PL209572B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione azaindole, podstawione azaindole i ich farmaceutyczne zastosowania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione azaindole, podstawione azaindole i ich farmaceutyczne zastosowania

Info

Publication number
PL209572B1
PL209572B1 PL355819A PL35581900A PL209572B1 PL 209572 B1 PL209572 B1 PL 209572B1 PL 355819 A PL355819 A PL 355819A PL 35581900 A PL35581900 A PL 35581900A PL 209572 B1 PL209572 B1 PL 209572B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrolo
methyl
compound
compounds
pyrazin
Prior art date
Application number
PL355819A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355819A1 (pl
Inventor
Paul Joseph Cox
Tahir Nadeem Majid
Justine Yeun Quai Lai
Andrew David Morley
Shelley Amendola
Stephanie Deprets
Chris Edlin
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9930698.7A external-priority patent/GB9930698D0/en
Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Publication of PL355819A1 publication Critical patent/PL355819A1/pl
Publication of PL209572B1 publication Critical patent/PL209572B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej podstawione azaindole, podstawionych azaindoli i ich farmaceutycznych zastosowań.
Wynalazek przedstawia podstawione azaindole, ich wytwarzanie, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich farmaceutyczne zastosowania do leczenia stanów chorobowych, które można modulować przez hamowanie kinaz białkowych.
Kinazy białkowe uczestniczą w zdarzeniach sygnałowych kontrolujących aktywację, wzrost i róż nicowanie komórek w odpowiedzi na mediatory zewną trzkomórkowe i zmiany w otoczeniu. Ogólnie, kinazy dzieli się na kilka grup; te, które preferencyjnie fosforylują reszty seryny i/lub treoniny i te, które preferencyjnie fosforylują reszty tyrozyny (S. K. Hanks i T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, strony 576-596). Kinazy serynowe/treoninowe obejmują na przykład izoformy kinazy białkowej C (A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, strony 28495-28498) i grupę zależnych od cykliny kinaz, takich jak cdc2 (J. Pines, Trends in Biochemical Science, 1995, 18, strony 195-197). Kinazy tyrozynowe obejmują transbłonowe receptory czynnika wzrostu, takie jak receptor czynnika wzrostu naskórka (S. Iwashita i M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, strony 123-132) i cytozolowe kinazy niereceptorowe, takie jak p56tck, p59fYn, ZAP-70 i kinazy csk (C. Chan i współp., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, strony 555-592).
Niewłaściwa wysoka aktywność kinazy białkowej wywołuje liczne choroby, wynikające z nieprawidłowej czynności komórkowej. Może to wynikać bezpośrednio lub pośrednio, na przykład z nieprawidłowego działania właściwych dla kinazy mechanizmów kontrolnych, związanych na przykład z mutacją, nadmierną ekspresją lub niewłaściwą aktywacją enzymu; lub przez nadmierne lub niedostateczne wytwarzanie cytokin lub czynników wzrostu, również uczestniczących w przetwarzaniu sygnałów dodatnich lub ujemnych kinazy. We wszystkich tych przypadkach można oczekiwać, że wybiórcze hamowanie działania kinazy ma korzystny wpływ.
Syk jest 72-kDa cytoplazmatyczną białkową kinazą tyrozynową, której ekspresję spotyka się w róż nych komórkach hematopoetycznych i jest zasadniczym elementem w kilku kaskadach, które sprzęgają receptory antygenowe z odpowiedziami komórkowymi. Zatem, Syk odgrywa kluczową rolę w sygnałach wysokiego powinowactwa receptora IgE, FcεR1, w mastocytach oraz w sygnałach receptorów antygenowych limfocytów T i B. Szlaki przetwarzania sygnału w mastocytach, komórkach T i B posiadają wspólne cechy. Wiążąca ligand domena receptora nie posiada wewnętrznej aktywności kinazy tyrozynowej. Jednak, oddziaływują one z podjednostkami przetwarzającymi, które zawierają motywy aktywacji immunoreceptorowej w oparciu o tyrozynę (ITAM) (M. Reth, Nature, 1989, 338, strony 383-384). Motywy te są obecne w obu podjednostkach β i γ FcεR1, w podjednostce Z, receptora komórki T (TCR) i w podjednostkach IgGa i IgGe receptora komórki B (BCR) (N. S. van Oers i A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, strony 227-236). W czasie wiązania antygenu i multimeryzacji reszty ITAM są fosforylowane przez białkowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src. Syk należy do wyjątkowej klasy kinaz tyrozynowych posiadających dwie tandemowe domeny homologiczne z Ser (SH2) i C-końcową domenę katalityczną. Te SH2 domeny wiążą ITAM z wysokim powinowactwem, a asocjacja Syk z aktywowanym, za pośrednictwem SH2, receptorem pobudza aktywność kinazy Syk i rozmieszczenie Syk w błonie plazmatycznej.
U myszy z deficytem Syk degranulacja mastocytów jest zahamowana, co sugeruje, że jest to ważny cel w rozwinięciu czynników stabilizujących mastocyty (P. S. Costello, Oncogene, 1996, 13, strony 2595-2605). Podobne badania wykazały krytyczną rolę Syk w sygnałach BCR i TCR (A. M. Cheng, Nature, 1995, 378, strony 303-306 i D. H. Chu i współp., Immunological Reviews, 1998, 165, strony 167-180). Wydaje się, że Syk również jest związany z przeżywalnością granulocytów kwasochłonnych w odpowiedzi na IL-5 i GM-CSF (S. Yousefi i współp., J. Exp. Med., 1996, 183, strony 1407-1414). Pomimo kluczowej roli Syk w mastocytach, BCR oraz sygnale komórek T niewiele wiadomo o mechanizmie, za pomocą którego Syk przekazuje pobudzenie ujemne do efektorów (M. Ischiai i współp., Immunity, 1999, 10, strony 117-125 i L. R. Hendricks-Taylor i współp., J. Biol. Chem., 1997, 272, strony 1363-1367). Ponadto, Syk wydaje się odgrywać ważną rolę na szlaku sygnałów CD40, który jest istotny w proliferacji komórek B (M. Faris i współp., J. Exp. Med., 1994, 179, strony 1923-1931).
Syk ponadto jest związane z aktywacją płytek, pobudzaną drogą receptora IgG o niskim powinowactwie (Fc gamma-RIIA) lub pobudzaną przez kolagen (F. Yanaga i współp., Biochem. J., 1995,
311, (pt. 2) strony 471-478).
PL 209 572 B1
Kinaza ogniskowej adhezji (FAK) jest niereceptorową kinazą tyrozynową związaną ze szlakami przetwarzania sygnału za pośrednictwem integryny. FAK umiejscawia się wspólnie z integrynami w miejscach ogniskowego kontaktu i aktywacja FAK i jej fosforylacja tyrozyny wykazuje w wielu typach komórek zależność od integryn, wiążących się z ich zewnątrzkomórkowymi ligandami. Wyniki kilku badań potwierdzają hipotezę, że inhibitory FAK mogą być zastosowane w leczeniu raka. Na przykład, komórki z deficytem FAK migrują słabo w odpowiedzi na sygnały chemotaktyczne i nadmierna ekspresja C-końcowej domeny FAK blokuje rozprzestrzenianie komórkowe równie dobrze jak migrację chemotaktyczną (Sieg i współp., J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; A. Richardson i T. Parsons, Cell, 1997, 97, 221-231); w dodatku komórki guza traktowane oligonukleotydami antysensownymi FAK traciły swoje wiązanie i ulegały apoptozie (Xu i współp., Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Donoszono o nadmiernej ekspresji FAK w raku prostaty, sutka, tarczycy, okrężnicy i płuca. Poziom ekspresji FAK jest pośrednio skorelowany z guzami wykazującymi bardziej agresywny fenotyp.
Angiogeneza lub tworzenie nowych naczyń krwionośnych poprzez wyrastanie z istniejącego uprzednio układu naczyniowego ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju embrionalnego i organogenezy. Nieprawidłowe nasilenie neowaskularyzacji obserwuje się w reumatoidalnym zapaleniu stawów, retynopatii cukrzycowej i podczas wzrostu guza (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). Angiogeneza jest złożonym wieloetapowym procesem obejmującym aktywację, migrację, proliferację i przeżycie komórek śródbłonka. Obszerne badania z zakresu angiogenezy guzów, w ostatnich dwóch dekadach, zidentyfikowały kilka środków leczniczych, obejmujących kinazy, proteazy i integryny, powodujących ujawnienie wielu nowych czynników zapobiegających angiogenezie, włączając inhibitory KDR, z których pewne są aktualnie poddawane ocenie klinicznej (Jekunen i współp., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitory angiogenezy mogą być zastosowane jako środki lecznicze pierwszego rzutu, jako środki wspomagające, a nawet zapobiegające powstaniu lub wznowię guza złośliwego.
Kilka białek związanych z rozejściem chromosomów i organizowaniem się wrzeciona zidentyfikowano u drożdży i muszki octowej. Uszkodzenie tych białek powoduje złe rozejście się chromosomów i jednobiegunowe lub uszkodzone wrzeciona. Wśród tych kinaz znajdują się kinazy Ip11 i Aurora, pochodzące odpowiednio od S. cerevisiae i muszki owocowej, wymagane do separacji centrosomowej i rozejścia się) chromosomów. Jeden ludzki homolog droż dżowej Ip11 był niedawno sklonowany i scharakteryzowany w róż nych laboratoriach. Kinaza ta, okreś lana jako Aurora 2, STK15 lub BTAK należy do rodziny kinaz serynowych/treoninowych. Bischoff i współp. wykazali, że Aurora 2 jest onkogenna i może powodować u ludzi rozwój raków okrężnicy i odbytnicy (EMBO J., 1998, 17, 3052-3065). Jest również wiązana z rakami obejmującymi guzy nabłonkowe takie jak rak sutka.
Ujawniono teraz nową grupę podstawionych azaindoli, posiadającą cenne właściwości farmaceutyczne, w szczególności zdolność hamowania kinaz białkowych, szczególniej zdolność wybiórczego hamowania kinazy Syk.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną razem z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość hamującego selektywnie kinazę podstawionego azaindolu o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony przez atom fluorowca, hydroksyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę amino, grupę (C1-4alkilo)2amino, grupę aldehydową lub hydroksy C1-44alkilową; furyl; pirydyl;
chinolinyl; izochinolinyl; imidazolil; indolil; indolil podstawiony przez atom fluorowca, hydroksyl, fenyl, grupę C1-4alkoksy lub grupę -C(=O)-NY1Y2, O-cyklobutylometanol, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez
PL 209 572 B1 hydroksyl, C1-4alkil podstawiony przez -NY1Y2, C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)-NY1Y2 lub C1-4alkil podstawiony przez -O-pirydyl; indolizynyl lub indolizynyl podstawiony przez C1-4alkil lub tetrahydroindolizynyl; pirolil ewentualnie podstawiony przez C1-4alkil;
R2 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C2-4alkenyl, C1-4alkil podstawiony przez CN, tetrazolil, hydroksyl, -C(=O)-NY3Y4; -CO2H, -CO2(C1-4)alkil, -NY3Y4, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)C(=O)-NY3Y4 lub -N(R6)-SO2-R7;
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R6 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R7 oznacza C1-4alkil; cyklopropyl lub tienyl;
X1 oznacza N;
Y1 i Y2 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl, atom fluorowca, tienyl, -C(=O)-O(C1-4)alkil lub (C1-4)alkoksyl; lub grupa -NY1-Y2 może tworzyć sześcioczłonową cykliczną aminę;
Y3 i Y4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil; n oznacza liczbę zero lub liczbę cał kowitą 1 lub 2; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Przedmiotem wynalazku jest także podstawiony azaindol, jak określono wyżej, ale z wyłączeniem następujących związków:
6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(4-chlorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(2-chlorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
3-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
2-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny i
7-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny.
Korzystnie, w związku o wzorze ogólnym (I) R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w związku o wzorze ogólnym (I) R2 oznacza C1-4alkil, ewentualnie podstawiony przez grupę karboksy, cyjano, hydroksyl, tetrazolil lub -CONY3Y4.
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze ogólnym (I) R2 oznacza C2-4alkenyl.
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze ogólnym (I) R3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze ogólnym (I) R3 oznacza C1-4alkil.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi związek o wzorze (la):
w którym R2, R3 i X1 mają znaczenia jak określono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl, C1-4alkil podstawiony przez -NY1Y2, C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)-NY1Y2 lub C1-4alkil podstawiony przez -O-pirydyl;
R10 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, fenyl, C1-4alkil lub -C(=O)-NY1Y2; p oznacza liczbę zero, liczbę całkowitą 1 lub 2;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (la).
Korzystnie w powyższym związku o wzorze (la) R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie w powyższym związku o wzorze (la) R10 jest przyłączony w pozycji 5 pierścienia indolilowego.
PL 209 572 B1
Związek według wynalazku korzystnie stanowi związek o wzorze (Ib):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
R10 oznacza (C1-4)alkil;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (Ib).
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Ib) R2 oznacza atom wodoru. Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Ib) p oznacza liczbę zero.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi związek o wzorze (Ic):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (Ic).
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Ic) R2 oznacza atom wodoru. Związek według wynalazku korzystnie stanowi związek o wzorze (Id):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
PL 209 572 B1
R10 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę amino, grupę (C1-4-alkilo)amino, grupę aldehydową lub hydroksy C1-4alkilową;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zków o wzorze (Id).
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Id) R2 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez -CONY3Y4, C1-4alkil podstawiony przez grupę karboksy, C1-4alkil podstawiony przez tetrazolil lub C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl.
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Id) p oznacza liczbę 1.
Korzystnie, w powyższym związku o wzorze (Id) R10 oznacza C1-4alkil, a korzystniej R10 jest przyłączony w pozycji 4 pierścienia fenylowego.
Korzystnie związek według wynalazku o wzorze (I) wybrany jest z grupy obejmującej:
6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
{1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-iloksy]cyklobutylo}metanol; i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania w leczeniu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu chorób zapalnych.
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu astmy.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu zapalenia stawów.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu choroby zapalnej jelit.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja jak określono wyżej do zastosowania w leczeniu raka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia astmy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia choroby zapalnej jelit.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku do wytwarzania leku do leczenia raka.
W niniejszym opisie, termin „zwią zki wedł ug wynalazku” i równoważ ne mu wyraż enia obejmują związki o wcześniej opisanym wzorze ogólnym (I), który z kolei obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki takie mogą tworzyć proleki, farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, np. hydraty. Podobnie, nawiązanie do związków pośrednich, obejmuje ich sole i solwaty, jeśli wynika to z kontekstu.
Następujące terminy stosowane powyżej i w dalszej części opisu wynalazku, jeśli nie wskazano tego inaczej, należy interpretować jako posiadające następujące znaczenia.
„Pacjent” obejmuje zarówno człowieka i inne ssaki.
„Kwasowa grupa bioizosteryczna” oznacza grupę, która ma chemiczne i fizyczne podobieństwa skutkujące podobnymi właściwościami biologicznymi do grupy karboksylowej (patrz Lipiński, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283 „Bioisosterism In Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579 „Application Of Bioisosterism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38 „Bioisosteric Replacement And Developement Of Lead Compounds In Drug Design”; Graham, Theochem, 1995, 343, str. 105-109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”). przykłady odpowiednich kwasowych grup bioizosterycznych obejmują: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, grupę sulfonową, grupę fosfoniową, alkilosulfonylokarbamoil, tetrazolil, arylosulfonylokarbamoil, heteroarylosulfonylokarbamoil, N-metoksykarbamoil, 3-hydroksylo-3-cyklobuteno-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidynyl lub heterocykliczne fenole, takie jak 3-hydroksyizoksazolil i 3-hydroksy-1-metylopirazolil.
PL 209 572 B1 „Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, przy czym grupa alkilowa ma znaczenie podane w opisie.
„Acyloamino” oznacza grupę acyl-NH-, przy czym acyl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Alkenyl” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą podwójne wiązanie węgielwęgiel, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona o 2 do 4 atomach węgla w łańcuchu. Stosowany tu i w pozostałej części opisu termin „rozgałęziony” oznacza, że jedna lub więcej grup alkilowych takich jak metyl lub etyl jest przyłączonych do prostego łańcucha; tu prostego łańcucha alkenylowego. Przykładowe grupy alkenylowe obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl i i-butenyl.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane w opisie. Przykładowe grupy alkoksylowe obejmują difluorometoksyl, metoksyl, trifluorometoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl i n-butoksyl.
„Alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkil-O-CO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane w opisie. Przykładowe grupy alkoksykarbonylowe obejmują metoksy- i etoksykarbonyl.
„Alkil” oznacza, jeśli nie wyspecyfikowano tego inaczej, alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona o 1 do 4 atomach węgla w łańcuchu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluorowca. Przykładowe grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl i t-butyl. Przykładowe grupy alkilowe podstawione przez jeden lub więcej atomów fluorowca obejmują trifluorometyl.
„Alkilen” oznacza alifatyczny dwuwartościowy rodnik pochodzący od prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy alkilowej, przy czym grupa alkilowa ma znaczenie podane w opisie. Przykładowe alkileny obejmują metylen, etylen i trimetylen.
„Alkilenodioksyl” oznacza grupę -O-alkilen-O-, w której alkilen ma powyżej zdefiniowane znaczenie. Przykładowe grupy alkilenodioksylowe obejmują metylenodioksyl i etylenodioksyl.
„Alkilosulfonyl” oznacza grupę alkil-SO2-, w której grupa alkilowa ma wcześniej opisane znaczenie. Korzystne grupy alkilosulfonylowe obejmują te, w których grupą alkilową jest C1-4alkil.
„Aroil” oznacza grupę aryl-CO-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane w opisie. Przykładowe grupy aroilowe obejmują benzoil.
„Aroiloamino” oznacza grupę aroil-NH-, w której aroil ma wcześniej opisane znaczenie.
„Aryl” jako grupa lub część grupy oznacza:
(i) ewentualnie podstawioną jednopierścieniową lub wielopierścieniową aromatyczną grupę karbocykliczną o 6 do 14 atomach węgla, taką jak fenyl; lub (ii) ewentualnie podstawioną częściowo nasyconą wielopierścieniową aromatyczną grupę karbocykliczną, w której aryl i cykloalkil lub cykloalkenyl są ze sobą skondensowane, tworząc strukturę cykliczną. Jeśli nie określono tego inaczej, grupy arylowe mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników grupy arylowej, które mogą być takie same lub różne, przy czym „podstawnik grupy arylowej” obejmuje np. acyl, acyloamino, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkilenodioksyl, aroil, aroiloamino, aryl, aryloalkiloksyl, aryloksyl, aryloksykarbonyl, arylosulfinyl, arylosulfonyl, arylotio, karboksyl (lub kwasowy związek bioizosteryczny), cyjano, atom fluorowca, heteroaroil, heteroaryl, heteroaryloalkiloksyl, heteroaroiloamino, heteroaryloksyl, hydroksyl, -NY3Y4, -CONY3Y4, -NY3-C(=O)alkil, -NY3SO2alkil lub alkil ewentualnie podstawiony przez aryl, heteroaryl, hydroksyl lub -NY3Y4.
„Aryloalkil” oznacza grupę aryl-alkil-, w której aryl i alkil mają wcześniej podane znaczenia. Korzystne grupy aryloalkilowe zawierają grupę C1-4alkilową. Przykładowe grupy aryloalkilowe obejmują benzyl.
„Aryloalkiloksyl” oznacza grupę aryloalkil-O-, w której grupa aryloalkilowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy aryloalkiloksylowe obejmują benzyloksyl.
„Aryloalkiloksykarbonyl” oznacza grupę aryloalkil-O-CO-w której grupa aryloalkilowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowym aryloalkiloksykarbonylem jest benzyloksykarbonyl.
„Aryloksyl” oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy aryloksylowe obejmują fenoksyl, każdy ewentualnie podstawiony.
„Aryloksykarbonyl” oznacza grupę aryl-O-C(=O)-, w której grupa arylowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy aryloksykarbonylowe obejmują fenoksykarbonyl i naftoksykarbonyl.
„Arylosulfinyl” oznacza grupę aryl-SO-, w której grupa arylowa ma wcześniej opisane znaczenie.
„Arylosulfonyl” oznacza grupę aryl-SC-, w której grupa arylowa ma wcześniej opisane znaczenie.
„Arylotio” oznacza grupę aryl-S-, w której grupa arylowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy arylotio obejmują fenylotio i naftylotio.
PL 209 572 B1 „Amina cykliczna” oznacza 6-członowy monocykliczny cykloalkilowy układ pierścieniowy, w którym jeden z atomów węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu i który (i) może także zawierać dodatkowo atom O. Przykładowe cykliczne aminy obejmują piperydynę, morfolinę itp. grupy.
„Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny jednopierścieniowy lub wielopierścieniowy układ zawierający co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel i zawierający 3 do 10 atomów węgla. Przykładowe jednopierścieniowe pierścienie cykloalkenylowe obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl i cykloheptenyl.
„Cykloalkil” oznacza nasycony jednopierścieniowy lub dwupierścieniowy układ o 3 do 10 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez grupę okso. Przykładowe jednopierścieniowe cykloalkile obejmują pierścienie C3-8cykloalkilowe takie jak cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.
„Fluorowco” lub „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne są atomy fluoru i chloru.
„Heteroaroil” oznacza grupę heteroaryl-C(=O)-, w której grupa heteroarylowa ma znaczenie podane w opisie. Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują pirydylokarbonyl.
„Heteroaroiloamino” oznacza grupę heteroaroil-NH-, w której grupa heteroarylowa ma wcześniej opisane znaczenie.
„Heteroaryl” jako grupa lub część grupy oznacza: (i) ewentualnie podstawioną aromatyczną jednopierścieniową lub wielopierścieniową grupę organiczną o 5 do 10 członach pierścienia, przy czym jeden lub więcej członów pierścienia stanowi/stanowią pierwiastek (pierwiastki) inne niż węgiel, np. azot, tlen lub siarka (przykłady takich grup obejmują grupy: benzoimidazolil, furyl, imidazolil, indolil, indolizynyl, izoksazolil, izochinolinyl, pirazolil, pirydyl, pirolil, chinolinyl i tionyl, ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników grupy arylowej zdefiniowanych powyżej, jeśli nie określono tego inaczej); (ii) ewentualnie podstawioną częściowo nasyconą wielopierścieniową grupę heterokarbocykliczną, w której heteroaryl i cykloalkil lub cykloalkenyl są skondensowane ze sobą, tworząc strukturę cykliczną (przykłady takich grup obejmują grupy piryndanylowe ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej „podstawników grupy arylowej” zdefiniowanych powyżej, jeśli nie określono tego inaczej). Ewentualne podstawniki obejmują jeden lub więcej „podstawników grupy arylowej” zdefiniowanych powyżej, jeśli nie określono tego inaczej.
„Heteroaryloalkil” oznacza grupę heteroaryl-alkil-, w której grupy heteroarylowa i alkilowa mają wcześniej podane znaczenia. Korzystne grupy heteroaryloalkilowe zawierają C1-4alkil. Przykładowe heterogrupy aryloalkilowe obejmują pirydylometyl.
„Heteroaryloalkiloksyl” oznacza grupę heteroaryloalkil-O-, w której grupa heteroaryloalkilowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy heteroaryloksylowe obejmują ewentualnie podstawiony pirydylometoksyl.
„Heteroaryloksyl” oznacza grupę heteroaryl-O-, w której grupa heteroarylowa ma wcześniej opisane znaczenie. Przykładowe grupy heteroaryloksylowe obejmują ewentualnie podstawiony pirydyloksyl.
„Heterocykloalkil” oznacza: (i) grupę cykloalkilową o 3 do 7 członach pierścienia, która zawiera jeden lub więcej heteroatomów lub grup zawierających heteroatomy wybranych spośród takich jak O, S i NY7 i może być ewentualnie podstawiona przez grupę okso; (ii) częściowo nasyconą wielopierścieniową grupę heterokarbocykliczną, w której każdy pierścień arylowy (lub heteroarylowy) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy arylowej”, a grupa heterocykloalkilowa jest skondensowana, tworząc strukturę cykliczną (przykłady takich grup obejmują chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl i piryndolinyl).
„Prolek” oznacza związek, który ulega przekształceniu in vivo na drodze metabolicznej (np. w wyniku hydrolizy) w związek o wzorze (I), włączając w to jego N-tlenki. Np. ester związku o wzorze (I) zawierającego grupę hydroksylową może przekształcić się w wyniku hydrolizy in vivo w cząsteczkę macierzystą. Alternatywnie, w cząsteczkę macierzystą może być przekształcony ester związku o wzorze (I) zawierającego grupę karboksylową, w wyniku hydrolizy in vivo.
Odpowiednie estry związków o wzorze (I) zawierających grupę hydroksylową obejmują np.
octany, cytryniany, mleczany, winiany, maloniany, szczawiany, salicylany, propioniany, bursztyniany, fumarany, maleiniany, metyleno-bis^-hydroksynaftoesany, gentyzyniany, izetioniany, di-p-toluoilowiniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, cykloheksyloamidosulfoniany i chiniany.
Odpowiednie estry związków o wzorze (I) zawierających grupę karboksylową obejmują np. opisane przez F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379.
PL 209 572 B1
Odpowiednie estry związków o wzorze (I) zawierających i grupę karboksylową i grupę hydroksylową w części -L1-Y obejmują laktony utworzone na drodze kondensacji z utratą wody wymienionych grup karboksylowej i hydroksylowej. przykłady takich laktonów obejmują kaprolaktony i butyrolaktony.
Szczególną klasę estrów związków o wzorze (I) zawierających grupę hydroksylową można utworzyć z zastosowaniem grup kwasowych wybranych spośród opisanych przez Bundgaard i in., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507 i obejmujących podstawione (aminometylo)benzoesany, np. dialkiloaminometylobenzoesany, w których dwie grupy alkilowe mogą być ze sobą połączone i/lub rozdzielone atomem tlenu lub ewentualnie podstawionym atomem azotu, np. alkilowanym atomem azotu, a zwłaszcza (morfolinometylo)benzoesany, np. 3- lub 4-(morfolinometylo)benzoesany i (4-alkilopiperazyn-1-ylo)benzoesany, np. 3- lub 4-(4-alkilopiperazyn-1-ylo)benzoesany.
Gdy związek według wynalazku zawiera grupę karboksylową lub dostatecznie kwasową grupę bioizosteryczną, może on tworzyć sole addycyjne z zasadami, które stanowią bardziej dogodną formę do stosowania; w praktyce zastosowanie formy soli jest tożsame zastosowaniu formy wolnego kwasu.
Zasady, które można stosować w celu otrzymania soli addycyjnych z zasadami, obejmują korzystnie te, które po połączeniu z wolnym kwasem tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, tj. sole, których kationy są nietoksyczne dla pacjenta w dawkach farmaceutycznych, tak, aby korzystnego działania hamującego wolnej zasady nie zakłócały efekty uboczne związane z kationami.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole, obejmujące sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, objęte zakresem wynalazku obejmują pochodzące od następujących zasad: wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek glinu, wodorotlenek litu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek cynku, amoniak, etylenodiamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanoloamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, dietyloamina, piperazyna, tris(hydroksymetylo)aminometan, wodorotlenek tetrametyloamoniowy, itp.
