KR20230121587A - 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis )를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물의 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
국내 간질환 사망률은 인구 10만명 당 23.5명으로 매우 높으며, 40대 사망원인 1위(41.1명/10만 명), 50대 사망 원인 2위(72.4명/10만 명), 30대 사망원인 3위(10명/10만 명)를 차지하는 등 간질환은 한국 중년층 인구의 주요 사망원인이다.
상기 간질환 중에서 지방간은 정상세포 내에는 존재하지 않는 중성지방이 간 세포 내에 비정상적으로 과도하게 침착되는 현상이 나타난 것을 말한다. 정상 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며 중성지방, 지방산, 인 지질, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터가 지방의 주요 성분이나, 일단 지방간이 발생하면 대부분의 성분이 중성지방으로 대체되며 중성지방의 양이 간 중량의 5% 이상이면 지방간으로 진단된다. 지방간이 악화되어 간세포 속의 지방 덩어리가 커지면 핵을 포함한 세포의 중요한 구성성분이 한쪽으로 밀려 간세포의 기능이 저하되며, 세포 내에 축적된 지방으로 인하여 팽창된 간세포들이 간세포 사이에 있는 미세 혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액의 순환에 장애가 생기게 된다. 이렇게 되면 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하되는 것이다.
비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올에 의한 간 손상이 아니라, 지방산이 중성지방의 형태로 간의 실질세포 내에 5% 이상 축적된 경우로 정의한다. 병리학적으로는 단순 지방간(simple steatosis)과 염증을 동반한 지방간염(steatohepatitis)으로 분류되는데, 장기간 방치 시, 간염, 간섬유, 간경변 등의 심각한 간질환으로 이행될 수 있다. 국내에서도 생활양식의 변화로 인해 비알코올성 간질환 발생빈도가 증가하는 추세이다.
또한, 알코올성 지방간은 과다한 음주로 인해 발생하는데, 개인별로 유전적인 특징, 성별에 따라 차이가 있지만, 하루 80 g 이상의 알코올의 섭취를 하는 경우 알코올성 지방간과 같은 간질환이 발생할 가능성이 크다. 여성의 경우 이보다 적은 양으로도 알코올성 간질환이 발생할 가능성이 커진다. 일반적으로 소주 1잔, 맥주 1잔, 양주 1 잔, 막걸리 1홉에 약 10 g의 알코올이 포함된 것으로 계산할 수 있다. 증상으로는 가장 경미한 형태인 알코올성 지방간 환자들의 경우 대부분 무증상이지만, 경미한 간비대(간이 정상보다 크게 된 상태)가 나타난 경우 오른쪽 상복부에 가벼운 압통을 호소할 수 있다.
현재까지는 밀크씨슬, 흑무 등과 같은 천연물 유래 성분의 예방 작용을 이용하여 간수치 개선을 통한 간기능 회복 및 간질환 예방하려는 시도가 있으며, 최근에는 생균과 사균을 이용한 프로파이오틱스, 포스트바이오틱스 소재들에 대한 연구가 이루어지고 있다.(대한민국 특허번호 제10-2002-2840000) 하지만 이들 약제는 생체 내 아미노전달효소의 정상수치개선에 까지는 아직 충분한 결과를 얻지 못한 실정이다.
이 외에도 간기능 개선에 작용하는 약물은 글리시리진(Glycyrrhizin)과 글라이신(Glycine), 시스테인(Cystein)이 있다.
글리시리진은 임상시험을 통해 투여받은 간염환자의 간수치가 낮아지고 간기능이 회복되며 간경화로 전이되는 비율이 낮아지는 효과가 보고되고 있고, 간수치가 정상 상한수치의 1.5배를 초과하는 만성간염이나 간경변 환자의 간수치를 정상수치로 낮추고, 인터페론에 반응을 나타내지 않는 만성간염 환자에 대한 효과도 입증되고 있다. 또한 코티졸(Cortisol)의 농도를 조절하여 만성피로에도 효과를 보고하고 있다. 하지만 약물의 처리는 고혈압을 동반하기 때문에 혈관이 약하거나 고혈압 환자에게는 또 다른 위협으로 잠재적으로 작용할 수 있다.
