RU2559540C2 - Дважды ацилированные производные glp-1 - Google Patents
Дважды ацилированные производные glp-1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559540C2 RU2559540C2 RU2012128547/10A RU2012128547A RU2559540C2 RU 2559540 C2 RU2559540 C2 RU 2559540C2 RU 2012128547/10 A RU2012128547/10 A RU 2012128547/10A RU 2012128547 A RU2012128547 A RU 2012128547A RU 2559540 C2 RU2559540 C2 RU 2559540C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- acetyl
- amino
- glp
- carboxy
- Prior art date
Links
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title description 5
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims abstract description 167
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 152
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 64
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 478
- -1 2- {2- [10- (4-carboxyphenoxy) decanoylamino] ethoxy} ethoxy Chemical group 0.000 claims description 341
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 322
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 195
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 98
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 11
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 9
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N GPL-1 Chemical class C([C@@H](NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)OC1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)COC1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)O)C1=CC=CC=C1 PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 220
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 158
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 127
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 123
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 118
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 116
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 109
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 102
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 82
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 62
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 59
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 59
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 43
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 42
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 37
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 37
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 34
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 32
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 32
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 32
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 31
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 29
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 25
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 24
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 24
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 23
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 23
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 16
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 12
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 12
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 8
- ZTJJDVCSOPGGST-UHFFFAOYSA-N 10-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]decanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCC(O)=O)C=C1 ZTJJDVCSOPGGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 8
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- ZECHRYYUBNZHKE-UHFFFAOYSA-N 8-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,6-dioxooctanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCC(=O)CCC(=O)CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZECHRYYUBNZHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- URQNDMXCKJEUEW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-amino-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(NCCCC[C@H](N)C(O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 URQNDMXCKJEUEW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- JZVKGRBAERXSMK-UHFFFAOYSA-N 16-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=C1 JZVKGRBAERXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOESLMDNPQYFOG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=NC=CN1 LOESLMDNPQYFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDPZCXXNCSUROL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butylphenyl)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 MDPZCXXNCSUROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XAOVNTXDHGDNBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 XAOVNTXDHGDNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(F)C(F)F DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAHDTSKVPICFBO-UHFFFAOYSA-N 10-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]decanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(OCCCCCCCCCC(O)=O)=C1 HAHDTSKVPICFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNMGREKTJAQGNV-UHFFFAOYSA-N 14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O MNMGREKTJAQGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIAOLYVBBMEBIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(C)(C)C(=O)O1 YIAOLYVBBMEBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPAUNPMGPHBHT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(CCN)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WZPAUNPMGPHBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHBGHWPKIESGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(I)C=C1 XSHBGHWPKIESGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVLJKLTNMOGBT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=NC(CCCN)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PQVLJKLTNMOGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091005942 ECFP Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040200 Mitochondrial uncoupling protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 description 2
- IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N Nonadecandioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PIKTVIOKIMROGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(16-methoxy-16-oxohexadecoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 PIKTVIOKIMROGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005730 thiophenylene group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LSNOXFPGBSGJIK-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound C1=NC(CN)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LSNOXFPGBSGJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-FIBGUPNXSA-N 1,1,1-trideuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(C)=O CSCPPACGZOOCGX-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDVJLQJOSVNKJ-UHFFFAOYSA-N 12-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]dodecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(OCCCCCCCCCCCC(O)=O)=C1 KBDVJLQJOSVNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBWYBUCFHYPR-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCBr YYKBWYBUCFHYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJICNOLPKEOLU-UHFFFAOYSA-N 16-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-16-oxohexadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HXJICNOLPKEOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPKQJXNCVMDSU-UHFFFAOYSA-N 16-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C=C1 DLPKQJXNCVMDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNCOYVEMJYEED-UHFFFAOYSA-N 16-bromohexadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCBr PFNCOYVEMJYEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SHZKSYVHYHSHGU-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium-5-ylmethylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CNC=N1 SHZKSYVHYHSHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLDDUDWLZOFDE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(1-tritylimidazol-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=NC(CCNC(=O)C(F)(F)F)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UGLDDUDWLZOFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKRBXYHROENKF-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(S(O)(=O)=O)C(F)=C1F FVKRBXYHROENKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGHYOMLPCFLJP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-tritylimidazol-4-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QNGHYOMLPCFLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminododecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)C(O)=O QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMOKWXRSKRYMX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-2-methyl-propanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O.CC(C)(N)C(O)=O PKMOKWXRSKRYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVPOYFZJLLZIA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=NC(CCCO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JEVPOYFZJLLZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- OGOMLUBUDYFIOG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenyl)butanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=C(I)C=C1 OGOMLUBUDYFIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHBTHNAMOUNRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1 XJHBTHNAMOUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMAUZQHVVHPEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O JBMAUZQHVVHPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000003276 AlphaScreen cAMP assay kit Methods 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100203828 Arabidopsis thaliana SPP3A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100335897 Caenorhabditis elegans gly-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020473 Cyclic AMP Receptor Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101710112393 Mitochondrial uncoupling protein 2 Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100074998 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100534124 Oryza sativa subsp. japonica SPP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071769 Thyroid Hormone Receptors beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-UHFFFAOYSA-N chlorphenesin Chemical compound OCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- CTQMJYWDVABFRZ-UHFFFAOYSA-N cloxiquine Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 CTQMJYWDVABFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- ONLALSUKFZIEHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(CCC(=O)OCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ONLALSUKFZIEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002154 ionophoretic effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCRSWJVWSAMKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 10-bromodecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCBr SHCRSWJVWSAMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTQDEJMRYPSHE-UHFFFAOYSA-N methyl 16-bromohexadecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCBr ZYTQDEJMRYPSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C(=O)N(O)C2=O ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N omega-Aminododecanoic acid Natural products NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVVQMPSXXVQIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(10-methoxy-10-oxodecoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCOC1=CC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 GPVVQMPSXXVQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 229940098946 vaginal ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/65—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/605—Glucagons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к производным аналога GLP-1, и может быть использовано в медицине. Синтезируют соединение, обладающее активностью GLP-1 и являющееся производным аналога GLP-1, где аналог имеет первый остаток K37 в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1 (7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K26 в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1 (7-37), а также не более четырех аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1 (7-37), включая K37 и Q или R в позиции, соответствующей позиции 34 в GLP-1 (7-37). При этом производное имеет пролонгирующую группировку, присоединенную через линкер к каждой из эпсилон-аминогрупп K26 и K37, соответственно, где пролонгирующая группировка имеет формулу Соединения 2а, и линкер содержит Соединение 6 и/или Соединение 5. Изобретение позволяет получить лекарственное средство для перорального введения, эффективное в лечении или профилактике сахарного диабета и заболеваний, связанных с сахарным диабетом, а также способное улучшить параметры липидного обмена и функционирование бета-клеток и отсрочить или предотвратить прогрессирование диабетического заболевания. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 58 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к производным глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) и к его применению в фармацевтических целях, а именно к дважды ацилированным производным GLP-1, ацилированным в позициях 26 и 37, а также к их применению в фармацевтических целях.
Включение списка последовательностей посредством ссылки
Список последовательностей, озаглавленный как «Список последовательностей», является 584-байтным, созданным 17 ноября 2010 и включенным в данный документе посредством ссылки.
Уровень техники
Journal of Medicinal Chemistry (2000), vol. 43, no. 9, p.1664-669 раскрывает производные GLP-1(7-37), которые дважды ацилированы на K26,34 - см. Таблицу 1.
WO 98/08871 раскрывает ряд производных GLP-1, включая некоторые дважды ацилированные на K26,34, см. примеры 3, 7, 17, 24, 32, 33 и 36. Лираглутид, моноацилированное производное GLP-1 для введения один раз в день, которое выпущено на рынок в 2009 году Novo Nordisk A/S, также описано в WO 98/08871 (Пример 37).
WO 99/43706 раскрывает ряд моноацилированных и дважды ацилированных производных GLP-1, в том числе некоторые производные K26,37 (см. с.148-178).
WO 2005/027978 раскрывает ряд производных GLP-1, включая некоторые дважды ацилированные на одном и том же остатке, K37, см. Примеры 8 и 9.
WO 2009/030738 раскрывает ряд производных GLP-1, в том числе один дважды ацилированный на K31, Dap34, см. Пример 37.
Journal of Controlled Release (2010), vol. 144, p.10-16 предусматривает ацилированные аналоги эксендина-4 и раскрывает, в частности, дважды ацилированный эксендин-4 (K12,27-diLUA-Exendin-4) (LUA представляет собой лауриновую кислоту, С12).
WO 06/097537 раскрывает ряд производных GLP-1, включая семаглутид (Пример 4), моноацилированное производное GLP-1 для введения раз в неделю, который находится в стадии разработки в Novo Nordisk A/S.
Angewandte Chemie International Edition 2008, vol. 47, p.3196-3201 докладывает об открытии и описании класса производных 4-(p-йодофенил)масляной кислоты, которые предположительно демонстрируют стабильное нековалентное связывающее взаимодействие и с мышиным сывороточным альбумином (MSA), и с человеческим сывороточным альбумином (HSA).
Сущность изобретения
Изобретение относится к производным пептидов GLP-1.
Производные ацилированы на нативном лизине в позиции 26, а также на лизине, заменяющем нативный глицин в позиции 37. Боковые цепи являются альбумин-связывающими группировками. Они включают пролонгирующую группировку, предпочтительно выбранную среди двухосновных жирных кислот и жирных кислот с дистальной фенильной, фенокси- или тиофеновой группой, все могут быть замещенными. Карбоксильная группа жирной кислоты или двухосновной жирной кислоты ацилирована, возможно через линкер, на остатке лизина пептида GLP-1, предпочтительно на его эпсилон-аминогруппе. Пептид GLP-1 может быть аналогом GLP-1(7-37) (SEQ ID №1) с общим количеством до десяти различий аминокислот в сравнении с GLP-1(7-37), например, с одним или более чем одним добавлением, одним или более чем одним удалением, и/или одной или более чем одной заменой.
Более конкретно, изобретение относится к производному аналога GLP-1, который содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обоназначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26; где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где каждая альбумин-связывающая группировка включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соединения (далее Соед.) 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; при условии, что когда пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 1, альбумин-связывающая группировка дополнительно содержит линкер формулы Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
Изобретение относится также к такому производному для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для применения в лечении и/или профилактике всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
Изобретение относится также к промежуточным продуктам в форме пептидов GLP-1 и боковых цепей, которые являются релевантными для изготовления некоторых пептидов GLP-1 и производных изобретения.
Производные изобретения являются биологически активными. Помимо этого, либо в качестве альтернативы, они обладают пролонгирующим фармакокинетическим профилем. Помимо этого, либо в качестве альтернативы, они устойчивы к расщеплению желудочно-кишечными ферментами. Помимо этого, либо в качестве альтернативы, они обладают высокой биодоступностью. Эти свойства имеют важное значение в разработке следующего поколения соединений GLP-1 для подкожного, внутривенного и/или, в частности, перорального приема.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к производным пептидов GLP-1. Производные ацилированы на нативном лизине в позиции 26, а также на лизине, заменяющем нативный глицин в позиции 37. Боковые цепи являются альбумин-связывающими группировками. Они включают пролонгирующую группировку, предпочтительно выбранную среди двухосновных жирных кислот и жирных кислот с дистальной, или концевой, фенильной, тиофеновой или фенокси-группой, каждая из которых может быть замещенной. Карбоксильная группа жирной кислоты или двухосновной жирной кислоты ацилирована, возможно через линкер, на остатке лизина пептида GLP-1, предпочтительно на его эпсилон-аминогруппе. Пептид GLP-1 может быть аналогом GLP-1(7-37) (SEQ ID №1) с общим количеством до десяти различий аминокислот в сравнении с GLP-1(7-37), например, с одним или более чем одним добавлением, одним или более чем одним удалением, и/или одной или более чем одной заменой.
Более конкретно, в первом аспекте изобретение относится к производному аналога GLP-1, который содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26, где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где каждая альбумин-связывающая группировка включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; при условии, что когда пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 1, альбумин-связывающая группировка дополнительно содержит линкер формулы Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к производному аналога GLP-1, который содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26, где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где каждая альбумин-связывающая группировка включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
Во втором аспекте изобретение относится к производному аналога GLP-1, который содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26, где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где альбумин-связывающая группировка включает i) пролонгирующую группировку формулы Соед. 1:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18; и ii) линкер формулы Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
В третьем аспекте изобретение относится к производному аналога GLP-1, который содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26;
при этом производное содержит две пролонгирующие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, через линкер, где удлиняющая группировка выбрана среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; и линкер содержит Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
Изобретение также относится к промежуточному продукту в форме аналога GLP-1, который включает следующие изменения по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1): (i) (8Aib, 31H, 34Q, 37K), (ii) (des7-8, 34R, 37K, 38E), (iii) (des7-8, 34R, 37K), (iv) (8Aib, 9G, 34R, 37K), (v) (8Aib, 23R, 34R, 37K), (vi) (31H, 34Q, 37K), (vii) (9Q, 34R, 37K); (viii) (30Е, 34R, 37K), (ix) (34R, 37K, 38G), (х) (34R, 36G, 37K), или (xi) (34R, 37K, 38E), или к фармацевтически приемлемой соли, амиду или эфиру любого из его аналогов.
Изобретение также относится к промежуточному продукту, включающему пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2c, Соед. 3b и Соед. 4b:
Соед. 2c: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-PG
Соед. 3b: R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
Соед. 4b: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, а w является целым числом в диапазоне 6-18, и *-CO-PG является активированным эфиром; где, возможно, дистальная *-СООН-группа пролонгирующей группировки, если она присутствует, функционирует как нереактивный эфир; или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
И, наконец, изобретение также относится к фармацевтическому применению аналогов и производных изобретения, в частности, к применению в лечении и/или профилактике всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
В дальнейшем, греческие буквы могут быть представлены их символами или соответствующим письменным именем, например: α = альфа, β = бета; ε = эпсилон, γ = гамма; ω = омега и т.д. Кроме того, греческая буква µ может быть обозначена "u", например, µl=ul, или µМ=uМ.
Звездочка (*) в химической формуле обозначает i) точку присоединения, ii) радикал и/или iii) неподеленный электрон.
Аналоги GLP-1
Термин «GLP-1-аналог» или «аналог GLP-1», используемый в данном документе, относится к пептиду, или соединению, представляющему собой вариант человеческого глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1(7-37)), последовательность которого включена в список последовательностей как SEQ ID №1. Пептид с последовательностью SEQ ID №1 также может быть обозначен как «нативный GLP-1».
В списке последовательностей первому аминокислотному остатку SEQ ID №1 (гистидину) присваивается №1. Тем не менее, в дальнейшем - в соответствии с установившейся практикой в данной области - это остаток гистидина называют №7, и последующие аминокислотные остатки пронумерованы соответственно, заканчивая глицином №37. Поэтому, как правило, в данном документе любая ссылка на номер аминокислотного остатка или номер позиции в последовательности GLP-1(7-37) является ссылкой на последовательность, начинающуюся с His в позиции 7 и заканчивающуюся Gly в позиции 37.
GLP-1-аналоги производных изобретения могут быть описаны посредством ссылки на i) номер аминокислотного остатка в нативном GLP-1(7-37), который соответствует аминокислотному остатку, который был модифицирован (например, соответствующей позиции в нативном GLP-1), и на ii) фактическую модификацию. Ниже приведены неограничивающие примеры подходящей номенклатуры аналогов.
Неограничивающий пример GLP-1-аналога производного изобретения является аналогом, который только изменен таким образом, что содержит первый остаток лизина в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37). Аминокислотная последовательность этого аналога в остальном идентична нативному GLP-1, и этот аналог может быть обозначен как K37-GLP-1(7-37). Это обозначение представляет аминокислотную последовательность нативного GLP-1, где глицин в позиции 37 был заменен на лизин.
Этот GLP-1-аналог производного изобретения, кроме того, включает второй остаток лизина в позиции, соответствующей позиции 26 в GLP-1(7-37). Так как аминокислотная последовательность этого аналога в остальном идентична нативному GLP-1, то такой аналог по-прежнему обозначается как K37- GLP-1(7-37), а K26 подразумевается ссылкой на нативный GLP-1(7-37), SEQ ID №1.
Соответственно, K37- GLP-1(7-37) обозначает аналог GLP-1(7-37), в котором природный глицин в позиции 37 был заменен на лизин.
Термин «аналог K37-GLP-1(7-37)» относится к аналогу GLP-1(7-37), который включает модификацию K37 и по меньшей мере одну дополнительную модификацию по сравнению с GLP-1(7-37).
GLP-1-аналог, являющийся частью производного изобретения, включает первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), а также не более десяти аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначается как K37, а второй остаток K обозначается как K26. Другими словами, это модифицированный пептид GLP-1(7-37), в котором количество аминокислотных остатков изменено по сравнению с нативным GLP-1(7-37) (SEQ ID №1). Эти изменения, или модификации, могут представлять собой, независимо, одну или более чем одну аминокислотную замену, добавление и/или удаление.
Другим неограничивающим примером аналога производного изобретения является [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37), который обозначает аналог GLP-1(7-37), в котором аланин в позиции 8 был заменен на α-аминоизомасляную кислоту (Aib), лизин в позиции 34 был заменен на аргинин, и глицин в позиции 37 был заменен на лизин. Этот аналог может быть обозначен как (8Aib, R34, K37) GLP-1(7-37).
Дополнительным неограничивающим примером аналога производного изобретения является аналог, «который включает 34Е, 34Q или 34R», что относится к аналогу GLP-1, который содержит глутаминовую кислоту (Е), глутамин (Q) или аргинин (R) в позиции, соответствующей позиции 34 нативного GLP-1(SEQ ID №1), и который может включать другие модификации по сравнению с SEQ ID №1.
Еще одним неограничивающим примером аналога производного изобретения является аналог GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), который просто обозначается как «(8Aib, 31Н, 34Q, 37K)». Это обозначение относится к аналогу, который идентичен SEQ ID №1, за исключением этих четырех замен, т.е. к аналогу, в котором аланин в позиции 8 был заменен α-аминоизомасляной кислотой (Aib), триптофан в позиции 31 был заменен гистидином, лизин в позиции 34 был заменен глутамином, и глицин в позиции 37 был заменен лизином. Этот аналог не содержит других модификаций по сравнению с SEQ ID №1.
Еще одним неограничивающим примером аналога производного изобретения является аналог, содержащий des7 (или Des7), который относится к аналогу GLP-1(7-37), в котором N-концевая аминокислота, гистидин, была удалена. Это аналог может быть обозначен как GLP-1(8-37).
Подобным образом, (des7+des8); (des7, des8); (des7-8); или (Des7, Des8), в связи с аналогом GLP-1(7-37), где может подразумеваться ссылка на GLP-1(7-37), относится к аналогу, в котором аминокислоты, соответствующие двум N-концевых аминокислотам нативного GLP-1, гистидину и аланину, были удалены. Этот аналог может быть обозначен как GLP-1(9-37).
Еще одним неограничивающим примером аналога производного изобретения является аналог, содержащий Imp7, и/или (Aib8 или S8), который относится к аналогу GLP-1(7-37), который, по сравнению с нативным GLP-1, включает замену гистидина в позиции 7 на имидазолпропионовую кислоту (Imp); и/или замену аланина в позиции 8 на α-аминоизомасляную кислотоу (Aib), или на серин.
Аналоги, «содержащие» определенные указанные модификации, могут включать дополнительные модификации по сравнению с SEQ ID №1. Два неограничивающих примера аналогов, которые включают Imp7, и/или (Aib8 или S8), и являются частью производных изобретения, представляют собой пептидные части Соед. 47 и Соед. 58.
Неограничивающими примерами аналога GLP-1(7-37), содержащего (des7+des8), Arg34, Lys37 и Glu38, являются следующие: [Des7,Des8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-Glu38-пептид и N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37) Glu38-пептид. В последнем соединении дипептидный миметик N-конца нативного GLP-1(His-Ala) присоединен к новому N-концу, Glu 9, через амидную связь.
Подходящие His- или His-Ala-миметики, которые могут быть использованы в качестве своего рода заместителя удаленных N-концевых аминокислот, если таковые есть, содержат гетероциклические азотсодержащие ароматические кольцевые структуры, например, пиридин или имидазол. Предпочтительными His-или His-Ala-миметиками являются производные имидазола или пиридина, отличные от His и His-Ala, в одном воплощении с заместителем со свободной карбокси-группой, которая может образовывать амидную связь с аминогруппой N-концевой аминокислоты пептида. Термин «имидазол» относится к имидазолам как к классу гетероциклов с аналогичной кольцевой структурой, но различными заместителями, и, наоборот, для пиридина.
Как видно из приведенных выше примеров, аминокислотные остатки могут быть идентифицированы по их полному имени, их однобуквенному коду и/или их трехбуквенному коду. Эти три способа полностью эквивалентны.
Выражения «позиция эквивалентна» или «соответствующая позиция» могут быть использованы для описания места введения модификации в последовательность модифицированного GLP-1(7-37) со ссылкой на нативный GLP-1(7-37) (SEQ ID №1). Эквивалентные или соответствующие позиции, а также ряд модификаций можно легко вывести, например, путем простой рукописной записи и визуального контроля; и/или можно использовать стандартную программу для выравнивания белков или пептидов, такую как «align», которая является выравниванием по Нидлману-Вуншу. Алгоритм описан в Needleman, S.B. and Wunsch, C.D., (1970), Journal of Molecular Biology, 48:443-453, и программу для выравнивания Myers and W. Miller "Optimal Alignments in Linear Space" CABIOS (computer applications in the biosciences) (1988) 4:11-17. Для выравнивания могут по умолчанию быть использованы матрица весов выравнивания BLOSUM50 и идентичная матрица, и штраф на первый остаток в делеции может быть установлен на -12, или предпочтительно на -10, а штраф на дополнительные остатки в делеции на -2, или предпочтительно на -0,5.
Пример такого выравнивания приведен ниже, где последовательность №1 представляет собой SEQ ID №1, а последовательность №2 представляет собой ее аналог (des7-8, 34R, 37K, 38Е).
#1: GLP-1(7-37)
# 2: GLP-1(7-37)_Analogue
# Matrix: EBLOSUM62
# Gap_penalty: 10.0
# Extend_penalty: 0.5
# Length: 32
# Identity: 27/32 (84.4%)
# Similarity: 28/32 (87.5%)
# Gaps: 3/32 (9.4%)
# Score: 138.0
В случае неприродных аминокислот, таких как Imp и/или Aib, включенных в последовательность, или в случае His-Ala-миметиков, они с целью выравнивания могут быть заменены на X. При необходимости Х в дальнейшем может быть исправлен вручную.
Термин «пептид», например, используемый в контексте GLP-1-аналогов производных изобретения, относится к соединению, которое содержит ряд аминокислот, взаимосвязанных с помощью амидных (или пептидных) связей.
В частном воплощении пептид в значительной степени или в основном состоит из аминокислот, соединенных посредством амидных связей (например, по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80% или по меньшей мере 90% по молярной массе). В другом частном воплощении пептид состоит из аминокислот, соединенных пептидными связями.
Пептиды изобретения содержат по меньшей мере пять конститутивных аминокислот, соединенных пептидными связями. В частных воплощениях пептид включает по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 15, более предпочтительно по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 25, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот.
В частном воплощении пептид состоит по меньшей мере из пяти конститутивных аминокислот, предпочтительно состоит по меньшей мере из 10, по меньшей мере из 15, по меньшей мере из 20, по меньшей мере 25, или наиболее предпочтительно состоит по меньшей мере из 28 аминокислот.
В дополнительном частном воплощении пептид а) состоит из или б) содержит i) 29, ii) 30, iii) 31 или iv) 32 аминокислоты.
В еще одном частном воплощении пептид состоит из аминокислот, соединенных пептидными связями.
Аминокислоты представляют собой молекулы, содержащие аминогруппу и карбоксильную группу, и, возможно, одну или более чем одну дополнительную группу, которые часто называют боковыми цепями.
Термин «аминокислота» включает протеогенные аминокислоты (кодируемые генетическим кодом, в том числе природные аминокислоты и стандартные аминокислоты), а также непротеогенные (не найденные в белках и/или не закодированные стандартным генетическим кодом) и синтетические аминокислоты. Таким образом, аминокислоты могут быть выбраны из группы протеиногенных аминокислот, непротеиногенных аминокислот и/или синтетических аминокислот.
Неограничивающими примерами аминокислот, которые не кодируются генетическим кодом, являются гамма-карбоксиглутаминовая кислота, орнитин и фосфосерин. Неограничивающими примерами синтетических аминокислот являются D-изомеры аминокислот, такие как D-аланин (в дальнейшем иногда сокращенный как «а», например, в «а8», который, соответственно, относится к D-Ala8) и D-лейцин, Aib (α-аминоизомасляная кислота), β-аланин и дезаминогистидин (desH, альтернативное название имидазолпропионовой кислоты, сокращенно Imp).
В дальнейшем все аминокислоты, для которых не указан оптический изомер, будут пониматься как L-изомеры (если не указано иное).
GLP-1-производные и аналоги изобретения обладают GLP-1-активностью. Этот термин относится к способности связываться с GLP-1-рецептором и инициировать путь передачи сигнала, приводящий к инсулинотропному действию или другим физиологическим эффектам, известным в данной области. Например, аналоги и производные изобретения могут быть проверены на GLP-1-активность путем анализа, описанного в примере 50 данного документа.
GLP-1-производные
Термин «производное», используемый в данном документе в связи с GLP-1-пептидом или аналогом, означает химически модифицированный GLP-1-пептид или аналог, в котором один или более чем один заместитель был ковалентно присоединен к пептиду. Заместители могут быть отнесены к боковой цепи.
В частном воплощении боковая цепь способна образовывать нековалентные агрегаты с альбумином, что способствует циркуляции производных с током крови, а также обеспечивает эффект увеличения времени действия производного в связи с тем фактом, что агрегат GLP-1-производного и альбумина только медленно распадается, высвобождая активный фармацевтический ингредиент. Таким образом, заместитель, или боковая цепь, в целом предпочтительно относится к альбумин-связывающей группировке.
В частном воплощении боковая цепь имеет по меньшей мере 10 атомов углерода, или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, или по меньшей мере 40 атомов углерода. В другом частном воплощении боковая цепь может также включать по меньшей мере 5 гетероатомов, в частности, кислород и азот, например, по меньшей мере 7, 9, 10, 12, 15, 17, или по меньшей мере 20 гетероатомов, например, по меньшей мере 1, 2 или 3 N-атома и/или по меньшей мере 3, 6, 9, 12, или 15 O-атомов.
В другом частном воплощении альбумин-связывающая группировка содержит часть, которая особенно подходит для связывания альбумина и, следовательно, замедления, и, соответственно, может быть названа пролонгирующей группировкой. Пролонгирующая группировка может находиться на противоположном конце альбумин-связывающей группировки по отношению к точке его прикрепления к пептиду или вблизи этого конца.
В еще одном частном воплощении альбумин-связывающая группировка включает часть между пролонгирующей группировкой и точкой прикрепления к пептиду, которая может быть названа линкером, линкерной группировкой, спейсером и т.д. Линкер может быть необязательным, и, следовательно, в этом случае альбумин-связывающая группировка может быть идентична пролонгирующей группировке.
В частных воплощениях альбумин-связывающая группировка и/или пролонгирующая группировка является липофильной и/или отрицательно заряженной при физиологическом значении рН (7,4).
Альбумин-связывающая группировка, пролонгирующая группировка или линкер могут быть ковалентно присоединены к остатку лизина пептида GLP-1 путем ацилирования. Дополнительная или альтернативная химия конъюгирования включает алкилирование, образование эфира или образование амида или связывание с остатком цистеина, например, с помощью малеимид- или галоацетамид-(например, бром-/фтор-/йод-) связывания.
В предпочтительном воплощении активный эфир альбумин-связывающей группировки, предпочтительно включающий пролонгирующую группировку и линкер, ковалентно связан с аминогруппой остатка лизина, предпочтительно его эпсилон-аминогруппой, с образованием амидной связи (это процесс именуется ацилированием).
Если не указано иное, то когда дается ссылка на ацилирование остатка лизина, следует понимать, что оно происходит на эпсилон-аминогруппе.
Производное, содержащее две пролонгирующие группировки, присоединенные к K26 и K37, возможно через линкер, может быть названо производным, ацилированным дважды, или производным с двойным ацилированием на эпсилон-аминогруппах остатков лизина в позициях, соответствующих позициям 26 и 37 GLP-1(7-37), соответственно.
Для наших целей термины «альбумин-связывающая группировка», «пролонгирующая группировка» и «линкер» могут включать непрореагировавшие, а также прореагировавшие формы этих молекул. Либо ни одна из этих форм или другая форма имеется в виду, что становится ясно из контекста, в котором этот термин используется.
В одном аспекте каждая пролонгирующая группировка включает или состоит из пролонгирующей группировки, независимо выбранной среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18.
В одном воплощении *-(СН2)x-* относится к прямому или разветвленному, предпочтительно прямому, алкилену, где x является целым числом в диапазоне 6-18.
В другом воплощении *-(СН2)y-* относится к прямому или разветвленному, предпочтительно прямому, алкилену, где y является целым числом в диапазоне 3-17.
В третьем воплощении *-(CH2)z-* относится к прямому или разветвленному, предпочтительно прямому, алкилену, где z является целым числом в диапазоне 1-5.
В еще одном воплощении *-(CH2)w-* относится к прямому или разветвленному, предпочтительно прямому, алкилену, где w является целым числом в диапазоне 6-18.
В другом аспекте альбумин-связывающая группировка включает либо состоит из пролонгирующей группировки, выбранной среди двухосновных жирных кислот и жирных кислот с дистальной (концевой) фенильной или фенокси-группой, при этом обе могут быть замещенными. Дополнительные заместители фенильной и/или или фенокси-группы имеют молярную массу не более 150 Да, предпочтительно не более 125 Да, более предпочтительно не более 100 Да, еще более предпочтительно не более 75 Да, или наиболее предпочтительно не более 50 Да. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь ими, карбоксил, гидроксил, низший линейный или разветвленный С1-С5-алкил, такой как метил и третбутил, и галоген, такой как йод.
Для прикрепления к пептиду GLP-1 кислотная группа жирной кислоты или одна из кислотных групп двухосновной жирной кислоты формирует амидную связь с эпсилон-аминогруппой остатка лизина в пептиде GLP-1, предпочтительно с помощью линкера.
Термин «жирная кислота» относится к алифатическим одноосновным кислотам, имеющим от 4 до 28 атомов углерода, предпочтительно неразветвленным, и/или имеющим четное число атомов, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными.
Термин «двухосновная жирная кислота» относится к жирным кислотам, описанным выше, но с дополнительной карбоксильной группой в позиции омега. Таким образом, двухосновные жирные кислоты являются дикарбоновыми кислотами.
В предпочтительном воплощении пролонгирующая группировка выбрана среди НООС-(СН2)n-СО-*, НООС-С6Н4-O-(СН2)m-СО-* и R1-C6H4-(CH2)p-СО-*, где n является целым числом в диапазоне 8-16, m является целым числом в диапазоне 7-17, p является целым числом в диапазоне 1-5, a R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да.
Номенклатура является такой, которая обычно используется в данной области, например, в приведенных выше формулах *-СООН, а также НООС-* относится к карбокси; *-С6Н4-* к фенилену; *-СО-*, а также *-ОС-* к карбонилу (O=С<**); С6Н5-О-* к фенокси; C4H4S или C4SH4 к тиофену; и *-C4SH2-* к двойным радикалам любого из них (любому тиофенилену). В частных воплощениях ароматические структуры, такие как фенокси-, и фенилен-радикалы, могут находиться, независимо друг от друга, в орто-, мета- или пара-положении. В другом воплощении тиофениленовый двойной радикал может быть 2,3-, 2,4-, либо 2,5-.
Молярная масса (M) химического вещества (такого как группа R1) представляет собой массу одного моля вещества. Молярная масса приводится в дальтонах, символ Да, с определением 1 Да = 1 г/моль.
Молярная масса может быть рассчитана из стандартных атомных масс и часто приведена в химических каталогах. Молярная масса соединения определяется суммой стандартных атомных масс атомов, которые образуют соединение, умноженной на константу молярной массы, Mu, равную 1 г/моль. Например, молекулярная масса третбутила (С4Н9) составляет М (C4H9)=([4×12,01]+[9×1,008])×1 г/моль=57 Да.
Стандартные атомные массы опубликованы Международным союзом чистой и прикладной химии (IUPAC), а также перепечатаны в самых разнообразных учебниках, коммерческих каталогах, плакатах и т.д.
Как указывалось выше, GLP-1-производные данного изобретения являются дважды ацилированными, т.е. две альбумин-связывающие группировки ковалентно прикреплены к GLP-1-пептиду. Точками прикрепления являются нативный остаток лизина в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и остаток лизина, которым был заменен нативный глицин в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37).
В частном воплощении две альбумин-связывающие группировки (т.е. целые боковые цепи) являются подобными, предпочтительно в значительной степени идентичными, или, наиболее предпочтительно, идентичными.
В другом частном воплощении две пролонгирующие группировки являются подобными, предпочтительно в значительной степени идентичными, или, наиболее предпочтительно, идентичными.
В еще одном частном воплощении два линкера являются подобными, предпочтительно в значительной степени идентичными, или, наиболее предпочтительно, идентичными.
Термин «в значительной степени идентичны» включает отличия в идентичности, которые связаны с формированием одной или более чем одной соли, сложного эфира и/или амида; предпочтительно с формированием одной или более чем одной соли, метилового эфира и простого амида; более предпочтительно с формированием не более двух солей, метиловых эфиров и/или простых амидов; еще более предпочтительно с формированием не более одной соли, метилового эфира и/или простого амида; или наиболее предпочтительно с формированием не более чем одной соли.
В контексте химических соединений, таких как альбумин-связывающие группировки, пролонгирующие группировки и линкеры, сходство и/или идентичность можно определить с помощью любой подходящей компьютерной программы и/или алгоритма, известного в данной области.
Например, сходство двух пролонгирующих группировок, двух линкеров и/или двух целых боковых цепей может соответственно быть определено с помощью методики «молекулярных отпечатков пальцев». Методика молекулярных отпечатков представляет собой математический способ представления химической структуры (см., например Chemoinformatics: A textbook, Johann Gasteiger and Thomas Engel (Eds), Wiley-VCH Verlag, 2003).
Примеры подходящих отпечатков включают, но не ограничиваясь ими, отпечатки UNITY, отпечатки MDL и/или отпечатки ECFP, такие как отпечатки пальцев ECFP_6 (ECFP означает методику отпечатков пальцев с расширенной способностью к взаимодействию).