Niektóre związki według niniejszego wynalazku są zasadowe i takie związki są przydatne w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Sole addycyjne z kwasami są bardziej dogodną formą do zastosowania; a w praktyce zastosowanie formy soli jest tożsame zastosowaniu formy wolnej zasady. Kwasy, które można stosować w celu przygotowania soli addycyjnych z kwasami obejmują korzystnie te, które, po połączeniu z wolną zasadę, tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, tj. sole, których aniony są nietoksyczne dla pacjenta w dawkach farmaceutycznych, tak, aby korzystnego działania hamującego wolnej zasady nie zakłócały efekty uboczne związane z anionami.
Chociaż korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych związków zasadowych, wszystkie sole addycyjne z kwasami są przydatne jako źródła formy wolnej zasady nawet, jeśli konkretna sól per se jest pożądana tylko jako produkt pośredni, jak np., gdy sól tworzy się tylko dla celów oczyszczania i identyfikacji lub gdy stosuje się ją jako związek pośredni do przygotowania farmaceutycznie dopuszczalnej soli metodami wymiany jonowej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole objęte zakresem wynalazku obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych i organicznych i obejmują fluorowcowodorki, np. chlorowodorki i bromowodorki, siarczany, fosforany, azotany, amidosulfoniany, octany, cytryniany, mleczany, winiany, maloniany, szczawiany, salicylany, propioniany, bursztyniany, fumarany, maleiniany, metyleno-bis-p-hydroksynaftoesany, gentyzyniany, izetioniany, di-p-toluoilowiniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, cykloheksyloamidosulfoniany i chiniany.
Oprócz tego, że są one same przydatne jako aktywne związki, sole związków według wynalazku są przydatne do celów oczyszczania związków, np. poprzez wykorzystywanie różnic rozpuszczalności pomiędzy solami i macierzystymi związkami, produktami ubocznymi i/lub substancjami wyjściowymi z zastosowaniem technik dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie.
Zatem, w jednym aspekcie, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o określonym wyżej wzorze ogólnym (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zgodnie z innym aspektem, wynalazek dotyczy związków o zdefiniowanym powyżej wzorze ogólnym (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ale z wyłączeniem następujących związków:
6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(4-chlorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
6-(2-chlorofenylo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyny,
3-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny,
PL 209 572 B1
2-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny i
7-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny.
Należy zauważyć, że wynalazek obejmuje związki o wzorze (I) zawierające wszystkie odpowiednie kombinacje poszczególnych i korzystnych grup (podstawników).
Przykładową korzystną grupą związków według wynalazku są wymienione wyżej związki o wzorze (la) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki takie mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków oraz ich N-tlenki i proleki.
Inna przykładowa grupa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze (Ib) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki o wzorze (Ib) mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenki i proleki.
Inna przykładowa grupa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze (Ic) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki takie o wzorze (Ic) mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenki i proleki.
Inna przykładowa grupa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze (Id) i farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki takie mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenki i proleki.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (la) wybiera się spośród związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A1) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) w pięcioczłonowym pierścieniu jednego spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 i przyłączenie atomu węgla (C*) pierścienia fenylowego w jednym spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 do atomu tlenu (*O) jednego spośród fragmentów (C1 do C12) przedstawionych w tablicy 3.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (la) wybiera się także ze związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A1) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) w pięcioczłonowym pierścieniu jednego spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 i przyłączenie atomu węgla (C*) pierścienia fenylowego w jednym spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 do atomu węgla (*C) jednego spośród fragmentów (C22, C23, C25, C27, C29, C30 do C34, C37 do C39 i C43) przedstawionych w tablicy 3.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (la) wybiera się także ze związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A1) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) w pięcioczłonowym pierścieniu jednego spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 i przyłączenie atomu węgla (C*) pierścienia fenylowego w jednym spośród fragmentów (B1 do B6, B8 do B11 i B14 do B19) przedstawionych w tablicy 2 lub atomu wodoru (*H, fragment (C46)) przedstawionych w tablicy 3.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (Ib) wybiera się ze związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A1) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) w pięcioczłonowym pierścieniu jednego spośród fragmentów indolizyny (B20 lub B21) przedstawionych w tablicy 2 i przyłączenie atomu węgla (C*) w sześcioczłonowym pierścieniu jednego spośród fragmentów indolizyny (B20 lub B21) przedstawionych w tablicy 2 do (i) atomu tlenu (*O) jednego spośród fragmentów (C1 do C12), (ii) atomu węgla (*C) jednego spośród fragmentów (C22, C23, C25, C27, C29, C30 do C34, C37 do C39), (iii) lub atomu wodoru (*H, fragment (C46)) przedstawionych w tablicy 3.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (Ib) wybiera się także ze związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A1) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) we fragmentach indolizyny (B22) przedstawionych w tablicy 2.
Przykładowe związki według wynalazku o wzorze (Id) wybiera się ze związków utworzonych przez przyłączenie atomu węgla (C*) jednego spośród fragmentów azaindoli (A29 do A35, A38 i A39) przedstawionych w tablicy 1 do atomu węgla (*C) w jednym spośród fragmentów (B33 do B34, B40, B41 i B43) przedstawionych w tablicy 2.
PL 209 572 B1
PL 209 572 B1
T a b l i c a 2
BI \ ch3 B2 C* ♦C^A, \ H
B3 —C* B4 —c*
\ CH2CH3 \ ch2oh
B5 fT^* B6 r-c*
*C^\r=/
\ ch2ch2oh \ ch2ch2ch2oh
B8 ,—-c* rP \ CH„ Op N~~_. o B9 * o
ΒΙΟ c* *c\_ IL / N \ ch2 2 N—
\ VOH OH
PL 209 572 B1 cd. tablicy 2
Bil ~c* τΡ ~~~N \ CH, 0-=^/ 2 N—h ' OH B14 λ— C* *C’^\==7 \ OH
B15 -C* C1 \ B16 /—c* ! ,X—o \ ch3
B17 .—c* ~'N \ H B18 Z' A \ ch3
B19 A* *C/ N \ H B20 r^=C* M1
B21 1 N— 4 ch3 B22 '%W> * o
B33 *C 2—CMe3 B34 ./Λ-^οη
B38 / \=J \ B40
B41 •A-. \=/ v_ B43 *\lpx
PL 209 572 B1
T a b l i c a 3
Cl *o—ch3 CIO *O—H
02 C22 *CH—CH2-CONH2
*U
HO^
C23 O II C25 0 II *C—NH—CH2-CH2-OCH3
*C—NH—CH3
C27 s C29 0 II *c—nh2
0 r~ II / *C—NH J
C30 0 II *C—NH V C31 0 II · *c—NH
HO^ \ OH
C32 0 II *C—NH \ C33 0 II *C—NH
/ HO \ OH 7 \ HO-' OH
C34 0 II *C—NH—CH2-CH2-OH C37
C38 C39 *C'/^N
z
C43 H 1 C46
1 *c— I OH *H
ch3
PL 209 572 B1
Szczególnie korzystne przykłady fragmentów „A”, „B” i „C” są zilustrowane poniżej:
A1-B1-C1; A1-B1-C32; A1-B1-C27; A1-B1-C10; A1-B1-C23; A1-B1-C12;
A1-B1-C25; A1-B1-C38; A1-B1-C33; A1-B1-C22; A1-B1-C29; A1-B1-C30;
A1-B1-C31; A1-B2-C10; A1-B1-C39; A1-B1-C34; A1-B2-C1; A1-B2-C32;
A1-B1-C37; A1-B2-C22; A1-B2-C23; A1-B1-C46; A1-B2-C25; A1-B2-C38;
A1-B1-C43; A1-B2-C34; A1-B2-C29; A1-B2-C12; A1-B2-C31; A1-B3-C10;
A1-B2-C27; A1-B2-C46; A1-B3-C1; A1-B2-C30; A1-B2-C37; A1-B3-C22;
A1-B2-C33; A1-B3-C12; A1-B3-C25; A1-B3-C32; A1-B2-C43; A1-B3-C34;
A1-B2-C39; A1-B3-C30; A1-B3-C31; A1-B3-C38; A1-B3-C27; A1-B3-C46;
A1-B3-C23; A1-B4-C32; A1-B3-C37; A1-B4-C10; A1-B3-C33; A1-B4-C12;
A1-B3-C29; A1-B4-C38; A1-B3-C43; A1-B4-C22; A1-B3-C39; A1-B4-C30;
A1-B4-C1; A1-B5-C10; A1-B4-C27; A1-B4-C34; A1-B4-C23; A1-B5-C32;
A1-B4-C25; A1-B5-C22; A1-B4-C33; A1-B4-C46; A1-B4-C29; A1-B5-C38;
A1-B4-C31; A1-B5-C34; A1-B4-C39; A1-B5-C12; A1-B5-C1; A1-B6-C10;
A1-B4-C37; A1-B5-C46; A1-B5-C23; A1-B5-C30; A1-B5-C25; A1-B6-C22;
A1-B4-C43; A1-B6-C12; A1-B5-C29; A1-B6-C32; A1-B5-C31; A1-B6-C34;
A1-B5-C27; A1-B6-C30; A1-B6-C1; A1-B6-C38; A1-B5-C37; A1-B6-C46;
A1-B5-C33; A1-B8-C10; A1-B6-C25; A1-B8-C12; A1-B5-C43; A1-B8-C32;
A1-B5-C39; A1-B8-C22; A1-B6-C31; A1-B8-C30; A1-B6-C27; A1-B8-C38;
A1-B6-C23; A1-B8-C34; A1-B6-C37; A1-B9-C32; A1-B6-C33; A1-B9-C10;
A1-B6-C29; A1-B8-C46; A1-B6-C43; A1-B9-C38; A1-B6-C39; A1-B9-C22;
A1-B8-C27; A1-B9-C12; A1-B8-C23; A1-B10-C10; A1-B8-C1; A1-B9-C34;
A1-B8-C33; A1-B9-C30; A1-B8-C29; A1-B10-C22; A1-B8-C25; A1-B9-C46;
A1-B8-C39; A1-B10-C32; A1-B9-C1; A1-B10-C34; A1-B8-C31; A1-B10-C12;
A1-B9-C23; A1-B10-C38; A1-B9-C25; A1-B10-C46; A1-B8-C37; A1-B10-C30;
A1-B9-C29; A1-B11-C10; A1-B9-C31; A1-B11-C12; A1-B8-C43; A1-B11-C32;
A1-B10-C1; A1-B11-C22; A1-B9-C37; A1-B11-C30; A1-B9-C27; A1-B11-C38;
A1-B10-C25; A1-B11-C34; A1-B9-C43; A1-B14-C12; A1-B9-C33; A1-B14-C32;
A1-B10-C31; A1-B11-C46; A1-B10-C27; A1-B14-C30; A1-B9-C39; A1-B14-C38;
A1-B10-C37; A1-B14-C10; A1-B10-C33; A1-B15-C32; A1-B10-C23; A1-B15-C10;
A1-B10-C43; A1-B14-C22; A1-B10-C39; A1-B15-C38; A1-B10-C29; A1-B15-C22;
A1-B11-C27; A1-B14-C34; A1-B11-C23; A1-B16-C10; A1-B11-C1; A1-B15-C34;
A1-B11-C33; A1-B14-C46; A1-B11-C29; A1-B16-C22; A1-B11-C25; A1-B15-C46;
A1-B11-C39; A1-B15-C12; A1-B14-C23; A1-B16-C34; A1-B11-C31; A1-B16-C12;
A1-B14-C27; A1-B15-C30; A1-B14-C29; A1-B16-C46; A1-B11-C37; A1-B16-C30;
A1-B14-C33; A1-B16-C32; A1-B15-C1; A1-B17-C12; A1-B11-C43; A1-B17-C32;
A1-B14-C39; A1-B16-C38; A1-B15-C25; A1-B17-C30; A1-B14-C1; A1-B17-C38;
A1-B15-C23; A1-B17-C10; A1-B15-C31; A1-B18-C32; A1-B14-C25; A1-B18-C10;
A1-B15-C29; A1-B17-C22; A1-B15-C37; A1-B18-C38; A1-B14-C31; A1-B18-C22;
A1-B16-C1; A1-B17-C34; A1-B15-C43; A1-B19-C10; A1-B14-C37; A1-B18-C34;
A1-B16-C25; A1-B17-C46; A1-B16-C27; A1-B19-C22; A1-B14-C43; A1-B18-C46;
A1-B16-C31; A1-B18-C12; A1-B16-C33; A1-B19-C34; A1-B15-C27; A1-B19-C12;
A1-B16-C37; A1-B18-C30; A1-B16-C39; A1-B19-C46; A1-B15-C33; A1-B19-C30;
A1-B16-C43; A1-B19-C32; A1-B17-C23; A1-B20-C12; A1-B15-C39; A1-B20-C32;
A1-B17-C27; A1-B19-C38; A1-B17-C29; A1-B20-C30; A1-B16-C23; A1-B20-C38;
A1-B17-C33; A1-B20-C10; A1-B18-C1; A1-B21-C32; A1-B16-C29; A1-B21-C10;
A1-B17-C39; A1-B20-C22; A1-B18-C25; A1-B21-C38; A1-B17-C1; A1-B21-C22;
A1-B18-C23; A1-B20-C34; A1-B18-C31; A30-B33; A1-B17-C25; A1-B21-C34;
A1-B18-C29; A1-B20-C46; A1-B18-C37; A29-B34; A1-B17-C31; A1-B21-C46;
PL 209 572 B1
A1-B19-C1; A1-B21-C12; A1-B18-C43; Α35-Β34; A1-B17-C37; Α32-Β33;
A1-B19-C25; A1-B21-C30; A1-B19-C27; Α29-Β40; Α1-B17-C43; Α38-Β33;
A1-B19-C31; Α34-Β33; A1-B19-C33; Α35-Β40; A1-B18-C27; Α31-Β34;
A1-B19-C37; Α33-Β34; A1-B19-C39; Α34-Β41; A1-B18-C33; Α31-Β40;
A1-B19-C43; Α39-Β34; A1-B20-C23; Α32-Β43; A1-B18-C39; Α30-Β41;
A1-B20-C27; Α33-Β40; A1-B20-C29; Α38-Β43; A1-B19-C17; Α34-Β43;
A1-B20-C33; Α39-Β40; A1-B21-C1; A1-B19-C23;
A1-B20-C39; Α32-Β41; A1-B21-C25; A1-B19-C29;
A1-B21-C23; Α38-Β41; A1-B21-C31; A1-B20-C1;
A1-B21-C29; Α30-Β43; A1-B21-C37; A1-B20-C25;
Α1-Β22; A1-B21-C43; A1-B20-C31;
Α33-Β33; Α29-Β33; A1-B20-C37;
Α39-Β33; Α35-Β33; A1-B20-C43;
Α32-Β34; Α34-Β34; A1-B21-C27;
Α38-Β34; Α34-Β40; A1-B21-C33;
Α32-Β40; Α33-Β41; A1-B21-C39;
Α38-Β40; Α39-Β41; Α31-Β33;
Α31-Β41; Α31-Β43; Α30-Β34;
Α29-Β43; Α30-Β40;
Α35-Β43; Α29-Β41; Α35-Β41; Α33-Β43; Α39-Β43;
Zatem, w powyższym zestawieniu np. związek oznaczony jako A1-B1-C1 jest kombinacją grup A1 w tablicy 1 i B1 w tablicy 2 oraz C1 w tablicy 3, a mianowicie:
opisany poniżej jako przykład 1(a).
Przykładowe związki według wynalazku obejmują: 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę; 6-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę; 6-(3-bromofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
7-izopropylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
2-(4-bromofenylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)chinolinę;
3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)izochinolinę;
6-[1-metylo-1H-indol-5-ilo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-2-metylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
3-metylo-6-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(1-benzylo-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(1-metylo-1H-pirolo-2-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-indolizyn-1-ylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
PL 209 572 B1
6-(3-metyloindolizyn-1-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-furan-3-ylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
dimetylo-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]aminę;
6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-7-metylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę;
6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(4-tert-butylofenylo)-7-metylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(3,4-dimetoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(4-aminofenylo)-7-metylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
7-(prop-2-enylo)-6-[4-(tert-butylo)fenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(3-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(pirydyn-2-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
6-(pirydyn-4-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-ol;
3-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-ol;
2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]etanol;
2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]etanol;
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propyloaminę;
3-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propyloaminę;
6-[1-(3-morfolin-4-ylopropylo)-1H-indol-3-ilo]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę;
6-[1-(3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-indol-3-ilo]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę;
6-{1-[3-(pirydyn-3-yloksy)propylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę;
1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ol;
6-(2-chloro-5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę;
3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)benzaldehyd;
4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)benzaldehyd;
[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]metanol;
[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]metanol; 6-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę;
2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanon; (2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego;
3-[6-(4-tertbutylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-N-metylopropionoamid; 3-[6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-N,N-dimetylopropionoamid; 2-metoksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego; 2-tien-2-yloetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego;
2-fluoroetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego; 2-karboetoksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego;
2-hydroksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego; metyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego; dimetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn 6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego; [1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ilo]morfolin-4-yloketon;
3-hydroksypropyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego;
metyloamid kwasu 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo [2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowego; metyloamid kwasu 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowego; 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionoamid;
3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionoamid;
metyloamid kwasu 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowego;
2-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)etanol;
3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]propan-1-ol;
3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propanol;
PL 209 572 B1 {1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-iloksy]cyklobutylo}metanol;
2-[6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]etylo-2H-tetrazol;
3-[6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-2H-propionitryl;
3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionoamid; kwas 3-[6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy; kwas 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy; kwas 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy;
kwas 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy;
3-[6-(4-tertbutylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propan-1-ol;
2-metoksy-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenol; kwas 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy; 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionian etylu; 3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propyloaminę;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}acetamid;
amid kwasu N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}cyklopropylokarboksylowego;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}butyroamid;
amid kwasu N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}tien-2-ylokarboksylowego;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}-N'-propylomocznik;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}-N',N'-dietylomocznik;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}metanosulfonoamid;
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}tien-2-ylosulfonoamid; i ich odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki takie mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenki i proleki.
Korzystne związki według wynalazku obejmują: 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę (związek oznaczony jako A1-B1-C1); i odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
Związki takie mogą tworzyć odpowiednie N-tlenki i proleki; farmaceutycznie dopuszczalne solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenki i proleki.
Związki według wynalazku wykazują przydatną farmakologiczną aktywność i odpowiednio są włączane do kompozycji farmaceutycznych i stosowane do leczenia pacjentów cierpiących na niektóre choroby.
Związki wchodzące w zakres wynalazku blokują katalityczną aktywność kinazy, zgodnie z badaniami opisanymi w literaturze i opisanymi dalej procedurami in vitro, których wyniki wydają się korelować z aktywnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków. Zatem, związki według wynalazku i kompozycje zawierające związki według wynalazku są użyteczne do zastosowania w leczeniu pacjentów cierpiących lub narażonych na stany, które można poprawić poprzez podawanie inhibitorów kinazy białkowej (np. Syk, FAK, KDR lub Aurora 2).
Na przykład, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu chorób zapalnych, na przykład astmy; dermatoz (łuszczycy, opryszczkowatego zapalenia skóry, wyprysku, martwiczego i skórnego zapalenia naczyń, choroby pęcherzowej); alergicznego nieżytu nosa i alergicznego zapalenia spojówek; zapalenia stawów, z włączeniem artretyzmu, reumatoidalnego zapalenia stawów i innych stanów artretycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie kręgów, zapalenie stawu w przebiegu dny moczanowej, pourazowe zapalenie stawu, zapalenie stawu w przebiegu różyczki, łuszczycowe zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów.
Związki są również przydatne w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), ostrego zapalenia błony maziowej, autoimmunologicznej cukrzycy, autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia okrężnicy, miażdżycy tętnic, choroby naczyń obwodowych, choroby serca i naczyń , stwardnienia rozsianego, nawrotu zwężenia, zapalenia mięśnia sercowego, B-komórkowych chłoniaków, układowego tocznia rumieniowatego, w chorobie przeszczepu przeciw gospodarzowi i innych związanych z transplantacją przypadków odrzucania, raków i guzów (takich jak raki okrężnicy i odbytnicy, prostaty, piersi, tarczycy, okrężnicy i płuc) i choroby zapalnej jelit. Ponadto, związki są przydatne jako czynniki przeciw nowotworzeniu naczyń guza.
PL 209 572 B1
Przedstawione w wynalazku sposoby leczenia są użyteczne w leczeniu astmy. Ujawnione w wynalazku sposoby leczenia są użyteczne w leczeniu łuszczycy.
Przedstawione w wynalazku sposoby leczenia są użyteczne w leczeniu zapalenia stawów, a także w leczeniu choroby zapalnej jelit.
Ujawnione w wynalazku sposoby leczenia są użyteczne w leczeniu raków i guzów.
Sposób leczenia człowieka lub zwierzęcia cierpiącego lub narażonego na stany, które można złagodzić przez podawanie inhibitora kinazy białkowej (np. Syk, FAK, KDR lub Aurora 2), na przykład stanów jak opisane wcześniej, obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku według wynalazku lub kompozycji zawierającej związek według wynalazku.
„Skuteczna ilość” oznacza ilość związku według wynalazku skutecznie hamującą aktywność katalityczną kinazy białkowej, takiej jak Syk, FAK, KDR lub Aurora 2, a zatem wywołująca pożądany skutek leczniczy.
Odniesienie do leczenia powinno być rozumiane jako obejmujące zarówno leczenie profilaktyczne, jak i leczenie ustalonych stanów.
Zakres wynalazku obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną ilość hamującego selektywnie kinazę związku o wzorze (I) razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Związki według wynalazku mogą być podawane w jakikolwiek odpowiedni sposób. W praktyce związki według wynalazku mogą być ogólnie podawane dożylnie, miejscowo, doodbytniczo, doustnie lub wziewnie, szczególnie drogą doustną.
Kompozycje według wynalazku mogą być wytwarzane zgodnie ze zwykłymi sposobami, z zastosowaniem jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych adiuwantów lub zaróbek. Adiuwanty obejmują między innymi rozcieńczalniki, sterylne podłoża wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą występować w formie tabletek, pigułek, granulek, proszków, roztworów wodnych lub zawiesin, roztworów do wstrzyknięć, eliksirów lub syropów i mogą zawierać jeden lub więcej czynników wybranych z grupy obejmującej słodziki, środki smakowe, barwniki lub czynniki stabilizujące, w celu otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów.
Wybór podłoża i zawartość aktywnej substancji w podłożu są ogólnie określone zgodnie z rozpuszczalnością i chemicznymi właściwościami aktywnego związku, szczególną drogą podawania i zaopatrzenia obserwowanego w praktyce farmaceutycznej.
Na przykład zaróbki, takie jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i czynniki dezintegrujące, takie jak skrobia, kwasy alginowe i pewne złożone krzemiany, połączone ze środkami smarnymi takimi jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk, mogą być stosowane do wytwarzania tabletek.
Do wytwarzania kapsułek korzystne jest stosowanie laktozy i glikoli polietylenowych o wysokiej masie cząsteczkowej. Stosowane zawiesiny wodne mogą zawierać czynniki emulgujące lub czynniki ułatwiające zawieszanie. Rozcieńczalniki takie jak sacharoza, etanol, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, glicerol i chloroform lub ich mieszaniny również mogą być stosowane.
Do podawania pozajelitowego stosuje się emulsje, zawiesiny lub roztwory produktów według wynalazku w oleju roślinnym, na przykład oleju sezamowym, oleju z orzechów ziemnych lub oleju z oliwek, lub roztwory wodno-organiczne, takie jak woda i glikol propylenowy, nadające się do wstrzyknięć estry organiczne, takie jak oleinian etylu, jak również sterylne roztwory wodne farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Roztwory soli produktów według wynalazku są szczególnie użyteczne we wstrzyknięciach domięśniowych i podskórnych.
Roztwory wodne, obejmujące również roztwory soli w czystej wodzie destylowanej, mogą być stosowane do podawania dożylnego z zastrzeżeniem, że ich pH jest odpowiednio dostosowane, że są one rozsądnie buforowane i stworzone izotonicznymi, z wystarczającą ilością glukozy lub chlorku sodu i że są sterylizowane przez ogrzewanie, naświetlanie lub mikrofiltrację.
Do podawania miejscowego mogą być stosowane żele (na bazie wody lub alkoholu), kremy lub maści zawierające związki według wynalazku. Związki według wynalazku mogą również być zawarte w żelu lub matrycy do aplikacji w plastrach, pozwalających na kontrolowane uwalnianie związku przez barierę przezskórną.
Do podawania w inhalacji związki według wynalazku mogą być rozpuszczane lub zawieszane w odpowiednich nośnikach do stosowania w rozpylaczu lub zawiesinie, lub roztworze aerozolowym,
PL 209 572 B1 lub mogą być absorbowane, lub adsorbowane na odpowiednich nośnikach stałych do stosowania w inhalatorach suchego proszku.
Kompozycje stałe do stosowania doodbytniczego obejmują czopki wytworzone zgodnie ze znanymi metodami i zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku.
Procent aktywnego składnika w kompozycjach według wynalazku może być różny, ważne aby stworzyć proporcje takie, by otrzymać odpowiednią dawkę. Oczywiście prawie w tym samym czasie może być stosowanych kilka postaci jednostkowego dawkowania.
Stosowane dawki będą określane przez klinicystę i będą zależne od pożądanego skutku leczniczego, drogi podania i czasu trwania leczenia oraz stanu pacjenta. U dorosłego dawki wynoszą ogólnie od około 0,001 do około 50, korzystnie około 0,001 do około 5 mg/kg masy ciała dziennie drogą inhalacji, od około 0,01 do około 100, korzystnie 0,1 do 70, korzystniej 0,5 do 10 mg/kg masy ciała dziennie drogą doustną i od około 0,001 do około 10, korzystnie 0,01 do 1 mg/kg masy ciała dziennie drogą dożylną.
W każ dym szczególnym przypadku dawki bę d ą okreś lane zgodnie z czynnikami wyróż niają cymi leczoną jednostkę, takimi jak wiek, masa ciała, ogólny stan zdrowia i inne cechy charakterystyczne, które mogą wpływać na skuteczność medycznego produktu.
Związki według wynalazku mogą być podawane tak często jak to konieczne, w celu uzyskania pożądanego skutku leczniczego. Niektórzy pacjenci mogą odpowiadać szybko na wysoką lub niską dawkę i mogą wymagać utrzymania odpowiednio dużo słabszych dawek. U innych pacjentów może być konieczne leczenie długoterminowe 1 do 4 dawek dziennie, zgodnie z wymogami fizjologicznymi każdego pacjenta. Generalnie, aktywny produkt może być podawany doustnie 1 do 4 razy dziennie. Oczywiście u niektórych pacjentów konieczne będzie przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie.
Związki według wynalazku można wytworzyć stosując lub adaptując znane metody, które są metodami dotychczas stosowanymi lub opisanymi w literaturze, np. przez R. C. Larock w Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 1989.
W reakcjach przedstawionych poniż ej moż e być konieczne zabezpieczanie reaktywnych grup funkcyjnych, np. hydroksylowej, amino, imino, tio lub karboksylowej, jeśli ich obecność są wymagana w produkcie koń cowym, w celu uniknię cia ich niepożądanego udział u w reakcjach. Typowe grupy zabezpieczające można stosować zgodnie ze zwyczajową praktyką, np. patrz T. W. Greene i P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley i Sons, 1991.
