JP6898628B2 - 神経変性疾患治療剤 - Google Patents
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このうち、アルツハイマー型認知症は初老期に発病する進行性の神経変性疾患であり、認知症の50%を占めるとされ、近年、その患者数は高齢者人口の増加とともに増え、わが国の65歳の高齢者の14%ほどが現在認知症を患っており、社会的に重要な疾患となっている。
また、特許文献2では、乳酸菌の表面にワクチン抗原たるAβ(アミロイドβ)分子種を発現する乳酸菌を固体に投与することにより抗アミロイドβ抗体を誘導し、アミロイドβに対する免疫を固体に誘導してアルツハイマー病の予防、治療方法が提案されている。
また、特許文献3では、抗アルツハイマー用組成物及び食品として、大豆を納豆菌等で発酵させた発酵物の抽出物を含む組成物が提案されている。
また、特許文献4では、酸化及び抗老化機能及び認知症改善効果を有する新規の乳酸菌として、キムチから分離したラクトバチルス・ペントーサス変種プランタルム(Lactobacillus pentosus var. plantarum)C29 KCCM11291P及びラクトバチルス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)C3 KCCM430009を有効成分として含む抗酸化及び抗老化薬学組成物及び健康機能食品、認知症予防または治療用組成物及び認知症予防または改善用健康機能食品、C29またはC3菌株で発酵した発酵組成物を有効成分として含む認知症の予防または治療用組成物が提案されている。
また、非特許文献1では、柑橘類の成分ノビレチンや生薬エキスにNGF(nerve growth factor)神経突起伸展作用を増強する効果のあることが報告されている。
また、田七人参、杜仲、甘草及び黄精を含む生薬組成物(例えば、「養生片仔廣」(登録商標)」)は、血中GPT(ALTとも呼ぶ)及びGOT(AST)を正常化し、肝機能改善作用を有するサプリメントとして知られ、肝癌に対する抑制作用を有すること(特許文献6)や、コレステロール血症、高血圧症等の生活習慣病の改善に(特許文献7)に有効であることも報告されている。
1)八朔の植物乳酸菌発酵物、又は田七人参、杜仲、甘草及び黄精から選ばれる1種以上を含有する生薬組成物の植物乳酸菌発酵物を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療剤。
2)植物乳酸菌が、ラクトバチルス プランタラム、ラクトバチルス ブレビス、ペディオコッカス ペントサセウス、及びラクトバチルス ロイテリから選ばれる1種以上である1)に記載の神経変性疾患の予防、改善又は治療剤。
3)植物乳酸菌が、ラクトバチルス プランタラムSN13T株、ラクトバチルス プランタラムSN35N株、ぺディオコッカス ペントサセウスLP28株及びラクトバチルス ブレビス174A株及びラクトバチルス ロイテリBM53−1株から選ばれる1種以上である1)に記載の神経変性疾患の予防、改善又は治療剤。
4)生薬組成物が、田七人参、杜仲、甘草及び黄精の全てを含む1)〜3)のいずれかの神経変性疾患の予防又は治療剤。
乳酸菌発酵に供する部位は、果実、果皮等が挙げられるが、果実が好ましい。
本発明の生薬組成物としては、田七人参、杜仲、黄精及び甘草を含有する市販の「養生片仔廣(登録商標)」(株式会社 協通事業)を用いることもできる。
中でも、本発明者により分離され、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターへ寄託されている、ラクトバチルス プランタラムSN13T株(NITE P−7)、ラクトバチルス プランタラムSN35N株(NITE P−6)、ディオコッカス ペントサセウスLP28株(NITE BP−700)及びラクトバチルス ブレビス174A株 (NITE AP−002247)、ラクトバチルス ロイテリBM53−1(NITE P−02126)がより好ましい。
得られた発酵物は、必要に応じて加熱殺菌(通常、60〜85℃で2〜60分間)した後、そのまま用いることができるが、遠心分離等の手段により、該発酵物から不溶物を除去して、その上清を用いることもできる。さらに、ろ過により菌体等を除いた上清を用いることもできる。
ここで、食品は、神経変性疾患の予防又は改善をコンセプトとし、その旨を表示した保険機能食品、例えば機能性表示食品、特定保健用食品、栄養機能食品等とすることが可能である。
このような種々の剤型の医薬製剤は、本発明の植物乳酸菌発酵物の作用を妨げない範囲で、他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせることにより調製できる。
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
八朔濃縮果汁(株式会社ヒロシマ・コープ、広島県三原市)をBrix 17.0に合わせ、炭酸水素ナトリウムでpH5.2に調整した。その後、1% になるよう酒粕粉末を加え、100℃で10分間の熱処理により殺菌した。 準備した本培養培地に以下に示す植物乳酸菌株の前培養液を1%になるように加え、37℃で48時間の静置培養を行った。培養終了後、培養液を遠心し、その培養液上清を5N NaOHでpH5.5に調整後、フィルター殺菌したものを、八朔の植物乳酸菌発酵物として得た。