또 다른 성분인 글라이신과 시스테인은 글리시리진과 함께 간해독 작용에 관여해 체내의 약물이나 독성물질의 해독을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제 제10-2002-2840000호에는 락토바실러스 플란타럼 추출물, 락토바실러스 카제이 추출물, 락토바실러스 헬베티쿠스 추출물 등을 유효성분으로 포함하는 간수치 개선 및 간질환 예방 및 치료용 약학 조성물이 개시되어있다.
한편, 엔테로코커스(Enterococcus) 속 미생물은 자연계에서 널리 존재하며 탄수화물을 호기적으로 이용한다. 일반적으로 엔테로코커스 속 미생물과 같은 세균은 생체 내 길항작용이나 분비 항균성 물질에 의하여 병원성 미생물에 의한 피해를 예방한다고 알려져 있다. 이 중 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001)은 2세 여아의 장내 세균총 스크리닝을 통하여 동정되었다. 이러한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 열처리하여 사멸시키고 균체 성분을 회수한 것이 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체이다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 부작용이 적고 간 지질 축적 및 식이 유발 지방간 손상 억제 효과가 우수한 소재를 개발하기 위해 노력한 결과, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001) 사균체가 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물의 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과를 확인하였다. 이를 통해 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 지방간 예방 또는 치료용 조성물 또는 기능성 소재로 사용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 지방간 예방 또는 치료 효과를 가지고 있어 고지방식이로 유도된 지방간에 대한 조절에 매우 유용하게 사용될 수 있는 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공함에 의해 달성된다.
본 발명의 목적은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공함에 의해 달성된다.
본 발명의 목적은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 식품 첨가물을 제공함에 의해 달성된다.
본 발명에서는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001) 사균체가 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물의 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 지방간 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1의 도 1A는 본 발명의 <실험예 1>에서 실험군의 간 무게 및 크기를 측정하기 위한 간 조직의 모습이고, 도 1B는 상기 간 조직의 무게를 나타낸 도이며, 도 1C 및 도1D는 실험군의 GOT 또는 GPT에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001) 사균체의 효과를 나타낸 도이다.
도 2의 도 2A는 오일 레드 O(Oil red O) 염색으로 지질축적을 유도한 FL83B 간세포의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 대한 효과를 나타낸 도이고, FL83B 간세포의 상대적 지질 축적에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=4); *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001 vs. 대조군.
도 3은 FL83B 간세포에서 BODIPY 493/507에 의한 중성 지질 방울에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 FL83B 간세포에서 리파아제에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=3); *p<0.05, **p<0.01 및 vs. 대조군.
도 5는 FL83B 간세포에서 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=3); *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001 vs. 대조군.
도 6은 FL83B 간세포에서 AICAR를 사용한 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. OA 그룹과 비교하여 *p<0.05, **p<0.05.
도 7은 FL83B 간세포에서 화합물 C를 사용한 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. OA 그룹과 비교하여 *p<0.05.
도 8은 HFD로 유도된 지방간에서 리파아제 및 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=6); *p<0.05 vs. 대조군(HFD 유도 지방간 쥐).
도 9는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 지방간 억제 기전을 모식화한 도이다.
도 2의 도 2A는 오일 레드 O(Oil red O) 염색으로 지질축적을 유도한 FL83B 간세포의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 대한 효과를 나타낸 도이고, FL83B 간세포의 상대적 지질 축적에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=4); *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001 vs. 대조군.
도 3은 FL83B 간세포에서 BODIPY 493/507에 의한 중성 지질 방울에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 FL83B 간세포에서 리파아제에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=3); *p<0.05, **p<0.01 및 vs. 대조군.
도 5는 FL83B 간세포에서 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=3); *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001 vs. 대조군.
도 6은 FL83B 간세포에서 AICAR를 사용한 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. OA 그룹과 비교하여 *p<0.05, **p<0.05.