Związki o wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 mają wcześniej podane znaczenia, a X1 oznacza N, można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane przez Davis i in. w Tetrahedron, 1992, 48, str. 939-952, np.:
(i) reakcja związków o wzorze (III):
w którym R2 i R3 mają wcześ niej podane znaczenia, a X1 oznacza N, z odpowiednią zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu (lub butylolit), w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze od około -26°C;
(ii) traktowanie uzyskanego anionu nitrylem o wzorze (IV):
R1-CN (IV) w którym R1 ma wcześ niej podane znaczenie, w temperaturze okoł o -15°C do w przybliż eniu temperatury pokojowej.
1
Ta procedura jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony N-metyloindol-3-il, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, a X1 oznacza N.
PL 209 572 B1
2 3 1
Związki o wzorze (I), w którym R1, R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, może także wytworzyć stosując lub adaptując procedury opisane przez Chang i Bag, w J. Org. Chem., 1995, 21, str. 7030-7032, np. reakcja związków o wzorze (V):
2 3 1 2 w którym R1, R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X2 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom jodu, lub trifluorometanosulfonian, z kwasem boronowym o wzorze (VI):
R1-B(OH)2 (VI) 1 w którym R1 ma wcześ niej podane znaczenie. Reakcję sprzęgania moż na dogodnie prowadzić np. w obecnoś ci kompleksu katalizatora metalicznego takiego jak tetrakis(trifenylo-fosfino)pallad (0) i wodorowęglan sodowy, w wodnym roztworze dimetyloformamidu, w temperaturze aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki według wynalazku można także wytworzyć na drodze transformacji innych związków według wynalazku.
Zatem, np. związki o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową można wytworzyć w wyniku hydrolizy odpowiednich estrów. Hydrolizę można dogodnie przeprowadzić jako hydrolizę alkaliczną, stosując zasadę taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, w obecności mieszaniny rozpuszczalników wodnego/organicznego, stosując organiczne rozpuszczalniki takie jak dioksan, tetrahydrofuran lub metanol, w temperaturze od w przybliż eniu temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Hydrolizę estrów moż na także przeprowadzić jako hydrolizą kwasową, stosując kwas nieorganiczny, taki jak kwas chlorowodorowy, w obecności mieszaniny rozpuszczalników wodnego/obojętnego organicznego, stosując organiczne rozpuszczalniki takie jak dioksan lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około 50°C do około 80°C.
Jako inny przykład, związki o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową można wytworzyć metodą katalizowanego kwasem usunięcia grupy tert-butylowej odpowiednich estrów tert-butylowych, stosując standardowe warunki reakcji, np. reakcję z kwasem trifluorooctowym w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
Jako inny przykład, związki o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową można wytworzyć poprzez uwodornienie odpowiednich estrów benzylowych. Reakcję można prowadzić w obecności mrówczanu amonu i odpowiedniego katalizatora metalicznego, np. palladu, na obojętnym nośniku takim jak węgiel, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak metanol lub etanol i w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję można alternatywnie prowadzić w obecności odpowiedniego katalizatora metalicznego, np. platyny lub palladu ewentualnie na obojętnym nośniku takim jak węgiel, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak metanol lub etanol.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające grupę -C (=O)-NY1Y2 można wytworzyć metodą sprzęgania związków o wzorze (I) zawierających grupę karboksylową z aminą o wzorze HNY1Y2, tworząc wiązanie amidowe z zastosowaniem standardowych metod sprzęgania peptydów, np. sprzęgania w obecności heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego i trietyloaminy (lub diizopropyloetyloaminy), w tetrahydrofuranie (lub dimetyloformamidzie), w temperaturze pokojowej. Sprzęganie można także przeprowadzić na drodze reakcji związków o wzorze (I) zawierających grupę karboksylową z N-tlenkiem heksafluorofosforanu N-{(dimetyloamino)-(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirydyn-1-ylo)metyleno}-N-metylometanoamoniowego w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku,
PL 209 572 B1 takim jak dimetyloformamid i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, a następnie na drodze reakcji z aminą o wzorze HNY1Y2 (do wytwarzania związków o wzorze (I) zawierających grupę -C(=O)-NH2 można stosować chlorek amonu).
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające grupę -CH2OH można wytworzyć przez redukcję odpowiednich związków o wzorze (I) zawierających grupę -CHO lub -CO2R7 (w której R7 oznacza niższy alkil). Np. redukcję można dogodnie prowadzić na drodze reakcji z wodorkiem litowoglinowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze od w przybliżeniu temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
1
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl podstawiony przez aryl (lub heteroaryl), można wytworzyć metodą traktowania związków o wzorze (I), w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl podstawiony przez hydroksyl N-fenylotrifluorometanosulfonoimidem jak to opisano tu powyżej, a następnie reakcji uzyskanego trfluorometanosulfonianu z estrem arylowym (lub heteroarylowym) kwasu boronowego w obecności odpowiedniego katalizatora (np. tetrakis(trifenylofosfino)palladu i wodnego roztworu diwęglanu sodowego, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze około 120-150°C.
1
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl podstawiony przez hydroksyl, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (I), w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl podstawiony przez metoksyl, z kwasem Lewisa, takim jak tribromek boru, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w temperaturze od około 0°C do w przybliżeniu temperatury pokojowej.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki, w którym R9 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)NY1Y2, -NY1Y2, można wytworzyć metodą alkilowania odpowiednich związków o wzorze (la), w którym oznacza atom wodoru, z odpowiednim halogenkiem o wzorze (IX):
R9-X4 (IX)
1 2 1 2 4 w którym R9 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)NY1Y2, -NY1Y2, a X4 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom bromu, stosując standardowe warunki alkilowania, np. wcześniej tu opisane.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające grupę -N(R6)C(=O)-NY3Y4, w której oba R6 i Y3 oznaczają atom wodoru, a Y4 ma wcześniej podane znaczenie, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (I) zawierających grupę aminową z izocyjanianem o wzorze O=C=NY4, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające wiązania sulfotlenkowe można wytworzyć metodą utleniania odpowiednich związków zawierających wiązania -S-. Utlenianie może np. dogodnie prowadzić na drodze reakcji z peroksykwasem, np. kwasem 3-chloronadbenzoesowym, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, korzystnie w lub w pobliżu temperatury pokojowej, lub alternatywnie za pomocą wodoroperoksomonosiarczanu potasu w środowisku np. wodnego roztworu metanolu, buforowanego do wartości pH około 5, w temperaturach pomiędzy około 0°C a temperaturą pokojową. Ta druga metoda jest korzystna dla związków zawierających grupę labilną wobec kwasu.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające wiązania sulfonowe można wytworzyć metodą utleniania odpowiednich związków zawierających wiązania -S- lub sulfotlenkowe. Utlenianie może np. dogodnie prowadzić na drodze reakcji z peroksykwasem, np. kwasem 3-chloronadbenzoesowym, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, korzystnie w lub w pobliżu temperatury pokojowej.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające grupę cyjanową można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (I) zawierających grupę -C(=O)-NH2 z pentachlorkiem fosforu w obecności trietyloaminy. Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Jako inny przykład procesu wzajemnego przekształcania, związki o wzorze (I) zawierające grupę tetrazolilową można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (I) zawierających grupę cyjanową z azydotributylocyną. Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen i w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
PL 209 572 B1
Należy zauważyć, że związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać centra asymetryczne. Te centra asymetryczne mogą niezależnie mieć konfigurację R lub S. Dla fachowców w tej dziedzinie będzie oczywiste, że niektóre związki według wynalazku mogą także wykazywać izomerię geometryczną. Należy zauważyć, związki o powyższym wzorze (I) występują jako pojedyncze izomery geometryczne oraz stereoizomery i ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne tych związków o powyższym wzorze (I). Takie izomery można rozdzielać z ich mieszanin stosując lub adaptując znane metody, np. techniki chromatograficzne i krystalizacji, lub można je wytworzyć osobno z odpowiednich izomerów związków pośrednich.
Zgodnie z następną cechą wynalazku, sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć na drodze reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem, stosując lub adaptując znane metody. Np. sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć metodą rozpuszczenia wolnej zasady w wodzie lub wodnym roztworze alkoholu lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających odpowiedni kwas i wydzielić sól przez zatężenie roztworu, lub poprzez poddanie reakcji wolnej zasady i kwasu w organicznym rozpuszczalniku, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub poprzez zatężenie roztworu.
Związki według wynalazku można regenerować z ich soli addycyjnych z kwasem stosując lub adaptując znane metody. Np. macierzyste związki według wynalazku można regenerować z ich soli addycyjnych z kwasami, traktując je roztworem alkalicznym, np. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego lub wodnym roztworem amoniaku.
Związki według wynalazku można regenerować z ich soli addycyjnych z zasadami, stosując lub adaptując znane metody. Np. macierzyste związki według wynalazku można regenerować z ich soli addycyjnych z zasadami, traktując je kwasem np. kwasem solnym.
Związki według niniejszego wynalazku można dogodnie wytwarzać lub mogą one powstawać w sposobie ujawnionym w wynalazku jako solwaty (np. hydraty). Hydraty związków o wzorze (I) można dogodnie wytworzyć metodą krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników wodnego/organicznego, stosując organiczne rozpuszczalniki takie jak dioksan, tetrahydrofuran lub metanol.
Zgodnie z następnym przedmiotem wynalazku, sole addycyjne z zasadami związków według wynalazku można wytworzyć na drodze reakcji wolnego kwasu z odpowiednią zasadą, stosując lub adaptując znane metody. Np. sole addycyjne z zasadami związków według wynalazku można wytworzyć metodą rozpuszczenia wolnego kwasu w wodzie lub wodnym roztworze alkoholu lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających odpowiednią zasadę i wydzielić sól przez zatężenie roztworu, lub poprzez poddanie reakcji wolnego kwasu i zasady w organicznym rozpuszczalniku, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub można ją uzyskać poprzez zatężenie roztworu.
Substancje wyjściowe i związki pośrednie można wytworzyć stosując lub adaptując znane metody, np. metody opisane w przykładach referencyjnych lub jednoznacznie im równoważne.
Związki o wzorze (IV), w którym R1 ma wcześniej podane znaczenie, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (1):
R1-CHO (1) 1 w którym R1 ma wcześ niej podane znaczenie, z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w oboj ę tnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze około 150°C.
10
Związki o wzorze (IV), w którym R1 reprezentuje wzór (Ila), w którym R10 i p mają wcześniej 9 1 2 podane znaczenia, a R9 oznacza alkil, alkenyl, cykloalkil lub alkil podstawiony przez -C(=O)NY1Y2,
-OR4, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, można wytworzyć metodą alkilowania odpowiednich 1H-indoli o wzo1 10 9 rze (IV), w którym R1 reprezentuje wzór (Ila), w którym R10 i p mają wcześniej podane znaczenia, a R9 oznacza atom wodoru, z odpowiednim (ewentualnie podstawionym) halogenkiem alkilu, alkenylu lub cykloalkilu, stosując standardowe warunki alkilowania. Alkilowanie może np. prowadzić w obecności zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, lub wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylu, w temperaturze od w przybliżeniu temperatury pokojowej do około 100°C.
Związki o wzorze (IV), w którym R1 oznacza 5,6,7,8-tetrahydroindolizyn-1-yl można wytworzyć na drodze:
(i) reakcji kwasu piperydyno-2-karboksylowego z kwasem mrówkowym i bezwodnikiem octowym w temperaturze w przybliżeniu pokojowej;
PL 209 572 B1 (ii) traktowania uzyskanego 1-formylopiperydyno-2-karboksylanu sodu z chlorkiem 4-toluenosulfonylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej;
(iii) reakcji z akrylonitrylem w obecności trietyloaminy, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Związki o wzorze (1), w którym R1 ma wcześniej podane znaczenie, można wytworzyć metodą formylowania związków o wzorze (2):
R1-H (2) 1 w którym R1 ma wcześ niej podane znaczenie, z zastosowaniem standardowych warunków reakcji, np. stosując reakcję formylowania Vilsmeier-Haacka stosując oksychlorek fosforu w dimetyloformamidzie. Ta procedura jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze (1), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony N-metyloindol-3-il.
Związki o wzorze (V), w którym R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a oznacza atom jodu, można wytworzyć metodą jodowania związków o wzorze (3):
3 1 w którym R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia. Reakcję jodowania moż na dogodnie prowadzić stosując lub adaptując procedury opisane przez Saulnier i Gribble, w J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, np. traktując związki o wzorze (3) diizopropyloamidkiem litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze około -78°C, a następnie uzyskany anion poddać reakcji z jodem. Tę reakcję dogodnie prowadzi się z zabezpieczoną grupą NH indolu przez np. tosyl.
Związki o wzorze (3), w którym R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć metodą cyklizacji związków o wzorze (4):
3 1 w którym R2, R3 i X1 maj ą wcześ niej podane znaczenia. Reakcję cyklizacji moż na dogodnie prowadzić w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak etanolan sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol i w temperaturze od w przybliżeniu temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
1 2
Związki o wzorze (3), w którym R i X mają wcześniej podane znaczenia, a R oznacza atom wodoru, można wytworzyć metodą cyklizacji związków o wzorze (5):
w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia. Reakcję cyklizacji można dogodnie prowadzić w obecnoś ci amidku sodu, w N-metyloanilinie i w temperaturze od okoł o 120°C do okoł o 200°C.
PL 209 572 B1
1 2
Związki o wzorze (3), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a R2 oznacza metyl (lub C1-4alkil, ewentualnie podstawiony przez -Z1R8, w którym Z1 i R8 mają wcześniej podane znaczenia), można wytworzyć metodą cyklizacji związków o wzorze (6):
1 11 w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, R11 oznacza atom wodoru (lub C1-3alkil, ewentualnie podstawiony przez -Z1R8, w którym Z1 i R8 mają wcześniej podane znaczenia), a X5 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom bromu lub trifluorometanosulfonian. Cyklizację można dogodnie prowadzić w obecności kompleksu katalizatora metalicznego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0), trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina i triarylofosfiny, takiej jak trifenylofosfina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze około 60°C do około 120°C. Ta procedura jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze (3), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, X1 oznacza N i R2 oznacza C-CH3.
2 1
Związki o wzorze (3), w którym R3, R2 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć przez:
(i) reakcję związków o wzorze (7):
w którym R3 i X1 mają wcześ niej podane znaczenia, a X oznacza atom fluorowca, korzystnie atom jodu, z acetylenami o wzorze (8):
R2 - C = C - SiMe3 (8) 2 w którym R2 ma wcześ niej podane znaczenie, w obecnoś ci kompleksu katalizatora metalicznego takiego jak chlorek [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]palladu (II), chlorku litu i węglanu sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze do około 100°C;
(ii) i destylację.
3 1
Związki o wzorze (4), w którym R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związków o wzorze (9):
3 1 w którym R2, R3 i X1 maj ą wcześ niej podane znaczenia, z mieszaniną kwasu mrówkowego i bezwodnika octowego.
Związki o wzorze (5), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiednich związków o wzorze (9), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a R2 oznacza atom wodoru, z ortomrówczanem trietylu, w obecności katalizatora kwasowego,
PL 209 572 B1 takiego jak chlorowodór, w etanolu i w temperaturze od w przybliżeniu temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze (6), w którym R3, R11 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X5 oznacza 3 1 6 atom fluorowca, można wytworzyć metodą alkilowania związków o wzorze (7), w którym R3, X1 i X6 mają wcześniej podane znaczenia, z zastosowaniem odpowiedniego halogenku alkenylu o wzorze (10):
R11 - CH = CH - CH2 - X7 (10)
7 w którym R11 ma wcześ niej podane znaczenie, a X7 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom bromu. Alkilowanie można dogodnie prowadzić w obecności wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
1 6
Związki o wzorze (7), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X6 oznacza atom bromu, można wytworzyć metodą bromowania związków o wzorze (11):
w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, w sulfotlenku dimetylowym.
1 3
Związki o wzorze (7), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X3 oznacza atom jodu, można wytworzyć metodą jodowania związków o wzorze (11), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia. Jodowanie można prowadzić stosując lub adaptując metodę według W-W. Sy, Synth. Comm., 1992, 22, str. 3215-3219.
2 3 1 3
Związki o wzorze (V), w którym R1, R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X3 oznacza grupę trifluorometanosulfonianową można wytworzyć na drodze reakcji związków o wzorze (12):
3 1 w którym R2, R3 i X1 maj ą wcześ niej podane znaczenia, z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności zasady Hunigsa, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w temperaturze około 0°C. Tę reakcję dogodnie prowadzi się przy zabezpieczonej grupie NH indolu przez np. tosyl.
Związki o wzorze (12), w którym R2, R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związków o wzorze (13):
PL 209 572 B1 w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, z kwasem meta-chloronadbenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w temperaturze około 5°C. Tę reakcję dogodnie prowadzi się przy zabezpieczonej grupie NH indolu przez np. tosyl.
Związki o wzorze (13), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związków o wzorze (14):
w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, z diizopropyloamidkiem litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a następnie przeprowadzając reakcję z dimetyloformamidem w temperaturze okoł o -78°C. T ę reakcję dogodnie prowadzi się przy zabezpieczonej grupie NH indolu przez np. tosyl.
Związki o wzorze (14), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związków o wzorze (7), w którym R3 i X1 mają wcześniej podane znaczenia, a X6 oznacza atom jodu, z trimetylosililoacetylenem w obecności kompleksu katalizatora metalicznego, takiego jak chlorek [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]palladu (II), a następnie zastosować destylację.
Związki o wzorze (VI), w którym R1 ma wcześniej podane znaczenie, można wytworzyć metodą reakcji związków o wzorze (15):
R1 - X8 (15) w którym R1 ma wcześniej podane znaczenie i X8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom bromu, w obecności boranu tributylu, z odpowiednią zasadą, taką jak butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze około -100°C.
1
Związki o wzorze (VI), w którym R1 ma wcześniej podane znaczenie, można także wytworzyć 8 traktując związki o wzorze (15), w którym ma wcześniej podane znaczenie, a X8 oznacza grupę -HgOAc, z borowodorem, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
Związki o wzorze (15), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il, a X8 oznacza atom bromu, można wytworzyć na drodze reakcji ewentualnie podstawionych indoli z bromem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
Związki o wzorze (13), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il, a X3 oznacza grupę -HgOAc, można wytworzyć na drodze reakcji ewentualnie podstawionych indolin z octanem rtęci w lodowatym kwasie octowym w temperaturze w przybliżeniu pokojowej.
Poniżej zamieszczono przykłady i przykłady referencyjne (porównawcze), które ilustrują niniejszy wynalazek, w żadnym razie nie ograniczając jego zakresu.
1
Widma jądrowego rezonansu magnetycznego 400M Hz 1H (NMR) rejestrowano na urządzeniu Varian Unity INOVA. W widmach jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) przesunięcia chemiczne (δ) wyrażono w ppm względem tetrametylosilanu.
Skróty mają następujące znaczenia: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kwartet; dd = podwójny dublet; ddd = dublet podwójnego doubletu.
Czasy retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC: wartości R) określono: (i) metodą A, kolumna C18 Phenomenex (150 x 4,6 mm), stosując elucję gradientem mieszaniny acetonitrylu i wody z 0,1% dodatkiem kwasu trifluorooctowego stanowiącej fazę ruchomą (0-1 minuty 5% acetonitrylu; 1-12 minuty - płynnie aż do 95% acetonitrylu; 12-14,95 minuty - 95% acetonitrylu; 14,95-15 minuty - 0% acetonitrylu); lub metodą B, kolumna YMC ODS-AQ (2 X 50 mm), stosując elucję gradientem mieszaniny acetonitrylu i wody z 0,1% dodatkiem kwasu mrówkowego stanowiącej fazę ruchomą [95/5/0,1% (A) do 5/95/0,1% (B)] i z szybkością przepływu 0,4 ml/minutę); lub metodą C z zastosowaniem kolumny i elucji gradientem mieszaniny acetonitrylu i wody z 0,1% dodatkiem kwasu
PL 209 572 B1 mrówkowego stanowiącej fazę ruchomą (95/5/0,1%, woda/acetonitryl/kwas mrówkowy przez 0,1 minuty gradient liniowy do 5/95/0,1%, woda/acetonitryl/kwas mrówkowy do 2 minut i zatrzymanie aż do 3,5 minuty).
Wartości RF w chromatografii cienkowarstwowej (TLC) określono z zastosowaniem płytek Merck'a pokrytych krzemionką.
P r z y k ł a d 1 (a) 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Mieszany roztwór diizopropyloaminy (59,9 ml) w tetrahydrofuranie (1400 ml), w temperaturze -15°C i w atmosferze azotu, potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (131 ml, 1,6M) w czasie 25 minut, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Po wymieszaniu przez 30 minut mieszaninę potraktowano metylopirazyną (26,8 g) w czasie 15 minut, następnie mieszano przez 1 godzinę, po czym potraktowano roztworem 5-metoksy-1-metylo-1H-indolo-3-karbonitrylu [53 g, według przykładu porównawczego 1(a)] w tetrahydrofuranie (600 ml) w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin, następnie odstawiono przez noc, po czym potraktowano wodą (100 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i wodę (20 ml). Dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Połączone części organiczne przemyto wodą (500 ml), a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (19:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (19,4 g) w postaci szarego ciała stałego, temperatura topnienia 270-272°C. MS: 279 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1 metyloindolo-3-karbonitryl [przykł ad referencyjny 2(b)] wytworzono 6-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 264-266°C.
[Analiza elementarna: C - 72,34; H - 4,68; N - 22,28%. Wartości obliczone dla C15H12N4: C - 72,56; H - 4,87; N - 22,57%].
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a) powyżej, lecz stosując 3-bromobenzonitryl, wytworzono 6-(3-bromofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 247-249°C. MS: 276 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
2-izobutylopirazynę i benzonitryl, wytworzono 7-izopropylo-6-fenylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 216-218°C. MS: 238 (MH+).
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 4-bromobenzonitryl, wytworzono 6-(4-bromofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 326-329°C. MS: 276 (MH+).
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2-(4-cyjanofenylo)-1,3-dioksan (wytworzony według zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 750 723, przykład 3a), wytworzono 6-(4-[1,3]-dioksan-2-ylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci ż ó ł tego ciała stał ego, temperatura topnienia 288-289°C. TLC: RF = 0,34 (octan etylu/pentan: 1/1) (związek pośredni - przykład 9(b)).
(g) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2-(3-cyjanofenylo)-1,3-dioksan (wytworzony według zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr zgłoszenia patentowego nr 5 750 723 przykład 3a), wytworzono 6-(3-[1,3]dioksan-2-ylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 205-206°C.
[Analiza elementarna: C - 68,28; H - 5,46; N - 15,02%. Wartości obliczone dla C15H15N3O2: C - 68,31; H - 5,37; N - 14,94%] (związek pośredni - przykład 9(a)).
(h) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
2-chinolinokarbonitryl, wytworzono 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)chinolinę w postaci jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 293-295°C. MS: 247 (MH+).
[Analiza elementarna: C - 72,76; H - 3,82; N - 22,56%. Wartości obliczone dla C16H15N3O2:
C - 73,16; H - 4,09; N - 22,56%].
(i) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
3-izochinolinokarbonitryl, wytworzono 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)izochinolinę w postaci zielonego ciała stałego, temperatura topnienia 281-285°C. MS: 247 (MH+).
PL 209 572 B1 (j) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1-metylo1H-indolo-5-karbonitryl [przykład referencyjny 2(c)] wytworzono 6-[1-metylo-1H-indol-5-ilo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 260-265°C. MS: 249 (MH+).
(k) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2-6-dimetylopirazynę, wytworzono 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-2-metylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, MS: 293 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,2-12,3 (1H, szeroki s); 8,54, 8,56 (każdy 1H, s); 7,50 (1H, d, J = 8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 8,9 i 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 i 2,57 (każdy 3H, s).
(l) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2,5-dimetylopirazynę i 1-metylo-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(c)] wytworzono 3-metylo-6-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 170-175°C. MS: 263 (MH+).
(m) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
1-benzylo-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(g)] wytworzono 6-(1-benzylo-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 240-244°C. TLC: RF = 0,5 (dichlorometan/metanol: 19/1).
(n) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
1-metylo-1H-pirolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(i)] wytworzono 6-(1-metylo-1H-pirolo-3-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 211-213°C. MS: 199 (MH+).
(o) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
1-metylo-1H-pirolo-2-karbonitryl [przykład referencyjny 2(j)] wytworzono 6-(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-5Hpirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 208-209°C. MS: 199 (MH+).
(p) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując indolizyno-1-karbonitryl [przykład referencyjny 5] wytworzono 6-indolizyn-1-ylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 224-225°C (z rozkładem). MS: 235 (MH+).
(q) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
3-metyloindolizyno-1-karbonitryl [przykład referencyjny 6] wytworzono 6-(3-metylo-indolizyn-1-ylo)-5Hpi-rolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 233-235°C (z rozkładem). MS: 249 (MH+).
(t) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
3-furonitryl wytworzono 6-furan-3-ylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS: 186,79 (MH+). TLC: RF = 0,45 (dichlorometan/metanol: 19/1).
(u) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 4-N,N-dimetyloaminobenzonitryl, wytworzono dimetylo-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]aminę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 297-298°C. MS: 239 (MH+).
(v) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując etylopirazynę, wytworzono 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-7-metylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 243-244°C. HPLC (metoda a): RT = 6,73 minuty.
(w) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 4-tert-butylobenzonitryl, wytworzono 6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego. LCMS: RT = 3,29 minuty; 252 (MH+).
(x) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2-etylopirazynę i 4-tert-butylobenzonitryl, wytworzono 6-(4-tert-butylofenylo)-7-metylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 213-214°C. MS: 266(MH+).
(y) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 3,4-dimetoksybenzonitryl, wytworzono 6-(3,4-dimetoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtopomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 212-214°C. MS: 256 (MH+).
(z) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 2-etylopirazynę i 4-amino-benzonitryl, wytworzono 6-(4-aminofenylo)-7-metylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 330-332°C. MS: 225 (MH+).
(aa) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 4-(1-metylo)etoksybenzonitryl [przykład referencyjny 51] wytworzono 6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego. MS: 254 (MH+). HPLC (metoda B): RT = 1,64 minuty.
PL 209 572 B1 (ae) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
4-fluorobenzonitryl, wytworzono 6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (s, 1H). MS: 213 (MH+).
(af) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 4-metoksybenzonitryl, wytworzono 6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 244-246°C. MS: 225 (MH+).
(ag) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
4-(tert-butylo)benzonitryl i 4-(pirazynylo)-1-buten [przykład referencyjny 59] wytworzono 6- [4-(tert-butylo)fenylo]-7-(propenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 207-208°C. MS: 292 (MH+).
(ai) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 3-metoksybenzonitryl wytworzono 6-(3-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci pomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 194-196°C. MS: 226 (MH+).
(al) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
2-cyjanopirydynę wytworzono 6-(pirydyn-2-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 234-235°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,71 (1H, d, J = 4,1 Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s).
(am) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując
4-cyjanopirydynę wytworzono 6-(pirydyn-4-ylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 324-326°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,69 (2H, d, J = 7,1 Hz); 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,47 (1H, s).
