade da fonte de carbono das propriedades fisiológicas do Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) foi analisada por um teste de fermentação de açúcar com o Kit API (nome do modelo: API 50 CHL; fabricante: BioMerieux's, EUA), e o resultado foi mostrado na Tabela 3 a seguir. Na tabela 3 a seguir, “+” mostra o caso em que a disponibilidade da fonte de carbono é positiva.
[00134] Além disso, as atividades enzimáticas, uma das propriedades fisiológicas do Lactobacillus plantarum KBL396
(KCTC13278BP), foram analisadas por um experimento de atividade enzimática com API Kit (nome do modelo: API-ZYM CHL; fabricante: BioMerieux's, EUA), e o resultado foi mostrado na tabela 4 a seguir. Na tabela 4 a seguir, “+” mostra o caso em que há atividade enzimática.
Tabela 3 Substrato L. plantarum N° Faixa Abbr. (nome KBL 396 completo) 5 RIB D-Ribose + 10 GAL D-Galactose + 11 GLU D-Glicose + 12 FRU D-Frutose + 13 MNE D-Manose + 18 MAN Manitol + 19 SOR Sobitol + α-Metil D- 20 MDM + Manosídeo α-Metil D- 21 MDG + Glucosídeo N-Acetil- 22 NAG + Glucosamina 23 AMY Amigdalina + 24 ARB Arbutina + 25 ESC Esculina + 26 SAL Salicina + 27 CEL Celiobiose + 28 MAL Maltose + 29 LAC Lactose + 30 MEL Melibiose + 31 SAC Sacarose + 32 TER Trehalose + 34 MLZ Melezitose + 39 GEN Gentiobiose + Tabela 4 Enzima testada L. plantarum Número para KBL 396 1 Controle - Fosfatase 2 + alcalina 3 Esterase (C4) +
Esterase Lipase 4 + (C8) 5 Lipase (C14) + leucina 6 + arilamidase valina 7 + arilamidase Cistina 8 + arilamidase 9 Tripsina + 10 α-quimotripsina 11 Fosfatase ácida - Naftol-AS-BI- 12 - fosfohidrolase 13 α-galactosidase - 14 b-glucuronidase + 15 b-glucosidase + 16 α-glucosidase + 17 b-glucosidase + 18 N-acetil-b- + glucosaminidase 19 α-manosidase + 20 α-fucosidase + Exemplo 10. Formulação da cepa KBL396
[00135] Após a cepa KBL396 obtida de uma operação de um fermentador ter sido colhida por uma centrífuga, o sobrenadante do meio remanescente foi descartado e lavado com 1 × PBS (solução salina tampão fosfato) para remover resíduos do meio. Como uma formulação estável para o agente crioprotetor (CPA), foi tratado com leite desnatado, sacarose e sorbitol (leite desnatado 11% + sacarose 4,29% + sorbitol 5,69% com base no peso total da formulação) e 1 × PBS como um grupo de controle negativo para progredir para liofilização. A cepa colhida pela centrífuga foi concentrada em 20 vezes, o sobrenadante removido e o crioprotetor (CPA)
foi tratado, e após congelamento a -80 °C por 24 horas durante a noite, para a cepa concluída, a moagem fina foi realizada duas vezes e a viabilidade foi medida. A viabilidade da liofilização foi calculada a partir do resultado da contagem de UFC antes do congelamento e após a liofilização.
[00136] Como resultado, como a FIG. 9, embora a viabilidade de 25,8% tenha sido demonstrada como resultado do tratamento de 1 × PBS, a viabilidade de 95% foi demonstrada no tratamento da CPA e, assim, o efeito definitivo de aumento da viabilidade de acordo com a liofilização pode ser confirmado.
Informações de depósito de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP)
[00137] Os inventores da presente invenção depositaram o Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) na Korean Collection for Type Culture, a instituição depositária autorizada em 29 de maio de 2017 (endereço: Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, 181 Inspin-gil, Jeongeup-si, Jeollabuk-do, 56212, Coréia) e recebeu o número de acesso de KCTC13278BP.
[00138] Como acima, a presente invenção foi descrita pelos exemplos acima, mas a presente invenção não é necessariamente limitada a eles, e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção. Por conseguinte, o escopo da presente invenção deve ser interpretado para incluir todas as modalidades que se enquadram no escopo das reivindicações anexas à presente invenção.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00139] O Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa de acordo com a presente invenção exibem um excelente efeito na melhoria de doenças neurológicas sem risco de efeitos colaterais de agentes terapêuticos convencionais usados para doenças neurológicas, além das vantagens de ser seguro e não tóxico no corpo humano e de fácil acesso sem reconhecimento negativo como agente terapêutico, e, portanto, pode ser muito útil industrialmente.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Cepa caracterizada pelo fato de ser Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP).
2. Cepa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) compreende a sequência 16s de rDNA representada pela SEQ ID NO: 1.
3. Cepa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP) exibe pelo menos uma das propriedades selecionadas no grupo que consiste em aumento da secreção de serotonina, inibição da expressão de citocinas inflamatórias, redução de bactérias intestinais prejudiciais e ação antioxidante.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é para prevenir ou tratar doenças neurológicas.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença neurológica é um distúrbio mental ou doença neurodegenerativa.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o transtorno mental é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em tensão induzida por estresse, ansiedade, depressão, transtorno de humor, insônia, transtorno delirante, transtorno obsessivo-compulsivo, enxaqueca, distúrbio de memória, distúrbio cognitivo e distúrbio de atenção.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, atrofia espinocerebelar, síndrome de Tourette, Ataxia de Friedrich, Doença de Machado-Joseph, demência, distonia e paralisia supranuclear progressiva.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de compreender ainda pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou agentes de liofilização.
10. Composição alimentar para prevenir ou melhorar doenças neurológicas caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
11. Composição alimentar, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreender ainda pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou agentes de liofilização.
12. Aditivo para alimentação animal caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa.
13. Aditivo para alimentação animal, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou agentes de liofilização.
14. Método para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, a um indivíduo em necessidade disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz.
15. Composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP),
cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, para uso na prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
16. Uso de uma composição que compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em uma cepa de Lactobacillus plantarum KBL396 (KCTC13278BP), cultura da cepa, lisado da cepa e extrato da cepa, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento preventivo ou terapêutico para prevenção ou tratamento de doenças neurológicas.
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