도 7은 FL83B 간세포에서 화합물 C를 사용한 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. OA 그룹과 비교하여 *p<0.05.
도 8은 HFD로 유도된 지방간에서 리파아제 및 AMPK 신호 전달 경로에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001의 효과를 나타낸 도이다. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. (n=6); *p<0.05 vs. 대조군(HFD 유도 지방간 쥐).
도 9는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 지방간 억제 기전을 모식화한 도이다.
이하에는, 본 발명의 바람직한 실시예와 각 성분의 물성을 상세하게 설명하되, 이는 본 발명이 이하에는, 본 발명의 바람직한 실시예와 각 성분의 물성을 상세하게 설명하되, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 발명을 용이하게 실시할 수 있을 정도로 상세하게 설명하기 위한 것이지, 이로 인해 본 발명의 기술적인 사상 및 범주가 한정되는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명에서 "지방간"은 예를 들어, 알코올성 지방간(Alcoholic Fatty Liver), 알코올성 지방간염(Alcoholic Steatohepatitis, ASH), 알코올성 간간경변, 비알코올성 단순 지방간(Nonalcoholic Fatty Liver, NAFL), 비알코올성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) 및 비알코올성 간간경변의 군집으로 나타나는 증상들의 종합적인 증상 등을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 의해 치료, 개선 또는 예방되는 지방간은 알코올성 지방간, 알코올성 지방간염, 알코올성 간경변, 비알코올성 단순 지방간, 비알코올성 지방간염 또는 비알코올성 간간경변이다.
본 발명에서 용어 "예방" 은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 (ⅰ) 질환 또는 질병의 발전의 억제; (ⅱ) 질환 또는 질병의 경감; 및 (ⅲ) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis ), 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 시판되는 것, 또는 공지된 사균체 제조법으로 제조된 것 중 어느 것을 이용하여도 무방하며, 독성을 나타내지 않고, 인체에 무해하다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001)일 수 있다.
또한, 상기 배양액은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 배양 배지에서 배양하여 수용한 배양액, 농축 배양액, 배양액 건조물, 배양 여과액, 농축 배양 여과액 또는 배양 여과액의 건조물을 의미하는 것으로, 상기 균주를 포함하는 것, 배양한 후 균주를 제거한 배양액일 수 있다.
또한, 상기 사균체는 상응한 생균체, 예컨대 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 생균체를 열처리하거나 포르말린 또는 기타 살균제와 함께 처리하여 제조할 수 있으며 사균체는 실질적으로 죽어 있는 것이어도 사용가능하다. 또한, 상기 사균체는 통상의 방법에 의해 배양하여 수득한 균주를 세정하고, 원심 탈수하고, 필요에 따라 세정ㆍ탈수를 반복한 후, 증류수, 생리식염수 등에 현탁하고, 그 현탁액을, 예를 들면 80~115℃에서 30분~3초간 가열함으로써 얻어지는 사균체 현탁액이나 그 건조물, 또는 상기 사균체 현탁액에 감마선 혹은 중성자선을 조사함으로써 얻어지는 사균체 현탁액이나 그 건조물을 들 수 있다. 상기 사균체 현탁액의 건조 수단으로서는 공지된 건조 수단이면 특별히 제한되지 않지만, 분무 건조, 동결 건조 등을 예시할 수 있다. 경우에 따라서는, 가열 등에 의한 살균 처리의 전후, 또는, 건조 처리의 전후에, 효소 처리, 계면활성제 처리, 마쇄ㆍ분쇄 처리를 실행할 수 있고, 이러한 처리에 의해 얻어지는 것도 본 발명의 사균체에 포함된다. 아울러, 상기 사균체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
1) 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 생균을 종균배양한 후, pH 4.0 ~ 9.0, 및 15 ~ 45℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 pH 5.0 ~ 8.0, 20 ~ 40℃ 온도에서 본배양하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 본배양한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 생균을 60 ~ 140℃온도에서 1 ~ 40분간, 보다 바람직하게는 70 ~ 130℃ 온도에서 5 ~ 30분간 열처리 후 건조 및 분말화하는 단계.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물에서 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 균주를 106 내지 1013 cfu/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물 또는 사균체를 포함할 수 있다. 또한, 주성분인 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체의 유효량에 1종 또는 2종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 통상적인 담체 또는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 제형의 조성물로 제조할 수 있다.