P r z y k ł a d 2 (a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-ol
Roztwór 6-{1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny [29 g, przykład referencyjny 3(a)] w tetrahydrofuranie (500 ml), w atmosferze azotu, potraktowano roztworem fluorku tetrabutylamoniowego w tetrahydrofuranie (144 ml, 1,0M). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano wodą, uzyskując ciało stałe, które przesączono, następnie przemyto wodą, po czym osuszono, uzyskując tytułowy związek (17,5 g) w postaci żółto-brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 220-221°C. MS: 293 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 2(a), lecz stosując 6-{1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-5-metoksy-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-bjpirazynę [przykład referencyjny 3(b)] wytworzono 3-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-ol w postaci żół tego ciała stałego, temperatura topnienia 225-228°C. MS: 323 (MH+). TLC: RF = 0,16 (dichlorometan/metanol: 19/1).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 2(a), lecz stosując 6-{1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy) etylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład referencyjny 3(c)] wytworzono 2-[3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]etanol w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 272-273°C. MS: 279 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 2(a), lecz stosując 6-{1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-5-metoksy-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę [przykład referencyjny 3(d)] wytworzono 2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]-etanol w postaci szarego ciała stałego, temperatura topnienia 270-273°C. MS: 309,43 (MH+).
P r z y k ł a d 3 (a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propyloamina
Roztwór 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo] propan-1-olu [12 g, przykład 2(a)] i tetrabromku węgla (19,1 g) w dichlorometanie (300 ml) w temperaturze otoczenia potraktowano roztworem trifenylofosfiny (12,9 g) w dichlorometanie (100 ml) w czasie 5 minut. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono i ciało stałe przemyto dodatkowymi ilościami dichlorometanu. Przesącz i popłuczyny zatężono, uzyskując brązową gumę, którą zmieszano z ciekł ym amoniakiem (okoł o 80 ml) w zamknię tym naczyniu ciś nieniowym i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie, naczynie ochłodzono do temperatury
PL 209 572 B1
-78°C, po czym ostrożnie odpowietrzono. Amoniak pozostawiono do odparowania i pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (900:100:7, objętościowo), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (3 g), temperatura topnienia 170°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,28 (1H, d, J = 2,7 Hz); 8,18 (1H, s); 8,10, 7,64 (każdy 1H, d, J = 7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (każdy 1H, td, J = 7,1 i 1,0 Hz); 6,97 (1H, s); 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz); 1,89 (2H, kwintet, J = 6,4 Hz).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 3(a), lecz stosując 3-[5-metoksy-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-ol [przykład 2(b)] wytworzono 3-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propyloaminę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 95-100°C i 150-160°C. MS: 322 (MH+). TLC: RF = 0,2 (dichlorometan/metanol/stężony amoniak: 900/100/7, objętościowo).
P r z y k ł a d 5 (a) 6-[1-(3-morfolin-4-ylopropylo)-1H-indol-3-ilo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Mieszaninę bromku 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-indol-1-ilo]propylu [250 mg, przykład referencyjny 4], morfoliny (0,5 ml), węglanu potasu (100 mg) i jodku potasu (2 kryształy) w etylometyloketonie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia w czasie 16 godzin, po czym odparowano. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1, objętościowo), uzyskując żółtą masę szklistą, którą roztarto z octanem etylu i pentanem, uzyskując tytułowy związek (40 mg) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 180-185°C. MS: 362 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 5(a), lecz stosując piperydynę, wytworzono 6-[1-(3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-indol-3-ilo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 240°C. MS: 360 (MH+).
P r z y k ł a d 6
6-{1-[3-(pirydyn-3-yloksy)propylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (269 μΜ) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano kroplami, w czasie 2 minut, do roztworu trifenylofosfiny (359 mg) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po wymieszaniu w tej temperaturze przez 20 minut, mieszaninę potraktowano roztworem 3-hydroksypirydyny (65 mg) w tetrahydrofuranie (1 ml), w czasie 1 minuty, a następnie zawiesiną 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-olu [200 mg, przykład 2(a)] w tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w czasie 18 godzin, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (9:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (110 mg) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 208-209°C. MS: 370 (MH+).
P r z y k ł a d 7
1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ol
Mieszaninę 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny [200 mg, przykład 1(a)], kwasu bromowodorowego (48%, 500 μβ i lodowatego kwasu octowego (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Po oziębieniu mieszaninę zobojętniono dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Uzyskane ciemne ciało stałe przesączono i następnie osuszono, uzyskując tytułowy związek (180 mg) w postaci czarnego ciał stałego, temperatura topnienia 289-290°C. MS: 264 (MH+).
P r z y k ł a d 8
6-(2-chloro-5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyna
Roztwór 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyny [100 mg, przykład 1(a)] w dimetoksyetanolu (25 ml), ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (172 pl, 2,5M). Po wymieszaniu przez 30 minut, mieszaninę potraktowano chlorkiem 4-toluenosulfonylu (82 mg), po czym pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (19:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (45 mg) w postaci czarnego ciała stałego. MS: 313 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J = 3 Hz); 8,21 (1H, d, J = 3 Hz); 7,54 (1H, d,
J = 9 Hz); 7,30 (1H, d, J = 2 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 9 i 2 Hz); 6,84 (1H, d, J = 2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).
PL 209 572 B1
P r z y k ł a d 9 (a) 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)benzaldehyd
Roztwór 6-(3-[1,3]dioksan-2-ylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyny [1,6 g, przykład 1(g)] w dichlorometanie (50 ml) potraktowano kwasem trifluorooctowym (5 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, nastę pnie pozostawiono do ochł odzenia przez noc, po czym zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, uzyskując żółte ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu, uzyskując tytułowy związek (0,6 g) w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 268-270°C. [Analiza elementarna: C - 69,96; H - 3,92; N - 18,69%. Wartości obliczone dla C13H9N3O: C - 69,95; H - 4,06; N - 18,82%].
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 9(a), lecz stosując 6-(4-[1,3]dioksan-2-ylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład 1(f)] wytworzono hydrat 4-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-6-ylo)benzaldehydu w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia > 295°C. [Analiza elementarna: C - 67,57; H - 4,33; N - 18,04%. Wartości obliczone dla C13H9N3O · H2O: C - 67,23; H 4,34; N - 18,09%].
P r z y k ł a d 10 (a) [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]metanol
Zawiesinę 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)benzaldehydu [0,4 g, przykład 9(a)] w etanolu (50 ml) potraktowano borowodorkiem sodu (200 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, następnie potraktowano wodą (10 ml), po czym zatężono. Pozostałe ciało stałe roztarto z wodą (50 ml), uzyskując jasno żółte ciało stałe, które przemyto wodą, a następnie rekrystalizowano od metanolu, uzyskując tytułowy związek (0,35 g) w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 225-226°C. [Analiza elementarna: C - 68,72; H - 4,73; N - 18,44%. Wartości obliczone dla C13H11N3O: C - 69,32; H - 4,92; N - 18,65%].
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 10(a), lecz stosując
4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)benzaldehyd [przykład 9(b)] wytworzono [4-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]metanol w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 284-285°C. [Analiza elementarna: C - 68,61; H - 4,65; N - 18,28. Wartości obliczone dla C13H11N3O: C - 69,32; H - 4,92; N 18,65%].
P r z y k ł a d 11
6-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Ochłodzony (-78°C) roztwór 6-(1-benzylo-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny
[50 mg, przykład 1(m)] w tetrahydrofuranie (20 ml) potraktowano ciekłym amoniakiem (20 ml), następnie sodem (100 mg). Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia, po czym potraktowano wodą (50 ml), a następnie ekstrahowano trzy razy octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, uzyskując tytułowy związek (14 mg) w postaci brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 268-271°C. MS: 265,24 (MH+).
P r z y k ł a d 12
2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanon
Mieszany roztwór 6-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyny [70 mg, przykład 11] w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) potraktowano wodorkiem sodu (21,6 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po wymieszaniu przez 30 minut, mieszaninę potraktowano roztworem 4-(2-chloroacetylo)morfoliny (44,1 mg) w dimetyloformamidzie (1 ml) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml), a następnie ekstrahowano trzy razy octanem etylu (30 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, uzyskując tytułowy związek (55 mg) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 263-267°C. MS: 392,21 (MH+).
P r z y k ł a d 13 (związek pośredni) (a) kwas [5-metoksy-3-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo)indol-1-ilo]octowy
Mieszaninę estru etylowego kwasu {5-metoksy-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-indol-1-ilo}octowego [4,67 g, przykład referencyjny 13(a)], metanolu (250 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku potasu (5M, 25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano wodą (20 ml) i wartość pH tego roztworu uregulowano do 7 dodając stężony kwas chlorowodorowy. Uzyskane żółte ciało stałe przesączono i poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując miePL 209 572 B1 szaniną octanu etylu i metanolu (7:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,69 g) w postaci białego ciała stałego. MS: 320 (M-H+). HPLC (metoda A): RT = 6,67 minuty.
P r z y k ł a d 14 (a) 2-{[5-metoksy-3-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo)indol-1-ilo]-1-morfolin-4-ylo}etanon
Zawiesinę kwasu [5-metoksy-3-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo)indol-1-ilo]octowego [60 mg, przykład 13(a)] w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) potraktowano N-tlenkiem heksafluorofosforanu
N-{(dimetyloamino)-(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-pirydyn-1-ylo)metyleno}-N-metylometanoaminy (71 mg)
I diizopropyloetyloaminą (45 μΐ). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut dodano morfolinę (18 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez kolejne 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu. Wytrącone ciało stałe przesączono, po czym osuszono, uzyskując tytułowy związek (10 mg) w postaci fioletowego ciała stałego, temperatura topnienia 243-247°C. MS: 391 (MH+) (nie objęty zakresem wynalazku).
(s) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i 2-amino-2-metylo-1-propanol wytworzono (2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 210-214°C.
MS: 364 (MH+).
(t) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas
3-[6-(4-tert-butylo-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy [przykład 25(a)] i metyloaminę, wytworzono 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-N-metylopropionoamid w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 222-228°C. MS: 337 (MH+).
(u) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas
3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy [przykład 25(a)] i dimetyloaminę, wytworzono 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-N,N-dimetylopropionoamid w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 203-204°C. MS: 351 (MH+).
(v) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas
1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i 2-metoksyetyloaminę, wytworzono 2-metoksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo5-karboksylowego w postaci pomarańczowego ciała stałego, MS: 350 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 1,27 minuty.
(w) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i 2-tien-2-yloetyloaminę, wytworzono 2-tien-2-yloetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego. MS: 402 (MH+). HPLC (metoda C): RT =1,45 minuty.
(x) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo[2, 3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [15(i)] i 2-fluoroetyloaminę, wytworzono 2-fluoroetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS: 338 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 1,30 minuty.
(y) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i chlorowodorek estru etylowego alaniny, wytworzono 2-karboetoksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS: 392 (MH+). HPLC (metoda C): = 1,38 minuty.
(aa) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i etanoloaminę, wytworzono 2-hydroksyetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 171-173°C (z rozkładem).
MS: 336 (MH+).
(ab) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i metyloaminę, wytworzono metyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci beżowego ciała stałego, MS: 304 (MH+).
PL 209 572 B1 1H NMR: rozpuszczalnik: (8,64 (1H, szeroki s); 8,59 (d, 1H, J = 1,0 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz);
8,17 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,82 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).
(ac) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i dimetyloaminę, wytworzono dimetyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego, MS: 320 (MH).
1H NMR: rozpuszczalnik: (8,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,62 (d, J = 8,1 Hz); 7,372 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).
(ad) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i morfolinę, wytworzono [1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ilo]morfolin-4-yloketon w postaci żółtego ciała stałego, MS: 362 (MH+).
(ag) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowy [przykład 15(i)] i 3-hydroksypropyloaminę, wytworzono 3-hydroksypropyloamid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego. MS: 350 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 1,22 minuty.
(ah) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy [przykład 25(b)] i metyloaminę, wytworzono metyloamid kwasu 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}-propionowego w postaci żółtego ciała stałego, MS: 339 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 1,49 minuty.
(ai) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy [przykład 25(d)] i metyloaminę, wytworzono metyloamid kwasu 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowego w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7(d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H) 2,5 (s, 3H). MS: 310 (MH+).
(aj) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy [przykład referencyjny 25(b)] i chlorek amonu, wytworzono 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionoamid w postaci białego ciała stałego. MS: 325 (MH+). HPLC (metoda C): RT =1,44 minuty.
(ak) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy [przykład 30] i chlorek amonu, wytworzono 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionoamid w postaci białego ciała stałego. MS: 283 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 2,18 minuty.
(al) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 14(a), lecz stosując kwas 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy [przykład 25 (c)] i metyloaminę, wytworzono metyloamid kwasu 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowego w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
P r z y k ł a d 16 (a) 2-[1-metylo-3-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo)-1H-indol-5-iloksy]etanol
Roztwór estru etylowego kwasu {1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}octowego [120 mg, przykład referencyjny 15(b)] w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) potraktowano wodorkiem litowoglinowym (1,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 50 pl) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, następnie mieszano przez 3 godziny, po czym ostrożnie wylano do wody (75 ml). Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu (25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (75 ml), następnie osuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono, uzyskując tytułowy związek (45 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 209-210°C. MS: 308 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 16(a), lecz stosując kwas (6-fenylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-7-ylo)octowy [przykład referencyjny 35] wytworzono 2-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)etanol w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 201-PL 209 572 B1
202°C. MS: 348 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 6,37 minuty. [Analiza elementarna: C - 70,68; H
- 5,77; N - 17,44%. Wartości obliczone dla C13H11N3O: C - 70,28; H - 5,48; N - 17,56%].
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 16(a), lecz stosując 3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]propionian etylu [przykład referencyjny 38(b)] wytworzono 3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]propan-1-ol w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 203-204°C. MS: 297 (MH+).
(g) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 16(a), lecz stosując kwas 3-{6-[4-(1-metylo)-etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy [przykład 25(b)] wytworzono 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propanol w postaci żółtego ciała stałego (7 mg). MS: 312 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 2,9 minuty.
P r z y k ł a d 20 (a) {1-[5-(1-hydroksymetylocyklobutoksy)-3-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo)indol-1-ilo]cyklobutylo}metanol
Mieszany roztwór estru etylowego kwasu 1-{1-(cyklobutanokarboksylan etylu)-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}cyklobutanokarboksylowego [0,54 g, przykład referencyjny 23(d)] w tetrahydrofuranie (50 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu potraktowano kroplami roztworem tetrawodoroglinianu litu w tetrahydrofuranie (4,9 ml, 1,0M). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze otoczenia przez kolejne 18 godzin, a następnie potraktowano kroplami wodą (20 ml), po czym przesączono poprzez ziemię okrzemkową Hyflo Super Cel®. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu (20 ml), dwufazowy przesącz oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (25 ml), następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i substancję nierozpuszczalną poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (19:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (0,19 g) w postaci kremowego ciała stałego, temperatura topnienia 165-166°C. MS: 418 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 20(a), lecz stosując ester etylowy kwasu (1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-iloksy]cyklobutylokarboksylowego (przykład referencyjny 15(e) wytworzono {1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-iloksy]-cyklobutylo}metanol w postaci brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 267-271°C. MS: 349 (MH+).
P r z y k ł a d 21 (a) metanosulfonian 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny
Kwas metanosulfonowy (70 μθ dodano do roztworu 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [300 mg, przykład 17(a)] w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 45 minut i uzyskany osad wydzielono przez filtrację, uzyskując tytułowy związek (390 mg), w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 256-257°C. [Analiza elementarna: C - 57,60; H - 4,77; N - 10,90%. Wartości obliczone dla C13H11N3O: C - 57,90; H - 5,13; N - 11,25%].
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 21(a), lecz stosując 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład 1(a)] wytworzono metanosulfonian 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 245-250°C. MS: 279 (MH+).
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 21(a), lecz stosując (2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego [przykład 14(s)] wytworzono metanosulfonian 2-[5-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylokarbamoilo)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1H-pirolo[2,3-b]pirazyny w postaci brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 240°C (z rozkładem).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,50 (1H, s); 8,37 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,29 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 21(a), lecz stosując 2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanon (przykład 12) wytworzono metanosulfonian 2-[5-metoksy-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanonu, temperatura topnienia 250°C.
PL 209 572 B1 1H NMR [(CD3)2SO]: (8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,8
Hz); 7,04 (1H, s); 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,61 (8H, m); 2,31 (3H, s).
P r z y k ł a d 22
5-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]etylo-2H-tetrazol
Do mieszanego roztworu 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionitrylu [0,2 g, przykład 23] w toluenie (25 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodano azydotributylocynę (0,61 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 117°C. Po upływie 24 godzin, dodano dodatkową porcję azydotributylocyny (0,21 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejne 24 godziny. Reakcję zatrzymano stosując lodowaty kwas octowy (44 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut przed podzieleniem pomiędzy wodę i octan etylu. Dwie warstwy rozdzielono i frakcję organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce eluując octan etylu, uzyskując tytułowy związek (0,06 g) w postaci białawego ciała stałego. MS: 348 (MH+). HPLC (metoda B): RT = 1,64 minuty.
P r z y k ł a d 23
3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-2H-propionitryl
Do roztworu 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-7-ylo]propionoamidu [0,1 g, przykład 24] w tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (1 ml) i tlenochlorek fosforu (1 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, następnie wylano do 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując najpierw mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo), a następnie octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 215-216°C. MS: 305 (MH+).
P r z y k ł a d 24
3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionoamid
Do roztworu kwasu 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowego [0,51 g, przykład 25(a)] w dimetyloformamidzie (15 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,54 g) i trietyloaminę (0,22 ml). Gazowy amoniak barbotowano poprzez roztwór przez 5 minut i szczelnie zamkniętą mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie, roztwór wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, bez dalszego oczyszczania. MS: 323 (MH+). HPLC (metoda B): RT = 4,49 minuty.
P r z y k ł a d 25 (a) kwas 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy
Do roztworu 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylanu dimetylu [0,4 g, przykład referencyjny 44(a)] w metanolu (20 ml) dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 6 godzin, następnie pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, dodano 6N roztwór kwasu siarkowego (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu, roztwór zalkalizowano do wartości pH 4 stosując 1N roztwór wodorotlenku sodu i uzyskany osad wydzielono przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,26 g) w postaci białawego ciała stałego, bez dalszego oczyszczania, temperatura topnienia 274-275°C. MS: 324 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 25(a), lecz stosując 3-[6-(4-(1-metylo)etoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu [przykład referencyjny 44(b)] wytworzono kwas 3-{6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy w postaci żółtego ciała stałego. MS: 326 (MH+). HPLC (metoda C): RT =1,56 minuty.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 25(a), lecz stosując 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu [przykład referencyjny 44 (c)] wytworzono kwas 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 25(a), lecz stosując 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu [przykład refePL 209 572 B1 rencyjny 44(d)] wytworzono kwas 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7(d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
P r z y k ł a d 26
3-[6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propan-1-ol
Do mieszaniny 4N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie i metanolu (5 ml 1:1, objętościowo) dodano kwas 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionowy [0,02 g, przykład 25(a)] i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zatężeniu pozostałość podzielono pomiędzy roztwór wodorowęglanu sodu (10%) i octan etylu. Fazy rozdzielono i frakcję organiczną przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu, pozostałość zawieszono w eterze dietylowym (50 ml). Dodano wodorek litowoglinowy (0,12 ml 1M roztworu w eterze dietylowym) i zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano dodatkową porcję wodorku litowoglinowego (0,12 ml 1M roztworu w eterze dietylowym) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejną 1 godzinę. Reakcję zatrzymano dodając kroplami zimny wodny (10%) roztwór wodorosiarczanu potasu aż do zakończenia wydzielania wodoru, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,035 g) w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 187-189°C. MS: 310 (MH+).
P r z y k ł a d 28
2- metoksy-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenol
Do roztworu 6-(3-tert-butylodimetylosililoksy-4-metoksy)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny [1,0 g, przykład referencyjny 49] w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano fluorek tetrabutylamoniowy (5,63 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w wodzie. Uzyskane ciało stałe zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,56 g), które użyto bez dalszego oczyszczania. MS: 242 (MH+). HPLC (metoda B): RT = 3,02 minuty.
P r z y k ł a d 30
Kwas 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionowy
Do roztworu 3-[6-(4-(1-metylo)etoksyfenylo)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylanu dimetylu [0,77 g, przykład referencyjny 44(b)] w metanolu (45 ml) dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu (7,7 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 6 godzin, następnie pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, dodano 6N roztwór kwasu siarkowego (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po oziębieniu, roztwór zalkalizowano do wartości pH 4 stosując 4N roztwór wodorotlenku sodu i uzyskany osad przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,42 g) w postaci żółtego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania. MS: 284 (MH+). HPLC (metoda C): RT =2,3 minuty.
P r z y k ł a d 31
3- {6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo}propionian etylu
Roztwór kwasu 3-{6-(4-hydroksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-7-ylo}propionowego (0,02 g) [przykład 30] w etanolu (2 ml) potraktowano katalityczną ilością kwasu paratoluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i osad przesączono. Następnie, ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu, warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując żółte ciało stałe, które poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek MS: 298 (MH+).HPLC (metoda C): RT = 2,58 minuty.
P r z y k ł a d 35
3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propyloamina
Roztwór 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propionoamidu [0,2 g, przykład 24] w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) potraktowano roztworem wodorku litowoglinowego w eterze dietylowym (5 ml, 1M). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie potraktowano wodą (20 ml). Tę mieszaninę przesączono przez celit i celit przemyto dwukrotnie octanem etylu (20 ml). Połączone przesącz i popłuczyny przemyto wodą, następnie solanką, po czym osuszono
PL 209 572 B1 nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,12 g). MS: 309 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 2,54 minuty.
P r z y k ł a d 36 (a) N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}acetamid
Roztwór 3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propyloaminy (0,0324 mmola) [przykład 35] w tetrahydrofuranie (1,5 ml) potraktowano chlorkiem acetylu (0,0324 mmola) i trietyloaminą (0,0788 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie potraktowano wodą i octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na krzemionce, eluując octanem etylu, a następnie mieszaniną octanu etylu i metanolu (9:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego. MS: 351 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,05 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 36(a), lecz stosując chlorek cyklopropylokarbonylu, wytworzono amid kwasu N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-7-ylo)propylo}cyklopropylokarboksylowego w postaci żółtego lepkiego ciała stałego. MS: 377 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,25 minuty.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 36(a), lecz stosując chlorek n-butyroilu, wytworzono N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}butyroamid w postaci żółtego lepkiego ciała stałego. MS: 379 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,28 minuty.
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 36(a), lecz stosując chlorek tien-2-ylokarbonylu, wytworzono amid kwasu N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}tien-2-ylokarboksylowego w postaci żółtego ciała stałego. MS: 419 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,28 minuty.
P r z y k ł a d 37 (a) N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}-N'n-propylomocznik
Roztwór 3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propyloaminy (0,0324 mmola) [przykład 24] w tetrahydrofuranie (2 ml) potraktowano izocyjanianem n-propylu (0,0324 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie potraktowano wodą (3 ml). Uzyskany osad przesączono, po czym przemyto wodą, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego. MS: 394 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,25 minuty.
P r z y k ł a d 38
N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}-N',N'-dietylomocznik
Roztwór 3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propyloaminy [0,0324 mmola, przykład 24] w tetrahydrofuranie (1,5 ml) potraktowano chlorkiem dietylokarbamylu (0,0324 mmola) i trietyloaminą (0,0788 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i dodano wodę i octan etylu. Warstwy rozdzielono i roztwór organiczny osuszono nad siarczanem magnezu. Środek suszący odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu, następnie 10% metanolu w octanie etylu), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego. MS: 408 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,43 minuty.
P r z y k ł a d 39 (a) N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}metanosulfonoamid
Roztwór 3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]-5 pirazyn-7-ylo)propyloaminy [0,0324 mmola, przykład 24] w tetrahydrofuranie (1,5 ml) potraktowano chlorkiem metanosulfonylu (0,0324 mmola) i trietyloaminą (0,0788 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i dodano wodę i octan etylu. Warstwy rozdzielono i roztwór organiczny osuszono nad siarczanem magnezu. Środek suszący odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu, następnie 10% metanolu w octanie etylu), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego. MS: 387 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,23 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 39(a), lecz stosując chlorek tien-2-ylosulfonylu, wytworzono N-{3-(6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)propylo}tien-2-ylosulfonoamid w postaci żółtego ciała stałego. MS: 455 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,56 minuty.
PL 209 572 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 1 (a) 5-metoksy-1-metylo-1H-indolo-3-karbonitryl 5-metoksy-1-metylo-1H-indolo-3-karboaldehyd [76 g, przykład referencyjny 2(a)] i chlorowodorek hydroksyloaminy (55,9 g) mieszano razem w dimetyloformamidzie (900 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, następnie wylano do wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, następnie zatężono, uzyskując tytułowy związek (53 g) w postaci jasnobrązowego ciała stałego, temperatura topnienia 100-104°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, J = 9,0 i 2,4 Hz); 3,82 i 3,84 (6H, s).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 1(a), lecz stosując 1-metylo-5-fenylopirazolo-3-karboaldehyd [przykład referencyjny 53(b)] wytworzono 1-metylo-3-cyjano-5-fenylopirazol.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 2 (a) 5-metoksy-1-metylo-1H-indolo-3-karboaldehyd
Roztwór 5-metoksyindolo-3-karboaldehydu (80 g) w dimetyloformamidzie (1 l) w atmosferze azotu potraktowano porcjami wodorku sodu (20,1 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w czasie 15 minut. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut, mieszaninę potraktowano kroplami jodkiem metylu (31,3 ml) w czasie 10 minut, a następnie mieszanie kontynuowano przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie do wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, następnie osuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość roztarto z pentanem, uzyskując tytułowy związek (76 g) w postaci jasnobrązowego ciała stałego, temperatura topnienia 133-134°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (9,86 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,60 (1H, d, J = 2,6 Hz); 7,50 (1H, d, J = 8,9 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 8,9 i 2,6 Hz); 3,86 i 3,80 (6H, s).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując indolo-3-karbonitryl, wytworzono 1-metylo-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 61-63°C.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując indolo-5-karbo-nitryl, wytworzono 1-metylo-1H-indolo-5-karbonitryl, w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 77-79°C.
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując indolo-3-karbonitryl i (3-bromopropoksy)-tert-butylodimetylosilan, wytworzono 1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci klarownego bezbarwnego oleju, TLC: RF = 0,6 (dichlorometan).
1H NMR (CDCI3): (7,70 (1H, d, J = 8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz); 7,27 (1H, t, J = 8 Hz); 7,22 (1H, t, J = 8 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6 Hz); 3,49 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kwintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 1(a)] i (3-bromopropoksy)tert-butylodimetylosilan, wytworzono 1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci klarownego bezbarwnego oleju.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,18 ( 1H, s); 7,55 (1H, d, J = 9 Hz); 7,09 (1H, d, J = 2 Hz); 6,95 (1H, dd, J = 9 i 2 Hz); 4,27 (2H, t, J = 6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kwintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując indolo-3-karbonitryl i (2-bromoetoksy)tert-butylodimetylosilan, wytworzono 1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci klarownego bezbarwnego oleju. TLC: RF = 0,65 (dichlorometan).