В частном воплощении две пролонгирующие группировки, два линкера и/или две целые боковые цепи представлены в виде а) отпечатков пальцев ECFP_6, б) отпечатков пальцев UNITY; и/или в) отпечатков пальцев MDL.
Для вычисления сходства двух пальцев предпочтительно используют коэффициент Танимото и для а), и для б), и для в).
В частном воплощении, используется ли а), б) или в), две пролонгирующие группировки, два линкера и/или две целые боковые цепи, соответственно, имеют сходство по меньшей мере 0,5 (50%); предпочтительно по меньшей мере 0,6 (60%); более предпочтительно по меньшей мере 0,7 (70%) или по меньшей мере 0,8 (80%); еще более предпочтительно по меньшей мере 0,9 (90%); или наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,99 (99%), например, сходство 1,0 (100%).
Отпечатки пальцев UNITY могут быть рассчитаны с помощью программы SYBYL (доступен от Tripos, 1699 South Hanley Road, St. Louis, МО 63144-2319 USA). Отпечатки пальцев ECFP_6 и MDL могут быть рассчитаны с использованием программы Pipeline Pilot (доступной от Accelrys Inc., 10188 Telesis Court, Suite 100, San Diego, CA 92121, USA).
Для получения дополнительной информации, см., например, J. Соед. Inf. Model. 2008, 48, 542-549; J. Соед. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170-178; J. Med. Соед. 2004, 47, 2743-2749; J. Соед. Inf. Model. 2010, 50, 742-754, а также SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide, March 2008, SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection, 2008 - оба от Accelrys Software Inc., San Diego, US, и руководства http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf, и http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL.072505.pdf.
Пример подсчета сходства приведен ниже, где целая боковая цепь Соед. 23 была сравнена с его метиловым эфиром, а именно монометилэфиром глутаминовой линкерной группировки (Chem 23a):
Соед. 23a:
С использованием а) отпечатков пальцев ECFP_6 сходство составляло 0,798, с использованием б) отпечатков пальцев UNITY сходство составляло 0,957, и с использованием отпечатков пальцев MDL сходство составляло 0,905.
В случае двух одинаковых боковых цепей (альбумин-связывающих группировок) производные могут быть обозначены симметрично.
В частных воплощениях коэффициент сходства составлял по меньшей мере 0,80, предпочтительно по меньшей мере 0,85, более предпочтительно по меньшей мере 0,90, более предпочтительно по меньшей мере 0,95, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,99.
Каждый из двух линкеров производного изобретения может включать следующий первый линкерный элемент:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5.
В конкретном воплощении, когда k=1 и n=1, этот линкерный элемент может быть обозначен как OEG, или двойной радикал 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты, и/или он может быть представлен следующей формулой:
Соед. 5а:
*-NH-(СН2)2-O-(СН2)2-O-СН2-СО-*.
В другом конкретном воплощении каждый линкер производного изобретения может также независимо включать второй линкерный элемент, предпочтительно двойной радикал Glu, такой как Соед. 6 и/или Соед. 7:
Соед. 6:
Соед. 7:
где двойной радикал Glu может быть включен p раз, где p является целым числом в диапазоне 1-3.
Соед. 6 может также относиться к гамма-Glu, или, сокращенно, gGlu, в связи с тем, что это гамма-карбоксильная группа аминокислоты глутаминовой кислоты, которая используется здесь для соединения с другим линкерным элементом, или может относиться к эпсилон-аминогруппе лизина. Как объяснялось выше, другой линкерный элемент может, например, быть другим остатком Glu, или OEG-молекулой. Аминогруппа Glu, в свою очередь, образует амидную связь с карбоксильной группой пролонгирующей группировки, или с карбоксильной группой, например, OEG-молекулы, если она присутствует, или с гамма-карбоксильной группой, например, другого Glu, если он присутствует.
Соед. 7 может также относиться к альфа-Glu, или, сокращенно, aGlu, или просто Glu, в связи с тем, что это альфа-карбоксильная группа аминокислоты глутаминовой кислоты, которая используется здесь для связывания с другим линкерным элементом или эпсилон-аминогруппой лизина.
Приведенные выше структуры Соед. 6 и Соед. 7 покрывают L-форму, а также D-форму Glu. В конкретных воплощениях Соед. 6 и/или Соед. 7 являются независимо друг от друга а) L-формой, или б) в D-формой.
В другом конкретном воплощении каждый линкер производного изобретения независимо может также включать следующий третий линкерный элемент:
Соед. 8:
*-NH-(CH2)q-CHR2-CO-*,
где q является целым числом в диапазоне 2-12, a R2 является водородом (Н) или амином (NH2).
В Соед. 8 группа *-(CH2)q-* может представлять собой прямой или разветвленный, предпочтительно прямой, алкилен, где q является целым числом в диапазоне 2-12.
В еще более конкретном воплощении линкер имеет а) от 5 до 41 атома С, и/или б) от 4 до 28 гетероатомов. Конкретные и неограничивающие примеры гетероатомов представляют собой N- и O-атомы. Н-атомы не являются гетероатомами.
Альтернативно, линкерная группировка, если она присутствует, имеет от 5 до 30 атомов С, предпочтительно от 5 до 25 атомов С, более предпочтительно от 5 до 20 атомов С, или наиболее предпочтительно от 5 до 17 атомов С. В дополнительных предпочтительных воплощениях линкерная группировка, если она присутствует, имеет от 4 до 20 гетероатомов, предпочтительно от 4 до 18 гетероатомов, более предпочтительно от 4 до 14 гетероатомов, или наиболее предпочтительно от 4 до 12 гетероатомов.
Альтернативно, линкер включает по меньшей мере одну молекулу OEG и/или по меньшей мере один остаток глутаминовой кислоты, или, вернее, соответствующие радикалы.
В частном воплощении каждый линкер состоит из одного Соед. 6 и двух Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер соединен на своем свободном амино-конце со свободной карбонильной группой в пролонгирующей группировке и на своем свободном карбонильном конце с эпсилон-аминогруппой K26 или K37 аналога GLP-1.
В другом конкретном воплощении каждый линкер состоит из двух Соед. 5 и одного Соед. 6, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер соединен на своем свободном амино-конце со свободной карбонильной группой в пролонгирующей группировке и на своем свободном карбонильном конце с эпсилон-аминогруппой K26 или K37 аналога GLP-1.
Производные изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах с одной и той же молекулярной формулой и последовательностью связанных атомов, но отличающихся только в трехмерной ориентации их атомов в пространстве. Стереоизомерия типичных производных изобретения указана в экспериментальной части, в названиях, а также в структурах с помощью стандартной номенклатуры. Если не указано иное, изобретение относится ко всем стереоизомерным формам заявленного производного.
Концентрация в плазме производных GLP-1 изобретения может быть установлена с помощью любого подходящего способа. Например, может быть использована LC-MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) или иммунологические анализы, такие как RIA (радиоиммуноанализ), ELISA (иммуноферментный сорбционный анализ) и LOCI (иммунологический анализ люминесценции кислородных каналов). Общие протоколы подходящих анализов RIA и ELISA можно найти, например, в WO09/030738 на стр.116-118. Предпочтительным анализом является анализ LOCI, описанный в примерах 52, 55 и 58 данного документа.
Фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир
Производные, аналоги и промежуточные продукты изобретения могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, амида или эфира.
Соли, например, образуются в результате химической реакции между основанием и кислотой, например: NH3+H2SO4→(NH4)2SO4.
Соль может быть основной солью, кислой солью, либо она может быть ни той, ни другой (т.е. нейтральной солью). Основные соли дают гидроксид-ионы в воде, а кислые соли дают ионы гидроксония.
Соли производных изобретения могут быть образованы с добавленными катионами или анионами, которые реагируют с анионными или катионными группами, соответственно. Эти группы могут быть расположены в пептидной группировке и/или в боковой цепи производных изобретения.
Неограничивающие примеры анионных групп производных изобретения включают свободные карбоксильные группы в боковой цепи, если таковые имеются, а также в пептидной группировке. Пептидная группировка часто включает свободную карбоксильную группу на C-конце, и также она может включать свободные карбоксильные группы на внутренних аминокислотных остатков, таких как Asp и Glu.
Неограничивающие примеры катионных групп в пептидной группировке включают свободную аминогруппу на N-конце, если она присутствует, а также любую свободную аминогруппу внутренних основных аминокислотных остатков, таких как His, Arg и Lys.
Эфир производных изобретения может быть сформирован, например, в результате реакции свободной карбоксильной группы со спиртом или фенолом, что приводит к замене по меньшей мере одной гидроксильной группы на алкокси- или арилокси-группу.
В образование эфира может быть вовлечена свободная карбоксильная группа на C-конце пептида и/или любая свободная карбоксильная группа в боковой цепи.
Амид производных изобретения может быть сформирован, например, в результате реакции свободной карбоксильной группы с амином или замещенным амином, или в результате реакции свободной или замещенной аминогруппы с карбоновой кислотой.
В образование амида может быть вовлечена свободная карбоксильная группа на С-конце пептида и/или любая свободная карбоксильная группа в боковой цепи, свободная аминогруппа на N-конце пептида и/или свободная или замещенная аминогруппа пептида в пептиде и/или боковой цепи.
В частном воплощении пептид или производное находится в форме фармацевтически приемлемой соли. В другом частном воплощении производное находится в форме фармацевтически приемлемого амида, предпочтительно с амидной группой на С-конце пептида. В еще одном частном воплощении пептид или производное находится в форме фармацевтически приемлемого эфира.
Промежуточные продукты
Один тип промежуточного продукта изобретения имеет форму GLP-1-аналога, который включает следующие модификации по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1): (i) (8Aib, 31H, 34Q, 37K); (ii) (des7-8, 34R, 37K, 38E); (iii) (des7-8, 34R, 37K); (iv) (8Aib, 9G, 34R, 37K); (v) (8Aib, 23R, 34R, 37K); (vi) (31H, 34Q, 37K); (vii) (9Q, 34R, 37K); (iix) (30Е, 34R, 37K); (ix) (34R, 37K, 38G); (x) (34R, 36G, 37K); или (xi) (34R, 37K, 38E); или его фармацевтически приемлемой соли, амида или сложного эфира.
Другой тип промежуточного продукта изобретения имеет форму альбумин-связывающей группировки или промежуточной боковой цепи, включающей пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2c, Соед. 3b и Соед. 4b:
Соед. 2c: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-PG
Соед. 3b: R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
Соед. 4b: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; где PG является защитной группой, предпочтительно *-CO-PG является активированным эфиром; где, возможно, другая (дистальная) *-СООН-группа пролонгирующей группировки, если она присутствует, предпочтительно также защищена, как известно в данной области, например, функционирует как нереактивный эфир; или ее фармацевтически приемлемой соли, амида или сложного эфира.
В частном воплощении промежуточная боковая цепь включает
а) пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; и
б) один или более чем один линкер, выбранный среди Соед. 5b, Соед. 6 и Соед. 7:
Соед. 5b:
Соед. 6а:
Соед. 7a:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; a PG является защитной группой; где, возможно, *-СООН-группа пролонгирующей группировки предпочтительно также защищена, как описано в данной области, предпочтительно функционирует как нереактивный эфир; или фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
В частном воплощении PG представляет собой группу, которая обратимо отдает соединение, например, пролонгирующую нереактивную группировку, и которая может быть удалена выборочно.
Неограничивающими примерами PG-групп являются -ОН или группы, функционирующие как активированный эфир, например, но не ограничиваясь ими, OPfp, OPnp и OSuc.
Другие подходящие активированные эфиры могут быть выбраны, например, в соответствии с учением М. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", 2nd ed., Springer Verlag, 1993.
Функциональные свойства
В первом функциональном аспекте производные изобретения обладают высокой активностью. Кроме того, или альтернативно, во втором функциональном аспекте они обладают длительным фармакокинетическим профилем. Кроме того, или альтернативно, в третьем функциональном аспекте они устойчивы к расщеплению желудочно-кишечными ферментами. Кроме того, или альтернативно, в четвертом функциональном аспекте они обладают высокой биодоступностью.
Биологическая активность (сила)
В соответствии с первым функциональным аспектом производные изобретения, а также конститутивные GLP-1-пептиды как таковые (например, K37-GLP-1(7-37) или их аналоги), обладают биологической активностью, или силой.
В частном воплощении сила и/или активность относится к силе in vitro, т.е. к производительности в функциональном GLP-1-рецепторном анализе, больше, в частности, к возможности стимулировать образование цАМФ в клеточной линии, экспрессирующей клонированный человеческий GLP-1-рецептор.
Стимуляция образования цАМФ в среде, содержащей человеческий GLP-1-рецептор, предпочтительно может быть определена с помощью стабильно трансфицированной клеточной линии, такой как BHK467-12А (tk-ts13), и/или с помощью определения цАМФ в функциональном рецепторном анализе, например, на основании конкуренции между эндогенно образованным цАМФ и экзогенно добавленным биотин-меченым цАМФ, где цАМФ более предпочтительно захватывают с помощью специфического антитела, и/или где еще более предпочтительным является анализ AlphaScreen cAMP Assay, наиболее предпочтительно описанный в Примере 50.
Термин «половина максимальной эффективной концентрации» (EC50) обычно относится к концентрации, которая вызывает реакцию, находящуюся посередине между базальной и максимальной, со ссылкой на кривую «доза-реакция». EC50 используется как мера активности соединения и представляет собой концентрацию, при которой наблюдается 50% максимального эффекта.
Можно установить, как описано выше, активность производных изобретения in vitro, и определить EC50 производного. Чем ниже EC50, тем выше активность.
В частном воплощении среда имеет следующий состав (концентрации при окончательном анализе): 50 мМ Трис-HCl, 5 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 6H2O; 150 мМ NaCl, 0,01% Tween; 0,1% BSA, 0,5 мМ IBMX, 1 мМ АТР, 1 мкМ GTP, рН 7,4.
Альтернативной средой является: 50 мМ Трис-HCl, 1 мМ EGTA, 1,5 мМ MgSO4, 1,7 мМ АТР, 20 мМ GTP, 2 мМ 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX), 0,01% Tween-20, pH 7,4.
В другом частном воплощении EC50 производного изобретения находится на уровне 3000 пМ или ниже, более предпочтительно ниже 2000 пМ, еще более предпочтительно ниже 1000 пМ, или наиболее предпочтительно ниже 500 пМ.
В другом конкретном воплощении производные изобретения являются активными in vivo, что можно определить, как известно в данной области, на любой подходящей животной модели, а также в клинических испытаниях.
Диабетическая db/db-мышь является одним из примеров подходящей животной модели, и на таких мышах можно определить in vivo также эффект снижения уровня глюкозы в крови, например, как описано в примере 53 или как описано в примере 43 WO09/030738.
Кроме того, или альтернативно, влияние на опосредованную глюкозой секрецию инсулина in vivo можно определить в фармакодинамических исследованиях на мини-свиньях (IVGTT), например, как описано в примере 55.
Кроме того, или альтернативно, влияние на потребление пищи in vivo можно определить в фармакодинамических исследованиях на свиньях, например, как описано в примере 56.
Замедление - рецепторное связывание/низкий и высокий альбумин
В соответствии со вторым функциональным аспектом производные изобретения являются пролонгированными.
Способность производных изобретения связываться с GLP-1-рецептором при низкой и высокой концентрации альбумина, соответственно, может быть определена, как описано в примере 51.
Как правило, связывание с GLP-1-рецептором при низкой концентрации альбумина должно быть как можно лучше, соответствуя низким значениям IC50.
IC50-значение при высокой концентрации альбумина является мерой влияния альбумина на связывание производного с GLP-1-рецептором. Как известно, производные GLP-1 также связываются с альбумином. Это, как правило, желательный эффект, который увеличивает их время жизни в плазме крови. Таким образом, значение IC50 при высоком альбумине, как правило, будет выше, чем значение IC50 при низком альбумине, соответствуя сниженному связыванию с GLP-1-рецептором, вызванному связыванием альбумина, конкурирующим со связыванием с GLP-1-рецептором.
Высокий коэффициент (значение IC50 (при высоком альбумине)/ значение IC50 (при низком альбумине)) может, таким образом, рассматриваться как признак того, что производное в данном случае хорошо связывается с альбумином (может иметь длительный период полувыведения), а также само по себе хорошо связывается с GLP-1-рецептором (значение IC50 (при высоком альбумине) большое, и значение IC50 (при низком альбумине) малое). С другой стороны, связывание с альбумином не всегда может быть желательным, либо связывание с альбумином может стать слишком сильным. Таким образом, желательные диапазоны IC50 (при низком альбумине), IC50 (при высоком альбумине) и соотношения при высоком/низком могут отличаться у разных соединений в зависимости от предполагаемого применения и обстоятельств такого применения, а также других свойств соединений, потенциально представляющих интерес.
В частном воплощении аффинность связывания GLP-1-рецептора (IC50) в присутствии 0,005% HSA (низкий альбумин) ниже 1000,00 нм, предпочтительно ниже 600,00 нм, более предпочтительно ниже 100,00 нм, а наиболее предпочтительно ниже 50,00 нМ.
Подходящий анализ для определения рецепторного связывания при высокой и низкой концентрации альбумина описан в примере 51 данного документа.
Замедление - период полужизни in vivo у крыс
В соответствии со вторым функциональным аспектом производные изобретения являются пролонгированными. В частном воплощении замедление может быть определено как период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения. В дополнительных воплощениях период полужизни составляет по меньшей мере 4 часа, предпочтительно по меньшей мере 6 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 8 часов, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 10 часов.
Подходящий анализ для определения периода полужизни in vivo у крыс после внутривенного введения раскрыт в примере 58 данного документа.
Замедление - период полужизни in vivo у минисвиней
В соответствии со вторым функциональным аспектом производные изобретения являются пролонгированными. В частном воплощении замедление может быть определено как период полужизни (T½) in vivo у минисвиней после внутривенного введения. В дополнительных воплощениях период полужизни составляет по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часа, более предпочтительно по меньшей мере 36 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 48 часов, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 60 часов.
Подходящий анализ для определения периода полужизни in vivo у крыс после внутривенного введения раскрыт в примере 54 данного документа.
Расщепление желудочно-кишечными ферментами
В соответствии с третьим функциональным аспектом производные изобретения являются стабильными, или стабилизированными, к расщеплению одним или более чем одним желудочно-кишечным ферментом.
Желудочно-кишечные ферменты включают, но не ограничиваясь ими, экзо- и эндопептидазы, например, пепсин, трипсин, химотрипсин, эластазы и карбоксипептидазы. Может быть проверена стабильность в отношении этих желудочно-кишечных ферментов в виде очищенных ферментов или в виде экстрактов из желудочно-кишечной системы.
В конкретном воплощении производное изобретения in vitro имеет период полужизни (T½) в экстракте тонкого кишечника крыс, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37), по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 1,0, более предпочтительно по меньшей мере 1,2, еще более предпочтительно по меньшей мере 2,0, еще более предпочтительно по меньшей мере 3,0, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 4,0. Другими словами, соотношение (SI) может быть определено для каждого производного, а именно как период полужизни in vitro (T½) данного производного в экстракте тонкого кишечника крысы, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37).
Подходящий анализ для определения периода полужизни in vitro у крыс после внутривенного введения раскрыт в примере 57 данного документа.
Пероральная биодоступность
В соответствии с четвертым функциональным аспектом производные изобретения имеют высокую пероральную биодоступность.
Пероральная биодоступность коммерческих производных GLP-1 является очень низкой. Пероральная биодоступность производных GLP-1 для внутривенного или подкожного введения, находящихся в стадии разработки, также низкая.
Соответственно, в данной области существует потребность производных GLP-1 с улучшенной биодоступностью. Такие производные могут быть подходящими кандидатами для перорального введения до тех пор, пока их эффективность в целом удовлетворительна, и/или до тех пор, пока их период полужизни также в целом удовлетворительный.
Авторы изобретения определили новый класс производных GLP-1, которые имеют неожиданно высокую биодоступность и, в то же время, удовлетворительную активность и/или период полужизни.
Кроме того, или альтернативно, эти производные имеют неожиданно высокую биодоступность и, в то же время, высокую аффинность связывания (т.е. низкое значение IC50) по отношению к рецептору GLP-1 при низкой концентрации альбумина.
Эти функции имеют важное значение для получения низкой суточной пероральной дозы активного фармацевтического ингредиента, которая является желательной по разным причинам, в том числе, например, с точки зрения экономики производства, вопросов вероятной безопасности, а также вопросов удобного введения и охраны окружающей среды.
Вообще, термин «биодоступность» относится к доле вводимой дозы активного фармацевтического ингредиента (API), такого как производное изобретения, которое достигает системного кровотока без изменений. По определению, когда API вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%. Тем не менее, когда его вводят другими путями (например, перорально), его биодоступность уменьшается (из-за неполной абсорбции и метаболизма первого прохождения). Знания о биодоступности являются необходимыми при расчете доз для не внутривенных путей введения.
Абсолютная пероральная биодоступность сравнивает биодоступность (рассчитанную как площадь под кривой, или AUC) API в системном кровотоке после перорального приема, с биодоступностью того же API после внутривенного введения. Это фракция API, абсорбированная при не внутривенном введении, сравненная с соответствующим внутривенным введением того же API. Сравнение должно быть нормированным, если используются различные дозы; следовательно, каждый AUC корректируется путем деления соответствующей вводимой дозы.
График зависимости концентрации API в плазме от времени приведен и для перорального, и для внутривенного введения. Абсолютная биодоступность (F) является дозозависимой AUC перорального, разделенной на AUC внутривенного.
Производные изобретения имеют абсолютную пероральную биодоступность, которая выше, чем у а) лираглутида и/или б) семаглутида; предпочтительно по меньшей мере на 10% выше, более предпочтительно по меньшей мере на 20% выше, еще более предпочтительно по меньшей мере на 30% выше, или наиболее предпочтительно по меньшей мере на 40% выше. Перед анализом пероральной биодоступности производные изобретения могут соответственно быть составлены, как известные в данной области пероральные составы изотонических соединений, например, с использованием одного или более чем одного состава, описанного в WO 2008/145728.
Был разработан анализ, описанный в примере 52, который оказался очень хорошим прогнозом биодоступности. В соответствии с этим анализом после непосредственного введения производного GLP-1 в просвет кишечника крыс определяют его концентрацию (экспозицию) в плазме крови и рассчитывают соотношение концентрации в плазме крови (пмоль/л) и концентрации дозированного раствора (мкмоль/л) за t=30 мин. Это соотношение является мерой кишечной биодоступности, и оно хорошо коррелирует с фактическими данными пероральной биодоступности.
Дополнительные частные воплощения производных изобретения описаны в разделах под названием «Частные воплощения» и «Дополнительные частные воплощения» перед экспериментальным разделом.
Технологические процессы
Производство пептидов, таких как GLP-1(7-37) и аналоги GLP-1, хорошо известно в данной области.
GLP-1-группировка производных изобретения (или ее фрагменты), такая как K37-GLP-1(7-37) или ее аналог или фрагмент, может быть, например, получена путем классического пептидного синтеза, например, твердофазного пептидного синтеза с помощью химии t-Boc или Fmoc или других хорошо известных методик, см., например, Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, "Organic Synthesis on solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, и "Fmoc Solid Phase Пептид Synthesis", Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000.
Кроме того, или альтернативно, они могут быть получены с помощью рекомбинантных методик, а именно путем культивирования клетки-хозяина, которая содержит последовательность ДНК, кодирующую аналог, и способна экспрессировать пептид в подходящей питательной среде в условиях, позволяющих эккспрессию пептида. Неограничивающими примерами клеток-хозяев, пригодных для экспрессии этих пептидов, являются: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, а также клеточные линии млекопитающих ВНК или СНО.
Такие производные изобретения, которые включают неприродные аминокислоты и/или ковалентно присоединенный N-концевой моно- или дипептидный миметик, могут, например, быть получены, как описано в экспериментальной части. Или см., например, Hodgson et al: "The synthesis of peptids and proteins containing non-natural амино acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p.422-430; и WO 2009/083549 A1, озаглавленный "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".
Конкретные примеры способов получения ряда производных изобретения включены в экспериментальную часть.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, содержащие производное изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, амид или эфир и фармацевтически приемлемый эксципиент, могут быть получены, как известно в данной области.
Термин «эксципиент» в широком смысле относится к любому компоненту, кроме активного терапевтического ингридиента(ов). Эксципиент может быть инертным веществом, неактивным веществом и/или не лечебным активным веществом.
Эксципиент может иметь различное назначение, например, выступать в качестве носителя, растворителя, вспомогательного средства для таблеток и/или улучшать введение и/или абсорбцию активного вещества.
Состав фармацевтически активных ингредиентов с различными эксципиентами известен в данной области, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g. 19th edition (1995), и более поздние издания).
Неограничивающими примерами эксципиентов являются растворители, разбавители, буферы, консерванты, агенты, регулирующие тоничность, хелатирующие агенты и стабилизаторы.
Примеры составов включают жидкие составы, т.е. водные составы, содержащие воду. Жидкий состав может быть в виде раствора или в виде суспензии. Водный состав обычно содержит по меньшей мере 50% (по массе) воды, по меньшей мере 60%, 70%, 80% или даже по меньшей мере 90% (по массе) воды.
Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть твердым составом, например, лиофилизированная или высушенная распылением композиция, которая может быть использована как таковая, или к которой врач или пациент добавляет растворитель и/или разбавитель перед применением.
рН водного состава может быть любым в пределах от рН 3 до рН 10, например, от примерно 7,0 до примерно 9,5 или от примерно 3,0 до примерно 7,0.
Фармацевтическая композиция может содержать буфер. Буфер может быть выбран, например, из группы, состоящей из ацетата натрия, карбоната натрия, цитрата, глицилглицина, гистидина, глицина, лизина, аргинина, натрия дигидрофосфата, натрия гидрофосфата, натрия фосфата, трис(гидроксиметил)аминометана, бицина, трицина, яблочной кислоты, сукцината, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, аспарагиновой кислоты и их смесей. Фармацевтическая композиция может содержать консервант. Консервант может быть выбран, например, из группы, состоящей из фенола, о-крезола, м-крезола, п-крезола, метил-п-гидроксибензоата, пропил-п-гидроксибензоата, 2-феноксиэтанола, бутил-п-гидроксибензоата, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, хлорбутанола и тиомеросала, бронопола, бензойной кислоты, имидуреи, хлоргексидина, натрия дегидроацетата, хлорокрезола, этил-п-гидроксибензоата, бензетония хлорида, хлорфенезина (3п-хлорфенокси)-1,2-пропандиола) или их смесей. Консервант может присутствовать в концентрации от 0,1 мг/мл до 20 мг/мл. Фармацевтическая композиция может включать изотонический агент. Изотонический агент может быть выбран из группы, состоящей из солей (например, хлорид натрия), сахаров или сахарных спиртов, аминокислот (например, глицина, гистидина, аргинина, лизина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, триптофана, треонина), алдитола (например, глицерола (глицерина), 1,2-пропандиола (пропиленгликоля), 1,3-пропандиола, 1,3-бутандиола), полиэтиленгликоля (например PEG 400) и их смесей. Могут быть использованы любые сахара, такие как моно-, ди- или полисахариды, или водорастворимые гликаны, включая, например, фруктозу, глюкозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, сахарозу, трегалозу, декстран, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, альфа и бета HPCD, растворимый крахмал, гидроксиэтилкрахмал и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Сахарный спирт определяется как С4-С8-углеводород, имеющий по меньшей мере одну ОН-группу, и представляет собой, например, маннит, сорбит, инозит, галактитол, дульцитол, ксилитол и арабитол. В одном воплощении сахароспиртовой добавкой является маннит. Фармацевтическая композиция может включать хелатообразователь. Хелатообразователь может быть выбран, например, среди солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), лимонной кислоты и аспарагиновой кислоты и их смесей. Фармацевтическая композиция может включать стабилизатор. Стабилизатор может быть, например, одним или более чем одним ингибитором окисления, ингибитором агрегации, поверхностно-активным веществом и/или одним или более чем одним ингибитором протеаз. Неограничивающие примеры этих типов стабилизаторов раскрыты далее.
Термин «образование агрегатов» относится к физическому взаимодействию между полипептидными молекулами, которое приводит к образованию олигомеров, которые могут оставаться растворимыми, или больших видимых агрегатов, которые выпадают из раствора. Образование агрегатов полипептидом при хранении жидкой фармацевтической композиции может отрицательно влиять на биологическую активность этого полипептида, что приводит к потере терапевтической эффективности фармацевтической композиции. Кроме того, образование агрегатов может привести к другим проблемам, таким как блокирование трубок, мембран или насосов, если фармацевтическую композицию, содержащую полипептид, вводят с использованием инфузионной системы.
Фармацевтическая композиция может включать некоторое количество аминокислотных оснований, достаточное для уменьшения формирования агрегатов полипептида при хранении композиции. Термин «аминокислотное основание» относится к одной или более чем одной аминокислоте (например, метионину, гистидину, имидазолу, аргинину, лизину, изолейцину, аспарагиновой кислоте, триптофану, треонину) или их аналогам. Любая аминокислота может находиться либо в свободной форме, либо в форме соли. Может присутствовать любой стереоизомер (например, L, D или их смесь) аминокислотного основания.
Метионин (или другая серная аминокислота или аминокислотный аналог) может быть добавлен для подавления окисления остатков метионина до метионинсульфоксида, когда полипептид, действующий в качестве терапевтического агента, представляет собой полипептид, содержащий по меньшей мере один остаток метионина, чувствительный к такому окислению. Может быть использован любой стереоизомер метионина (L или D) или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может включать стабилизатор, выбранный из группы высокомолекулярных полимеров или низкомолекулярных соединений. Стабилизатор может быть выбран, например, из полиэтиленгликоля (например, PEG 3350), поливинилового спирта (PVA), поливинилпирролидона, карбокси-/гидроксицеллюлозы или их производных (например, НРС, HPC-SL, HPC-L и НРМС), циклодекстринов, серосодержащих веществ, таких как монотиоглицерин, тиогликолевая кислота и 2-метилтиоэтанол, а также различных солей (например, хлорида натрия). Фармацевтическая композиция может включать дополнительные стабилизирующие агенты, такие как, но не ограничиваясь ими, метионин и EDTA, которые защищают полипептид от окисления метионина, и неионогенные поверхностно-активные вещества, который защищают полипептид от агрегации, связанной с замораживанием-оттаиванием или механической деформацией.
Фармацевтическая композиция может включать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, или два различных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионогенных поверхностно-активных веществ и/или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.
Фармацевтическая композиция может содержать один или более чем один ингибитор протеаз, такой как, например, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и/или бензамидинHCl.
Дополнительно, возможно, ингредиенты фармацевтической композиции включают, например, увлажняющие агенты, эмульгаторы, антиоксиданты, наполнители, ионы металлов, масляные носители, белки (например, человеческий сывороточный альбумин, желатин) и/или цвиттерион (например, аминокислоту, такую как бетаин, таурин, аргинин, глицин, лизин и гистидин).
Кроме того, фармацевтическая композиция может быть составлена как известные в данной области составы инсулинотропных соединений для перорального введения, например, с использованием одного или более чем одно состава, описанного в WO 2008/145728.
Вводимая доза может содержать 0,01-100 мг производного, или 0,01-50 мг, или 0,01-20 мг, или 0,01-10 мг производного.
Производное может быть введено в форме фармацевтической композиции. Оно может быть введено пациенту, нуждающемуся в этом, в нескольких местах, например, в местах для местного введения, таких как кожа или слизистые оболочки; в местах, которые обходят абсорбцию, таких как артерия, вена или сердце; и в местах, которые предусматривают абсорбцию, например в кожу, под кожу, в мышцу или в брюшную полость.
Путь введения может быть, например, язычным; подъязычным; буккальным; в рот; пероральным; в желудок; в кишечник; назальным; легочным, например, через бронхиолы, альвеолы, или с их сочетанием; парентеральным, эпидермальным; дермальным; трансдермальным; конъюнктивальным; уретральным; вагинальным; ректальным и/или окулярным. Композиция может быть композицией для перорального введения, и путь введения может быть пероральным.
Композиция может быть введена в нескольких лекарственных формах, например, как раствор, суспензия, эмульсия, микроэмульсия, множественная эмульсия, пена, бальзам, паста, пластырь, мазь, таблетка, таблетка с покрытием, жевательная резинка, средство для промывания, капсула, например, жесткая или мягкая желатиновая капсула, суппозиторий, ректальная капсула, капли, гель, спрей, порошок, аэрозоль, ингалятор, глазные капли, глазная мазь, раствор для промывания глаз, вагинальный пессарий, вагинальное кольцо, вагинальная мазь, раствор для инъекций, раствор, преобразующийся in situ, например, in situ гелеобразующий, загустевающий, преципитирующий и in situ кристаллизующийся; инфузионный раствор или имплантат. Композиция может быть таблеткой, возможно, с покрытием, капсулой или жевательной резинкой.
Композиция также может быть собрана с носителем лекарственного препарата или системой доставки лекарственного препарата, например, для улучшения стабильности, биодоступности и/или растворимости. В частном воплощении композиция может быть присоединена к такой системе через ковалентные, гидрофобные и/или электростатические взаимодействия. Целью такой рецептуры может быть, например, уменьшение неблагоприятных последствий, достижение хронотерапии и/или увеличение комплаентности с пациентом.
Композиция также может быть использована в составе систем доставки лекарственного препарата с контролируемым, продолжительным, замедленным, отложенным и/или медленным высвобождением.
Парентеральное введение может быть выполнено путем подкожной, внутримышечной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции с помощью шприца, возможно с помощью шприца-ручки, или с помощью инфузионного насоса.
Композиция может быть введена через нос в форме раствора, суспензии или порошка; либо она может быть введена в легкие в форме жидкости или порошкового спрея.
Еще один вариантом является трансдермальное введение, например, путем безыгольной инъекции, с помощью пластыря, такого как ионофоретический пластырь, или через слизистую, например, буккальным путем.
Композиция может представлять собой стабилизированный состав. Термин «стабилизированный состав» относится к составу с повышенной физической и/или химической стабильностью, предпочтительно одновременно. Как правило, состав должен быть стабильным в течение времени применения и хранения (в соответствии с рекомендуемыми условиями применения и хранения) до истечения срока действия.
Термин «физическая стабильность» относится к тенденции полипептида формировать биологически неактивные и/или нерастворимые агрегаты в результате воздействия термо-механической нагрузки и/или взаимодействия с дестабилизирующими границами раздела и поверхностями (например, гидрофобными поверхностями). Физическую стабильность водного полипептидного состава можно оценить путем визуального осмотра и/или измерения мутности после воздействия механических/физических нагрузок (например, перемешивания) при различных температурах в течение различных периодов времени. Альтернативно, физическую стабильность можно оценить с помощью спектроскопического агента или зонда конформационного состояния полипептида, например, тиофлавина Т или зондов «гидрофобного участка».