담체는 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 방부제 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 항산화제 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 사용이 가능하며, 구체적으로는 희석제로는 유당(lactose monohydrate), 트레할로스(Trehalose), 옥수수 전분(cornstarch), 콩기름(soybean oil), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 또는 만니톨(D-mannitol)이 좋고, 활택제로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 또는 탈크(talc)가 바람직하며, 결합제로는 폴리비닐 피롤리돈(PVP: polyvinyl pyrolidone) 또는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC: hydroxypropylcellulose) 중에서 선택함이 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘(Ca-CMC: carboxymethylcellulose calcium), 전분글리콜산나트륨(sodium starchglycolate), 폴라크릴린칼륨(polacrylin potassium) 또는 크로스포비돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone)중에서 선택함이 바람직하고, 감미제로는 백당, 과당, 소르비톨(sorbitol) 또는 아스파탐(aspartame) 중에서 선택되고, 안정제로는 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(Na-CMC: carboxymethylcellulose sodium), 베타-싸이크로덱스트린(β-cyclodextrin), 백납(white bee's wax) 또는 잔탄검(xanthan gum) 중에서 선택되며, 방부제로는 파라옥시안식향산메칠(methyl p-hydroxy benzoate, methylparaben), 파라옥시안식향산프로필(propyl p-hydroxybenzoate, propylparaben), 또는 소르빈산칼륨(potassium sorbate) 중에서 선택하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 유효한 양' 이란 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 염증성 질환의 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다. 또한, 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 활성 성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
또한, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 및 이의 사균체의 수득 방법은 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물에 기재된 내용과 동일하므로, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용하고, 이하에서는 건강기능식품의 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
한편, 본 발명자들은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물에서 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 또는 식품 첨가제의 유효성분으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체가 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체의 혼합양은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체의 양은 전체 식품 중량의 0.001 내지 50 중량%로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 또는 식품 첨가제는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 , 이의 배양액 또는 이의 사균체 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(
Enterococcus faecalis
EF-2001) 사균체 제조
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 생균(한국베름(주), 한국)을 일반적인 유산균 배양에 사용되는 배지에서 호기 또는 혐기 배양하여 전배양을 거친 후 pH 5.0 내지 8.0, 20 내지 40℃를 유지하면서 1 내지 3일간 배양하여 건물중량기준(Dry weight, DW) 7.5 × 1012 cfu/g 이상의 균체 수에 이르도록 본배양을 수행하였다. 그다음, 70 내지 130℃에서 5 내지 30분간 열처리하여 사균화한 뒤 연속 원심기로 균체를 분리, 회수한 후 동결건조 및 분말화하였다.
<실시예 2> 화학 시약
AMPK 활성제인 5-아미노이미다졸-4-카복사마이드-1-베타-리보푸라노사이드(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside, AICAR) 및 AMPK 억제제인 화합물 C는 Sigma-Aldrich(미국)에서 구입하였다.
<실시예 3> 고지방식이로 유도한 지방간 실험동물 제작
3주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 마우스((주)오리엔트 바이오, 한국) 24마리를 구입하여, 1주일 동안 적응 기간을 준 후 임의로 식단에 따라 4개 그룹으로 각 6마리씩 하기 [표 1]과 같이 나누었다. 정상군에는 표준식이(Standard diet, SD)로 5L79(LabDiet, 미국)을 제공하고, 세 개의 고지방식이(High fat diet, HFD) 군에는 D12492(Research Diets, 미국)를 6주 동안 제공하였으며, 각 실험군에 증류수, 상기 <실시예 1>에서 제조한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 3 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏를 1일 1회씩 6주 동안 경구투여하였다(도 1). 모든 실험 절차는 연세대학교 동물실험실 관리위원회의 승인을 받았으며, 승인된 지침(YWCI-202102-003-01)에 따라 수행되었다.