(g) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 1(a)] i bromek benzylu, wytworzono
1-benzylo-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci brązowego ciała stałego, MS: 263,22 (MH+). TLC: RF = 0,8 (dichlorometan/metanol: 19/1).
(h) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 1(a)] i 2-bromoetoksydimetylotertbutylosilan, wytworzono 1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl, w postaci jasnożółtego ciała stałego, MS: 331,23 (MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/octan etylu: 8/2).
PL 209 572 B1 (i) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 1H-pirolo-3-karbonitryl (wytworzony według Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340), wytworzono 1-metylo-1H-pirolo-3-karbonitryl, w postaci brązowego oleju, MS: 107 (MH+).
1H NMR [CDCI3]: (7,09 (1H, m); 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s).
(j) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 1H-pirolo-2-karbonitryl, wytworzono 1-metylo-1H-pirolo-2-karbonitryl w postaci bezbarwnej cieczy. MS: 106 (MH+).
1H NMR [CDCI3]: (6,80 (1H, m); 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s).
(k) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 2-fenylo-1H-pirolo-4-karbonitryl (wytworzony według Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), wytworzono 1-metylo-2-fenylo-1H-pirolo-4-karbonitryl w postaci kremowego ciała stałego, temperatura topnienia 50-51°C. MS: 183 (MH+).
(l) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując
4-metoksy-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (przykład referencyjny 39) wytworzono 4-metoksy-2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci ciemnego oleju, HPLC (metoda A): RT = 9,49 minuty. TLC: RF = 0,50 (pentan/octan etylu : 1/1).
(m) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 2(a), lecz stosując 2(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydynę (przykład referencyjny 12(g)) wytworzono 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci brązowego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]; (8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,63 (3H, m); 7,52 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J = 7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 3 (a) 6-{1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Tytułowy związek wytworzono stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(d)], w postaci ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,1-12,2 (1H, szeroki s); 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz); 8,14 (1H, s); 8,10, 7,59 (każdy 1H, d, J = 7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (każdy 1H, td, J = 7,1 i 1,1 Hz); 6,96 (1H, s); 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,03 (2H, kwintet, J = 6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS: 407(MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(e)] wytworzono 6-{1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-5-metoksy-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]-pirazynę w postaci ciała stałego, TLC: RF = 0,4 (octan etylu/pentan: 1/1).
δΗ (d6 DMSO) 8,27 (1H, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6,2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz); 2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(f)] wytworzono 6-{1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci ciała stałego, TLC: RF = 0,3 (octan etylu/pentan: 1/1). MS: 393 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 1(a), lecz stosując 1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-5-metoksy-1H-indolo-3-karbonitryl [przykład referencyjny 2(h)] wytworzono 6-{1-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]-5-metoksy-1H-indol-3-ilo}-5H-pirolo-[2,3-b]pirazynę w postaci brązowego ciała stałego, TLC: RF = 0,4 (dichlorometan/metanol: 19/1). MS: 423 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 4
Bromek 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propylu
Do roztworu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)indol-1-ilo]propan-1-olu [1 g, przykład 2(a)] i tetrabromku węgla (1,59 g) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze otoczenia dodano roztwór trifenylofosfiny (1,1 g) w dichlorometanie (10 ml) w czasie 2 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, następnie odstawiono na 18 godzin, po czym zatężono, uzyskując tytułowy związek, który użyto bez dalszego oczyszczania.
PL 209 572 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 5
Indolizyno-1-karbonitryl
Mieszaninę 2-pirydyloacetonitrylu (5 g) i aldehydu chlorooctowego (4,42 g roztwór 50% wagowych w wodzie) ogrzewano w temperaturze wrzenia w 1,4-dioksanie (25 ml) przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, a następnie zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i kwas chlorowodorowy (100 ml, 1M). Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując dichlorometan, uzyskując tytułowy związek (1,83 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 53-54°C. MS: 143 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 6
3-metylo-indolizyno-1-karbonitryl
Roztwór aldehydu propionowego (36 ml) w eterze dietylowym (200 ml) i 1,4-dioksanie (1,7 ml) w temperaturze 5°C w atmosferze azotu potraktowano kroplami bromem (24,7 ml) w czasie 2 godzin, utrzymując temperaturę na poziomie 5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 30 minut i następnie ostrożnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 10°C, po czym dodano bezpośrednio do roztworu 2-pirydyloacetonitrylu (8,36 ml) w acetonie (50 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 6 godzin, następnie pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez noc, po czym zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i kwas chlorowodorowy (100 ml, 1M). Warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml), a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo), a następnie roztarto z eterem dietylowym, uzyskując tytułowy związek (4,0 g) w postaci biał ego ciał a stał ego, temperatura topnienia 98-100°C. MS: 157(MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 7
1-formylopiperydyno-2-karboksylan sodu
Do roztworu kwasu piperydyno-2-karboksylowego (30 g) w kwasie mrówkowym (230 ml) dodano kroplami bezwodnik octowy (147 ml). Efekt egzotermiczny kontrolowano przez oziębienie mieszaniny reakcyjnej w łaźni lód/woda. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml), a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w mieszaninie metanolu (50 ml) i acetonitrylu (500 ml). Dodano roztwór wodorotlenku sodu (10M, 23 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin. Uzyskany osad przesączono, przemyto acetonitrylem i octanem etylu i osuszono w piecu próżniowym, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, które użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 8
5,6,7,8-tetrahydroindolizyno-1-karbonitryl
Do roztworu 1-formylopiperydyno-2-karboksylanu sodu (2,0 g) (przykład referencyjny 7) w dichlorometanie (50 ml), w temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu, dodano chlorek paratoluenosulfonylu (2,31 g). Po wymieszaniu przez 10 minut, mieszaninę potraktowano kroplami akrylonitrylem (0,88 ml) i trietyloaminą (1,5 ml) i mieszanie kontynuowano przez kolejną 1 godzinę, po której dodano drugą część trietyloaminy (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,38 g) w postaci pomarańczowego oleju, MS: 147 (MH+).
1H NMR (CDCl3): (6,48 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J = 3,1 Hz); 3,91 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 9 (a) 1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Do roztworu 7-azaindolu (25 g), chlorku para-toluenosulfonylu (44,5 g) i katalitycznej ilości siarczanu tetrabutyloammoniowego w suchym toluenie (300 ml) dodano wodorotlenek sodu (160 g w 500 ml wody). Roztwór dwufazowy mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, następnie ekstrahowano dwukrotnie toluenem (100 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe roztarto z eterem diety42
PL 209 572 B1 lowym, a następnie osuszono w temperaturze 60°C pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (39,74 g) w postaci jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 136-138°C.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 9(a), lecz stosując 4-nitro-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (wytworzoną według procedury opisanej przez A. Ippolito i in., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61) wytworzono 4-nitro-1-(1-tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydynę w postaci pomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 145-146°C. HPLC (metoda A): RT = 10,80 minuty.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 9(a), lecz stosując 4-chloro-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (przykład referencyjny 64) wytworzono 4-chloro-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego. MS: 307 (MH+).
1H NMR (CDCI3): (8,3 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1lH), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 9(a), lecz stosując 5 bromo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydynę wytworzono 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 138-140°C.
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 9(a), lecz stosując 4-fenylo-1H-pirolo[2,3-b]pirazynę (przykład referencyjny 42) wytworzono 4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci białego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,44 (1H, d, J = 4,5Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5Hz); 7,69 (2H, d, J = 6,8Hz); 7,57 (tt, J = 6,2, 1,8Hz); 7,51 (1H, tt, J = 6,8, 1,8Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2Hz); 7,42 (1H, d, J = 4,5Hz); 6,92 (1H, d, J = 4,5Hz), który użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 10
2-jodo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Roztwór 1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [54,4 g, przykład referencyjny 9(a)] w suchym tetrahydrofuranie (1200 ml) ochłodzono do temperatury -78°C, potraktowano roztworem butylolitu w heksanach (2,5M, 92 ml) w czasie 20 minut. Roztwór utrzymywano w temperaturze -78°C przez 30 minut, następnie dodano roztwór jodu (101 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) aż do uzyskania trwałego zabarwienie jodem (około 300 ml). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (1000 ml) i wodę (500 ml) i warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu (2 x 500 ml). Ekstrakty organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółte ciało stałe, które roztarto z eterem dietylowym, uzyskując tytułowy związek (79,6 g) w postaci jasnożółtego ciała stałego. Temperatura topnienia 105-107°C. MS: 399 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 11 (a) Ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5-metoksyindolo-1-karboksylowego
Roztwór 5-metoksyindolu (10 g) w suchym dimetyloformamidzie (150 ml) w temperaturze otoczenia potraktowano kroplami bromem (4 ml), zapewniając utrzymanie temperatury poniżej 30°C. Mieszaninę potraktowano bezpośrednio trietyloaminą (28 ml) i 4-dimetyloaminopirydyną (0,5 g), a następnie roztworem diwęglanu di-tert-butylu (18 g) w suchym dimetyloformamidzie (80 ml) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (250 ml) i wodę (200 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), następnie solanką (100 ml), po czym osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną pentanu i octanu etylu (19/1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (23,4 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 111-112°C.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 11(a), lecz stosując 5-cyjanoindol, wytworzono ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5-cyjanoindolo-1-karboksylowego w postaci szarego ciała stałego, temperatura topnienia 172-174°C. MS: 322 (MH+).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 11(a), lecz stosując 5,6-dimetoksyindol, wytworzono ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5,6-dimetoksyindolo-1-karboksylowego w postaci liliowego ciała stałego. TLC: RF = 0,6 (pentan/octan etylu: 19/1).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 11(a), lecz stosując 5-benzyloksy-6-metoksyindol [wytworzony zgodnie ze sposobem opisanym przez Benigni, J. D. i Minnis, R. L., Heterocycles, 387, 2, 1965] wytworzono ester tert-butylowy kwasu 5-benzyloksyPL 209 572 B1
-3-bromo-6-metoksy-indolo-1-karboksylowego w, postaci bezbarwnego ciała stałego. MS: 433 (MH+).
HPLC (metoda A): RT = 13,99 minuty.
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 11(a), lecz stosując 5-aminoindol i nadmiar diwęglanu di-tert-butylu wytworzono ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5-tert-butoksykarbonyloaminoindolo-1-karboksylowego w postaci pomarańczowego oleju. MS: 412 (MH+). TLC: RF = 0,8 (pentan/octan etylu: 9/1).
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 11(a), lecz stosując ester metylowy kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego [przykład referencyjny 31] wytworzono
1- ester tert-butylowy 6-ester metylowy kwasu 3-bromo-indolo-1,6-dikarboksylowego w postaci jasnofioletowego ciała stałego, temperatura topnienia 117-119°C. MS: 355 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 12 (a) 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszany roztwór estru tert-butylowego kwasu 3-bromo-5-metoksyindolo-1-karboksylowego [50 g, przykład referencyjny 11(a)] w tetrahydrofuranie (800 ml), w atmosferze azotu, potraktowano boranem tributylu (49,5 ml), następnie ochłodzono do temperatury -100°C, po czym potraktowano roztworem n butylolitu w heksanach (94 ml, 2,5M) utrzymując temperaturę poniżej -90°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny i reakcję zatrzymano przez dodanie lodu (10 g). Części organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i wodę (400 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Uzyskany kwas boronowy, kremowe ciało stałe (28 g), rozpuszczono w dimetyloformamidzie (600 ml) i roztwór potraktowano 2-jodo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyną [38,3 g, przykład referencyjny 10], następnie nasyconym, wodnym wodorowęglanem sodu (200 ml), a następnie tetrakis(trifenylofosfino)palladem [0] (3 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, po czym zatężono w celu usunięcia dimetyloformamidu. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (400 ml) i octan etylu (500 ml) i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (300 ml). Połączone części organiczne osuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałą brązową gumę roztarto z octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (27 g) w postaci jasnozielonego ciała stałego. MS: 418,43 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5-cyjanoindolo-1-karboksylowego [przykład referencyjny 11(b)] wytworzono 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 209-214°C. MS: 413 (MH+).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5,6-dimetoksyindolo-1-karboksylowego [przykład referencyjny 11(c)] wytworzono 2-(5,6-dimetoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci brązowego ciała stałego, MS: 446 (M-H+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując ester tert-butylowy kwasu 5-benzyloksy-3-bromo-6-metoksyindolo-1-karboksylowego [przykład referencyjny 11(d)] wytworzono 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci bezbarwnego ciała stałego. MS: 524 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 10,09 minuty.
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując ester tert-butylowy kwasu 3-bromo-5-tert-butoksykarbonyloamino-indolo-1-karboksylowego [przykład referencyjny 11 (e)] wytworzono ester tert-butylowy kwasu {3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1Hpirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}karbaminowego w postaci brązowego ciała stałego. MS: 503(MH+). TLC: RF = 0,62 (pentan/octan etylu: 1/1).
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując 1-ester tert-butylowy 6-ester metylowy kwasu 3-bromoindolo-1,6-dikarboksylowego [przykład referencyjny 11(f)] wytworzono ester metylowy kwasu 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-6-karboksylowego w postaci jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 214-216°C. MS: 446 (MH+).
(g) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując
2- jodo-4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 62(d)] wytworzono 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego. HPLC (metoda A): RT = 11,63 minuty. MS: 494 (MH+).
PL 209 572 B1 (h) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując
4-chloro-2-jodo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 62(b)] wytworzono 4-chloro-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego. MS: 452 (MH+).
1H NMR (CDCI3): (8,4 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7(s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
(i) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując 2-jodo-5-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 62(c)] wytworzono 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-5-fenylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę. MS: 494 (MH+).
(j) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 12(a), lecz stosując 4-chloro-2-jodo-1-(para-toluenosulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 62(b)] i kwas 4-tert-butylofenyloboronowy wytworzono 4-chloro-2-(4-tert-butylofenylo)-1-(para-toluenosulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego. MS: 439 (MH+). TLC RF = 0,78 (octan etylu/heptan, 1:1).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 13 (a) Ester etylowy kwasu {5-metoksy-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-indol-1-ilo}octowego
Roztwór 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [6,6 g, przykład referencyjny 12(a)] w dimetyloformamidzie (100 ml), w atmosferze azotu, potraktowano wodorkiem sodu (700 mg, 60% dyspersja oleju). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut, mieszaninę potraktowano kroplami chlorooctanu etylu (2,0 ml, 23,75 mmola) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, następnie osuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono, uzyskując tytułowy związek (5,77 g) w postaci żółtego ciała stałego, MS: 504 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 11,88 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując jodek metylu, wytworzono 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę, w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 103-105°C. MS: 432 (MH+).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl [przykład referencyjny 12(b)] i jodek metylu, wytworzono 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl, w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 189-191°C. MS: 427 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując 2-(5,6-di-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 12 (c)] i jodek metylu, wytworzono 2-(5,6-dimetoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę, w postaci brązowego ciała stałego, MS: 462 (MH+).
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 12(d)] i jodek metylu, wytworzono 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci bezbarwnego ciała stałego. MS: 538 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 11,57 minuty.
(f) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując ester tert-butylowy kwasu {3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}karbaminowego [przykład referencyjny 12(e)] i jodek metylu, wytworzono ester tert-butylowy kwasu {1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}karbaminowego w postaci brązowego ciała stałego. MS: 517 (MH+). TLC: RF = 0,7 (pentan/octan etylu: 1/1).
(g) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując ester metylowy kwasu 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-6-karboksylowego [przykład referencyjny 12(f)] i jodek metylu, wytworzono ester metylowy kwasu 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn2-ylo]-1H-indolo-6-karboksylowego w postaci brązowego ciała stałego. MS: 460 (MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/octan etylu: 1/1).
(h) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 13 (a), lecz stosując 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-4-karbonitryl (przykład refePL 209 572 B1 rencyjny 100) wytworzono 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyno-4-karbonitryl w postaci żółtego oleju. TLC: RF = 0,40 (octan etylu:heptan 1:1). MS: 457 (MH+).
(i) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując 4-chloro-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 12(h)] i jodek metylu, wytworzono 4-chloro-2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białawego ciała stałego. MS: 466 (MH+).
1H NMR (CDCI3): (8,35 (d, 1H); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, 1H); 7,16-7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H) 3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).
(j) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 13(a), lecz stosując 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-5-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydynę [przykład referencyjny 12 (i)] i jodek metylu, wytworzono 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 181-183°C. MS: 508 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 14 (a) 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ol
Do roztworu 2-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [24,5 g, przykład referencyjny 13(b)] w dichlorometanie (500 ml), w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, dodano roztwór tribromku boru w dichlorometanie (60 ml, 1,0M) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia i mieszanie prowadzono jeszcze przez 12 godzin. Do mieszaniny dodano roztwór węglanu sodu (1M, 250 ml) i energiczne mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Wytrącone ciało stałe zebrano przez filtrację, przemyto dichlorometanem (100 ml) i osuszono, uzyskując tytułowy związek (18,75 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 256-257°C. MS: 418 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 14(a), lecz stosując 2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 12(a)] wytworzono 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ol w postaci beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 188-191°C. MS: 403 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 15 (a) 2-(5-alliloksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Roztwór 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-olu [2,1 g, przykład referencyjny 14(a)] w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) potraktowano tert-butanolanem potasu (620 mg) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po wymieszaniu przez 10 minut, mieszaninę potraktowano bromkiem allilu (480 μθ, a następnie pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 6 godzin, po którym to czasie mieszaninę wylano ostrożnie do wody i fazę wodną ekstrahowano starannie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie solanką (100 ml), następnie osuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentan (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,2 g) w postaci żółtej pianki, temperatura topnienia 257-259°C. MS: 458 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 15(a), lecz stosując 2-chlorooctan etylu wytworzono ester etylowy kwasu {1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksyloctowego w postaci żółtego ciała stałego. TLC: RF = 0,45 (octan etylu/pentan: 1/1). MS: 504 (MH+).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 15(a), lecz stosując 2-bromo-propionian etylu wytworzono ester etylowy kwasu 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propionowego w postaci żółtego ciała stałego. TLC: RF = 0,47 (octan etylu/pentan: 1/1). MS: 519 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 15(a), lecz stosując 1-bromocyklobutanokarboksylan etylu wytworzono ester etylowy kwasu 1-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}cyklobutanokarboksylowego w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 189-190°C. MS: 544 (MH+).
(e) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 15(a), lecz stosując 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ol (przykład 7) i 1-bromo-cyklobutanokarboksylan etylu wytworzono ester etylowy kwasu {1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-546
PL 209 572 B1
-iloksy]cyklobutylokarboksylowego w postaci brązowego ciała stałego. TLC: RF = 0,23 (dichlorometan/metanol, 19:1). HPLC (metoda A): RF = 7,71 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 16
3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propano-1,2-diol
Roztwór 2-(5-alliloksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [45,7 mg, przykład referencyjny 15(a)] w acetonie (10 ml) potraktowano roztworem N-tlenku 4-metylomorfoliny (6 mg) w wodzie (1 ml). Tę mieszaninę następnie potraktowano tetratlenkiem osmu (2,5% wagowych w tert-butanolu, 6 kropli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (75 ml) i ekstrahowano starannie octanem etylu. Połączone części organiczne przemyto dwukrotnie solanką (75 ml), następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (33 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC: RF = 0,25 (octan etylu). MS: 492 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 17
3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propan-1-ol i 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propano-2-ol
Roztwór 2-(5-alliloksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [91 mg, przykład referencyjny 15(a)] w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) potraktowano roztworem kompleksu borowodór-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (1200 pl, 1,0M). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 7 godzin, mieszaninę reakcyjną potraktowano etanolem (9 kropli), 5N roztworem wodorotlenku potasu (4 krople) i nadtlenkiem wodoru (6 kropli) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, podczas których wytrąciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml) i wartość pH tej mieszaniny uregulowano do 10 dodając roztwór wodorotlenku potasu (1M) przed staranną ekstrakcją octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:1, objętościowo), uzyskując 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propan-1-ol (50 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego [TLC: RF = 0,15 (octan etylu). MS: 476 (MH+)] i 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propano-2-ol (8 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego. [TLC: RF = 0,3 (octan etylu); MS: 476 (MH+)].
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 18 (a) Ester 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Zawiesinę 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-olu [398 mg, przykład referencyjny 14(a)] w dichlorometanie (10 ml), ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu, potraktowano trietyloaminą (0,15 ml), następnie N-fenyloilotrifluormetanosulfonoimidem (1,7 g). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia, mieszanie kontynuowano przez kolejne 12 godzin, a następnie dodano nasycony wodorowęglan sodu (20 ml). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone części organiczne osuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (380 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego. MS: 492 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 2,02 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 18(a), lecz stosując 1-metylo-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-ol (przykład 7) wytworzono 2-(1-metylo-5-trifluorometylosulfonyloksyindol-3-ilo)-1H-pirolo[2,3-b]pirazynę w postaci purpurowego ciała stałego. HPLC (metoda A): RT = 8,12 minuty.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,30 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J = 3,5 Hz); 8,23 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,08 (1H, s); 3,96 (3H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 19 (a) Ester metylowy kwasu 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karboksylowego
Roztwór estru 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowego kwasu trifluorometanosulfonowego [300 mg, przykład referencyjny 18(a)] w mieszaninie suchePL 209 572 B1 go dimetyloformamidu (10 ml), metanolu (6 ml) i trietyloaminy (2 ml) potraktowano octanem palladu (24 mg) i 1,3 bis(difenylofosfino)propanem i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzano monotlenek węgla poprzez membranę naczynia, ze stałą szybkością i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C aż do zaniku substancji wyjściowej, co stwierdzono metodą TLC (octan etylu/pentan: 2/3). Następnie, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku litu, następnie osuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (200 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego. MS: 460 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 10,23 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 19 (a), lecz stosując 2-(1-metylo-5-trifluoro-metylosulfonyloksyindol-3-ilo)-1H-pirolo[2,3-b]pirazynę (przykład referencyjny 18(b)) wytworzono 1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indolo-5-karboksylan metylu w postaci brązowego ciała stałego. MS 307 (MH+). HPLC (metoda A): RF = 6,64 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 20
2-[1-metylo-5-(1-trimetylocyno-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Roztwór 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu [100 mg, przykład referencyjny 13(c)] w toluenie (10 ml) potraktowano azydkiem trimetylocyny (56 mg, 0,28 mmola), następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Biały osad zebrano przez filtrację, przemyto toluenem (10 ml), a następnie osuszono, uzyskując tytułowy związek (125 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 240243°C (z rozkładem). MS: 633 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 21
2-[1-metylo-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna i 2-[1-metylo-5-(2-metylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyna
Jodek metylu (2,5 ml) dodano do roztworu 2-[1-metylo-5-(1-trimetylocyno-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [620 mg, przykład referencyjny 20] w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, po czym wylano do wody, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączony ekstrakt przemyto solanką, następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (1:1, objętościowo), uzyskując 2-[1-metylo-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydynę (191 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego, [MS: 506 (MNa+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,39 (dd, 1H, J = 4,8 i 1,6 Hz); 7,97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,90 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 8,7 i 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J = 8,7 i 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H); 7,30 (dd, 1H, J = 7,7 i 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H) ] i 2-[1-metylo-5-(2-metylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (77 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 215-218°C [MS: 506 (MNa+)].
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 22
1-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}etanon
Do suchego, odgazowanego dimetyloformamidu (110 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia, dodano kolejno ester 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowy kwasu trifluorometanosulfonowego [2,2 g, przykład referencyjny 18], trietyloaminę (1,15 ml), eter n-butylowo winylowy (2,87 ml), 1,3-bis-(difenylofosfinopropan) (413 mg) i octan palladu (232 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, po czym dodano do kwasu chlorowodorowego (90 ml, 1M). Tę mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,1 g) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 177-178°C. MS: 444 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 23 (a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyna
PL 209 572 B1
Roztwór 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-olu [1,17 g, przykład referencyjny 14(a)] w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) potraktowano węglanem cezu (1,1 g) i wodorosiarczanem tetrabutylamoniowym (40 mg). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut, mieszaninę potraktowano (R)-(+)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometyloparatoluenosulfonianem (0,96 g), następnie ogrzewano w temperaturze 120°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono dwukrotnie pomiędzy dichlorometan (100 ml) i wodę (50 ml) i warstwy wodne ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie solanką (150 ml), następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (199:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,04 g) w postaci żółtego oleju, MS: 532 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J = 8,3 i 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94-3,98 (2H, m); 4,10 (1H, dd, J = 8,20 i 6,5 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J = 8,8 i 2,3 Hz); 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,92 (1H, dd, J = 7,7 i 1,6 Hz); 8,33 (1H, dd, J = 4,9 i 1,7 Hz).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 23(a), lecz stosując (S)-(-)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometyloparatoluenosulfonian wytworzono 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydynę w postaci żółtego oleju, MS: 532 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (1,33 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (1H, dd, J = 8,3 i 6,5 Hz); 3,88 (3H, s); 3,97-3,99 (2H, m); 4,11 (1H, dd, J = 8,3 i 6,6 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,94 (1H, dd, J = 8,8 i 2,3 Hz); 6,97 (1H, d, J = 2, 3 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,63 (1H, s); 7,95 (1H, dd, J = 7,81 i 1,7 Hz); 8,33 (1H, dd, J = 4,88 i 1,7 Hz).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 23(a), lecz stosując 2-(5-hydroksy-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 28(a)] wytworzono 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci kremowego ciała stałego. MS: 548 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 11,60 minuty.
