ES2561658T3 - Derivados de GLP-1 con doble acilación - Google Patents

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János Tibor Kodra
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Abstract

Un derivado de un análogo de GLP-1, análogo que comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), en el cual el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26, análogo que tiene un máximo de diez modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), con inclusión de K37 y un Q o un R en una posición que corresponde a la posición 34 de GLP-1 (7-37); derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación de fórmula **Fórmula** en la cual y es un número entero en el intervalo de 7-15; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de GLP-1 con doble acilación CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados del Péptido 1 Afín a Glucagón (GLP-1) y su uso farmacéutico, es decir a derivados de GLP-1 con doble acilación, adiados en posición 26 y 37, y su uso farmacéutico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Journal of Medicinal Chemistry (2000), vol. 43, no. 9, p. 1664-669 da a conocer derivados de GLP-1 (7-37) que están doblemente adiados en K26,34 - véase Tabla 1.
WO 98/08871 da a conocer varios derivados de GLP-1 que incluyen algunos que están doblemente adiados en K26,34, véanse los Ejemplos 3, 7,17, 24,32, 33, y 36. Liraglutida, un derivado mono-acilado de GLP-1 para administración una vez al día que está comercializado desde 2009 por Novo Nordisk A/S, se describe también en WO 98/08871 (Ejemplo
37).
WO 99/43706 da a conocer varios derivados de GLP-1 mono- y di-acilados que incluyen varios derivados k 26,37 (véase p. 148-178).
WO 2005/ cero 27.978 da a conocer varios derivados de GLP-1 que incluyen algunos que están doblemente adiados en uno y el mismo residuo, K37, véanse los ejemplos 8 y 9.
WO 2009/030.738 da a conocer varios derivados de GLP-1 que incluyen uno doblemente adiado en K31, Dap34, véase el ejemplo 37.
Journal of Controlled Release (2010), vol. 144, p. 10-16 se refiere a análogos adiados de exendina-4 describiéndose, entre otras, una exendina-4 doblemente adiada (K12,27-diLUA-Exendin-4) (LUA es ácido láurico, C 12).
WO 06/097.537 da a conocer varios derivados de GLP-1 que incluyen semaglutida (Ejemplo 4), un derivado mono- acilado de GLP-1 para administración una vez a la semana, que se halla en desarrollo por Novo Nordisk A/S.
Angewandte Chemie International Edition 2008, vol. 47, p. 3196-3201 informa del descubrimiento y la caracterización de una clase de derivados de ácido 4-(p-yodofenil)butírico que supuestamente presentan una interacción de fijación estable no covalente a la vez con seroalbúmina de ratón (MSA) y seroalbúmina humana (HSA).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a derivados de péptidos GLP-1.
Los derivados están adiados en la lisina nativa en posición 26, así como en una lisina sustituida en lugar de la glicina nativa en posición 37. Las cadenas laterales son restos de fijación de albúmina. Las mismas comprenden un resto de prolongación seleccionado de ácidos grasos con un grupo fenoxi distal. Un grupo carboxi del ácido graso está adiado, opcionalmente por un enlazador, a un residuo lisina del péptido GLP-1, preferiblemente en el grupo épsilon-amino del mismo. El péptido GLP-1 puede ser un análogo de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) que tiene un total de hasta 10 diferencias de aminoácidos comparado con GLP-1 (7-37), por ejemplo una o más adiciones, una o más deleciones, y/o una o más sustituciones.
De modo más particular, la invención se refiere a un derivado de un análogo de GLP-1, análogo que comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el
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segundo residuo k se designa k 26, análogo que tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), con inclusión de k 37 y un Q o un R en una posición correspondiente a la posición 34 de GLP-1 (7-37); derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación de fórmula Chem. 2a:
en la cual y es un número entero en el intervalo de 7-15; o una sal, amida, o áster del mismo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un derivado de este tipo para uso como medicamento, en particular para uso en el tratamiento y/o la prevención de todas formas de diabetes y enfermedades afines, tales como trastornos de la comida, enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales, complicaciones diabéticas, enfermedad grave, y/o síndrome de ovario poliquístico; y/o para mejora de los parámetros de lípidos, mejora de la función de las células (3 y/o para retardo o prevención de la progresión de la enfermedad diabética.
La invención se refiere adicionalmente a productos intermedios en la forma de péptidos GLP-1, y cadenas laterales, que son relevantes para la preparación de ciertos péptidos GLP-1 y derivados de la invención.
Los derivados la invención son biológicamente activos. Además, o alternativamente, tienen un perfil farmacocinético prolongado. También, o alternativamente, son estables contra la degradación por las enzimas gastrointestinales. También, o alternativamente, tienen una biodisponibilidad oral alta. Estas propiedades son importantes en el desarrollo de compuestos GLP-1 de próxima generación, para administración subcutánea, i.v., y/o particularmente oral.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a derivados de péptidos GLP-1. Los derivados están adiados en la lisina nativa en posición 26, así como en una lisina sustituida en lugar de la glicina nativa en posición 37. Las cadenas laterales son restos de fijación de albúmina. Las mismas comprenden un resto de prolongación seleccionado de ácidos grasos con un grupo fenoxi distal o terminal. Un grupo carboxi del ácido graso está adiado, opcionalmente por un enlazador, a un residuo lisina del péptido GLP-1, preferiblemente en el grupo épsilon amino del mismo. El péptido GLP-1 puede ser un análogo de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) que tiene un total de hasta 10 diferencias de aminoácidos comparado con GLP-1 (7-37), por ejemplo una o más adiciones, una o más deleciones, y/o una o más sustituciones.
De modo más particular, en un primer aspecto, la invención se refiere a un derivado de un análogo de GLP-1, análogo que comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición que corresponde a la posición 26 de GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26, análogo que tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácido, comparado con GLP-1 (7-37), y un Q y/o un R con inclusión de K37y un Q o un R en una posición correspondiente a la posición 34 de GLP-1 (7-37); derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación de fórmula Chem. 2a:
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en la cual y es un número entero en el intervalo de 7-15; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Y finalmente, la invención se refiere también al uso farmacéutico de los derivados de la invención, en particular para uso en el tratamiento y/o la prevención de todas las formas de diabetes y enfermedades afines, tales como trastornos de la comida, enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales, complicaciones diabéticas, enfermedad grave, y/o síndrome de ovario poliquístico; y/o para mejora de los parámetros de lípidos, mejora de la función de las células beta, y/o para retardo o prevención de la progresión de la enfermedad diabética.
En lo que sigue, las letras griegas pueden representarse por su símbolo o el nombre escrito correspondiente, por ejemplo: a = alfa; (3 = beta; £ = épsilon; y = gamma; oo = omega; etc. Asimismo, la letra griega p puede representarse por "u", v.g. en pl=ul, o en pM=uM.
Un asterisco (*) en una fórmula química designa i) un punto de unión, ii) un radical, y/o iii) un electrón no compartido. Análogos de GLP-1
El término “GLP-1 análogo” o “análogo de GLP-1”, como se utiliza en esta memoria, se refiere a un péptido, o un compuesto que es una variante del Péptido-1 Afín a Glucagón humano (GLP-1 (7-37)), cuya secuencia se incluye en el listado de secuencias como SEQ ID NO: 1. El péptido que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 1 pueden designarse también GLP-1 “nativo”.
En el listado de secuencias, se asigna el número 1 al primer residuo de aminoácido de SEQ ID NO: 1 (histidina). No obstante, en lo que sigue - conforme a la práctica establecida en la técnica - se hace referencia a este residuo histidina como número 7, y los residuos de aminoácido subsiguientes se numeran de acuerdo con ello, terminando con la glicina número 37. Por esta razón, generalmente, cualquier referencia en esta memoria a un número de residuo de aminoácido o un número de posición de la secuencia de GLP-1 (7-37) designa la secuencia que comienza con His en posición 7 y termina con Gly en posición 37.
Los análogos de GLP-1 de los derivados de la invención pueden describirse por referencia a i) el número del residuo de aminoácido en GLP-1 (7-37) nativo que corresponde a residuo de aminoácido que se modifica (es decir, la posición correspondiente en GLP-1 nativo), y a ii) la modificación actual. Los siguientes son ejemplos no limitantes de nomenclatura análoga adecuada.
Un ejemplo no limitante de un análogo de GLP-1 del derivado de la invención es un análogo que está modificado sólo de modo que comprende un primer residuo Usina en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37). La secuencia de aminoácidos de este análogo es idéntica por lo demás a la de GLP-1 nativo, y este análogo puede designarse K37- GLP-1 (7-37). Esta designación representa la secuencia de aminoácidos de GLP-1 nativo en la que la glicina en posición 37 ha sido sustituida con lisina.
Este análogo de GLP-1 del derivado de la invención comprende además un segundo residuo lisina en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37). Dado que la secuencia de aminoácidos de este análogo es idéntica por lo demás a la de GLP-1 nativo, dicho análogo se designa, todavía, K37-GLP-1 (7-37), puesto que K26 está implicado por la referencia a GLP-1 (7-37) nativo, SEQ ID NO: 1.
Conforme a ello, K37-GLP-1 (7-37) designa un análogo de GLP-1 (7-37 en el que la glicina existente naturalmente en posición 37 ha sido sustituida con lisina.
El término “análogo de K37-GLP-1 (7-37)” se refiere a un análogo de GLP-1 (7-37) que comprende la modificación K37 y al menos una modificación adicional, comparado con GLP-1 (7-37).
El análogo de GLP-1 que forma parte del derivado de la invención comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y un máximo de 10 modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), en el
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que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26. Dicho de otro modo, se trata de un péptido GLP-1 (7-37) modificado en el que un número de residuos de aminoácido se ha cambiado comparado con el GLP-1 (7- 37) nativo (SEQ ID NO: 1). Estos cambios, o modificaciones, pueden representar, independientemente, una o más sustituciones, adiciones, y/o deleciones de aminoácidos.
Otro ejemplo no limitante de un análogo de un derivado de la invención es [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37), que designa un análogo de GLP-1 (7-37) en el que la alanina en posición 8 ha sido sustituida con ácido alfa-aminoisobutírico (Aib), la Usina en posición 34 ha sido sustituida con arginina, y la glicina en posición 37 ha sido sustituida con lisina. Este análogo puede designarse también (8Aib, R34, K37) GLP-1 (7-37).
Un ejemplo no limitante adicional de un análogo de un derivado de la invención es un análogo “que comprende 34 E, 34Q, o 34 R”, que se refiere a un análogo de GLP-1 que tiene un ácido glutámico (E), una glutamina (Q), o una arginina (R) en una posición correspondiente a la posición 34 de GLP-1 nativo (SEQ ID NO:1), y que puede comprender modificaciones adicionales comparado con SEQ ID NO:1.
Otro ejemplo adicional no limitante de un análogo de un derivado de la invención es el análogo de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:1) que se designa simplemente “(8Aib, 31H, 34Q, 37K)”. Esta designación se refiere a un análogo que es idéntico a SEQ ID NO:1 excepto por estas cuatro sustituciones, es decir un análogo en el que la alanina en posición 8 ha sido sustituida con ácido alfa-aminoisobutírico (Aib), el triptófano en posición 31 ha sido sustituido con histidina, la lisina en posición 34 ha sido sustituida con glutamina, y la glicina en posición 37 ha sido sustituida con lisina. Este análogo no comprende modificaciones adicionales comparado con SEQ ID NO: 1.
Otro ejemplo no limitante adicional de un análogo de un derivado de la invención es un análogo que comprende des7 (o Des7), que se refiere a un análogo de GLP-1 (7-37) en el que el aminoácido N-terminal, histidina, ha sido delecionado. Este análogo puede designarse también GLP-1 (8-37).
Análogamente, (des7+des8); (des7, des8); (des7-8); o (Des7, Des8) en relación con un análogo de GLP-1 (7-37), en el que puede estar implicada la referencia a GLP-1 (7-37), se refiere a un análogo en el que se han delecionado los aminoácidos correspondientes a los dos aminoácidos N-terminales del GLP-1 nativo, histidina y alanina. Éste análogo puede designarse también GLP-1 (9-37).
Otro ejemplo adicional no limitante de un análogo de un derivado de la invención es un análogo que comprende Imp7, y/o (Aib8 o S8), que se refiere a un análogo de GLP-1 (7-37) que, cuando se compara con GLP-1 nativo, comprende una sustitución de histidina en posición 7 con ácido imidazopropiónico (Imp); y/o una sustitución de alanina en posición 8 con ácido alfa-aminoisobutírico (Aib), o con serina.
Análogos “que comprenden” ciertas modificaciones especificadas pueden comprender modificaciones adicionales, cuando se comparan con SEQ ID NO: 1. Dos ejemplos, no limitantes, de análogos que comprenden Imp7, y/o (Aib8 o S8), y que forman parte de derivados de la invención son las partes del péptido de Chem. 47 y Chem. 58.
Ejemplos no limitantes de un análogo de GLP-1 (7-37) que comprenden (des7+des8), Arg34, Lys37, y Glu38 son los siguientes: el péptido [Des7, Des8, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37)-Glu38; y el péptido A/9-{2-[2-(1H-lmidazol-4-il)-etilcarbamoil]-2- metil-propionilHArg34, Lys37] GLP-1(9-37)Glu38. En el último compuesto, un dipéptido mimético del término N de GLP-1 (His-Ala) nativo está unido al término N nuevo, Glu 9, por un enlace amida.
Miméticos His- o His-Ala adecuados que pueden utilizarse como una clase de sustituto para los aminoácidos del terminal N delecionados, en su caso, comprenden una estructura de anillo aromático heterocídico, que contienen nitrógeno, v.g. piridina o imidazol. Miméticos His- o His-Ala preferidos son derivados de un imidazol o una piridina, distintos de His e His- Ala, teniendo en una realización un sustituyente con un grupo ácido carboxílico libre, que puede formar un enlace amida con un grupo amino del aminoácido N-terminal del péptido. El término imidazol se refiere a imidazoles como una clase de heterociclos con estructura de anillo similar pero con variación de sustituyeles, y viceversa para la piridina.
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Como es evidente a partir de los ejemplos anteriores, los residuos de aminoácido pueden identificarse por su nombre completo, su código de una sola letra y/o su código de 3 letras. Estas 3 vías son totalmente equivalentes.
Las expresiones “una posición equivalente a” o “posición correspondiente” pueden utilizarse para caracterizar el sitio de modificación en una secuencia de GLP-1 (7-37) modificada con referencia a GLP-1 nativo (7-37) (SEQ ID NO: 1). Posiciones equivalentes o correspondientes, así como el número de modificaciones, se deducen fácilmente, v.g. por simple escritura a mano y observación visual; y/o puede utilizarse un programa estándar de alineación de proteínas o péptidos, tal como “align”, que es una alineación Needleman-Wunsch. El algoritmo se describe en Needleman, S.B. y Wunsch, C.D., (1970), Journal of Molecular Biology, 48:443-453, y el programa align por Myers y W. Miller en “Optimal Alignment in Linear Space” CABIOS (aplicaciones de computadora en las ciencias biológicas) (1988) 4: 11-17. Para la alineación, pueden utilizarse la matriz de registro por defecto BLOSUM50 y la matriz de identidad por defecto, y la penalidad para el primer residuo en una laguna puede ajustarse a -12, o preferiblemente a -10, y las penalidades por residuos adicionales en una laguna a -2, o preferiblemente a -0,5.
Un ejemplo de alineación de este tipo se inserta a continuación en esta memoria, en el que la secuencia no. 1 es SEQ ID NO: 1 y la secuencia no. dos es el análogo (des7-8, 34R, 37K, 38E) del mismo:
#1: GLP-1 (7-37)
#2: Análogo de GLP-1 (7-37)
# Matriz: EBLOSUM62
# Penalidad por laguna: 10,0
# Penalidad extendida: 0,5
# Longitud: 32
# Identidad: 27/32 (84,4%)
# Semejanza: 28/32 (87,5%)
# Lagunas: 3/32 (9,4%)
# Registro: 138,0
1 1 HAEGT FT S DVS S YLEGQAAKE FIAWLVKGRG- 31
I I I I I I I II I I II I I I I I I I II I I I : I I ■
2 1 --EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRKE 30
En caso de que se excluyan en la secuencia aminoácidos no naturales tales como Imp y/o Aib, o en el caso de miméticos His-Ala, éstos pueden, para propósitos de alineación, reemplazarse con X. Si se desea, X puede corregirse más tarde manualmente.
El término “péptido”, como se utiliza v.g. en el contexto de los análogos de GLP-1 de los derivados de la invención, se refiere a un compuesto que comprende una serie de aminoácidos interconectados por enlaces amida (o peptídicos).
En una realización particular, el péptido está compuesto en gran parte, o predominantemente, por aminoácidos interconectados por enlaces amida (v.g., al menos 50%, 60%, 70%, 80%, o al menos 90%, en base molar). En otra realización particular, el péptido está constituido por aminoácidos interconectados por enlaces peptídicos.
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Los péptidos de la invención comprenden al menos 5 aminoácidos constituyentes conectados por enlaces peptídicos. En realizaciones particulares, el péptido comprende al menos 10, preferiblemente al menos 15, más preferiblemente al menos 20, aún más preferiblemente al menos 25, o muy preferiblemente al menos 28 aminoácidos.
En realizaciones particulares, el péptido está compuesto de al menos 5 aminoácidos constituyentes, preferiblemente compuesto de al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, o muy preferiblemente compuesto de al menos 28 aminoácidos.
En realizaciones particulares adicionales, el péptido está a) compuesto de, o b) constituido por, i) 29, ii) 30, iii) 31, o iv) 32 aminoácidos.
En otra realización particular adicional, el péptido está constituido por aminoácidos interconectados por enlaces peptídicos.