| 실험군 | 식이 | 투여한 시료 |
| 정상군 (SD) |
표준식이 | 6주간 증류수 1일 1회 경구투여 |
| 고지방식이군 (HFD) |
고지방식이 | 6주간 증류수 1일 1회 경구투여 |
| 고지방식이+EF-2001 3 ㎎/㎏ 투여군 (HFD-EF-2001 (3 ㎎/㎏)) |
고지방식이 | 6주간 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 3 ㎎/㎏ 1일 1회 경구투여 |
| 고지방식이+EF-2001 30 ㎎/㎏ 투여군 (HFD-EF-2001 (30 ㎎/㎏)) |
고지방식이 | 6주간 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 30 ㎎/㎏ 1일 1회 경구투여 |
<실시예 4> 혈청학적 분석
상기 <실시예 3>의 실험군 각각에 시료를 6주간 경구투여한 마지막날, 에테르(ether) 마취 하에 심장 채혈하였고, 실험동물로부터 채혈한 혈액을 분획한 혈청 샘플에서 알라인 전달 효소(Alanine aminotransferase, ALT) 및 아스파테이트 아미노 전달 효소(Aspartate transaminase, AST)를 포함한 간 효소 활성을 알아보기 위하여 제조사의 프로토콜에 따라 각각의 분석용 키트(아산제약, 한국)를 이용하였다.
<실시예 5> FL83B 세포의 배양 및 유도 지방간 세포
American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입한 FL83B 세포는 10％ 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS), 1％ 페니실린(Penicillin) 및 1％ 스트렙토마이신(Streptomycin)(Sigma-Aldrich, 미국)이 첨가된 F12K 배지에서 유지되었으며, FL83B 세포는 CO2가 있는 37℃의 인큐베이터에서 배양되었다.
그다음 FL83B 세포를 완전 배지에 24시간 동안 접종한 후 0.5 mM 올레산(Oleic acid, OA)과 함께 48시간 동안 배양하여 지질 축적을 유도하였다. 또한, 실험 결과를 분석하기 위하여 FL83B 세포에 25, 50, 100 ㎍/㎖의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 24시간 동안 처리하거나 처리하지 않았다.
<실시예 6> FL83B 간세포의 오일 레드 O(Oil red O, ORO) 염색
상기 <실시예 1>에 기재된 방법으로 제조한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 100％ 세포 밀집도(Cell confluence)에서 0, 25, 50, 100, 250 ㎍/㎖ 농도로 분화 유도 배지(differentiation induction medium)에 처리하여 FL83B 세포에 지질 축적을 유도하기 위한 프로토콜을 수행하였다. 그다음 인산완충생리식염수(Phosphate-buffered saline, PBS)로 FL83B 세포를 세척하고, 3.7％ 포름알데히드(Junsei Chemical, 일본)로 고정한 후 증류수에 희석한 60％ ORO로 염색을 수행하였다. 지질 축적의 정량화는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 처리된 웰 각각에 100％ 이소프로판올(isopropanol)을 처리한 뒤 농도별로 수득하여 490 ㎚ 마이크로 플레이트 측정(microplate measurement)(Molecular Devices, 미국)을 수행하여 수집되었다. 결과는 그래프로 표시되고, ORO 염색의 비율은 염색된 세포 내 지질 방울의 비율을 나타내는 처리되지 않은 대조군 세포의 비율에 상대적이었다.