Термин «химическая стабильность» относится к химическим (в частности, ковалентным) изменениям в структуре полипептида, приводящим к образованию химических продуктов деградации, потенциально имеющих сниженную биологическую активность и/или повышенный иммуногенный эффект по сравнению с интактным полипептидом. Химическую стабильность можно оценить, измеряя количество продуктов химической деградации в различные временные точки после воздействия различных условий окружающей среды, например, с помощью SEC-HPLC и/или RP-HPLC.
Лечение с помощью производного в соответствии с данным изобретением также может быть объединено с одним или более чем одним дополнительным фармакологически активным веществом, например, выбранным среди антидиабетических агентов, агентов против ожирения, агентов, регулирующих аппетит, антигипертензивных агентов, агентов для лечения и/или профилактики осложнений, возникающих в результате диабета, и агентов для лечения и/или профилактики осложнений, возникающих в результате ожирения или связанных с ним. Примерами таких фармакологически активных веществ являются инсулин, сульфонилмочевина, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, изменяющие липидный обмен, такие как антигиперлипидемические агенты, ингибиторы ГМГ-КоА (статины), желудочные ингибиторные полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR и агенты, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, нетеглинид, репаглинид; β-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, квинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты CART (кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта), антагонисты NPY (нейропептиды Y), агонисты PYY, агонисты рецептора Y2, агонисты рецептора Y4, смешанные агонисты Y2/Y4-рецепторов, агонисты МС4 (меланокортина-4), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактора некроза опухоли), агонисты CRF (кортикотропного рилизинг-фактора), антагонисты CRF-BP (белка, связывающего кортикотропный рилизинг-фактор), агонисты урокортина, β3-агонисты, оксинтомодулин и аналоги, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующего гормона), антагонисты МСН (меланин-концентрирующего гормона), агонисты ССК (холецистокинина), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные соединения серотонина и норадреналина, агонисты 5НТ (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты TRH (тиреотропного рилизинг-гормона), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающего белка 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидного Х-рецептора), агонисты TR β, антагонисты гистамина Н3, агонисты или антагонисты желудочного ингибиторного полипептида (GIP-аналоги), гастрин и аналоги гастрина.
Лечение с помощью производного в соответствии с этим изобретением также может быть объединено с хирургической операцией, которая влияет на уровень глюкозы и/или на липидный обмен, такой как бандажирование желудка или желудочное шунтирование.
Фармацевтические показания
Данное изобретение также относится к производным изобретения для применения в качестве лекарственного средства.
В конкретных воплощениях производное изобретения может быть использовано для следующих медицинских применений, при этом все предпочтительно касаются тем или иным образом диабета:
(i) профилактика и/или лечение всех форм диабета, таких как гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 1 типа, инсулиннезависимый диабет, MODY (диабет взрослого типа у молодых), гестационный диабет и/или снижение HbA1C;
(ii) задержка или предотвращение прогрессирования диабетического заболевания, например, прогрессирования сахарного диабета 2 типа, задержка прогрессирования нарушения толерантности глюкозы (IGT) в сахарный диабет 2 типа с необходимостью инсулина, и/или задержка прогрессирования сахарного диабета 2 типа без необходимости инсулина в сахарный диабет 2 типа с необходимостью инсулина;
(iii) улучшение функционирования β-клеток, например, снижение апоптоза β-клеток, усиление функции β-клеток и/или увеличение β-клеточной массы и/или восстановление чувствительности β-клеток к глюкозе;
(iv) профилактика и/или лечение когнитивных расстройств;
(v) профилактика и/или лечение расстройств пищевого поведения, таких как ожирение, например, за счет уменьшения потребления пищи, уменьшения массы тела, подавления аппетита, вызывания сытости; лечение или профилактика компульсивного переедания, булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотического агента или стероидов, снижение моторики желудка и/или задержка опорожнения желудка;
(vi) профилактика и/или лечение осложнений диабета, таких как нейропатия, в том числе периферическая нейропатия; нефропатия; или ретинопатия;
(vii) улучшение параметров липидного обмена, например, профилактика и/или лечение дислипидемии, снижение общего уровня липидов в сыворотке крови, снижение уровня ЛПВП, снижение уровня мелких плотных ЛПНП, снижение уровня ЛПОНП, снижение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина, повышение уровня ЛПВП, снижение плазменных уровней липопротеина a (Lp(a)) в организме человека; ингибирование образования аполипопротеина а (аро(а)) in vitro и/или in vivo;
(viii) профилактика и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, таких как синдром X; атеросклероз; инфаркт миокарда; ишемическая болезнь сердца; инсульт, ишемия головного мозга; раннее сердечное или раннее сердечнососудистое заболевание, такое как гипертрофия левого желудочка; ишемическая болезнь сердца; эссенциальная гипертензия; острое гипертоническое состояние; кардиомиопатия; сердечная недостаточность; толерантность к физической нагрузке; хроническая сердечная недостаточность; аритмия; сердечная аритмия; синкопе; атеросклероз; мягкая хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; повторная окклюзия сердечного обхода; перемежающаяся хромота (облитерирующий атеросклероз); диастолическая дисфункция и/или систолическая дисфункция;
(ix) профилактика и/или лечение желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника; тонкокишечный синдром, или болезнь Крона; диспепсия; и/или язвы желудка;
(х) профилактика и/или лечение критических заболеваний, например, лечение тяжелобольных пациентов, пациентов с критическим заболеванием полинефропатией (CIPNP) и/или потенциальных пациентов с CIPNP; профилактика критических заболеваний или развития CIPNP; профилактика, лечение и/или забота о пациентах с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS); и/или профилактика или снижение вероятности развития у пациента бактериемии, септицемии и/или септического шока во время госпитализации; и/или
(xi) профилактика и/или лечение синдрома поликистоза яичников (PCOS).
В частном воплощении показание выбрано из группы, состоящей из (i)-(iii) и (v)-(viii), таких как показания (i), (ii) и/или (iii); или показание (v), показание (vi), показание (vii) и/или показание (viii).
В другом частном воплощении показание представляет собой (i). В другом частном воплощении показание представляет собой (v). В еще одном частном воплощении показание представляет собой (viii).
Следующие показания являются особенно предпочтительными: сахарный диабет 2 типа и/или ожирение.
Частные воплощения
Ниже приведены частные воплощения изобретения:
1. Производное аналога GLP-1,
который включает первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), а также не более десяти аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен K37, а второй остаток K обозначен K26,
где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где
альбумин-связывающая группировка включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18;
при условии, что когда пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 1, альбумин-связывающая группировка дополнительно содержит линкер формулы Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
2. Производное по воплощению 1,
где аналог GLP-1 содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26,
где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где
каждая альбумин-связывающая группировка включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
3. Производное по воплощению 2, где альбумин-связывающая группировка также содержит линкер.
4. Производное по воплощению 3, где линкер содержит: i) двойной радикал Glu; и/или ii) линкер формулы Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5.
5. Производное по воплощению 4, где двойной радикал Glu выбран среди Соед. 6 и/или Соед. 7:
Соед. 6:
Соед. 7:
предпочтительно Соед. 6.
6. Производное по воплощению 1,
где аналог GLP-1 содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26,
где производное содержит две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где
альбумин-связывающая группировка включает
i) пролонгирующую группировку формулы Соед. 1:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18; и
ii) линкер, формулы Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
7. Производное по воплощению 1,
где аналог GLP-1 содержит первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1(7-37), и максимум десять аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37), где первый остаток K обозначен как K37, а второй остаток K обозначен как K26,
где производное содержит две пролонгирующие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, через линкер, где
пролонгирующая группировка выбрана среди Соед. 1, Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 1: НООС-(СН2)x-СО-*
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; и
линкер содержит Соед. 5:
Соед. 5:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
8. Производное по любому из воплощений 1-7, где Соед. 5 является первым линкерным элементом.
9. Производное по любому из воплощений 1-8, где k составляет 1.
10. Производное по любому из воплощений 1-9, где n составляет 1.
11. Производное по любому из воплощений 1-10, где Соед. 5 включен m раз, где m является целым числом в диапазоне 1-10.
12. Производное по воплощению 11, где m является целым числом в диапазоне 1-6; предпочтительно в диапазоне 1-4; более предпочтительно m составляет 1 или 2; или наиболее предпочтительно m составляет 2.
13. Производное по любому из воплощений 11-12, в котором, когда m отличается от 1, элементы Соед. 5 соединены между собой с помощью амидной связи(ей).
14. Производное по любому из воплощений 1-13, в котором линкер состоит из одного или более чем одного элемента Соед. 5.
15. Производное по любому из воплощений 1-13, где линкер дополнительно содержит второй линкерный элемент; предпочтительно двойной радикал Glu, более предпочтительно выбранный среди Соед. 6 и/или Соед. 7:
Соед. 6:
Соед. 7:
наиболее предпочтительно Соед. 6.
16. Производное по воплощению 15, где двойной радикал Glu включен p раз, где p представляет собой целое число в диапазоне 1-3.
17. Производное по воплощению 16, где p составляет 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, или наиболее предпочтительно 1.
18. Производное по любому из воплощений 1-17, где двойной радикал Glu представляет собой радикал L-Glu или D-Glu, предпочтительно L-Glu.
19. Производное по любому из воплощений 16-18, где один или более чем один двойной радикал Glu и один или более чем один элемент Соед. 5 соединены между собой с помощью амидной связи(ей).
20. Производное по любому из воплощений 1-19, где линкер включает другой линкерный элемент, такой как третий линкерный элемент.
21. Производное по воплощению 20, где третий линкерный элемент представляет собой
Соед. 8: *-NH-(CH2)q-CHR2-CO-*,
где q является целым числом в диапазоне 2-12, a R2 является водородом (Н), амином (NH2) или низшим спиртом С1-С5.
22. Производное по воплощению 21, где q составляет 4, 6 или 10.
23. Производное по любому из воплощений 21-22, где Соед. 8 представляет собой радикал аминогексановой кислоты, аминооктановой кислоты, аминододекановой кислоты или лизина.
24. Производное по воплощению 23, где превращенная в радикал аминогруппа находится в эпсилон-позиции.
25. Производное по любому из воплощений 1-24, где линкер состоит из m молекул Соед. 5 и p молекул двойного радикала Glu.
26. Производное по воплощению 25, где (m,p) представляют собой (2,2), (2,1), (2,3), (4,1), (6,1), (1,0), (1,1), (1,2), (0,1) или (0,2); предпочтительно (2,1), (2,0), (1,0), (1,1), (0,1), или (0,2); более предпочтительно (2,1), (2,2) или (1,2); еще более предпочтительно (1,1) или (2,1); или наиболее предпочтительно (2,1).
27. Производное по любому из воплощений 25-26, где m элементов Соед. 5 и p двойных радикалов Glu соединены между собой с помощью амидных связей.
28. Производное по любому из воплощений 21-24, где линкер состоит из m молекул Соед. 5, p молекул двойного радикала Glu и Соед. 8.
29. Производное по воплощению 28, где (m,p) представляют собой (2,1) или (1,1); предпочтительно (2,1).
30. Производное по любому из воплощений 28-29, где m элементов Соед. 5, p двойных радикалов Glu и элемент Соед. 8 соединены между собой с помощью амидных связей.
31. Производное по любому из воплощений 1-30, где линкер и пролонгирующая группировка соединены с помощью амидной связи.
32. Производное по любому из воплощений 1-31, где линкер и аналог GLP-1 связаны между собой с помощью амидной связи.
33. Производное по воплощению 32, где линкер прикреплен к эпсилон-аминогруппе K26 или K37.
34. Производное по любому из воплощений 1-33, где линкер имеет
(i) от 5 до 41 C-атомов; предпочтительно 5-17 С-атомов; например, 5, 6, 11, 12 или 17 С-атомов; например 5, 6 или 12 С-атомов, или 11, или 17 С-атомов; или, наиболее предпочтительно, 17 С-атомов; или
(ii) 5-30 С-атомов, предпочтительно 5-25 С-атомов, более предпочтительно 5-20 С-атомов, или, наиболее предпочтительно, 5-17 С-атомов.
35. Производное по любому из воплощений 1-34, где линкер имеет
(i) от 4 до 28 гетероатомов; предпочтительно от 4 до 12 гетероатомов; например, 4, 8 или 12 гетероатомов; более предпочтительно 8 или 12 гетероатомов; или, наиболее предпочтительно, 12 гетероатомов; или
(ii) от 4 до 20 гетероатомов, предпочтительно 4-18 гетероатомов, более предпочтительно 4-14 гетероатомов, или, наиболее предпочтительно, 4-12 гетероатомов.
36. Производное по воплощению 35, где гетероатомы являются N- и/или O-атомами.
37. Производное по любому из воплощений 34-36, где линкер имеет от 1 до 7 N-атомов; предпочтительно от 1 до 3 N-атомов; например, 1, 2 или 3 N-атома; например, 1 или 2 N-атома; или, наиболее предпочтительно, 3 N-атома.
38. Производное по любому из воплощений 34-37, где линкер имеет от 3 до 21 O-атомов; предпочтительно от 3 до 9 O-атомов; например, 3, 6 или 9 O-атомов; например, 3 или 6 O-атомов; или, наиболее предпочтительно, 9 O-атомов.
39. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из двух молекул Соед. 5, связанных амидной связью, и прикреплен на своем *-NH-конце к *СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
40. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из четырех молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи, и прикреплен на *-NH-конце к *СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
41. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из двух молекул Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
42. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из двух молекул Соед. 5 и одной молекулы Соед. 6, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на свободном *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
43. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из трех молекул Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на свободном *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
44. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
45. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, одной молекулы Соед. 5 и одной молекулы Соед. 6, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
46. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6 и четырех молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
47. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6 и шести молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
48. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6 и одной молекулы Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
49. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 5, одной молекулы Соед. 6 и одной молекулы Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
50. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 7 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
51. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 5, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
52. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
53. Производное по любому из воплощений 1-38, где линкер состоит из двух молекул Соед. 6, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH-конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
54. Производное по любому из воплощений 1-53, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, одной молекулы Соед. 8, где q предпочтительно составляет 10, R2 представляет собой Н, одной молекулы Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-МН конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
55. Производное по любому из воплощений 1-54, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, одной молекулы Соед. 8, где q предпочтительно составляет 4, а R2 представляет собой Н, одной молекулы Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
56. Производное по любому из воплощений 1-55, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, одной молекулы Соед. 8, где q предпочтительно составляет 6, R2 представляет собой Н, одной молекулы Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
57. Производное по любому из воплощений 15-18, где линкер состоит из одной молекулы Соед. 6, одной молекулы Соед. 8, где q предпочтительно составляет 4, R2 представляет собой MHz, одной молекулы Соед. 6 и двух молекул Соед. 5, соединенных через амидные связи и в указанной последовательности, при этом линкер прикреплен на *-NH конце к *-СО-концу пролонгирующей группировки, а на *-СО-конце к эпсилон-аминогруппе K26 или K37 аналога GLP-1.
58. Производное по любому из воплощений 1-57, где пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 1.
59. Производное по любому из воплощений 1-58, где x является четным числом.
60. Производное по любому из воплощений 1-59, где x является целым числом в диапазоне 8-16, например, 8, 10, 12, 14 или 16; или, предпочтительно, в диапазоне 10-14.
61. Производное по любому из воплощений 1-60, где x составляет 10, 12 или 14; предпочтительно 14; более предпочтительно 10; или, наиболее предпочтительно, 12.
62. Производное по любому из воплощений 1-61, где Соед. 1 представлена формулой Соед. 1а:
Соед. 1а:
где x имеет значение, указанное в в одном из воплощений 1-61.
63. Производное по любому из воплощений 1-57, где пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 2.
64. Производное по любому из воплощений 1-63, где y является нечетным числом.
65. Производное по любому из воплощений 1-64, где y является целым числом в диапазоне 7-17, например, 7, 9, 11, 13, 15 или 17; предпочтительно 7-15, таким как, например, 9, 11 или 15.
66. Производное по любому из воплощений 1-65, где y составляет 7, 8, 9, 11 или 15.
67. Производное по любому из воплощений 1-66, где y составляет 7, 9, 11 или 15.
68. Производное по любому из воплощений 1-67, где y составляет 7.
69. Производное по любому из воплощений 1-68, где y составляет 9.
70. Производное по любому из воплощений 1-69, где y составляет 11.
71. Производное по любому из воплощений 1-70, где y составляет 15.
72. Производное по любому из воплощений 1-71, где Соед. 2 представлена формулой Соед. 2а или Соед. 2b:
Соед. 2а:
Соед. 2b:
предпочтительно Соед. 2а;
где y имеет значение, указанное в любом из воплощений 1-71.
73. Производное по любому из воплощений 1-57, где пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 3.
74. Производное по любому из воплощений 1-73, где z является нечетным числом; предпочтительно составляет 3.
75. Производное по любому из воплощений 1-74, где R1 представляет собой группу с молярной массой не более 127 Да.
76. Производное по любому из воплощений 1-75, где R1 представляет собой группу с молярной массой в диапазоне 1-127 Да; предпочтительно 1-125 Да, более предпочтительно 1-100 Да, еще более предпочтительно 1-75 Да, или, наиболее предпочтительно, 1-50 Да.
77. Производное по любому из воплощений 1-76, где R1 представляет собой группу,
(ii) с молярной массой ниже 130 Да, предпочтительно ниже 100 Да, более предпочтительно ниже 75 Да, еще более предпочтительно ниже 60 Да, или, наиболее предпочтительно, ниже 50 Да; или
(iii) с молярной массой ниже 40 Да, предпочтительно ниже 30 Да, более предпочтительно ниже 20 Да, или. наиболее предпочтительно, ниже 15 Да.
78. Производное по любому из воплощений 1-77, где R1 представляет собой -Н.
79. Производное по любому из воплощений 1-78, где R1 представляет собой галогеновый радикал.
80. Производное по любому из воплощений 1-79, где R1 представляет собой -I.
81. Производное по любому из воплощений 1-80, где R1 представляет собой линейный или разветвленный С1-С5-алкил; предпочтительно С1-С4-алкил; более предпочтительно метил; или, наиболее предпочтительно, третбутил.
82. Производное по любому из воплощений 1-81, где Соед. 3 представлен формулой Соед. 3а:
Соед. 3а:
где R1 и z имеют значения, указанные в одном из воплощений 1-81.
83. Производное по любому из воплощений 1-57, где пролонгирующая группировка представляет собой Соед. 4.
84. Производное по любому из воплощений 1-83, где w является четным числом.
85. Производное по любому из воплощений 1-84, где w является целым числом в диапазоне 8-16; или, предпочтительно, в диапазоне 10-14.
86. Производное по любому из воплощений 1-85, где w составляет 10, 12 или 14; предпочтительно 14; более предпочтительно 10; или, наиболее предпочтительно, 12.
87. Производное по любому из воплощений 1-86, где Соед. 4 представлен формулой Соед. 4а:
Соед. 4а:
где w имеет значение, указанное в одном из воплощений 1-86.
88. Производное по любому из воплощений 1-87, где две пролонгирующие группировки существенно идентичны; например, идентичны по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99%.
89. Производное по любому из воплощений 1-88, где две пролонгирующие группировки имеют сходство по меньшей мере 0,5; предпочтительно по меньшей мере 0,6; более предпочтительно по меньшей мере 0,7 или по меньшей мере 0,8; еще более предпочтительно по меньшей мере 0,9; или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 0,99, например, сходство 1,0.
90. Производное по любому из воплощений 1-89, где два линкера являются практически идентичными; например, идентичными по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, или по меньшей мере на 99%.
91. Производное по любому из воплощений 1-90, где два линкера имеют идентичность по меньшей мере 0,5; предпочтительно по меньшей мере 0,6; более предпочтительно по меньшей мере 0,7 или по меньшей мере 0,8; еще более предпочтительно по меньшей мере 0,9; или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 0,99, например, идентичность 1,0.
92. Производное по любому из воплощений 1-91, где две альбумин-связывающие группировки, например, две боковые цепи, состоящие из пролонгирующей группировки и линкера, по существу идентичны, например, идентичны по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99%.
93. Производное по любому из воплощений 1-92, где две альбумин-связывающие группировки, например, две боковые цепи, состоящие из пролонгирующей группировки и линкера, имеют сходство по меньшей мере 0,5; предпочтительно по меньшей мере 0,6; более предпочтительно по меньшей мере 0,7 или по меньшей мере 0,8; еще более предпочтительно по меньшей мере 0,9; или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 0,99, например, сходство 1,0.
94. Производное по любому из воплощений 88-93, где две сравниваемые химические структуры представлены в виде отпечатков пальцев, таких как а) отпечатки пальцев ECFP_6; б) отпечатки пальцев UNITY; и/или в) отпечатки пальцев MDL, и где для каждого из а), б) и в) для расчета сходства, или идентичности, двух отпечатков пальцев предпочтительно используется коэффициент Танимото.
95. Производное по любому из воплощений 1-94, где
а) позиции, соответствующие позиции 37 и 26 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), и/или
б) количество аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQID №1)
идентифицируют путем рукописной записи и визуального контроля.
96. Производное по любому из воплощений 1-95, где
а) позиции, соответствующие позиции 37 и 26 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), и/или
б) количество аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1)
идентифицируют с использованием стандартной программы для выравнивания белка или пептида.
97. Производное по воплощению 96, где программа для выравнивания представляет собой выравнивание по Нидлману-Вуншу.
98. Производное по любому из воплощений 96-97, где используется матрица весов выравнивания по умолчанию и идентичная матрица по умолчанию.
99. Производное по любому из воплощений 96-98, где указанная матрица представляет собой BLOSUM62.
100. Производное по любому из воплощений 96-99, где штраф на первый остаток в делеции составляет -10 (минус десять).
101. Производное по любому из воплощений 96-100, где штраф на дополнительные остатки в делеции составляет -0,5 (минус ноль целых пять десятых).
102. Производное по любому из воплощений 1-101, где аналог не содержит остатки K, кроме первого и второго остатков K.
103. Производное по любому из воплощений 1-102, где аминокислотная модификация(и) имеется в одной или более чем одной позиции, соответствующей следующим позициям в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1): 7, 8, 9, 23, 30, 31, 34, 36, 37 и 38.
104. Производное по любому из воплощений 1-103, где аналог предпочтительно включает по меньшей мере две аминокислотные модификации по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1); при этом по меньшей мере две аминокислотные модификации предпочтительно находятся в каждой из позиций, соответствующих позиции 34 и 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), и более предпочтительно являются такими, что аминокислота в позиции, соответствующей позиции 37, представляет собой K, а аминокислота в позиции, соответствующей позиции 34, не является K.
105. Производное по любому из воплощений 1-104, где аналог GLP-1 имеет C-концевой амид.
106. Производное по воплощению 105, где аминокислота в позиции, соответствующей позиции 34, представляет собой R или Q.
107. Производное по любому из воплощений 1-106, где аминокислотные модификации выбраны среди следующих: (R34 или Q34), K37, (Des7 или Imp7), (D-Ala8, Des8, Aib8, G8 или S8), (Q9 или G9), R23, E30, H31, G36 и/или (Е38 или G38).
108. Производное по любому из воплощений 1-107, где аминокислотные модификации выбраны среди следующих: (R34 или Q34), K37, (Des7 или Imp7), (Des8 или Aib8), (Q9 или G9), R23, Е30, H31, G36 и/или (Е38 или G38).
109. Производное по любому из воплощений 1-108, где аналог включает (R34 или Q34) и K37.
110. Производное по любому из воплощений 1-109, где аналог включает Imp7, и/или (Aib8 или S8), предпочтительно Imp7 и/или Aib8, более предпочтительно Imp7, или, наиболее предпочтительно, Aib8.
111. Производное по любому из воплощений 1-110, где аналог включает G38 или Е38, предпочтительно Е38.
112. Производное по любому из воплощений 1-111, где аналог включает Q9 или G9.
113. Производное по любому из воплощений 1-112, где аналог включает G36.
114. Производное по любому из воплощений 1-113, где аналог включает Н31.
115. Производное по любому из воплощений 1-114, где аналог включает R23.
116. Производное по любому из воплощений 1-115, где аналог включает des7 и/или des8, предпочтительно оба.
117. Производное по любому из воплощений 1-116, где одна аминокислота была удалена в позиции, соответствующей позиции 7 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
118. Производное по любому из воплощений 1-117, где одна аминокислота была удалена в позиции, соответствующей позиции 8 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
119. Производное по любому из воплощений 1-118, где две аминокислоты были удалены в позициях, соответствующих позициям 7 и 8 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
120. Производное по любому из воплощений 1-119, которое является аналогом GLP-1(8-37) (аминокислоты 2-31 из SEQ ID №1), имеющим до десяти, девяти, восьми или шести аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
121. Производное по любому из воплощений 1-120, которое является аналогом GLP-1(9-37) (3-31 аминокислоты, соответственно, из SEQ ID №1), имеющим до десяти, девяти, восьми или шести аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
122. Производное по любому из воплощений 1-121, где аналог GLP-1 соответствует (a) K37-GLP-1(7-37), (б) K37-GLP-1(8-37), (в) K37-GLP-1(9-37) или (г) аналогу одного из (а)-(в), имеющих до десяти, девяти, восьми или шести аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
123. Производное по любому из воплощений 1-122, где His-миметик, отличный от His, находится в позиции, соответствующей позиции 2 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
124. Производное по любому из воплощений 1-123, где His-Ala-миметик, отличный от His-Ala, находится в позиции, соответствующей позициям 7 и 8 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
125. Производное по любому из воплощений 123-124, где His-миметик или His-Ala-миметик включает а) имидазол; или б) пиридин.
126. Производное по воплощению 125, где имидазол является производным имидазола, которое включает *СО-конец для ковалентного связывания с *-NH N-концевой аминокислоты аналога через образование амидной связи.
127. Производное по воплощению 125, где пиридин является производным пиридина, которое включает *СО-конец для ковалентного связывания с *-NH N-концевой аминокислоты аналога через образование амидной связи.
128. Производное по любому из воплощений 125-127, где производное имидазола является монозамещенным.
129. Производное по любому из воплощений 125-127, где производное пиридина является монозамещенным.
130. Производное по любому из воплощений 125-129, где производное имидазола замещено группой, состоящей из карбоксильного радикала низшего алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода.
131. Производное по любому из воплощений 125-129, где производное пиридина замещено группой, состоящей из карбоксильного радикала низшего алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода.
132. Производное по любому из воплощений 130-131, где карбоксильный радикал выбран среди ацетила и прямого или разветвленного пропионила, бутирила, пентаноила; предпочтительно, является ацетилом.
133. Производное по любому из воплощений 1-132, где аминокислотный остаток в позиции, соответствующей позиции 8 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1) имеет 3Н-имидазол-4-ил-ацетил, присоединенный к его N-атому.
134. Производное по любому из воплощений 1-133, где аминокислотный остаток в позиции, соответствующей позиции 8 в SEQ ID №1, представляет собой аланин.
135. Производное по любому из воплощений 125-134, где имидазол замещен (метилкабамоил)-2-метил-пропионилом, (этилкарбамоил)-2-метил-пропионилом, (пропилкарбамоил)-2-метил-пропионилом или (бутилкарбамоил)-2-метил-пропионилом; предпочтительно (этилкарбамоил)-2-метил-пропионилом.
136. Производное по любому из воплощений 1-135, где аминокислотный остаток в позиции, соответствующей позиции 9 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), имеет {2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-2-метил-пропионил}, присоединенный к его N-атому.
137. Производное по любому из воплощений 125-136, где пиридин замещен (метилкарбамоил)-2-метил-пропионилом, (этилкарбамоил)-2-метил-пропионилом, (пропилкарбамоил)-2-метил-пропионилом или (бутилкарбамоил)-2-метил-пропионилом; предпочтительно (метилкарбамоил)-2-метил-пропионилом.
138. Производное по любому из воплощений 1-137, где аминокислотный остаток в позиции, соответствующей позиции 9 в GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), имеет [2,2-диметил-3-оксо-3-(пиридин-2-илметиламино)пропаноил], присоединенный к его N-атому.
139. Производное по любому из воплощений 1-138, где аминокислотный остаток в позиции, соответствующей позиции 9 аналога GLP-1, является глутаминовой кислотой.
140. Производное по любому из воплощений 1-139, где аналог не содержит (Н31 и Q34).
141. Производное по любому из воплощений 1-140, где аналог не содержит (des7 и des8); и/или не содержит His-миметик, или His-Ala-миметик, определенный в любом из воплощений 116-140.
142. Производное по любому из воплощений 1-141, где аналог является аналогом GLP-1(7-37) или GLP-1(9-37).
143. Производное по любому из воплощений 1-142, где аналог предпочтительно включает следующие аминокислотные изменения, или модификации, по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1): i) (34R, 37K); ii) (8Aib, 34R, 37K); iii) (31Н, 34Q, 37K); iv) (des7, des8, 34R, 37K), и, возможно, 38Е; или v) (34R, 36G, 37K).
144. Производное по любому из воплощений 1-143, где аналог имеет не более девяти аминокислотных модификаций.
145. Производное по любому из воплощений 1-144, где аналог имеет не более восьми аминокислотных модификаций.
146. Производное по любому из воплощений 1-145, где аналог имеет не более семи аминокислотных модификаций.
147. Производное по любому из воплощений 1-146, где аналог имеет не более шести аминокислотных модификаций.
148. Производное по любому из воплощений 1-147, где аналог имеет не более пяти аминокислотных модификаций.
149. Производное по любому из воплощений 1-148, где аналог имеет не более четырех аминокислотных модификаций.
150. Производное по любому из воплощений 1-149, где аналог имеет не более трех аминокислотных модификаций.
151. Производное по любому из воплощений 1-150, где аналог имеет не более двух аминокислотных модификаций.
152. Производное по любому из воплощений 1-151, где аналог имеет по меньшей мере две аминокислотные модификации.
153. Производное по любому из воплощений 1-152, где аналог имеет по меньшей мере три аминокислотные модификации.
154. Производное по любому из воплощений 1-153, где аналог имеет по меньшей мере четыре аминокислотные модификации.
155. Производное по любому из воплощений 1-154, где аналог имеет по меньшей мере пять аминокислотных модификаций.
156. Производное по любому из воплощений 1-155, где аналог имеет по меньшей мере шесть аминокислотных модификаций.
157. Производное по любому из воплощений 1-156, где аналог имеет по меньшей мере семь аминокислотных модификаций.
158. Производное по любому из воплощений 1-157, где аналог имеет по меньшей мере восемь аминокислотных модификаций.
159. Производное по любому из воплощений 1-158, где аналог имеет по меньшей мере девять аминокислотных модификаций.
160. Производное по любому из воплощений 1-159, где аналог имеет по меньшей мере десять аминокислотных модификаций.
161. Производное по любому из воплощений 1-160, где аналог имеет одну аминокислотную модификацию.
162. Производное по любому из воплощений 1-161, где аналог имеет две аминокислотные модификации.
163. Производное по любому из воплощений 1-162, где аналог имеет три аминокислотные модификации.
164. Производное по любому из воплощений 1-163, где аналог имеет четыре аминокислотные модификации.
165. Производное по любому из воплощений 1-164, где аналог имеет пять аминокислотных модификаций.
166. Производное по любому из воплощений 1-165, где аналог имеет шесть аминокислотных модификаций.
167. Производное по любому из воплощений 1-166, где аналог имеет семь аминокислотных модификаций.
168. Производное по любому из воплощений 1-167, где аналог имеет восемь аминокислотных модификаций.
169. Производное по любому из воплощений 1-169, где аналог имеет девять аминокислотных модификаций.
170. Производное по любому из воплощений 1-170, где аналог имеет десять аминокислотных модификаций.
171. Производное по любому из воплощений 1-171, где модификации независимо представляют собой замены, добавления и/или удаления.
172. Производное по любому из воплощений 1-172, где модификации представляют собой замены.
173. Производное по любому из воплощений 1-173, где модификации представляют собой удаления.
174. Производное по любому из воплощений 1-174, где модификации представляют собой добавления.
175. Производное по любому из воплощений 1-174, где
а) позицию, соответствующую любой из указанных позиций GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), и/или
б) количество аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1)
идентифицируют путем рукописной записи и визуального контроля. 176. Производное по любому из воплощений 1-175, где
а) позицию, соответствующую любой из указанных позиций GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), и/или
б) количество аминокислотных замен по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1)
идентифицируют, как описано в одном из воплощений 96-101.
177. Соединение, выбранное среди следующих: Соед. 20, Соед. 21, Соед. 22, Соед. 23, Соед. 24, Соед. 25, Соед. 26, Соед. 27, Соед. 28, Соед. 29, Соед. 30, Соед. 31, Соед. 32, Соед. 33, Соед. 34, Соед. 35, Соед. 36, Соед. 37, Соед. 38, Соед. 39, Соед. 40, Соед. 41, Соед. 42, Соед. 43, Соед. 44, Соед. 45, Соед. 46, Соед. 47, Соед. 48, Соед. 49, Соед. 50, Соед. 51, Соед. 52, Соед. 53, Соед. 54, Соед. 55, Соед. 56, Соед. 57, Соед. 58, Соед. 59, Соед. 60, Соед. 61, Соед. 62, Соед. 63, Соед. 64, Соед. 65, Соед. 66, Соед. 67 и Соед. 68; или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
178. Соединение, характеризующееся его именем и выбранное из списка каждого из названий соединений примеров 1-49 данного документа, или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
179. Соединение по воплощению 178, которое представляет собой Соединение по воплощению 177.
180. Соединение по любому из воплощений 178 и 179, которое является производным любого из воплощений 1-176.
181. Производное по любому из воплощений 1-180, которое выбрано среди следующих:
(i)
Nε26[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 62:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 58:
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 40:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Gln9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 56:
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 21:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 63:
Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-Nε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 36:
Nε26-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил], Nε37-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 55:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 51:
Nε26-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил], Nε37-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 44:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Glu, и
Соед. 64:
(ii)
N9-{2-[2-(1H-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид,
Соед. 46:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соед. 50:
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 24:
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодо-фенил)-бутириламино]-бутириламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодо-фенил)-бутириламино]-бутириламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}-этокси)-этокси]-ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, и
Соед. 31:
(iii)
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 35:
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 23:
Nε26-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил], Nε37-[(S)-4-Карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 44:
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 21:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, и
Соед. 48:
(iv)
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси]этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 35:
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(3)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37{2-{2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соед. 21:
Nε26[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]], Nε37-[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид,
Соед. 29:
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-йодофенил)бутириламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(3)-4-карбокси-4-[4-(4-йодофенил)бутириламино]бутириламиноэтокси)этокси]ацетиламиноэтокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, и
Соед. 31:
или фармацевтически приемлемые соли, амиды или сложные эфиры этих соединений.
182. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 62 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
183. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 40 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
184. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 21 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
185. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 55 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
186. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 51 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
187. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 44 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
188. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 46 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
189. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 31 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
190. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 35 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
191. Производное по воплощению 181, которое представляет собой Соед. 23 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир.
192. Производное по любому из воплощений 1-191, которое обладает активностью GLP-1.
193. Производное по воплощению 192, где активность GLP-1 относится к способности активировать человеческий рецептор GLP-1.
194. Производное по воплощению 193, где активацию человеческого рецептора GLP-1 измеряют в анализе in vitro как активность продукции цАМФ.
195. Производное по любому из воплощений 1-194, которое обладает силой, соответствующей EC50
а) менее 10000 пМ, более предпочтительно менее 5000 пМ, еще более предпочтительно менее 4000 пМ, или, наиболее предпочтительно, менее 3000 пМ;
б) на уровне или менее 3000 пМ, предпочтительно менее 3000 пМ, более предпочтительно менее 2500 пМ, еще более предпочтительно менее 2000 пМ, или наиболее предпочтительно менее 1500 пМ;
в) менее 2000 пМ, предпочтительно менее 1000 пМ, более предпочтительно менее 800 пМ, еще более предпочтительно менее 600 пМ, или, наиболее предпочтительно, менее 500 пМ;
г) менее 400 пМ, предпочтительно менее 300 пМ, более предпочтительно менее 200 пМ, еще более предпочтительно менее 150 пМ, или, наиболее предпочтительно, менее 100 пМ;
д) менее 80 пМ, предпочтительно менее 60 пМ, более предпочтительно менее 50 пМ, еще более предпочтительно менее 40 пМ, или, наиболее предпочтительно, менее 30 пМ; или которое обладает силой, соответствующей ЕС50,
е) которая в 10 раз меньше ЕС50 семаглутида, предпочтительно в 8 раз меньше ЕС50 семаглутида, более предпочтительно в 6 раз меньше EC50 семаглутида, еще более предпочтительно в 4 раза меньше ЕС50 семаглутида или, наиболее предпочтительно, в 2 раза меньше ЕС50 семаглутида;
ж) которая в 10 меньше ЕС50 лигарглутида, предпочтительно в 8 раз меньше ЕС50 Лигарглутида, более предпочтительно в 6 раз меньше EC50 лигарглутида, еще более предпочтительно в 4 раза меньше ЕС50 лигарглутида или, наиболее предпочтительно, в 2 раза меньше ЕС50 лигарглутида; или
з) которая меньше ЕС50 лигарглутида, предпочтительно меньше 0,8 ЕС50 лигарглутида, более предпочтительно меньше 0,6 ЕС50 лигарглутида, еще более предпочтительно меньше 0,5 EC50 лигарглутида или, наиболее предпочтительно, меньше 0,4 EC50 лигарглутида.
196. Производное по любому из воплощений 1-195, где сила определяется как ЕС50 для кривой «доза-реакция», показывающей дозозависимое образование цАМФ в среде, содержащей человеческий рецептор GLP-1, предпочтительно с использованием стабильно трансфицированных клеточных линий, таких как BHK467-12А (tk-ts13), и/или с использованием функционального анализа рецептора для определения цАМФ, например, на основе конкуренции между эндогенно образованным цАМФ и экзогенно добавленным биотин-меченым цАМФ, где анализируемую цАМФ более предпочтительно захватывают с помощью специфического антитела, и/или где еще более предпочтительным является анализ AlphaScreen cAMP Assay, наиболее предпочтительно описанный в примере 50.
197. Производное по любому из воплощений 1-196, для которого отношение [аффинности связывания рецептора GLP-1(IC50) в присутствии 2,0% HSA (высокий альбумин) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA (низкий альбумин)] составляет:
а) по меньшей мере 0,5, предпочтительно по меньшей мере 1,0, более предпочтительно по меньшей мере 10, более предпочтительно по меньшей мере 20 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 30;
б) по меньшей мере 40, предпочтительно по меньшей мере 50, более предпочтительно по меньшей мере 60, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 80;
в) по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200, еще более предпочтительно по меньшей мере 300, еще более предпочтительно по меньшей мере 400, или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 500;
г) по меньшей мере 120, предпочтительно по меньшей мере 140, еще более предпочтительно по меньшей мере 160 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 180;
д) по меньшей мере 20% от отношения для семаглутида, предпочтительно по меньшей мере 50% от отношения для семаглутида, более предпочтительно по меньшей мере 75% от отношения для семаглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере равное отношению для семаглутида; или
е) по меньшей мере равно отношению для лираглутида, предпочтительно по меньшей мере в два раза больше отношения для лираглутида, более предпочтительно по меньшей мере в три раза больше отношения для лираглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере в 4 раза больше отношения для лираглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 5 раз больше отношения для лираглутида.
198. Производное по любому из воплощений 1-197, для которого аффинность связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA (низкий альбумин) составляет
а) меньше 1000,00 нМ, предпочтительно меньше 600,00 нМ, более предпочтительно меньше 100,00 нМ или, наиболее предпочтительно, меньше 50,00 нМ; или
б) меньше 20,00 нМ, предпочтительно меньше 10,00 нМ, более предпочтительно меньше 5,00 нМ, еще более предпочтительно меньше 2,00 нМ или, наиболее предпочтительно, меньше 1,00 нМ.
199. Производное по любому из воплощений 1-198, для которого аффинность связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% HSA (высокий альбумин) составляет
а) меньше 1100,00 нМ, предпочтительно на уровне 1000,00 нМ или меньше, более предпочтительно меньше 800,00 нМ или, наиболее предпочтительно, меньше 600 нМ; или
б) меньше 400,00 нМ, предпочтительно меньше 300,00 нМ, более предпочтительно меньше 200,00 нМ, еще более предпочтительно меньше 100,00 нМ или, наиболее предпочтительно, меньше 50,00 нМ.
200. Производное по любому из воплощений 1-199, где аффинность связывания рецептора GLP-1 измеряют путем вымещения 125I- GLP-1 с рецептора, предпочтительно с использованием SPA-связывающего анализа.
201. Производное по любому из воплощений 1-200, где рецептор GLP-1 получен с использованием стабильной трансфицированной клеточной линии, предпочтительно клеточной линии хомячка, более предпочтительно, клеточной линии почки детеныша хомячка, такой как BHK tk-ts13.
202. Производное по любому из воплощений 1-201, где значение IC50 определяется как концентрация, которая вытесняет 50% 125I-GLP-1 с рецептора.
203. Производное по любому из воплощений 1-202, которое имеет пероральную биодоступность, предпочтительно абсолютную пероральную биодоступность, которая выше, чем у семаглутида.
204. Производное по воплощению 203, биодоступность которого измеряют in vivo у крыс как присутствие в плазме после прямого введения в просвет кишечника.
205. Производное по любому из воплощений 1-204, для которого концентрация в плазме крови (пМ) производного, определяемая через 30 минут после введения раствора производного в тощую кишку крысы, разделенная на концентрацию (мкМ) введенного раствора (присутствие, корректируемое дозой, на 30 минуте), составляет по меньшей мере 40, предпочтительно по меньшей мере 50, более предпочтительно по меньшей мере 60, еще более предпочтительно по меньшей мере 70, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 100.
206. Производное по любому из воплощений 1-205, для которого концентрация в плазме крови (пМ) производного, определяемая через 30 минут после введения раствора производного в тощую кишку крысы, разделенная на концентрацию (мкМ) введенного раствора (присутствие, корректируемое дозой, на 30 минуте), составляет по меньшей 110, предпочтительно по меньшей мере 120, более предпочтительно по меньшей мере 130, еще более предпочтительно по меньшей мере 140, еще более предпочтительно по меньшей мере 150 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 160.
207. Производное по любому из воплощений 1-206, для которого концентрация в плазме крови (пМ) производного, определяемая через 30 минут после введения раствора производного в тощую кишку крысы, разделенная на концентрацию (мкМ) введенного раствора (присутствие, корректируемое дозой, на 30 минуте), составляет по меньшей мере 180, предпочтительно по меньшей мере 190, более предпочтительно по меньшей мере 200 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 210.
208. Производное по любому из воплощений 1-207, где производное GLP-1 испытывают в концентрации 1000 мкМ в смеси с 55 мг/мл капрата натрия.
209. Производное по любому из воплощений 1-208, где использовали крыс Sprague Dawley мужского пола, предпочтительно с массой тела по прибытии примерно 240 г.
210. Производное по любому из воплощений 1-209, где крыс лишали пищи примерно на 18 часов до начала эксперимента.
211. Производное по любому из воплощений 1-210, где крысам давали общую анестезию после периода без пищи и до введения производного в тощую кишку.
212. Производное по любому из воплощений 1-211, где производное вводили в проксимальную часть тощей кишки (10 см дистальнее от двенадцатиперстной кишки) или в среднюю часть кишки (50 см проксимальнее от слепой кишки).
213. Производное по любому из воплощений 1-212, где 100 мкл производного вводили в просвет тощей кишки через катетер с помощью шприца объемом 1 мл, а затем в просвет тощей кишки выталкивали 200 мкл воздуха с помощью другого шприца, который затем оставляли связанным с катетером для предотвращения обратного тока в катетер.
214. Производное по любому из воплощений 1-213, где в пробирки с EDTA собирали образцы крови (200 мкл) из хвостовой вены через требуемые промежутки времени, например, в моменты времени 0, 10, 30, 60, 120 и 240 минут, и центрифугировали 5 минут, 10000g, при 4°С в течение 20 минут.
215. Производное по любому из воплощений 1-214, где плазму (75 мкл) отделяли, немедленно замораживали и хранили при температуре -20°С до анализа на концентрацию производного в плазме.
216. Производное по любому из воплощений 1-215, где для анализа концентрации производного в плазме используется LOCI (иммунологический анализ люминесценции кислородных каналов).
217. Производное по любому из воплощений 1-216, которое является эффективным в снижении уровня глюкозы в крови in vivo у мышей db/db.
218. Производное по любому из воплощений 1-217, которое является эффективным в снижении массы тела in vivo у мышей db/db.
219. Производное по любому из воплощений 1-218, где мышам db/db вводят подкожно соответствующий диапазон доз производного GLP-1 и через соответствующие промежутки времени определяют глюкозу в крови и/или массу тела.
220. Производное по любому из воплощений 1-219, где доза производного GLP-1 составляет 0,3 нмоль/кг, 1,0 нмоль/кг, 3,0 нмоль/кг, 10 нмоль/кг, 30 нмоль/кг и 100 нмоль/кг, где кг относится к весу тела мыши.
221. Производное по любому из воплощений 1-220, где контрольной группе подкожно вводят носитель, предпочтительно в среде, в которой растворено производное GLP-1, например, со следующим составом: 50 мМ фосфат натрия, 145 мМ хлорид натрия, 0,05% Tween-80, pH 7,4.
222. Производное по любому из воплощений 1-221, где определяют уровень глюкозы в крови и/или взвешивают мышей в момент времени -½ ч (за полчаса до введения дозы (t=0)), и в моменты времени 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 часов.
223. Производное по любому из воплощений 1-222, где концентрацию глюкозы измеряют глюкозооксидазным способом.
224. Производное по любому из воплощений 1-223, где
(i) ED50 (массы тела (BW)) рассчитывается как доза, дающая повышение до половины максимального эффекта на дельта (например, уменьшение) BW через 24 часа после подкожного введения производного; и/или
(ii) ED50 (уровня глюкозы в крови (BG)) рассчитывается как доза, дающая повышение до половины максимального эффекта на AUC (площади под кривой) на дельта (например, уменьшение) BG через 8 часов после подкожного введения производного.
225. Производное по любому из воплощений 1-224, где существует сигмоидальное взаимоотношение «доза-реакция», предпочтительно с четким определением максимальной реакции.
226. Производное по любому из воплощений 1-225, которое имеет более длительный профиль действия, чем лираглутид.
227. Производное по воплощению 226, где замедление означает период полужизни in vivo у соответствующих видов животных, таких как мыши db/db, крысы, свиньи и/или, предпочтительно, минисвиньи, где производное вводят i) подкожно и/или, предпочтительно, ii) подкожно
228. Производное по любому из воплощений 1-227, где конечный период полужизни (T½) после внутривенного введения минисвиньям составляет
а) по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часа, более предпочтительно по меньшей мере 36 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 48 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 60 часов;
б) по меньшей мере 7 часов, предпочтительно по меньшей мере 16 часов, более предпочтительно по меньшей мере 24 часа, более предпочтительно по меньшей мере 30 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 40 часов;
в) по меньшей мере 44 часа, предпочтительно по меньшей мере 55 часов, более предпочтительно по меньшей мере 66 часов, более предпочтительно по меньшей мере 77 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 88 часов; или
г) по меньшей мере 0,2 от периода полужизни семаглутида, предпочтительно по меньшей мере 0,4 от периода полужизни семаглутида, более предпочтительно по меньшей мере 0,6 от периода полужизни семаглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,8 от периода полужизни семаглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере столько же, сколько составляет период полужизни семаглутида.
229. Производное по воплощению 228, где минисвиньи являются геттингенскими минисвиньями мужского пола.
230. Производное по любому из воплощений 227-229, где возраст минисвиней составляет 7-14 месяцев, а вес, предпочтительно, 16-35 кг.
231. Производное по любому из воплощений 227-230, где минисвиньи размещены отдельно друг от друга и получают корм один или два раза в день, предпочтительно с соблюдением диеты SDS для минисвиней.
232. Производное по любому из воплощений 227-231, дозу которого вводят внутривенно по меньшей мере после двух недель акклиматизации.
233. Производное по любому из воплощений 227-232, где животных лишали пищи в течение примерно 18 часов перед введением дозы и в течение 4 часов после введения дозы, и обеспечивали им свободный доступ к воде в течение всего периода.
234. Производное по любому из воплощений 227-233, где производное GLP-1 растворяют в растворе с 50 мМ фосфатом натрия, 145 мМ хлоридом натрия, 0,05% Tween-80, pH 7,4 до подходящей концентрации, предпочтительно 20-60 нмоль/мл.
235. Производное по любому из воплощений 227-234, где внутривенное введение производного производят в объеме, соответствующем 1-2 нмоль/кг.
236. Производное по любому из воплощений 1-235, которое повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина у минисвиней.
237. Производное по воплощению 236, где минисвиньи являются геттингенскими минисвиньями мужского пола.
238. Производное по любому из воплощений 236-237, где возраст минисвиней составляет 7-14 месяцев.
239. Производное по любому из воплощений 236-238, где минисвиньи размещены отдельно друг от друга и получают корм один или два раза в день, предпочтительно корм для минисвиней SDS.
240. Производное по любому из воплощений 236-239, где одиночную дозу, возможно после периода с повышением дозы, вводят внутривенно или подкожно, в тонкую кожу за ухом.
241. Производное по любому из воплощений 236-240, где животных лишали пищи в течение примерно 18 часов перед введением дозы.
242. Производное по любому из воплощений 236-241, где анализируется базальная группа и ряд групп с выведенным дозами, соответствующими 2-6 различным уровням концентрации в плазме крови, где базальной группе а) вводили носитель, или б) ничего не вводили.
243. Производное по любому из воплощений 236-242, где концентрация в плазме крови составляет 3000-80000 пМ.
244. Производное по любому из воплощений 236-243, где выполняли одно-или двухчасовой внутривенный тест толерантности к глюкозе (IVGTT).
245. Производное по любому из воплощений 236-244, где 0,3 г/кг глюкозы давали внутривенно в течение 30 секунд и брали образцы в соответствующие моменты времени, например, в следующие моменты времени (t=0 соответствует болюсу глюкозы): -10, -5, 0, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 минут.
246. Производное по любому из воплощений 236-245, где определяют концентрацию в плазме производного, глюкозы и инсулина.
247. Производное по любому из воплощений 236-246, где концентрацию производного измеряют в момент времени t=0 мин и, возможно, в конце анализа (t=60 минут или t=120 минут).
248. Производное по любому из воплощений 236-247, где уровень глюкозы анализируют глюкозооксидазным способом.
249. Производное по любому из воплощений 236-248, где площадь под кривой инсулина (AUC инсулина) рассчитывают и используют как меру секреции инсулина.
250. Производное по любому из воплощений 236-249, где по меньшей мере одна их его концентраций, AUC инсулина, выше базальной AUC инсулина, предпочтительно составляет по меньшей мере 110% от нее, более предпочтительно по меньшей мере 120% от нее, еще более предпочтительно по меньшей мере 130% от нее или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 140% от нее.
251. Производное по любому из воплощений 1-250, которое приводит к снижению потребления корма у свиней по сравнению с контролем (предпочтительно с введением носителя, или без введения чего-либо);
возможно, потребление корма (0-24 ч) может составлять 90% или менее по сравнению с контролем, которому вводили носитель, предпочтительно 80% или менее, более предпочтительно 70% или менее, еще более предпочтительно 60% или менее, или, наиболее предпочтительно, 50% или менее;
где потребление корма (0-24 ч) относится к первым 24 часам после введения производного или носителя.
252. Производное по воплощению 251, где свиньи являются свиньями Ландрас Йоркшир Дюрок (LYD) женского пола.
253. Производное по любому из воплощений 251-252, где где возраст-свиней составляет 3 месяца, а вес, предпочтительно, 30-35 кг.
254. Производное по любому из воплощений 251-253, где животные помещены в группу на 1-2 недели для акклиматизации.
255. Производное по любому из воплощений 251-254, где в течение экспериментального периода животные помещены в индивидуальные загоны с утра понедельника до дневного времени в пятницу для измерения индивидуального потребления корма.
256. Производное по любому из воплощений 251-255, где животных кормят кормом для свиней (например, Svinefoder, Антонио) без ограничения количества.
257. Производное по любому из воплощений 251-256, где потребление корма контролируют путем записи веса корма каждые 15 минут, предпочтительно с использованием системы Mpigwin.
258. Производное по любому из воплощений 251-257, которое дозируют по 0,3, 1,0, 3,0, 10, или 30 нмоль/кг, предпочтительно растворяют в фосфатном буфере (50 мМ фосфата, 0,05% Tween-80, pH 8), более предпочтительно в концентрации 12, 40, 120, 400, или 1200 нмоль/мл.
259. Производное по любому из воплощений 251-258, где фосфатный буфер служит носителем.
260. Производное по любому из воплощений 251-259, где животным однократно подкожно вводят дозу производного или носителя (предпочтительно с объемом дозы 0,025 мл/кг) утром 1-го дня, а потребление корма измеряют в течение 4 дней после введения дозы.
261. Производное по любому из воплощений 1-260, у которого in vitro период полужизни (T½) в экстракте тонкого кишечника крыс, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37), составляет по меньшей мере 0,4, предпочтительно более 0,5, более предпочтительно более 1,0, еще более предпочтительно более 2,0, еще более предпочтительно более 3,0 или, наиболее предпочтительно, более 4,0.
262. Производное по любому из воплощений 1-261, у которого in vitro период полужизни (T½) в экстракте тонкого кишечника крыс, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37), составляет более 5,0, предпочтительно более 6,0, более предпочтительно более 7,0, еще более предпочтительно более 8,0, еще более предпочтительно более 9,0 или, наиболее предпочтительно, более 10,0.
263. Производное по любому из воплощений 261-262, где экстракт тонкого кишечника крысы получен так, как описано в примере 57, производное инкубируют в течение одного часа при температуре 37°С, концентрацию экстракта титруют так, что период полужизни GLP-1(7-37) находится в диапазоне 10-20 минут, например, 1,4 мкг/мл, полученные образцы анализируют путем UPLC и/или MALDI-TOF, и/или инкубацию и анализ проводят так, как описано в примере 57.
264. Производное по любому из воплощений 1-263, для которого отношение [периода полужизни (T½) in vitro в экстракте тонкого кишечника крысы к периоду полужизни (T½) GLP-1(7-37) in vitro в экстракте тонкого кишечника крысы] составляет по меньшей мере 0,5 от соответствующего отношения для семаглутида, предпочтительно является по меньшей мере в 2 раза больше, чем отношение для семаглутида, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше, чем отношение для семаглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере в 5 раз больше, чем отношение для семаглутида, или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 7 раза больше, чем отношение для семаглутида.
265. Производное по любому из воплощений 1-264, для которого отношение [периода полужизни (T½) в экстракте тонкого кишечника крысы к периоду полужизни (T½) GLP-1(7-37) в экстракте тонкого кишечника крысы] составляет по меньшей мере 0,1 от соответствующего отношения для лираглутида, предпочтительно по меньшей мере 0,4 от отношения для лираглутида, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 от отношения для лираглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,2 отношения для лираглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 1,5 отношения для лираглутида.
266. Производное по любому из воплощений 1-265, которое имеет период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения по меньшей мере 4 часа, предпочтительно по меньшей мере 6 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 8 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 10 часов.
267. Производное по любому из воплощений 1-266, которое имеет период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 15 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 18 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 20 часов.
268. Производное по любому из воплощений 1-266, которое имеет период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения по меньшей мере 24 часа, предпочтительно по меньшей мере 26 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 30 часов.
269. Производное по любому из воплощений 266-268, где использовали крыс Sprague Dawley мужского пола с массой тела от 300 до 600 г.
270. Производное по любому из воплощений 1-269, которое имеет период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения по меньшей мере такой же, как период полужизни семаглутида, предпочтительно по меньшей мере в 2 раза больше периода полужизни семаглутида, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше периода полужизни семаглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 раза больше периода полужизни семаглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 5 раз больше периода полужизни семаглутида.
271. Производное по любому из воплощений 1-270, которое не является соединением Примеров 17, 21, 33, 34, 35 и 36; предпочтительно не является Соед. 36, Соед. 40, Соед. 52, Соед. 53, Соед. 54 и Соед. 55.
272. Производное по любому из воплощений 1-271, которое не является соединением Примеров 22, 23, 27 и 41, предпочтительно не является Соед. 41, Соед. 42, Соед. 46 и Соед. 60.
273. Производное Примера 19, предпочтительно Соед. 38.
274. Производное Примера 10, предпочтительно Соед. 29.
275. Промежуточный продукт в форме аналога GLP-1, который включает следующие модификации по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1):
(A) (i) (8Aib, 31Н, 34Q, 37K); (ii) (des7-8, 34R, 37K, 38E); (iii) (des7-8, 34R, 37K); (iv) (8Aib, 9G, 34R, 37K); (v) (8Aib, 23R, 34R, 37K); (vi) (31Н, 34Q, 37K); (vii) (9Q, 34R, 37K); (iix) (ЗОЕ, 34R. 37K); (ix) (34R, 37K, 38G); (x) (34R, 36G, 37K); или (xi) (34R, 37K, 38E);
где аналог предпочтительно выбран среди следующих аналогов GLP-1(7-37) (SEQ ID №1):
(В) (i-a) (8Aib, 31Н, 34Q, 37K); (ii-a) (des7-8, 34R, 37K, 38E); (iii-a) (des7-8, 34R, 37K); (iv-a) (8Aib, 9G, 34R, 37K); (v-a) (8Aib, 23R, 34R, 37K); (vi-a) (31Н, 34Q, 37K); (vii-a) (9Q, 34R, 37K); (iix-a) (30Е, 34R, 37K); (ix-a) (34R, 37K, 38G); (x-a) (34R, 36G, 37K); (xi-a) (34R, 37K, 38E); (xii-a) (7lmp, 34R, 37K); (xiii-a) (8Aib, 34R, 37K); и (xiv-a) (34R, 37K);
или фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир любого из аналогов (А) или (В).
276. Аналог по воплощению 275, где сравнение с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1) выполняют путем рукописной записи и визуального контроля.
277. Аналог по воплощению 275, где сравнение с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1) производят с использованием стандартной программы для выравнивания белков или пептидов.
278. Аналог по воплощению 277, где программой для выравнивания является выравнивание по Нидлману-Вуншу.
279. Аналог по любому из воплощений 277-278, где используется матрица весов выравнивания по умолчанию и идентичная матрица по умолчанию.
280. Аналог по любому из воплощений 277-279, где матрица весов выравнивания представляет собой BLOSUM62.
281. Аналог по любому из воплощений 277-280, где штраф на первый остаток в делеции составляет -10 (минус десять).
282. Аналог по любому из воплощений 277-281, где штраф на дополнительные остатки в делеции составляет -0,5 (минус ноль целых пять десятых).
283. Аналог по любому из воплощений 277-282, который обладает активностью GLP-1.
284. Аналог по воплощению 283, где активность GLP-1 определяют так, как описано в воплощениях 192-196.
285. Промежуточный продукт, включающий пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2c, Соед. 3b и Соед. 4b:
Соед. 2c: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-PG
Соед. 3b: R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
Соед. 4b: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, w является целым числом в диапазоне 6-18, a PG является защитной группой; где, возможно, дистальная *-СООН-группа пролонгирующей группировки, если она присутствует, предпочтительно также защищена; или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
286. Промежуточный продукт по воплощению 285, где *-CO-PG представляет собой i) *-COOH, или ii) активированный эфир.
287. Промежуточный продукт по воплощению 286, где активированный эфир представляет собой эфир п-нитрофенола; 2,4,5-трихлорфенола; N-гидроксисукцинимида; N-гидроксисульфосукцинимида; 3,4-дигидро-3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4-,5-хлор-8-оксихинолина; имида N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты; пентафторфенола; п-сульфотетрафторфенола; N-гидроксифталимида; 1-гидроксибензотриазола; 1-гидрокси-7-азабензотриазола; N-гидроксималеимида; 4-гидрокси-3-нитробензолсульфокислоты; или любые другие активированные эфиры, известные в данной области.
288. Промежуточный продукт по любому из воплощений 285-287, который содержит
а) пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, а w является целым числом в диапазоне 6-18; и
б) линкер, выбранный среди Соед. 5b, Соед. 6 и Соед. 7:
Соед. 5b:
Соед. 6а:
Соед. 7a:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; a PG является защитной группой; где, возможно, *-СООН-группа пролонгирующей группировки, если она присутствует, предпочтительно также защищена, как описано в данной области, предпочтительно функционирует как нереактивный эфир; или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
289. Промежуточный продукт по любому из воплощений 285-288, где линкер является таким, как определено в одном из воплощений 1-57.
290. Промежуточный продукт по любому из воплощений 285-289, где пролонгирующая группировка является такой, как определено в любом из воплощений 1-87.
291. Промежуточный продукт, содержащий, предпочтительно состоящий из
а) пролонгирующей группировки, выбранной среди Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18; и
б) линкера, содержащего Соед. 5b:
Соед. 5b:
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5; a PG является защитной группой;
где, возможно, дистальная *-СООН-группа пролонгирующей группировки, если она присутствует, предпочтительно также защищена, как известно в данной области; предпочтительно образованием нереактивного эфира; более предпочтительно i) эфира со спиртом с объемной боковой цепью, например, эфира фенола, возможно замещенного, или ii) эфира алкила с разветвленной цепью, предпочтительно низшего алкила; наиболее предпочтительно защищенного как OtBu, OBz и т.п.; или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
292. Промежуточный продукт, предпочтительно по любому из воплощений 285-291, выбранный среди следующих:
Соед. 69:
Соед. 70:
Соед.71:
Соед.72:
Соед.73:
Соед. 74:
Соед. 75:
Соед. 76:
Соед. 77:
Соед. 78:
Соед. 79:
Соед. 80:
Соед. 81:
Соед. 82:
и
Соед. 83:
где, возможно, одна или более чем одна *-СООН-группа, предпочтительно дистальная *-СООН-группа пролонгирующей группировки, также является защищенной.
293. Производное по любому из воплощений 1-274 для применения в качестве лекарственного средства.
294. Производное по любому из воплощений 1-274 для применения в лечении и/или профилактике всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
295. Применение производного по любому из воплощений 1-274 в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
296. Способ лечения или профилактики всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечнососудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания путем введения фармацевтически активного количества производного по любому из воплощений 1-274.
297. Производное аналога GLP-1, который включает пролонгирующую группировку, выбранную среди Соед. 2, Соед. 3 и Соед. 4:
Соед. 2: НООС-С6Н4-O-(СН2)y-СО-*
Соед. 3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
Соед. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,
где x является целым числом в диапазоне 6-18, y является целым числом в диапазоне 3-17, z является целым числом в диапазоне 1-5, R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да, a w является целым числом в диапазоне 6-18;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
298. Производное по воплощению 297, где аналог GLP-1 является таким, как определено в любом из воплощений 1-296.
299. Производное по любому из воплощений 297-298, где пролонгирующая группировка является такой, как определено в любом из воплощений 1-296.
300. Производное по любому из воплощений 297-299, которое также содержит линкер, предпочтительно такой, как определено в любом из воплощений 1-296.
Дополнительные частные воплощения
Ниже приведены дополнительные частные воплощения изобретения:
1. Производное аналога GLP-1, где аналог GLP-1 представляет собой K37-GLP-1(7-37) или его аналог, имеющий до шести аминокислотных остатков, измененных по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1), при этом производное имеет две альбумин-связывающие группировки, присоединенные к K26 и K37, соответственно, где альбумин-связывающая группировка содержит пролонгирующую группировку, выбранную среди НООС-(СН2)n-СО-, НООС-С6Н4-O-(СН2)m-СО- и R1-C6H4-(CH2)p-CO-, где n является целым числом в диапазоне 8-16, m является целым числом в диапазоне 7-17, p является целым числом в диапазоне 1-5, a R1 представляет собой группу с молекулярной массой не более 150 Да;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
2. Производное по воплощению 1, где n является четным числом.
3. Производное по воплощению 2, где n составляет 8, 10, 12, 14 или 16, предпочтительно 10, 12 или 14.
4. Производное по воплощению 1, где m является нечетным числом.
5. Производное по воплощению 4, где m составляет 7, 9, 11, 13, 15 или 17; предпочтительно 9, 11 или 15; наиболее предпочтительно 9.
6. Производное по воплощению 1, где p является нечетным числом.
7. Производное по воплощению 6, где p составляет 1, 3, 5, предпочтительно 3.
8. Производное по любому из воплощений 1 и 4-5, где СООН-группа находится в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
9. Производное по любому из воплощений 1-8, где R1 имеет молярную массу не более 130 Да, предпочтительно не более 100 Да, более предпочтительно не более 75 Да, еще более предпочтительно не более 60 Да или, наиболее предпочтительно, не более 50 Да.
10. Производное по любому из воплощений 1-9, где R1 имеет молярную массу не более 40 Да, предпочтительно не более 30 Да, более предпочтительно не более 20 Да и, наиболее предпочтительно, не более 15 Да.
11. Производное по любому из воплощений 1-10, где R1 выбран среди галогена и прямого или разветвленного алкила с 1-5 C-атомами.
12. Производное по любому из воплощений 1 и 6-7, где R1 представляет собой метил или третбутил.
13. Производное по воплощению 12, где R1 находится в пара-положении.
14. Производное по любому из воплощений 1 и 6-7, где R1 представляет собой -I.
15. Производное по воплощению 14, где R1 находится в пара-положении.
16. Производное по любому из воплощений 1-15, где аналог GLP-1 имеет не более пяти, предпочтительно не более четырех, более предпочтительно не более трех или, наиболее предпочтительно, не более двух аминокислотных изменений по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
17. Производное по любому из воплощений 1-16, где аналог GLP-1 имеет C-концевой амид.
18. Производное по любому из воплощений 1-16, где аналог GLP-1 имеет C-концевую -СООН-группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Производное по любому из воплощений 1-18, где аналог GLP-1 содержит по меньшей мере одно удаление по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
20. Производное по любому из воплощений 1-19, где одна или две аминокислоты были удалены на N-конце аналога GLP-1, так что аналог предпочтительно содержит des7, des8, или (des7+des8); более предпочтительно des7 или (des7+des8).
21. Производное по любому из воплощений 1-20, где аналог GLP-1 представляет собой аналог GLP-1(8-37) или GLP-1(9-37), имеющий до шести аминокислотных остатков, измененных по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
22. Производное по любому из воплощений 1-21, где аналог GLP-1 выбран среди следующих: (i) K37-GLP-1(7-37), (ii) K37-GLP-1(8-37), (iii) K37-GLP-1(9-37) или (iv) аналога одного из (i)-(iii), имеющих до шести аминокислотных изменений по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID №1).
23. Производное по любому из воплощений 20-21 или 22(ii)-(iv), где His-миметик или His-Ala-миметик добавлен к новой N-концевой аминокислоте.
24. Производное по любому из воплощений 20-23, где производное имидазола со свободной карбоксильной группой ковалентно связано с N-концом, предпочтительно через образование амидной связи между свободной карбоксильной группой и N-концевой группой.
25. Производное по воплощению 24, где производное имидазола является монозамещенным имидазолом.
26. Производное по воплощению 25, где имидазол замещен карбоксильным радикалом низшего алкила, имеющим от одного до шести атомов углерода.
27. Производное по воплощению 26, где карбоксильный радикал выбран среди ацетила и прямого или разветвленного пропионила, бутирила, пентаноила; предпочтительно является ацетилом.
28. Производное по любому из воплощений 1-27, где аминокислотный остаток в позиции 8 аналога GLP-1 имеет 3Н-имидазол-4-ил-ацетил, присоединенный к его N-атому.
29. Производное по любому из воплощений 1-28, где аминокислотный остаток в позиции 8 аналога GLP-1 является аланином.
30. Производное по воплощению 25, где имидазол заменен (метилкарбамоил)-2-метилпропионилом, (этилкарбамоил)-2-метилпропионилом, (пропилкарбамоил)-2-метилпропионилом или (бутилкарбамоил)-2-метилпропионилом.
31. Производное по воплощению 30, где имидазол заменен (метилкарбамоил)-2-метилпропионилом, (этилкарбамоил)-2-метилпропионилом или (пропилкарбамоил)-2-метилпропионилом, предпочтительно (этилкарбамоил)-2-метилпропионилом.
32. Производное по любому из воплощений 1-31, где аминокислотный остаток в позиции 9 аналога GLP-1 имеет {2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил)-2-метил-пропионил}, прикрепленный к его N-атому.
33. Производное по любому из воплощений 1-32, где аминокислотный остаток в позиции 9 аналога GLP-1 является глутаминовой кислотой.