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 23(a), lecz stosując 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ol [przykład referencyjny 14(b)] i 1-bromocyklobutanokarboksylan etylu, wytworzono ester etylowy kwasu 1-{1-(cyklobutanokarboksylan etylu)-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}cyklobutanokarboksylowego w postaci kremowego ciała stałego. MS: 657 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,35 (1H, dd, J =4,8 i 1,6 Hz); 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,28 (1H, dd, J = 7,7 i 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J = 8,9 i 2,4 Hz); 6,68 (1H, s); 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz); 5,12 (1H, dd, J = 8,8 i 8,8 Hz); 4,13-4,03 (4H, m); 3,66 (1H, dd, J = 9,4 i 9,4 Hz); 2,64-1,82 (13H, m); 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz); 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 24 (a) (S)-3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}-propano-1,2-diol
Roztwór 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [1,04 g, przykład referencyjny 23(b)] w metanolu (20 ml) potraktowano kwasem solnym (20 ml, 1M), następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (380 mg) w postaci klarownego oleju. TLC: RF = 0,2 (pentan/octan etylu: 1/2). MS: 492 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 24(a), lecz stosując 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 23(a)] wytworzono (R)-3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propano-1,2-diol w postaci klarownego oleju. MS: 492 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,33 (1H, dd, 4,9, J = 1,7 Hz); 7,92 (1H, dd, J = 7,8 i 1,7 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 i 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1
PL 209 572 B1
Hz); 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,92 (1H, dd, J = 8,8 i 2,3 Hz); 6,75 (1H, s); 4,93 (1H, s); 4,66 (1H, s);
5,13 (1H, d, J = 5,13 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J = 5,9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23 (3H, s).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 24 (a), lecz stosując 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 23(c)] wytworzono (R)-3-{6-metoksy-1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}propano-1,2-diol w postaci kremowego ciała stałego. MS: 522 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 8,15 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 25
2-[5-(2-metoksy-1-metyloetoksy)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyna
Roztwór trifenylofosfiny (470 mg) i diazodikarboksylanu diizopropylu (350 μΐ) w suchym toluenie (15 ml) potraktowano 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-olem [150 mg, przykład referencyjny 14(a)], a następnie 1-metoksy-2-propanolem (150 μ^. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie ochłodzono, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentan (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (50 mg) w postaci klarownego oleju. TLC: RF = 0,65 (pentan/octan etylu: 1/1). MS: 480 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 26
N-Hydroksy-1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karboksyamidyna
Roztwór 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu [2,11 g, przykład referencyjny 13(c)] w etanolu (150 ml) w temperaturze otoczenia potraktowano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (1,72 g) i węglanem potasu (3,43 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu przez 15 godzin, następnie przesączono. Przesącz zatężono, uzyskując tytułowy związek (2,8 g) w postaci ciemnozielonego ciała stałego. MS: 460 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 6,19 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 27
2-[1-metylo-5-(5-metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-1H-indol-3-ilo]-1-tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyna
Do zawiesiny N-hydroksy-1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karboksy-amidyny [0,7 g, przykład referencyjny 26] w toluenie (30 ml) w temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu dodano bezwodnik octowy (0,467 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4,5 godziny, następnie przesączono. Przesącz zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,32 g) w postaci ciemnoczerwonego oleju, który użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 28
2-(5-hydroksy-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Roztwór 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyny [6,26 g, przykład referencyjny 13(e)] w acetonitrylu (500 ml) potraktowano jodkiem sodu (4,38 g), następnie chlorkiem trimetylosililu (3,17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 3 godziny, następnie potraktowano następną porcją jodku sodu (4,38 g) i chlorku trimetylosililu (3,17 ml). Po wymieszaniu w temperaturze 40°C przez kolejne 12 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość potraktowano wodą (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono. Pozostałą brązową piankę roztarto z octanem etylu i eterem diizopropylowym, uzyskując tytułowy związek (3,04 g) w postaci jasnobrązowego ciała stałego, temperatura topnienia 211-214°C. HPLC (metoda A): RT = 9,30 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 29
Ester etylowy kwasu 1-{6-metoksy-1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-iloksy}cyklobutanokarboksylowego
Wodorek sodu (43 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym) dodano do mieszanego roztworu 2-(5-hydroksy-6-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny [400 mg, przykład referencyjny 28(a)] w suchym dimetyloformamidzie (20 ml), w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie potraktowano 1-bromocyklobutanokarboksylanem etylu (216 μθ i mieszanie kontynuowano przez noc. Następnie, dodano dodatkowe porcje wodorku sodu (43 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i 1-bromocyklobuta50
PL 209 572 B1 nokarboksylanu etylu (216 μθ, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, następnie solanką, następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Żółtą pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (2:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (266 mg) w postaci żółtego oleju. MS: 576 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 11, 07 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 30
Ester tert-butylowy kwasu [1-metylo-3-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-2-ylo)-1H-indol-5-ilo]-karbaminowego
Roztwór estru tert-butylowego kwasu {1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}karbaminowego [0,3 g, przykład referencyjny 13(f)] w metanolu (15 ml) potraktowano roztworem wodorotlenku potasu (5N, 2 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość roztarto z wodą, uzyskując tytułowy związek (0,2 g) w postaci brązowego ciała stałego. MS: 263 (MH+). TLC: RF = 0,3 (octan etylu).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 31
Ester metylowy kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego
Roztwór kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego (10 g) w metanolu (300 ml) potraktowano stężonym kwasem siarkowym (0,5 ml), następnie ogrzewano na łaźni parowej przez 10 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (150 ml) i dichlorometan (150 ml). Następnie warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (150 ml). Połączone części organiczne osuszono nad siarczanem sodu, następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (7:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (7,4 g) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 79-81°C. MS: 176 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 32
Dimetylo-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylometylo)amina
Roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (0,5 ml, 2,0M) w temperaturze 0°C potraktowano lodowatym kwasem octowym (15 μθ, następnie formaldehydem (75 pi, roztworu 40%). Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 minut tę mieszaninę potraktowano 6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyną [0,195 g, przykład 2(c)], a następnie tetrahydrofuranem (3 ml) w celu zapewnienia całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, następnie mieszano przez noc, po czym rozcieńczono octanem etylu (5 ml), a następnie ekstrahowano trzy razy kwasem chlorowodorowym (5 ml, 1N). Wartość pH połączonych ekstraktów kwasowych uregulowano do 6-7 dodając roztwór wodorotlenku potasu (5N). Uzyskane jasnożółte ciało stałe przesączono, następnie przemyto wodą, po czym osuszono, uzyskując tytułowy związek (0,16 g) w postaci jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 191-192°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 33
Jodek trimetylo-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylometylo)amoniowy
Roztwór dimetylo-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylometylo)aminy [5,1 g, przykład referencyjny 32] w octanie etylu (100 ml) w temperaturze 0°C potraktowano roztworem jodometanu (40 ml) w etanolu (150 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Wytrącone ciało stałe przesączono, następnie przemyto octanem etylu (10 ml), oraz eterem dietylowym (20 ml), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (4,5 g), temperatura topnienia 224-225°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 34 (6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)acetonitryl
Roztwór cyjanku potasu (0,84 g) w wodzie (20 ml) dodano szybko do mieszanego roztworu jodku trimetylo-(6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylometylo)amoniowego [1,1 g, przykład referencyjny 33] w dimetyloformamidzie (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Ochłodzony roztwór rozcieńczono wodą (100 ml) i wytrącone ciało stałe przesączono, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 247-248°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 35
Kwas (6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)octowy
Roztwór (6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo)acetonitrylu [70 mg, przykład referencyjny 34] w wodorotlenku potasu (10M, 5 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, następnie rozcieńczono wodą (25 ml), po czym zakwaszono do wartości pH 1 dodając stężony kwas chlorowodorowy. Uzyskane jasnożółte ciało stałe przesączoPL 209 572 B1 no, następnie przemyto wodą, a następnie osuszono, uzyskując tytułowy związek (40 mg) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 276-277°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 36
1- metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karboaldehyd
Do roztworu 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu [500 mg, przykład referencyjny 13(c)] w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze 0°C dodano wodorek diizobutyloglinu (12 ml, 1M w tetrahydrofuranie) w atmosferze azotu. Następnie uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego 1N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego (20 ml). Po 1 godzinie mieszaninę zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (40 ml). Warstwę organiczną oddzielono i następnie wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (221 mg) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 188-189°C. MS: 430 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 37
Ester etylowy kwasu 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}akrylowego
Fosfonooctan trietylu (60 ml) dodano w temperaturze 0°C do zawiesiny wodorku sodu (22,4 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetoksyetanie (3 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karboaldehyd [120 mg, przykład referencyjny 36] w dimetoksyetanie (2 ml) i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Następnie połączone części organiczne przemyto solanką przed suszeniem nad siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (126 mg) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 159-162°C. MS: 500 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 38 (a) Ester etylowy kwasu 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}propionowego
Do zawiesiny estru etylowego kwasu 3-{1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilo}akrylowego [100 mg, przykład referencyjny 37] dodano pallad (15,7 mg, 10% na węglu aktywowanym) w przemysłowym spirytusie skażonym (25 ml). Następnie uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze wodoru przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe roztarto z wodą, przesączono i osuszono, uzyskując tytułowy związek (92 mg) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 280-282°C. MS: 502 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie 38(a), lecz stosując 3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]prop-2-enonian etylu (przykład referencyjny 47), wytworzono 3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]propionian etylu w postaci pomarańczowej gumy, którą użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
1H NMR [(CD3)2SO]; (8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 4,07 (2H, q, J = 7,6 Hz); 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz); 2,70 (6H, s); 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 39
4-metoksy-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Tytułowy związek wytworzono w postaci brązowego ciała stałego stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 18, lecz stosując 2-(1-N-tertbutyloksykarbonylo-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-4-metoksy-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (przykład referencyjny 40). HPLC (metoda A):
RT = 8,49 minuty. MS: 448 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 40
2- (1-tert-butyloksykarbonylo-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-4-metoksy-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszany roztwór diizopropyloaminy (0,21 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml), w temperaturze -70°C i w atmosferze azotu, potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (0,6 ml, 2,5M) w czasie minut, utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Po wymieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę dodano, w temperaturze -30°C, do roztworu 4-metoksy-1-(1-tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (przy52
PL 209 572 B1 kład referencyjny 41, 280 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml), utrzymując temperaturę poniżej -25°C. Po umożliwieniu ogrzania do temperatury -15°C w ciągu 1 godziny dodano roztwór chlorku cynku w tetrahydrofuranie (2,8 ml, 0,5M), utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną potraktowano tetrakis(trifenylofosfino)palladem [0] (54 mg) i estrem tert-butylowym kwasu 3-bromo-5-metoksyindolo-1-karboksylowego (przykład referencyjny 11(a), 152 mg) i mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin, a następnie potraktowano wodą (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone części organiczne przemyto solanką (2 x 15 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (45 mg) w postaci białej pianki. TLC RF = 0,34 (octan etylu/pentan: 1/1). HPLC (metoda A): RT = 9,72 minuty.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 41
4-metoksy-1-(1-tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszaninę 4-nitro-1-(1-tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyny [przykład referencyjny 9(b), 0,77g] i suchego dimetyloformamidu (25 ml) potraktowano metanolanem sodu (0,17 g) i mieszano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Następnie dodano drugą część metanolanu sodu (0,085 g) i mieszanie prowadzono jeszcze przez 8 godzin, a następnie dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i przemyto mieszaniną woda/solanka (1/1, 60 ml). Części organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego. HPLC: RT = 9,73 minuty.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,22 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J = 9,4 Hz); 7,71 (1H, d, J = 3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J = 3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 42
4-fenylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Zawiesinę tetrafluoroboranu 1-(2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyn-4-ono)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynowego (przykład referencyjny 43, 1,0 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) potraktowano roztworem bromku fenylomagnezowego w tetrahydrofuranie (9,6 ml, 1M) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny przed dodaniem wody (100 ml) i tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano chloroformem (3 x 100 ml) i połączone części organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (99:1 objętościowo), uzyskując tytułowy związek (83 mg) w postaci białego ciała stałego. MS: 195 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,27 (1H, d, J = 4,1 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,19 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,60 (1H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 43
Tetrafluoroboran 1-(2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyn-4-ono)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyniowy
Mieszaninę 0-2,4,6-trimetylosulfonyloacetohydroksamianu etylu (28,5 g) w kwasie nadchlorowym (160 ml, 70%) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano dichlorometan (30 ml). Mieszaninę wylano do mieszaniny lód/woda (1 litr) i szybko ekstrahowano trzy razy dichlorometanem (100 ml). Połączone części organiczne przemyto dwukrotnie solanką (100 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Następnie części organiczne dodano powoli do roztworu 1H-pirolo[2,3-b]-pirydyny (11,8 g) w dichlorometanie (100 ml). Filtracja dała 2,4,6-trimetylofenylosulfonian 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]pirydyniowy, który użyto bezpośrednio w następnym etapie. Mieszaninę 2,4,6-trimetylofenylosulfonianu 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]pirydyniowego (16,6 g) i 3-acetylo-6-metylo-2H-piran-2,4-(3H)dionu (8,8 g) w stężonym kwasie chlorowodorowym (40 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, następnie ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (30 ml) i rozcieńczono roztworem kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym (54% objętościowych, 30 ml) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Filtracja dała tytułowy związek (15,0 g) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 247-248°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (9,24 (1H, d, J = 7,5 Hz); 9,13 (1H, d, J = 7,5 Hz); 8,08 (1H, d, J = 4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J = 4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 44 (a) 3-[6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu
Do roztworu malonianu dimetylu (1,3 g) rozpuszczonego w N-metylopirolidynonie (30 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano wodorek sodu (0,39 g). Po 10 minutach dodano rozPL 209 572 B1 twór jodku [6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowego [1,12 g, przykład referencyjny 45(a)] i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono z mieszaniem przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (100 ml). Połączone frakcje organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (0,5 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (9,48 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J = 8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J = 8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 44(a), lecz stosując jodek [6-(4-(1-metylo)etoksy)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy [przykład referencyjny 45(b)] wytworzono 3-[6-(4-(1-metylo)etoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu w postaci beżowego ciała stałego. MS: 398 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: (10,1 (szeroki s, 1H); 8,41 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,62 (d, 2H, J = 8,21 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8,20 Hz); 4,64 (m, 1H); 4,45 (t, 1H); 3,78 (d, 1H); 3,60 (s, 6H); 1,41 (d, 6H, J = 4,41 Hz).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 44(a), lecz stosując jodek [6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy [przykład referencyjny 45(c)] wytworzono 3-[6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu w postaci białawego ciała stałego.
NMR DMSO 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (t, 1H) 3,7 (s, 6H), 3,6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 44(a), lecz stosując jodek [6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy [przykład referencyjny 45(d)] wytworzono 3-[6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]propiono-1,1-dikarboksylan dimetylu w postaci białawego ciała stałego. MS: 369 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 45 (a) Jodek [6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy
Do roztworu [6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]-pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminy [0,8 g, przykład referencyjny 46(a)] w tetrahydrofuranie (50 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze 40°C dodano jodek metylu (4,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeprowadzono do toluenu (30 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego, które użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 45(a), lecz stosując 6-(4-(1-metylo)etoksy)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę [przykład referencyjny 46(b)] wytworzono jodek [6-(4-(1-metylo)etoksy)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]-metylotrimetyloamoniowy w postaci beżowego ciała stałego, które użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 45(a), lecz stosując [6-(4-fluorofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę [przykład referencyjny 46(c)] wytworzono jodek 6-(4-fluoro-fenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy w postaci ż ó ł tego ciał a stał ego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (13,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 45(a), lecz stosując [6-(4-metoksyfenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę [przykład referencyjny 46(d)] wytworzono jodek 6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylotrimetyloamoniowy w postaci białawego ciała stałego. MS: 297 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 46 (a) [6-(4-tert-butylofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloamina
Do roztworu dimetyloaminy (15 ml 2M roztworu w tetrahydrofuranie) i kwasu octowego (0,45 ml) w temperaturze 0°C dodano formaldehyd (2,25 ml 40% roztworu wodnego). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 6-(4-tert-butylofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny [6,9 g, przykład 1(w)] w tetrahydrofuranie (400 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu, so54
PL 209 572 B1 lanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną tetrahydrofuranu i metanolu (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (0,8 g) w postaci żółtego ciała stałego. MS:
309 (MH+). HPLC (metoda A): RT = 1,93 minuty.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 46(a), lecz stosując 6-[4-(1-metylo)etoksyfenylo]-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład 1(aa)] wytworzono 6-(4-(1-metylo)etoksy)fenylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę w postaci beżowego ciała stałego.
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 46(a), lecz stosując 6-(4-fluorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład 1(ae)] wytworzono [6-(4-fluorofenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę w postaci białawego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 46(a), lecz stosując 6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazynę [przykład 1(af)] wytworzono [6-(4-metoksyfenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-7-ylo]metylodimetyloaminę w postaci białawego ciała stałego. MS: 282 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 47
3-[2-dimetyloamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)fenylo]prop-2-enonian etylu
Do roztworu 6-(4-amino-3-bromo)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny [0,1 g, przykład referencyjny 48] w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) w probówce Schlenka dodano akrylan etylu (0,25 ml), octan palladu (II) (0,05 g), tri-(2-metylofenylo)fosfinę (0,07 g) i tributyloaminę (0,8 g). Probówkę szczelnie zamknięto i ogrzewano w temperaturze 95°C przez 24 godziny, następnie pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez kolejne 24 godziny. Reakcję zatrzymano wodą (150 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml), przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskaną pomarańczową gumę roztarto z toluenem, uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,04 g). TLC: RF = 0,46 (octan etylu).
1H NMR [(CD3)2SO]: (12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,89 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,19 (1H, s); 6,81 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 48
6-(3-brorno-4-dimetyloamino)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Do mieszanego roztworu 4-(dimetyloamino)benzonitrylu (2,19 g) w chloroformie (15 ml) dodano kroplami pirydynę (1,2 ml) i roztwór bromu (0,75 ml) w chloroformie (15 ml) w ciągu 45 minut. Po całkowitym dodaniu, mieszaninę mieszano przez następne 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą, solanką i zatężono, uzyskując żółty olej 3-bromo-4-dimetyloaminobenzonitryl, który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Tymczasem, mieszany roztwór diizopropyloaminy (2,7 ml) w tetrahydrofuranie (50 ml), w temperaturze -15°C i w atmosferze azotu, potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (7,70 ml, 2,5M) w czasie 30 minut, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Po wymieszaniu przez 30 minut, mieszaninę potraktowano metylopirazyną (1,21 g) w czasie 15 minut, następnie mieszano przez 1 godzinę. Dodano roztwór 3-bromo-4-(dimetyloamino)benzonitrylu w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin, następnie odstawiono przez noc, po czym potraktowano wodą (10 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną mieszaninę potraktowano mieszaniną wody i octanu etylu (1:1 objętościowo) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Uzyskany osad zebrano przez filtrację i przemyto starannie mieszaniną woda/octan etylu (1:1 objętościowo), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (1,0 g). TLC: RF = 0,41 (octan etylu).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 49
6-(3-tert-butylodimetylosililoksy-4-metoksy)fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyna
Mieszany roztwór diizopropyloaminy (3,6 ml) w tetrahydrofuranie (133 ml), w temperaturze -15°C i w atmosferze azotu, potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (11,21 ml, 2,5M) w czasie 30 minut, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Po wymieszaniu przez 30 minut mieszaninę potraktowano metylopirazyną (2,04 g) w czasie 15 minut, następnie mieszano przez 1 godzinę, po czym potraktowano roztworem 3-tert-butylodimetylosililoksy-4-metoksybenzonitrylu (5,7 g, przykład referencyjny 50) w tetrahydrofuranie (20 ml) w czasie 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej
PL 209 572 B1
-10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin, następnie odstawiono przez noc, po czym potraktowano wodą (10 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone części organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (32:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,62 g) w postaci brązowego ciała stałego, który użyto bezpośrednio w następnym etapie.
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); 0,82 (9H, s); 0,01 (6H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 50
3- tert-butylodimetylosililoksy-4-metoksy)benzonitryl
Roztwór izo-waniliny (10,0 g) w dimetyloformamidzie (100 ml) potraktowano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (9,14 g) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Wodną frakcję starannie ekstrahowano octanem etylu i połączone frakcje organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowe ciało stałe, które rozpuszczono w tetrahydrofuranie (200 ml). Po potraktowaniu wodorkiem sodu (2,8 g), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano roztwór chlorku tert-butylodimetylosililu (10,9 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez noc. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Ekstrakt organiczny osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną pentanu i dichlorometanu (1:3, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (14,7 g) w postaci bezbarwnego oleju, który użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
1H NMR [(CD3)2SO]: (7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3,70 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 51
4- (1-metylo)etoksybenzonitryl
Roztwór 4-cyjanobenzenu (1 g) w heksametylenotetraaminie (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia aż do rozpuszczenia. Następnie, dodano 25% wodny roztwór wodorotlenku sodu (2,7 ml) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Kroplami dodano jodek 1-metyloetylu (5,71 g) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin, a następnie wylano do wody (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu (30 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, następnie solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i heptan (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,2 g) w postaci białego ciała stałego. MS: 162 (MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ: 7,58 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 4,62 (m, 1H); 1,38 (d, 6H, J = 5,4 Hz).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 52
1H-5-Cyjano-1-metylo-2-(metylotio)imidazol
Roztwór 1H-1-metylo-2-(metylotio)imidazol-5-karboaldehydu (0,76 g) [przykład referencyjny 53(a)] w dimetyloformamidzie (15 ml) potraktowano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (0,68 g). Mmieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,47 g) w postaci beżowego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania, temperatura topnienia 115°C. MS: 154 (MH+).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 53 (a) 1H-1-metylo-2-(metylotio)imidazolo-5-karboksyaldehyd
Mieszany roztwór 1H-1-metylo-2-(metylotio)imidazol-5-ilometanolu (8,1 g) [przykład referencyjny 54] i ditlenku manganu (28,97 g) w dichlorometanie (160 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono poprzez warstwę celitu. Dichlorometan odparowano, uzyskując tytułowy związek (6,61 g) w postaci żółtego ciała stałego, które użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 53(a), lecz stosując 1-metylo-5-fenylopirazol-3-ilometanol [przykład referencyjny 66] wytworzono 1-metylo-5-fenylopirazolo-3-karboaldehyd, temperatura topnienia 106-108°C.
PL 209 572 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 54
1H-1-metylo-2-(metylotio)imidazol-5-ilometanol
Do mieszanej zawiesiny 1H-1-metylo-2-(tio)imidazol-5-ilometanolu (5 g) [przykład referencyjny 55] w metanolu (500 ml) wkroplono 1N roztwór wodorotlenku sodu (36 ml) w temperaturze pokojowej. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Jodometan dodano kroplami i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odparowaniu metanolu, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i dodano wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość krystalizowano z eteru, uzyskując tytułowy związek (4,3 g) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 51°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 55
1H-1-metylo-2-(tio)imidazol-5-ilometanol
Mieszaninę 12,8 g dimeru dihydroksyacetonu, 20,7 g tiocyjanianu potasu i 12,4 g metyloaminy dodano do roztworu 16 ml kwasu octowego i 100 ml butanolu. Uzyskaną białą mieszaninę mieszano przez 70 godzin, po czym zawieszono ją w 50 ml wody i przesączono. Ciało stałe przemyto wodą (60 ml), następnie eterem dietylowym (60 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (16 g) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 204°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 56 (a) 3-cyjano-1-metylo-1H-indazol
Wodorek sodu (0,37g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) dodano do roztworu 3-cyjano-1H-indazolu (1,20 g, przykład referencyjny 57) w suchym dimetyloformamidzie (30 ml) w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie potraktowano jodkiem metylu (0,85 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (15 ml). Wytrącone ciało stałe przesączono, następnie przemyto wodą, po czym osuszono, uzyskując tytułowy związek (0,80 g) w postaci beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 73°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (7,91 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 4,21 (s, 3H).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w powyższym przykładzie referencyjnym 56(a), lecz stosując 3-cyjano-4-fenylo-1H-pirol [przykład referencyjny 58] wytworzono 3-cyjano-1-metylo-4-fenylo-1H-pirol.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 57
3-cyjano-1H-indazol
Roztwór cyjanku o-aminobenzylu (0,5 g) w wodnym 1N roztworze kwasu chlorowodorowego (9,6 ml), potraktowano wodnym 1N roztworem azotynu sodu (3,85 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut, mieszaninę reakcyjną przesączono. Ciało stałe rekrystalizowano z etanolu, uzyskując tytułowy związek (0,4 g) w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 138-140°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: (7,89 (d, 1H, J = 7,7Hz); 7,76 (d, 1H, J = 7,9Hz); 7,48 (t, 1H); 7,41 (t, 1H).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 58
3- cyjano-4-fenylo-1H-pirol
Roztwór cynamonitrylu (16,53 g) i (para-toluenosulfonylo)metyloizocyjanku (25 g) w mieszaninie eteru i sulfotlenku dimetylu (450 ml, 2:1) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (6,14 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w eterze (50 ml). Zaszła reakcja egzotermiczna. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono wodą (500 ml) i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano trzy razy eterem (250 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano chromatografii filtracyjnej na warstwie krzemionki, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1 l, 1:4, objętościowo), a następnie mieszaniną octanu etylu i pentanu (2 l, 2:3, objętościowo). Frakcje zawierające wymaganą substancję zatężono i pozostałość zawieszono w pentanie (500 ml), mieszając, następnie przesączono, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 120-122°C. MS: 167 (MH-).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 59
4- pirazynylo-1-buten
Roztwór diizopropyloaminolitu [wytworzonego z roztworu butylolitu w heksanach (100 ml, 2,5M) i diizopropyloaminy (25,3 g) w temperaturze -35°C] potraktowano roztworem 2-metylopirazyny (23,5 g) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml) w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze
-20°C przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano roztworem bromPL 209 572 B1 ku allilu (30,8 g) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml). Tę mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, następnie pozostawiono przez noc, po czym potraktowano nasyconym roztworem chlorku amonu (50 ml), a następnie wodą (200 ml). Następnie, mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem (200 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość destylowano, uzyskując tytułowy związek (22 g) w postaci bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 70°C/1 mm Hg.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 60
2-[5-(pirydyn-4-ylo)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszaninę 2-[5-(1-benzyloksykarbonylo-1,2,5,6-tetra-hydropirydyn-4-ylo)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (1,7 g, przykład referencyjny 61), etanolu (53 ml) i palladu na wę glu (0,35 g) mieszano w obecnoś ci wodoru przez 4 godziny, nastę pnie pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Po następnym dniu dodano następną ilość palladu na węglu (0,18 g, 10%) i mieszanie kontynuowano w obecności wodoru przez kolejne 8 godzin. Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 4 dni, mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez Hyflo i placek filtracyjny przemyto starannie etanolem. Połączone przesą cz i popł uczyny potraktowano palladem na węglu (0,35 g) i mieszaninę mieszano w obecności wodoru. Mieszaninę przesączono poprzez Hyflo i placek filtracyjny przemyto starannie etanolem. Połączone przesącz i popłuczyny zatężono i pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (4:1, obję toś ciowo), uzyskują c tytuł owy związek w postaci jasnobrą zowego ciał a stał ego, temperatura topnienia 82-85°C.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 61
2-[5-(1-benzyloksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1-metylo-1H-indol-3-ilo]-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszaninę 1-[3,6-dihydro-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo](2H)pirydynakarboksylanu benzylu (2 g, wytworzonego według procedury opisanej przez P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, str. 3705-3708), dichloro-[1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]palladu [II] (0,25 g) i węglanu potasu (2,42 g), w atmosferze azotu, potraktowano roztworem estru 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowego kwasu trifluorometanosulfonowego [1,6 g, przykład referencyjny 18(a)] w dimetyloformamidzie (76 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny (TLC wciąż wykazywała obecność substancji wyjściowej), następnie potraktowano następną ilością estru 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowego kwasu trifluorometanosulfonowego (0,15 g), następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano następną ilość estru 1-metylo-3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-2-ylo]-1H-indol-5-ilowego kwasu trifluorometanosulfonowego [0,15 g, przykład referencyjny 18 (a)] i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kolejne 4 godziny, po czym zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę , i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu (50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentan (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek w postaci jasnobrązowej lepkiej cieczy, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 62 (a) 2-jodo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-4-karbonitryl
Mieszany roztwór diizopropyloaminy (0,38 ml) w tetrahydrofuranie (7 ml), w temperaturze -70°C i w atmosferze azotu, potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanach (1,06 ml, 2,5M) w czasie 5 minut, utrzymują c temperaturę poniż ej -65°C. Po wymieszaniu przez 20 minut mieszanin ę dodano, w temperaturze -70°C, do roztworu 1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-4-karbonitrylu (0,65 g, przykład referencyjny 63) w tetrahydrofuranie (15 ml) i mieszano w temperaturze -70°C przez 45 minut. Następnie dodano roztwór jodu (0,9 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze -70°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny i mieszano przez 18 godzin, a następnie potraktowano wodą (10 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (75 ml) i wodę (50 ml). Substancję nierozpuszczalną odsączono, przemyto eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,45 g) w postaci białego ciała stałego. Przesącz oddzielono i części organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 30 ml), wodą (30 ml) i solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym,
PL 209 572 B1 uzyskując tytułowy związek (0,25 g) w postaci kremowego ciała stałego. TLC RF = 0,43 (octan etylu/heptan 1:1). MS: 424 (MH+).