<실시예 7> 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
상기 <실시예 3>의 HFD로 지방간이 유도된 실험동물의 간 조직을 이용하거나, 또는 FL83B 세포에 패칼리스 EF-2001 사균체를 처리하고, 간 지질 축적의 적절한 단계에서 용해 완충액(lysis buffer)(iNtRON Biotechnology, 한국)을 첨가한 다음 초음파 처리하고, 단백질을 정량화 및 웨스턴 블롯팅을 위하여 브래드퍼드 단백질 정량법(Bradford assay)(Bio-Rad, 미국)을 사용하였다. 확인하고자 하는 단백질의 분자량에 따라 소듐 도데실 황산-폴리아크릴아마이드 젤 전기영동(Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE) 비율을 결정하고, 100V에서 약 2시간 동안 전기영동을 수행하였다. 그다음 1차 항체(SREBP-1C, P-AMPK, AMPK, FAS, P-ACC, ACC, ATGL, P-HSL MGL, CD36 및 β-actin)를 4℃에서 밤새 1：2500의 비율로 인큐베이션한 뒤 트윈20(tween 20)이 포함된 트리스 완충액(Tris-buffered saline, TBS)으로 10분 동안 3회 세척하고, 2차 항체를 실온에서 2시간 동안 1：5000의 비율로 첨가하였다. LAS 4000 시스템(LAS 4000 system)(GE Healthcare, 영국)을 사용하여 향상된 화학발광(chemiluminescence) 반응을 유도함으로써 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene difluoride, PVDF) 멤브레인의 전사된 단백질 밴드를 가시화하였다.
1차 항체로 항체 처리를 수행하고, Image J 소프트웨어(NIH, 미국)를 사용하여 신호 강도를 정량화하였다.
<실시예 8> 공초점 현미경
FL83B 간세포를 3 ㎝ 커버 글라스의 플레이트(Mattek Corp, 미국)에서 배양 및 분화 후 각 용량의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체로 처리하였다. 그다음 핵의 관찰을 용이하게 하기 위하여 PBS에 희석된 형광 염료 DAPI로 실온에서 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정화하여 10분 동안 배양한 후 트라이글리세롤(triglycerol)을 시각화하기 위하여 세포를 파라포름알데하이드로 고정하면서 실온에서 30분 동안 PBS에 희석된 형광 BODYPY 493/503 염료 GFP(Thermo fisher scientific, 미국)와 함께 인큐베이션하였다. GFP 발현은 LSM710 공초점 현미경(Carl Zeiss, 독일)으로 시각화하였다.
<실시예 9> 통계분석
실험 결과는 평균 ± 표준오차(standard error, SE)로 표시되었다. 통계분석을 위하여 적절하게 분산 분석 및 쌍 또는 짝이 없는 t-검정을 수행하였다. p값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었고, 모든 실험은 적어도 세 번 수행되었다.
<실험예 1> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여의 지방간 조직 및 간 손상 예방 효과 확인
상기 <실시예 3>에서 HFD로 유도된 지방간 모델을 확립하기 위하여 수컷 쥐를 SD 또는 HFD 그룹으로 나누고, 증류수 또는 물에 담긴 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 매일 각 용량에 따라 경구투여하였다. HFD 그룹은 지방간 유발 실험동물에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 평가하기 위하여 증류수, 3 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 그룹으로 하위 범주화하고, 비알코올성 지방간 질환에서 HFD로 유발된 상승에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 섭취의 영향을 조사하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, HFD를 섭취한 실험동물은 지방축적과 함께 하얗고 커진 간이 관찰되었다. HFD 그룹 중 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 실험동물에서 나타난 축적된 밝은 톤의 지방이 있는 간의 모습은 HFD 그룹의 실험동물과 유사하였으나, 간의 크기는 SD 그룹의 실험동물과 유사한 것으로 확인되었다. 3 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 HFD 그룹의 실험동물 모두 상당한 간 조직 중량의 감소가 나타났으며, 지방간 조직의 무게는 SD 그룹보다 HFD 그룹의 실험동물에서 더 높았으나, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 투여가 HFD로 유도된 지방간 조직을 상당히 감소시킨 것을 확인하였다. 또한, GOT와 GPT 수치 모두 HFD 그룹에서 유의하게 증가하는 것으로 나타났으며, 3 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 그룹 모두에서 GOT 및 GPT 수준이 회복되어 HFD로 인한 간손상이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
상기 결과로부터 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 섭취가 HFD로 인한 지방간 유도 및 간손상을 하향 조절하였음을 확인하였다.