「養生片仔廣(登録商標)」(株式会社 協通事業製;「YHK」と略す」)のタブレット錠剤(0.25g重量/ 錠)を乳鉢ですり潰し、得られた粉末を20 (w/v) % となるよう蒸留水に懸濁し、60℃で, 4時間, 撹拌した。得られた懸濁液を遠心し、その上清を5% になるようMRS培地に加え, 121℃, 15分間の熱処理により殺菌した。これを培地として以下に示す植物乳酸菌株の前培養液(スターター)を1%になるように加え, 37℃, 48時間の静置培養を行った。培養終了後、培養液を遠心し、その培養液上清を5N NaOHでpH5.5に調整後、フィルター(0.22 μm 直径, アドバンテック)で濾過滅菌したものを生薬組成物の植物乳酸菌発酵物として得た。
1.方法
ラット副腎髄質褐色腫由来細胞(PC−12細胞)の培養には、10%FBS及び抗生物質(ペニシリンおよびストレプトマイシン)を含有するDMEMを用いた。100 mm 組織培養皿 (Falcon) に PC-12 細胞を播種した後,CO2 インキュベーターを用い、 37℃,5% CO2条件下で培養した. なお、3日に一度、 Trypsin-EDTA 処理して継代した。さらに、神経突起形成実験には、PC12細胞を、6x105 cells/well になるように24-ウェルプレートへ播種し、24 時間培養した。培養終了後、培養液を除去し、1% FBS/ DMEM を加え6−8時間スタベーションを行った。そのあと、製造例1で調製した八朔の植物乳酸菌発酵物及び未発酵のサンプル(乳酸菌を接種しない八朔果汁)、製造例2で調製した生薬組成物の植物乳酸菌発酵物及び未発酵のサンプル(乳酸菌を接種しなかった培地のみ)を最終濃度5%になるよう加え、さらに4-5日間培養した。
図1(1)の写真のように, ラクトバチルス プランタルム SN35N株をMRS培地で培養し, 得られた培養液上清は, PC-12細胞の突起形成を引き起こさない。また、図1(2)のようにYHKを含むMRS培地(乳酸菌培養なし)、及び図1(4)のように八朔果汁(乳酸菌培養なし)にはPC-12細胞の突起形成能は存在しない。
しかしながら、YHKの植物乳酸菌(SN35N株)発酵物(図1(3))や、八朔果汁の植物乳酸菌(SN35N株)発酵物(図1(5))ではPC−12細胞の突起形成を著しい促進が認められた。
尚、図1には、ラクトバチルス プランタルム SN35N株を用いて発酵した発酵物の結果を示したが、製造例1及び2で示した植物乳酸菌株を用いた発酵物にはいずれも突起形成促進効果が認められ、そのうち、ラクトバチルス プランタルム SN35N株とペディオコッカス ペントサセウス LP28株はより効果が高かった。
1.方法
neurogenin-1は転写調節因子の1つであり、この発現量が多ければ神経突起誘導能が高いと判断できる。そこで、定量PCR(Q−PCR)を用いて、neurogenin-1の発現量を測定した。すなわち、製造例2と同様に、YHKを添加したMRS培地で3種類の植物乳酸菌(Lb. brevis 174A; Lb. plantarum SN35N; P. pentosaceus LP28)を培養し、得られた各培養液上清(YHKの植物乳酸菌発酵物)をPC−12培養細胞に添加し、その神経細胞で発現するneurogenin-1をQ-PCRで定量した。
未醗酵のYHK含有培地のみを添加した場合におけるPC−12細胞のneurogenin-1転写量を1としたときの、3種の各乳酸菌によるYHKの発酵物を添加した際に誘導されるneurogenin-1転写量を図2に示した。
その結果、何れの植物乳酸菌発酵物においてもneurogenin-1の発現量が増加したが、特にLP28による発酵物においてneurogenin-1の発現量が高かった。
Claims (4)
- 田七人参、杜仲、甘草及び黄精を含有する生薬組成物の植物乳酸菌発酵物を有効成分とする神経新生又は再生促進剤であって、植物乳酸菌がラクトバチルス プランタラム、ラクトバチルス ブレビス、ペディオコッカス ペントサセウス及びラクトバチルス ロイテリから選ばれる1種以上である、神経新生又は再生促進剤。
- 植物乳酸菌が、ラクトバチルス プランタラムSN13T株、ラクトバチルス プランタラムSN35N株、ぺディオコッカス ペントサセウスLP28株、ラクトバチルス ブレビス174A株及びラクトバチルス ロイテリBM53−1株から選ばれる1種以上である請求項1に記載の神経新生又は再生促進剤。
- 八朔の酒粕存在下における植物乳酸菌発酵物を有効成分とする神経新生又は再生促進剤であって、植物乳酸菌がラクトバチルス プランタラム、ラクトバチルス ブレビス及びペディオコッカス ペントサセウスから選ばれる1種以上である、神経新生又は再生促進剤。
- 植物乳酸菌が、ラクトバチルス プランタラムSN13T株、ラクトバチルス プランタラムSN35N株、ぺディオコッカス ペントサセウスLP28株及びラクトバチルス ブレビス174A株から選ばれる1種以上である請求項3に記載の神経新生又は再生促進剤。
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