(b) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 62(a), lecz stosując
4- chloro-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 9(c)] wytworzono 4-chloro-2-jodo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białawej pianki. MS: 432 (MH+).
1H NMR (CDCI3): (8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 (s,3H).
(c) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 62(a), lecz stosując
5- fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 67] wytworzono 2-jodo-5-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
(d) Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie referencyjnym 62(a), lecz stosując 4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę [przykład referencyjny 9(e)] wytworzono 2-jodo-4-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę w postaci białego ciała stałego.
1H NMR [(CD3)2SO]; (8,43 (1H, d, J = 4,5Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5Hz); 7,69 (2H, dd, J = 7,2, 1,9Hz); 7,56 (2H, tt, J = 7,2, 1,9Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,0Hz), który użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 63
1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-4-karbonitryl
Mieszaninę tetrafluoroboranu 1-(2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyn-4-ono)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyniowego (przykład referencyjny 43, 5,0 g) i wodę (80 ml) potraktowano nasyconym wodnym roztworem cyjanku potasu (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano roztwór chlorku tolueno-4-sulfonylu (2,9 g) w toluenie (100 ml), roztwór wodorotlenku sodu (4,0 g) w wodzie (10 ml) i wodorosiarczan tetrabutylamoniowy (0,05 g) i mieszano w temperaturze pokojowej 72 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i podzielono. Części wodne ekstrahowano trzy razy octanem etylu (50 ml) i połączone części organiczne przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i heptanu (3/7, objętościowo), uzyskując tytułowy związek (1,1 g) w postaci białego ciała stałego, TLC: RF = 0,60 (octan etylu/heptan, 3:7).
1H NMR [(CD3)2SO]: (8,54 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J = 4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J = 3,3 Hz); 2,39 (3H, s); 1H-pirolo[2,3-b]-pirydyno-4-karbonitryl (0,13 g) w postaci białego ciała stałego, TLC RF = 0,24 (octan etylu/heptan 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: (10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz); 7,59 (1H, m); 7,40 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,78 (1H, m).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 64
4-chloro-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
N-tlenek 1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (przykład referencyjny 65) (10,0 g) w tlenochlorku fosforu (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i wartość pH roztworu doprowadzono do 8-9, uzyskany osad przesączono i osuszono na powietrzu, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (10,2 g).
MS: 152 (MH+).
1H NMR (CDCl3): (8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 65
7-tlenek 1H-pirolo[2,3-b]pirydyny
Roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (224,3 g) w dichlorometanie (1500 ml) ochłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano kroplami 1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (59,1 g) w dichlorometanie (500 ml) w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zatężono, rozcieńczono metanolem (1500 ml) i potraktowano 10% roztworem węglanu potasu w wodzie (300 ml). Zawiesinę przesączono i przesącz zatężono do suchej masy. Pozostałość poddano chromatografii na obojętnym tlenku glinu stosując 20% metanolu w dichlorometanie, uzyskując tytułowy związek w postaci brązowego ciała stałego (47,0 g). MS: 135 (MH+).
1H NMR (CDCl3): (13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 66
1-metylo-5-fenylopirazol-3-ilometanol
Mieszaną zawiesinę borowodorku sodu (1,28 g) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) potraktowano chlorkiem wapnia (1,88 g). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie potraktowano roztworem 1-metylo-5-fenylopirazol-3-ilokarboksylanu etylu (5,2 g, wytworzony według procedury opisanej przez Martins i in., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml).
PL 209 572 B1
Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 dni i w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, mieszaninę potraktowano roztworem wodorotlenku sodu (50 ml, 1N). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, a następnie ekstrahowano trzy razy dichlorometanem (140 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 95-99°C.
Przykład referencyjny 67
5-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Mieszaninę kwasu fenyloboronowego (1,74 g), 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonylo)-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyny [5 g, przykład referencyjny 9(d)], (tetrakis)trifenylofosfinopalladu [0] (0,49 g) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (133 ml) i dimetyloformamidu (266 ml), w atmosferze azotu, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez Hyflo, a następnie zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (25 ml) i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (25 ml), następnie solanką (20 ml), po czym osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną pentanu i eteru (1:1, objętościowo), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia. 151-152°C. MS: 335 (MH+).
Procedury badania in vitro
A. Procedury badania Syk in vitro
1. Wpływy hamujące związków na kinazę Syk
Wpływy hamujące związków na kinazę Syk określono stosując rozłożoną w czasie próbę fluorescencyjną
Domenę katalityczną kinazy Syk (reszty A340-N635) wyrażono jako białko fuzyjne w komórkach drożdżowych i oczyszczono do homogeniczności. Aktywność kinazy określono w 50 mM buforze Tris-HCl o pH 7,0 zawierającym 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 μΜ adenozynotrifosforanu i 10 μΜ syntetycznego peptydu Biotyna-(e-Alanina)3-DEEDYEIPP-NH2. Reakcje enzymatyczne zakończono przez dodanie buforu, zawierającego 0,4M KF, 133 mM EDTA, o pH 7,0, zawierającego koniugat streptawidyna-XL665 i fosfoswoiste przeciwciało monoklonalne, sprzężone z kryptatem europu (Eu-K). Charakterystyki tych dwóch fluoroforów, XL-665 i Eu-K dostarczyli G. Mathis i współp., Anticancer Research, 1997, 17, strony 3011-3014.
Specyficzny długotrwały sygnał XL-665, wytwarzany tylko, gdy syntetyczny peptyd jest fosforylowany przez Syk, mierzono przy zastosowaniu analizatora Packard Discovery Microplate. Hamowanie aktywności Syk przez związki według wynalazku wyrażono jako procent hamowania aktywności kontrolnej, wykazywanej w nieobecności badanych związków. Szczególne związki według wynalazku hamują aktywność Syk z IC50 w zakresie 100 mikromoli do 10 nanomoli. Korzystne związki według wynalazku hamują aktywność Syk z IC50 w zakresie 100 nanomoli do 10 nanomoli.
2. Wywołana antygenem degranulacja szczurzych białaczkowych komórek zasadochłonych (RBL) mierzona przez uwalnianie [3H]5-hydroksytryptaminy (serotoniny)
2.1. Hodowla komórkowa, znakowanie komórek RBL-2H3 i wykonanie próby
W każdej 24-studzienkowej płytce hodowlanej umieszczono 6 x 106 komórek RBL-2H3. Komórki przemyto i zawieszono w 15 ml DMEM-10, zawierającym 25 μl 1 mCi/ml [3H]-serotoniny (stężenie końcowe 0,5 μθί/ml) i 1 μg/ml (15 ml) IgE anty-DNP. 0,5 ml zawiesiny komórkowej dodano do każdej ze studzienek 24-studzienkowej płytki. Komórki inkubowano przez 2 dni w 37°C, aż do ich zlania. Podłoże ostrożnie aspirowano z każdej studzienki, a następnie komórki przemywano próbnym buforem. Końcową 200 ml objętość próbnego buforu (+ lub - badane związki w odpowiednich stężeniach) dodano następnie do każdej z trzech odtwarzalnych studzienek. 100 ng/ml DNP (antygen) dodano następnie do wszystkich studzienek (z wyjątkiem negatywnych studzienek kontrolnych, tj. do pomiaru spontanicznego uwalniania [3H]-serotoniny w nieobecności krzyżowego łączenia receptora). Komórki inkubowano przez 30 minut w 37°C i reakcję zatrzymano przez przeniesienie 100 μl supernatantu z każdej próbki na płynną scyntylacyjną płytkę do mikromiareczkowania trzymaną w lodzie. 200 μl scintillant-40 dodano następnie do każdej studzienki płytki do mikromiareczkowania i płytkę odczytano w liczniku scyntylacyjnym Topcount Liquid.
PL 209 572 B1
2.2. Obliczenie wyników (i) Obliczono średnią ± standardowy błąd średniej (s.e.m.) dla każdej serii potrójnych studzienek.
(ii) Maksymalna odpowiedź występowała w pozytywnych studzienkach kontrolnych zawierających antygen (10 ng/ml), ale nie związek.
(iii) Minimalna odpowiedź występowała w studzienkach kontrolnych nie zawierających ani antygenu, ani związku.
(iv) Stosując te wartości jako odpowiednio wartość maksymalną (100%) i minimalną (0%) dane znormalizowano podając procent maksymalnej odpowiedzi.
(v) Wykreślono krzywą dawka-odpowiedź i obliczono IC50 dla związku.
Związki według wynalazku hamują wywołaną antygenem degranulację szczurzych zasadochłonnych komórek białaczkowych z EC50 w zakresie 100 mikromoli do 0,01 mikromoli.
B. Procedury badania KDR in vitro
1. Wpływy hamujące związków na KDR
Wpływy hamujące związków w próbie fosforylacji substratu KDR określono stosując próbę na płytce FlashPlate (96-studzienkowe płytki, New England Nuclear).
Domenę cytroplazmiczną ludzkiego enzymu sklonowano jako fuzję S-transferazy glutationowej (GST) w wektorze ekspresji pFastBac-GST tag (ramka odczytu) B bakulowirusa. Białko wyrażono w komórkach SF21 i oczyszczono do około 60% homogeniczności.
Aktywność kinazy określono w 20 mM soli sodowej kwasu 4-morfolinopropanosulfonowego, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM Ditiotreitolu, 2,5 mM kwasu etylenoglikolo-bis-(beta-aminoetyloetero)-N,N'-tetraoctowego, 10 mM β-glicerofosforanu, pH 7,2 zawierających 10 mM MgCl2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pl związku dodano do 70 pl buforu kinazy, zawierającego 100 ng receptora domeny enzymu kinazy (KDR) w 4°C. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie 20 pl roztworu zawierającego 2 pg substratu (fragment SH2-SH3 PLCy wyrażonego jako białko fuzyjne GST), 2 pCi γ P[ATP] i 2 pM zimnego ATP. Po 1 godzinie inkubacji w 37°C reakcję zatrzymano przez dodanie 1 objętości (100 pl) 200 mM EDTA. Bufor próbny następnie usunięto i studzienki przemyto trzykrotnie 300 pl roztworu soli buforowanego fosforanem. Radioaktywność zmierzono w każdej studzience stosując przyrząd Packard Model Top Count NXT.
Sygnał tła oszacowano w oparciu o pomiar radioaktywności w poczwórnych studzienkach, za33 wierających kompletny próbny koktajl (γ P-[ATP], KDR i substrat PLCg) w nieobecności badanego związku.
Hamowanie aktywności KDR związkiem według wynalazku wyrażono jako procentowe hamowanie aktywności kontrolnej wykazywanej w nieobecności badanego związku.
pM SU5614 (Calbiochem) umieszczono w poczwórnych studzienkach na każdej płytce jako kontrolę hamowania. Obliczono IC50 dla związków według wynalazku przez wykreślenie krzywej dawka-odpowiedź. IC50 odpowiadało stężeniu związku według wynalazku, które wywoływało 50% hamowanie aktywności kinazy.
Szczególne związki według wynalazku hamują aktywność KDR z IC50 w zakresie 100 mikromoli do 0,3 mikromoli.
2. Aktywność komórkowa na komórce śródbłonka
2.1 Hamowanie zależnej od śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF) proliferacji ludzkich komórek śródbłonka mikronaczyniowego skóry (HDMEC)
Aktywność anty-KDR cząsteczek według wynalazku oceniono poprzez wychwyt [14C]tymidyny na HDMEC (ludzkie komórki śródbłonka mikronaczyiowego skóry) w odpowiedzi na VEGF. Pierwszego dnia 5000 komórek HDMEC na studzienkę (Promocell, pasaż 5 do 7) umieszczono w 100 pl na 96-studzienkowych płytkach Cytostar (Amersham) pokrytych czynnikiem wiążącym (AF, Cascad Biologics) w 37°C, 5% CO2. Drugiego dnia kompletne podłoże komórkowe (podłoże podstawowe uzupełnione 5% płodowego osocza cielęcego (FCS) i koktajlem czynników wzrostu) zastąpiono podłożem minimalnym (podłoże podstawowe uzupełnione 5% FCS) i komórki inkubowano przez kolejne 24 godziny. Trzeciego dnia podłoże zastąpiono 200 pl świeżego podłoża minimalnego uzupełnionego lub nie uzupełnionego 100 ng/ml VEGF (R & D System) i zawierającego lub nie zawierającego związki według wynalazku i 0,1 pCi [14C]-tymidyny. Komórki inkubowano w 37°C, 5% CO2 przez 4 dni. Wychwyt [14C]-tymidyny określono ilościowo przez zliczenie radioaktywności. Próby przeprowadzono w potrójnych studzienkach. Końcowe stężenie DMSO w próbie wynosi 0,1%. % hamowania obliczono jako [Cpm(+VEGF) - Cpm(+vEGF+cpd) / Cpm(+VEGF) - Cpm(BM5%FCS)] x 100.
PL 209 572 B1
2.2. Wpływ cząsteczek na zależny od VEGF wzrost HDMEC
HDEMC (5000 komórek na studzienkę) umieszczono na kompletnym podłożu (CM) na 96-studzienkowych płytkach Cytostar (Amersham) pokrytych czynnikiem wiążącym (AF, Cascad Biologies) w 37°C, 5% CO2 pierwszego dnia. Następnie, kompletne podłoże usunięto, a komórki inkubowano w 200 μl kompletnego podłoża zawierającego cząsteczki według wynalazku i [14C]-tymidynę (0,1 μφ). Wychwyt [14C]-tymidyny oceniono ilościowo stosując płytkę Wallac typu beta po 3 dniach inkubacji. % hamowania obliczono jako [cpm(CM) - cpm(CM+cpd) / cpm(CM)] x 100.
C. Procedury badań in vitro dla kinazy Aurora 2
1. Wpływy hamujące związków na kinazę Aurora 2
Wpływy hamujące związków na kinazę Aurora 2 określono stosując radioaktywną próbę na płytce FlashPlate z chylatem niklu. Pełnej długości N-końcowo oznaczona His tag rekombinowaną kinazę Aurora 2 wyrażono w E. coli i oczyszczono prawie do homogeniczności.
C-końcowy fragment (Q1687-H2101) N-końcowo oznaczonej His tag NuMA (białko jądrowe związane z aparatem mitotycznym) wyrażono w E. coli, oczyszczono chromatografią z zastosowaniem chelatu niklu i stosowano jako substrat w próbie kinazy Aurora 2. Dla określenia aktywności kinazy substrat NuMA był świeżo równoważony w buforze kinazy (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) uzupełnionej 10% (obj./obj.) glicerolem i 0,05% (masa/obj.) NP40 przez chromatografię na kolumnie Pharmacia PD10.
Aktywność kinazy Aurora 2 mierzono na płytce FlashPlate z chelatem niklu (New England Nuclear, model SMP107). Każda studzienka zawierała 100 μl następującego roztworu: 0,02 μΜ kinazy
Aurora 2; 0,5 μΜ substratu NuMA; 1 μΜ ATP uzupełniony 0,5 μφ [γ- P]-ATP. Roztwory inkubowano przez 30 minut w 37°C. Bufor próbny następnie usunięto, a studzienki przepłukano 300 μl buforu kinazy. Zmierzono radioaktywność w każdej studzience stosując przyrząd Packard Model Top Count NXT.
Sygnał tła oszacowano na podstawie pomiaru radioaktywności w podwójnych studzienkach, zawierających samo radioaktywne ATP w buforze kinazy, traktowanych w ten sam sposób jak inne próbki. Aktywność kontrolną oszacowano na podstawie pomiaru radioaktywności w podwójnych studzienkach, zawierających kompletny koktajl próbny (ATP, Aurora 2 i substrat NuMA) w nieobecności badanego związku.
Hamowanie aktywności kinazy Aurora 2 przez związek według wynalazku wyrażono jako procent hamowania aktywności kontrolnej w nieobecności badanego związku. Staurosporyna była umieszczona na każdej płytce jako kontrola hamowania.
IC50 obliczono dla związków według wynalazku przez wykreślenie krzywej dawka-odpowiedź. IC50 odpowiadało stężeniu związku według wynalazku, które wywoływało 50% hamowanie aktywności kinazy.
Szczególne związki według wynalazku hamują aktywność kinazy Aurora 2 z IC50 w zakresie 100 mikromoli do 0,3 mikromoli.
D. Procedury badania in vitro dla FAK
1. Wpływy hamujące związków na FAK. Wpływy hamujące związków na kinazę FAK - próba autofosforylacji - określono stosując rozłożoną w czasie próbę fluorescencyjną
Pełnej długości cDNA ludzkiego enzymu klonowano w bakulowirusowym wektorze ekspresji pFastBac HTc. Białko wyrażono i oczyszczono do około 70% homogeniczności. Aktywność kinazy określono w 50 mM Hepes pH 7,2, zawierającym 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΜ adenozynotrifosforanu. Reakcje enzymatyczne zakończono przez dodanie buforu Hepes pH 7,0, zawierającego 0,4M KF, 133 mM EDTA, 0,1% BSA zawierającego przeciwciało przeciw-6His znakowane XL665 (FAK jest His-tag) i monoklonalne tyrozynowe przeciwciało fosfoswoiste sprzężone z kryptanem europu (Eu-K). Charakterystyki dwóch fluoroforów, XL-665 i Eu-K dostarczył G. Mathis i współp., Anticancer Research, 1997, 17, strony 3011-3014. Swoisty długi sygnał XL-665, wytwarzany tylko wtedy, gdy enzym FAK ulega autofosforylacji, mierzono z zastosowaniem analizatora Packard Discovery Microplate. Hamowanie aktywności FAK związkami według wynalazku wyrażono jako procent hamowania aktywności kontrolnej, wykazywanej w nieobecności badanych związków.
2. Proliferacja/przeżywalność ludzkich komórek czerniaka SK-Mel-28 mierzona przez wychwyt [14C] Tymidyny
2.1. Hodowla komórkowa, znakowanie komórek SK-Mel-28 i przeprowadzenie próby
SK-Mel-28 umieszczono w ilości 5000 komórek na studzienkę na 96-studzienkowej płytce Cytostar (Amersham) w 37°C, 5% CO2 pierwszego dnia. Drugiego dnia podłoże komórkowe zastąpiono
PL 209 572 B1 świeżym minimalnym podstawowym podłożem hodowlanym Eagle'a (MEM), uzupełnionym 10% FCS, 1% nie niezbędnymi aminokwasami, 1% pirogronianem sodu i zawierającym 0,1 pCi [14C]Tymidyny plus wzrastające stężenia związków w 200 pl objętości końcowej.
Komórki inkubowano w 37°C, 5% CO2 przez 48 godzin po rozpoczęciu traktowania. Próby przeprowadzono w potrójnych studzienkach.
2.2 Obliczenie wyników (i) Obliczono średnią ± s.e.m. każdej serii potrójnych studzienek.
(ii) Maksymalna odpowiedź występowała w pozytywnych studzienkach kontrolnych zawierających komórki, ale nie związek.
(iii) Minimalna odpowiedź występowała w studzienkach kontrolnych nie zawierających ani komórek, ani związku.
(iv) Stosując te wartości jako odpowiednio wartość maksymalną (100%) i minimalną (0%) dane znormalizowano podając procent maksymalnej odpowiedzi.
(v) Wykreślono krzywą dawka-odpowiedź i obliczono IC50 związku (stężenie leku, które wywołu14 je 50% spadek wychwytu [14C]-tymidyny).
3. Migracja ludzkich komórek czerniaka SK-Mel-28 na fibronektynowej matrycy
3.1. Hodowla komórkowa i przeprowadzenie próby
SK-Mel-28 (250000 komórek) wstępnie potraktowano wzrastającymi stężeniami związków przez 15 minut w 37°C, 5% CO2. Następnie, umieszczono je w obecności związku na górnej powierzchni 12 pm 12-studzienkowych chemotaktycznych komór Boyden'a (Becton Dickinson) i umożliwiono migrację do dolnej komory, zawierającej fibronektynę (10 pg/ml) jako chemoatraktant w podstawowym podłożu hodowlanym RPMI, przez 24 godziny w 37°C, 5% CO2.
Komórki następnie utrwalono i barwiono w Diff-Quick (Diff-Quick Fix, roztwory I i II, Dade Behring), a komórki z górnej powierzchni komory usuwano.
Barwnik komórek przylegających do dolnej powierzchni rozpuszczano, a migrację komórkową oceniano ilościowo przez pomiar gęstości optycznej.
Próby przeprowadzano w podwójnych studzienkach.
3.2. Obliczanie wyników (i) Obliczono średnią ± s.e.m. każdej serii podwójnych studzienek.
(ii) Maksymalna odpowiedź występowała w pozytywnych studzienkach kontrolnych zawierających komórki, którym umożliwiono migrację na fibronektynie, ale nie związek.
(iii) Minimalna odpowiedź występowała w studzienkach kontrolnych zawierających komórki, którym umożliwiono migrację na podstawowym podłożu hodowlanym bez chemoatraktanta, ale nie związek.
(iv) Stosując te wartości jako odpowiednio wartość maksymalną (100%) i minimalną (0%) dane znormalizowano podając procent maksymalnej odpowiedzi.
(v) Wykreślono krzywą dawka-odpowiedź i obliczono IC50 związku (stężenie leku, które wywołuje 50% spadek migracji komórkowej).
Szczególne związki według wynalazku hamują aktywność FAK z IC50 w zakresie 100 mikromoli do 0,3 mikromoli.
Procedury badań in vivo
1. Badania hamowania zapalenia dróg oddechowych wywołanego antygenem przez doustne jedno- i wielodniowe podawanie
Związki według wynalazku oceniono na szczurze Brown Norway cierpiącym na alergię. Modele stosowane w badaniach in vivo naśladują omawiane patologiczne cechy alergicznej choroby dróg oddechowych.
Badania te wykazały, że związki według wynalazku hamują gromadzenie się komórek zapalnych w drogach oddechowych dwadzieścia cztery godziny po inhalacji antygenu.
Zmierzono punkty końcowe przy pojawieniu się leukocytów zapalnych w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF), w płynie po wytrawieniu tkanki płucnej i w tkance, i dokonano oceny ilościowej poprzez analizę histopatologiczną.
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulano w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 pg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). 30 dnia szczury poddano ekspozycji na 1% owoalbuminę w aerozolu przez okres 30 minut. Następnie, zwierzęta przeniesiono z powrotem do klatek.
PL 209 572 B1
Protokół dawkowania
Badany lek podawano doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem prowokacji inhalacją alergenu. Cztery godziny po zakończeniu prowokacji inhalacją alergenu podano doustnie drugą dawkę leku. Dawki związku pomiędzy 3 i 100 mg/kg podawano w dwóch równych dawkach.
W oddzielnych badaniach lek podawano dwa razy dziennie przez 4 dni przed inhalacją antygenu. Ostatnią dawkę związku w tych badaniach podano 4 godziny po prowokacji antygenem.
Protokół przeprowadzania płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL)
Dwadzieścia cztery godziny po prowokacji inhalacją antygenu, komórki pozyskiwano ze światła dróg oddechowych, poddanych eutanazji zwierząt, poprzez płukanie oskrzelowopęcherzykowe i przemywanie płuc trzema wielokrotnościami 5-ml RPMI/FCS. Przemywania przeprowadzano z zatrzymaniem każdego w płucach przez 30 sekund przed delikatnym usunięciem. Zebrano trzy próbki i zmierzono liczbę całkowitą i zróżnicowaną białych komórek krwi w próbkach BAL. Do określenia wszystkich komórek i liczby zróżnicowanych komórek zastosowano układ ARGOS z zastosowaniem mikroskopii świetlnej wirowanych cytologicznie preparatów barwionych metodą Wright-Giemsa.
Protokół histopatologii płuc
Bezpośrednio po BAL w płuca wdmuchiwano 10% neutralną buforowaną formalinę (NBF), przy ciśnieniu 30 cm słupa wody. Płuca usuwano i umieszczano w słojach z 10% NBF. Po umieszczeniu w 10% NBF na minimum 24 godziny płuca poddano działaniu frakcjonowanego alkoholu i zatopiono w parafinie. Płuca rozcięto podłużnie i jeden 2 μm podłużny skrawek z każdego zwierzęcia cięto na poziomie oskrzeli głównych. Następnie skrawki barwiono hematoksyliną i eozyną. Przeprowadzono ocenę patologiczną skrawków i sklasyfikowano nabłonka oskrzelowego i warstwę podśluzówkową.
Protokół wytrawiania tkanki płucnej
W pewnych badaniach płuco poddawano wytrawianiu w celu uzyskania komórek zapalnych, zlokalizowanych w tkance. W tych badaniach komórki otrzymywano przez perfuzję lewego płuca RPMI/FCS w celu usunięcia komórek wynaczynionej krwi bezpośrednio po BAL. W badaniach tych prawe płuco nadmuchiwano i umieszczano w buforowanej formalinie do analizy histopatologicznej. Płuco poddawane wytrawianiu standaryzowano u zwierząt przez pobranie 300 mg skrawka tkanki płucnej i ekspozycje na trawienie kolagenazą.
Uwalniało to komórki z tkanki płucnej i umożliwiało ich odzyskiwanie. Liczenie wszystkich komórek i komórek zróżnicowanych przeprowadzono na tych odzyskanych komórkach.
Wyniki (i) Po inhalacji antygenu znacząco wzrasta liczba leukocytów kwasochłonnych i leukocytów obojętnochłonnych w grupach nie leczonych. Wykazano zarówno w BAL i wytrawianej tkance płucnej, jak i wyniku badania histopatologicznego płuca, znaczne zwiększenie liczby leukocytów kwasochłonnych i obojętnochłonnych.
(ii) W BAL nie obserwowano zmian liczby makrofagów/monocytów przy prowokacji antygenem lub przy stosowaniu jakiegokolwiek leku.
(iii) Związek jako zdolny do znacznego hamowania infiltracji leukocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych, 24 godziny po prowokacji antygenowej, porównano z kontrolami nie leczonymi, jak oszacowano we wszystkich trzech sposobach wymienionych powyżej. Zakres skutecznej dawki wynosił pomiędzy 3 a 100 mg/kg p. o.
(iv) W badaniach wielodniowego podawania leku występowało podobne, pod względem ilościowym, hamowanie napływu komórkowego, jak obserwowane przy badaniach jednodniowych.
Wyniki, uzyskane na szczurzym modelu infiltracji leukocytowej wywołanej antygenem, wskazują, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwzapalną, gdy są podawane profilaktycznie.
2. Hamowanie wywołanego antygenem zapalenia dróg oddechowych-badania jednodniowego dawkowania i. p.
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulono w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 μg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). 30 dnia szczury poddano ekspozycji na 1% owoalbuminę w aerozolu przez okres 30 minut. Następnie zwierzęta powróciły do klatek.
Protokół dawkowania
Badany lek podawano cztery razy raczej dootrzewnowo niż p. o., a regulamin dawkowania był następujący: 30 minut przed prowokacją 12, 4 i 8 godzin po prowokacji inhalacją alergenu.