<실험예 2> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 트라이글리세라이드(Triglyceride, TG) 지질 축적의 감소 효과 확인
상기 <실시예 5>에서 FL83B 세포를 무혈청 배지에서 0.5 mM OA로 전처리한 다음 25, 50 또는 100 ㎍/㎖의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체로 24시간 동안 처리한 후 상기 <실시예 6>의 ORO 염색으로부터 간 지질 축적에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 조사하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, OA 처리되지 않은 세포와 비교하여 OA 처리된 FL83B 세포에서는 현저하게 증가된 지질 축적을 확인하였고, 50 또는 100 ㎍/㎖의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 투여가 FL83B 세포의 OA 유발 지질 축적을 상당히 감소시키는 것으로 확인되었다.
<실험예 3> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 중성 지질 방울 억제 효과 확인
상기 <실시예 5>에서 25, 50 또는 100 ㎍/㎖의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 지질 축적 내에서 지방 생성 및 지방 분해가 수행되는 방법에 관해 조사하기 위하여 OA 유도 FL83B 세포에서 공초점 현미경 검사를 수행하였다.
그 결과, 도 3에서 나타낸 바와 같이, OA 유도 48시간 후 대조군에서 지질 합성이 증가하였으나, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 처리한 그룹에서는 세포 내 중성 지질 방울이 최대 24시간 동안 감소하는 것으로 나타났다.
상기 결과로부터 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 용량 의존적으로 간세포 내 지질 축적을 억제함을 확인하였다.
<실험예 4> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 리파아제 효소 단백질 발현 증가 효과 확인
상기 <실시예 5>에서 FL83B 세포에 OA 유도 후, 지방 트리글리세라이드 리파아제(Adipose triglyceride lipase, ATGL) 및 모노글리세라이드(Monoacylglycerol, MGL)의 발현을 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 처리 24시간 이내에 관찰하였다. 이에 각 리파아제 단백질의 발현이 유도되는 시점에 세포를 채취하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
그 결과, 도 4에서 나타낸 바와 같이, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 처리는 용량 의존적으로 리파아제 효소의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 초기 지방분해 효소 단백질인 ATGL은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 처리된 세포에서 증가된 발현을 보였으며, ATGL의 발현은 지방 분해에 의해 유도된 FL83B 세포에서 6시간 동안 증가하는 것을 확인하였다.
<실험예 5> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 AMPK 및 SREBP 신호 전달 경로 발현 관련 효과 확인
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의해 유도된 지방분해의 기전을 규명하기 위하여 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 AMPK 및 SREBP 신호 전달 경로에 미치는 영향을 조사하였다. OA 유도 FL83B 간세포에서 AMPK 신호 전달 경로 관련 단백질인 AMPK와 ACC, 지질 합성 관련 단백질인 SREBP-1c와 FAS를 비교하였다. 각 AMPK 신호 단백질의 발현이 유도되는 시점에 세포를 채취하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
그 결과, 도 5에서 나타낸 바와 같이, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 처리는 용량 의존적으로 인산화된 AMPK와 ACC의 발현을 유의하게 증가시키는 것을 확인하였고, OA로 유도된 간 지질 축적 신호에서 SREBP-1c 및 FAS 발현 수준이 증가하였다. 이에 비하여 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 처리는 용량 의존적으로 SREBP-1c 및 FAS 발현을 감소시키는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 OA 유도 FL83B 세포의 리포제네시스(lipogenesis)에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의한 간 지질 분해가 AMPK 신호 전달 경로의 활성화에 기인하는 것을 확인하였다. 또한, 상기 결과는 지방 분해 단계 동안 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 처리에 의해 간 지질 축적이 하향 조절되었음을 나타내고, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 용량 의존적으로 지방 분해 단백질 발현이 증가되는 것을 통하여 확인하였다.