Los aminoácidos son moléculas que contienen un grupo amina y un grupo ácido carboxílico, y, opcionalmente, uno o más grupos adicionales, a los que se hace referencia a menudo como una cadena lateral.
El término “aminoácido” incluye aminoácidos proteogénicos (codificados por el código genético, que incluyen aminoácidos naturales, y aminoácidos estándar), así como aminoácidos no proteogénicos (no encontrados en proteínas, y/o no codificados en el código genético estándar), y aminoácidos sintéticos. Así, los aminoácidos se pueden seleccionar del grupo de aminoácidos proteogénicos, aminoácidos no proteogénicos, y/o aminoácidos sintéticos.
Ejemplos no limitantes de aminoácidos que no están codificados por el código genético son gamma-carboxiglutamato, ornitina, y fosfoserina. Ejemplos no limitantes de aminoácidos sintéticos son los D-isómeros de aminoácidos tales como D-alanina (abreviados a veces en lo que sigue “a” como por ejemplo en “a8”, que, conforme a ello, se refiere a D-ala8) y D- leucina, Aib (ácido alfa-aminoisobutírico), beta-alanina, y des-amino-histidina (desH, nombre alternativo ácido imidazo- propiónico, abreviado Imp).
En lo que sigue, debe entenderse que todos los aminoácidos para los cuales no se indica el isómero óptico se refieren al L- isómero (a no ser que se especifique otra cosa).
Los derivados de GLP-1 y análogos de la invención tienen actividad de GLP-1. Este término se refiere a la capacidad para fijarse al receptor de GLP-1 e iniciar un camino de transducción de señales que da como resultado acción insulinotrópica u otros efectos fisiológicos como es conocido en la técnica. Por ejemplo, los análogos y derivados de la invención pueden testarse respecto a actividad de GLP-1 utilizando el ensayo descrito en el ejemplo 50 de esta memoria.
Derivados de GLP-1
El término “derivado” como se utiliza en esta memoria en el contexto de un péptido GLP-1 o análogo significa un péptido o análogo de GLP-1 modificado químicamente en el que uno o más sustituyeles se han unido covalentemente al péptido. Puede hacerse también referencia al sustituyente como una cadena lateral.
En una realización particular, la cadena lateral es capaz deformar agregados no covalentes con albúmina, promoviendo con ello la circulación del derivado con el torrente sanguíneo, y teniendo también el efecto de prolongar el tiempo de acción del derivado, debido al hecho de que el agregado del derivado de GLP-1 y albúmina se desintegra sólo lentamente para liberar el ingrediente farmacéutico activo. Así, el sustituyente, o cadena lateral, como un todo se designa preferiblemente como resto de fijación de albúmina.
En realizaciones particulares, la cadena lateral tiene al menos 10 átomos de carbono, o al menos 15, 20, 25, 30, 35, o al menos 40 átomos de carbono. En realizaciones particulares adicionales, la cadena lateral puede incluir además como mínimo 5 heteroátomos, en particular O y N, por ejemplo al menos 7,9, 10,12, 15,17, o al menos 20 heteroátomos, tal como al menos 1, 2, o 3 átomos N, y/o al menos 3, 6, 9,12, o 15 átomos O.
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En otra realización particular, el resto de fijación de albúmina comprende una porción que es particularmente relevante para la fijación de albúmina y por tanto para la prolongación, porción que a la que puede hacerse referencia de acuerdo con ello como resto de prolongación. El resto de prolongación puede encontrarse en el, o cerca del, extremo opuesto del resto de fijación de albúmina, con relación a su punto de unión al péptido.
En otra realización particular adicional, el resto de fijación de albúmina comprende una porción intercalada entre el resto de prolongación y el punto de unión al péptido, porción a la que puede hacerse referencia como enlazador, resto enlazador, espaciador, o análogo. El enlazador puede ser opcional, y por tanto en tal caso el resto de fijación de albúmina puede ser idéntico al resto de prolongación.
En realizaciones particulares, el resto de fijación de albúmina y/o el resto de prolongación es lipófilo, y/o está cargado negativamente al pH fisiológico (7,4).
El resto de fijación de albúmina, el resto de prolongación, o el enlazador pueden estar unidos covalentemente a un residuo lisina del péptido GLP-1 por acilación. Química de conjugación adicional o alternativa incluye alquilación, formación de éster, o formación de amida, o acoplamiento a un residuo cisteína, tal como por acoplamiento de maleimida o haloacetamida (tal como acoplamiento bromo-/fluoro-/yodo-).
En una realización preferida, un éster activo del resto de fijación de albúmina, que comprende preferiblemente un resto de prolongación y un enlazador, está unido covalentemente a un grupo amina de un residuo lisina, preferiblemente el grupo amina épsilon del mismo, con formación de un enlace amida (haciéndose referencia a este proceso como
acilación).
A no ser que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a una acilación de un residuo lisina, se entenderá que se refiere al grupo amina épsilon del mismo.
Un derivado que comprende dos restos de prolongación unidos a K26 y K37, opcionalmente por un enlazador, puede designarse como un derivado que ha sido adiado dos veces, doblemente adiado, o sometido a acilación dual en los grupos épsilon-amino de los residuos lisina en posiciones correspondientes a la posición 26 y 37, respectivamente, de GLP-1 (7-37).
Para los propósitos presentes, los términos “resto de fijación de albúmina”, “resto de prolongación”, y “enlazador” pueden incluir tanto las formas de estas moléculas que no han reaccionado como las formas que han reaccionado. Si se trata o no de una o la otra forma estará claro por el contexto en el que se utiliza el término.
La nomenclatura es como se utiliza usualmente en la técnica; por ejemplo en las fórmulas anteriores *-COOH así como HOOC-* se refiere a carboxi; *-C6H4 a fenileno; *-CO-*así como *-OC-*, a carbonilo (0=C<**); y C6H5-0-* a fenoxi. La masa molar (M) de una sustancia química (tal como el grupo R1) es la masa de un mol de la sustancia. La masa molar se expresa en dalton, símbolo Da, con la definición 1 Da = 1 gramo/mol.
La masa molar puede calcularse a partir de los pesos atómicos estándar, y a menudo se incluye en los catálogos de productos químicos. La masa molar de un compuesto viene dada por la suma de los pesos atómicos estándar de los átomos que forman el compuesto multiplicada por la constante de masa molar, Mu que es igual a 1 g/mol. Como ejemplo, la masa molecular de terc.butilo (C4H9) es M(C4H9) = ([4 x 12,01] + [9x 1,008]) x 1 g/mol = 57 Da.
Los pesos atómicos estándar son publicados por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), y se reproducen también en una gran diversidad de libros de texto, catálogos comerciales, cuadros murales, etc.
Como se ha explicado anteriormente, los derivados de GLP-1 de la presente invención están adiados doblemente, es decir dos restos de fijación de albúmina están unidos covalentemente al péptido GLP-1. Los puntos de unión son el residuo lisina nativo en posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y un residuo lisina que se ha empleado en sustitución del residuo glicina en la posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37).
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En una realización particular, los dos restos de fijación de albúmina (es decir, las cadenas laterales enteras) son similares, con preferencia sustancialmente idénticos o, muy preferiblemente, idénticos.
En otra realización particular, los dos restos de prolongación son similares, con preferencia sustancialmente idénticos, o, muy preferiblemente, idénticos.
En otra realización particular adicional, los dos enlazadores son similares, con preferencia sustancialmente idénticos o, muy preferiblemente, idénticos.
El término “sustancialmente idéntico” incluye diferencias de identidad que son debidas a la formación de uno o más sales, ésteres, y/o amidas; preferiblemente formación de una o más sales, ásteres metílicos, y amidas simples; más preferiblemente formación de no más de dos sales, ésteres metílicos, y/o amidas simples; aún más preferiblemente, formación de no más de una sal, éster metílico, y/o amida simple; o muy preferiblemente, formación de no más de una sal.
En el contexto de compuestos químicos tales como los restos de fijación de albúmina, restos de prolongación, y enlazadores, la semejanza y/o identidad pueden determinarse utilizando cualquier programa de computadora y/o algoritmo adecuado conocido en la técnica.
Por ejemplo, la semejanza de dos restos de prolongación, dos enlazadores, y/o dos cadenas laterales enteras puede determinarse adecuadamente utilizando huellas digitales genéticas moleculares. La huella digital genética es un método matemático de representación de una estructura química (véase v.g. Chemoinformatics: Atextbook, Johann Gasteiger y Thomas Engel (Eds), Wiley-VCH Verlag, 2003).
Ejemplos de huellas digitales genéticas adecuadas incluyen, sin limitación, huellas digitales genéticas UNITY, huellas digitales genéticas MDL y/o huellas digitales genéticas ECFP, tales como las huellas digitales genéticas ECFP_6 (ECFP significa huellas digitales genéticas de conectividad extendida).
En realizaciones particulares, los dos restos de prolongación, los dos enlazadores, y/o las dos cadenas laterales enteras se representan como a) huellas digitales genéticas ECFP_6; b) huellas digitales genéticas UNITY; y/o c) huellas digitales genéticas MDL.
El coeficiente de Tanimoto se utiliza preferiblemente para calcular la semejanza de las dos huellas digitales genéticas, se utilicen a), b) o c).
En realizaciones particulares, se utilicen a), b) o c), los dos restos de prolongación, los dos enlazadores, y/o las dos cadenas laterales enteras, respectivamente, tienen una semejanza de al menos 0,5 (50%); preferiblemente al menos 0,6 (60%); más preferiblemente al menos 0,7 (70%), o al menos 0,8 (80%); aún más preferiblemente al menos 0,9 (90%); o, muy preferiblemente, al menos 0,99 (99%), tal como una semejanza de 1,0 (100%).
Las huellas digitales genéticas UNITY se pueden calcular utilizando el programa SYBYL (disponible de Tripos, 1699 South Hanley Road, St. Louis, MO 63144-2319 U.S.A.). Las huellas digitales genéticas ECFP_6 y MDL pueden calcularse utilizando el programa Pipeline Pilot (disponible de Accelrys Inc., 10188 Telesis Court, Suite 100, San Die, CA 92121, USA).
Para más detalles, véase por ejemplo J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 542-549; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170- 178; J. Med. Chem. 2004, 47, 2743-2749; J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754; así como SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide, March 2008, SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection, 2008 - ambos de Accelrys Software Inc., San Diego, US, y las guías
http://www.tripos.com/tripos resources/fileroot/pdfs/Unitv 111408.pdf. y

http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf.
Un ejemplo de un cálculo de semejanza se inserta a continuación, en el que la cadena lateral entera de Chem. 23 se comparó con un áster metílico de la misma, a saber el áster mono-metílico del resto enlazador glutamina (Chem. 23a):
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Chem. 23a:
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O
O'0"’
H
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Utilizando a) huellas digitales genéticas de ECFP_6, la semejanza es 0,798, utilizando b) huellas digitales genéticas UNITY, la semejanza es 0,957; y utilizando huellas digitales genéticas MDL la semejanza es 0,905.
En el caso de dos cadenas laterales (restos de fijación de albúmina) idénticas, el derivado puede designarse simétrico.
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En realizaciones particulares, el coeficiente de semejanza es al menos 0,80, preferiblemente al menos 0,85, más preferiblemente al menos 0,90, aún más preferiblemente al menos 0,95 o muy preferiblemente al menos 0,99.
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Cada uno de los dos enlazadores del derivado de la invención puede comprender el primer elemento enlazador siguiente:
Chem. 5:
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en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5.
En una realización particular, cuando k = 1 y n = 1, este elemento enlazador puede designarse OEG, o un dirradical de 20 ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico, y/o el mismo puede representarse por la fórmula siguiente:
Chem. 5a: *-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2-CO-*.
En otra realización particular, cada enlazador del derivado de la invención puede comprender adicionalmente, de modo 25 independiente, un segundo elemento enlazador, preferiblemente un di-radical Glu, tal como Chem. 6 y/o Chem. 7:
Chem. 6:
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
Chem. 7:
HO
imagen6
O
N'
I
★ *
en el que el di-radical Glu puede estar incluido p veces, siendo p un número entero en el intervalo de 1-3.
Chem. 6 puede designarse también como gamma-Glu, o brevemente gGlu, debido al hecho de que es el grupo gamma- carboxi del aminoácido ácido glutámico el que se utiliza aquí para conexión con otro elemento enlazador, o al grupo épsilon amino de lisina. Como se ha explicado arriba, el otro elemento enlazador puede ser, por ejemplo, otro resto Glu, o una molécula OEG. El grupo amino de Glu forma, a su vez, un enlace amida con el grupo carboxi del resto de prolongación, o con el grupo carboxi de, v.g., una molécula OEG, si está presente, o con el grupo gamma-carboxi de v.g. otro Glu, si está presente.
Chem. 7 puede designarse también como alfa-Glu, o brevemente aGlu, o simplemente Glu, debido al hecho de que es el grupo alfa-carboxi del aminoácido ácido glutámico el que se utiliza aquí para conexión con otro elemento enlazador, o al grupo épsilon-amino de lisina.
Las estructuras anteriores de Chem. 6 y Chem. 7 abarcan la forma L, así como la forma D de Glu. En realizaciones particulares, Chem. 6 y/o Chem. 7 se halla(n), independientemente, a) en la forma L, o b) en la forma D.
En otra realización particular, cada enlazador del derivado de la invención puede comprender adicionalmente, con independencia, el tercer elemento enlazador siguiente:
Chem. 8: *-NH-(CH2)q-CHR2-CO-*,
en el que q es un número entero en el intervalo de 2-12, y R2 es hidrógeno (H) o amino (NH2).
En Chem. 8, el grupo *-(CH2)q-* puede representar alquileno lineal o ramificado, preferiblemente lineal, en el que q es un número entero en el intervalo de 2-12.
En todavía otras realizaciones particulares, el enlazador tiene a) de 5 a 41 átomos C; y/o b) de 4 a 28 heteroátomos. Ejemplos particulares y no limitantes de heteroátomos son átomos N y O. Los átomos H no son heteroátomos.
Alternativamente, el resto enlazador, si está presente, tiene de 5 a 30 átomos C, preferiblemente de 5 a 25 átomos C, más preferiblemente de 5 a 20 átomos C, o muy preferiblemente de 5 a 27 átomos C. En realizaciones preferidas adicionales, el resto enlazador, si está presente, tiene de 4 a 20 heteroátomos, preferiblemente de 4 a 18 heteroátomos, más preferiblemente de 4 a 14 heteroátomos, o muy preferiblemente de 4 a 12 heteroátomos.
Alternativamente, el enlazador comprende al menos una molécula OEG, y/o al menos un residuo de ácido glutámico, o más bien los radicales correspondientes.
En una realización particular, cada enlazador está constituido por una vez Chem. 6 y dos veces Chem. 5, interconectados por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo amino libre al grupo carbonilo libre del resto de prolongación, y en su extremo carbonilo libre al grupo épsilon-amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
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En otra realización particular, cada enlazador está constituido por dos veces Chem. 5 y una vez Chem. 6, interconectados por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo amino libre al grupo carbonilo libre del resto de prolongación, y en su extremo carbonilo libre al grupo épsilon-amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
Los derivados de la invención pueden existir en formas estereoisómeras diferentes que tienen las mismas forma molecular y secuencia de átomos enlazados, difiriendo únicamente en la orientación tridimensional de sus átomos en el espacio. La estereoisomería de los derivados citados como ejemplos de la invención se indica en la sección experimental, tanto en los nombres como en las estructuras, utilizando nomenclatura estándar. A no ser que se indique otra cosa, la invención se refiere a todas las formas estereoisómeras del derivado reivindicado.
La concentración en plasma de los derivados de GLP-1 de la invención puede determinarse utilizando cualquier método adecuado. Por ejemplo, puede utilizarse LC-MS (Cromatografía Liquida-Espectroscopia de Masas), o inmunoensayos tales como RIA (Radio Inmuno-Ensayo), ELISA (Ensayo de Inmunosorbente Unido a Enzima), y LOCI (Inmunoensayo de Luminiscencia por Canalización de Oxígeno). Protocolos generales para ensayos RIA y ELISA adecuados se hallan, v.g., en WO 09/030738 en p. 116-118. Un ensayo preferido es el ensayo LOCI descrito en los Ejemplos 52, 55, y 58 de esta memoria.
Sal, amida, o áster farmacéuticamente aceptable
Los derivados, análogos, y productos intermedios de la invención pueden encontrarse en la forma de una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable.
Las sales se forman v.g. por una reacción química entre una base y un ácido, v.g.: NH3 + H2S04—*• (NH4)2S04.
La sal puede ser una sal básica, una sal ácida, o puede no ser ni lo uno ni lo otro (es decir una sal neutra). Las sales básicas producen iones hidróxido y las sales ácidas iones hidronio en agua.
Las sales de los derivado/s de la invención pueden formarse con cationes o aniones añadidos que reaccionan con grupos aniónicos o catiónicos, respectivamente. Estos grupos pueden estar situados en el resto peptídico, y/o en la cadena lateral de los derivados de la invención.
Ejemplos no limitantes de grupos aniónicos de los derivados de la invención incluyen grupos carboxílicos libres en la cadena lateral, en su caso, así como en el resto peptídico. El resto peptídico incluye a menudo un grupo ácido carboxílico libre en el término C, y puede incluir también grupos carboxílicos libres en residuos ácidos internos de aminoácidos tales como Asp y Glu.
Ejemplos no limitantes de grupos catiónicos en el resto peptídico incluyen el grupo amino libre en el término N, en su caso, así como cualquier grupo amino libre de residuos básicos internos de aminoácidos tales como His, Arg, y Lys.
El éster de los derivados de la invención puede formarse, v.g., por la reacción de un grupo ácido carboxílico libre con un alcohol o un fenol, que conduce al reemplazamiento de al menos un grupo hidroxilo por un grupo alcoxi o ariloxi.
La formación de ásteres puede implicar el grupo carboxílico libre en el término C del péptido, y/o cualquier grupo carboxílico libre en la cadena lateral.
La amida de los derivados de la invención puede, v.g., formarse por la reacción de un grupo ácido carboxílico libre con una amina o una amina sustituida, o por reacción de un grupo amino libre o sustituido con un ácido carboxílico.
La formación de amida puede implicar el grupo carboxílico libre en el término C del péptido, cualquier grupo carboxílico libre en la cadena lateral, el grupo amino libre en el término N del péptido, y/o cualquier grupo amino libre o sustituido del péptido en el péptido y/o la cadena lateral.
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En una realización particular, el péptido o derivado se halla en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización particular, el derivado se halla en la forma de una amida farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un grupo amida en el término C del péptido. En otra realización particular adicional, el péptido o derivado se halla en la forma de un éster farmacéuticamente aceptable.
Propiedades funcionales
En un primer aspecto funcional, los derivados de la Invención tienen una potencia satisfactoria. Asimismo, o alternativamente, en un segundo aspecto funcional, los mismos tienen un perfil farmacoclnétlco prolongado. Asimismo, o alternativamente, en un tercer aspecto funcional, aquéllos son estables contra la degradación por las enzimas gastrointestinales. Asimismo, o alternativamente, en un cuarto aspecto funcional, los mismos tienen una biodisponibilidad oral alta.
Actividad biológica (potencia)
Conforme al primer aspecto funcional, los derivados de la invención, así como los péptidos GLP-1 constituyentes como tales (tales como K37-GLP-1 (7-37) o análogos de los mismos), son biológicamente activos o potentes.
En una realización particular, la potencia y/o actividad se refiere a potencia in vitro, es decir eficiencia en un ensayo de receptores de GLP-1 funcional, de modo más particular a la capacidad de estimular la formación de cAMP en un linaje de células que expresa el receptor de GLP-1 humano clonado.
La estimulación de la formación de cAMP en un medio que contiene el receptor de GLP-1 humano puede determinarse preferiblemente utilizando un linaje de células transfectadas estable tal como BHK467-12A (tK-ts13), y/o utilizando para la determinación de cAMP un ensayo funcional de receptores, v.g. basado en la competición entre cAMP formado endógenamente y cAMP marcado con biotina añadido exógenamente, en cuyo ensayo cAMP se calcula más preferiblemente utilizando un anticuerpo específico, y/o en el que un ensayo aún más preferido es el Ensayo cAMP AlphaScreen, muy preferiblemente el descrito en el Ejemplo 50.
El término concentración eficaz semi-máxima (CE5o) se refiere generalmente a la concentración que induce una respuesta a mitad de camino entre la línea base y la máxima, por referencia a la curva de respuesta a la dosis. CE5o se utiliza como medida de la potencia de un compuesto y representa la concentración en la que se observa el 50% de su efecto máximo.
La potencia in vitro de los derivados de la invención puede determinarse como se ha descrito arriba, y determinarse la CE5o del derivado en cuestión. Cuanto menor es la CE5o, tanto mayor es la potencia.
En una realización particular, el medio tiene la composición siguiente (concentraciones finales de ensayo): Tris-HCI 50 mM ; 5 mM HEPES; 10 mM MgCI2.6H20; 150 mM NaCI; 0,01% Tween; 0,1% BSA; 0,5 mM IBMX; 1 mM ATP; 1 pm GTP; pH 7,4.
Un medio alternativo es: Tris-HCI 50 mM, EGTA 1 mM, MgS04 1,5 mM, ATP 1,7 mM, GTP 20 mM, 3-isobutil-1- metilxantine (IBMX) dos mM, 0,01 % Tween-20, pH 7,4.
En una realización particular adicional, el derivado de la invención tiene una CE50 de 3000 pM o inferior, más preferiblemente inferior a 2000 pM, aún más preferiblemente inferior a 1000 pM, o muy preferiblemente inferior a 500 pM.
En otra realización particular, los derivados de la invención son potentes in vivo, lo cual puede determinarse como es conocido en la técnica en cualquier modelo animal adecuado, así como en pruebas clínicas.
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El ratón diabético db/db es un ejemplo de un modelo animal adecuado, y el efecto de disminución de glucosa en sangre puede determinarse en tales ratones in vivo, v.g. como se describe en el Ejemplo 53, o como se describe en el ejemplo 43 de WO 09/030738.
Asimismo, o alternativamente, el efecto sobre la secreción de insulina mediada por glucosa in vivo puede determinarse en estudios farmacodinámicos en lechones (IVGTT), v.g. como se describe en el Ejemplo 55.
Asimismo, o alternativamente, el efecto sobre la ingesta de alimentos in vivo puede determinarse en estudios farmacodinámicos en cerdos, v.g. como se describe en el Ejemplo 56.
Prolongación - Fijación de receptores/albúmina baja v alta
Conforme al segundo aspecto funcional, los derivados de la invención son de efecto prolongado.
La capacidad de los derivados de la invención para fijarse al receptor de GLP-1 en presencia de una concentración baja y alta de albúmina, respectivamente, puede determinarse como se describe en el Ejemplo 51.
Generalmente, la fijación al receptor de GLP-1 a concentración baja de albúmina debería ser tan satisfactoria como sea posible, correspondiendo a un valor bajo de CI50-
El valor Cl50 a concentración alta de albúmina es una medida de la influencia de la albúmina sobre la fijación del derivado al receptor de GLP-1. Como es sabido, los derivados de GLP-1 se fijan también a albúmina. Éste es un efecto generalmente deseable, que prolonga su vida útil en plasma. Por tanto, el valor CI50 a albúmina alta será generalmente mayor que el valor Cl50 para albúmina baja, correspondiendo a una fijación reducida al receptor de GLP-1, causada por la competición de la fijación de albúmina con la fijación al receptor de GLP-1.
Una ratio alta (valor CI50 (albúmina alta)/valor CI50 (albúmina baja)) puede tomarse por tanto como indicación de que el derivado en cuestión se fija bien a albúmina (puede tener una semivida larga), y se fija asimismo bien per se al receptor de GLP-1 (el valor Cl50 (albúmina alta) es alto, y el valor Cl50 (albúmina baja) es bajo). Por otra parte, la fijación de albúmina puede no ser siempre deseable, o la fijación a albúmina puede llegar a ser demasiado fuerte. Por tanto, los rangos deseables para CI5o (albúmina baja) CI50 (albúmina alta)/, y la ratio alta/baja pueden variar de compuesto a compuesto, dependiendo del uso propuesto y las circunstancias que rodean dicho uso, y de las propiedades de otros compuestos de interés potencial.
En una realización particular, la afinidad de fijación al receptor de GLP-1 (CI50) en presencia de 0,005% HSA (albúmina baja) es inferior a 1000,00 nM, preferiblemente inferior a 600,00 nM, más preferiblemente inferior a 100,00 nM, o muy preferiblemente inferior a 50,00 nM.
Un ensayo adecuado para determinación de la fijación de receptores a concentración alta y baja de albúmina se describe en el Ejemplo 51 de esta memoria.
Prolongación - Semivida in vivo en ratas
Conforme al segundo aspecto funcional, los derivados de la invención son prolongados. En una realización particular, la prolongación puede determinarse como semivida (T1/2) en vivo en las ratas después de administración i.v. En realizaciones adicionales, la semi-vida es al menos 4 horas, preferiblemente al menos 6 horas, aún más preferiblemente al menos 8 horas, o muy preferiblemente al menos 10 horas.
Un ensayo adecuado para determinación de la semivida in vivo en las ratas después de administración i.v. se describe en el Ejemplo 58 de esta memoria.
Prolongación - Semivida in vivo en lechones
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Conforme al segundo aspecto funcional, los derivados de la invención son de efecto prolongado. En una realización particular, la prolongación puede determinarse como semivida (Ti/2) ¡n vivo en lechones después de administración i.v. En realizaciones adicionales, la semivida es al menos 12 horas, preferiblemente al menos 24 horas, más preferiblemente al menos 36 horas, aún más preferiblemente al menos 48 horas, o muy preferiblemente al menos 60 horas.
Un ensayo adecuado para determinación de la semivida in vivo en lechones después de administración i.v. se da a conocer en el ejemplo 54 de esta memoria.
Degradación por las enzimas gastrointestinales
Conforme al tercer aspecto funcional, los derivados de la invención son estables, o están estabilizados, contra la degradación por una o más enzimas gastrointestinales.
Las enzimas gastrointestinales incluyen, sin limitación, exo- y endo-peptidasas, tales como pepsina, tripsina, quimotripsina, elastasas, y carboxipeptidasas. La estabilidad puede testarse contra estas enzimas gastrointestinales en la forma de enzimas purificadas, o en la forma de extractos del sistema gastrointestinal.
En una realización particular, el derivado de la invención tiene una semivida in vitro (T1/2), en un extracto de intestino delgado de rata, dividida por la semivida correspondiente (T1/2) de GLP-1 (7-37), de al menos 1, preferiblemente superior a 1,0, más preferiblemente al menos 1,2, todavía más preferiblemente al menos 2,0, aún más preferiblemente al menos 3,0, o muy preferiblemente al menos 4,0. Dicho de otro modo, una ratio (SI) puede definirse para cada derivado, a saber, como la semivida in vitro (T1/2) de derivado en cuestión, en un extracto de intestino delgado de rata, dividida por la semivida correspondiente (T1/2) de GLP-1 (7-37).
Un ensayo adecuado para determinación de la semivida in vitro en un extracto de intestino delgado de rata se describe en el Ejemplo 57 de esta memoria.
Biodisponibiiidad oral
Conforme al cuarto aspecto funcional, los derivados de la invención tienen una biodisponibiiidad oral alta.
La biodisponibiiidad oral de los derivados de GLP-1 comerciales es muy baja. La biodisponibiiidad oral de los derivados de GLP-1 en desarrollo para administración i.v. o s.c.es también baja.
Conforme a ello, existe necesidad en la técnica de derivados de GLP-1 con biodisponibiiidad oral mejorada. Tales derivados podrían ser candidatos adecuados para administración oral, con tal que su potencia sea generalmente satisfactoria, y/o con tal que su semivida sea también generalmente satisfactoria.
Los presentes inventores han identificado una nueva clase de derivados de GLP-1, que tienen una biodisponibiiidad oral sorprendentemente alta, y al mismo tiempo una potencia, y/o semivida satisfactoria.
Asimismo, o alternativamente, estos derivados tienen una biodisponibiiidad oral sorprendentemente alta, y al mismo tiempo una afinidad de fijación alta (es decir, un valor CI5o bajo) para el receptor de GLP-1 a concentración baja de albúmina.
Estas características son importantes con vistas a la obtención de una dosis oral diaria baja del ingrediente farmacéutico activo, lo cual es deseable por diversas razones, que incluyen, v.g., economía de producción, probabilidad de problemas de seguridad potenciales, así como problemas de comodidad de administración, y preocupaciones ambientales.
Generalmente, el término biodisponibiiidad se refiere a la fracción de una dosis administrada del ingrediente farmacéutico activo (API), tal como un derivado de la invención que alcanza la circulación sistémica inalterado. Por definición, cuando se administra un API i.v., su biodisponibiiidad es 100%. En cambio, cuando se administra por otras rutas (tales como la
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vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a absorción incompleta y metabolismo de primer paso). El conocimiento acerca de la biodisponibilidad es esencial cuando se calculan las dosis para rutas de administración distintas de i.v.
La biodisponibilidad oral absoluta compara la biodisponibilidad (estimada como el área bajo la curva, o AUC) del API en la circulación sistémica después de administración oral, con la biodisponibilidad del mismo API después de administración i.v. Es la fracción del API absorbida por administración no i.v. comparada con la administración i.v. correspondiente del mismo API. La comparación tiene que normalizarse para una dosis si se utilizan dosis diferentes; por consiguiente, cada AUC se corrige dividiendo la dosis administrada correspondiente.
Se construye una gráfica de concentración de API en plasma en función del tiempo después de administración oral e i.v. La biodisponibilidad absoluta (F) es la AUC oral corregida por dosis dividida por la AUC i.v.
Los derivados de la invención tienen una biodisponibilidad oral absoluta que es mayor que la de a) liraglutida, y/o b) semaglutida; preferiblemente al menos 10% mayor, más preferiblemente al menos 20% mayor, aún más preferiblemente al menos 30% mayor, o muy preferiblemente al menos 40% mayor. Antes de ensayar la biodisponibilidad oral, los derivados de la invención pueden formularse adecuadamente como es bien conocido en la técnica de las formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos, v.g. utilizando una cualquiera o más de las formulaciones descritas en WO 2008/145728.
Se ha desarrollado un test, descrito en el Ejemplo 52, que se encontró es una predicción muy satisfactoria de la biodisponibilidad oral. Conforme a este test, después de inyección directa del derivado de GLP-1 en el lumen intestinal de rata, se determina la concentración (exposición) del mismo en plasma, y se calcula la ratio de concentración en plasma (pmol/l) dividida por la concentración de la solución de dosificación (pmol/l) para t = 30 min. Esta ratio es una medida de la biodisponibilidad intestinal, y se ha demostrado que se correlaciona bien con los datos de biodisponibilidad oral reales.
Realizaciones particulares adicionales de los derivados de la invención se describen en las secciones encabezadas "realizaciones particulares" y "realizaciones particulares adicionales" antes de la sección experimental.
PROCESOS DE PRODUCCIÓN
La producción de péptidos como GLP-1 (7-37) y análogos de GLP-1 es bien conocida en la técnica.
El resto GLP-1 de los derivados de la invención (o fragmentos de los mismos) tales como K37-GKP-1 (7-37) o un análogo o fragmento del mismo, puede producirse por ejemplo por síntesis clásica de péptidos, v.g., síntesis de péptidos en fase sólida utilizando química de t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, véase, v.g., Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dórwald, "Organic Synthesis on Solid Phase", Wiley-VCFI Verlag GmbH, 2000, y "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000.
Asimismo, o alternativamente, aquéllos pueden producirse por métodos recombinantes, a saber por cultivo de una célula hospedadora que contiene una secuencia de DNA que codifica el análogo y es capaz de expresar el péptido en un medio nutriente adecuado en condiciones que permiten la expresión del péptido. Ejemplos no limitantes de células hospedadoras adecuadas para expresión de estos péptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, así como linajes de células de mamífero BHK o CHO.
Aquellos derivados de la invención que incluyen aminoácidos no naturales y/o un mono- o dipéptido mimético N-terminal unido covalentemente pueden producirse v.g., como se describe en la parte experimental. O véase, v.g., Hodgson et al: "The synthesis of peptides y proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p. 422-430; y WO 2009/083549 A1 titulado "Preparación Semi-recombinante de Análogos de GLP-1".
Ejemplos específicos de métodos de preparación de varios derivados de la invención se incluyen en la parte experimental.
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COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de la invención o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable pueden prepararse como es conocido en la técnica.
El término "excipiente" se refiere en términos amplios a cualquier componente distinto del o los ingredientes terapéuticos activos. El excipiente puede ser una sustancia inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia no activa medicinalmente.
El excipiente puede servir para diversos propósitos, v.g., como portador, vehículo, diluyente, adyuvante de tabletas, y/o para mejorar la administración, y/o absorción de la sustancia activa.
La formulación de ingredientes farmacéuticamente activos con diversos excipientes es conocida en la técnica, véase v.g. Remington: The Science y Practice of Pharmacy (v.g. edición 19a (1995), y ediciones posteriores).
Ejemplos no limitantes de excipientes son disolventes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes de regulación de la tonicidad, agentes quelantes, y estabilizadores.
Ejemplos de formulaciones incluyen formulaciones líquidas, es decir formulaciones acuosas que comprenden agua. Una formulación líquida puede ser una solución, o una suspensión. Una formulación acuosa comprende típicamente al menos 50% p/p de agua, o al menos 60%, 70%, 80%, o incluso al menos 90% p/p de agua.
Alternativamente, una composición farmacéutica puede ser una formulación sólida, v.g. una composición liofilizada o secada por pulverización, que puede utilizarse como tal, o a la cual el médico o el paciente añade disolventes, y/o diluyentes antes de su utilización.
El pH en una formulación acuosa puede ser cualquiera comprendido entre pH 3 y pH 10, por ejemplo desde aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5; o desde aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0.
Una composición farmacéutica puede comprender un tampón. El tampón puede seleccionarse v.g. del grupo constituido por acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrogeno-fosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico, fosfato de sodio, y tris(hidroximetil)-aminometano, bicina, tricina, ácido mélico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico, y mixturas de los mismos. Una composición farmacéutica puede comprender un conservante. El conservante puede seleccionarse v.g. del grupo constituido por fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, dorhexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de bencetonio, clorfenesina (3p- clorofenoxipropano-1,2-d¡ol), y mixturas de los mismos. El conservante puede estar presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml. Una composición farmacéutica puede comprender un agente isotónico. El agente isotónico puede seleccionarse v.g. del grupo constituido por una sal (v.g. cloruro de sodio), un azúcar o azúcar-alcohol, un aminoácido (v.g. glicina, histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina), un alditol (v.g. glicerol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol)-polietilenglicol (v.g. PEG400), y mixturas de los mismos. Puede utilizarse cualquier azúcar tal como mono-, di-, o polisacáridos, o glucanos solubles en agua, que incluyen por ejemplo fructosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, alfa y beta HPCD, almidón soluble, hidroxietil-almidón y carboximetilcelulosa-Na. Un azúcar-alcohol se define como un hidrocarburo C4-C8 que tiene al menos un grupo -OH y que incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol, y arabitol. En una realización, el aditivo azúcar-alcohol es manitol. Una composición farmacéutica puede comprender un agente quelante. El agente quelante puede seleccionarse, v.g. de sales de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), ácido cítrico, y ácido aspártico, y mixturas de los mismos. Una composición farmacéutica puede comprender un estabilizador. El estabilizador puede ser, v.g. uno o más inhibidores de oxidación, inhibidores de agregación, surfactantes, y/o uno o más inhibidores de proteasas. Ejemplos no limitantes de estas diversas clases de estabilizadores se dan a conocer en lo que sigue.
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El término "formación de agregados" se refiere a una interacción física entre las moléculas del polipéptido que da como resultado la formación de oligómeros, que pueden permanecer solubles, o grandes agregados visibles que precipitan de la solución. La formación de agregados por un polipéptido durante el almacenamiento de una composición farmacéutica líquida puede afectar desfavorablemente a la actividad biológica del polipéptido, dando como resultado pérdida de eficacia terapéutica de la composición farmacéutica. Adicionalmente, la formación de agregados puede causar otros problemas tales como bloqueo de tuberías, membranas, o bombas cuando se administra la composición farmacéutica que contiene el polipéptido utilizando un sistema de infusión.
Una composición farmacéutica puede comprender una cantidad de una base de aminoácido suficiente para disminuir la formación de agregados del polipéptido durante el almacenamiento de la composición. El término "base de aminoácido" se refiere a uno o más aminoácidos (tales como metionina, histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina), o análogos de los mismos. Cualquier aminoácido puede estar presente sea en su forma de base libre o en su forma de sal. Cualquier estereoisómero (es decir, L, D, o una mixtura de los mismos) del aminoácido base puede estar presente.
Puede añadirse metionina (u otros aminoácidos o análogos de aminoácido que contienen azufre) para inhibir la oxidación de residuos metionina a sulfóxido de metionina cuando el polipéptido que actúa como el agente terapéutico es un polipéptido que comprende al menos un residuo metionina susceptible de dicha oxidación. Puede utilizarse cualquier estereoisómero de metionina (L o D) o combinaciones de los mismos.
Una composición farmacéutica puede comprender un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de alto peso molecular o compuestos de baja molecularidad. El estabilizador puede seleccionarse v.g. de polietilen-glicol (v.g. PEG 3350), poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona, carboxi-/hidroxicelulosa o derivados de los mismos (v.g. HPC, HPC- SL, HPC-L y HPMC), ciclodextrinas, sustancias que contienen azufre como monotioglicerol, ácido tioglicólico y 2- metiltioetanol, y sales diferentes (v.g. cloruro de sodio). Una composición farmacéutica puede comprender agentes estabilizadores adicionales tales como, pero sin carácter limitante, metionina y EDTA, que protegen el polipéptido contra la oxidación de la metionina, y un surfactante no iónico, que protege el polipéptido contra la agregación asociada con congelación-descongelación o cizallamiento mecánico.
Una composición farmacéutica puede comprender uno o más surfactantes, preferiblemente un surfactante, al menos un surfactante, o dos surfactantes diferentes. El término "surfactante" se refiere a cualesquiera moléculas o iones que están constituidos por una parte soluble en agua (parte hidrófila), y una parte soluble en grasas (lipófila). El surfactante puede seleccionarse v.g. del grupo constituido por surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos, y/o surfactantes híbridos.
Una composición farmacéutica puede comprender uno o más inhibidores de proteasas, tales como, v.g., EDTA (ácido etilenodiamina-tetraacético), y/o benzamidina.HCI.
Ingredientes adicionales, opcionales, de una composición farmacéutica incluyen, v.g. agentes humectantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes de aumento de volumen, iones metálicos, vehículos aceitosos, proteínas,
(v.g., seroalbúmina humana, gelatina), y/o un ion híbrido (v.g., un aminoácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina).
Todavía adicionalmente, una composición farmacéutica puede formularse como es conocido en la técnica de las formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos, v.g., utilizando una cualquiera o más de las formulaciones descritas en WO 2008/145728.
Una dosis administrada puede contener desde 0,01 mg a 100 mg del derivado, o desde 0,01-50 mg, o desde 0,01-20 mg, o desde 0,01-10 mg del derivado.
El derivado puede administrarse en la forma de una composición farmacéutica. El mismo puede administrarse a un paciente que se halla en necesidad de ello en diversos sitios, por ejemplo, en sitios tópicos tales como sitios de la piel o
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de las mucosas; en sitios que puentean la absorción tales como en una arteria, en una vena, o en el corazón; y en sitios que implican absorción, tales como en la piel, bajo la piel, en un músculo, o en el abdomen.
La ruta de administración puede ser, por ejemplo, lingual; sublingual; bucal; en la boca; oral; en el estómago; en el intestino; nasal; pulmonar, tal como a través de los bronquiolos, los alvéolos, o una combinación de los mismos; parenteral; epidérmica; dérmica; transdérmica; conjuntiva; uretral; vaginal; rectal; y/u ocular. Una composición puede encontrarse en forma de una composición oral, y la ruta de administración es a través de la boca.
Una composición puede administrarse en varias formas de dosificación, por ejemplo, como una solución; una suspensión; una emulsión; una microemulsión; emulsiones múltiples; una espuma; una pomada; una pasta; una tirita; un ungüento; una tableta; una tableta recubierta; una goma de mascar; un enjuagado; una cápsula tal como cápsulas de gelatina dura o blanda; un supositorio; una cápsula rectal; gotas; un gel; una pulverización; un polvo; un aerosol; un inhalante; gotas oftálmicas; un ungüento oftálmico; un enjuagado oftálmico; un pesarlo vaginal; un anillo vaginal; un ungüento vaginal; una solución de inyección; y una solución de transformación in situ tal como gelificación in situ, fijación, precipitación, y cristalización in situ; una solución de infusión; o como un implante. La composición puede ser una tableta, opcionalmente recubierta, una cápsula, o una goma de mascar.
Una composición puede componerse ulteriormente en un portador de fármaco o sistema de suministro de fármaco, v.g. a fin de mejorar la estabilidad, biodisponibilidad, y/o solubilidad. En una realización particular, una composición puede estar unida a dicho sistema por interacciones covalentes, hidrófobas y/o electrostáticas. El propósito de dicha composición puede ser, v.g., reducir los efectos adversos, conseguir cronoterapia, y/o aumentar la aceptación por el paciente.
Una composición puede utilizarse también en la formulación de sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada, sostenida, prolongada, retardada, y/o lenta.
La administración parenteral puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, o i.v. por medio de una jeringuilla, opclonalmente una jeringuilla tipo pluma, o por medio de una bomba de infusión.
Una composición puede administrarse por vía nasal en la forma de una solución, suspensión, o un polvo; o puede administrarse por vía pulmonar en la forma de un líquido o en forma de polvo.
La administración transdérmica es otra opción adicional, v.g., por inyección sin aguja, a partir de un parche tal como un parche iontoforético, o por una ruta transmucosal, v.g. bucalmente.
Una composición puede ser una formulación estabilizada. El término "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física y/o química incrementada, preferiblemente ambas. En general, una formulación tiene que ser estable durante el uso y el almacenamiento (en cumplimiento con condiciones de uso y almacenamiento recomendadas) hasta que se alcanza la fecha de expiración.
El término "estabilidad física" se refiere a la tendencia del polipéptido a formar agregados biológicamente inactivos y/o insolubles como resultado de la exposición a estrés termomecánico, y/o interacción con interfaces y superficies desestabilizadoras (tales como superficies hidrófobas). La estabilidad física de una formulación acuosa de polipéptido puede evaluarse por medio de Inspección visual, y/o por medidas de turbidez después de exposición a estrés mecánico/físlco (v.g. agitación) a diferentes temperaturas durante diversos periodos de tiempo. Alternativamente, la estabilidad física puede evaluarse utilizando un agente espectroscópico o sonda del estatus de conformación del polipéptido tal como v.g. Tloflavlna T o sondas de “parche hidrófobo".
El término "estabilidad química" se refiere a cambios químicos (en particular, covalentes) en la estructura del polipéptido que conducen a la formación de productos químicos de degradación que tienen potencialmente una potencia biológica reducida, y/o efecto ¡nmunógeno Incrementado comparado con el polipéptido Intacto. La estabilidad química puede evaluarse por medida de la cantidad de productos químicos de degradación en diversos momentos después de exposición a diferentes condiciones ambientales, v.g., por SEC-HPLC, y/o RP-HPLC.
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El tratamiento con un derivado conforme a la presente invención puede combinarse también con una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas, v.g. seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes de regulación del apetito, agentes anti-hipertensivos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociadas con obesidad. Ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos modificadores del metabolismo de los lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), Polipéptidos Inhibidores Gástricos (análogos GIP), compuestos que reducen la ingesta de alimentos (agonistas RXP y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células (3; colestiramida, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, provocol, dextrotirosina, negletinida, repaglinida; p-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol; inhibidores de la ACE (enzima convertidora de las angiotensinas) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, ditiazem y verapamil, y a-bloqueadores tales como doxazosina, urapidil, prazosín y terazosín; agonistas de CART (transcrito regulado por cocaína-anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de PYY, agonistas del receptor Y2, agonistas del receptor Y4, agonistas del receptor mixto Y2/Y4, agonistas de MC4 (melanocortina-4), antagonistas de orexina, agonistas del DMF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de fijación del factor liberador de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas p3, oxintomodulina y análogos, agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos), agonistas CCK (colecistoqulnlna), Inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenallna, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombeslna, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP dos ó 3 (proteína desacopladora dos ó 3), agonistas de leptlna, agonistas DA (bromocriptina, doprexlna), Inhibidores de lipasa/amidasa, moduladores RXR (receptor del retinoide X), agonistas TR (3, antagonistas H3 de hlstamina, agonistas o antagonistas del Polipéptido Inhibidor Gástrico (análogos de GIP), gastrina y análogos de gastrlna.
El tratamiento con un derivado conforme a esta invención puede combinarse también con una cirugía que influye en los niveles de glucosa, y/u homeostasis de lípidos tal como aplicación de banda gástrica o puenteo gástrico.
INDICACIONES FARMACÉUTICAS
La presente invención se refiere también a un derivado de la invención, para uso como medicamento.
En realizaciones particulares, el derivado de la invención puede utilizarse para los tratamientos médicos siguientes, relacionados todos ellos preferiblemente de un modo u otro con la diabetes:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de los jóvenes al comienzo en la madurez), diabetes de la gestación, para reducción de HbA1C;
(¡i) retardo o prevención de la progresión de la enfermedad diabética, tal como progresión en la diabetes tipo 2, retardo de la progresión de la tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo dos que requiere insulina, y/o retardo de la progresión de la diabetes tipo dos que no requiere insulina a diabetes tipo dos que requiere insulina;
(iii) mejora de la función de las células p, tal como disminución de la apoptosis de las células p, aumento de la función de las células p y/o masa de células p, y/o para restaurar la sensibilidad de la glucosa a las células p;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;
(v) prevención y/o tratamiento de trastornos de la comida, tales como obesidad, v.g. por disminución la ingesta de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, induciendo saciedad; tratamiento o prevención de trastornos por excesos en la comida, bulimia nerviosa, y/u obesidad inducida por administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; y/o retardo del vaciado gástrico;
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(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, con inclusión de neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;
(vii) mejora de los parámetros de lípidos, tales como prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, disminución de lípidos totales en suero; disminución de HDL; disminución de LDL pequeño denso; disminución de VLDL: disminución de triglicéridos; disminución de colesterol; aumento de HDL; disminución de los niveles de lipoproteína a en plasma (Lp(a)) en un humano; inhibición de la generación de apolipoproteína a (apo(a)) ¡n vitro y/o ¡n vivo;
(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; ateroesclerosis; infarto de miocardio; enfermedad cardiaca coronaria; ictus, isquemia cerebral; una enfermedad cardiaca temprana o cardiovascular temprana, tal como hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de arteria coronaria; hipertensión esencial; urgencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardiaca; tolerancia al ejercicio; fallo cardiaco crónico; arritmia; disritmia cardiaca; síncope; ateroesclerosis; insuficiencia cardiaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de puenteo cardiaco; claudicación intermitente (ateroesclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfundón sistólica;
(ix) prevención y tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como de síndrome inflamatorio intestinal; síndrome del intestino delgado, o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o ulceras gástricas;
(x) prevención y/o tratamiento de enfermedad grave, tal como tratamiento de un paciente gravemente enfermo, un paciente de polinefropatía por enfermedad grave (CIPNP), y/o paciente potencial por CIPNP; prevención de enfermedad grave o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la probabilidad de que un paciente sufra bacteremia, septicemia, y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o
(x¡) prevención y/o tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (PCOS).
En una realización particular, la indicación se selecciona del grupo constituido por (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii), y/o (¡ü); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix).
En otra realización particular, la indicación es (i). En una realización particular adicional, la indicación es (v). En otra realización particular adicional, la indicación es (iix).
Las indicaciones siguientes son particularmente preferidas: diabetes tipo 2, y/u obesidad.
REALIZACIONES PARTICULARES
Las siguientes son realizaciones particulares relacionadas con la invención:
1. Un derivado de un análogo de GLP-1,
análogo que comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y un máximo de 10 modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26,
derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación seleccionado de Chem. 1, Chem. 2, Chem. 3, y Chem. 4:
en los cuales x es un número entero en el intervalo de 6-18, y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es un número entero en el intervalo de 1-5, R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 Da, y w es un número entero en el intervalo de 6-18;
Chem. 1 Chem. 2 Chem. 3 Chem. 4
HOOC-(CH2)x-CO-*
HOOC-C6H4-0-(CH2)rCO-*
R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
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con la salvedad de que cuando el resto de prolongación es Chem. 1, el resto de fijación de albúmina comprende adicionalmente un enlazadorde fórmula Chem. 5:
en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5;
0 una sal, amida, o áster del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El derivado de la realización 1,
en el que el análogo de GLP-1 comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-
1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y a menudo un número máximo de modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26,
derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación seleccionado de Chem. 2, Chem. 3, y Chem. 4:
en los cuales y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es un número entero en el intervalo de 1-5, R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 Da, y w es un número entero en el intervalo de 6-18; o una sal, amida, o áster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El derivado de la realización 2, en el que el resto de fijación de albúmina comprende adicionalmente un enlazador.
4. El derivado de la realización 3, en el que el enlazador comprende i) un di-radical Glu y/o ii) un enlazador de fórmula Chem. 5.
Chem. 5:
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Chem. 2: Chem. 3: Chem. 4:
R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
H00C-C6H4-0-(CH2)y-C0-*
Chem. 5:
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en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5.
5. El derivado de la realización 4, en el que el di-radical Glu se selecciona de Chem. 6, y/o Chem. 7:
Chem. 6:
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Chem. 7:
HO
N
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* *
preferiblemente Chem. 6.
6. El derivado de la realización 1,
en el que el análogo de GLP-1 comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP- 1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y un máximo de 10 modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26,
derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende
i) un resto de prolongación de fórmula Chem. 1
Chem. 1: HOOC-(CH2)x-CO-*
en la cual x es un número entero en el intervalo de 6-18; y ii) un enlazadorde fórmula Chem. 5:
Chem. 5:
en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5; o una sal, amida, o áster del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. El derivado de la realización 1,
en el que el análogo de GLP-1 comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP- 1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), y un máximo de 10 modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), en el que el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26,
derivado que comprende dos restos de prolongación unidos a K26 y K37, respectivamente, por un enlazador, en el que el resto de prolongación se selecciona de Chem. 1, Chem. 2, Chem. 3, y Chem. 4:
Chem. 1: HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem. 2: HOOC-C6H4-0-(CH2)y-CO-*
Chem. 3: R1-C6H4-(CH2VCO-*
Chem. 4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
en las cuales x es un número entero en el intervalo de 6-18, y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es un número entero en el intervalo de 1-5, R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 DA, y w es un número entero en el intervalo de 6-18; y
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el enlazador comprende Chem. 5:
Chem. 5:
en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5; o una sal, amida, o áster farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-7, en el que Chem. 5 es un primer elemento enlazador.
9. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que k es 1.
10. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-9, en el que n es 1.
11. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-10, en el que Chem. 5 se incluye m veces, en el que m es un número entero en el intervalo de 1-10.
12. El derivado de la realización 11, en el que m es un número entero en el intervalo de 1-6; preferiblemente en el
intervalo de 1-4; más preferiblemente m es 1 ó 2; o muy preferiblemente m es 2.
13. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 11-12, en el que, cuando m es diferente de 1, los elementos de Chem. 5 están interconectados por uno o más enlaces amida.
14. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que el enlazador está constituido por uno o más elementos Chem. 5.
15. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que el enlazador comprende adicionalmente un segundo elemento enlazador; preferiblemente un di-radical Glu; más preferiblemente seleccionado de Chem. 6, y/o Chem. 7:
Chem. 6:
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muy preferiblemente Chem. 6.
16. El derivado de la realización 15, en el que el di-radical Glu se incluye p veces, en el que p es un número entero en el intervalo de 1-3.
17. El derivado de la realización 16, en el que p es 1,2, ó 3; preferiblemente 1 ó 2; o muy preferiblemente 1.
18. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-17, en el que el di-radical Glu es un radical de L-Glu o D-gGlu, preferiblemente de L-Glu.
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19. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 16-18, en el que los uno o más di-radicales Glu y los uno o más elementos Chem. 5 están interconectados por uno o más enlaces amida.
20. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-19, en el que el enlazador comprende un elemento enlazador adicional, tal como un tercer elemento enlazador.
21. El derivado de la realización 20, en el que el tercer elemento enlazador es
Chem. 8: *-NH-(CH2)q-CHR2-CO-*,
en el que q es un número entero en el intervalo de 2-12, y R2 es hidrógeno (H), amino (NH2), o un alcohol inferior C1-C5.