34. Производное по любому из воплощений 1-33, которое, в дополнение к 37K, содержит по меньшей мере одну из следующих замен: 8Aib; 31Н; 34Е, Q, R и/или 38Е.
35. Производное по воплощению 34, которое содержит 8Aib.
36. Производное по воплощению 34, которое содержит 34Е, 34Q или 34R; предпочтительно 34R.
37. Производное по воплощению 35, которое также содержит 34R.
38. Производное по воплощению 34, которое также содержит 31Н.
39. Производное по воплощению 35, которое также содержит 31Н и/или 34Q, предпочтительно одновременно.
40. Производное по воплощению 34, которое содержит 34R.
41. Производное по воплощению 34, которое содержит 38Е.
42. Производное по воплощению 37, которое также содержит 38Е.
43. Производное по любому из воплощений 1-42, в котором две альбумин-связывающие группировки похожи; предпочтительно в значительной степени идентичны; или, наиболее предпочтительно, идентичны.
44. Производное по любому из воплощений 1-43, в котором две пролонгирующие группировки похожи; предпочтительно в значительной степени идентичны; или, наиболее предпочтительно, идентичны.
45. Производное по любому из воплощений 1-44, в котором две альбумин-связывающие группировки и/или две пролонгирующие группировки в процентном отношении идентичны по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 85%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 95% или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 99%.
46. Производное по воплощению 45, где процент идентичности определяют с помощью моделирования данных с коэффициентом сходства Танимото и отпечатком пальцев ECFP_6 с расширенной возможностью взаимодействия.
47. Производное по любому из воплощений 1-46, в котором альбумин-связывающие группировки прикреплены к эпсилон-аминогруппе остатков лизина в позиции 26 и 37, соответственно, через амидные связи, возможно через линкерную группировку.
48. Производное по любому из воплощений 1-47, в котором альбумин-связывающая группировка содержит линкерную группировку, которая одним концом прикреплена через амидную связь к СО-группе пролонгирующей группировки, а другим концом присоединена через амидную связь к эпсилон-аминогруппе остатков лизина в позиции 26 и 37, соответственно.
49. Производное по любому из воплощений 47-48, в котором линкерная группировка имеет от 5 до 30 С-атомов, предпочтительно от 5 до 25 С-атомов, более предпочтительно от 5 до 20 С-атомов или, наиболее предпочтительно, от 5 до 17 С-атомов.
50. Производное по любому из воплощений 47-49, в котором линкерная группировка имеет от 4 до 20 гетероатомов, предпочтительно от 4 до 18 гетероатомов, более предпочтительно от 4 до 14 гетероатомов или, наиболее предпочтительно, от 4 до 12 гетероатомов.
51. Производное по воплощению 50, в котором гетероатомами являются N-и/или O-атомы.
52. Производное по любому из воплощений 47-51, в котором линкерная группировка выбрана среди следующих:
53. Производное по любому из воплощений 47-52, в котором линкерная группировка включает по меньшей мере один радикал OEG и/или по меньшей мере один радикал Glu (глутаминовой кислоты).
54. Производное по воплощению 53, в котором линкер содержит один радикал OEG или один радикал Glu, гамма-карбоксильная группа которого предпочтительно формирует амидную связь с эпсилон-аминогруппой остатка лизина.
55. Производное по воплощению 53, в котором линкер состоит из двух радикалов OEG или двух радикалов Glu, при этом радикалы между собой соединены посредством амидных связей, и таким образом, предпочтительно, в случае двух радикалов Glu, гамма-карбоксильная группа одного Glu формирует амидную связь с эпсилон-аминогруппой остатка лизина, или (еще более предпочтительно «и») гамма-карбоксильная группа другого Glu формирует амидную связь с аминогруппой первого Glu.
56. Производное по воплощению 53, в котором линкер включает по меньшей мере один OEG-радикал и по меньшей мере один Glu-радикал, предпочтительно по одному каждого, при этом более предпочтительно карбокси-конец OEG-радикала формирует амидную связь с эпсилон-аминогруппой остатка лизина, и амино-концец OEG-радикала формирует амидную связь с гамма-карбоксильной группой Glu-радикала.
57. Производное по воплощению 56, в котором линкер состоит из одного Glu-радикала и двух OEG-радикалов, предпочтительно выбранных среди следующих: -Glu-OEG-OEG-, -OEG-Glu-OEG- и -OEG-OEG-Glu-, где аминогруппа крайнего левого радикала формирует амидную связь с protractor группировкой, а карбоксильная группа крайнего правого радикала формирует амидную связь с эпсилон-аминогруппой остатка лизина, преимущественно, в случае радикала Glu на правом конце, его гамма-карбоксильная группа задействована в амидной связи.
58. Производное по любому из воплощений 1-57, которое имеет силу (EC50) на уровне или менее 3000 пМ, предпочтительно менее 3000 пМ, более предпочтительно менее 2500 пМ, еще более предпочтительно менее 2000 пМ или, наиболее предпочтительно, менее 1500 пМ.
59. Производное по любому из воплощений 1-58, которое имеет силу (ЕС50) менее 1000 пМ, предпочтительно менее 800 пМ, более предпочтительно менее 600 пМ, еще более предпочтительно менее 400 пМ или, наиболее предпочтительно, менее 200 пМ.
60. Производное по любому из воплощений 1-59, которое имеет силу (ЕС50) менее 180 пМ, предпочтительно менее 160 пМ, более предпочтительно менее 140 пМ, еще более предпочтительно менее 120 пМ или, наиболее предпочтительно, менее 100 пМ.
61. Производное по любому из воплощений 1-60, которое имеет силу (EC50) менее 80 пМ, предпочтительно менее 60 пМ, более предпочтительно менее 50 пМ, еще более предпочтительно на уровне или менее 40 пМ или, наиболее предпочтительно, менее 30 пМ.
62. Производное по любому из воплощений 58-61, где сила определяется как стимуляция образования цАМФ в среде, содержащей человеческий рецептор GLP-1, предпочтительно с использованием стабильно трансфицированной клеточной линии, такой как BHK467-12А (tk-ts13), и/или с помощью определения цАМФ в функциональном рецепторном анализе, например, на основании конкуренции между эндогенно образованным цАМФ и экзогенно добавленным биотин-меченым цАМФ, где в анализе цАМФ более предпочтительно захватывают с помощью специфического антитела, и/или где еще более предпочтительным является анализ AlphaScreen cAMP Assay, наиболее предпочтительно такой, который описан в Примере 50.
63. Производное по любому из воплощений 1-62, сила которого (ЕС50) в 10 раз меньше силы семаглутида, предпочтительно в 8 раз меньше силы семаглутида, более предпочтительно в 6 раз меньше силы семаглутида, еще более предпочтительно в 4 раза меньше силы семаглутида или, наиболее предпочтительно, в 2 раза меньше силы семаглутида.
64. Производное по любому из воплощений 1-63, сила (ЕС50) которого в 10 раз меньше силы лираглутида, предпочтительно в 8 раз меньше силы лираглутида, более предпочтительно в 6 раз меньше силы лираглутида, еще более предпочтительно в 4 раза меньше силы лираглутида или, наиболее предпочтительно, в 2 раза меньше силы лираглутида.
65. Производное по любому из воплощений 1-64, сила (ЕС50) которого меньше, чем сила лираглутида, предпочтительно меньше 0,8 от силы лираглутида, более предпочтительно меньше 0,6 от силы лираглутида, еще более предпочтительно меньше 0,5 от силы лираглутида или, наиболее предпочтительно, меньше 0,4 от силы лираглутида.
66. Производное по любому из воплощений 1-65, для которого соотношение [аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% сывороточного альбумина человека (HSA) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA] составляет по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 10, более предпочтительно по меньшей мере 20, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 40.
67. Производное по любому из воплощений 1-66, для которого отношение [аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% сывороточного альбумина человека (HSA) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA] составляет по меньшей мере 50, предпочтительно по меньшей мере 60, более предпочтительно по меньшей мере 70, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90.
68. Производное по любому из воплощений 1-67, для которого отношение [аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% сывороточного альбумина человека (HSA) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA] составляет по меньшей мере 100, предпочтительно по меньшей мере 120, более предпочтительно по меньшей мере 140, еще более предпочтительно по меньшей мере 160, еще более предпочтительно по меньшей мере 180 или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 200.
69. Производное по любому из воплощений 1-68, где аффинность связывания рецептора GLP-1 (IC50) измеряют путем вымещения 125I- GLP-1 с рецептора, при этом рецептор предпочтительно находится в форме мембран из стабильной клеточной линии, такой как BHK tk-ts13, трансфицированной человеческим рецептором GLP-1; и/или с использованием SPA-связывания, предпочтительно с использованием SPA-частиц, таких как SPA-бидсы из агглютинина зародышей пшеницы, при этом связывание наиболее предпочтительно проводят так, как описано в Примере 51.
70. Производное по любому из воплощений 1-69, для которого отношение [аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% сывороточного альбумина человека (HSA) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA] составляет по меньшей мере 20% от отношения для семаглутида, предпочтительно по меньшей мере 50% от отношения для семаглутида, более предпочтительно по меньшей мере 75% от отношения для семаглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере равно отношению для семаглутида.
71. Производное по любому из воплощений 1-70, для которого отношение [аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 2,0% сывороточного альбумина человека (HSA) и аффинности связывания рецептора GLP-1 (IC50) в присутствии 0,005% HSA] равно отношению для лираглутида, предпочтительно по меньшей мере в 2 раза больше отношения для лираглутида, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше отношения для лираглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере в 4 раза больше отношения для лираглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 5 раз больше отношения для лираглутида.
72. Производное по любому из воплощений 1-71, период полужизни (T½) in vitro которого в экстракте тонкого кишечника крыс, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37), составляет по меньшей мере 0,5, предпочтительно более 1,0, более предпочтительно более 2,0, еще более предпочтительно более 3,0 или, наиболее предпочтительно, более 4,0.
73. Производное по любому из воплощений 1-72, период полужизни (T½) in vitro которого в экстракте тонкого кишечника крыс, разделенный на соответствующий период полужизни (T½) GLP-1(7-37), составляет более 5,0, предпочтительно более 6,0, более предпочтительно более 7,0 или, наиболее предпочтительно, более 8,0.
74. Производное по любому из воплощений 72-73, где экстракт тонкого кишечника крысы получают так, как описано в примере 57, производное инкубируют в течение одного часа при температуре 37°С, концентрацию экстракта титруют так, что период полужизни GLP-1(7-37) находится в диапазоне от 10 до 20 минут, например, 1,4 мкг/мл, полученные образцы анализируют путем UPLC и/или MALDI-TOF, и/или инкубацию и анализ проводят так, как описано в примере 57.
75. Производное по любому из воплощений 1-74, для которого отношение [периода полужизни (T½) in vitro в экстракте тонкого кишечника крыс к соответствующему периоду полужизни (T½) in vitro GLP-1(7-37)] составляет по меньшей мере 0,5 от соответствующего отношения для семиглутида, предпочтительно по меньшей мере в 2 раза больше отношения для семиглутида, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше отношения для семиглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере в 5 раз больше отношения для семиглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 7 раз больше отношения для семиглутида.
76. Производное по любому из воплощений 1-75, для которого отношение [периода полужизни (T½) в экстракте тонкого кишечника крыс к соответствующему периоду полужизни (T½) GLP-1(7-37)] составляет по меньшей мере 0,1 от соответствующего отношения для лираглутида, предпочтительно по меньшей мере 0,4 от соответствующего отношения для лираглутида, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 от соответствующего отношения для лираглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,2 от соответствующего отношения для лираглутида, или наиболее предпочтительно по меньшей мере 1,5 от соответствующего отношения для лираглутида.
76. Производное по любому из воплощений 1-75, которое имеет период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного введения по меньшей мере 4 часа, предпочтительно по меньшей мере 6 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 8 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 10 часов.
77. Производное по любому из воплощений 1-76, период полужизни (T½) in vivo которого у крыс после внутривенного введения составляет по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 15 часов, более предпочтительно по меньшей мере 18 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 20 часов.
78. Производное по любому из воплощений 76-77, где использовали крыс Sprague Dawley мужского пола с массой тела от 300 до 600 г.
79. Производное по любому из воплощений 1-78, период полужизни (T½) in vivo которого у крыс после внутривенного введения является по меньшей мере таким же, как период полужизни семиглутида, предпочтительно по меньшей мере в 2 раза больше периода полужизни семиглутида, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше периода полужизни семиглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере в 4 раза больше периода полужизни семиглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере в 5 раз больше периода полужизни семиглутида.
80. Производное по любому из воплощений 1-79, период полужизни (T½) in vivo которого у минисвиней после внутривенного введения составляет по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, более предпочтительно по меньшей мере 36 часов, более предпочтительно по меньшей мере 48 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 60 часов.
81. Производное по воплощению 80, где минисвиньи являются геттингенскими минисвиньями мужского пола.
82. Производное по любому из воплощений 1-81, период полужизни (T½) in vivo которого у минисивней после внутривенного введения составляет по меньшей мере 0,2 от периода полужизни семиглутида, предпочтительно по меньшей мере 0,4 от периода полужизни семиглутида, более предпочтительно по меньшей мере 0,6 от периода полужизни семиглутида, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,8 от периода полужизни семиглутида или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере является таким же, как период полужизни семиглутида.
83. Производное GLP-1, выбранное среди следующих:
(i) Nε26-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил]-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(ii) Nε26{2-[2-(-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(iii) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], NE37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(iv) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(v) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(vi) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептидаамид:
(vii) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид:
(iix) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид:
(ix) Nε26-[2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид:
(х) Nε26-[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]], Nε37-[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид:
(xi) Nε26-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-карбокси-тридеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил), Nε37-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-карбокситридеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептидаамид:
(xii) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодофенил)бутириламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодофенил)бутириламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси}ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид.
(xiii) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xiv) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(3-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(3-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xv) Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xvi) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xvii) Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-Nε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(iixx) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-метилфенил)бутириламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-метилфенил)бутириламино]бутириламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(ixx) Nε26-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)-деканоиламино]бутириламино}бутирил), Nε37-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(хх) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{4-карбокси-4-[10-(3-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{4-карбокси-4-[10-(3-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xxi) Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xxii) N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}, Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)Glu38-пептид:
(xxiii) N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид:
(xxiv) Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xxv) Nε26-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил], Nε37-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
(xxvi) Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбокси-бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид:
и
(xxvii) N9-{2-[2-(1H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид:
или фармацевтически приемлемая соль, амид, или эфир любого из производных (i)-(xxvii).
84. Производное по любому из воплощений 1-83 для применения в качестве лекарственного препарата.
85. Производное по любому из воплощений 1-83 для применения в лечении и/или профилактике всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
86. Применение производного по любому из воплощений 1-83 в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
87. Способ лечения или профилактики всех форм сахарного диабета и связанных с ним заболеваний, таких как пищевые расстройства, сердечнососудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания путем введения фармацевтически активного количества производного по любому из воплощений 1-83.
Примеры
Эта экспериментальная часть начинается со списка сокращений, а за ним следует раздел, включающий общие способы синтеза и характеризации аналогов и производных изобретения. Затем следует ряд примеров, которые относятся к изготовлению частных производных GLP 1, и в конце включено несколько примеров, связанных с активностью и свойствами этих аналогов и производных (раздел, названный «Фармакологические способы»).
Примеры служат для иллюстрации изобретения.
Сокращения
В данном документе используются следующие сокращения, расположенные в алфавитном порядке:
Aib: аминоизомасляная кислот (α-аминоизомасляная кислота)
API: активный фармацевтический ингредиент
AUC: площадь под кривой
BG: уровень глюкозы в крови
BHK клетки почек детеныша хомячка
BW: масса тела
Bom: бензилоксиметил
Boc: трет-бутилоксикарбонил
BSA: бычий сывороточный альбумин
Bzl: бензил
Clt: 2-хлортритил
коллидин: 2,4,6-триметилпиридин
DCM: дихлорметан
Dde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)этил
DIC: диизопропилкарбодиимид
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMEM: среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко (DMEM)
EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA: этиленгликольтетрауксусная кислота
FCS: эмбриональная телячья сыворотка
Fmoc: 9-фторенилметилоксикарбонил
HATU: (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
HBTU: (2-(1Н-бензотриазол-1-ил-)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
HEPES: 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
HFIP: 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол или гексафторизопропанол
HOAt: 1-окси-7-азабензотриазол
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография
HSA: человеческий сывороточный альбумин
IBMX: 3-изобутил-1-метилксантин
Imp: имидазолпропионовая кислота (также известная как дезаминогистидин, desH)
i.v. внутривенно
ivDde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил
IVGTT: внутривенный тест толерантности к глюкозе
LCMS: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LYD: Ландрас Йоркшир Дюрок
MALDI-MS: См. MALDI-TOF MS
MALDI-TOF MS: матрично-активированная лазерная десорбция/времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией
МеОН: метанол
Mmt: 4-метокситритил
Mtt: 4-метилтритил
NMP: N-метилпирролидон
OBz: бензоиловый эфир
OEG: 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота
OPfp: пентафторфенокси
OPnp: паранитрофенокси
OSu: O-сукцинимидиловые эфиры (гидроксисукцинимидные эфиры)
OSuc: 2,5-диоксо-пирролидин-1-ил
OtBu: третбутиловый эфир
PBF: 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил
PBS: фосфатный буфер
PD: фармакодинамика
Pen/Strep: пенициллин/стрептомицин
PK: фармакокинетика
RP: обращенная фаза
RP-HPLC: обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
RT: комнатная температура
Rt: время удерживания
s.c.: подкожно
SD: стандартное отклонение
SEC-HPLC: гель-проникающая высокоэффективная жидкостная хроматография
SEM: стандартная ошибка среднего
SPA: сцинтилляционный проксимальный анализ
SPPS: твердофазный синтез пептидов
tBu: трет-бутил
TFA: трифторуксусная кислота
TIS:триизопропилсилан
TLC: тонкослойная хроматография
Tos: тозилат (или пара-толуолсульфонил)
Tris: трис(гидроксиметил)аминометан или 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол
Trt: трифенилметил, или тритил
Trx: транексамовая кислота
UPLC: ультра высокоэффективная жидкостная хроматография
Способы получения
А. Общие способы
Этот раздел относится к способам твердофазного синтеза пептидов (способам SPPS, включая способы снятия защиты аминокислот, способы отщепления пептида от смолы, а также его очистки), а также способы обнаружения и характеризации полученного пептида (способы LCMS, MALDI и UPLC). Твердофазный синтез пептидов в некоторых случаях может быть улучшен за счет использования дипептидов, защищенных на дипептидной амидной связи группой, которая может быть расщеплена в кислой среде, такой как 2-Fmoc-окси-4-метоксибензил или 2,4,6-триметоксибензил, но не ограничиваясь ими. В случаях, когда в пептиде присутствуют серин или треонин, могут быть использованы псевдопролиновые дипептиды (доступные, например, от Novabiochem, см. также W.R. Sampson (1999), J. Pep. Sci. 5, 403). Используемые защищенные аминокислотные производные были стандартными Fmoc-аминокислотами (предоставляемыми, например, AnaSpec, IRIS или Novabiochem). N-концевая аминокислота была Вос-защищена на альфа-аминогруппе (например, Вос-His(Boc)-OH или Boc-His(Trt)-OH для пептидов с His на N-конце). Эпсилон-аминогруппа лизина в последовательности была защищена Mtt, Mmt, Dde, ivDde или Вое, в зависимости от пути присоединения альбумин-связывающей группировки и спейсера. Альбумин-связывающая группировка и/или линкер могут быть присоединены к пептиду либо путем ацилирования связанного со смолой пептида, либо путем ацилирования в растворе незащищенного пептида. В случае присоединения альбумин-связывающей группировки и/или линкера к защищенной пептидил-смоле, присоединение может быть модульным с использованием SPPS и соответственно защищенных блоков, таких как Fmoc-Oeg-OH (Fmoc-8-амино-3,6-диоксаокгановая кислота), Fmoc-Trx-OH (Fmoc-транексамовая кислота), Fmoc-Glu-OtBu, монотретбутиловый эфир октадекандиовой кислоты, монотретбутиловый эфир нонадекандиовой кислоты или третбутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты, но не ограничиваясь ими.
1. Синтез связанного со смолой пептида
Способ SPPS A
Способ SPPS А относится к синтезу защищенной пептидил-смолы с помощью Fmoc-химии на пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433 (также обозначаемом как синтезатор АВ1433А) в масштабе 0,25 ммоль или 1,0 ммоль с использованием протоколов от производителя FastMoc UV, которые используют HBTU- или HATU-опосредованное связывание в NMP и УФ-контроль снятия защиты Fmoc-защитной группы.
Исходной смолой, используемой для синтеза амидов пептидов, была подходящая смола Rink-Amide (для амидов пептидов), а также либо подходящая смола Wang, либо подходящая хлортритиловая смола (для пептидов с карбокси С-концом). Подходящие смолы коммерчески доступны, например, от NovabioСоед.
Способ SPPS В
Способ SPPS В относится к синтезу защищенной пептидил-смолы с помощью Fmoc-химии на пептидном синтезаторе Liberty, основанном на микроволнах (СЕМ Corp., Северная Каролина). Подходящей смолой является предварительно загруженная смола Wang с низкой загрузкой, которую можно получить от Novabiochem (например, смола Wang Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой, 0,35 ммоль/г). Снятие защиты Fmoc проводили с помощью 5% пиперидина в NMP при 70 или 75°С. Химическая реакция связывания представляла собой DIC/HOAt в NMP. K смоле добавляли растворы аминокислоты/HOAt (0,3 М в NMP в молярном избытке в 3-10 раз), а затем такой же молярный эквивалент DIC (0,75 М в NMP). Например, следующее количество 0,3 М раствора аминокислоты/HOAt использовали для реакций связывания со следующими масштабами: масштаб/мл, 0,10 ммоль/2,5 мл, 0,25 ммоль/5 мл, 1 ммоль/15 мл. Время связывания и температура, как правило, составляли 5 минут и 70 или 75°С. Для реакций более крупного масштаба использовали большее время связывания, например, 10 минут. Гистидиновые аминокислоты связывали дважды при 50°С или четырежды, если предыдущая аминокислота была пространственно-затрудненной (например, Aib). Аргининовые аминокислоты связывали при комнатной температуре в течение 25 минут, затем нагревали до 70 или 75°С на 5 минут. Некоторые аминокислоты, такие как Aib, но не ограничиваясь ею, были «дважды связанными», что означает, что после первого связывания (например, в течение 5 минут при 75°С), смолу сливали, добавляли больше реагентов (аминокислоту, HOAt и DIC) и смесь снова нагревали (например, в течение 5 минут при 75°С). Когда была необходима химическая модификация боковой цепи лизина, лизин встраивали как Lys(Mtt). Группу Mtt удаляли путем промывания смолы с DCM и суспендирования смолы в чистом (неразбавленном) гексафторизопропаноле в течение 20 минут с последующим промыванием DCM и NMP. Химическую модификацию лизина производили либо путем ручного синтеза (см. способ SPPS D), либо в одном или более чем одном автоматизированном этапе на пептидном синтезаторе Liberty, как описано выше, с использованием соответственно защищенных блоков (см. Общие способы), возможно, включая мануальное связывание.
Способ SPPS D
Способ SPPS D относится к синтезу защищенной пептидил-смолы с помощью мануальной Fmoc-химической реакции. Обычно он используется для присоединения линкеров и боковых цепей к пептидному остову. Следующие условия использовали при масштабе синтеза 0,25 ммоль. Химическая реакция связывания представляла собой DIC/HOAt/коллидин в NMP в 4-10-кратном молярном избытке. Условиями связывания были 1-6 часов при комнатной температуре. Снятие защиты Fmoc проводили с помощью 20-25% пиперидина в NMP (3 раза по 20 мл, каждый по 10 минут) с последующим промыванием NMP (4 раза по 20 мл). Снятие защиты Dde или ivDde проводили с помощью 2% гидразина в NMP (2 раза по 20 мл, каждый по 10 минут) с последующим промыванием NMP (4 раза по 20 мл). Снятие защиты Mtt или Mmt проводили с помощью 2% TFA и 2-3% TIS в DCM (5 раз по 20 мл, каждый по 10 минут), с последующим промыванием DCM (2 раза по 20 мл), 10% метанолом и 5% DIPEA в DCM (2 раза по 20 мл) и NMP (4×20 мл), или путем обработки читым гексафторизопропанолом (5 раз по 20 мл, каждый по 10 минут), с последующим промыванием, как указано выше. Альбумин-связывающая группировка и/или линкер могут быть присоединены к пептиду либо путем ацилирования связанного со смолой пептида, либо путем ацилирования в растворе незащищенного пептида (см. пути, описанные ниже). В случае присоединения альбумин-связывающей группировки и/или линкера к защищенной пептидил-смоле, присоединение может быть модульным с использованием SPPS и соответственно защищенных блоков (см. Общие способы).
Присоединение к связанному со смолой пептиду - Путь I: Активированную (активный эфир или симметричный ангидрид) альбумин-связывающую группировку или линкер, например, моно-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил) эфир октадекандиовой кислоты (Ebashi et al. EP511600, 4. молярных эквивалентов по отношению к связанному со смолой пептиду) растворяли в NMP (25 мл), добавляли к смоле и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и смолу тщательно промывали NMP, DCM, 2-пропанолом, метанолом и диэтиловым эфиром.
Присоединение к связанному со смолой пептиду - Путь II: Альбумин-связывающую группировку растворяли в NMP/DCM (1:1, 10 мл). Добавляли активирующий реагент, такой как HOBt (4 молярных эквивалента по отношению к смоле), и DIC (4 молярных эквивалента по отношению к смоле), и раствор перемешивали в течение 15 минут. Раствор добавляли к смоле, и добавляли DIPEA (4 молярных эквивалента по отношению к смоле). Смолу встряхивали в течение 2-24 часов при комнатной температуре. Смолу промывали NMP (2 раза по 20 мл), NMP/DCM (1:1,2 раза по 20 мл) и DCM (2 раза по 20 мл).
Присоединение к связанному со смолой пептиду - Путь III: Активированную (активный эфир или симметричный ангидрид) альбумин-связывающую группировку или линкер, например, моно-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил) эфир октадекандиовой кислоты (Ebashi et al. EP511600), 1-1,5. молярных эквивалента по отношению к связанному со смолой пептиду, растворяли в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, THF, DMF, DMSO, или в смеси вода/органический растворитель (1-2 мл) и добавляли к раствору пептида в воде (10-20 мл) вместе с 10 молярными эквивалентами DIPEA. В случае защитных групп на альбумин-связывающем остатке, таких как трет-бутил, реакционную смесь лиофилизировали в течение ночи и затем с выделенного сырьевого пептида снимали защиту. В случае третбутиловых защитных групп снятие защиты проводили путем растворения пептида в смеси трифторуксусной кислоты, воды и триизопропилсилана (90:5:5). Затем в течение 30 минут смесь выпаривали в вакууме и сырьевой пептид очищали с помощью HPLC, как описано ниже.
Способ SPPS Е
Способ SPPS E относится к пептидному синтезу с помощью Fmoc-химической реакции на пептидном синтезаторе Prelude Solid Phase Peptide Synthesiser от Protein Technologies (Tucson, AZ 85714, США). Подходящей смолой является предварительно загруженная смола Wang с низкой загрузкой, доступной от Novabiochem (например, смола Wang Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой, 0,35 ммоль/г). Снятие защиты Fmoc проводили с помощью 25% пиперидина в NMP 2 раза в течение 10 минут. Химическая реакиция связывания представляла собой DIC/HOAt/коллидин в NMP. К смоле добавляли растворы аминокислота/HOAt (0,3 М в NMP в молярном избытке в 3-10 раз), а затем такой же молярный эквивалент DIC (3 М в NMP) и коллидина (3 М в NMP). Например, следующее количество 0,3 М раствора аминокислота/HOAt использовали для реакций связывания со следующими масштабами: масштаб/мл, 0,10 ммоль/2,5 мл, 0,25 ммоль/5 мл. Время связывания, как правило, составляло 60 минут. Некоторые аминокислоты, такие как аргинин, Aib или гистидин, но не ограничиваясь ими, были «дважды связанными», что означает, что после первого связывания (например, в течение 60 минут), смолу сливали, добавляли больше реагентов (аминокислоту, HOAt, DIC и коллидин) и смесь снова оставляли для реакции (например, на 60 минут). Некоторые аминокислоты и производные жирных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, Fmoc-Oeg-OH, Fmoc-Trx-OH, Fmoc-Glu-OtBu, монотретбутиловый эфир октадекандиовой кислоты, монотретбутиловый эфир нонадекандиовой кислоты или третбутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты, связывали в течение длительного времени, например, 6 часов. Когда была необходима химическая модификация боковой цепи лизина, лизин встраивали как Lys(Mtt). Группу Mtt удаляли путем промывания смолы с DCM и суспендирования смолы в гексафторизопропаноле/DCM (75:25) 3 раза в течение 10 минут с последующим промыванием DCM, 20% пиперидином и NMP. Химическую модификацию лизина производили либо путем мануального синтеза (см. способ SPPS D), либо в одном или более чем одном автоматизированном этапе на пептидном синтезаторе Prelude, как описано выше, с использованием соответственно защищенных блоков (см. Общие способы).
2. Отщепление пептида от смолы и очистка
После синтеза смолу промывали DCM и пептид отщепляли от смолы путем 2-3-часовой обработки TFA/TIS/водой (95/2,5/2,5 или 92,5/5/2,) с последующим осаждением диэтиловым эфиром. Пептид растворяли в подходящем растворителе (таком как, например, 30% уксусная кислота) и очищали путем стандартной RP-HPLC на колонке С18, 5 мкМ, используя ацетонитрил/воду/TFA. Фракции анализировали путем комбинации способов UPLC, MALDI и LCMS, и соответствующие фракции объединяли и лиофилизировали.
3. Способы выявления и характеризации
Способы LCMS
Способ LCMS 1 (LCMS1)
Для определения массы образца после элюирования из системы HPLC серии Agilent 1200 использовали масс-спектрометр LC/MSD TOF Agilent Technologies (G1969A). Деконволюцию белкового спектра рассчитывали с помощью программного обеспечения для подтверждения белка Agilent.
Элюенты:
А: 0,1% трифторуксусная кислота в воде
В: 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле
Колонка: Zorbax 5u, 300SB-C3, 4,8×50 мм
Градиент: 25%-95% ацетонитрил в течение 15 минут
Способ LCMS 2 (LCMS2)
Для определения массы образца после элюирования из системы HPLC серии Perkin Elmer 200 использовали масс-спектрометр Elmer Sciex API 3000.
Элюенты:
А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде
В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле
Колонка: Waters Xterra MS С-18 × 3 мм, внутренний диаметр 5 мкм
Градиент: 5%-90% ацетонитрил в течение 7,5 минут со скоростью 1,5 мл/мин
Способ LCMS 3 (LCMS3)
Для определения массы образца после элюирования из системы HPLC Waters Alliance НТ использовали масс-спектрометр Waters Micromass ZQ.
Элюенты:
А: 0,1% трифторуксусная кислота в воде
В: 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле
Колонка: Phenomenex, Jupiter C4 50×4,60 мм, внутренний диаметр 5 мкм
Градиент: 10%-90% B в течение 7,5 минут со скоростью 1,0 мл/мин
Способ LCMS 4 (LCMS4)
LCMS4 проводили на установке, состоящей из системы UPLC Waters Acquity и масс-спектрометра LCT Premier XE от Micromass. Насос UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 0,1% муравьиную кислоту в воде
В: 0,1% муравьиную кислоту в ацетонитриле
Анализ проводили при комнатной температуре, вводя соответствующий объем образца (предпочтительно 2-10 мкл) в колонку, который элюировали с градиентом А и В.
Условия UPLC, настройки детектора и настройки масс-спектрометра были следующими:
Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН, С-18, 1,7 мкм, 2,1 мм × 50 мм
Градиент: линейный 5% - 95% ацетонитрил в течение 4,0 мин (или 8,0 мин) со скоростью 0,4 мл/мин
Выявление: 214 нм (аналоговый выход с TUV (перестраиваемым УФ-детектором))
Режим ионизации MS: API-ES
Скан: 100-2000 а.е.м. (или 500-2000 а.е.м.), с шагом 0,1 а.е.м.
Способы UPLC и HPLC
Способ 05 В5 1
UPLC (способ 05_В5_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 0.2 М Na2SO4, 0.04 М H3PO4, 10% CH3CN (pH 3,5)
В: 70% СН3СМ, 30% Н2О
Использовали следующий линейный градиент: от 60% А, 40% В до 30% А, 70% B в течение 8 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 05 В7 1
UPLC (способ 05_В7_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 0,2 М Na2SO4, 0,04 М Н3РО4, 10% CH3CN (pH 3,5)
В: 70% CH3CN, 30% H2O
Использовали следующий линейный градиент: от 80% А, 20% В до 40% А, 60% B в течение 8 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 04 А2 1
UPLC (способ 04_А2_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 90% H2O, 10% СН3СМ, 0,25 М бикарбонат аммония
В: 70% CH3CN, 30% H2O
Использовали следующий линейный градиент: от 90% А, 10% В до 60% А, 40% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 04 A3 1
UPLC (способ 04_А3_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 90% H2O, 10% CH3CN, 0,25 М бикарбонат аммония
В: 70% CH3CN, 30% H2O
Использовали следующий линейный градиент: от 75% А, 25% В до 45% А, 55% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 04 А4 1
UPLC (способ 04_А4_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 90% H2O, 10% CH3CN, 0,25 М бикарбонат аммония
В: 70% CH3CN, 30% H2O
Использовали следующий линейный градиент: от 65% А, 35% В до 25% А, 65% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 08 В2 1
UPLC (способ 08_В2_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 99,95% H2O, 0,05% TFA
В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA
Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 40% А, 60% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 08 В4 1
UPLC (способ 08_В4_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 99,95% H2O, 0,05% TFA
В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA
Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 95% А, 5% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 05 В10 1
UPLC (способ 05_В10_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 0,2 М Na2SO4, 0,04 М H3PO4, 10% CH3CN (pH 3,5)
В: 70% CH3CN, 30% H2O
Использовали следующий линейный градиент: от 40% А, 60% В до 20% А, 80% B в течение 8 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 01 А4 2
UPLC (способ 01_А4_2): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters 600S, оснащенной детектором с диодной матрицей Waters 996. УФ-выявление на 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки Symmetry300 С18, 5 мкм, 3,9 мм × 150 мм, 42°С. Систему HPLC подключали к трем резервуарам с элюентом, содержащим: А: 100% H2O, В: 100% CH3CN, С: 1% трифторуксусную кислоту в H2O. Использовали следующий линейный градиент: от 90% А, 5% В, 5% С до 0% А, 95% В, 5% С в течение 15 минут со скоростью потока 1,0 мл/мин.