<실험예 6> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 AMPK 표적 신호 전달 경로 관련 발현 증가 효과 확인
상기 <실험예 5>에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 처리가 AMPK 활성을 유도하는 것을 확인하였다. 이에, AMPK의 활성화제(AICAR)와 억제제(화합물 C)를 AMPK 표적으로 하여 지질 관련 바이오마커의 발현과 AMPK 신호 변화에 따른 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 처리 간의 관계를 알아보기 위한 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 6에서 나타낸 바와 같이, AICAR로 처리한 FL83B 세포에서 AMPK 인산화가 증가하는 것을 확인하였다. AICAR 및 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001로 처리된 FL83B 세포는 AMPK 인산화와 ACC 및 ATGL 발현이 증가한 것으로 나타났다.
또한, 도 7에서 나타낸 바와 같이, FL83B 세포에 AMPK 억제제 화합물 C와 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 함께 처리한 경우 AMPK 인산화와 ACC 발현이 회복되었고, 리파아제 단백질인 ATGL의 발현 역시 회복된 것으로 나타났으며, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 처리한 그룹에서 SREBP-1c 발현 억제 정도에 상당한 차이가 있음을 확인하였다.
<실험예 7> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 실험동물에서 AMPK 신호 전달 경로 관련 효과 확인
SD 및 HFD를 섭취한 실험동물의 간 조직에서 AMPK 신호 전달 경로의 단백질 발현 수준에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효과를 조사하였다. 또한, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 처리가 p-AMPK, p-ACC 및 ATGL과 같은 지방 분해 관련 단백질의 발현 수준을 어떻게 조절하는지 조사하기 위하여 지방 생성 동안 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 8에서 나타낸 바와 같이, 간 지질 축적동안 p-AMPK의 단백질 발현이 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 처리에 의해 증가한 것을 확인하였고, HFD 그룹에서 ACC 인산화는 낮은 것으로 나타났다. 또한, HFD 그룹에 30 ㎍/㎖의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 경구투여하면, SREBP-1c의 단백질 발현 수준이 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 처리하지 않은 HFD 그룹보다 낮은 수준으로 효과적으로 감소한 것으로 나타났으며, ATGL 단백질 발현은 3 및 30 ㎍/㎏의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 처리한 그룹에서 증가하였다. 다만, HFD 그룹에서 MGL 발현은 유의한 차이가 없었고, 대조적으로 MGL은 SD 그룹에서 높게 발현된 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 간에서 HFD로 유발된 비정상적인 간 지질 축적의 조절함을 알 수 있다.
따라서, 상기 결과들을 통해 본 발명에 따른 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 고지방식이로 지방간이 유도된 실험동물에서 지방간 및 간 손상을 억제하고, TG 지질 축적을 감소시키며, 중성 지질 방울 생성을 억제하고, 리파아제 효소 단백질 발현을 증가시키며, ATGL 및 MGL과 같은 리파아제 효소의 활성화를 유도하고, AMPK 인산화를 증가시키며, 이를 통한 SREBP-1c 신호 전달 경로를 억제하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 상기 엔테로코커스 패칼리스 , 이의 배양액 또는 이의 사균체는 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물로서 고지방식이로 야기된 지방간의 예방, 개선 및 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
<제조예 1> 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 10 mg
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 0.1 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 0.1 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 1 mg
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 0.15 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2> 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 유효성분으로 함유하는 건강식품의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 1 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산칼슘 0.5 mg
무기질혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합조성 하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제조예 3> 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 유효성분으로 함유하는 건강음료의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 1 mg
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가한 전체 900 ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (9)
- 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001)인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사균체는 엔테로코커스 패칼리스를 종균 배양한 후, pH 4.0 내지 9.0, 및 15 내지 45℃의 온도범위에서 본 배양한 다음, 열처리를 거쳐 사균화되는 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 열처리는 60 내지 140℃의 온도범위에서 1 내지 40분 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 지방간은 알코올성 지방간(Alcoholic Fatty Liver), 알코올성 지방간염(Alcoholic Steatohepatitis, ASH), 알코올성 간경변, 비알코올성 단순 지방간(Nonalcoholic Fatty Liver, NAFL),비알코올성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) 및 비알코올성 간경변 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 간 조직 내 지질 축적을 억제하는 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 간 손상을 억제하는 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 및 이의 사균체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 또는 개선용 식품 첨가물.
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