22. El derivado de la realización 21, en el que q es 4, 6, ó 10.
23. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 21-22, en el que Chem. 8 es un radical de ácido amino-hexanoico, ácido amino-octanoico, ácido amino-dodecanoico, o lisina.
24. El derivado de la realización 23, en el que el grupo amino radicalizado se halla en posición épsilon.
25. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-24, en el que el enlazador está constituido por m veces Chem. 5 y p veces el di-radical Glu.
26. El derivado de la realización 25, en el que (m, p) es (2,2), (2,1), (2,3), (4,1), (6,1), (1,0), (1,1), (1,2), (0,1), o (0,2); preferiblemente (2,1), (2,0), (1,0), (1,1), (0,1), o (0,2); más preferiblemente (2,1), (2,2), o (1,2); aún más preferiblemente (1,1) o (2,1); o muy preferiblemente (2,1).
27. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 25-26, en el que los m elementos Chem. 5 y los p di-radicales Glu están interconectados por enlaces amida.
28. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 21-24, en el que el enlazador está constituido por m veces Chem. 5, p veces el di-radical Glu, y Chem. 8.
29. El derivado de la realización 28, en el que (m, p) es (2,1), o (1,1); preferiblemente (2,1).
30. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 28-29, en el que los m elementos Chem. 5, los p di-radicales Glu, y el elemento Chem. 8 están interconectados por enlaces amida.
31. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-30, en el que el enlazador y el resto de prolongación están interconectados por un enlace amida.
32. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-31, en el que el enlazador y el análogo de GLP-1 están interconectados por un enlace amida.33. El derivado de la realización 32, en el que el enlazador está unido al grupo épsilon amino de K26 o K37.
34. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-33, en el que el enlazador tiene
(i) de 5 a 41 átomos C; preferiblemente 5-17 átomos C; tal como 5, 6, 11, 12, ó 17 átomos C; por ejemplo 5, 6 ó 12 átomos C, o 11 ó 17 átomos C; o muy preferiblemente 17 átomos C; o
(¡i) de 5 a 30 átomos C, preferiblemente 5-25 átomos C, más preferiblemente 5-20 átomos C, o muy preferiblemente de 5 a 17 átomos C.
35. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-34, en el que el enlazador tiene:
(i) de 4 a 28 heteroátomos; preferiblemente de 4 a 12 heteroátomos; tal como 4, 8, ó 12 heteroátomos; más preferiblemente 8 ó 12 heteroátomos; o muy preferiblemente 12 heteroátomos; o
(ii) de 4 a 20 heteroátomos, preferiblemente de 4 a 18 heteroátomos, más preferiblemente de 4 a 14 heteroátomos, o muy preferiblemente de 4 a 12 heteroátomos.
36. El derivado de la realización 35, en el que los heteroátomos son átomos N y/o átomos O.
37. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 34-36, en el que el enlazador tiene de 1 a 7 átomos N; preferiblemente de 1 a 3 átomos N; tal como 1, 2, ó 3 átomos N; por ejemplo 1 ó dos átomos N, o muy preferiblemente 3 átomos N.
38. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 34-37, en el que el enlazador tiene de 3 a 21 átomos O; preferiblemente de 3 a 9 átomos O; tal como 3, 6, ó 9 átomos O; por ejemplo 3, ó 6 átomos O; o muy preferiblemente 9 átomos O.
39. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por dos veces Chem. 5, interconectadas por un enlace amida, y que están conectadas en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
40. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por cuatro veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida, y conectadas en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
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41. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por dos veces Chem. 6 y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
42. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por dos veces Chem.
5 y una vez Chem. 6, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO libre al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
43. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por tres veces Chem.
6 y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO libre al grupo épsilon arrimo de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
44. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6 y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO libre al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
45. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, una vez Chem. 5, y una vez Chem. 6, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
46. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, y cuatro veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon arrimo de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
47. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, y seis veces Chem. 5, Interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon arrimo de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
48. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, y una vez Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
49. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 5, una vez Chem. 6, y una vez Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amlno de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
50. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 7, y dos veces Chem. 5, Interconectadas por enlaces amida y en la secuencia Indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
51. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 5, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
52. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
53. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-38, en el que el enlazador está constituido por dos veces Chem. 6, interconectadas por enlaces amida, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amlno de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
54. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-53, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, una vez Chem. 8, en las cuales preferiblemente q es 10 y R2 es H, una vez Chem. 6, y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
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55. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-54, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, una vez Chem. 8, en las cuales preferiblemente q es 4 y R es H, una vez Chem. 6, y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
56. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-55, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem. 6, una vez Chem. 8, en las cuales preferiblemente q es 6 y R es H, una vez Chem. 6, y dos veces Chem. 5, interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
57. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 15-18, en el que el enlazador está constituido por una vez Chem.
6, una vez Chem. 8, en las cuales preferiblemente q es 4 y R2 es NH2, una vez Chem. 6, y dos veces Chem. 5,
interconectadas por enlaces amida y en la secuencia indicada, estando conectado el enlazador en su extremo *-NH al extremo *-CO del resto de prolongación, y en su extremo *-CO al grupo épsilon amino de K26 o K37 del análogo de GLP-1.
58. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-57, en el que el resto de prolongación es Chem. 1.
59. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en el que x es un número par.
60. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-59, en el que x es un número entero en el intervalo de 8-16, tal como 8, 10, 12, 14, ó 16; o preferiblemente en el intervalo de 10-14.
61. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-60, en el que x es 10, 12, ó 14; preferiblemente 14, más preferiblemente 10; o muy preferiblemente 12.
62. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-61, en el que Chem. 1 se representa por Chem. 1a:
en el que x es como se define en una cualquiera de las realizaciones 1-61.
63. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-57, en el que el resto de prolongación es Chem. 2.
64. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-63, en el que y es un número impar.
65. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-64, en el que y es un número entero en el intervalo de 7-17; tal como 7, 9, 11, 13, 15, ó 17; preferiblemente 7-15, tal como, por ejemplo 9, 11 ó 15.
66. El derivado de una cualquiera de las realizaciones de las realizaciones 1-65, en el que y es 7, 8, 9, 11, ó 15.
67. El derivado de una cualquiera de las realizaciones de las realizaciones 1-65, en el que y es 7, 9, 11, ó 15.
68. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-67, en el que y es 7.
69. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-68, en el que y es 9.
70. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-69, en el que y es 11.
71. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-70, en el que y es 15.
72. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-71, en el que Chem. 2 se representa por Chem. 2a, o Chem. 2b:
imagen13
*
Chem. 1a:
Chem. 2a:
O
imagen14
O
Chem. 2b:
imagen15
5
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40
preferiblemente por Chem. 2a;
en el que y es como se define en cualquiera de las realizaciones 1-71.
73. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-57, en el que el resto de prolongación es Chem. 3.
74. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-73, en el que z es un número impar, preferiblemente 3.
75. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-74, en el que R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor
que 127 Da.
76. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-75, en el que R1 es un grupo que tiene una masa molar en el intervalo de 1-127 Da; preferiblemente 1-125 Da, más preferiblemente 1-100 Da, aún más preferiblemente 1-75 Da, o muy preferiblemente 1-50 Da.
77. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-76, en el que R1 es un grupo que tiene
(ii) una masa molar inferior a 130 Da, preferiblemente inferiora 100 Da, más preferiblemente inferiora 75 Da, aún más preferiblemente inferior a 60 Da, o muy preferiblemente inferior a 50 Da; o
(iii) una masa molar inferior a 40 Da, preferiblemente inferiora 30 Da, más preferiblemente inferiora 20 Da, o muy preferiblemente inferior a 15 Da.
78. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-77, en el que R1 es H.
79. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-78, en el que R1 es un radical halógeno.
80. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-79, en el que R1 es -I.
81. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-80, en el que R1 es alquilo C1-C5 lineal o ramificado;
preferiblemente alquilo C1-C4; más preferiblemente metilo; o muy preferiblemente tere-butilo.
82. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-81, en el que Chem. 3 se representa por Chem. 3a:
Chem. 3a:
i
imagen16
Jz O
1 < en el que R y z son como se define en una cualquiera de las realizaciones 1-81.
83. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-57, en el que el resto de prolongación es Chem. 4.
84. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-83, en el que w es un número par.
85. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-84, en el que w es un número entero en el intervalo de 8-16; o preferiblemente en el intervalo de 10-14.
86. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-85, en el que w es 10, 12, ó 14; preferiblemente 14; más preferiblemente 10; o muy preferiblemente 12.
87. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-86, en el que Chem. 4 se representa por Chem. 4a:
Chem. 4a: O
O
HO
en el que w es como se define en una cualquiera de las realizaciones 1-86.
88. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-87, en el que los dos restos de prolongación son sustancialmente idénticos; tales como al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99% idénticos.
89. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-88, en el que los dos restos de prolongación tienen una semejanza de al menos 0,5; preferiblemente al menos 0,6, más preferiblemente al menos 0,7, o al menos 0,8; aún más preferiblemente al menos 0,9; o muy preferiblemente al menos 0,99, tal como una semejanza de 1,0.
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90. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-89, en el que los dos enlazadores son sustancialmente idénticos; tales como al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99% idénticos.
91. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-90, en el que los dos enlazadores tienen una semejanza de al menos 0,5; preferiblemente al menos 0,6, más preferiblemente al menos 0,7, o al menos 0,8; aún más preferiblemente al menos 0,9; o muy preferiblemente al menos 0,99, tal como una semejanza de 1,0.
92. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-91, en el que los dos fijadores de albúmina, tales como las dos cadenas laterales constituidas por resto de prolongación y enlazador, son sustancialmente idénticos; tal como al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99% idénticos.
93. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-92, en el que los dos fijadores de albúmina, tales como las dos cadenas laterales constituidas por resto de prolongación y enlazador, tienen una semejanza de al menos 0,5; preferiblemente al menos 0,6, más preferiblemente al menos 0,7, o al menos 0,8; aún más preferiblemente al menos 0,9; o muy preferiblemente al menos 0,99, tal como una semejanza de 1,0.
94. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 88-93, en el que las dos estructuras químicas a comparar están representadas como huellas digitales genéticas, tales como a) huellas digitales genéticas ECFP_6; b) huellas digitales genéticas UNITY; y/o c) huellas digitales genéticas MDL; y en el que para cada uno de a), b) y c) se utiliza preferiblemente el coeficiente de Tanimoto para el cálculo de la semejanza, o identidad, de las dos huellas digitales genéticas.
95. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-94, en el que
a) las porciones correspondientes a la posición 37 y 26 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), y/o
b) el número de modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), se identifican por escritura a mano y observación visual.
96. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-95, en el que
a) las posiciones correspondientes a la posición 37 y 26 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), y/o
b) el número de modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), se identifican por el uso de un programa de alineación estándar de proteínas o péptidos.
97. El derivado de la realización 96, en el que el programa de alineación es una alineación Needleman-Wunsch.
98. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 96-97, en el que se utilizan la matriz de registro por defecto y la matriz de identidad por defecto.
99. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 96-98, en el que la matriz de registro es BLOSUM62.
100. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 96-99, en el que la penalidad por el primer residuo en una laguna es -10 (menos diez).
101. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 96-100, en el que las penalidades por residuos adicionales en una laguna son -0,5 (menos cero coma cinco).
102. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-101, en el que el análogo no comprende residuo k alguno distinto del primero y el segundo residuos K.
103. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-102, en el que la o las modificaciones está/están en una o más posiciones correspondientes a las posiciones siguientes en GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1): 7, 8, 9, 23, 30, 31, 34, 36, 37, y 38.
104. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-103, en el que el análogo comprende, preferiblemente tiene, un mínimo de dos modificaciones de aminoácido, comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1); estando localizadas preferiblemente como mínimo las dos modificaciones de aminoácido en cada una de las posiciones correspondientes a las posiciones 34 y 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), y más preferiblemente de tal manera que el aminoácido en posición correspondiente a la posición 37 es K, y el aminoácido en posición correspondiente a la posición 34 es distinto de K.
105. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-104, en el que el análogo de GLP-1 tiene una amida C-terminal.
106. El derivado de la realización 105, en el que el aminoácido en posición correspondiente a la posición 34 es R o Q.
107. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-106, en el que las modificaciones de aminoácido se
seleccionan de las siguientes: (R34 o Q34), K37, (Des7 o Imp7), (D-Ala8, Des8, Aib8, G8, o S8), (Q9 o G9), R23, E30, H31, G36,
y/o (E38 o G38).
108. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-107, en el que las modificaciones de aminoácido se
seleccionan de las siguientes: (R 4 o Q34), K37, (Des7 o Imp7), (Des8 o Aib8), (Q9 o G9), R23, E30, H31, G36, v/o (e38og38).
109. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-108, en el que el análogo comprende (R34 o Q34), y K37.
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110. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-109, en el que el análocjo comprende Imp7, preferiblemente Imp7, y/o Aib8; más preferiblemente Imp7; o muy preferiblemente Aib8.
111. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-110, en el que el análogo comprende G38 o E38,
y/o (Aib8 o S8); preferiblemente
112. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-111, en el que el análogo comprende Q9 o G9

113. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-112, en el que el análogo comprende G36

114. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-113, en el que el análogo comprende H31.

115. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-114, en el que el análogo comprende R23.
116. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-115, en el que el análogo comprende des7 y/o des8, preferiblemente ambos.
117. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-116, en el que un aminoácido ha sido delecionado en una posición correspondiente a la posición 7 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
118. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-117, en el que un aminoácido ha sido delecionado en una posición correspondiente a la posición 8 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
119. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-118, en el que han sido delecionados dos aminoácidos en las posiciones correspondientes a la posición 7 y 8 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
120. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-119, que es un análogo de GLP-1 (8-37) (aminoácidos 2-31 de SEQ ID NO: 1), que tiene hasta diez, nueve, ocho, o seis modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
121. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-120, que es un análogo de GLP-1 (9-37) (aminoácidos 3-31, respectivamente, de SEQ ID NO: 1), que tiene hasta diez, nueve, ocho, o seis modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
122. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-121, en el que el análogo de GLP-1 corresponde a (a) K37-GLP- 1 (7-37), (b) K37-GLP-1 (8-37), (c) K37-GLP-1 (9-37), o (d) un análogo de uno cualquiera de (a)-(c) que tiene hasta diez, nueve, ocho, o seis modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
123. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-122, en el que un mimético de His distinto de His se halla en una posición correspondiente a la posición dos de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
124. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-123, en el que un mimético de His-Ala distinto de His-Ala se halla en las posiciones correspondientes a la posición 7 y 8 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
125. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 123-124, en el que el mimético de His, o el mimético de His-Ala, comprenden a) imidazol; o b) piridina.
126. El derivado de la realización 125, en el que el imidazol es un derivado de un imidazol que comprende un extremo *- CO, para acoplamiento covalente a *-NH del aminoácido N-terminal del análogo, por formación de un enlace amida.
127. El derivado de la realización 125, en el que la piridina es un derivado de piridina que comprende un extremo *-CO, para acoplamiento covalente a *-NH del aminoácido N-terminal del análogo, por formación de un enlace amida.
128. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-127, en el que el derivado de imidazol está mono-sustituido.
129. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-127, en el que el derivado de piridina está mono-sustituido.
130. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-129, en el que el derivado de imidazol está sustituido con un grupo que comprende un radical de ácido carboxílico de un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
131. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-129, en el que el derivado de piridina está sustituido con un grupo que comprende un radical de ácido carboxílico de un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
132. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 130-131, en el que el radical de ácido carboxílico se selecciona de acetilo; y propionilo, butirilo, pentanoílo lineales o ramificados; preferiblemente acetilo.
133. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-132, en el que el residuo de aminoácido en posición correspondiente a la posición 8 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) tiene 3H-imidazol-4-il-acetilo unido a su átomo N.
134. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-133, en el que el residuo de aminoácido en posición correspondiente a la posición 8 de SEQ ID NO: 1 es alanina.
135. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-134, en el que el imidazol está sustituido con (metilcarbamoil)-2-metil-propionilo, (etilcarbamoil)-2-metil-propionilo, (propilcarbamoil)-2-metil-propionilo, o (butilcarbamoil)-2-metil-propionilo; preferiblemente con (etilcarbamoil)-2-metil-propionilo.
136. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-135, en el que el residuo de aminoácido en posición correspondiente a la posición 9 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) tiene {2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-2-metil- propionilo} unido a su átomo N.
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137. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 125-136, en el que la piridina está sustituida con (metilcarbamoil)- 2-metll-proplonllo, (etllcarbamoil)-2-metil-proplonilo, (propilcarbamoil)-2-metil-propionilo, o (butilcarbamoil)-2-metil- proplonllo; preferiblemente con (metilcarbamo¡l)-2-met¡l-propionilo.
138. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-137, en el que el residuo del aminoácido en posición correspondiente a la posición 9 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) tiene [2,2-dimetil-3-oxo-3-(piridin-2- ilmetllamlno)propanoílo] unido a su átomo N.
139. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-138, en el que el residuo de aminoácido en posición correspondiente a la posición 9 del análogo de GLP-1 es ácido glutámico.
140. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-139, en el que el análogo no comprende (H31 y Q34).
141. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-140, en el que el análogo no comprende (des7 y des8); y/o no comprende un mimético de His, o un mlmético de His-Ala como se define en una cualquiera de las realizaciones 116-140.
142. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-141, en el que el análogo es un análogo de GLP-1 (7-37) o GLP-1 (9-37).
143. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-142, en el que el análogo comprende, preferiblemente tiene, los cambios de aminoácido, o modificaciones siguientes, comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1): i) (34R, 37K); ii) (8Aib, 34R, 37K); iii) (31H, 34Q, 37K); iv) (des7, des8, 34R, 37K), y opcionalmente (38E); o iv) (34R, 36G, 37K).
144. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-143, en el que el análogo tiene un máximo de nueve modificaciones de aminoácido.
145. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-144, en el que el análogo tiene un máximo de ocho modificaciones de aminoácido.
146. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-145, en el que el análogo tiene un máximo de siete modificaciones de aminoácido.
147. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-146, en el que el análogo tiene un máximo de seis modificaciones de aminoácido.
148. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-147, en el que el análogo tiene un máximo de cinco modificaciones de aminoácido.
149. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-148, en el que el análogo tiene un máximo de cuatro modificaciones de aminoácido.
150. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-149, en el que el análogo tiene un máximo de tres modificaciones de aminoácido.
151. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-150, en el que el análogo tiene un máximo de dos modificaciones de aminoácido.
152. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-151, en el que el análogo tiene un mínimo de dos modificaciones de aminoácido.
153. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-152, en el que el análogo tiene un mínimo de tres modificaciones de aminoácido.
154. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-153, en el que el análogo tiene un mínimo de cuatro modificaciones de aminoácido.
155. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-154, en el que el análogo tiene un mínimo de cinco modificaciones de aminoácido.
156. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-155, en el que el análogo tiene un mínimo de seis modificaciones de aminoácido.
157. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-156, en el que el análogo tiene un mínimo de siete modificaciones de aminoácido.
158. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-157, en el que el análogo tiene un mínimo de ocho modificaciones de aminoácido.
159. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-158, en el que el análogo tiene un mínimo de nueve modificaciones de aminoácido.
160. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-159, en el que el análogo tiene un mínimo de diez modificaciones de aminoácido.
161. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-160, en el que el análogo tiene una sola modificación de aminoácido.
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162. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-161, en el que el análogo tiene dos modificaciones de aminoácido.
163. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-162, en el que el análogo tiene tres modificaciones de aminoácido.
164. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-163, en el que el análogo tiene cuatro modificaciones de aminoácido.
165. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-164, en el que el análogo tiene cinco modificaciones de aminoácido.
166. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-165, en el que el análogo tiene seis modificaciones de aminoácido.
167. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-166, en el que el análogo tiene siete modificaciones de aminoácido.
168. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-167, en el que el análogo tiene ocho modificaciones de aminoácido.
169. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-169, en el que el análogo tiene nueve modificaciones de aminoácido.
170. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-170, en el que el análogo tiene diez modificaciones de aminoácido.
171. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-171, en el que las modificaciones son, independientemente, sustituciones, adiciones, y/o deleciones.
172. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-172, en el que las modificaciones son sustituciones.
173. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-173, en el que las modificaciones son deleciones.
174. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-172, en el que las modificaciones son adiciones.
175. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-174, en el que
a) la posición correspondiente a cualquiera de las posiciones indicadas de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), y/o
b) el número de modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) se identifica(n) por escritura manual y observación visual.
176. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-175, en el que
a) la posición correspondiente a cualquiera de las posiciones indicadas de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), y/o b) el número de modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) se identifica(n) como se describe en una cualquiera de las realizaciones 96-101.
177. Un compuesto seleccionado de los siguientes: Chem. 20, Chem. 21, Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25,

Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36,

Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39, Chem. 40, Chem. 41, Chem. 42, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 45, Chem. 46, Chem. 47,

Chem. 48, Chem. 49, Chem. 50, Chem. 51, Chem. 52, Chem. 53, Chem. 54, Chem. 55, Chem. 56, Chem. 57, Chem. 58,

Chem. 59, Chem. 60, Chem. 61, Chem. 62, Chem. 63, Chem. 64, Chem. 65, Chem. 66, Chem. 67, y Chem. 68; o una sal,
amida, o áster farmacéuticamente aceptable del mismo.
178. Un compuesto caracterizado por su nombre, y seleccionado de una lista de cada uno de los nombres de los compuestos de los Ejemplos 1-49 de esta memoria, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
179. El compuesto de la realización 178, que es un compuesto de la realización 177.
180. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 178 y 179, que es un derivado de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-176.
181. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-180, que se selecciona de los siguientes:
(i)
péptido N Z6-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-
carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], Ne37-[2-[2-[2-[[2-[2- [2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]-butanoil]amino]-etoxi]etoxi]- acetil]amino]etox¡]etox¡]acet¡l]-(Arg34,Gly ,Lys37)-GLP-1-(7-37),
5
10
imagen17
O ,
N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[8-(4-carboxifenoxi)octanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- am¡no]etoxi]etoxi]acetil], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[8-(4-carboxifenox¡)octanoilamino]butanoil]- amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Aib8,Arg34,Lys37]- péptido GLP-1-(7-37),
Chem. 58:
imagen18
imagen19
E F I AWLVRGR-
imagen20
imagen21
O
o^r
o
NH
A/£26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(11 -
carboxiundecanoilam¡no)but¡r¡lamino]etoxi}etoxi)acet¡lamino]etox¡}-etoxi)acetil], /V£37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4- carboxi-4-M 1-carboxiundecano¡lamino)butirilam¡no]etoxi}etoxi)acet¡l-amino]etoxi}etoxi)acetil][Aib ,
His31,Gln3 ,Lys37]- Péptido GLP-1(7-37),
Chem. 40:
imagen22
N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]- aceti I] ami no] etoxi] etoxi] aceti I], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)4-carboxi-4-[10-(4-
carboxifenoxi)decanoilamino]
butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Gln9,Arg34,Lys37]- péptido GLP-1-(7-37),
imagen23
v » /V£26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]- acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, A/£37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-
5 carbox¡fenox¡)decanoilamino]-butirilamino}etox¡)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acet¡l}-[A¡b8,Arg34,Lys37]-
péptido GLP-1(7-37},
Chem. 21:
imagen24
10 N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[9-(4-carboxifenoxi)nonanoilamino]butanoil]amino]etox¡]etox¡]-
acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox¡-4-[9-(4-
carbox¡fenoxi)nonanoilamino]-butanoil]amino]etox¡]etox¡]acet¡l]am¡no]etox¡]etox¡]acetil]-[Arg34,Lys37]- péptido GLP-1-(7-37),
Chem. 63:
imagen25
5
/V£26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-carbox¡fenoxi)decanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]- acet¡lam¡no)etoxi]etoxi)acet¡l]-/V£37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino)-4(S)- carboxibut¡rilamino]etoxi)etox¡]acet¡lamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8,His31,Gln34,Lys37]-péptido GLP-1(7- 37),
Chem. 63:
10
imagen26
N£ -[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-carboxifenoxi)decano¡lamino]etoxi]etoxi]acet¡l]am¡no]- etoxi]etoxi]acetil]amino]butanoil], N£ -[^S^-carboxi^-^-P-^-^-p-^-nO-M-carboxifenoxOdecanoil- aminoletoxiletoxilacetiljaminoletoxiletoxijacetillaminolbutanoilHHis^GIn34 l_ys37]-péptido GLP-1-(7-37),
Chem. 55:
imagen27
N -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(13-carbox¡tr¡decanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-
aceti I] ami no] etoxi] etoxi] aceti I], N£27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(13-carbox¡tr¡decanoilamino)-
butano¡l]am¡no]etoxi]etoxi]acet¡l]amino]etoxi]etox¡]acetil]-[Arg34, Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
Chem. 51:
imagen28
N1 -[(S)4-carboxi-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-carboxitridecanoilamino)]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi)etox¡] acetilaminojbutiril],N£ -[(S)-4-carboxi-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-carboxitridecano¡lamino)]etoxi}etoxi)acet¡l- amino]etoxi)etoxi] acetilamino}butiril][Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1 (7-37),
imagen29
5
10
N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox¡-4-[10-(4-carbox¡fenoxi)decano¡lamino]butano¡l]am¡no]etoxi]etoxi]- acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox¡-4-[10-(4-
carboxifenox¡)decanoilam¡no]-butano¡l]amino]etoxi]etox¡]acetil]am¡nojetox¡]etoxi]acetil]-[Arg34,Lys ]- péptido GLP-1-(7-37)-Glu,y
Chem. 64:
-----
HO^O
«-HA EGT FTSDVSSY LEGQAAN'SE FIAWLVRGR
imagen30
°*rOH H H O
"n'^n^Voh S H O
(ii) N9-{2-[2-(1 H-lmidazol-4-il)-etilcarbamoil]-2-metilpropionil}-N£26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S^-4-[4-(4-terc-butil- fenil)but¡r¡lam¡no]-4-carbox¡but¡r¡lam¡no}etoxi)etoxi]acetilam¡no}etoxi)etoxi]acet¡l}, N£ -{2-[2-(2-{2-[2-(2- {(S)-4-[4-(4-terc-butilfenil)butir¡lam¡no]-4-
carboxibut¡r¡lam¡no}etoxi)etoxi]acetilamino}etox¡)etoxi]acetil}[Arg34, Lys37]-péptido GLP-1(9-37),
Chem. 46:
imagen31
N£ -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]- aceti I] ami no] etoxi] etoxi] aceti I], N -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox¡-4-[10-(4-
carbox¡fenox¡)decano¡lam¡no]-butanoil]amino]etox¡]etox¡]acetil]am¡no]etox¡]etox¡]acet¡l]- [Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-pépt¡do GLP-1-(7-37),
Chem. 50:
imagen32
e26 *
N -[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(11-carbox¡undecanoilamino)but¡rilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]- 10 etoxi}etox¡)acet¡¡], Af-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carbox¡-4-(11 -carboxiundecanoilamino)but¡r¡lamino]etoxi}-
etoxi)acet¡lam¡no]etoxi}etox¡)acet¡l][ Aib8,Arg34,Lys37]-péptidoGLP-1(7-37),
Chem. 24:
imagen33
15 A/£26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[4-(4-yodo-fen¡l)-but¡r¡lamino]-butirilam¡no}-etox¡)-etoxi]-
acetilamino}-etoxi)-etoxi]-acetil}, N -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[4-(4-yodo-fenil)-butirilam¡no]- butirilamino}-etoxi)-etoxi]-acetilamino}-etox¡)-etoxi]-acetil} [Ai^.Arg34,Lys34]-péptido GLP-1(7-37), y
Chem. 31:
imagen34
(iii) A/£26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[12-(3-carboxifenoxi)dodecanoilam¡no]but¡rilam¡no}etoxi)etoxi]- acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, A/£37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)4-carboxi-4-[12-(3-
carboxifenoxi)dodecanoilamino]-butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}[Aib8,Arg34,Lys37]- péptido GLP-1(7-37),
Chem. 35:
imagen35
HO^O
9
A/£26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(13-carboxitridecanoilamino)but¡rilam¡no]etox¡}etox¡)acet¡ lamino]- etoxi}etoxi)acetil], Né37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(13-carboxitridecanoilamino)butirilamino]etoxi}- etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][ Aib8,Arg34, Lys37]-péptido GLP-1(7-37)
Chem. 23:
imagen36
[(S)-4-carboxi-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-carboxitridecanoilamino)]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi)etoxi]acetil- amino}butiril],/V -[(S)-4-carboxi-4-{2-[2-(2-[2-(2-{2-[(13-
carboxitridecanoilamino)]etoxi}etoxi)acetilamino]-etoxi)etoxi] acetilamino}butiril][Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1(7-37),
imagen37
/y£26{2-[2_(2_{2-[2-(2-{(S)-4-carbox¡-4-[10-(4-carbox¡fenox¡)decano¡lam¡no]butirilamino}etox¡)etox¡]acet¡l- am¡no}etoxi)etoxi]acetil}, A/£37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carbox¡-4-[10-(4-
carboxifenox¡)decanoilam¡no]butiril-am¡no}etox¡)etox¡]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]- péptido GLP-1(7-37),
Chem. 21:
imagen38
N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenox¡)decanoilamino]butano¡l]amino]etoxi]etoxi]- acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-
carboxifenoxi)decanoilamino]-butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etox¡]acet¡l]-[Arg34,Lys37]- péptido GLP-1-(7-37), y
5
10
15
imagen39
GTFTSDVSS*1-
imagen40
E G Q a A-N' ^pE F | A W L V R G R-N^J^-OH
<V°H . O ^
nx^yN^0^0^JLn^,o^o^ynh H o H ¿
(iv) A/£26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[12-(3-carboxifenoxi)dodecanoilamino]but¡rilam¡no}etoxi)etoxi]- acetilamin o}etoxi)etoxi] aceti I}, ■{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)4-carboxi-4-[ 12-(3-
carboxifenoxi)dodecano¡lamino]-butirilam¡no}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etox¡]acet¡l}[A¡b ,Arg ,Lys ]- péptido GLP-1(7-37),
Chem. 35:
imagen41
A/£26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)4-carbox¡-4-[10-(4-carboxifenox¡)decanoilam¡no]but¡rilamino}etox¡)etox¡]acetil- amino}etoxi)etoxi]acetil}, /V£37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-
carb^if^oxi)decano¡lamino]but¡ril-amino}etoxi)etoxi]acet¡lamino}etoxi)etox¡]acet¡IHÁb8,Arg34^ys37]-
Chem. 21:
5
imagen42
II H
O A.
E GTFTSOVSSYLEGQA A-JJy'j-E F ' AWLVRGR N'y'^-0H
imagen43
A/£26-[2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(13-carboxitr¡decano¡lam¡no)butirilam¡no]], N£37-[2-{2-[(S)-4-carbox¡-4-(13- carboxitridecano¡lamino)butirilamino]][A¡b8,Arg34,Lys37]-pépt¡do GLP-1(7-37) amida,
Chem. 44:
imagen44
A/£26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[4-(4-yodo-fenil)-butirilamino]-butirilamino}-etoxi)-etoxi]- acetilamino}-etoxi)-etoxi]-acetil}, /\f -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[4-(4-yodo-fenil)-butirilamino]- 10 butirilamino}-etoxi)-etoxi]-acetilamino}-etoxi)-etoxi]-acetil} [Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1(7-37), y
Chem. 31:
imagen45
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o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
182. El derivado de la realización 181, que es Chem. 62, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
183. El derivado de la realización 181, que es Chem. 40, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
184. El derivado de la realización 181, que es Chem. 21, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
185. El derivado de la realización 181, que es Chem. 55, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
186. El derivado de la realización 181, que es Chem. 51, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
187. El derivado de la realización 181, que es Chem. 44, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
188. El derivado de la realización 181, que es Chem. 46, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
189. El derivado de la realización 181, que es Chem. 31, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
190. El derivado de la realización 181, que es Chem. 35, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
191. El derivado de la realización 181, que es Chem. 23, o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
192. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-191, que tiene actividad de GLP-1.
193. El derivado de la realización 192, en el que la actividad de GLP-1 se refiere a la capacidad de activar el receptor de GLP-1 humano.
194. El derivado de la realización 193, en el que la activación del receptor de GLP-1 humanóse mide en un ensayo in vitro, como la potencia de producción de cAMP.
195. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-194, que tiene una potencia correspondiente a una CE50
a) inferior a 10.000 pM, más preferiblemente Inferior a 5.000 pM, aún más preferiblemente inferior a 4.000 pM, o muy preferiblemente Inferior a 3.000 pM.
b) a o inferior a 3.000 pM, preferiblemente inferior a 3.000 pM, más preferiblemente Inferior a 2.500 pM, aún más preferiblemente inferior a 2.000 pM, o muy preferiblemente Inferior a 1.500 pM;
c) Inferior a 2.000 pM, preferiblemente inferior a 1.000 pM, más preferiblemente Inferior a 800 pM, aún más preferiblemente Inferior a 600 pM, o muy preferiblemente Inferior a 500 pM;
c) inferior a 400 pM, preferiblemente inferior a 300 pM, más preferiblemente Inferior a 200 pM, aún más preferiblemente Inferior a 150 pM, o muy preferiblemente Inferior a 100 pM;
d) inferior a 80 pM, preferiblemente inferior a 60 pM, más preferiblemente Inferior a 50 pM, aún más preferiblemente Inferior a 40 pM, o muy preferiblemente Inferior a 30 pM; o que tiene una potencia correspondiente a una CE5o
e) que es menor que 10 veces la CE5o de semaglutlda, preferiblemente Inferior a 8 veces la CE5o de semaglutlda, más preferiblemente Inferior a 6 veces la CE5o de semaglutlda, aún más preferiblemente menos de 4 veces la CE5o de semaglutlda, o muy preferiblemente inferior a dos veces la CE5o de semaglutlda;
f) que es menor que 10 veces la CE5o de liraglutida, preferiblemente menor que 8 veces la CE5o de liraglutida, más preferiblemente menor que 6 veces la CE5o de liraglutida, aún más preferiblemente menor que 4 veces la CE5o de liraglutida, o muy preferiblemente menor que dos veces la CE5o de liraglutida; o
g) que es menor que la CE5o de liraglutlda, preferiblemente menor que 0,8 veces la CE5o de liraglutida, más preferiblemente menor que 0,6 veces la CE5o de liraglutlda, aún más preferiblemente menor que 0,5 veces la CE5o de liraglutlda, o muy preferiblemente menor que o Igual a 0,4 veces la CEso de liraglutlda.
196. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-195, en el que la potencia se determina como CE5o para la curva dosis-respuesta que muestra la formación dependiente de la dosis de cAMP en un medio que contiene el receptor de GLP-1 humano, utilizando preferiblemente un linaje de células transfectadas estables tales como BHK467-12A (pK- ts13), y/o utilizando para la determinación de cAMP un ensayo funcional de receptores, v.g. basado en la competición entre cAMP formado endógenamente y cAMP marcado con adición de blotlna añadido exógenamente, en cuyo ensayo
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cAMP se captura más preferiblemente utilizando un anticuerpo específico, y/o en el que un ensayo aún más preferido es el Ensayo de cAMP AlphaScreen, muy preferiblemente el descrito en el Ejemplo 50.
197. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-196, para el cual la ratio [afinidad de fijación del receptor de GLP-1 (CI5o) en presencia de 2,0% HSA (albúmina alta), dividido por la afinidad de fijación del receptor de GLP-1 (Clso) en presencia de 0,005% de HSA (albúmina baja) es:
a) al menos 0,5, preferiblemente al menos 1,0, más preferiblemente al menos 10, aún más preferiblemente al menos 20, o muy preferiblemente al menos 30;
b) al menos 40, preferiblemente al menos 50, más preferiblemente al menos 60, aún más preferiblemente al menos 70, o muy preferiblemente al menos 80;
c) al menos 90, preferiblemente al menos 100, más preferiblemente al menos 200, todavía más preferiblemente al menos 300, aún más preferiblemente al menos 400, o muy preferiblemente al menos 500;
d) al menos 120, preferiblemente al menos 140, aún más preferiblemente al menos 160, o muy preferiblemente al menos 180;
e) al menos 20% de la ratio de semaglutida, preferiblemente al menos 50% de la ratio de semaglutida, más preferiblemente al menos 75% de la ratio de semaglutida, o muy preferiblemente al menos igual a la ratio de semaglutida; o
f) al menos igual a la ratio de liraglutida, preferiblemente al menos dos veces la ratio de liraglutida, más preferiblemente al menos tres veces la ratio de liraglutida, aún más preferiblemente al menos cuatro veces la ratio de liraglutida, o muy preferiblemente al menos cinco veces la ratio de liraglutida.
198. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-97, para el cual la afinidad de fijación del receptor de GLP-1 (CI50) en presencia de 0,005% HSA (albúmina baja) es
a) inferior a 1000,00 nM, preferiblemente inferior a 600,00 nM, más preferiblemente inferior a 100,00 nM, o muy preferiblemente inferior a 50,00 nM; o
b) inferior a 20,00 nM, preferiblemente inferior a 10,00 nM, más preferiblemente inferior a 5,00 nM, aún más preferiblemente inferior a 2,00 nM, o muy preferiblemente inferior a 1,00 nM.
199. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-198, para el cual la afinidad de fijación del receptor de GLP-1 (CI50) en presencia de 2,0% HSA (albúmina alta) es
a) inferior a 1100,00 nM, preferiblemente inferiora 1000,00 nM, más preferiblemente inferior a 800,00 nM, o muy preferiblemente inferior a 600,00 nM; o
b) inferior a 400,00 nM, preferiblemente inferior a 300,00 nM, más preferiblemente inferior a 200,00 nM, aún más preferiblemente inferior a 100,00 nM, o muy preferiblemente inferior a 50,00 nM.
200. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-199, en el que la afinidad de fijación al receptor de GLP-1 se mide por desplazamiento de 125I-GLP-1 del receptor, preferiblemente utilizando un ensayo de fijación SPA.
201. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-200, en el que el receptor de GLP-1 se prepara utilizando un linaje de células transfectadas estables, preferiblemente un linaje de células de hámster, más preferiblemente un linaje de células de riñón de cría de hámster, tal como BHKtk-ts13.
202. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-201, en el que el valor CI5o se determina como la concentración que desplaza el 50% de 125I-GLP-1 del receptor.
203. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-202, que tiene una biodisponibilidad oral, preferiblemente una biodisponibilidad oral absoluta, que es mayor que la de semaglutida.
204. El derivado de la realización 203, en el que la biodisponibilidad oral se mide in vivo en ratas, como exposición en plasma después de inyección directa en el lumen intestinal.
205. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-204, para el cual la concentración en plasma (pM) del derivado, determinada 30 minutos después de la inyección de una solución del derivado en el yeyuno de la rata, dividida por la concentración (pM) de la solución inyectada (exposición a 30 min corregida por dosis) es al menos 40, preferiblemente al menos 50, más preferiblemente al menos 60, todavía más preferiblemente al menos 70, aún más preferiblemente al menos 80, o muy preferiblemente al menos 100.
206. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-205, para el cual la concentración en plasma (pM) del derivado, determinada 30 minutos después de inyección de una solución del derivado en el yeyuno de la rata, dividida por la concentración (pM) de la solución inyectada (exposición a 30 min corregida por dosis) es al menos 110, preferiblemente al menos 120, más preferiblemente al menos 130, todavía más preferiblemente al menos 140, aún más preferiblemente al menos 150, o muy preferiblemente al menos 160.
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207. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-206, para el cual la concentración en plasma (pM) del derivado, determinada 30 minutos después de inyección de una solución del derivado en el yeyuno de la rata, dividida por la concentración (pM) de la solución inyectada (exposición a 30 min corregida por dosis) es al menos 180, preferiblemente al menos 190, más preferiblemente al menos 200, o muy preferiblemente al menos 210.
208. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-207, en el que el derivado GLP-1 se testa en una concentración de 1000 pm en mezcla con 55 mg/ml de caprato de sodio.
209. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-208, en el que se utilizan ratas macho Sprague Dawley, preferiblemente con un peso corporal a su recepción de aproximadamente 240 g.
210. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-209, en el que las ratas se mantienen en ayunas durante aproximadamente 18 horas antes del experimento.
211. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-210, en el que las ratas se someten a anestesia general después de haber ayunado y antes de la infección del derivado en el yeyuno.
212. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-211, en el que el derivado se administra en la parte proximal del yeyuno (10 cm distal al duodeno) o en el intestino medio (50 cm proximal al ciego).
213. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-212, en el que se Inyectan 100 pl del derivado en el lumen del yeyuno a través de un catéter con una jeringuilla de 1 mi, y subsiguientemente se Impulsan 200 pl de aire en el lumen del yeyuno con otra jeringuilla, que se deja luego conectada al catéter para prevenir el retroceso del flujo al catéter.
214. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-213, en el que se recogen muestras de sangre (200 pl) en tubos de EDTA de la vena de la cola a intervalos deseados, tales como al cabo de los tiempos 0, 10, 30, 60, 120 y 240 min, y se centrifugan durante 5 minutos a 10.000 G, a 4°C en el transcurso de 20 minutos.
215. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-214, en el que se separa plasma (75 pl), se congela inmediatamente, y se mantiene a -20°C hasta que se analiza respecto a concentración en plasma del derivado.
216. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-215, en el que se utiliza LOCI (Inmunoensayo de Luminiscencia por Canalización de Oxígeno) para analizar la concentración en plasma del derivado.
217. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-216, en el que el derivado es eficaz para disminuir la glucosa en sangre in vivo en ratones db/db.
218. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-217, en el que el derivado es eficaz para disminuir la el peso corporal in vivo en ratones db/db.
219. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-218, en el que los ratones db/db se tratan, subcutáneamente, con una gama adecuada de dosis del derivado de GLP-1, y se determina(n) la glucosa en sangre y/o el peso corporal a intervalos apropiados.
220. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-219, en el que la dosis del derivado de GLP-1 es 0,3 nmol/Kg, 1,0 nmol/Kg, 3,0 nmol/Kg, 10,0 nmol/Kg, 30 nmol/Kg, y 100 nmol/Kg, en el que Kg se refiere al peso corporal del ratón.
221. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-220, en el que se trata un grupo de control con vehículo, subcutáneamente, preferiblemente el medio en el que se disuelve el derivado de GLP-1, v.g. con la composición siguiente: fosfato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 145 mM, 0,05% Tween 80, pH 7,4.
222. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-221, en el que se determina glucosa en sangre, y/o se pesan los ratones, a intervalos de -'A h (media hora antes de la dosificación (t = 0)), y en los tiempos de 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72, y 96 horas).
223. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-222, en el que la concentración de glucosa se mide utilizando el método de la glucosa-oxidasa.
224. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-223, en el cual
(i) se calcula la DE50 (peso corporal (BW)) como la dosis que da lugar al efecto semi-máximo sobre delta BW(v.g., disminución) 24 horas después de la administración s.c. del derivado; y/o
(ii) se calcula DE50 (glucosa en sangre (BG)) como la dosis que da lugar al efecto semi-máximo sobre AUC (área bajo la curva), de delta (v.g., disminución) BG 8 horas después de la administración s.c. del derivado.
225. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-224, en el que existe una relación sigmoidal dosis-respuesta, preferiblemente con una definición clara de la respuesta máxima.
226. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-225, que tiene un perfil de acción más prolongado que liraglutida.
227. El derivado de la realización 226, en el que efecto prolongado significa semivida in vivo en una especie animal relevante, tal como ratones db/db, rata, cerdo, y/o, preferiblemente, lechón; en el que el derivado se administra i) s.c., y/o, preferiblemente, ¡i) s.c..
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228. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-227, en el que la semivida terminal (T1/2) después de la administración i.v. en lechones es
a) al menos 12 horas, preferiblemente al menos 24 horas, más preferiblemente al menos 36 horas, aún más preferiblemente al menos 48 horas, o muy preferiblemente al menos 60 horas;
b) al menos 7 horas, preferiblemente al menos 16 horas, más preferiblemente al menos 24 horas, aún más preferiblemente al menos 30 horas, o muy preferiblemente al menos 40 horas;
c) al menos 44 horas, preferiblemente al menos 55 horas, más preferiblemente al menos 66 horas, aún más preferiblemente al menos 77 horas, o muy preferiblemente al menos 88 horas; o
d) al menos 0,2 veces la semi-vlda de semaglutida, preferiblemente al menos 0,4 veces la semi-vida de semaglutlda, más preferiblemente al menos 0,6 veces la semi-vlda de semaglutida, aún más preferiblemente al menos 0,8 veces la semi-vida de semaglutida, o muy preferiblemente al menos Igual que la semi-vida de semaglutlda.
229. El derivado de la realización 228, en el que los lechones son lechones macho Góttlngen.
230. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-229, en el que los lechones tienen una edad de 7-14 meses, y preferiblemente pesan de 16 a 35 Kg.
231. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-230, en el que los lechones se alojan individualmente, y se alimentan una sola vez o dos veces al día, preferiblemente con dieta SDS para lechones.
232. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-231, en el que el derivado se dosifica, i.v., después de al menos dos semanas de aclimatación.
233. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-232, en el que los animales se mantienen en ayunas durante aproximadamente 18 horas antes de la dosificación y durante al menos 4 horas después de la dosificación, y tienen acceso de agua ad libitum durante todo el periodo.
234. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-233, en el que el derivado de GLP-1 se disuelve en fosfato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 145 mM, 0,05% Tween 80, pH 7,4 a una concentración adecuada, preferiblemente de 20 a 60 nmol/ml.
235. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 227-234, en el que se administran inyecciones i.v. del derivado en un volumen correspondiente a 1-2 nmol/Kg.
236. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-235, que aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa en los lechones.
237. El derivado de la realización 236, en el que los lechones son lechones macho Góttingen.
238. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-237, en el que los lechones tienen una edad de 7-14 meses.
239. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-238, en el que los lechones se alojan en corrales simples, y se alimentan una o dos veces al día, preferiblemente con pienso SDS para lechones.
240. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-239, en el que se administra una sola dosis, opcionalmente después de un periodo con escalaclón de la dosis, i.v., o subcutánea, en la piel delgada detrás de la oreja.
241. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-240, en el que los animales se mantienen en ayunas durante aproximadamente 18 horas antes de la dosificación.
242. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-241, en el que se testan un grupo de línea base y varios grupos de dosis de derivados correspondientes a 2-6 niveles diferentes de concentración en plasma, en el que el grupo de la línea base a) se trata con vehículo, o b) no se somete a tratamiento alguno.
243. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-242, en el que el nivel de concentración en plasma es 3.000- 80.000 pM.
244. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-243, en el que se realiza un test de 1 ó dos horas de tolerancia I.v. a la glucosa (IVGTT).
245. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-244, en el que se administran 0,3 g/Kg de glucosa i.v. durante un periodo de 30 segundos, y se toman muestras de sangre en momentos adecuados, tales como los momentos siguientes (t = 0 corresponde al bolus de glucosa): -10, -5, 0, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, y 120 minutos.
246. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-245, en el que se determina la concentración en plasma del derivado, glucosa, e Insulina.
247. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-246, en el que se mide la concentración del derivado en el momento t = 0 mln, y, opclonalmente, al final del test (t = 60 min, o t = 120 min).
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248. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-247, en el que la glucosa se analiza utilizando el método glucosa-oxldasa.
249. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-248, en el que se calcula el área bajo la curva de insulina (AUCinsulina) y se utiliza como medida de la secreción de insulina.
250. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 236-249, en el que para al menos una concentración de la misma, la AUCinsulina es mayor que la AUCinsulina de la línea base, preferiblemente al menos 110% de la misma, más preferiblemente al menos 120% de la misma, aún más preferiblemente al menos 130% de la misma o muy preferiblemente al menos 140% de la misma.
251. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-250, que causa una ingesta reducida de alimento en los cerdos con relación a un control (preferiblemente tratado con vehículo, o sin tratar);
Opcionalmente, la ingesta de alimento (0-24 horas) puede ser 90% o menor con relación al control tratado con vehículo, preferiblemente 80% o menos, más preferiblemente 70% o menos, aún más preferiblemente 60% o menos, o muy preferiblemente 50% o menos;
en el que la Ingesta de alimento (0-24 horas) se refiere a las 24 primeras horas después de la administración del derivado o vehículo.
252. El derivado de la realización 251, en el que los cerdos son cerdos hembra Landrace Yorkshire Duroc (LYD).
253. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-252, en el que los cerdos tienen 3 meses de edad, y preferiblemente tienen un peso de 30-35 Kg.
254. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-253, en el que los animales se alojan en un grupo durante 1- 2 semanas para aclimatación.
255. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-254, en el que durante el periodo experimental, los animales se colocan en corrales individuales desde el lunes por la mañana al viernes por la tarde para medida de la ingesta individual de alimento.
256. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-255, en el que los animales se alimentan ad libitum con pienso para cerdos (tal como Svinefoder, Antonio).
257. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-256, en el que la ingesta de alimento se monitoriza en línea por registro del peso de pienso cada 15 minutos, utilizando preferiblemente el sistema Mpigwin.
258. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-257, que está dosificado a 0,3, 1,0, 3,0, 10, ó 30 nmol/Kg, disuelto preferiblemente en un tampón de fosfato (fosfato 50 mM, 0,05% Tween 80, pH 8), más preferiblemente en concentraciones de 12, 40, 120, 400, ó 1200 nmol/ml.
259. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-258, en el que el tampón de fosfato sirve como vehículo.
260. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 251-259, en el que los animales se dosifican con una sola dosis s.c. del derivado, o vehículo (preferiblemente con un volumen de dosis de 0,025 ml/Kg), por la mañana del día 1, y se mide la Ingesta de alimento durante 4 días después de la dosificación.
261. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-260, que tiene una semi-vida ¡n vitro (T1/2), en un extracto de intestino delgado de rata, dividido por la semi-vida correspondiente (T1/2) de GLP-1 (7-37), de al menos 0,4, preferiblemente superior a 0,5, más preferiblemente superior a 1,0, aún más preferiblemente superior a 2,0, todavía más preferiblemente superior a 3,0, o muy preferiblemente superior a 4,0.
262. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-261, que tiene una semi-vida ¡n vitro (T1/2), en un extracto de intestino delgado de rata, dividida por una semi-vida correspondiente (T1/2) de GLP-1 (7-37), superior a 5,0, preferiblemente superior a 6,0, más preferiblemente superior a 7,0, aún más preferiblemente superior a 8,0, todavía más preferiblemente superior a 9,0, o muy preferiblemente superior a 10,0.
263. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 261-262, en el que el extracto de Intestino delgado de rata se prepara como se describe en el Ejemplo 57, el derivado se incuba durante 1 hora a 37°C, la concentración del extracto se titula de tal modo que la semi-vida de GLP-1 (7-37) está comprendida en el Intervalo de 10-20 minutos, v.g., 1,4 pg/ml, las muestras resultantes se analizan por UPLC y/o MALDI-TOF, y/o la Incubación y el análisis se realizan como se describe n el Ejemplo 57.
264. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-263, para el cual una ratio [semlvlda (T1/2) ¡n vitro en extracto de intestino delgado de rata, dividida por una semi-vida (T1/2) in vitro en extracto del Intestino delgado de rata de GLP-1 (7- 37)] es al menos 0,5 veces la ratio correspondiente de semaglutlda, preferiblemente al menos dos veces la ratio de semaglutida, más preferiblemente al menos 3 veces la ratio de semaglutida, aún más preferiblemente al menos 5 veces la ratio de semaglutlda, o muy preferiblemente al menos 7 veces la ratio de semaglutida.
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265. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-264, para el cual una ratio [seml-vlda (T1/2) en extracto de intestino delgado de rata, dividida por una semi-vida (T1/2) en extracto del intestino delgado de rata de GLP-1 (7-37)] es al menos 0,1 veces la ratio correspondiente de liraglutida, preferiblemente al menos 0,4 veces la ratio de liraglutida, más preferiblemente al menos 0,8 veces la ratio de liraglutida, aún más preferiblemente al menos 1,2 veces la ratio de liraglutida, o muy preferiblemente al menos 1,5 veces la ratio de liraglutida.
266. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-265, que tiene una semi-vida (Ti/2) in vivo en ratas después de administración i.v. de al menos 4 horas, preferiblemente al menos 6 horas, aún más preferiblemente al menos 8 horas, o muy preferiblemente al menos 10 horas.
267. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-266, que tiene una semi-vida (Ti/2) in vivo en ratas después de administración i.v. de al menos 12 horas, preferiblemente al menos 15 horas, aún más preferiblemente al menos 18 horas, o muy preferiblemente al menos 20 horas.
268. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-266, que tiene una semi-vida (Ti/2) in vivo en ratas después de administración i.v. de al menos 24 horas, preferiblemente al menos 26 horas, o muy preferiblemente al menos 30 horas.
269. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 266-268, en el que las ratas son ratas macho Sprague Dawley con un peso corporal de 300 a 600 g.
270. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-269, que tiene una semi-vida (Ti/2) in vivo en ratas después de administración i.v. que es al menos igual que la semi-vida de semaglutida, preferiblemente al menos dos veces la semi- vida de semaglutida, más preferiblemente al menos 3 veces la semi-vida de semaglutida, aún más preferiblemente al menos 4 veces la semi-vida de semaglutida, o muy preferiblemente al menos 5 veces la semi-vida de semaglutida.
271. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-270, que no es el compuesto de los Ejemplos 17, 21, 33, 34, 35, y 36; preferiblemente no es Chem. 36, Chem. 40, Chem. 52, Chem. 53, Chem. 54, y Chem. 55.
272. El derivado de una cualquiera de las realizaciones 1-271, que no es el compuesto de los Ejemplos 22, 23, 27, y 41; preferiblemente no es Chem. 41, Chem. 42, Chem. 46, y Chem. 60.
273. El derivado del Ejemplo 19; preferiblemente Chem. 38.
274. El derivado del Ejemplo 10; preferiblemente Chem. 29.
275. Un producto intermedio en la forma de un análogo de GLP-1 que comprende las modificaciones siguientes comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1):
(A) (i) (8Aib, 31 H, 34Q, 37K); (ii) (des7-8, 34R, 37K, 38E); (iii) (des7-8, 34R, 37K); (iv) (8Aib, 9G, 34R, 37K); (v) (8Aib, 23R, 34R, 37K); (vi) (31 H, 34Q, 37K); (vii) (9Q, 34R, 37K); (iix) (30E, 34R, 37K); (ix) (34R, 37K, 38G); (x) (34R, 36G, 37K); o (xi) (34R, 37K, 38E);
en el que el análogo se selecciona preferiblemente de los análogos siguientes de GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1):
(B) (i-a) (8Aib, 31 H, 34Q, 37K); (ii-a) (des7-8, 34R, 37K, 38E); (iii-a) (des7-8, 34R, 37K); (iv-a) (8Aib, 9G, 34R, 37K); (v-a) (8Aib, 23R, 34R, 37K); (vi-a) (31 H, 34Q, 37K); (vii-a) (9Q, 34R, 37K); (iix-a) (30E, 34R, 37K); (ix-a) (34R, 37K, 38G); (x-a) (34R, 36G, 37K); (xi-a) (34R, 37K, 38E); (xii-a) (7lmp, 34R, 37K); (xiii-a) (8Aib, 34R, 37K); y (xiv-a) (34R, 37K);
o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los análogos de (a) o (b).
276. El análogo de la realización 275, en el que la comparación con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) se hace por escritura a mano y por observación visual.
277. El análogo de la realización 275, en el que la comparación con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) se hace por el uso de un programa estándar de alineación de proteínas o péptidos.
278. El análogo de la realización 277, en el que el programa de alineación es una alineación Needleman-Wunsch.
279. El análogo de una cualquiera de las realizaciones 277-278, en el que se utilizan la matriz de registro por defecto y la matriz de identidad por defecto.
280. El análogo de una cualquiera de las realizaciones 277-279, en el que la matriz de registro es BLSUM62.
281. El análogo de una cualquiera de las realizaciones 277-280, en el que la penalidad por el primer residuo en una laguna es -10 (menos diez).
282. El análogo de una cualquiera de las realizaciones 277-281, en el que las penalidades por residuos adicionales en una laguna son -0,5 (menos cero coma cinco).
283. El análogo de una cualquiera de las realizaciones 277-282, que tiene actividad de GLP-1.
284. El análogo de la realización 283, en el que la actividad de GLP-1 se refiere como se describe en las realizaciones 192-196.
285. Un producto intermedio que comprende un resto de prolongación seleccionado de Chem. 2c, Chem. 3b, y Chem. 4b:
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Chem. 2c Chem. 3b Chem. 4b
HOOC-C6H4-0-(CH2)y-CO-PG
R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG
en las cuales y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es un número entero en el intervalo de 1-5, R es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 Da, w es un número entero en el intervalo de 6-18, y *-PG es un grupo protector; en el que, opcionalmente, el grupo distal *-COOH del resto de prolongación, si está presente, está protegido también; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
286. El producto intermedio de la realización 285, en el que *-CO-PG es i) *-COOH, o ii) un éster activado.
287. El producto intermedio de la realización 286, en el que el éster activado es un éster de p-nitrofenol; 2,4,5- trichlorophenol; N-hidroxisuccinimida; N-hidroxisulfosuccinimida; 3,4-dihidro-3-hidroxi-1,2,3-benzotriazina-4-ona; 5-cloro- 8-hidroxiquinolina; ¡mida de ácido N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico; pentafluorofenol; p-sulfotetrafluorofenol; N- hidroxiftalimida; 1-hidroxibenzotriazol; 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; N-hidroximaleimida; ácido 4-hidroxi-3-nitro benceno- sulfónico; o cualquier otro éster activado conocido en la técnica.
288. El producto intermedio de una cualquiera de las realizaciones 285-287, que comprende
a) un resto de prolongación seleccionado de Chem. 2, Chem. 3, y Chem. 4:
Chem. 2 Chem. 3 Chem. 4
HOOC-C6H4-0-(CH2)y-CO-*
R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO*
en las cuales y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es, “n "U™®.ro er>tero en el intervalo de 1-5, R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 Da, y w es un num ntero 6n e, ¡ntervalo de 6-18; y b) un enlazador seleccionado de Chem. 5b, Chem. 6, y Chem. 7:
Chem. 5b:
Chem. 6a:
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y/o
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Chem. 7a:
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HO O
N
.O
*
PG
en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5; y PG es un grupo protector; en el que opcionalmente, el grupo *-COOH del grupo de prolongación, si está presente, está protegido también preferiblemente como se conoce en la técnica, preferiblemente funcionalizado como un éster no reactivo; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
289. El producto intermedio de una cualquiera de las realizaciones 285-288, en el que el enlazador es como se define en una cualquiera de las realizaciones 1-57.
290. El producto intermedio de una cualquiera de las realizaciones 285-289, en el que el resto de prolongación es como se define en una cualquiera de las realizaciones 1-87.
291. Un producto intermedio que comprende, preferiblemente está constituido por,
a) un resto de prolongación seleccionado de Chem. 2, Chem. 3, y Chem. 4:
en el cual y es un número entero en el intervalo de 3-17, z es un número entero en el intervalo de 1-5, R1 es un grupo que tiene una masa molar no mayor que 150 Da, y wes un número entero en el intervalo de 6-18; y b) un enlazador que comprende Chem. 5b:
en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero de 1-5; y PG es un grupo protector, en el que, opcionalmente, el grupo distal -COOH del resto de prolongación en su caso está protegido también como se conoce en la técnica; preferiblemente por formación de un éster no reactivo- más preferiblemente i) es un éster de un alcohol con una cadena lateral voluminosa, tal como un éster de un fenol, opcionalmente sustituido; o ii) un éster de alquilo ramifica o, preferiblemente alquilo inferior muy preferiblemente protegido como OtBu, OBz, y análogos; o una sal, amida, o ester farmacéuticamente aceptable del mismo
292. Un producto intermedio, preferiblemente conforme a una cualquiera de las realizaciones 285-291, seleccionado de los siguientes:
Chem. 2 Chem. 3 Chem. 4
H00C-C6H4-0-(CH2)y-C0-*
R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
Chem. 5b:
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Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de un análogo de GLP-1,
    análogo que comprende un primer residuo k en una posición correspondiente a la posición 37 de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), un segundo residuo k en una posición correspondiente a la posición 26 de GLP-1 (7-37), en el cual el primer residuo k se designa K37, y el segundo residuo k se designa K26 análogo que tiene un máximo de diez modificaciones de aminoácido comparado con GLP-1 (7-37), con inclusión de K37 y un Q o un R en una posición que corresponde a la posición 34 de GLP-1 (7-37);
    derivado que comprende dos restos de fijación de albúmina unidos a K26 y K37, respectivamente, en el que el resto de fijación de albúmina comprende un resto de prolongación de fórmula
    Chem. 2a:
    H
    imagen1
    imagen2
    O
    en la cual y es un número entero en el intervalo de 7-15; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El derivado de la reivindicación 1, en el cual el análogo tiene un máximo de cinco modificaciones de aminoácido.
  3. 3. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el cual el análogo comprende Imp7, y/o Aib8
  4. 4. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el cual el análogo comprende Aib8.
  5. 5. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual el análogo no comprende H31 y Q34.
  6. 6. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el cual el análogo comprende las modificaciones de aminoácido siguientes, comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1): 8Aib, 34R, 37K.
  7. 7. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el cual el análogo tiene las modificaciones de aminoácido siguientes, comparado con GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1): 8Aib, 34R, 37K.
  8. 8. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el cual y es 9.
  9. 9. El derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el cual el resto de fijación de albúmina comprende adicionalmente Chem.6 y/o Chem.5:
    Chem. 6:
    imagen3
    y/o
    Chem. 5:
    en el que k es un número entero en el intervalo de 1-5, y n es un número entero en el intervalo de 1-5.
  10. 10. Un compuesto seleccionado de los siguientes:
    N -[2-(2-12-[10-(4-Carboxifenoxi)decanoilamino]etoxi}etoxi)acetilo], A/£37-[2-(2-{2-[10-(4-carboxifenoxi)decanoil- amino]etoxi}etoxi)acetil]-[Aib ,Arg ,Lys ]-péptido GLP-1(7-37),
    Chem. 20:
    imagen4
    15
    A/£26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}- etoxi)etoxi]acetilo}, A/ -{2-[2-(2-{2-(2-f2-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)- etox¡]acetilam¡no}etox¡)etox¡]acetil}-[AiD ,Arg ,l_ys37]-péptido GLP-1 (7-37),
    Chem. 21:
    imagen5
    O
    5
    10
    /Ví26.{2-[2-(2-[2-[2-(2-{(S)-4-Carbox¡-4-[16-(4-
    Carboxifenoxi)hexadecanoilam¡no]but¡rilam¡no}etox¡)etoxi]acet¡lamino}-etoxi)etoxi ]acetilo}, /V£37-{2-[2-(2-{2-[2-(2- {(S)-4-Carboxi-4-[16-(4-carbox¡fenox¡)hexadecanoilamino]butirilamino}-etoxi)etoxi].acetilamino}etoxi)etoxi ]acetil}-
    [Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1 (7-37),
    Chem. 32:
    imagen6
    /V£26-{2-[2-(2-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]but¡r¡lamino}etoxi)-etoxi]acetilo}, A/£37-{2-[2-(2- {(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]-butirilamino}etox¡)etoxi]acetil}[Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1 (7-37)
    Chem. 34:
    imagen7
    o
    A/£26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-Carbox¡fenoxi)decanoilam¡no)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)-
    etoxi]etox¡)acetil]-A/£37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(10-(4-Carbox¡fenox¡)decano¡lamino)-4(S)-carboxibutirilamino]-
    15 etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8 His31,Gln34,Lys3 ]-péptido GLP-1 (7-37),
    Chem. 36:
    HO"*
    imagen8
    GTFTSDVSSYL
    t G Q A
    imagen9
    A H L V Q G R-N'
    HO
    imagen10
    5
    10
    A/£26-((S)-4-Carboxi-4-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)-decanoi lamino] butirilaminojbutiril), A/£37-((S)-4-
    Carboxi-4-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)-decanoilamino]butirilamino}butiril)[Aib ,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1(7-37),
    Chem. 38:
    imagen11
    A/9-{2-[2-(1H-lmidazol-4-il)etilcarbamoil]-2-metilpropionil)-A/£26-{2-[2-(2-(2-[2-(2-{(S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxi- fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetilo}, A/ -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Carboxi- 4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil} [Arg , Lys37]-péptido GLP-1(9-37),
    Chem. 42:
    imagen12
    WE26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carbox¡fenox¡)
    15 decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo],N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-
    4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]am¡no etoxiletoxilacetill-
    [Imp ,Arg ,Lys ]-péptido GLP-1-(7-37),
    20
    Chem. 47:
    HO-
    imagen13
    ------
    egt ftsdvssylegqa a-n JyE p | A W L v R G R-ÍJ^OH
    ifx s
    í?°yoh h i S
    Nr26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carbox¡-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acet¡l]am¡no]-etox¡]etox¡]acet¡lo], Ní37-[2-[2-[2-[[2-[2-(2
    [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butano¡l]am¡no]-etoxi]etoxi]acetillamino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    imagen14
    Nf26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carbox¡-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etox¡]acet¡l]am¡no]-etoxi]etox¡]acetilo], A/e37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2
    10 [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-
    [Aib8,Gly9,Arg34,Lys37]-pépt¡do GLP-1-(7-37),
    Chem. 49:
    imagen15
    15 NE26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etox¡]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2 [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]am¡no]-etox¡]etox¡]acetil]amino]etoxi]etox¡]acet¡l]- [Aib8,Arg23,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 50:
    imagen16
    Ní26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    carbox¡fenox¡)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etox¡]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2 [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butano¡l]amino]-etox¡]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acet¡l]- [His.GIn^.Lys^-péptido GLP-1-(7-37),
    imagen17
    o
    10
    Ní26-[(4S)-4-Carboxi-4-[[2-[2-r2-[[2-[2-[2-[10-(4-Carboxifenoxi)decano¡lam¡no]etox¡]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]- acetil]amino]butanoil], N -[(4S)-4-Carboxi-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-Carbox¡fenox¡)decanoilamino]etox¡]etox¡] acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]butano¡l]-[H¡s .Gln^Lys^j-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 55:
    HO.
    O
    .O
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    F I A H L V Q G R-N^C
    imagen21
    Ne26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    15 carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2
    [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butano¡l]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etox¡]acetil]- [Gln ,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1 -(7-37),
    Chem. 56:
    imagen22
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[ 10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilam¡no]butano¡l]am¡no]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etox¡]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carbox¡fenoxi)decano¡lamino]butanoil]amino]-etox¡]etoxi]acetil]am¡no]etox¡]etoxi]acetil]- [Glu30,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 57:
    imagen23
    °~^NH
    «-H AEGTFTSDVSSYLEGQA A-N^fl-E F I E W L V R G
    imagen24
    10 N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-
    carboxifenox¡)octano¡lam¡no]butano¡l]am¡no]etox¡]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acet¡lo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-carboxifenoxi)octanoilam¡no]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acet¡l]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 58:
    imagen25
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-
    carboxifenoxi)octanoilamino]butanoil]amino]etox¡]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-carboxifenoxi)octanoilamino]butanoil]amino]etoxij-etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 59:
    imagen26
    NÍ9M2 2-dimetil-3-oxo-3-(piridin-2-ilmetilamino)propanoil], N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    car¿W-fenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etox¡]etoxi]acet¡l]am¡no]etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-
    [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg34,Lys37]-péptido GLP-1 -(9-37),
    Chem. 60:
    imagen27
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg,Lys37]-péptido GLP-1 -(7-37)-peptidil-Gly,
    Chem. 61:
    imagen28
    h-HAEGTFTSDVSSYLEGQA A-N^>,-E F I AWLVRGR'
    OH
    ■°^o^Ynh
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg,Gly36,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 62:
    HO'
    ’J'NH
    H-H aegtftsdvssylegqa A-N'
    A W L V R G G-N.
    \J~ OH
    HO,
    imagen29
    imagen30
    H
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[9-(4-
    Carboxifenoxi)nonanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-
    [[(4S)-4-Carboxi-4-[9-(4-carboxifenoxi)nonanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Arg34, l_ys37]-péptido GLP-1 -(7-37),
    Chem. 63:
    imagen31
    -o—^o-^N
    »JL
    "-H AEGT F TSDVSSYL EGQA A-N^h-E F I AWLVRGR OH
    imagen32
    o^rNH
    5
    10
    N£26-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]- etoxijetoxijacetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]- etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu,
    Chem. 65:
    15
    imagen33
    N£26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-Carboxi-2-[10-(4-
    Carboxifenoxi)decano¡lamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetilo], N£37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(2S)-4-Carboxi-2-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]- [Aib8,Arg34,Lys37]-péptido GLP-1-(7-37),
    Chem. 67:
    imagen34
    N“’6-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-
    carbox¡fenox¡)octano¡lam¡no]butanoil]amino]etoxi]etox¡]acetil]amino]-etox¡]etoxi]acet¡lo], Ne37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2- [[(4S)-4-Carboxi-4-[8-(4-carboxifenoxi)octanoilamino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-
    [Arg34,Gly36,l_ys37]-péptido GLP-1-(7-37), y
    Chem. 68:
    HO'
    imagen35
    «-H AEGTFTSDVSSYLEGQA A-N^tpE F
    H O
    H<
    imagen36
    A W L V R G G
    -Nv^-OH
    \
    "o—J'NH
    5 o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento y/o la prevención de 10 todas las formas de diabetes y enfermedades afines, tales como trastornos de la comida, enfermedades
    cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales, complicaciones diabéticas, enfermedad grave, y/o síndrome de ovario poliquístico; y/o para mejora de los parámetros de lípidos, mejora de la función de las células (3, y/o para retardo o prevención de la progresión de la enfermedad diabética.
    15 13. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento
    para el tratamiento y/o la prevención de todas las formas de diabetes y enfermedades afines, tales como trastornos de la comida, enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales, complicaciones diabéticas, enfermedad grave, y/o síndrome de ovario poliquístico; y/o para mejora de los parámetros de lípidos, mejora de la función de las células (3, y/o para retardo o prevención de la progresión de la enfermedad diabética.
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