RU2003104825A

RU2003104825A - Способ получения производных 2-(6-замещенной-1, 3-диоксан-4-ил) укусной кислоты

Info

Publication number: RU2003104825A
Application number: RU2003104825/04A
Authority: RU
Inventors: Якоб Херманус Маттеус Херо КОИСТРА; Хюбертус Йосефус Мари ЗЕГЕРС; Даниэль Минк; Йоаннес Мария Корнелис Антониус МЮЛДЕРС
Original assignee: АСТРАЗЕНЕКА Ю. Кей ЛИМИТЕД
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2004-08-20

Claims

1. Способ получения производного 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 1

где Х обозначает уходящую группу и R₁, R₂ и R₃, каждая, независимо обозначает алкильную группу с от 1 до 3 атомами углерода, исходя из соединения формулы 2

где Х является таким же, как и описано выше, с использованием подходящего агента ацетализации, в присутствии кислотного катализатора, и при необходимости, преобразованием его в соответствующую соль или кислоту.

2. Способ по п.1, в котором Х обозначает Cl.

3. Способ по п.1 или 2, в котором R₁=R₂=R₃=CH₃.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором полученное производное 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты затем гидролизуют в присутствии основания и воды с образованием соответствующей соли формулы 3

где Х, R₁ и R₂ являются таким же, как описано выше и Y обозначает щелочной металл, щелочноземельный металл или замещенную или незамещенную аммониевую группу.

5. Способ по п.4, в котором Y обозначает Na, Ca или тетраалкиламмониевое соединение.

6. Способ по п.4 или 5, в котором способ дополнительно включает последующую конверсию получаемой соли в уксусную кислоту согласно формуле 3 с Y=H.

7. Способ по любому из пп.4-6, в котором производное (4R,6S)-2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 3 может быть получено с энантиомерным и диастереомерным избытками, оба превышающие 99%.

8. Способ по любому из пп.4-7, в котором способ дополнительно включает последующую конверсию получаемой соли или кислоты в соответствующий сложный эфир формулы 1а, в котором R₃=третбутил

9. Способ по п.8, который дополнительно включает последующую конверсию полученного сложного эфира формулы 1а, в которой R₃ обозначает третбутил, в третбутиловый сложный эфир 2-(6-гидроксиметил-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты.

10. Способ получения статина, в котором производное 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 1

где Х обозначает уходящую группу и R₁, R₂ и R₃, каждая, независимо обозначает алкильную группу с от 1 до 3 атомами углерода, получают из соединения формулы 2

где Х является таким же, как и описано выше, с использованием подходящего агента ацетализации, в присутствии кислотного катализатора с последующим гидролизом производного 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 1 в присутствии основания и воды с образованием соответствующей соли формулы 3

где Х, R₁ и R₂ являются таким же, как описано выше, и Y обозначает щелочной металл, щелочноземельный металл или замещенную или незамещенную аммонийную группу с образованием соответствующей соли, причем соль может далее быть превращена в уксусную кислоту формулы 3, где Y=H, и затем полученную соль или кислоту превращают в соответствующий эфир формулы 1а

где R₃=третбутил, после чего эфир формулы 1а, где R₃=третбутил превращают в третбутиловый эфир 2-(6-гидроксиметил-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты с последующим превращением третбутилового эфира 2-(6-гидроксиметил-1,3-диоксан-4-ил) уксусной кислоты в статин.

11. Соединение согласно формуле (2), в котором Х является уходящей группой.

12. Соединение по п.11, представляющее собой частицы с отношением длина/диаметр от 1:1,5 до 1:6, предпочтительно от 1:2 до 1:4 и длиной частицы от 0,05 до 2 мм, в особенности от 0,1 до 1 мм.

13. Производное 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 1b

в котором Х представляет уходящую группу; R₁, R₂, каждая, независимо представляет собой алкильную группу с от 1 до 3 атомами углерода, А представляет собой алкильную группу с от 1 до 3 атомами углерода или щелочной (щелочноземельный) металл или замещенную или незамещенную аммониевую группу.

14. Производное 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты по п.13, в котором R₁, R₂ представляет метильную группу, а R₃=СН₃, Na, Ca или тетраалкиламмониевое соединение.

15. Соединение по любому из п.13 или 14, в котором Х обозначает Cl.