Способ 09 В2 1
UPLC (способ 09_В2_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC BEH130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С. Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: А: 99,95% H2O, 0,05% TFA; В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA. Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 40% А, 60% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 09 В4 1
UPLC (способ 09_В4_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC BEH130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С. Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: А: 99,95% H2O, 0,05% TFA; В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA. Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 5% А, 95% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 05 В8 1
UPLC (способ 05_В8_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC BEH130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С. Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: А: 0,2 М Na2SO4, 0,04 М H3PO4, 10% CH3CN (рН 3,5); В: 70% CH3CN, 30% Н2О. Использовали следующий линейный градиент: от 50% А, 50% В до 20% А, 80% B в течение 8 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 10 В14 1
UPLC (способ 10_В14_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН ShieldRP18, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 50°С. Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: А: 99,95% H2O, 0,05% TFA; В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA. Использовали следующий линейный градиент: от 70% А, 30% В до 40% А, 60% B в течение 12 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 04 А6 1
UPLC (способ 04_А6_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters UPLC, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY UPLC ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2.1 мм × 150 мм, 40°С. Систему UPLC подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: 10 мМ Tris, 15 мМ сульфат аммония 80%, H2O 20%, рН 7,3; В: 80% CH3CN, 20% H2O. Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 10% А, 90% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,35 мл/мин.
Способ 01 В4 1
HPLC (способ 01_В4_1): RP-анализ выполняли с помощью системы Waters 600S, оснащенной детектором с диодной матрицей Waters 996. УФ-выявление получали с помощью колонки Symmetry С-18, 3,5 мкм, 3 мм × 150 мм. Колонку нагревали до 42°С и элюировали линейным градиентом 5-95% ацетонитрила, 90-0% воды и 5% трифторуксусной кислоты (1,0%) в воде в течение 15 минут со скоростью потока 1 мл/мин.
Способ MALDI-MS
Молекулярные массы определяли с помощью матрично-активированной лазерной десорбции и время-пролетной масс-спектрометрии с ионизацией с записью на Microflex или Autoflex (Bruker). Использовали матрицу альфа-циано-4-гидроксикоричной кислоты.
Способ NMR
Протонные спектры NMR записывали с помощью Brucker Avance DPX 300 (300 МГц) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ), приведенные в ppm (частях на миллион), и структуры расщепления обозначены следующим образом: s, синглет; d, дублет; dd, дублет дублетов; dt, триплет дуплетов; t, триплет; tt, триплет триплетов; q, квартет; quint, квинтет; sext, секстет; m, мультиплет; и br=свободный.
В. Синтез промежуточных продуктов
1. Синтез моноэфиров жирных двухосновных кислот
Перегонка в течение ночи С12, С14, С16 и С18 двухосновных кислот с Вос-ангидридом, DMAP и трет-бутанолом в толуоле дает преимущественно трет-бутиловый моноэфир. Была получена смесь монокислоты, двухосновной кислоты и диэфира. Очистку осуществляли путем промывания, фильтрации через короткий кремниевый фильтр и кристаллизации.
2. Синтез 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этиламина
Соед. 13:
Гистамин дигидрохлорид (20,47 г; 0,111 моль) и триэтиламин (48 мл, 0,345 моль) в абсолютном метаноле (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этиловый эфир трифторуксусной кислоты (14,6 мл, 0,122 моль) в метаноле (30 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (450 мл) и добавляли триэтиламин (31 мл, 0,222 моль). Затем постепенно добавляли тритилхлорид (34,1 г, 0,122 моль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь вливали хлороформ (400 мл) и воду (600 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали хлороформом (3 раза по 400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и бежевое твердое вещество растирали с гексанами (1000 мл). Суспензию фильтровали для получения 2,2,2-трифтор-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]-ацетамида в виде белого твердого вещества.
Выход: 45,54 г (91%).
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 8,44 (bs, 1 Н); 7,43 (s, 1 H); 7,41-7,33 (m, 9 H); 7,19-7,10 (m, 6 H); 6,65 (s, 1 H); 3,66 (q, J=5,9 Гц, 2 Н); 2,79 (t, J=5,9 Гц, 2 Н).
Полученный ранее амид (45,54 г, 0,101 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1000 мл) и метаноле (1200 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (20,26 г, 0,507 моль) в воде (500 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между хлороформом (1200 мл) и водой (800 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (3 раза по 400 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом магния. Испарение растворителя давало коричневое масло, которое сушили в течение 3 дней в вакууме с получением продукта, указанного в заглавии, в виде бежевого твердого вещества.
Выход: 32,23 г (90%).
Общий выход: 82%.
Температура плавления: 111-113°С.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,39 (d, J=1,3, 1 H); 7,38-7,32 (m, 9 H); 7,20-7,12 (m, 6 H); 6,61 (s, 1 H); 3,00 (t, J=6,6 Гц, 2 H); 2.70 (t, J=6,5 Гц, 2 H); 1,93 (bs, 2 H).
3. Синтез 2,2-диметил-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]-малоновой кислоты полуамида
Соед. 14:
Смесь кислоты Мельдрума (5,52 г, 38,3 ммоль), карбоната калия (26,5 г, 191 ммоль) и метилйодида (7,15 мл, 115 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) нагревали при 75°С в запаянной пробирке в течение 7 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (300 мл), фильтровали и фильтрат упаривали досуха в вакууме. Добавляли этилацетат (75 мл), гексаны (75 мл) и воду (50 мл) и разделяли фазы. Органический слой промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и водой (50 мл); высушивали над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель в вакууме с получением 2,2,5,5-тетраметил-[1,3]-диоксан-4,6-диона в виде белого твердого вещества.
Выход: 6,59 г (79%).
RF (SiO2, хлороформ/этилацетат, 98:2): 0,60.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 1,76 (s, 6 H);
Раствор 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)этиламина (5,00 г, 14,2 ммоль), полученный, как описано выше, и триэтиламин (9,86 мл, 70,7 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли по каплям в течение более чем 50 минут в раствор описанного выше соединения диона (3,65 г, 21,2 ммоль) в толуоле (40 мл) при 75°С. Смесь перемешивали при этой температуре еще в течение 3 часов (до тех пор, пока исходный амин выявлялся на TLC), затем ее выпаривали досуха. Остаток растворяли в хлороформе (300 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (200 мл). Водную фазу экстрагировали хлороформом (2 раза по 60 мл); фазы хлороформа объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель в вакууме. Остаток растирали с горячим хлороформом (140 мл); добавляли гексаны (70 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали, промывали смесью хлороформ/гексан (1:1, 2 раза по 50 мл) и высушивали в вакууме для получения продукта, указанного в заглавии.
Выход: 6,73 г (88%).
Температура плавления: 161-162°С.
RF (SiO2, хлороформ/метанол, 85:15): 0,40.
1H NMR-спектр (300 МГц, DMSO-d6, δH): 12,45 (bs, 1 H); 7,66 (t, J=5,1 Гц, 1 Н); 7,57-7,31 (m, 9 H); 7,26 (s, 1 H); 7,20-7,02 (m, 6 H); 6,66 (s, 1 H); 3,25 (m, 2 H); 2,57 (t, J=7,3 Гц, 2 Н); 1,21 (s, 6 H).
4. Синтез 4-(4-трет-бутилфенил)масляной кислоты
Соед. 15:
Порошок алюминия хлорида (80,0 г, 600 ммоль) добавляли порциями к встряхиваемой смеси трет-бутилбензола (40,0 г, 300 ммоль), ангидрида янтарной кислоты (26,7 г, 267 ммоль) и 1,1,2,2-тетрахлорэтана (100 мл). После того, как был добавлен весь хлорид алюминия, смесь выливали в смесь льда (500 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (500 мл) и растворитель удаляли. Твердый остаток растворяли в горячем 15% водном растворе карбоната натрия (1000 мл), фильтровали, охлаждали и осаждали кислоту соляной кислотой (закисленной до рН=1). Сырьевую кислоту отфильтровывали, сушили на воздухе и повторно кристаллизовали из бензола (500 мл) для получения 4-(4-трет-бутил-фенил)-4-оксомасляной кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 36.00 г (58%).
Температура плавления: 117-120°С.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,93 (dm, J=8,3 Гц, 2 H); 7,48 (dm, J=8,3 Гц, 2 H); 3.30 (t, J=6,6 Гц, 2 H); 2,81 (t, J=6,6 Гц, 2 H); 1,34 (s, 9 H).
Смесь полученной ранее кислоты (36,0 г, 154 ммоль), гидроксида калия (25,8 г, 462 ммоль), гидразин-гидрата (20 мл, 400 ммоль) и этиленгликоля (135 мл) перегоняли в течение 3 часов, а затем перегоняли при температуре пара, повышенной до 196-198°С. После еще 14 часов перегонки смесь слегка остужали, а затем выливали в холодную воду (200 мл). Смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой (до рН=1) и экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 400 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60А, 0,060-0,200 мм; элюент: гексан/этилацетат 10:1-6:1), для получения продукта, указанного в заголовке, в виде почти белого твердого вещества.
Выход: 16,25 г (48%).
Температура плавления: 59-60°С.
RF (SiO2, этилацетат): 0,60.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,31 (dm, J=8,1 Гц, 2 H); 7,12 (dm, J=8,1 Гц, 2 H); 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2 H); 2,38 (t, J=7,4 Гц, 2 H); 1,96 (m, 2 H); 1,31 (s, 9 H).
5. Синтез 2,2-диметил-N-(1-тритил-1Н-имидазол-4-илметил)малоновой кислоты полуамида
Соед. 16:
Гидрохлорид гидроксиламина (15,9 г, 229 ммоль) добавляли к раствору 4(5)-имидазолкарбоксальдегида (20,0 г, 209 ммоль) и карбоната натрия (12,1 г, 114 ммоль) в воде (400 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали до 100 мл и охлаждали в ледяной бане. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 40 мл. После охлаждения до 0°С получали другую часть кристаллов. Твердые вещества (23 г) смешивали и повторно кристаллизовали из этанола (примерно 160 мл) с получением имидазол-4(5)-карбальдегида оксима в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 15,98 г (69%).
1H NMR-спектр (300 МГц, ацетон-d3+D2O, δH): 7,78 (bs, 1 Н); 7,74 (d, J=0,9 Гц, 1 Н); 7.43 (s, 1 Н).
Ацетилхлорид (51,0 мл, 718 ммоль) добавляли по каплям к метанолу (670 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 30 минут охлаждающую баню удаляли и добавляли указанный выше оксим (16,0 г, 144 ммоль), а затем палладий на угле (5% по массе, 6,1 г). Полученную смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 17 часов, затем фильтровали через целит и выпаривали растворитель, получая чистый 4-(аминометил)-имидазола дигидрохлорид в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 23,92 г (98%).
1H NMR-спекгр (300 МГц, D2O, δH): 8,72 (s, 1 Н); 7,60 (s, 1 Н); 4,33 (s, 2 Н).
Указанный выше дигидрохлорид амина (18,9 г, 111 ммоль) и триэтиламин (93 мл, 667 ммоль) в метаноле (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этиловый эфир трифторуксусной кислоты (13,3 мл, 111 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли по каплям в течение 40 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в сухом дихлорметане (2000 мл) и добавляли триэтиламин (31 мл, 222 ммоль). Затем добавляли тритилхлорид (31,6 г, 113 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь наливали хлороформ (1000 мл) и воду (1000 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали хлороформом (2 раза по 300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и бежевое твердое вещество растирали с гексанами (1000 мл). Суспензию фильтровали, получая 2,2,2-трифтор-N-(1-тритил-1 Н-имидазол-4-илметил)ацетамид в виде белого твердого вещества.
Выход: 46,59 г (96%).
RF (SiO2, дихлорметан/метанол 95:5): 0,35.
1H NMR-спектр (300 МГц, DMSO-d6, δH): 9,77 (t, J=5,7 Гц, 1 Н); 7,47-7,34 (m, 9 Н); 7,33 (d, J=1,5 Гц, 1 Н); 7,13-7,03 (m, 6 Н); 6,80 (d, J=0,8 Гц, 1 Н); 4,25 (d, J=5,7 Гц, 2H).
Указанный выше амид (46,6 г, 107 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (600 мл) и этаноле (310 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (21,4 г, 535 ммоль) в воде (85 мл). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между хлороформом (1600 мл) и водой (800 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (4 раза по 200 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Испарение растворителя давало (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метиламин в виде почти белого твердого вещества.
Выход: 36,30 г (100%).
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,38 (d, J=1,3, 1 H); 7,36-7,30 (m, 9 H); 7,18-7,10 (m, 6 H); 6,69 (m, 1 H); 3,77 (s, 2 H); 1,80 (bs, 2 H).
Раствор указанного выше амина (10,0 г, 29,5 ммоль) и триэтиламина (20,5 мл, 147 ммоль) в толуоле (220 мл) добавляли по каплям в течение 45 минут в раствор 2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (3,65 г, 21,2 ммоль) в толуоле (80 мл) при 75°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение еще 3 часов (до тех пор, пока исходный амин выявлялся в TLC), затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в хлороформе (500 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (300 мл). Водную фазу экстрагировали хлороформом (100 мл); хлороформные фазы объединяли, промывали водой (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (силикагель Fluka 60, дихлорметан/метанол от 98:2 до 9:1) и кристаллизовали из смеси хлороформ/гексан с получением целевого продукта в виде бежевых кристаллов.
Выход: 9,80 г (73%).
Температура плавления: 174-175°С.
RF (SiO2, хлороформ/метанол, 85:15): 0,35.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 8,45 (t, J=5,8 Гц, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 7,40-7,28 (m, 9 H); 7,14-7,01 (m, 6 H); 6,84 (s, 1 H); 4,39 (d, J=5,8 Гц, 2 H); 1.44 (s, 6 H).
6. Синтез 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропиламина
Соед. 17:
Этил-3-(1-тритил-4-имидазолил)пропионат (93,0 г, 223 ммоль) в тетрагидрофуране/диэтиловом эфире (1:1, 100 мл) по каплям добавляли к суспензии алюмогидрида лития (17,0 г, 446 ммоль) в течение 1 часа. Смесь перегоняли в течение 3 часов, а затем обрабатывали водой (100 мл), 20% гидроксидом натрия (100 мл) и водой (100 мл) при охлаждении льдом/водой, фильтровали, и твердое вещество промывали тетрагидрофураном. Органическую фазу сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и выпаривали, получая 3-(1-тритил-4-имидазолил)пропанол в виде белого твердого вещества.
Выход: 68,0 г (82%).
Температура плавления: 127-129°С.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,40-7,24 (m, 10 Н); 7,17-7,06 (m, 6 H); 6,55 (s, 1 H); 3,72 (t, J=5,3 Гц, 2 H); 2,68 (t, J=6,6 Гц, 2 H); 1,86 (m, 2 H).
Метансульфонилхлорид (8 мл, 104 ммоль) добавляли по каплям к раствору вышеуказанного спирта (32,0 г, 86,8 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и триэтиламине (15,5 мл) при 0°С в течение 1 часа. Смесь перемешивали без охлаждения в течение еще 1 часа, после чего промывали 5% бикарбонатом натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Дихлорметан выпаривали при 30°С в вакууме и остаточный масляный мезилат использовали непосредственно в следующем этапе.
Выход: 31,2 г (80%).
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,37-7,30 (m, 10 H); 7,16-7,09 (m, 6 H); 6,58 (s, 1 H); 4,24 (t, J=6,3 Гц, 2 H); 2,96 (s, 3 H); 2,67 (m, 2 H); 2,10 (m, 2 H).
Смесь указанного выше мезилата (30,0 г, 67 ммоль), фталамида калия (18,0 г, 100 ммоль), йодида натрия (4,0 г, 26,7 ммоль) и диметилформамида (200 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем обрабатывали водой (2 л) и бензолом (2 л). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель, получая остаток, который повторно кристаллизовали из бензола, получая 1-тритил-4-(3-фталимидопропил)имидазол в виде белого твердого вещества.
Выход: 17,2 г (52%).
Температура плавления: 211-214°С.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,83 (m, 2 H); 7,72 (m, 2 H); 7,39-7,27 (m, 10 H); 7,18-7,07 (m, 6 H); 6,60 (d, J=0,9 Гц, 1 H); 3,72 (t, J=7,4 Гц, 2 H); 2,60 (t, J=7,5 Гц, 2Н); 1,99 (m, 2Н).
Указанное выше производное имидазола (26,6 г, 53,5 ммоль) растворяли в этаноле (300 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) при 60°С, добавляли гидразин-гидрат (50 г, 1 моль) и раствор перегоняли в течение 6 часов, а затем нагревали до температуры 70°С на ночь. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат обрабатывали 25% водным раствором аммиака (2,5 л) и дихлорметаном (2,5 л). Органический слой сушили над безводным карбонатом калия и выпаривали, получая остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Fluka 60, хлороформ, насыщенный аммиаком/метанолом), получая целевое соединение в виде белого твердого вещества.
Выход: 14,2 г (72%).
Температура плавления: 112-113°С.
RF (SiO2, хлороформ, насыщенный аммиаком/метанолом 9:1): 0,30.
1H NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH): 7,37-7,28 (m, 10 H); 7,18-7,09 (m, 6 H); 6,53 (d, J=1,3 Гц, 1 H); 2,74 (t, J=6,9 Гц, 2 H); 2,59 (t, J=7,4 Гц, 2 H); 1,95 (bs, 2 H); 1,78 (m, 2H).
7. Синтез 2,2-диметил-N-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]малоновой кислоты полуамида
Соед. 18:
2-хлортритилхлорид-смолу (2,3 г, 3,0 ммоль) помещали для набухания в DCM на 20 минут и фильтровали. Диметилмалоновую кислоту (2 экв; 6,0 ммоль; 793 мг) растворяли в DCM:DMF 1:1 (10 мл) и добавляли к смоле, затем добавляли DIPEA (6 экв; 18,0 ммоль; 3,14 мл) и DCM (10 мл). Смолу встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу фильтровали и промывали DCM:MeOH:DIPEA (17:2:1), DCM, NMP или DCM (2 раза по 25 мл каждого). Смолу помещали для набухания в DCM на 20 минут и фильтровали. Добавляли HOAt (3 экв; 9,0 ммоль; 1,23 г), DIC (3 экв; 9,0 ммоль; 1,40 мл) и DMF (25 мл) и смолу встряхивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Смолу фильтровали и добавляли 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропиламин (1,8 экв; 5,40 ммоль; 1,84 г), DIPEA (4 экв; 6,0 ммоль; 2,09 мл) и DMF (10 мл). Смолу встряхивали в течение 2 дней. Смолу отфильтровывали и промывали NMP (5 раз по 20 мл) и DCM (10 раз по 20 мл). Добавляли 2,2,2-трифторэтанол/дихлорметан 1:1 (20 мл) к смоле и встряхивали в течение 2 часов. Смолу промывали 2,2,2-трифторэтанолом/дихлорметаном 1:1 (10 мл) и объединенные фильтраты собирали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Выход: 600 мг (41%).
LCMS4: m/z=482(M+1)
UPLC (способ 02_В4_4): Rt=8,07 мин
1Н NMR-спектр (300 МГц, DMSO-d6, δH): 7,36-7,44 (9Н, m), 7,07-7,12 (6Н, m), 6,62 (1Н, s), 3,02-3,09 (2Н, q), 2,38-2,43 (2Н, t), 1,61-1,69 (2H, m), 1,26 (6Н, s).
8. Синтез 2,2-диметил-N-[3-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)пропил]малоновой кислоты полуамида
Синтез 2,2-диметил-N-пиридин-2-илметилмалоновой кислоты полуамида
Соед. 19:
Хлортритилхлорид-смолу (2,3 г, 3,0 ммоль) помещали для набухания в DCM на 20 минут и фильтровали. Диметилмалоновую кислоту (2 экв; 6,0 ммоль; 793 мг) растворяли в DCM:DMF 1:1 (10 мл) и добавляли к смоле, затем добавляли DIPEA (6 экв; 18,0 ммоль; 3,14 мл) и DCM (10 мл). Смолу встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу фильтровали и промывали DCM:MeOH:DIPEA (17:2:1), DCM, NMP или DCM (2 раза по 25 мл каждого). Смолу помещали для набухания в DCM на 20 минут и фильтровали. Добавляли HOAt (3 экв; 9,0 ммоль; 1,23 г), DIC (3 экв; 9,0 ммоль; 1,40 мл) и NMP (25 мл), и смолу встряхивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Смолу фильтровали и добавляли 2-(аминометил)пиридин (2 экв; 6 ммоль; 659 мг), DIPEA (4 экв; 6,0 ммоль; 2,09 мл) и NMP (10 мл). Смолу встряхивали в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали NMP (5 раз по 20 мл) и DCM (10 раз по 20 мл). TFA/TIS/воду (95:2,5:2,5; 30 мл) добавляли к смоле и встряхивали в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 600 мг (41%).
LCMS4: m/z=223(M+1)
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=1,79 мин
Б. Синтез соединений изобретения
Пример 1
Nε26-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил]-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 20:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech) и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа двойного связывания на пептидном синтезаторе Liberty.
UPLC (способ 04_А3_1): 10,51 мин
LCMS4: m/z=1085,2 (M+4H)4+, 1447,3 (М+3Н)3+
Пример 2
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 21:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и 8-(9-фторенилметилоксикарбонил-амино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)-бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа двойного связывания на пептидном синтезаторе Liberty
UPLC (способ 04_А3_1): 7,19 мин
LCMS4: m/z=978,5 (М+5Н)5+, 1222,8 (М+4Н)4+ 1630,1 (М+3Н)3+
Пример 3
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 22:
Способ изготовления: пептид синтезировали на смоле Lys(Mtt)-Wang с загрузкой 0,35 ммоль/г. Синтез проводили на пептидном синтезаторе Liberty, основанном на микроволнах, используя 5-минутное одиночное связывание с DIC/HOAt при температуре до 70°С, за исключением гистидина, который связывали в течение 20 минут при температуре до 50°С. Все аминокислоты были защищены стандартными защитными группами, за исключением лизинов, которые должны быть ацилированы (в данном случае Lys26), которые были защищены Mtt. Снятие защиты проводили с помощью 5% пиперидина в NMP при температуре 50°С в течение 3 минут. После того, как синтез был завершен, N-конец блокировали 10 эквивалентами Вос-карбоната и 10 эквивалентами DIPEA в течение 30 минут. Mtt-группы удаляли путем обработки чистым (неразбавленным) гексафторизопропанолом в течение 20 минут, и боковые цепи строили ступенчато на Liberty, используя тот же протокол, который описан выше, с использованием Fmoc-8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты, Fmoc-Glu-OBut и моно-трет-бутилового эфира гексадекандиовой кислоты. Пептид расщепляли с помощью TFA/воды/TIS (95:2,5:2,5) в течение 2 часов и выделяли путем осаждения диэтиловым эфиром. Сырьевой пептид очищали с помощью HPLC на 20 мм × 250 мм колонке с 5u или 7u C18 диоксида кремния. Пептид растворяли в 5 мл 50% уксусной кислоты, разводили H2O до 20 мл и вводили в колонку, которую затем элюировали с градиентом 40-60% CH3CN в 0,1% TFA со скоростью 10 мл/мин в течение 50 минут при 40°С. Содержащие петид фракции собирали и оценивали чистоту путем MALDI и UPLC. Очищенный пептид лиофилизировали после разбавления элюата водой.
Теоретическая молекулярная масса 4844,6 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 9,50 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 11,23 мин
Пример 4
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε27-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 23:
Способ изготовления: как в Примере 3, за исключением применения моно-трет-бутилового эфира тетрадекандиовой кислоты в боковой цепи.
Теоретическая молекулярная масса 4788,5 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 8,74 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 9,39 мин.
Пример 5
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 24:
Способ изготовления: как в Примере 3, за исключением применения моно-трет-бутилового эфира додекандиовой кислоты в боковой цепи.
Теоретическая молекулярная масса 4732,4 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 8,19 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 8,17 мин.
Пример 6
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 25:
Способ изготовления: как в Примере 3, за исключением того, что используемой смолой была Tentagel S RAM с загрузкой 0,24 ммоль/г, и Fmoc-Lys(Mtt) использовалась на обеих позициях 26 и 37.
Теоретическая молекулярная масса 4843,6 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 9,43 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 11,88 мин.
Пример 7
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 26:
Способ изготовления: как в Примере 6, за исключением применения моно-трет-бутилового эфира тетрадекандиовой кислоты в боковой цепи.
Теоретическая молекулярная масса 4787,5 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 8,72 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 9,98 мин.
Пример 8
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37)GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 27:
Способ изготовления: как в Примере 6, за исключением применения моно-трет-бутилового эфира додекандиовой кислоты в боковой цепи.
Теоретическая молекулярная масса 4731,4 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 8,16 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 8,83 мин.
Пример 9
Nε26-[2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 28:
Способ изготовления: как в Примере 7.
Теоретическая молекулярная масса 4497,2 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 8,85 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 10,27 мин.
Пример 10
Nε26-[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]], Nε37-[2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутириламино]][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 29:
Способ изготовления: как в Примере 7.
Теоретическая молекулярная масса 4206,8 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 9,04 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 10,68 мин.
Пример 11
Nε26-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-карбокси-тридеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил), Nε37-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-карбокси-тридеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептида амид
Соед. 30:
Способ изготовления: как в Примере 7.
Теоретическая молекулярная масса 4529,2 была подтверждена MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt 9,07 мин.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt 13,31 мин.
Пример 12
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодофенил)бутириламино]бутириламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-йодофенил)бутириламино]бутириламино}-этокси)-этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 31:
Способ изготовления: способ SPPS В, 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), 4-(4-йодофенилмасляную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich) и Fmoc-Glu-OtBu связывали с помощью SPPS способа D
UPLC (способ 04_А4_1): Rt=8,54 мин
UPLC (способ 01_А4_2): Rt=10,23 мин
LCMS4: Rt=2,4 мин, m/z=971(m/5) 1213 (m/44) 1617 (m/3)
Пример 13
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 32:
Способ приготовления: SPPS Способ В. Конечный продукт характеризуется с помощью аналитических UPLC и LC-MS с тем исключением, что этап покрытия ангидридом уксусной кислоты выполняли после связывания следующих аминокислот: Trp31, Ala25, Tyr19, Phe12 и Aib8 (2½ мин, 65°С и 1N уксусный ангидрид в NMP). Трет-бутиловый эфир 4-(15-карбоксипентадецилокси)бензойной кислоты можно получить, как описано в Примере 17 в WO07128817.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=11,272 мин.
UPLC (способ 05_В10_1): Rt=7,319 мин.
LCMS4: Rt=2.37 мин, m/z=5054,48. Рассчитанная MW=5056.82
Пример 14
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(3-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(3-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 33:
Изготовление трет-бутилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты
Смесь 3-гидроксибензойной кислоты (55,0 г, 400 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (178 г, 820 ммоль), перхлората магния (0,89 г, 4,0 ммоль) и сухого нитрометана (750 мл) перемешивали при температуре 40°С в течение 96 часов. Добавляли этилацетат (800 мл) и промывали органический слой 5% водным раствором бикарбоната натрия (1500 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали в вакууме. Остаток применяли к колоночной хроматографии (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 8:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Выход: 9,07 г (12%)
Температура плавления: 94-96°С
1Н NMR-спектр (300 МГц, CDCl3, δH (dH)): 7,61-7,53 (m, 2 Н); 7,29 (t, J=8,1 Гц, 1 Н); 7,05 (m, 1 Н); 6,06 (bs, 1 Н); 1,59 (s, 9 Н).
Изготовление метилового эфира 16-бромгексадекановой кислоты
16-бромгексадекановую кислоту (6,0 г) растворяли в метаноле (35 мл), толуоле (100 мл) и триметилортоформате (20 мл), затем добавляли Amberlyst 15 от Fluka (1,4 г). Смесь перемешивали при 55°С в течение 16 часов. Смесь выпаривали досуха и высушивали в вакууме в течение 16 часов для получения 7,7 г. Остаток суспендировали в метаноле (примерно 50 мл) и перемешивали в течение примерно ½ часа. Amberlyst 15 отфильтровывали после перемешивания с DCM (30 мл) в течение ½ часа. Фильтрат концентрировали для удаления DCM, прозрачный раствор охлаждали и добавляли больше метанола (примерно 20 мл, общий объем примерно 40 мл). Сосуд охлаждали и осаждали больше кристаллов, и после перемешивания в течение 30 минут кристаллы отфильтровывали и промывали холодным МеОН. Белые кристаллы высушивали в вакууме, получая 5,61 г.
Изготовление трет-бутилового эфира 3-(15-метоксикарбонил-пентадецилокси)бензойной кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (1,79 г) растворяли в 75 мл MeCN, затем добавляли метиловый эфир бромгексадекановой кислоты (3,22 г) с последующим добавлением K2CO3 (2,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 80°С. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали, а остаток растворяли в 100 мл EtOAc, и слой EtOAc дважды промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над МдЗОд, фильтровали и удаляли растворитель выпариванием, получая 4,165 г (98%).
Изготовление трет-бутилового эфира 3-(15-карбоксипентадецилокси)бензойной кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-(15-метоксикарбонилпентадецилокси)бензойной кислоты (4,165 г) растворяли в 50 мл THF и 50 мл МеОН. Добавляли воду (10 мл) с последующим добавлением LiOH (0,565 г, 13,5 ммоль). Реакцию проводили в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в 150 мл EtOAc и добавляли 80 мл воды и 20 мл 1 N HCl. Слои разделяли и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли выпариванием, получая белое твердое вещество (3,91 г, 97%).
Способ изготовления: Способ SPPS В и применение трет-бутилового эфира 3-(15-карбоксипентадецилокси)бензойной кислоты аналогичным образом, как в Примере 1. Конечный продукт характеризовали путем аналитической UPLC и LC-MS с тем исключением, что этап покрывания ангидридом уксусной кислоты выполняли после связывания следующих аминокислот: Trp31, Ala25, Tyr19, Phe12 и Aib8 (2 ½ мин, 65°C с 1 N уксусным ангидридом в NMP).
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=11,201 мин
UPLC (способ 05_В10_1): Rt=8,622 мин
LCMS4: Rt=2,37 мин, m/z=1011,88 (m/5); 1664,32 (m/4); 5053,28
Рассчитанная MW=5056,82
Пример 15
Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)-этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 34:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с применением способа SPPS D.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=8,8 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=9,6 мин
LCMS4: 4598,0
Рассчитанная MW=4598,2
Пример 16
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[12-(3-карбоксифенокси)додеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 35:
Способ приготовления: Способ SPPS В. Трет-бутиловый эфир 3-(11-карбоксиундецилокси)бензойной кислоты получали аналогичным образом, как описано для трет-бутилового эфира 3-(15-карбоксипентадецилокси)бензойной кислоты, с использованием 12-бромдодекановая кислоты. Конечный продукт характеризовали путем аналитической UPLC и LC-MS с тем исключением, что этап покрывания ангидридом уксусной кислоты выполняли после связывания следующих аминокислот: Trp31, Ala25, Tyr19, Phe12 и Aib8 (2 ½ мин, 65°C с 1N уксусным ангидридом в NMP)
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=9,449 мин
LCMS4: Rt=2,37 мин, m/z=m/z: 1011,88(m/4); 1264,32(m/3); 4942,24
Рассчитанная MW=4944,608
Пример 17
Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]
Nε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино) этокси]этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 36:
Способ изготовления: способ SPPS А, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech) дважды связывали с Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловым эфиром 4-(9-карбоксинонилокси)-бензойной кислоты (изготовленным, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) с помощью способа SPPS А.
UPLC (способ 05_В5_1): Rt=4,95 мин (92%)
LCMS4: m/z=4011, рассчитанная=4011
Пример 18
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-метилфенил)бутириламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[4-(4-метилфенил)бутириламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 37:
Способ изготовления: способ SPPS В, 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), 4-(4-йодофенилмасляную кислоту (коммерчески доступную от ABCR) и Fmoc-Glu-OtBu связывали с помощью SPPS способа D.
UPLC (способ 01_В4_1): Rt=9,93 мин
LCMS4: Rt=2,44 мин, m/z=926(m/5) 1157(m/4) 1543(m/3)
Пример 19
Nε26-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил), Nε37-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 38:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=8,6 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=7,9 мин
LCMS4: 4565,0
Рассчитанная MW=4566,1
Пример 20
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{4-карбокси-4-[10-(3-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{4-карбокси-4-[10-(3-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 39:
Изготовление трет-бутилового эфира 3-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (3 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл). Добавляли метиловый эфир 10-бромдекановой кислоты от Aldrich (4,1 г) в ацетонитриле (20 мл) и промывали сосуд ацетонитрилом (30 мл). Добавляли карбонат калия и смесь перегоняли в атмосфере азота примерно в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха. Остаток растворяли в AcOEt (80 мл) и воде (30 мл) и экстрагировали. Водную фазу промывали AcOEt (30 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), насыщенным NaCl (30 мл) и сушили над MgSO4 и концентрировали фильтрат в вакууме, получая белое твердое вещество (5,8 г). Остаток растворяли в DCM (15 мл) и добавляли гептан (примерно 60 мл), раствор концентрировали примерно до 30 мл. После перемешивания в течение 30 минут кристаллы начинали формироваться, и раствор охлаждали льдом. Кристаллы отфильтровывали и промывали охлажденным гептаном, высушивали в вакууме, получая 4,13 г (71%) трет-бутилового эфира 3-(9-метоксикарбонилнонилокси)бензойной кислоты.
Кристаллы растворяли в THF (30 мл) и добавяли 1N NaOH (11 мл). Мутный раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части THF, а оставшийся водный раствор экстрагировали с помощью AcOEt (50 мл). рН водного раствора доводили до 1-2 с помощью примерно 12 мл 1N HCI, и водную фазу экстрагировали с помощью AcOEt (25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая белое полутвердое кристаллическое вещество (3,97 г), LCMS2: 401 (М+23), H-NMR (400 МГц, CDCl3): 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H),3,99 (t, 2Н), 2,35 (t, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,33 (br, 8H).
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 3-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа двойного связывания на пептидном синтезаторе Liberty
UPLC (способ 04_А4_1): 10,01 мин
UPLC (способ 08_В4_1): 8,81 мин
LCMS4: m/z=978,5 (M+5H)5+, 1222,8 (М+4Н)4+, 1630,1 (М+3Н)3+
Пример 21
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 40:
Способ изготовления: как в Примере 5.
Теоретическая молекулярная масса 4655,2 была подтверждена MALDI
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=7,72 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=5,70 мин
Пример 22
N9-{2-[2-(1H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}, Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{((S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)Glu38-пептид
Соед. 41:
Способ изготовления: способ SPPS В. 2,2-диметил-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]малоновой кислоты полуамид связывали в тех же условия связывания, что и для аминокислоты Aib. 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=9,32 мин.
LCMS4: Rt=2,29 мин., m/z=1669 (m/3), 1252 (m/4), 1001 (m/5)
Пример 23
N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид
Соед. 42:
Способ изготовления: способ SPPS В. 2,2-диметил-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]малоновой кислоты полуамид связывали в тех же условия связывания, что и для аминокислоты Aib. 8-(9-фторенилметилоксикарбонил-амино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 08_В4_1 (TFA)): Rt=8,81 мин
LCMS4: Rt=2,29 мин, m/z=1625 (m/3), 1219 (m/4), 975 (m/5)
Пример 24
Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}этокси)этокси)ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-Карбокси-4-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 43:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP вручную, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и тетрадекандиовую кислоту связывали с помощью способа двойного связывания на пептидном синтезаторе Liberty. Теоретическую молекулярную массу подтверждали путем MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=8,6 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=9,7 мин
MALDI-MS: 4788
Пример 25
Nε26-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино}бутирил], Nε37-[(S)-4-карбокси-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-карбокситридеканоиламино)]этокси}этокси)ацетиламино]этокси)этокси] ацетиламино}бутирил][Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 44:
Способ изготовления: способ SPPS В, начиная со смолы Fmoc-Lys(Mtt)-Wang с низкой загрузкой. Fmoc-Lys(Mtt)-OH использовали в позиции 26, а Вос-His(Trt)-OH использовали в позиции 7. Mtt удаляли с HFIP вручную, и 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и тетрадекандиовую кислоту связывали с помощью способа двойного связывания на пептидном синтезаторе Liberty. Теоретическую молекулярную массу подтверждали путем MALDI-MS.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=8,8 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=10 мин
MALDI-MS: 4787
Пример 26
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбокси-бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 45:
Способ изготовления: способ SPPS В, 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), 4-(4-трет-бутилфенил)масляную кислоту и Fmoc-Glu-OtBu связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=9,07 мин
LCMS4: Rt=2,29 мин, m/z=943 (m/5) 1179 (m/4) 1571 (m/3)
Пример 27
N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-[4-(4-трет-бутилфенил)бутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид
Соед. 46:
Способ изготовления: способ SPPS В. 2,2-диметил-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]малоновой кислоты полуамид связывали в тех же условия связывания, что и для аминокислоты Fmoc-Aib. 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и 4-(4-трет-бутилфенил)масляную кислоту связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 04_А4_1): Rt=10,56 мин
LCMS4: Rt=2,40 мин. m/z=940 (m/5), 1174 (m/4), 1565 (m/3)
Пример 28
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Imp7,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 47:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 2,22 мин, m/z: 4859,5; 1214,9 (М+4H)4+; 1619,8 (М+3Н)3+
UPLC (способ: 08_В4_1): Rt=8,88 мин
UPLC (способ: 04_А3_1): Rt=9,28 мин
Пример 29
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 48:
Способ изготовления: способ SPPS В
UPLC (способ 05_В5_1): Rt=5,75 мин
UPLC (способ 08_В2_1): Rt=13,09 мин
LCMS4 (М/5)+1=976; (М/4)+1=1219; Точная масса=4874
Пример 30
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Gly9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 49:
Способ изготовления: способ SPPS А
UPLC (способ 09_В2_1): Rt=13,20 мин
UPLC (способ 05_В5_1): Rt=6,05 мин
LCMS4: (М/5)+1=964; (М/4)+1=1204; Точная масса=4816
Пример 31
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 50:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=2,12 мин, m/z: 4916,0
UPLC (способ: 08_В2_1): Rt=12,59 мин
UPLC (способ: 04_А3_1): Rt=10,57 мин
Пример 32
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]зтокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 51:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=2,12 мин, m/z: 4774,4
UPLC (способ: 09_В2_1): Rt=12,87 мин
UPLC (способ: 04_А3_1): Rt=8,86 мин
Пример 33
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 52:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt:=1,92 мин, m/z: 4797,3; М/4: 1199,8; М/3: 1599,4
UPLC (способ: 09_В4_1): Rt=8,12 мин
UPLC (способ: 05_В8_1): Rt=2,03 мин
Пример 34
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1(7-37)-пептид
Соед. 53:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=1,99 мин, m/z: 4697,0
UPLC (способ: 09_В2_1) R=12,20 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=5,31 мин
Пример 35
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил](His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 54:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=1,89 мин, m/z: 4641,2
UPLC (способ: 09_В2_1): Rt=11,2 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=4,00 мин
Пример 36
Nε26-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил], Nε37-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил][His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 55:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 1,97 мин, m/z: 4797.3; М/4: 1199,8; М/3: 1599,4
UPLC (способ: 09_В4_1): Rt=8,24 мин
UPLC (способ: 05_В8_1): Rt=2,88 мин
Пример 37
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Gln9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 56:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=1,06 мин, m/z: 4873,3
UPLC (способ: 09_В2_1): Rt=13,18 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=6,40 мин
Пример 38
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Glu30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 57:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt=2,13 мин, m/z: 4932,7
UPLC (способ: 09_В2_1): Rt=13,39 мин
UPLC (способ: 04_А3_1): Rt=8,20 мин
Пример 39
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 58:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 1,93 мин, m/z: 4832,4; М/4: 1208,5; М/3: 1611,0
UPLC (способ 09_В4_1): Rt=8,10 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=8,15 мин
UPLC (способ 05_В5_1): Rt=5,30 мин
Пример 40
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 59:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 1,92 мин, m/z: 4818,4; М/4: 1205,0; М/3: 1606,7
UPLC (способ 09_В4_1): Rt=8,06 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=8,02 мин
Пример 41
N{9}-[2,2-диметил-3-оксо-3-(пиридин-2-илметиламино)пропаноил], Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(9-37)-пептид
Соед. 60:
Способ изготовления: способ SPPS В. 2,2-диметил-N-пиридин-2-илметилмалоновой кислоты полуамид связывали в тех же условия связывания, что и для 2,2-диметил-N-[2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этил]малоновой кислоты полуамида в предыдущих примерах. Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 4-(9-карбоксинонилокси)-бензойной кислоты (изготовленный, как описано в примере 25, этап 2 WO 2006/082204) связывали с помощью способа SPPS D.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=8,98 мин
LCMS4: Rt=2,23 мин. m/z=1624(m/3), 1218 (m/4)
Пример 42
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Gly
Соед. 61:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 2,05 мин, m/z: 4931,5; М/4: 1233,3; М/3: 1644,4
UPLC (способ 09_В4_1): Rt=8,52 мин
UPLC (способ 05_В5_1): Rt=5,18 мин
UPLC (способ 04_А3_1): Rt=9,24 мин
Пример 43
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 62:
Способ изготовления: способ SPP3 В
LCMS4: Rt: 2,18 мин, m/z: 4775,3; М/4: 1194,5; М/3: 1592,4
UPLC (способ: 09_В4_1): Rt=9,01 мин
UPLC (способ: 04_А3_1): Rt=9,60 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=5,88 мин
Пример 44
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 63:
Способ изготовления: способ SPPS В
LCMS4: Rt: 2,03 мин, m/z: 4846,4; М/4: 1212,3; М/3: 1616,1
UPLC (способ: 09_В4_1): Rt=8,27 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=5,09 мин
Пример 45
Nε26[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[13-(5-карбокситиофен-2-ил)тридеканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[13-(5-карбокситиофен-2-ил)тридеканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 64:
Способ изготовления: способ SPPS В. 8-(9-фторенилметилоксикарбониламино)-3,6-диоксаоктановую кислоту (коммерчески доступную от Iris Biotech), Fmoc-Glu-OtBu и трет-бутиловый эфир 5-(12-карбоксидодецил)тиофен-2-карбоксильной кислоты связывали с помощью способа SPPS D на пептидном синтезаторе Liberty.
UPLC (способ 08_В4_1): Rt=9,87 мин
LCMS4: m/z=1651(m/3), 1239 (m/4), 991 (m/5)
Пример 46
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Glu
Соед. 65:
Способ изготовления: способ SPPS A
UPLC (способ 10_В14_1): Rt=6,54 мин
LCMS4: (М/5)+1=1001; (М/4)+1=1251; точная масса=5003,5
Пример 47
Nε26-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-карбокситридеканоиламино)этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил], Nε37-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-карбокситридеканоиламино)этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 66:
Способ изготовления: способ SPPS В
UPLC (способ: 09_В4_1): Rt=8,76 мин
UPLC (способ: 04_А6_1): Rt=6,02 мин
LCMS4: Rt=2,12 мин. m/z: 4775; М/4=1194; М/5=955
Пример 48
Nε26-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 67:
Способ изготовления: способ SPPS В
UPLC (способ: 08_В2_1): Rt=13,193 мин
UPLC (способ:05_В5_1): Rt=6,685 мин
LCMS4: m/z: 4887; m/3:1630; m/4:1222; m/5:978
Пример 49
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид
Соед. 68:
LCM34: Rt: 2,07 мин, m/z: 4719,2; M/4: 1180,5; М/3: 1573,7
UPLC (способ: 08_В4_1): Rt=8,45 мин
UPLC (способ: 05_В5_1): Rt=5,19 мин
Фармакологические способы
Пример 50: Активность in vitro
Цель этого примера заключается в проверке активности, или силы, производных GLP-1 in vitro.
Активности этих производных GLP-1 из Примеров 1-49 определяются, как описано ниже, т.е. как стимуляция образования циклического АМФ (цАМФ, сАМР) в среде, содержащей мембраны, экспрессирующие человеческий рецептор GLP-1.
Принцип
Очищенные плазматические мембраны из стабильно трансфицированной клеточной линии, BHK467-12А (tk-ts13), экспрессирующей человеческий рецептор GLP-1, стимулировали аналогом GLP-1 или рассматриваемым производным и измеряли активность продукции цАМФ с помощью набора для анализа AlphaScreenTM cAMP от Perkin Elmer Life Sciences. Основной принцип анализ AlphaScreen заключается в конкуренции между эндогенным цАМФ и экзогенно добавленным биотин-цАМФ. Захват цАМФ осуществляется с помощью специфического антитела, конъюгированного с акцепторными бусинами (бидсами).
Культура клеток и получение мембран
Стабильно трансфицированную клеточную линию и высоко экспрессирующие клоны отбирали для скрининга. Клетки выращивали в 5% CO2 в DMEM, 5% FCS, 1% Pen/Strep (пенициллин/стрептомицин) и 0,5 мг/мл маркера селекции G418.
Клетки с конфлюентностью приблизительно 80% промывали 2 раза PBS и собирали с помощью Versene (водного раствора тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты), центрифугировали 5 минут со скоростью 1000 об/мин и удаляли супернатант. Дополнительные этапы проводили на льду. Осадок клеток гомогенизировали в Ultrathurax в течение 20-30 секунд в 10 мл буфера 1 (20 мМ Na-HEPES, 10 мМ EDTA, рН=7,4), центрифугировали 15 минут со скоростью 20000 об/мин, а осадок ресуспендировали в 10 мл буфера 2 (20 мМ Na-HEPES, 0,1 мМ EDTA, pH=7,4). Суспензию гомогенизировали в течение 20-30 секунд и центрифугировали 15 минут со скоростью 20000 об/мин. Суспендирование в буфере 2, гомогенизацию и центрифугирование повторяли еще раз, и мембраны ресуспендировали в буфере 2. Определяли концентрацию белка и сохраняли мембраны при -80°С до использования.
Анализ проводили в ½ площади 96-луночных планшетов с плоским дном (Costar, кат. №3693). Конечный объем на одну лунку составлял 50 мкл.
Растворы и реагенты
Набор для анализа AlphaScreen cAMP от Perkin Elmer Life Sciences (кат. №: 6760625M), содержащий анти-цАМФ акцепторные бидсы (10 Ед/мкл), стрептавидиновые донорные бидсы (10 Ед/мкл) и биотинилированный-цАМФ (133 Ед/мкл).
Буфер AlphaScreen, рН=7,4: 50 мМ Трис-HCl (Sigma, кат. № Т3253), 5 мМ HEPES (Sigma, кат. № Н3375), 10 мМ MgCl2, 6H2O (Merck, кат. №5833); 150 мМ NaCl (Sigma, кат. № S9625), 0,01% Tween (Merck, кат. №822184). Следующие вещества были добавлены к буферу AlphaScreen перед использованием (указаны конечные концентрации): BSA (Sigma, кат. № А7906): 0,1%; IBMX (Sigma, кат. №15879): 0,5 мМ; АТР (Sigma, кат. № А7699): 1 мМ; GTP (Sigma, кат. № G8877): 1 мкМ.
цАМФ-стандарт (коэффициент разведения в анализе равен 5): раствор цАМФ: 5 мкл 5 мМ цАМФ-стока + 495 мкл буфера AlphaScreen.
Были приготовлены серии подходящих разведении в буфере AlphaScreen и цАМФ-стандарта, а также аналога GLP-1 или анализируемого производного, например, следующие восемь концентраций соединения GLP-1: 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 и 10-14 М, а также серии, например, от 10-6 до 3×10-11 цАМФ.
Мембрана/Акцепторные бидсы
Использование hGLP-1/BHK 467-12А мембран; 6 мкг/лунка, что соответствует 0,6 мг/мл (количество мембран, используемое на лунку, может варьировать).
«Нет мембран»: акцепторные бидсы (конечная концентрация 15 мкг/мл) в буфере AlphaScreen
«6 мкг/лунка мембран»: мембраны+акцепторные бидсы (конечная концентрация 15 мкг/мл) в буфере AlphaScreen
Добавление 10 мкл «Нет мембран» к стандарту цАМФ (на лунку в двух повторах) и положительный и отрицательный контроли
Добавление 10 мкл «6 мкг/лунка мембран» к GLP-1 и аналогам (на лунку в двух/трех повторах)
Положительный контроль: 10 мкл «Нет мембран» + 10 мкл буфера AlphaScreen
Отрицательный контроль: 10 мкл «Нет мембран» + 10 мкл стокового раствора цАМФ (50 мкМ)
Так как бидсы чувствительны к прямому свету, любые манипуляции проводят в темноте (как можно более темном месте) или в зеленом свете. Все разведения осуществляют на льду.
Процедура
1. Приготовить буфер AlphaScreen.
2. Растворить и разбавить GLP-1/аналоги/стандарт цАМФ в буфере AlphaScreen.
3. Приготовить раствор донорных бидсов и инкубировать 30 минут при комнатной температуре.
4. Добавить цАМФ/GLP-1/аналоги в планшет: 10 мкл на лунку.
5. Приготовить раствор мембрана/акцепторные бидсы и добавить в планшет: 10 мкл на лунку.
6. Добавить донорные бидсы: 30 мкл на лунку.
7. Обернуть планшет алюминиевой фольгой и инкубировать на шейкере (очень медленно) в течение 3 часов при комнатной температуре.
8. Рассчитать на AlphaScreen - каждый планшет предварительно инкубировать в AlphaScreen в течение 3 минут перед подсчетом.
Результаты
Значения ЕС50 [пМ] рассчитывали с использованием программного обеспечения Graph-Pad Prism (версия 5).
Была подтверждена активность всех производных in vitro. 43 производных имели высокую активность in vitro, соответствующую EC50 2000 пМ или ниже; 42 производных были еще более активными, имея ЕС50 1000 пМ или ниже; 35 производных были еще более активными, имея ЕС50 500 рМ или ниже; 19 производных были еще более активными, имея ЕС50 200 пМ или ниже; и 10 производных были еще более активными, имея ЕС50 100 пМ или ниже.
Для сравнения, соединение №13 в таблице 1 Journal of Medicinal Chemistry (2000), vol. 43, no. 9, p.1664-669 (GLP-1(7-37), ацилированное на K26,34 бис-С12-дикислотой) обладало активностью in vitro, соответствующей ЕС50 1200 пМ.
При необходимости кратность изменения в связи с GLP-1 может быть рассчитана как EC50 (GLP-1)/ЕС50 (аналога) - 3693,2.
Пример 51: GLP-1 - рецепторное связывание
Целью данного эксперимента является изучение связывания производных GLP-1 с рецептором GLP-1 и того, как связывание потенциально влияет на присутствие альбумина. Оно проводится в эксперименте in vitro, как описано ниже.
Аффинность связывания производных GLP-1 из Примеров 1-49 с человеческим рецептором GLP-1 измеряли по их способности вытеснять 125I-GLP-1 с рецептора. Лираглутид и семаглутид были включены в качестве сравнительных соединений. Для того чтобы проверить связывание производных с альбумином, был проведен анализ с низкой концентрацией альбумина (0,005%, соответствующая остаточному количеству в трейсере), а также с высокой концентрацией белка (добавили 2,0%). Сдвиг в аффинности связывания, IC50, является свидетельством того, что рассматриваемый пептид связывается с альбумином, и тем самым предсказывает потенциально пролонгированный фармакокинетический профиль рассматриваемого пептида на животных моделях.
Условия
Виды (in vitro): хомяк
Биологическая конечная точка: связывание с рецептором
Способ анализа: SPA
Рецептор: рецептор GLP-1
Клеточная линия: BHK tk-ts13
Культура клеток и очистка мембран
Для скрининга отбирали стабильно трансфицированную клеточную линию и высоко экспрессирующий клон. Клетки выращивали в 5% CO2 в DMEM, 10% FCS, 1% Pen/Strep (пенициллин/стрептомицин) и 1,0 мг/мл маркера селекции G418.
Клетки (с конфлюентностью приблизительно 80%) промывали 2 раза PBS и собирали с помощью Versene (водного раствора тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты), после чего их отделяли путем центрифугирования со скоростью 1000 об/мин в течение 5 минут. На последующих этапах клетки/осадок клеток по мере возможности должны находиться на льду. Осадок клеток гомогенизировали в Ultrathurax в течение 20-30 секунд в соответствующем количестве буфера 1 (в зависимости от количества клеток, например, в 10 мл). Гомогенизат центрифугировали 15 минут со скоростью 20000 об/мин. Осадок ресуспендировали в 10 мл буфера 2 и повторно центрифугировали. Этот этап повторяли еще один раз. Полученный осадок ресуспендировали в буфере 2 и определяли концентрацию белка. Мембраны сохраняли при -80°С.
Буфер 1: 20 мМ Na-HEPES + 10 мМ EDTA, pH 7,4
Буфер 2: 20 мМ Na-HEPES + 0,1 мм EDTA, pH 7,4
Анализ связывания:
SPA:
Анализируемые соединения, мембраны, SPA-частицы и [125I]-GLP-1(7-36)NH2 разводили в буфере для анализа. 25 мкл (микролитров) анализируемого соединения добавляли в Optiplate. Добавляли HSA (эксперимент с «высоким альбумином» с 2% HSA) или буфер (эксперимент с «низким альбумином» с 0,005% HSA) (50 мкл). Добавляли 5-10 мкг белка/образец (50 мкл), что соответствует 0,1-0,2 мг белка/мл (будет лучше оптимизировать для каждого препарата мембран). SPA-частицы (SPA-бидсы из агглютинина зародышей пшеницы, Wheatgerm agglutinin SPA beads, Perkin Elmer, № RPNQ0001) добавляли в количестве 0,5 мг/лунка (50 мкл). Инкубацию начинали с 125I-GLP-1(7-36)NH2 (конечная концентрация 0,06 нМ, соответствующая 49,880 DPM, 25 мкл). Планшеты запечатывали с помощью PlateSealer и инкубировали в течение 120 минут при 30°С со встряхиванием. Планшеты центрифугировали (1500 об/мин, 10 минут) и подсчитывали в Topcounter.
Аналитический буфер:
50 мМ HEPES
5 мМ EGTA
5 мМ MgCl2
0,005% Tween-20
рН 7,4
HSA SIGMA A1653.
Расчеты
Значение IC50 считывали с кривой как концентрацию, которая вытесняет 50% 125I-GLP с рецептора, и определяли отношение [(IC50/нМ) при высоком HSA]/[(IC50/нМ) сверхнизком HSA].
Как правило, связывание рецептора GLP-1 при низкой концентрации альбумина должно быть как можно лучше, соответствуя низкому значению IC50.
Значение IC50 при высокой концентрации альбумина является мерой влияния альбумина на связывание производного с рецептором GLP-1. Как известно, производные GLP-1 также связываются с альбумином. Это, как правило, является желаемым эффектом, который увеличивает их время жизни в плазме крови. Таким образом, значение IC50 при высоком альбумине, как правило, будет выше, чем значение IC50 при низком альбумине, соответствуя сниженному связыванию с рецептором GLP-1, вызванному конкурентным связыванием альбумина со связыванием с рецептором GLP-1.
Таким образом, высокий коэффициент (значение IC50 (при высоком альбумине)/значение IC50 (при низком альбумине)) может рассматриваться как признак того, что рассматриваемое производное хорошо связывается с альбумином (может иметь длительный период полужизни), а также само по себе хорошо связывается с рецептором GLP-1 (значение IC50 (при высоком альбумине) является высоким, а значение IC50 (при низком альбумине) является низким).
Результаты
Были получены следующие результаты, где «отношение» относится к [(IC50/нМ) при высоком HSA]/[(IC50/нМ) при низком HSA]):
Все, кроме двух производных, имели отношение больше 1,0; 40 производных больше 10; 34 производные больше 25; 22 производных больше 50; 12 производных больше 100; и 3 производных больше 250.
Кроме того, что касается IC50 (при низком альбумине), все производные имели IC50 (при низком альбумине) меньше 600 нМ; все, кроме одного, меньше 500 нМ; 46 производных меньше 100 нМ; 44 производных меньше 50,00 нМ; 34 производных меньше 10,00 нМ; 23 производных меньше 5,00 нМ; и 7 производных меньше 1,00 нМ.
Наконец, что касается IC50 (при высоком альбумине), все производные имели IC50 (при высоком альбумине) 1000,00 нМ или меньше; 46 производных меньше 1000,00 нМ, 39 производных меньше 500,00 нМ; 7 производных меньше 100,00 нМ; и 4 производных меньше 50,00 нМ.
Пример 52: Оценка пероральной биодоступности
Цель этого эксперимента заключается в оценке пероральной биодоступности производных GLP-1.
С этой целью изучали появление в плазме после прямого введения в просвет кишечника производных GLP-1 из Примеров 2, 15-17, 21, 25, 32, 36-39, 42-48 in vivo у крыс, как описано далее.
Производные GLP-1 анализировали в концентрации 1000 мкМ в растворе 55 мг/мл капрата натрия.
32 крысы линии Sprague Dawley мужского пола с массой тела по прибытии примерно 240 г были получены из Taconic (Дания) и назначены для различных видов обработки путем простой рандомизации, по 4 крысы в каждой группе. Крыс лишали пищи в течение примерно 18 часов до начала эксперимента и проводили общую анестезию (Hypnorm/Dormicum).
Производные GLP-1 вводили в тощую кишку либо в проксимальную часть (10 см дистальнее от двенадцатиперстной кишки), либо в среднюю часть кишки (50 см проксимальнее от слепой кишки). Катетер РЕ50 длиной 10 см вставляли в тощую кишку, направляли вперед по меньшей мере на 1,5 см в тощую кишку и закрепляли перед введением дозы с помощью лигатуры вокруг кишечника и катетера нитью 3/0 дистальнее среза, чтобы предотвратить утечку или перемещение катетера. Катетер помещали без шприца и иглы и вводили 2 мл физиологического раствора в брюшную полость, прежде чем закрыть разрез зажимами для ран.
100 мкл соответствующего производного GLP-1 вводили в просвет тощей кишки через катетер с помощью шприца объемом 1 мл. Затем с помощью другого шприца в просвет тощей кишки выталкивали 200 мкл воздуха, чтобы «промыть» катетер. Этот шприц затем оставляли связанным с катетером для предотвращения обратного тока в катетер.
Образцы крови (200 мкл) из хвостовой вены собирали в пробирки с EDTA через необходимые промежутки времени (обычно в моменты времени 0, 10, 30, 60, 120 и 240 минут) и центрифугировали 5 минут, 10000 g, при 4°С в течение 20 минут. Плазму (75 мкл) отделяли в пробирки Micronic, немедленно замораживали и хранили при температуре -20°С до анализа на концентрацию соответствующего производного GLP-1 в плазме с помощью LOCI (иммунологического анализа люминесценции кислородных каналов), в целом, как описано для определения инсулина Poulsen и Jensen в Journal of Biomolecular Screening 2007, vol. 12, p.240-247. Донорные бидсы были покрыты стрептавидином, а акцепторные бидсы конъюгированы с моноклональным антителом, распознающим mid-/C-концевой эпитоп пептида. Другое моноклональное антитело, специфичное для N-конца, было биотинилированным. Три реагента объединяли с аналитом и формировали иммунокомплекс с двумя сайтами. При облучении комплекса из донорных бидсов высвобождались атомы синглетного кислорода, которые направлялись в акцепторные бидсы и вызывали хемилюминесценцию, которую измеряли на планшетном ридере Envision. Количество света было пропорционально концентрации соединения.
После забора крови крыс умерщвляли под наркозом и брюшную полость вскрывали для проверки правильности размещения катетера.
Средние (n=4) концентрации в плазме (пмоль/л) определяли в зависимости от времени. Отношение концентрации в плазме крови (пмоль/л) и концентрации в дозирующем растворе (мкмоль/л) рассчитывали для каждого введения дозы, и оценивали результаты для t=30 мин (через 30 минут после введения соединения в тощую кишку) (присутствие, корректируемое дозой, на 30 минуте) в качестве косвенного показателя кишечной биодоступности. Было показано, что скорректированное дозой появление достоверно коррелирует с фактической биодоступностью.
Были получены следующие результаты, где корректируемое дозой присутствие на 30 минуте относится к (концентрации в плазме крови через 30 минут после введения соединения в тощую кишку (пМ)), деленной на (концентрацию соединения в дозирующем растворе (мкМ)):
Все производные имели корректируемое дозой присутствие на 30 минуте выше 40; 17 имели выше 50; 14 имели выше 70; 11 имели выше 100; 6 имели выше 125; и 2 производных имели выше 150.
Для сравнения, соединение №13 в таблице 1 Journal of Medicinal Chemistry (2000), vol. 43, no. 9, p.1664-669 (GLP-1(7-37), ацилированное на K26,34 бис-С12-дикислотой, имело корректируемое дозой присутствие на 30 минуте ниже 40, а корректируемое дозой присутствие на 30 минуте для семаглутида находилось в том же диапазоне ниже 40.
Пример 53: Влияние на уровень глюкозы в крови и вес тела
Цель исследования заключается в проверке влияния производных GLP-1 на содержание глюкозы в крови (BG) и массу тела (BW) при диабетических состояниях.
Производные GLP-1 из Примеров 2, 4-5, 17 и 29 анализировали в исследовании зависимости «доза-реакция» на мышиной модели диабета и ожирения (мышах db/db), как описано далее.
Пятьдесят мышей db/db (Taconic, Дания), которых с рождения кормили в соответствии с диетой NIH31 (NIH 31М Rodent Diet, коммерчески доступен от Taconic Farms, Inc., US, см. www.taconic.com NIH 31М), включали в исследование в возрасте 7-9 недель. Мыши получали свободный доступ к стандартному корму (например, Altromin 1324, Brogaarden, Gentofte, Дания) и водопроводной воде и содержались при 24°С. После 1-2 недель акклиматизации в крови дважды оценивали базальный уровень глюкозы два дня подряд (т.е. в 9 часов утра). 8 мышей с самыми низкими значениями глюкозы в крови были исключены из экспериментов. На основании средних значений глюкозы в крови остальные 42 мыши были отобраны для дальнейших экспериментов и разделены на 7 групп (n=6) с соответствующим уровнем глюкозы в крови. Мышей использовали в экспериментах продолжительностью 5 дней до 4 раз. После последнего эксперимента мышей умерщвляли.
Семь групп обрабатывали следующим образом:
1: Носитель, подкожно
2: Производное GLP-1, 0,3 нмоль/кг, подкожно
3: Производное GLP-1,1,0 нмоль/кг, подкожно
4: Производное GLP-1, 3,0 нмоль/кг, подкожно
5: Производное GLP-1, 10 нмоль/кг, подкожно
6: Производное GLP-1, 30 нмоль/кг, подкожно
7: Производное GLP-1,100 нмоль/кг, подкожно
Носитель: 50 мМ фосфат натрия, 145 мМ хлорид натрия, 0,05% Tween-80, рН 7,4.
Производное GLP-1 растворяли в носителе до концентрации 0,05, 0,17, 0,5, 1,7, 5,0 и 17,0 нмоль/мл. Животным вводили подкожно дозу-объем 6 мл/кг (т.е. 300 мкл на 50 г мышь).
В день введения дозы уровень глюкозы в крови оценивали в момент времени -½ ч (8:30 утра), после чего мышей взвешивали. Производное GLP-1 вводили примерно в 9 часов утра (момент времени 0). В день введения дозы уровень глюкозы в крови оценивали в моменты времени 1, 2, 4 и 8 ч (10 часов утра, 11 часов утра, 13 часов дня и 17 часов дня).
В последующие дни уровень глюкозы в крови оценивали в моменты времени 24, 48, 72 и 96 ч после приема препарата (т.е. в 9 часов утра на 2, 3, 4, 5 дни). Каждый день после забора крови для анализа уровня глюкозы мышей взвешивали.
Мышей взвешивали по отдельности на цифровых весах.
Образцы для измерения уровня глюкозы в крови получали из капилляров на кончике хвоста мыши, находящейся в сознании. Кровь, 10 мкл, собирали в гепаринизированные капилляры и переносили в 500 мкл глюкозного буфера (системный раствор EKF, Eppendorf, Германия). Концентрацию глюкозы измеряли глюкозооксидазным способом (анализатор глюкозы Biosen 5040, EKF Diagnostic, GmbH, Барлебен, Германия). Образцы хранили при комнатной температуре в течение 1 часа до анализа. Если анализ был отложен, образцы хранили при температуре 4°С в течение максимум 24 часов.
ED50 представляет собой дозу, которая приводит к половине максимального эффекта, в нмоль/кг. Это значение рассчитывается на основании способности производных снижать массу тела, а также способности снижать уровень глюкозы в крови, как описано ниже.
ED50 для массы тела рассчитывается как доза, дающая половину максимального эффекта на дельта BW в течение 24 часов после подкожного введения производного. Например, если максимальное снижение массы тела через 24 часа составляет 4,0 г, то ED50 массы тела будет такой дозой в нмоль/кг, которая приводит к снижению массы тела на 2,0 г через 24 часа. Эта доза (ED50 массы тела) может быть считана с кривой «доза-реакция».
ED50 для глюкозы в крови рассчитывается как доза, дающая половину максимального эффекта от AUC дельта BG в течение 8 часов после подкожного введения аналога.
Значение ED50 может быть вычислено, только если существует подходящее сигмоидальное отношение «доза-реакция» с четким определением максимального ответа. Таким образом, если это не так, то рассматриваемое производное повторно анализируют в другом диапазоне доз до тех пор, пока не получается сигмоидальное отношение «доза-реакция».
Были получены следующие результаты:
Анализируемые производные имели ожидаемое влияние на уровень глюкозы в крови, а также на массу тела (снижение в обоих случаях). Кроме того, была получена сигмоидальная кривая «доза-реакция», позволяющая рассчитывать значения ED50 для уровня глюкозы в крови и массы тела, соответственно, как описано выше.
Пример 54: Период полужизни у минисвиней
Целью данного исследования является определение замедления in vivo производных GLP-1 после внутривенного введения минисвиньям, т.е. увеличения времени действия. Это делается в фармакокинетическом (PK) исследовании, в котором определяют конечный период полужизни рассматриваемого производного. Период полужизни, как правило, означает период времени, который нужен, чтобы вдвое сократить определенную концентрацию в плазме крови, измеренную после начальной фазы распределения. В исследованиях использовали геттингенских минисвиней мужского пола, полученных от Ellegaard Gottingen Minipigs (Dalmose, Дания), примерно 7-14-месячного возраста, с весом примерно 16-35 кг. Минисвиньи были размещены отдельно друг от друга и получали корм один или два раза в день с соблюдением диеты SDS для минисвиней (Special Diets Services, Эссекс, Великобритания). После по меньшей мере двух недель акклиматизации каждому животному в верхнюю или нижнюю полую вену имплантировали постоянные центральные венозные катетеры. На 1 неделю животных оставляли для восстановления после операции, а затем использовали для повторных фармакокинетических исследований с соответствующим периодом вымывания между введениями доз.
Животных лишали пищи в течение примерно 18 часов перед введением дозы и по меньшей мере в течение 4 часов после введения дозы, но обеспечивали им свободный доступ к воде в течение всего периода.
Производные GLP-1 из Примеров 2, 4-5, 16-17, 25, 29 и 39 растворяли в 50 мМ фосфате натрия, 145 мМ хлориде натрия, 0,05% Tween-80, pH 7,4 до концентрации, как правило, 20-60 нмоль/мл. Внутривенные инъекции соединений (объем, соответствующий обычно 1-2 нмоль/кг, например 0,033 мл/кг) давали через один катетер, а образцы крови забирали в заданные моменты времени вплоть до 13 дня после введения дозы (предпочтительно через другой катетер). Образцы крови (например, 0,8 мл) собирали в буфер EDTA (8 мМ), а затем центрифугировали при 4°С и 1942G в течение 10 минут. Плазму пипетировали в пробирках Micronic на сухом льду и держали при -20°С до анализа на концентрацию в плазме соответствующего соединения GLP-1 с помощью ИФА, или аналогичного анализа на основе антител, или LC-MS. Индивидуальные плазменные профили «концентрация-время» анализировали с помощью некомпартментной модели WinNonlin v. 5.0 (Pharsight Inc, Маунтин-Вью, Калифорния, США), и определяли полученные конечные периоды полужизни (среднее гармоническое).
Результаты
Все, кроме одного анализируемого производного, имели период полужизни по меньшей мере 12 часов, шесть из них имели период полужизни по меньшей мере 24 часа, пять имели период полужизни по меньшей мере 36 часов, три имели период полужизни по меньшей мере 48 часов, два имели период полужизни по меньшей мере 60 часов.
Пример 55: Влияние на опосредованную глюкозой секрецию инсулина
Цель этого примера заключается в проверке влияния производных GLP-1 на опосредованную глюкозой секрецию инсулина.
Она проводилась на геттингенских минисвиньях с использованием внутривенного теста толерантности к глюкозе (IVGTT).
В исследованиях использовали геттингенских минисвиней мужского пола (Ellegaard Gottingen Minipigs A/S, Dalmose, Дания) в возрасте 7-14-месяцев. Животных помещали в отдельные загоны на весь период акклиматизации и экспериментов. После по меньшей мере двух недель акклиматизации каждому животному в верхнюю или нижнюю полую вену имплантировали постоянные центральные венозные катетеры. На 1 неделю животных оставляли для восстановления после операции, а затем использовали для повторных фармакокинетических исследований с соответствующим периодом вымывания между введениями доз.
Свиней кормили ограниченно 1-2 раза в день кормом для минисвиней SDS (Special Diets Services, Эссекс, Великобритания), но обеспечивали им свободный доступ к воде.
Влияние производных GLP-1 проверяли после введения однократной дозы или после периода с эскалацией дозы, чтобы избежать острых негативных последствий высоких доз. Производные GLP-1 вводили либо внутривенно, либо подкожно в тонкую кожу за ухом.
Для каждого анализируемого производного GLP-1 существовали обработанная носителем (или не обработанная) базальная группа и 2-6 групп с дозами GLP-1, соответствующими 2-6 различным уровням концентрации в плазме крови, которые обычно составляли примерно 3000-80000 пМ (n=5-8).
Для каждого производного GLP-1 проводили 1- или 2-часовой внутривенный анализ толерантности к глюкозе. Свиней лишали пищи в течение примерно 18 часов до начала эксперимента. Проверяли проходимость центральных венозных катетеров и брали два базальных образца крови. После забора образца в момент времени 0 внутривенно вводили 0,3 г/кг глюкозы (глюкоза 500 г/л, SAD) в течение 30 секунд и катетер промывали 20 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Образцы крови, как правило, брали в следующие моменты времени по отношению к болюсу глюкозы: -10, -5, 0, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 минут, и после каждого забора крови катетер промывали 4 мл стерильного 0,9% NaCl с 10 Ед/мл гепарина. Образцы крови для определения концентраций в плазме инсулина, глюкозы и производного переносили в пробирки, покрытые EDTA. Пробирки хранили на льду в течение 1 часа до центрифугирования (4°С, 3000 оборотов в минуту, 10 минут), плазму пипетировали в пробирках Micronic на сухом льду и хранили при -20°С до анализа. В зависимости от периода полужизни концентрации производного GLP-1 в плазме крови измеряли при t=0 мин или при t=0 мин и в конце анализа (t=60 мин или t=120 мин). Уровень глюкозы анализировали глюкозооксидазным способом в соответствии с инструкциями производителя с 10 мкл плазмы в 500 мкл буфера (автоанализатор и растворы EBIO plus, Eppendorf, Германия). Уровень инсулина анализировали путем подходящего иммунометрического анализа (такого как LOCI, см., например, Journal of Biomolecular Screening 2007, vol. 12, p.240-247). Концентрацию производных GLP-1 в плазме крови анализировали путем ИФА, или аналогичного анализа на основе антител, или LC-MS.
Для каждого исследования рассчитывали площадь под кривой инсулина (AUC инсулина) и использовали в качестве меры секреции инсулина. Группы с различными дозами сравнивали с соответствующей базальной группой/группой с носителем с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) или другого соответствующего статистического анализа. Также может быть рассчитан ЕС50 для AUC инсулина.
Пример 56: Влияние на потребление корма
Целью данного эксперимента является изучение влияния производных GLP-1 на потребление корма у свиней. Это делается в фармакодинамическом (PD) исследовании, как описано ниже, в котором потребление корма измеряется в 1, 2, 3 и 4 дни после введения одной дозы производного GLP-1 по сравнению с контрольной группой, в которой животным введен носитель.
Использовали свиней Ландрас Йоркшир Дюрок (LYD) женского пола, приблизительно 3-месячного возраста, весом примерно 30-35 кг (n=3-4 в группе). Животных помещали в группу на 1-2 недели на время акклиматизации к помещению для животных. В течение экспериментального периода животных помещали в индивидуальные загоны с утра понедельника до дневного времени пятницы для измерения индивидуального потребления корма. Животных кормили кормом для свиней (Svinefoder, Антонио) без ограничения количества в течение всего периода акклиматизации и экспериментов. Потребление корма контролировали путем записи веса корма каждые 15 минут. Использовали систему Mpigwin (Ellegaard Systems, Фоборг, Дания).
Производные GLP-1 растворяли в фосфатном буфере (50 мМ фосфат, 0,05% Tween-80, pH 8) в концентрациях 12, 40, 120, 400 или 1200 нмоль/мл, соответствующих дозам 0,3, 1, 3, 10 или 30 нмоль/кг. Фосфатный буфер служил носителем. Животным подкожно вводили одну дозу производного GLP-1 или носителя (объемная доза 0,025 мл/кг) утром 1-го дня, и потребление корма измеряли в течение 4 дней после введения дозы. В последний день каждого исследования, 4-й день после введения дозы, из сердца у анестезированных животных брали образец крови для измерения присутствия в плазме производного GLP-1. Затем животных умерщвляли путем внутрисердечной передозировки фенобарбитала. Плазменное содержание производных GLP-1 анализировали с помощью ИФА или аналогичного анализа на основе антител.
Потребление корма рассчитывали как среднее ± SEM потребление корма за 24 часа за 4 дня.
Статистическое сравнение 24-часового потребления корма в группе с введением носителя и в группе с введением производного GLP-1 за 4 дня проводили путем однофакторного или двухфакторного дисперсионного анализа или другого соответствующего статистического анализа, а затем теста Бонферрони.
Пример 57: Устойчивость к расщеплению кишечными ферментами
Целью данного эксперимента является изучение устойчивости к расщеплению кишечными ферментами. GLP-1(7-37) использовали в анализе в качестве стандарта.
Были проанализированы все соединения из Примеров, за исключением соединений из Примеров 4, 6, 8, 34-35 и 49.
Самые сильные протеолитические активности в кишечнике происходят из поджелудочной железы и включают сериновые эндопептидазы трипсин, химотрипсин, эластазу, а также несколько типов карбоксипептидазы.
Анализ с экстрактом тонкого кишечника крыс был разработан и использован, как описано далее.
Экстракт тонкого кишечника крыс
Тонкий кишечник получали от крыс и промывали 8 мл 150 мМ NaCl, 20 мМ Hepes, 7,4 рН. Раствор центрифугировали в течение 15 минут при 4600 об/мин в центрифуге Multifuge Heraeus 3 S-R с ротором 75006445. Супернатанты удаляли и фильтровали через мембрану Millipore Millex GV PVDF с размером пор 0,22 мкм. Фильтраты от нескольких животных объединяли, чтобы усреднить индивидуальные различия.
Содержание белка в полученных экстрактах определяли в анализе по Брэдфорду (см., например, Analytical Biochemistry (1976), vol. 72, p.248-254, и Analytical Biochemistry (1996), vol. 236 p.302-308).
Анализ расщепления
2,5 нмоль анализируемых производных инкубировали с экстрактом кишечника в объеме 250 мкл при 37°С в течение одного часа. Кишечные образцы анализировали в присутствии 20 мМ Hepes при рН 7,4. Концентрацию кишечного экстракта титровали в предварительных экспериментах таким образом, чтобы период полужизни (Т½) GLP-1(7-37) находился в пределах 10-20 минут. Экстракт тонкого кишечника использовали в концентрации 1,4 мкг/мл. Все компоненты, за исключением экстракта кишечника, смешивали и предварительно нагревали в течение десяти минут при 37°С. Сразу же после добавления экстракта кишечника брали образец 50 мкл и смешивали с таким же объемом 1% трифторуксусной кислоты (TFA). Далее образцы брали соответственно через 15, 30 и 60 минут.
Анализ образцов
Анализ UPLC
10 мкл образцов анализировали путем UPLC с помощью системы Waters Acquity на колонке ВЕН С18 1,7 мкм 2,1×50 мм и с градиентом от 30 до 65% 0,1% TFA и 0,07% TFA в ацетонитриле в течение 5 минут со скоростью потока 0,6 мл/мин. После вычитания базальной линии определяли интегралы пиков интактных соединений на HPLC-хроматограмме, записанной при длине волны 214 нм.
Анализ MALDI-TOF
1 мкл каждого образца наносили на мишень Bruker/Eppendorf РАС НССА 384 MALDI. Анализ проводили с помощью масс-спектрометра Bruker Autoflex для матрично-ассоциированной лазерной десорбции и ионизации - времяпролетной (MALDI-TOF) масс-спектрометрии с использованием заранее установленного способа «PAC_measure» с расширенным диапазоном выявления от 500 до 5000 Да и заранее установленного способа калибровки «PAC_calibrate».
Анализ данных
Интегралы пиков HPLC-хроматограмм отмечали на графике в зависимости от времени. Период полужизни соответствующего соединения рассчитывали путем подгонки данных с использованием программного обеспечения SigmaPlot 9.0 и уравнения для экспоненциального спада с двумя параметрами.
Для каждого анализируемого соединения относительный период полужизни (относительный Т½) рассчитывали как период полужизни (Т½) рассматриваемого соединения, разделенный на период полужизни (Т½) GLP-1(7-37), определяемый таким же образом.
Результаты
Относительный период полужизни известных соединений лираглутида и семаглутида составил 4,8 и 1,2, соответственно.
За исключением одного соединения, все производные GLP-1 изобретения, которые были проанализированы, имели относительный период полужизни по меньшей мере 1; тридцать один из них имел относительный период полужизни по меньшей мере 2; и десять из них имели относительный период полужизни по меньшей мере 5.
Пример 58: Фармакокинетика у крыс
Цель этого примера заключается в исследовании периода полужизни in vivo у крыс.
Фармакокинетические исследования in vivo на крысах проводили с 10 производными GLP-1 (соединения из данных Примеров 2, 4-5, 16-17, 25, 29, 36, 39 и 43) изобретения, как описано далее. Семаглутид был включен для сравнения. Крыс Sprague Dawley мужского пола одного и того же возраста с массой тела от 400 до 600 г получали от Taconic (Дания) и разделяли на группы путем простой рандомизации по массе тела, примерно по 3-6 крыс в каждой группе, так что все животные в каждой группе имели близкую массу тела.
Производные GLP-1 (примерно 6 нмоль/мл) растворяли в 50 мМ фосфате натрия, 145 мМ хлориде натрия, 0,05% Tween-80, pH 7,4. Внутривенные инъекции (1,0 мл/кг) соединений производили через катетер, имплантированный в правую яремную вену. Кровь отбирали из подъязычной вены в течение 5 дней после введения дозы. Образцы крови (200 мкл) собирали в EDTA буфер (8 мМ), а затем центрифугировали при 4°С и 10000G течение 5 минут. Образцы плазмы хранили при -20°С до анализа концентрации в плазме соответствующего соединения GLP-1.
Плазменные концентрации соединений GLP-1 определяли путем иммунологического анализа люминесценции кислородных каналов (LOCI), в целом, как описано для определения инсулина Poulsen и Jensen в Journal of Biomolecular Screening 2007, vol. 12, p.240-247. Донорные бидсы были покрыты стрептавидином, а акцепторные бидсы конъюгированы с моноклональным антителом, распознающим mid-/C-концевой эпитоп пептида. Другое монокпональное антитело, специфичное для N-конца, было биотинилированным. Три реагента объединяли с аналитом и формировали иммунокомплекс с двумя сайтами. Облучение комплекса высвобождало из донорных бидсов атомы синглетного кислорода, которые направлялись в акцепторные бидсы и вызывали хемилюминесценцию, которую измеряли на планшетном ридере Envision. Количество света было пропорционально концентрации соединения.
Плазменные профили «концентрация-время» анализировали с помощью WinNonlin (v. 5.0, Pharsight Inc, Маунтин-Вью, Калифорния, США), а период полужизни (Т½) рассчитывали с использованием индивидуальных плазменных профилей «концентрация-время» от каждого животного.
Результаты
Период полужизни семаглутида составлял 4 часа.
Все десять производных изобретения, которые были проанализированы, имели период полужизни по меньшей мере 4 часа, все, кроме одного, имели период полужизни по меньшей мере 8 часов, семь из них имели период полужизни по меньшей мере 12 часов, шесть из них имели период полужизни по меньшей мере 16 часов, а три из них имели период полужизни по меньшей мере 24 часа.
Хотя некоторые особенности изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты будут приходить на ум специалистам в данной области. Поэтому следует понимать, что формула изобретения предназначена для покрытия всех этих модификаций и изменений, которые находятся в пределах сущности изобретения.
Claims (12)
1. Соединение, обладающее активностью GLP-1 и являющееся производным аналога GLP-1, где аналог имеет первый остаток K в позиции, соответствующей позиции 37 GLP-1 (7-37) (SEQ ID №1), второй остаток K в позиции, соответствующей позиции 26 GLP-1 (7-37), где первый остаток K обозначен K37, а второй остаток K обозначен K26, а также не более четырех аминокислотных модификаций по сравнению с GLP-1 (7-37), включая K37 и Q или R в позиции, соответствующей позиции 34 в GLP-1 (7-37),
где производное имеет пролонгирующую группировку, присоединенную через линкер к каждой из эпсилон-аминогрупп K26 и K37, соответственно, где пролонгирующая группировка имеет формулу Соединения 2а:
Соединение 2а:
где y является целым числом в диапазоне 7-15; и
линкер содержит Соединение 6 и/или Соединение 5:
Соединение 6:
и/или
Соединение 5:
,
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
где производное имеет пролонгирующую группировку, присоединенную через линкер к каждой из эпсилон-аминогрупп K26 и K37, соответственно, где пролонгирующая группировка имеет формулу Соединения 2а:
Соединение 2а:
где y является целым числом в диапазоне 7-15; и
линкер содержит Соединение 6 и/или Соединение 5:
Соединение 6:
и/или
Соединение 5:
,
где k является целым числом в диапазоне 1-5, и n является целым числом в диапазоне 1-5;
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
2. Соединение по п. 1, где аналог содержит Imp7 и/или Aib8.
3. Соединение по п. 1, где аналог содержит Aib8.
4. Соединение по п. 1, где аналог не содержит (Н31 и Q34).
5. Соединение по п. 1, где аналог содержит следующие аминокислотные модификации по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID №1): (8Aib, 34R, 37K).
6. Соединение по п. 1, где аналог имеет только следующие аминокислотные модификации по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID №1): (8Aib, 34R, 37K).
7. Соединение по п. 1, где у составляет 9.
8. Соединение, обладающее активностью GLP-1 и являющееся производным аналога GLP-1, выбранное среди следующих:
Nε26-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси} этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил]-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 20:
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соединение 21:
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соединение 32:
Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)-этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 34:
Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-Nε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 36:
Nε26-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил), Nε37-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 38:
N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид, Соединение 42:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Imp7,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 47:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 48:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Gly9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 49:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 50:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 52:
Nε26-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил], Nε37-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил][His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 55:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Gln9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 56:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Glu30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 57:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 58:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 59:
,
N{9}-[2,2-диметил-3-оксо-3-(пиридин-2-илметиламино)пропаноил], Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(9-37)-пептид, Соединение 60:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Gly, Соединение 61:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 62:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 63:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Glu, Соединение 65:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 67:
и
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 68:
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
Nε26-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси} этокси)ацетил], Nε37-[2-(2-{2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси}этокси)ацетил]-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 20:
Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соединение 21:
Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[16-(4-карбоксифенокси)гексадеканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид,
Соединение 32:
Nε26-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)-этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]-бутириламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 34:
Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-Nε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,His31,Gln34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 36:
Nε26-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил), Nε37-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}бутирил)[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-пептид, Соединение 38:
N9-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-метилпропионил}-Nε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Arg34,Lys37]GLP-1(9-37)-пептид, Соединение 42:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Imp7,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 47:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 48:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Gly9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 49:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 50:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 52:
Nε26-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил], Nε37-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил][His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 55:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Gln9,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 56:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Glu30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 57:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 58:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 59:
,
N{9}-[2,2-диметил-3-оксо-3-(пиридин-2-илметиламино)пропаноил], Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(9-37)-пептид, Соединение 60:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Gly, Соединение 61:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 62:
,
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[9-(4-карбоксифенокси)нонаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 63:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептидил-Glu, Соединение 65:
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-карбокси-2-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид, Соединение 67:
и
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[8-(4-карбоксифенокси)октаноиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg34,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-пептид,
Соединение 68:
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
9. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в лечении или профилактике всех форм сахарного диабета и заболеваний, связанных с сахарным диабетом; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
10. Соединение по п. 9, где заболевания, связанные с сахарным диабетом, представляют собой пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников.
11. Применение Соединения по любому из пп. 1-8 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики всех форм сахарного диабета и заболеваний, связанных с сахарным диабетом; и/или для улучшения параметров липидного обмена, улучшения функционирования β-клеток и/или для отсрочки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания.
12. Применение по п. 11, где заболевания, связанные с сахарным диабетом, представляют собой пищевые расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, диабетические осложнения, критические заболевания и/или синдром поликистоза яичников.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09179390 | 2009-12-16 | ||
EP09179390.1 | 2009-12-16 | ||
US28860109P | 2009-12-21 | 2009-12-21 | |
US61/288,601 | 2009-12-21 | ||
PCT/EP2010/069932 WO2011080103A1 (en) | 2009-12-16 | 2010-12-16 | Double-acylated glp-1 derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012128547A RU2012128547A (ru) | 2014-01-27 |
RU2559540C2 true RU2559540C2 (ru) | 2015-08-10 |
Family
ID=41800497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012128547/10A RU2559540C2 (ru) | 2009-12-16 | 2010-12-16 | Дважды ацилированные производные glp-1 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8815802B2 (ru) |
EP (4) | EP3000482B1 (ru) |
JP (5) | JP5411366B2 (ru) |
KR (1) | KR101817607B1 (ru) |
CN (6) | CN104311657B (ru) |
AU (1) | AU2010338387B2 (ru) |
BR (1) | BR112012014475A8 (ru) |
CA (1) | CA2784757A1 (ru) |
DK (1) | DK2513140T3 (ru) |
ES (2) | ES2625735T3 (ru) |
HU (1) | HUE027229T2 (ru) |
IL (1) | IL219945A (ru) |
MX (1) | MX2012006634A (ru) |
PL (1) | PL2513140T3 (ru) |
PT (1) | PT2513140E (ru) |
RU (1) | RU2559540C2 (ru) |
TW (1) | TWI484974B (ru) |
WO (3) | WO2011080103A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201204436B (ru) |
Families Citing this family (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
ME02220B (me) | 2009-07-13 | 2016-02-20 | Zealand Pharma As | Analozi acilovanog glukagona |
HUE035862T2 (en) | 2009-09-28 | 2018-05-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid development and / or completion of substantially steady-state drug delivery |
PL2513140T3 (pl) | 2009-12-16 | 2016-04-29 | Novo Nordisk As | Podwójnie acylowane pochodne glp-1 |
US9708383B2 (en) * | 2010-11-09 | 2017-07-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
EP3326620B1 (en) | 2010-12-16 | 2020-03-04 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
US20120208755A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
HUE031405T2 (en) | 2011-04-12 | 2017-07-28 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
JP2014520869A (ja) | 2011-07-18 | 2014-08-25 | アルツ バイオロジクス アクティーゼルスカブ | 長期作用性で生物学的活性が有る黄体形成ホルモン(lh)化合物 |
ES2626013T3 (es) | 2011-09-06 | 2017-07-21 | Novo Nordisk A/S | Derivados de GLP-1 |
CN104011064A (zh) | 2011-12-29 | 2014-08-27 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽 |
CN104185639B (zh) * | 2012-03-01 | 2018-06-19 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1前体药物 |
MY171146A (en) | 2012-03-22 | 2019-09-27 | Novo Nordisk As | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
PT2827845T (pt) | 2012-03-22 | 2019-03-29 | Novo Nordisk As | Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação |
US10100097B2 (en) | 2012-05-03 | 2018-10-16 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
CN104411322B (zh) * | 2012-05-08 | 2017-05-24 | 诺和诺德股份有限公司 | 双酰化glp‑1衍生物 |
EP2846823B1 (en) | 2012-05-08 | 2019-12-04 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
EP2851429B1 (en) | 2012-05-18 | 2019-07-24 | Adda Biotech Inc. | Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof |
EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
MX366405B (es) * | 2012-07-01 | 2019-07-08 | Novo Nordisk As | Uso de peptidos glp-1 de accion prolongada. |
CN104662038B (zh) | 2012-07-23 | 2018-11-06 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
FR2994848B1 (fr) | 2012-08-30 | 2014-08-22 | Univ Paris Curie | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
ES2687795T3 (es) * | 2012-10-31 | 2018-10-29 | Hybio Pharmaceutical Co., Ltd. | Método para preparar exenatida |
BR112015014510A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Sanofi Sa | agonistas de glp1/gip duais ou de glp1/gip/glucagon trigonais |
BR112015026325A2 (pt) * | 2013-05-02 | 2017-07-25 | Novo Nordisk As | dosagem oral de compostos glp-1 |
BR112015030948A2 (pt) * | 2013-06-20 | 2017-09-19 | Novo Nordisk As | Derivados de glp-1 e usos dos mesmos |
CA2916311A1 (en) * | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of glp-1 like peptides, and uses thereof |
WO2015022400A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives, and uses thereof |
JP6822839B2 (ja) | 2013-09-13 | 2021-01-27 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 修飾された治療剤、及びその組成物 |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
CN105745222A (zh) | 2013-10-17 | 2016-07-06 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
TWI670281B (zh) | 2013-11-06 | 2019-09-01 | 西蘭製藥公司 | Gip-glp-1雙重促效劑化合物及方法 |
CA2929107C (en) | 2013-11-06 | 2023-09-26 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
EP3077008B1 (en) | 2013-12-06 | 2023-10-04 | Jie Han | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
AU2014364589B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-02-27 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
WO2015155151A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 compounds |
TW201625668A (zh) * | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
NZ727420A (en) | 2014-06-12 | 2018-06-29 | Ra Pharmaceuticals Inc | Modulation of complement activity |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
ES2883345T3 (es) | 2014-10-29 | 2021-12-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas del GIP y métodos |
EP3226906B1 (en) * | 2014-11-27 | 2019-06-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives and uses thereof |
US10392428B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-08-27 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 derivatives and uses thereof |
PT3250230T (pt) | 2015-01-28 | 2021-12-07 | Ra Pharmaceuticals Inc | Moduladores da atividade do complemento |
US20180263915A1 (en) * | 2015-01-29 | 2018-09-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Composition for Oral GLP-1 Administration Comprising a Tablet Core and Immediate Release Coating |
EP3250191B1 (en) * | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
ES2968262T3 (es) | 2015-06-03 | 2024-05-08 | I2O Therapeutics Inc | Sistemas de colocación de implantes |
EP3302465A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-04-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
EP3319968A1 (en) | 2015-07-06 | 2018-05-16 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
ES2899906T3 (es) | 2015-07-06 | 2022-03-15 | Alkermes Inc | Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
CN106496322A (zh) * | 2015-09-07 | 2017-03-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 人胰岛素或其类似物的酰化衍生物的制备方法 |
CN108473547A (zh) * | 2015-10-28 | 2018-08-31 | 塔夫茨大学 | 具有改良的蛋白质分解安定性的新颖多肽,以及制备与使用该新颖多肽的方法 |
EP3389692B1 (en) | 2015-12-16 | 2020-03-04 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
GB2551945B (en) * | 2015-12-18 | 2021-09-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Novel GLP-1 receptor agonist peptides |
EP3423481B1 (en) | 2016-03-03 | 2020-10-07 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives and uses thereof |
WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
CN107561168A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 山东新时代药业有限公司 | 一种聚乙二醇化促胰岛素分泌肽类似物的分析检测方法 |
JP7076442B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-05-27 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Peg化合物のdchbs活性エステル及びその使用 |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
US11123399B2 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-21 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
WO2018132533A1 (en) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | Rodin Therapeutics, Inc. | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
FR3061715B1 (fr) * | 2017-01-12 | 2021-07-30 | Institut National Univ Jean Francois Champollion | Peptide immunomodulateur |
WO2018165462A1 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Intarcia Therapeutics, Inc | Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device |
TWI797133B (zh) | 2017-06-09 | 2023-04-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 用於經口投予的固體組成物 |
CA3071861A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Rodin Therapeutics, Inc. | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
EP3684414A4 (en) * | 2017-09-19 | 2021-06-09 | Immunwork Inc. | PHARMACEUTICAL CONSTRUCTIONS WITH IMPROVED BINDING AFFINITY WITH ALBUMIN |
KR102647171B1 (ko) | 2018-02-02 | 2024-03-15 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 |
EP4364751A3 (en) | 2018-04-05 | 2024-06-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
RU2020136305A (ru) * | 2018-05-04 | 2022-05-05 | Ново Нордиск А/С | Производные gip и пути их применения |
TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
CN109134257A (zh) * | 2018-10-08 | 2019-01-04 | 扬州工业职业技术学院 | 一种两步法制备高纯度十二烷基二酸单叔丁酯的方法 |
CN109111361A (zh) * | 2018-10-08 | 2019-01-01 | 扬州工业职业技术学院 | 一种一步法高效制备十二烷基二酸单叔丁酯的方法 |
WO2020118843A1 (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-18 | 四川利通科创生物医药科技有限公司 | 一种glp-1突变体及其制备方法和用途 |
CN113329810A (zh) | 2019-01-24 | 2021-08-31 | 诺和诺德股份有限公司 | 辊压机和使用辊压机的干法制粒方法 |
US20220144914A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for protein delivery |
EP3946261A1 (en) | 2019-04-03 | 2022-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Ionic liquids for drug delivery |
WO2021070202A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Prasad Alaparthi Lakshmi | A method for preparing glp-1 analogue by solid-phase peptide synthesis |
CN114728042A (zh) | 2019-11-06 | 2022-07-08 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于痴呆的glp-1受体激动剂 |
CN114641276A (zh) | 2019-11-07 | 2022-06-17 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 |
US20240016735A1 (en) | 2019-11-22 | 2024-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Ionic liquids for drug delivery |
CN113597434B (zh) | 2019-12-31 | 2022-07-01 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
CN115461044A (zh) | 2020-04-29 | 2022-12-09 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物 |
TW202144393A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-01 | 大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司 | Glp-1和gip受體雙重激動劑化合物及其應用 |
EP4181946A1 (en) * | 2020-07-18 | 2023-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved purification process of semaglutide |
BR112023000270A2 (pt) | 2020-07-22 | 2023-01-31 | Novo Nordisk As | Composto, composição farmacêutica, e, peptídeo |
CN115925995A (zh) * | 2020-09-30 | 2023-04-07 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | 多肽缀合物和使用方法 |
TW202218684A (zh) | 2020-11-06 | 2022-05-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
TW202227474A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-07-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1及澱粉素受體之共促效劑 |
CN114685644A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 一种人glp-1多肽变体及其应用 |
WO2022175384A1 (en) * | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir | Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses |
WO2023012263A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Novo Nordisk A/S | Solid oral peptide formulations |
CA3233824A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Samir Mitragotri | Ionic liquids for drug delivery |
TW202330584A (zh) | 2022-01-20 | 2023-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
TW202346324A (zh) | 2022-05-10 | 2023-12-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
WO2024003313A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sanofi | New peptides as selective il-23 receptor antagonists |
CN115785249B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-07-21 | 江苏师范大学 | 一类glp-1类似物及其应用 |
WO2024110614A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-05-30 | Novo Nordisk A/S | Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999043706A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of glp-1 analogs |
WO2009030771A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
RU2007134156A (ru) * | 2005-03-18 | 2009-04-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Ацилированные glp-1 соединения |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
US5336782A (en) | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
PL192359B1 (pl) | 1996-08-30 | 2006-10-31 | Novo Nordisk As | Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) |
WO1999043705A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
EP1062240B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
EP1306091A3 (en) * | 1998-07-31 | 2003-05-21 | Novo Nordisk A/S | Stimulation of beta cell proliferation |
MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
EP2409569B1 (en) | 2002-02-20 | 2017-08-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for administering GLP-1 molecules |
WO2004067548A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Theratechnologies Inc. | Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same |
SI1605897T1 (sl) | 2003-03-19 | 2012-11-30 | Lilly Co Eli | Polietilen glikol povezane GLP spojine |
US20070161087A1 (en) | 2003-05-29 | 2007-07-12 | Wolfgang Glaesner | Glp-1 fusion proteins |
WO2005014035A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Novo Nordisk Health Care Ag | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest |
TW200526254A (en) | 2003-09-19 | 2005-08-16 | Novo Nordisk As | Novel GLP-1 derivatives |
AU2004298424A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel GLP-1 compounds |
JP2007537142A (ja) | 2003-12-18 | 2007-12-20 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アルブミン様物質に結合した新規のglp−1類似物 |
US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
WO2005121090A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-22 | Abbott Laboratories | Substituted piperidines that have antiangiogenic activity |
ES2564167T3 (es) | 2004-07-08 | 2016-03-18 | Novo Nordisk A/S | Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol |
ES2428510T3 (es) * | 2005-02-02 | 2013-11-08 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
JP2008531059A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレーション | 改変トランスフェリン融合タンパク質 |
US8603972B2 (en) * | 2005-03-18 | 2013-12-10 | Novo Nordisk A/S | Extended GLP-1 compounds |
PL1881850T3 (pl) | 2005-05-13 | 2011-03-31 | Lilly Co Eli | Pegylowane związki GLP-1 |
AR053495A1 (es) * | 2005-05-26 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas |
MX2008013459A (es) | 2006-04-20 | 2008-10-30 | Amgen Inc | Composiciones de anticuerpos glucagon/compuesto de peptido 1 similar al glucagon (glp-1). |
KR101441444B1 (ko) * | 2006-05-09 | 2014-09-18 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 유도체 |
US8796205B2 (en) | 2006-05-09 | 2014-08-05 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
US20090098130A1 (en) * | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
JP2011504871A (ja) | 2007-06-01 | 2011-02-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト |
WO2008154619A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for detecting protein in plasma |
WO2009030738A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
US20100317057A1 (en) * | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
JP5591243B2 (ja) | 2008-09-12 | 2014-09-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法 |
ES2445540T3 (es) | 2008-10-15 | 2014-03-03 | Bayer Cropscience Ag | Uso de ditiina-tetracarboximidas para combatir hongos fitopatógenos |
CN101463081B (zh) | 2009-01-12 | 2012-07-04 | 华东师范大学 | 一种glp-1衍生物 |
AR077956A1 (es) | 2009-09-14 | 2011-10-05 | Bayer Cropscience Ag | Combinaciones de compuestos activos |
PL2513140T3 (pl) | 2009-12-16 | 2016-04-29 | Novo Nordisk As | Podwójnie acylowane pochodne glp-1 |
HUE031405T2 (en) | 2011-04-12 | 2017-07-28 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
-
2010
- 2010-12-16 PL PL10788095T patent/PL2513140T3/pl unknown
- 2010-12-16 CN CN201410482902.3A patent/CN104311657B/zh active Active
- 2010-12-16 JP JP2012543759A patent/JP5411366B2/ja active Active
- 2010-12-16 CA CA2784757A patent/CA2784757A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-16 EP EP15188731.2A patent/EP3000482B1/en active Active
- 2010-12-16 ES ES10790788.3T patent/ES2625735T3/es active Active
- 2010-12-16 ES ES10788095.7T patent/ES2561658T3/es active Active
- 2010-12-16 CN CN201080057056.0A patent/CN102686607B/zh active Active
- 2010-12-16 CN CN201080057110.1A patent/CN102791731B/zh active Active
- 2010-12-16 US US13/516,312 patent/US8815802B2/en active Active
- 2010-12-16 KR KR1020127015873A patent/KR101817607B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-16 AU AU2010338387A patent/AU2010338387B2/en not_active Ceased
- 2010-12-16 CN CN201410482563.9A patent/CN104327182B/zh active Active
- 2010-12-16 EP EP10790788.3A patent/EP2513141B1/en active Active
- 2010-12-16 BR BR112012014475A patent/BR112012014475A8/pt active Search and Examination
- 2010-12-16 WO PCT/EP2010/069932 patent/WO2011080103A1/en active Application Filing
- 2010-12-16 CN CN202010234195.1A patent/CN111560060A/zh not_active Withdrawn
- 2010-12-16 WO PCT/EP2010/069929 patent/WO2011073328A1/en active Application Filing
- 2010-12-16 TW TW099144174A patent/TWI484974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-12-16 HU HUE10788095A patent/HUE027229T2/en unknown
- 2010-12-16 CN CN2010800570823A patent/CN102655883A/zh active Pending
- 2010-12-16 EP EP10793244A patent/EP2512518A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-16 JP JP2012543757A patent/JP2013514322A/ja not_active Withdrawn
- 2010-12-16 WO PCT/EP2010/069931 patent/WO2011080102A2/en active Application Filing
- 2010-12-16 DK DK10788095.7T patent/DK2513140T3/en active
- 2010-12-16 PT PT107880957T patent/PT2513140E/pt unknown
- 2010-12-16 JP JP2012543758A patent/JP6006118B2/ja active Active
- 2010-12-16 US US13/516,311 patent/US20120329711A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-16 US US12/970,196 patent/US8648041B2/en active Active
- 2010-12-16 MX MX2012006634A patent/MX2012006634A/es active IP Right Grant
- 2010-12-16 EP EP10788095.7A patent/EP2513140B1/en active Active
- 2010-12-16 RU RU2012128547/10A patent/RU2559540C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-23 IL IL219945A patent/IL219945A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-15 ZA ZA2012/04436A patent/ZA201204436B/en unknown
-
2013
- 2013-02-20 JP JP2013030695A patent/JP6194176B2/ja active Active
- 2013-12-10 US US14/101,618 patent/US9556250B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-08 JP JP2016021671A patent/JP2016094473A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999043706A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of glp-1 analogs |
RU2007134156A (ru) * | 2005-03-18 | 2009-04-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Ацилированные glp-1 соединения |
WO2009030771A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KNUDSEN L.B. et al., Potent Derivatives of Glucagon-like Peptide-1 with Pharmocokinetic Properies Suitable for Ones Daily Administration, Journal of Med.Chem., 2000, v. 43, n. 9, p.1664-1669. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2559540C2 (ru) | Дважды ацилированные производные glp-1 | |
US11572398B2 (en) | GLP-1 derivatives and uses thereof | |
RU2602601C2 (ru) | Дважды ацилированные производные glp-1 | |
JP6039569B2 (ja) | 二重アシル化されたglp−1誘導体 | |
US20160200791A1 (en) | GLP-1 Derivatives, and Uses Thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201217 |