PL 209 572 B1
Protokół przeprowadzania płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL)
Dwadzieścia cztery godziny po prowokacji inhalacją antygenu komórki pozyskiwano ze światła dróg oddechowych poddanych eutanazji zwierząt, poprzez płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe i przemywanie płuc trzema wielokrotnościami 5 ml RPMI/FCS.
Przemywania przeprowadzano zatrzymując każde w płucach przez 30 sekund przed delikatnym usunięciem. Zebrano trzy próbki i zmierzono liczbę całkowitą i zróżnicowaną białych komórek krwi w próbkach BAL. Do określenia wszystkich komórek i liczby zróżnicowanych komórek zastosowano układ ARGOS z zastosowaniem mikroskopii świetlnej wirowanych cytologicznie preparatów barwionych metodą Wright-Giemsa.
Protokół histopatologii płuc
Bezpośrednio po BAL w płuca wdmuchiwano 10% neutralną buforowaną formalinę (NBF), przy ciśnieniu 30 cm słupa wody. Płuca usuwano i umieszczano w słojach z 10% NBF. Po umieszczeniu w 10% NBF na minimum 24 godziny płuca poddano działaniu frakcjonowanego alkoholu i zatapiano w parafinie.
Płuca rozcięto podłużnie i jeden 2 μm podłużny skrawek z każdego zwierzęcia cięto na poziomie oskrzeli głównych. Następnie, skrawki barwiono hematoksyliną i eozyną. Przeprowadzono ocenę patologiczną skrawków i klasyfikację nabłonka oskrzelowego i warstwy podśluzówkowej.
Protokół wytrawiania płuc
W pewnych badaniach płuco poddawano wytrawianiu w celu uzyskania komórek zapalnych, zlokalizowanych w tkance. W tych badaniach komórki otrzymywano przez perfuzję lewego płuca RPMI/FCS w celu usunięcia komórek wynaczynionej krwi bezpośrednio po BAL.
W badaniach tych prawe płuco nadmuchiwano i umieszczano w buforowanej formalinie do analizy histopatologicznej.
Płuco poddawane wytrawianiu standaryzowano u zwierząt przez pobranie 300 mg skrawka tkanki płucnej i ekspozycje na trawienie kolagenazą. Uwalniało to komórki z tkanki płucnej i umożliwiało ich odzyskiwanie. Liczenie wszystkich komórek i komórek zróżnicowanych przeprowadzono na odzyskanych komórkach.
Wyniki (i) Po inhalacji antygenu znacząco wzrasta liczba leukocytów kwasochłonnych i leukocytów obojętnochłonnych w grupach nie leczonych. Wykazano znaczne zwiększenie liczby leukocytów kwasochłonnych i obojętnochłonnych zarówno w BAL i wytrawianej tkance, jak i wyniku badania histopatologicznego płuca.
(ii) Związki według wynalazku są zdolne do znacznego hamowania infiltracji przez leukocyty obojętnochłonne i kwasochłonne 24 godziny po prowokacji, porównując z kontrolami nie leczonymi, jak oszacowano we wszystkich trzech sposobach wymienionych powyżej. Zakres skutecznej dawki wynosił pomiędzy 3 a 100 mg/kg p. o.
Wyniki uzyskane na szczurzym modelu wywołanej antygenem infiltracji leukocytowej wskazują, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwzapalną wtedy, gdy są stosowane profilaktycznie, zarówno doustnie jak i dootrzewnowo.
3. Hamowanie ostrego wywołanego antygenem skurczu oskrzeli u szczura cierpiącego na alergię
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulano w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 μg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). W dniu badania szczury chirurgicznie przygotowano do pomiaru mechaniki płuc i mechanicznie wentylowano. Po pięciominutowym okresie równoważenia zwierzęta otrzymały bolus owoalbuminy (1 mg na szczura). Zwierzęta były następnie utrzymywane przez 15 minut, a odpowiedź na prowokacje antygenową zarejestrowano jako maksimum zmian w porównaniu z poziomem podstawowym oporu.
Protokół dawkowania
Badany lek dostarczano zarówno p.o. lub i. p. 24 i 2 godziny przed iv wstrzyknięciem owoalbuminy w bolusie. W badaniach tych związek dostarczano w zakresie 10-100 mg/kg p. o.
Wyniki
Po prowokacji antygenowej u nie leczonych i leczonych kontrolnie budesonidem zwierząt, znacznie wzrósł opór w drogach oddechowych ponad poziom podstawowy. Przeciwnie, związki według wynalazku znacznie hamowały wywołany antygenem skurcz oskrzeli.
Wyniki te wskazują, że związki według wynalazku hamują wywołany antygenem skurcz oskrzeli.
PL 209 572 B1
4. Hamowanie wywołanego Sephadexem obrzęku płuc u szczura i ekspresja genu cytokiny u szczura z alergią
Protokół podawania Sephadexu
Szczury Sprague-Dawley płci męskiej (400 g) otrzymały i. t. rozczynnik (fizjologiczny roztwór soli) lub Sephadex (5 mg/kg) w objętości dawkowania 1 ml/kg w znieczuleniu halotanem (4% w tlenie przez 3 min).
Protokół dawkowania
Lek podawano p.o. 1 godzinę przed i 5 godzin po Sephadexie i. t. w objętości dawkowania 1 ml/kg.
Protokół oceny obrzęku w punkcie końcowym
Dwadzieścia cztery godziny po podaniu Sephadexu zwierzęta zabijano Euthatalem (1 ml/kg i. p.), serce i płuca usuwano en bloc. Zwiększenie mokrego ciężaru stosowano jako wskaźnik obrzęku. Określano mokry ciężar i następnie korygowano dla 100 g wyjściowej wagi ciała.
Protokół RT-PCR (pomiar ekspresji genu cytokiny)
RNA izolowano z tkanki płucnej techniką ekstrakcji tiocyjanian guanidyny-fenol-chloroform. Stosując odwrotną transkryptazę AMV RNA poddawano odwrotnej transkrypcji do cDNA. cDNA dla IL-5, IL-4, eotaksyny i GAPDH (gen kontrolny) amplifikowano przy zastosowaniu PCR, stosując sekwencje oligonukleotydowe syntetyzowane (Gibco) z opublikowanych sekwencji. Reagenty PCR były powlekane olejem mineralnym, a amplifikacje prowadzono przez 25-35 cykli denaturacji w 95°C przez 1 minutę, startery przyłączano w 55-65°C przez 1 minutę i polimeryzowano w 72°C przez 7 minut. Produkty PCR, barwione bromkiem etydyny, poddano elektroforezie na 2% żelach agarozowych, w celu uwidocznienia pasm cDNA. Pasma każdego docelowego fragmentu były uwidaczniane poprzez transiluminację ultrafioletem i fotografowane. Fotografie skanowano na densytometrze i całkowane gęstości optyczne (OD x mm) każdego pasma obliczano, stosując oprogramowanie do analizy obrazu (Imagemaster, Pharmacia). Dla każdego zwierzęcia ilość każdego cytokinowego produktu PCR normalizowano do ilości GAPDH produktu PCR.
Wyniki (i) Samo wkraplanie Sephadexu wywołuje znaczny obrzęk w 32% (ii) Związki według wynalazku hamowały obrzęk w sposób zależny od dawki przy dawkach 10, 30 i 100 mg/kg (iii) Sephadex powoduje wzrost ekspresji Th-2 cytokin IL-4 i IL-5 razem z CC chemokinową eotaksyną w płucu 24 godziny po prowokacji. Występowała tendencja do wzrostu ekspresji mRNA IL-5 i eotaksyny.
(iv) Ekspresja L-4 mRNA była hamowana przez związki według wynalazku zależnie od dawki.
Związki według wynalazku hamują obrzęk płuc u szczura wywołany Sephadexem, co jest związane z redukcją indukcji przez Sephadex IL-4.
5. Hamowanie wywołanego antygenem uwalniania histaminy u szczura Brown-Norway z alergią
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulano w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 pg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). W dniu badania szczury chirurgicznie przygotowano do infuzji antygenu. Po pięciominutowym okresie równoważenia zwierzęta otrzymały bolus owoalbuminy (1 mg na szczura). Próbki krwi pobrano 2 minuty po prowokacji owoalbuminą, a poziomy histaminy w osoczu zmierzono stosując ELISA z histaminą.
Protokół dawkowania
Badany lek dostarczano i. p. 30 minut przed prowokacją owoalbuminą. W badaniu zastosowano tylko jednorazowo stężenie 30 mg/kg i. p.
Wyniki
Po prowokacji antygenem inhibitory kinazy Syk znacznie hamują wywołane antygenem uwalnianie histaminy, w porównaniu z grupą traktowaną rozczynnikiem. Wyniki te wskazują, że związki według wynalazku hamują wywołane antygenem uwalnianie histaminy.
6. Hamowanie makrofagów pęcherzykowych ED1+ w tkance płucnej szczura
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulono w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 pg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). 30 dnia szczury poddano ekspozycji na 1% owoalbuminę w aerozolu przez okres 30 minut. Następnie zwierzęta powróciły do klatek.
PL 209 572 B1
Protokół dawkowania
Badany lek dostarczano zarówno p. o., jak i i. p. 24 i 2 godziny przed wstrzyknięciem iv owoalbuminy w bolusie. W badaniach tych związek dostarczano w ilości 10-100 mg/kg p. o.
Protokół oceny ilościowej ED-1
Makrofagi pęcherzykowe poddano ocenie ilościowej po znakowaniach immunologicznych przeciwciałem ED-1 zatopionych w parafinie skrawków tkanki płucnej.
Wyniki (i) Prowokacja owoalbuminą powodowała 10-krotny wzrost liczby makrofagów ED1+ w zrębie pęcherzyków.
(ii) Hamowanie kinazy Syk znacznie zmniejszyło wywołany owoalbuminą wzrost makrofagów pęcherzykowych EDI w sposób zależny od dawki.
Podawanie doustne związków według wynalazku powodowało zależne od dawki zmniejszenie ilości makrofagów pęcherzykowych ED-1 + po prowokacji owoalbuminą.
7. Hamowanie wywołanej antygenem neutrofilii dróg oddechowych u szczura Brown-Norway
Protokół uczulania i prowokacji
Szczury Brown Norway uczulono w dniu 0, 12 i 21 owoalbuminą (100 μg, i. p.) podawaną z wodorotlenkiem glinu (100 mg, i. p.). 30 dnia szczury poddano ekspozycji na 1% owoalbuminę w aerozolu przez okres 30 minut. Następnie zwierzęta powróciły do klatek.
Protokół dawkowania
Jedną godzinę przed prowokacją antygenową szczury otrzymały lek doustnie. W tych badaniach związek dostarczano w ilości 1-100 mg/kg p. o.
Protokół analizy komórkowej
Cztery godziny po prowokacji komórki pozyskano ze światła dróg oddechowych poprzez płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (RPMI/FCS jak opisano wcześniej). Bezpośrednio po płukaniu płuca poddano perfuzji RPMI/FCS w celu usunięcia komórek wynaczynionej krwi. 300 mg tkanki skrawano, a komórki pozyskano przez enzymatyczną (kolagenaza) dezagregację. Zróżnicowane obliczenia komórkowe wykonano z zastosowaniem mikroskopii świetlnej wirowanych cytologicznie preparatów barwionych barwnikiem Wright-Giemsa.
Wyniki (i) Cztery godziny po prowokacji antygenem obserwowano znaczny wzrost granulocytów obojętnochłonnych zarówno w BAL, jak i tkance płucnej.
(ii) Wywołany owoalbuminą wzrost granulocytów obojętnochłonnych w BAL, ale nie w tkance płucnej, był znacznie przyhamowany przez związki według wynalazku.

Claims (33)

1 do zastosowania w leczeniu raka.
1 do zastosowania w leczeniu choroby zapalnej jelit.
1 do zastosowania w leczeniu zapalenia stawów.
1 do zastosowania w leczeniu łuszczycy.
1 do zastosowania w leczeniu astmy.
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną razem z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość hamującego selektywnie kinazę podstawionego azaindolu o wzorze ogólnym (I):
w którym:
PL 209 572 B1 1
R1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony przez atom fluorowca, hydroksyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę amino, grupę (C1-4alkilo)2amino, grupę aldehydową lub hydroksy C1-4alkilową; furyl; pirydyl; chinolinyl; izochinolinyl; imidazolil; indolil; indolil podstawiony przez atom fluorowca, hydroksyl, fenyl, 12 grupę C1-4alkoksy lub grupę -C(=O)-NY1Y2, O-cyklobutylometanol, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez 1 2 1 2 hydroksyl, C1-4alkil podstawiony przez -NYY, C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)-NY Y lub C1-4alkil podstawiony przez -O-pirydyl; indolizynyl lub indolizynyl podstawiony przez C1-4alkil lub tetrahydroindolizynyl; pirolil ewentualnie podstawiony przez C1-4alkil;
2
R oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C2-4alkenyl, C1-4alkil podstawiony przez CN, tetrazolil, hydroksyl, -C(=O)-NY3Y4; -CO2H, -CO2(C1-4)alkil, -NY3Y4, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)C(=O)-NY3Y4 lub -N(R6)-SO2-R7;
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R6 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R7 oznacza C1-4alkil; cyklopropyl lub tienyl;
1
X oznacza N;
Y1 i Y2 niezależ nie oznaczają atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl, atom fluorowca, tienyl, -C(=O)-O(C1-4)alkil lub (C1-4)alkoksyl; lub grupa -NY1-Y2 może tworzyć sześcioczłonową cykliczną aminę;
Y3 i Y4 niezależ nie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil; n oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1 lub 2; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
2. Podstawiony azaindol o wzorze ogólnym (I), jak określono w zastrz. 1, ale z wyłączeniem następujących związków: 6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny, 6-(4-metoksyfenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny, 6-(4-chlorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny, 6-(2-chlorofenylo)-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny, 3-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny, 2-metylo-6-fenylo-5H-pirolo[2,3-b]pirazyny i 7-metylo-6-fenylo-5H-pirolo-[2,3-b]pirazyny.
2
3. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza C1-4 alkil ewentualnie podstawiony przez grupę karboksy, cyjano, hydroksyl, tetrazolil lub -CONY3Y4.
5. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R2 oznacza C2-4 alkenyl.
6. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru.
3
7. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R3 oznacza C1-4 alkil.
8. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, o wzorze (la):
w którym R2, R3 i X1 mają znaczenia jak okreś lono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl, C1-4alkil podstawiony 1 2 1 2 przez -NYY , C1-4alkil podstawiony przez -C(=O)-NY Y lub C1-4alkil podstawiony przez -O-pirydyl;
R10 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, fenyl, C1-4alkil lub -C(=O)-NY1Y2; p oznacza liczbę zero, liczbę cał kowitą 1 lub 2;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwi ązków o wzorze (la).
9. Zwią zek wedł ug zastrz. 8, w którym R2 oznacza atom wodoru.
10. Związek według zastrz. 8, w którym R10 jest przyłączony w pozycji 5 pierścienia indolilowego.
PL 209 572 B1
11. Związek według zastrz. 2, o wzorze (Ib):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
R10 oznacza (C1-4)alkil;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (Ib).
12. Związek według zastrz. 11, w którym R2 oznacza atom wodoru.
13. Związek według zastrz. 11-12, w którym p oznacza liczbę zero.
14. Związek według zastrz. 2, o wzorze (Ic):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (Ic).
15. Związek według zastrz. 14, w którym R2 oznacza atom wodoru.
16. Związek według zastrz. 2 o wzorze (Id):
231 w którym R2, R3, X1 i p mają znaczenia jak określono wyżej;
R10 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę amino, grupę (C1-4-alkilo)amino, grupę aldehydową lub hydroksy C1-4alkilową;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (Id).
PL 209 572 B1
17. Związek według zastrz. 16, w którym R2 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkil podstawiony przez -CONY3Y4, C1-4alkil podstawiony przez grupę karboksy, C1-4alkil podstawiony przez tetrazolil lub C1-4alkil podstawiony przez hydroksyl.
18. Związek według zastrz. 16-17, w którym p oznacza liczbę 1.
Związek według zastrz. 16-18, w którym R10 oznacza C1-4alkil.
Związek według zastrz. 19, w którym R10 jest przyłączony w pozycji 4 pierścienia fenylowego. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, wybrany z grupy obejmują cej: 6-(5-metoksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazynę; {1-[1-metylo-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazyn-6-ylo)-1H-indol-5-iloksy]cyklobutylo}metanol; i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
19.
20.
21.
22. Związek według zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania w leczeniu.
23. Kompozycja według zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu chorób zapalnych.
24.
25.
26.
27.
Kompozycja według zastrz. Kompozycja według zastrz. Kompozycja według zastrz. Kompozycja według zastrz. Kompozycja według zastrz.
28.
29. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia astmy.
30. Zastosowanie związku, jak określono zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
31. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
32. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia choroby zapalnej jelit.
33. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku do wytwarzania leku do leczenia raka.
PL355819A 1999-12-24 2000-12-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione azaindole, podstawione azaindole i ich farmaceutyczne zastosowania PL209572B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Chemical compounds
US21581800P 2000-07-05 2000-07-05
PCT/GB2000/004993 WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2000-12-27 Azaindoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355819A1 PL355819A1 (pl) 2004-05-17
PL209572B1 true PL209572B1 (pl) 2011-09-30

Family

ID=26316153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355819A PL209572B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione azaindole, podstawione azaindole i ich farmaceutyczne zastosowania

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6770643B2 (pl)
EP (2) EP1263759B1 (pl)
JP (1) JP5436507B2 (pl)
KR (2) KR100910488B1 (pl)
CN (2) CN100379734C (pl)
AP (2) AP1587A (pl)
AU (1) AU777717B2 (pl)
BG (2) BG66066B1 (pl)
BR (1) BR0017038A (pl)
CA (2) CA2395593C (pl)
CY (1) CY1110951T1 (pl)
CZ (2) CZ301750B6 (pl)
DZ (1) DZ3377A1 (pl)
EA (1) EA005212B1 (pl)
EE (1) EE05180B1 (pl)
HK (1) HK1050191B (pl)
HR (1) HRP20020547B1 (pl)
HU (1) HUP0203895A3 (pl)
IL (3) IL150388A0 (pl)
MA (1) MA26857A1 (pl)
MX (1) MXPA02006338A (pl)
NO (2) NO323766B1 (pl)
NZ (1) NZ519121A (pl)
OA (1) OA12514A (pl)
PL (1) PL209572B1 (pl)
SK (2) SK287882B6 (pl)
WO (1) WO2001047922A2 (pl)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1263759B1 (en) 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
PT1363705E (pt) * 2001-02-02 2012-08-17 Bristol Myers Squibb Co Composição e actividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídos
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20030158195A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US6884889B2 (en) * 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
JP2005534618A (ja) 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 神経変性疾患用の、ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としての７−アザインドール
ATE457312T1 (de) * 2002-03-28 2010-02-15 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
AU2003224257A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
AU2003259749A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
SE0202464D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Use of compounds
AU2003303678A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US7432375B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA88767C2 (uk) 2003-07-17 2009-11-25 Плексікон, Інк. Ppar активні сполуки
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
NZ549079A (en) * 2004-02-20 2010-08-27 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
FR2876103B1 (fr) 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006066913A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide substituted imidazo- and pyrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
JP2008521768A (ja) * 2004-12-23 2008-06-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式カルバミン酸誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
ATE540948T1 (de) 2005-05-20 2012-01-15 Vertex Pharma Pyrrolopyridine als proteinkinasehemmer
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
JP5071374B2 (ja) * 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
JP5015154B2 (ja) * 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1963320A1 (en) * 2005-12-07 2008-09-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
ES2612196T3 (es) * 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
SI1962830T1 (sl) * 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
CA2635899A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
AU2007254179B2 (en) * 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
WO2008014249A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Improved preparations of 2 -substituted pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ( 4, 7 -diazaindole ) compounds
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
EP2121692B1 (en) * 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
MX342814B (es) 2007-06-13 2016-10-13 Incyte Holdings Corp Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-7h-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
CN101910152B (zh) * 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
ATE522534T1 (de) * 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
DK2250172T3 (da) 2008-02-25 2012-01-16 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitorer
CA2713710A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009106445A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
BRPI0907928A2 (pt) 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
EP2285378A1 (en) * 2008-03-10 2011-02-23 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
CA2722326A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010046215A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Syngenta Participations Ag Diaza-indole derivatives and their use as fungicides
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
AR075869A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Sintesis de azaindoles
KR20120030447A (ko) 2009-05-22 2012-03-28 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해물질로서 ３-［４-（７ｈ-피롤로［２,３-ｄ］피리미딘-４-일）-１ｈ-피라졸-１-일］옥탄- 또는 헵탄-니트릴
CA2762174C (en) 2009-05-22 2018-02-20 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102471345A (zh) * 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
US8816085B2 (en) 2009-08-26 2014-08-26 Takeda Gmbh Methylpyrrolopyridinecarboxamides
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
WO2011103423A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
RS60680B1 (sr) 2010-03-10 2020-09-30 Incyte Holdings Corp Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
SG10201503983QA (en) 2010-05-21 2015-06-29 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX357939B (es) 2011-02-18 2018-07-31 Novartis Pharma Ag Terapia de combinacion de inhibidor de objetivo de rapamicina en mamifero/janus cinasa (mtor/jak).
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
AU2013224420B2 (en) * 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2877467B1 (en) 2012-07-26 2016-11-02 Glaxo Group Limited 2-(azaindol-2-yl)benzimidazoles as pad4 inhibitors
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
RS62329B1 (sr) 2012-11-15 2021-10-29 Incyte Holdings Corp Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja
ES2900492T3 (es) 2013-03-06 2022-03-17 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
UY35419A (es) * 2013-03-14 2014-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo (2,3- b) piridina
BR112015023356A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de quinase pirrol[2,3-b]piridina cdk9
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI634111B (zh) * 2013-03-15 2018-09-01 普雷辛肯公司 雜環化合物及其用途
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JP6709786B2 (ja) * 2014-12-11 2020-06-17 ベータ ファーマ，インコーポレイテッド Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２−アミノピリミジン誘導体
AU2016367147B2 (en) 2015-12-07 2021-04-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
US20200071326A1 (en) * 2017-04-14 2020-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Tam kinase inhibitors
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
JP2020536917A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節するための化合物の固体形態
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
DK3773593T3 (da) 2018-03-30 2024-05-27 Incyte Corp Behandling af hidradenitis suppurativa under anvendelse af JAK-inhibitorer
EP3897630B1 (en) 2018-12-21 2024-01-10 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CR20220280A (es) 2019-11-22 2022-09-02 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) * 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
US3992392A (en) * 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
US5202108A (en) * 1990-10-12 1993-04-13 Analytical Development Corporation Process for producing ferrate employing beta-ferric oxide
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US5783969A (en) 1996-09-04 1998-07-21 Motorola, Inc. Method and system for preventing an amplifier overload condition in a hybrid matrix amplifier array
ES2215242T3 (es) * 1996-11-19 2004-10-01 Amgen Inc. Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.
GB9708235D0 (en) * 1997-04-23 1997-06-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1998047899A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
JP3711238B2 (ja) * 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
KR100378937B1 (ko) * 1997-10-20 2003-05-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 바이사이클릭 키나아제 억제제
JP2002510630A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CA2326143A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326139A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067929A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051595A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002514635A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
DE69942801D1 (de) 1998-05-26 2010-11-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ439199A3 (cs) * 1998-07-10 2000-07-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
TR200101395T2 (tr) * 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
JP4771442B2 (ja) 1998-12-31 2011-09-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 未保護β−アミノエステル化合物のα−置換
ATE256666T1 (de) 1999-06-04 2004-01-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen und methoden zur verhinderung des zelltods
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19944051A1 (de) 1999-09-14 2001-03-15 Wilke Heinrich Hewi Gmbh Verriegelungsvorrichtung
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
EP1263759B1 (en) 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US6264966B1 (en) 2000-02-22 2001-07-24 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
CA2400923A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US6673923B2 (en) * 2000-05-03 2004-01-06 Tularik Inc. Pyrazole antimicrobial agents
MXPA02010763A (es) 2000-06-14 2003-03-10 Warner Lambert Co Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados.
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2001291013A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP5436507B2 (ja) 2014-03-05
BR0017038A (pt) 2003-01-07
EA200200707A1 (ru) 2003-02-27
AP2006003492A0 (en) 2006-02-28
IL150388A0 (en) 2002-12-01
EP1990343A3 (en) 2008-12-10
BG106836A (bg) 2003-04-30
AP1917A (en) 2008-11-12
KR20020062663A (ko) 2002-07-26
SK9012002A3 (en) 2003-04-01
US7227020B2 (en) 2007-06-05
WO2001047922A3 (en) 2002-01-17
KR20070050103A (ko) 2007-05-14
CN100379734C (zh) 2008-04-09
IL193615A0 (en) 2009-05-04
US6770643B2 (en) 2004-08-03
IL150388A (en) 2010-11-30
EA005212B1 (ru) 2004-12-30
CN1615873A (zh) 2005-05-18
EP1263759B1 (en) 2010-09-08
EP1990343A2 (en) 2008-11-12
PL355819A1 (pl) 2004-05-17
KR100910488B1 (ko) 2009-08-04
WO2001047922A2 (en) 2001-07-05
KR100755622B1 (ko) 2007-09-04
HRP20020547B1 (en) 2011-06-30
MXPA02006338A (es) 2002-12-13
CA2699568C (en) 2013-03-12
BG66176B1 (bg) 2011-11-30
SK288019B6 (sk) 2012-11-05
CZ301751B6 (cs) 2010-06-09
OA12514A (en) 2006-05-29
AP2002002516A0 (en) 2002-06-30
HUP0203895A2 (hu) 2003-02-28
CA2699568A1 (en) 2001-07-05
HRP20020547A2 (hr) 2005-10-31
NZ519121A (en) 2004-05-28
AP1587A (en) 2006-03-02
AU2209401A (en) 2001-07-09
CA2395593A1 (en) 2001-07-05
SK287882B6 (sk) 2012-02-03
EE05180B1 (et) 2009-06-15
MA26857A1 (fr) 2004-12-20
JP2012031181A (ja) 2012-02-16
BG66066B1 (bg) 2011-01-31
CZ20022207A3 (cs) 2002-11-13
CY1110951T1 (el) 2015-06-11
NO20023032D0 (no) 2002-06-21
CN1413213A (zh) 2003-04-23
NO330747B1 (no) 2011-07-04
BG110623A (bg) 2010-07-30
DZ3377A1 (fr) 2001-07-05
HK1050191A1 (en) 2003-06-13
CA2395593C (en) 2011-08-02
EE200200343A (et) 2003-06-16
HUP0203895A3 (en) 2004-09-28
HK1050191B (zh) 2011-04-29
NO20066017L (no) 2002-06-21
NO20023032L (no) 2002-06-21
US20040009983A1 (en) 2004-01-15
EP1263759A2 (en) 2002-12-11
CZ301750B6 (cs) 2010-06-09
EP1990343B1 (en) 2012-04-04
US20040198737A1 (en) 2004-10-07
AU777717B2 (en) 2004-10-28
NO323766B1 (no) 2007-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209572B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione azaindole, podstawione azaindole i ich farmaceutyczne zastosowania
KR100915289B1 (ko) 아자인돌
JP4871474B2 (ja) アザインドール

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification