HRP20020547A2

HRP20020547A2 - Azaindoles

Info

Publication number: HRP20020547A2
Application number: HR20020547A
Authority: HR
Inventors: Joseph Cox Paul; Nadeem Majid Tahir; Yeun Quai Lai Justine; Andrew; Amendola Shelley; Deprets Stephanie; Edlin Chris
Original assignee: Aventis Pharma Limited
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2005-10-31
Also published as: CN1615873A; OA12514A; BG106836A; BG66066B1; WO2001047922A3; KR20020062663A; HK1050191A1; NO323766B1; SK288019B6; AU777717B2; CA2395593C; CA2699568A1; CY1110951T1; MA26857A1; AP1917A; CZ20022207A3; PL209572B1; EE05180B1; NO20023032D0; US20040198737A1

Description

Ovaj izum se odnosi na supstituirane azaindole, na njihovu pripravu, farmaceutske pripravke koji sadrži te spojeve, i na njihovu farmaceutsku upotrebu u liječenju bolesnih stanja koja se mogu ublažiti inhibicijom protein kinaza.

Protein kinaze sudjeluju u signalnim događajima koji kontroliraju aktivaciju, rast i diobu stanica kao reakciju na ekstracelularne medijatore i na promjene u okolini. Općenito, te kinaze spadaju u nekoliko skupina; one koje ponajprije fosforiliraju serinske i/ili treoninske ostatke i one koje ponajprije fosforiliraju tirozinske ostatke [S.K. Hanks i T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, str. 576-596]. Serin/treonin kinaze uključuju, na primjer, protein kinaze C izo-oblika [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, str. 28495-28498] i skupinu kinaza o ovisnih ciklinu kao što je cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18,str. 195-197]. Tirozin kinaze uključuju receptore faktora rasta koji napinje membranu (e. membrane-spanning growth factor receptors) kao što je receptpr epidermnog faktora rasta (e. epidermal growth factor receptor) [S. Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, str. 123-132], i citosolne ne-receptor kinaze kao što su p56tck, p59fYn, ZAP-70 i csk kinaze [C.Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, str. 555-592],

Nepravilna visoka aktivnost protein kinaze bila je povezana s mnogim bolestima koje su posljedica nenormalne funkcije stanice. To može biti izravno ili posredno posljedica, na primjer, zakazivanja mehanizma pravilne kontrole za kinazu, povezanog na primjer s mutacijom, prekomjernom ekspresijom ili s nepravilnom aktivacijom enzima; ili zbog prekomjerne ili nedovoljne proizvodnje citokina ili faktora rasta koji također sudjeluju u prijenosu signala uzlazno ili silazno od kinaze. U svim tim slučajevima može se očekivati da će selektivna inhibicija djelovanja kinaze imati povoljan učinak.

Syk je 72-kDa citoplazmična protein tirozin kinaza koja se ekspresionira u raznim hematopojetskim stanicama i ona je ključni element u nekoliko kaskada koje povezuju antigen receptore s reakcijama stanica. Stoga, dakle, Syk ima središnju ulogu u signalizaciji visoko afinitetnog IgE receptora, FcεR1, u mast stanicama i u receptorskom antigenu koji signalizira u T i B limfocitima. Staze prijenosa signala koje su prisutne u mast, T i B stanicama su zajednički oblici. Domeni receptora koji povezuje ligand nedostaje intrinzičko djelovanje tirozin kinaze. Međutim, oni stupaju u interakciju s podjedinicama prijenosa koje sadrže aktivacijske motive na osnovi imunoreceptor tirozina (ITAMs) [M. Reth, Nature, 1989, 338, str. 383-384]. Ti motivi su prisutni u obje podjedinice, β i γ, u FcεR1, u ξ-podjedinicama receptora T stanica (TCR) i u IgGα i IgGβ podjedinicama receptora B stanica (BCR). [N.S. van Oers i A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, str. 227-236] Nakon vezanja antigena i multimerizacije, ITAM ostaci se fosforiliraju s protein tirozin kinazama porodice Src. Syk spada u jedinstveni razred tirozin kinaza koje imaju dvije tandemske domene Src homologije 2 (SH2) i C terminalnu katalitičku domenu. Te SH2 domene se s visokim afinitetom važu na ITAMs i to s SH2 posredovano povezivanje Syk s aktiviranim receptorom stimulira djelovanje Syk kinaze i dovodi Syk u membranu plazme.

U miševima, kojima nedostaje Syk, spriječena je degranulacija mast stanica, iz čega se može zaključiti da je to važan cilj u razvoju sredstava za stabilizaciju mast stanica [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, str. 2595-2605]. Slične studije su pokazale kritičnu ulogu za Syk u signalizaciji BCR i TCR [A.M. Cheng, Nature, 1995, 378, str. 303-306, (1995) i D.H. Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, str. 167-180]. Čini se da je Syk također uključen u preživljavanje eozinofila u reakciji na IL-5 i GM-CSF [S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, str. 1407-1414]. Unatoč ključnoj ulozi koju ima Syk u mast stanicama, koje signaliziraju BCR i T stanice, malo se zna o mehanizmu po kojem Syk prenosi efektore silazno. Pokazalo se je da su dva adaptorska proteina, BLNK (linker protein B stanica, SLP-65) i SLP-76 supstrati za Syk u B stanicama i mast stanicama, i pretpostavlja se da oni povezuju Syk sa silaznim efektorima [M. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, str. 117-125 i L.R. Hendricks-Tailor et al., J. Biol. Chem, 1997, 272, str. 1363-1367]. K tome, čini se da Syk ima važnu ulogu u signalnoj stazi CD40, koja ima važnu ulogu u proliferaciji B stanica [M. Faris et al., J. Exp. Med., 1994, 179, str. 1923-1931].

Syk je nadalje uključen u aktivaciju trombocita stimuliranih preko IgG receptora niskog afiniteta (Fc gamma-RIIA) ili stimuliranih s kolagenom [F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) str. 471-478].

Fokalna adhezijska kinaze (FAK) je ne-receptorska tirozin kinaza uključena u staze prijenosa signala koje su posredovane s integrinom. FAK se ko-lokalizira s integrinima u fokalnim mjestima dodira i FAK aktivacije i pokazalo se je da je njegova tirozin fosforilacija u mnogim tipovima stanica ovisna o integrinima koji se vežu na njegove ekstracelularne ligande. Rezultati iz nekoliko studija potvrđuju hipotezu da se FAK inhibitori mogu upotrijebiti u liječenju raka. Na primjer, FAK-deficijentne stanice migriraju slabo u reakciji na kemotaktičke signale i prekomjerna ekspresija C-terminalne domene FAK blokira širenje stanica kao i kemotaktičku migraciju (Sieg et al, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. i Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); k tome, tumorske stanice obrađene s FAK antisens oligonukleotidima gube svoju povezanost i podliježu apoptozi (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Objavljeno je da se FAK prekomjerno ekspresionira u raku prostate, dojke, tiroide, debelog crijeva i pluća. Razina ekspresije FAK-a izravno korelira s tumorima koji pokazuju najagresivniji fenotip.

Angiogeneza ili stvaranje novih krvnih žila koje izrastaju iz postojeće vaskulature ima središnju važnost za razvoj embriona i organogenezu. Pojačana nenormalna neovaskularizacija je opažena kod reumatoidnog artritisa, dijabetske retinopatije i tijekom razvoja tumora (Folkman, Nat. Med., 1995, l, 27-31.). Angiogeneza je kompleksan proces u više stupnjeva koji uključuje aktivaciju, migraciju, proliferaciju i preživljavanje endotelnih stanica. U obimnim studijama na polju angiogeneze tumora u dva minula desetljeća identificirani su brojni terapeutski ciljevi koji uključuju kinaze, proteaze i integrine, a to je imalo za posljedicu otkriće mnogih novih anti-angiogenih sredstava, uključiv KDR inhibitore od kojih su neki sada u fazi kliničkih ispitivanja (Jekunen, et al., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitori angiogeneze se mogu upotrijebiti kao prva obrana, pomoćno sredstvo i čak u prevenciji od opasnosti ili ponovnog rasta zloćudnih tumora.

Nekoliko proteina uključenih u segregaciju kromosoma i slaganje vretena identificirano je u kvaščevim gljivicama i drosofilima. Pucanje tih proteina ima za posljedicu pogrešnu migraciju kromozoma i monopolarna ili isprekidana vretena. Među tim kinazama su IpI1 i aurora kinaze iz S. cerevisiae i drosofila, koje su potrebne za separaciju centrosoma i segregaciju kromosoma. Jedan humani homolog kvaščevih gljivica Ipl1 bio je nedavno kloniran i karakteriziran u različitim laboratorijima. Ta kinaza, nazvana Aurora2, STK15 ili BTAK, spada u porodicu serin/ treonin kinaza. Bischoff et al. su pokazali da je Aurora2 onkogena i da je pojačana u humanom kolorektalnom raku (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Također je dokazana u primjerima raka koji uključuju epitelne tumore kao što je rak dojke.

Mi smo sada pronašli novu skupinu supstituiranih azaindola koji imaju dragocjena farmaceutska svojstva, posebno sposobnost inhibicije protein kinaza, posebno sposobnost selektivne inhibicije Syk kinaze.

Stoga, dakle, u jednom obliku, predloženi izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve opće formula (I)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja aril ili heteroaril od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine acil, alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4;

R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil ili niži alkil prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine cijano, heteroaril, hetero-cikloalkil, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i jedan ili više halogenih atoma;

R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y;

R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil od kojih je svaki prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili njegov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine hidroksi i karboksi;

R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;

R6 predstavlja vodik ili niži alkil;

R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;

R8 predstavlja vodik ili niži alkil;

X1 predstavlja N, CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-alkenil, C-alkinil ili C-NO2;

Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7;

ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin;

Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkenil, alkil, aril, aril-alkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili

skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin;

Z1 predstavlja O ili S;

Z2 predstavlja O ili S(O)n;

n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;

i njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi, i njihovi kiselinski bioizosteri; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i njihovi predlijekovi, i njihovi kiselinski bioizosteri; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih sredstava.

U drugom aspektu, izum se odnosi spojeve formule (I) definirane kao gore, ali su isključeni spojevi

2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

2-(4-brom-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,

4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-metil ester,

2-(4-klor-fenil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,

2-(4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,

5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

2-piridin-3-il-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,

4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina,

2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,

2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,

4-{3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-izopropil ester,

2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,

5-brom-2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

6-klor-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

6-klor-4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

4-metil-2-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-3-il-karboks-aldehid,

2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-acetonitril,

2-fenil-3-prop-1-enil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-3-il-karboks-aldehid,

dimetil-(2-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amin,

2,2'-difenil-lH,l'H-[3,3']-bi[pirolo[2,3-b]piridinil],

2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-3-il)-acetamid,

3-alil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin, {2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-aceto-nitril,

2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid,

3-morfolin-4-ilmetil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,

N-[2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-acetamid,

6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,

6-(4-metoksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,

6-(4-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin,

6-(2-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,

3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,

2-metil-6-fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin i

7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.

U predloženom opisu, smatra se da pojam "spojevi izuma", i ekvivalentni izrazi obuhvaćaju spojeve opće formule (I) opisane kao gore, koji izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, npr. hidrate, gdje to smisao dozvoljava. Slično, što se tiče intermedijata, bez obzira jesu li oni sami predmet patentnih zahtjeva ili nisu, smatraju se obuhvaćenim i njihove soli, i solvati, gdje to smisao dozvoljava. Zbog jasnoće, posebni slučajevi gdje to smisao dozvoljava su ponekad navedeni u opisu, no ti slučajevi su čisto ilustrativni i time nisu isključeni drugi slučajevi ako to smisao dozvoljava.

Kako se gore rabi, i kroz opis izuma, podrazumijeva se da slijedeći pojmovi, ako nije navedeno drugačije, imaju slijedeća značenja:

"Pacijent" uključuje oboje, humane i druge sisavce. "Kiselinski bioizoster" znači skupinu koja ima kemijske i fizičke sličnosti koje daju Široka slična biološka svojstva karboksi skupine (vidi Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Teochem, 1995, 343, str. 105-109 "Teoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"). Primjeri prikladnih kiselinskih bioizostera uključuju: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulfonilkarbamoil, heteroarilsulfonilkarbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksa-diazolidinil ili heterocikličke fenole kao što je 3-hidroksiizoksazolil i 3-hidoksi-1-metilpirazolil.

"Acil" znači skupinu H-CO- ili alkil-CO- u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana.

"Acilamino" je skupina acil-NH- u kojoj je acil definiran kao gore.

"Alkenil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja može biti ravna ili razgranata, koja ima otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkenilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; još bolje, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu.

"Razgranata," kako se ovdje rabi i kroz tekst, znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao metil, etil ili propil povezano na linearan lanac; ovdje linearan alkenilni lanac. "Niži alkenil" znači otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.

"Alkeniloksi" je skupina alkenil-O- u kojoj je alkenil definiran kao gore. Primjerice, alkeniloksi skupine uključuju aliloksi.

"Alkoksi" znači skupinu alkil-O- u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkoksi skupina uključuju difluormetoksi, metoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.

"Alkoksikarbonil" znači skupinu alkil-O-CO- u kojoj je alkilna skupina kao gore opisana. Primjeri alkoksi-karbonilnih skupina uključuju metoksi- i etoksikarbonil.

"Alkil" znači, ako nije navedeno drugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može imati ravan ili razgranati lanac i koja u lancu ima otprilike 1 do otprilike 15 ugljikovih atoma, prema potrebi supstituirane s jednim ili više halogenih atoma. Posebne alkilne skupine imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. "Niži alkil" kao skupina ili dio niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulf inilne ili niže alkilsulfonilne skupine znači, ako nije navedeno drugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može imati ravan ili razgranati lanac i koja ima 1 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i dodecil. Primjeri alkilnih skupina supstituiranih s jednim ili više halogenih atoma uključuju trifluormetil.

"Alkilen" znači alifatski dvovalentni radikal deriviran od ravne ili razgranate alkilne skupine, u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkilenskih radikala uključuju metilen, etilen i trimetilen.

"Alkilendioksi" znači skupinu -O-alkilen-O- u kojoj je alkilen definiran kao gore. Primjeri alkilendioksi skupina uključuju metilendioksi i etilendioksi.

"Alkilsulfinil" znači skupinu alkil-SO- u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfinilne skupine su one u kojima alkil skupina je

"Alkilsulfonil" znači skupinu alkil-SO2- u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfonilne skupine su one u kojima alkilna skupina je

"Alkilsulfonilkarbamoil" znači skupinu alkil-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je alkil skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfonilkarbamoilne skupine su one u kojima alkil skupina je C1-4alkil.

"Alkiltio" znači skupinu alkil-S- u kojoj alkilna skupina je kao prethodno opisana. Primjeri alkiltio skupina uključuju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.

"Alkinil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži trostruku vezu ugljik-ugljik i koja skupina može imati ravan ili razgranati lanac i koja ima otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkinilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; i još bolje, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. Primjeri alkinilnih skupina uključuju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil, i n-pentinil.

"Aroil" znači skupinu aril-CO- u kojoj je arilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri aroilnih skupina uključuju benzoil i 1- i 2-naftoil.

"Aroilamino" je skupina aroil-NH- u kojoj je aroil definiran kao prethodno.

"Aril" kao skupina ili dio skupina znači: (i) prema potrebi supstituiranu monocikličku ili multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu s otprilike 6 do otprilike 14 ugljikovih atoma, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) prema potrebi supstituiranu, djelomično zasićenu multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu u kojoj arilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina su kondenzirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu, kao što je tetrahidronaftilni, indenilni ili indanilni prsten.

Ako nije drugačije definirano, arilne skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata za arilnu skupinu, koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu "supstituent za arilnu skupinu" uključuje, na primjer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi (ili kiselinske bioizostere), cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, hetero-aroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluormetil, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkil, -NY3SO2alkil ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, hetero-arilom, hidroksi, ili -NY3Y4.

"Arilalkil" znači skupinu aril-alkil- u kojoj su arilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Prednosne arilalkilne skupine sadrže C1-4alkilnu skupinu. Primjeri arilalkilnih skupina uključuju benzil, 2-fenetil i naftlen-metil.

"Arilalkiloksi" znači skupinu arilalkil-O- u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri arilalkiloksi skupina uključuju benziloksi i 1- ili 2-naftalen-metoksi.

"Arilalkiloksikarbonil" znači skupinu arilalkil-O-CO-u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjer arllalkiloksikarbonilne skupine je benziloksi-karbonil.

"Arilalkiltio" znači skupinu arilalkil-S- u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjer arilalkiltio skupine je benziltio.

"Ariloksi" znači skupinu aril-O- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariloksi skupina uključuju fenoksi i naftoksi, od kojih je svaka prema potrebi supstituirana.

"Ariloksikarbonil" znači skupinu aril-O-C(=O)- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri aril-oksikarbonilnih skupina uključuju fenoksikarbonil i naft-oksikarbonil.

"Arilsulfinil" znači skupinu aril-SO- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.

"Arilsulfonil" znači skupinu aril-SO2- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.

"Arilsulfonilkarbamoil" znači skupinu aril-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.

"Ariltio" znači skupinu aril-S- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariltio skupina uključuju feniltio i naftiltio.

"Azaheteroaril" znači aromatsku karbocikličku skupinu koja ima otprilike 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj jedan član prstena je dušik, a drugi članovi prstena su odabrani iz niza koji čine ugljik, kisik, sumpor, i dušik. Primjeri azaheteroarilnih skupina uključuju benz-imidazolil, imidazolil, indazolinil, indolil, izokinolinil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinolinil, kinazolinil i tetrahidroindolizinil.

"Ciklički amin" znači monociklički cikloalkilni sistem prstena s 3 do 8 članova u kojem je jedan od ugljikovih atoma prstena zamijenjen s dušikom i koji (i) može također sadržavati daljnju skupinu koja sadrži heteroatom odabranu iz niza koji čine O, S, SO2, ili NY7 (gdje Y7 je vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 ili -SO2R7); i (ii) može biti kondenzirana na dodatni aril (npr. fenil), heteroaril (npr. piridil), heterocikloalkil ili cikloalkilni prsten tako da nastaje sistem bicikličkog ili tricikličkog prstena. Primjeri cikličkih amina uključuju pirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pirindolin, tetrahidrokinolin i slične skupine.

"Cikloalkenil" znači ne-aromatski monociklički ili multiciklički sistem prstena koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik i koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkenilnih prstenova uključuju ciklopentenil, ciklo-heksenil i cikloheptenil.

"Cikloalkil" znači zasićen monociklički ili biciklički sistem prstena koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prema potrebi supstituiran s okso. Primjeri monocikličkih cikloalkilnih prstenova uključuju C3-8cikloalkilne prstenove kao što je ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil i cikloheptil.

"Cikloalkilalkil" znači cikloalkil-alkilnu skupina u kojoj su cikloalkilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Primjeri monocikličkih cikloalkilalkilnih skupina uključuju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksi1-metil i cikloheptilmetil.

"Halo" ili "halogen" znači fluor, klor, brom, ili jod. Prednost se daje fluoru i kloru.

"Heteroaroil" znači skupnu heteroaril-C(=O)- u kojoj je heteroarilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri hetero-arilnih skupina uključuju piridilkarbonil.

"Heteroaroilamino" znači skupinu heteroaroil-NH- u kojoj je heteroarilna skupina kao prethodno opisana.

"Heteroaril" kao skupina ili dio skupine znači: (i) prema potrebi supstituiranu aromatsku monocikličku ili multicikličku organsku skupinu koja ima otprilike 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj je jedan ili je više članova prstena različit(o) od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor (primjeri takovih skupina uključuju benz-imidazolil, benztiazolil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izokinolinil, izotiazolil, oksa-diazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolilne skupine, prema potrebi supstituirane s jednim ili više supstituenata za arilnu skupinu definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije); (ii) prema potrebi supstituirana djelomično zasićena multiciklička heterokarbociklička skupina u kojoj su heteroarilna i cikloalkilna ili ciklo-alkenilna skupina kondenzirane tako da zajedno tvore cikličku strukturu (primjeri takovih skupina uključuju pirindanilne skupine, prema potrebi supstituirane s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije). Proizvoljni supstituenti uključuju jedan ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije.

"Heteroarilalkil" znači heteroaril-alkilnu skupinu u kojoj su heteroarilna i alkilna skupina definirane kao prethodno. Prednosne heteroarilalkilne skupine sadrže C1-4alkilnu skupinu. Primjeri heteroarilalkilnih skupina uključuju piridilmetil.

"Heteroarilalkiloksi" znači skupinu heteroarilalkil-O-u kojoj je heteroarilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridilmetoksi.

"Heteroariloksi" znači skupinu heteroaril-O- u kojoj heteroaril skupina je kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridiloksi.

"Heteroarilsulfonilkarbamoil" znači skupinu hetero-aril-SO2-NH-C (=O) - u kojoj je heteroarilna skupina kao

prethodno opisana.

"Heterocikloalkil" znači: (i) cikloalkilnu skupinu s otprilike 3 do 7 članova prstena koja sadrži jedan ili više heteroatoma, ili skupina koje sadrže heteroatom, odabranih iz niza koji čine O, S i NY7 i prema potrebi može biti supstituirana s okso; (ii) djelomično zasićenu multi-cikličku heterokarbocikličku skupinu u kojoj arilni (ili također heteroarilni) prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilu skupinu", i heterocikloalkilne skupine su kondenzirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu. (Primjeri takovih skupina uključuju kromanil, dihidrobenzofuranil, indolinil i pirindolinilnu skupinu).

"Heterocikloalkilalkil" znači heterocikloalkil-alkilnu skupinu u kojoj su heterocikloalkilna i alkilna skupina definirane kao prethodno.

"Predlijek" znači spoj koji se može prevesti in vivo metabolički (npr. hidrolizom) u spoj formule (I), uključiv njegove N-okside. Na primjer, ester spoja formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo u izvornu molekulu. Alternativno, ester spoja formule (I) koji sadrži karboksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo izvornu molekulu.

Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže hidroksi skupine jesu, na primjer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-β-hidroksinaftoati, gentisati, isetionati, di-p-toluoil-tartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati.

Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu jesu, na primjer, oni koji su opisani u F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379.

Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže oboje, karboksi skupinu i hidroksi skupinu, u skupini –L1-Y uključuju laktone nastale gubitkom vode između spomenutih karboksi i hidroksi skupina. Primjeri takovih laktona uključuju kaprolaktone i butirolaktone.

Posebno koristan razred estera spojeva formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu, može se dobiti iz kiselinskih skupina odabranih iz niza koji čine one koje su opisane u Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507, i uključuju supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti povezane zajedno i/ili prekinute s atomom kisika ili s prema potrebi supstituiranim dušikovim atomom, npr. alkiliranim dušikovim atomom, još bolje (morfolino-metil)-benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, i (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkil-piperazin-1-il)benzoati.

Tamo gdje spoj izuma sadrži karboksi skupinu, ili dovoljno kiseli bioizoster, mogu se dobiti bazične adicijske soli i one su jednostavno više uobičajene za upotrebu; u praksi, upotreba oblika soli uglavnom je jednaka upotrebi oblika slobodne kiseline. Baze koje se mogu upotrijebiti za pripravu bazičnih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji kationi nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli, koje uključuju one koje su derivirane od soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, u opsegu ovog izuma uključuju one koje su derivirane od slijedećih baza: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metil-glucamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N’-dibenziletilendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, tetrametil-amonijev hidroksid, i slično.

Neki spojevi predloženog izuma su bazični, i takovi spojevi se mogu upotrijebiti u obliku slobodne baze ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli.

Kiselinske adicijske soli su više uobičajen oblik za upotrebu; u praksi, upotreba oblika soli uglavnom je jednaka upotrebi oblika slobodne kiseline. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za pripravu kiselinskih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom bazom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji anioni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati anionima. Iako se farmaceutski prihvatljivim solima spomentih bazičnih spojeva daje prednost, sve kiselinske adicijske soli se mogu upotrijebiti kao izvori oblika slobodne baze čak ako posebno sol, sama kao takova je poželjna samo kao intermedijarni proizvod, kao na primjer, ako se sol pripravlja samo u svrhu čišćenja i identifikacije, ili ako se ona upotrebljava kao intermedijat u pripravi farmaceutski prihvatljive soli s postupkom ionske izmjene. Farmaceutski prihvatljive soli u opsegu izuma uključuju one koje su derivirane od mineralnih kiselina i organskih kiselina, i uključuju hidrohalogenide, npr. hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartrate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-b-hidroksinaftoate, gentisate, isetionate, di-p-toluoiltartarate, metan-sulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluen-sulfonate, cikloheksilsulfamate i kinate.

Iako se soli spojeva izuma mogu upotrijebiti same kao aktivni spojevi, one se također mogu upotrijebiti u svrhu čišćenja spojeva, na primjer korištenjem razlika u topivosti između soli i izvornih spojeva, sporednih proizvoda i/ili polaznih materijala tehnikama koje su stručnjaku dobro poznate.

Što se tiče gornje formule (I), posebne i prednosne skupine su slijedeće:

R1 može posebno predstavljati prema potrebi supstituirani heteroaril, naročito prema potrebi supstituirani azaheteroaril. Primjeri prema potrebi supstituiranih azaheteroarila uključuju indolil, furanil, piridil, pirolil, pirazolil, kinolinil, izokinolinil, imidazolil, indazolil, indolizinil, tetrahidroindolizinil i indazolinil. Proizvoljni supstituenti uključuju jednu ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, aril, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, hetero-cikloalkil, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2 i -OR4. R1 ponajprije predstavlja prema potrebi supstituirani indolil, prema potrebi supstituirani indolizinil ili prema potrebi supstituiran pirolili, i još bolje prema potrebi supstituirani indol-3-il, indolizin-1-il ili prema potrebi supstituirani pirol-3-il.

R1 može također posebno predstavljati prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil. Proizvolji supstituenti uključuju jednu ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilendioksi, halo, R4, -NY1Y2 i -OR4. R1 ponajprije predstavlja 4-supstituirani fenil, još bolje 4-terc-butilfenil,

R2 može posebno predstavljati vodik.

R2 može također posebno predstavljati halo.

R2 može također posebno predstavljati niži alkil prema potrebi supstituiran s karboksi, cijano, halo, hidroksi, tetrazolilom, ili -CONY3Y4.

R2 može također posebno predstavljati niži alkenil. R3 može posebno predstavljati vodik.

R3 može također posebno predstavljati prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil.

R3 može također posebno predstavljati niži alkil (npr. metil).

X1 može posebno predstavljati N.

X1 može također posebno predstavljati CH.

X1 može također posebno predstavljati C-niži alkoksi, naročito C-OCH3.

X1 može također posebno predstavljati C-aril, naročito C-fenil.

X1 može također posebno predstavljati C-halo, naročito C-Cl.

X1 može također posebno predstavlja C-CN.

Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća sve odgovarajuće kombinacije posebnih i prednosnih skupina koje su ovdje spomenute.

Posebno prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) :

[image]

u kojoj

R2, R3 i X1definirani kao gore;

R9 je vodik, R4, alkenil ili heterocikloalkil;

R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; i

p je nula, ili cijeli broj 1 ili 2;

i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ia) i njihovih predlijekova.

Spojevi formule (Ia) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.

Spojevi formule (Ia) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.

Spojevi formule (Ia) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. C-OCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.

Spojevi formule (Ia) u kojoj R9 predstavlja:

(i) vodik;

(ii) C1-4alkil [npr. -CH3];

(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH,-CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH];

(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr.-CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];

(v) C1-4alkil supstituiran s –C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili

(vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr. [image]

su prednosni. Spojevi formule (Ia) u kojoj R9 predstavlja vodik ili -CH3 su naročito prednosni.

Spojevi formule (Ia) u kojoj R10 predstavlja:

(i) hidroksi;

(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3];

(iii) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [npr. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, [image] ,ili

-OCH2CH (OH) CH2OH];

(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3];

(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. –OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H ili [image]

(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image]

(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3];

(viii) -CONY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image]

(ix) karboksi;

(x) alkil supstituiran s karboksi [npr. –CH2CH2CO2H];

[image] ili piridil];

(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3]; ili

su prednosni.

Spojevi formule (Ia) u kojoj R10 predstavlja -OCH3,

[image]

su naročito prednosni.

Ako p je 1, R10 je ponajprije povezan u položaju 5 indolilnog prstena.

Ako p je 2, skupine R10 su ponajprije povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena.

Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojoj:

R2 je vodik;

R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;

X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN;

R9 je

(i) vodik,

(ii) C1-4alkil [npr. –CH3],

(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH]

(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3],

(v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ] ili

(vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr. [image] ];

R10 je

(i) hidroksi,

(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3 ],

(iii) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [npr. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH(CH3)CH2OH ili [image] ],

(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupinas [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3],

(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. –OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H ili [image] ],

(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C (=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili [image] ],

(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3],

(viii) -CONY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image] ],

(ix) karboksi,

(x) alkil supstituiran s karboksi [npr. -CH2CH2CO2H],

(xi) heteroaril [npr.[image] ili piridil],

(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3] ili

(xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil;

skupina R10 je povezana u položaju 5 indolilnog prsten ako p je 1, a skupine R10 su povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena ako p je 2; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojoj:

R2 je vodik;

R3 je vodik ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;

X1 je N;

R9 je

(i) vodik,

(ii) C1-4alkil [npr. -CH3],

(iii) C1-4alkilsupstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH, -CH2CH2OH ili-CH2CH2CH2OH],

(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3],

(v) C1-4alkil supstituiran s-C(=O)-NY1Y2 [npr.[image] ili

(vi) cikloalkil-alkil supstituiran s hidroksi [npr.[image] ];

R10 je

(i) hidroksi,

(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3],

(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3],

(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. -OCH2CO2H,-OCH(CH3)CO2H ili [image] ],

(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili [image] ],

(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3];

(ix) karboksi,

(x) alkil supstituiran s karboksi [npr.-CH2CH2CO2H],

(xi) heteroaril [npr. [image] ili piridil],

(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3] ili

(xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil;

skupina R10 je povezana u položaju 5 indolilnog prstena ako p je 1, a skupine R10 su povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena ako p je 2; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib):

[image]

u kojoj su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao ranije, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ib), i njihovi predlijekovi.

Spojevi formule (Ib) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.

Spojevi formule (Ib) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.

Spojevi formule (Ib) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. OOCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), OCN ili N su prednosni.

Spojevi formule (Ib) u kojoj R9 predstavlja vodik su prednosni.

Spojevi formule (Ib) u kojoj R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH3] su također prednosni.

Spojevi formule (Ib) u kojoj p je nula su prednosni. Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojoj: R2 je vodik;

R9 je vodik ili C1-4alkil [npr. -CH3];

p je nula;

i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojoj:

R2 je vodik;

R3 je vodik ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;

X1 je N;

R9 je vodik ili C1-4alkil [npr. -CH3];

p je nula;

Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic):

[image]

u kojoj su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao gore, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ic) i njihovi predlijekovi.

Spojevi formule (Ic) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.

Spojevi formule (Ic) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.

Spojevi formule (Ic) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. OOCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.

Spojevi formule (Ic) u kojoj R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH ] su također prednosni.

Spojevi formule (Ic) u kojoj p je l su prednosni.

Spojevi formule (Ic) u kojoj R10 predstavlja aril [npr. fenil] su prednosni.

R10 je ponajprije povezan u položaju 4 pirolnog prstena.

Prednosne skupine spojeva izuma su spojevi formule (Ic) u kojoj:

R2 je vodik;

R9 je C1-4alkil [npr. -CH3];

p je 1;

R10 je aril [npr. fenil] i

R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati)takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi. R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik; X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN.

Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic) u kojoj: R2 je vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je C1-4alkil [npr. –CH3]; p je 1; R10 je aril [npr. fenil] i R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) :

[image]

u kojoj R2, R3, R10, X1 i p su definirani kao gore, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Id) i njihovi predlijekovi.

Spojevi formule (Id) u kojoj R2 predstavlja vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom (npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2 CH2OH] su prednosni.

Spojevi formule (Id) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.

Spojevi formule (Id) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. C-OCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.

Spojevi formule (Id) u kojoj p je l su prednosni.

Spojevi formule (Id) u kojoj R10 predstavlja alkil [npr. terc-butil] su prednosni.

R10 je ponajprije povezan u položaju 4.

Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) u kojoj: R2 je vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom [npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2CH2OH]; R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik; X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN; p je 1; R10 je alkil [npr. terc-butil] i R10 je povezan u položaju 4; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) u kojoj: R2 je vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom [npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2 CH2OH]; R3 je vodik; X1 je N; p je 1; R10 je alkil [npr. terc-butil] i R10 je povezan u položaju 4; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekova.

Posebni spojevi izuma formule (Ia) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i povezivanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena u jednom od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s kisikovim atomom (*O) jednog od fragmenata (C1 do C19) koji su prikazani u tablici 3.

Posebni spojevi izuma formule (Ia) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i povezivanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena u jednom od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s ugljikovim atomom (*C) jednog od fragmenata (C20 do C44), koji su prikazani u tablici 3.

Posebni spojevi izuma formule (Ia) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i spajanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s dušikovim atomom (*N) fragmenta (C45) ili s vodikovim atomom (*H, fragment (C46)), koji su prikazani u tablici 3.

Posebni spojevi izuma formule (Ib) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (Al do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od indolizinskih fragmenata (B20 ili B21), koji su prikazani u tablici 2, i spajanjem ugljikovog atoma (C*) u šeteročlanom prstenu jednog od indolizinskih fragmenata (B20 ili B21), koji su prikazani u tablici 2, s (i) kisikovim atomom (*O) jednog od fragmenata (Cl do C19), (ii) ugljikovim atomom (*C) jednog od fragmenata (C20 do C42), (iii) dušikovim atomom (*N) fragmenta (C45) ili (iv) vodikovim atomom (*H, fragmenta (C46)) prikazanog u tablici 3.

Posebni spojevi izuma formule (Ib) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u indolizinskom fragmentu (B22), koji je prikazan u tablici 2.

Posebni spojevi izuma formule (Ic) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u jednom od pirolnih fragmenata (B23 do B32), koji su prikazani u tablici 2.

Posebni spojevi izuma formule (Id) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A29 do A41), koji su prikazani u tablici l, s ugljikovim atomom (*C) u jednom od fragmenata (B33 do B44), koji su prikazani u tablici 2.

TABLICA 1

[image]

TABLICA 2

[image]

TABLICA 3

[image]

Dolje su prikazani posebno prednosni primjeri fragmenata "A", "B", i "C":

[image]

A13-B1-C25; A13-B1-C26; A13-B1-C27; A13-B1-C28; A13-B1-C29; A13-B1-C30;

A13-B1-C31; A13-B1-C32; A13-B1-C33; A13-B1-C34; A13-B1-C35; A13-B1-C36;

A13-B1-C37; A13-B1-C38; A13-B1-C39; A13-B1-C40; A13-B1-C41; A13-B1-C42;

A13-B1-C43; A13-B1-C44; A13-B1-C45; A13-B1-C46; A14-B1-C1; A14-B1-C2;

A14-B1-C3; A14-B1-C4; A14-B1-C5; A14-B1-C6; A14-B1-C7; A14-B1-C8;

A14-B1-C9; A14-B1-C10; A14-B1-C11; A14-B1-C12; A14-B1-C13; A14-B1-C14;

A14-B1-C15; A14-B1-C16; A14-B1-C17; A14-B1-C18; A14-B1-C19; A14-B1-C20;

A14-B1-C21; A14-B1-C22; A14-B1-C23; A14-B1-C24; A14-B1-C25; A14-B1-C26;

A14-B1-C27; A14-B1-C28; A14-B1-C29; A14-B1-C30; A14-B1-C31; A14-B1-C32;

A14-B1-C33; A14-B1-C34; A14-B1-C35; A14-B1-C36; A14-B1-C37; A14-B1-C38;

A14-B1-C39; A14-B1-C40; A14-B1-C41; A14-B1-C42; A14-B1-C43; A14-B1-C44;

A14-B1-C45; A14-B1-C46; A15-B1-C1; A15-B1-C2; A15-B1-C3; A15-B1-C4;

A15-B1-C5; A15-B1-C6; A15-B1-C7; A15-B1-C8; A15-B1-C9; A15-B1-C10;

A15-B1-C11; A15-B1-C12; A15-B1-C13; A15-B1-C14; A15-B1-C15; A15-B1-C16;

A15-B1-C17; A15-B1-C18; A15-B1-C19; A15-B1-C20; A15-B1-C21; A15-B1-C22;

A15-B1-C23; A15-B1-C24; A15-B1-C25; A15-B1-C26; A15-B1-C27; A15-B1-C28;

A15-B1-C29; A15-B1-C30; A15-B1-C31; A15-B1-C32; A15-B1-C33; A15-B1-C34;

A15-B1-C35; A15-B1-C36; A15-B1-C37; A15-B1-C38; A15-B1-C39; A15-B1-C40;

A15-B1-C41; A15-B1-C42; A15-B1-C43; A15-B1-C44; A15-B1-C45; A15-B1-C46;

A16-B1-C1; A16-B1-C2; A16-B1-C3; A16-B1-C4; A16-B1-C5; A16-B1-C6;

A16-B1-C7; A16-B1-C8; A16-B1-C9; A16-B1-C10; A16-B1-C11; A16-B1-C12;

A16-B1-C13; A16-B1-C14; A16-B1-C15; A16-B1-C16; A16-B1-C17; A16-B1-C18;

A16-B1-C19; A16-B1-C20; A16-B1-C21; A16-B1-C22; A16-B1-C23; A16-B1-C24;

A16-B1-C25; A16-B1-C26; A16-B1-C27; A16-B1-C28; A16-B1-C29; A16-B1-C30;

A16-B1-C31; A16-B1-C32; A16-B1-C33; A16-B1-C34; A16-B1-C35; A16-B1-C36;

A16-B1-C37; A16-B1-C38; A16-B1-C39; A16-B1-C40; A16-B1-C41; A16-B1-C42;

A16-B1-C43; A16-B1-C44; A16-B1-C45; A16-B1-C46; A17-B1-C1; A17-B1-C2;

A17-B1-C3; A17-B1-C4; A17-B1-C5; A17-B1-C6; A17-B1-C7; A17-B1-C8;

A17-B1-C9; A17-B1-C10; A17-B1-C11; A17-B1-C12; A17-B1-C13; A17-B1-C14;

A17-B1-C15; A17-B1-C16; A17-B1-C17; A17-B1-C18; A17-B1-C19; A17-B1-C20;

A17-B1-C21; A17-B1-C22; A17-B1-C23; A17-B1-C24; A17-B1-C25; A17-B1-C26;

A17-B1-C27; A17-B1-C28; A17-B1-C29; A17-B1-C30; A17-B1-C31; A17-B1-C32;

A17-B1-C33; A17-B1-C34; A17-B1-C35; A17-B1-C36; A17-B1-C37; A17-B1-C38;

A17-B1-C39; A17-B1-C40; A17-B1-C41; A17-B1-C42; A17-B1-C43; A17-B1-C44;

A17-B1-C45; A17-B1-C46; A18-B1-C1; A18-B1-C2; A18-B1-C3; A18-B1-C4;

A18-B1-C5; A18-B1-C6; A18-B1-C7; A18-B1-C8; A18-B1-C9; A18-B1-C10;

A18-B1-C11; A18-B1-C12; A18-B1-C13; A18-B1-C14; A18-B1-C15; A18-B1-C16;

A18-B1-C17; A18-B1-C18; A18-B1-C19; A18-B1-C20; A18-B1-C21; A18-B1-C22;

[image]

Tako, na primjer, u gornjem popisu spoj označen kao A1-B1-C1 je proizvod kombinacije skupina A1 u tablici 1 i B1 u tablici 2 i C1 u tablici 3, naime

[image]

, primjer 1(a) opisan u nastavku. Posebni spojevi izuma jesu:

6-{5-metoksi-1-metil-1H-indolz3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin;

6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-(3-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

7-izo-propil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

2-(4-bromfenil)-1H-pirolo[2r3-b]pirazin;

6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin;

3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin;

6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin;

3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin;

3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;

3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;

2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol;

2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol;

3-[3- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;

3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;

N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid;

6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2r 3-b]pirazin;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol;

6- (2-klor-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin;

3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;

4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;

[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;

[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;

6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;

[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina;

4-metoksi-2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin;

4-klor-2-(4-terc-butilfenill)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

5-fenil-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;

2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;

1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-karboksilna kiselina-amid;

1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-karboksilna kiselina-metilamid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-morfolin-4-il-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-karbamoil-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-bis-(2-hidroksi-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2,3-dihidroksi-propil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;

1-metil-3-{IH-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-karbamoil-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-etil)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amid;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;

3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid;

3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-metoksietilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-tien-2-iletilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-fluoretilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-karboetoksietilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-bjpirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(hidroksimetil)-karbometoksi-metil-amid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-hidroksietilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-metilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-dimetilamid;

[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-morfolin-4-il-keton;

4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilpiperidin;

3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina-metilamid;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-3-hidroksipropilamid;

3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina-metilamid;

3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina metilamid;

3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il-}propionamid;

3-(6-(4-hidroksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionamid;

3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina-metilamid;

[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina;

2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina;

1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;

1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}ciklobutankarboksilna kiselina;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina;

3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina;

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;

[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina;

3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina;

2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol;

2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;

{1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-m-indcl-S-iloks!]-ciklobutil}-metanol;

2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol;

3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropio-nska kiselina;

2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol;

3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol;

3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propanol;

2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin;

3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propane-1,2-diol;

3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;

3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol;

2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon;

2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;

2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin;

3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propane-1,2-diol;

6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;

2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -4-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;

2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;

2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril;

4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin;

N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid;

N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid;

{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol;

{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol;

2-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]etil-2H-tetrazol;

3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2H-propionltril;

3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid;

3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;

3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina;

3-[6-[4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;

3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselirra;

3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol;

[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina-etil ester;

2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol;

3-fluor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;

3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionska kiselina;

etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionat;

2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril;

6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

6-(4-metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;

3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamin;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina-amid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}butiramid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metoksiacetamid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2ilkarboksilna kiselina-amid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) propil}-N'-propil urea;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) pro"pil}-N',N'-dietil urea;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metansulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2-ilsulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid;

Prednosni spojevi izuma jesu:

6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin (spoj označen kao A1-B1-C1);

1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid (spoj označen kao A2-B1-C31);

2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril (spoj označen kao A3-B1-C28);

{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol (spoj označen kao A1-B1-C28); i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.

Spojevi izuma pokazuju korisno farmakološko djelovanje i s tim u skladu se ugrađuju u farmaceutske pripravke i upotrebljavaju za liječenje pacijenata koji pate od određenih zdravstvenih poremećaja. Predloženi izum osigurava tako, prema daljnjem aspektu, spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za upotrebu u terapiji. Spojevi u okviru smisla predloženog izuma blokiraju katalitičko djelovanje kinaze prema pokusu opisanom u literaturi i in vitro postupku koji je opisan u nastavku, pri čemu se za rezultate ovih pokusa vjeruje da koreliraju s farmakološkim djelovanjem u ljudima i drugim sisavcima. Stoga, dakle, u daljnjoj izvedbi, predloženi izum osigurava spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za upotrebu u liječenju pacijenta koji pati ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora protein kinaze (npr. Syk, FAK, KDR ili Aurora2). Na primjer, spojevi predloženog izuma se mogu upotrijebiti za liječenje upalnih bolesti, kao što je, na primjer, astma, upalna dermatoza (npr. psorijaza, dermatitis herpetiformis, ekcem, nekrotizirajući i kutani vaskulitis, bulozna bolest); alergijski rinitis i alergijski konjunktivitis; upala zglobova, uključiv artritis, reumatoidni artritis i druga artritička stanja kao što je reumatoidni spondilitis, gihtičan artritis, traumatski artritis, rubela artritis, psorijatični artritis i osteoartritis. Spojevi se također mogu upotrijebiti za liječenje kronične opstrukcijske plućne bolesti (e. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), akutnog sinovitisa, autoimunosnog dijabetesa, auto-imunosnog encefalomijelitisa, kolitisa, ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, multiple skleroze, restenoze, miokarditisa, limfoma B stanica, sistemskog eritematoznog lupusa, bolesti primaoca u smislu odbacivanja grafta i drugih slučajeva povezanih s odbacivanjem transplantata, raka i tumora (kao što je kolorektalni rak, rak prostate, dojke, tiroide, debelog crijeva i rak pluća) i upalna crijevna bolest. K tome, ovi spojevi se mogu upotrijebiti kao tumorska anti-angiogena sredstva.

Posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje astme.

Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje psorijaze.

Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upale zglobova.

Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upalne crijevne bolesti.

Posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje raka i tumora.

U skladu s daljnjim oblikom izuma osigurana je metoda za liječenje čovjeka ili životinjskog pacijenta koji pati od ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora protein kinaze (npr. Syk, FAK, KDR ili Aurora2) na primjer stanja kao što su gore opisana, a koja metoda uključuje davanje pacijentu učinkovite količine spoja izuma ili pripravka koji sadrži spoj izuma. "Učinkovita količina" znači propisanu količinu spoja predloženog izuma koja je učinkovita u inhibiciji katalitičkog djelovanja protein kinaze, kao što je Syk, FAK, KDR ili Aurora2, i time dovodi do željenog terapeutskog učinka.

Kad se ovdje spominje liječenje, time se misli da je obuhvaćena profilaktička terapija kao i liječenje nepobitno prisutnog stanja.

Predloženi izum također uključuje u okviru svoje svrhe i farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan od spojeva izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim sredstvom.

Spojevi izuma mogu se dati s bilo kojim prikladnim sredstvom. U praksi, spojevi predloženog izum mogu se općenito dati parenteralno, lokalno, rektalno, oralno ili inhalacijom, posebno oralnim putem.

Pripravci prema izumu mogu se proizvesti u skladu s uobičajenim metodama, r upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka ili pomoćnih sredstava. Dodaci uključuju, između ostalog, sredstva za razrjeđivanje, sterilna vodena sredstva i razna netoksična organska otapala. Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, granula, pudera, vodenih otopina ili suspenzija, injekcijskih otopina, eliksira ili sirupa, i mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz skupine koju čine zaslađivači, začini, bojila i stabilizatori da bi se dobili farmaceutski prihvatljivi pripravci. Izbor vehikla i sadržaj aktivne tvari u vehiklu se općenito određuje u skladu s topivošću i kemijskim svojstvima aktivnog spoja, posebno ovisno o načinu davanje i uvjetima koji se moraju uzeti u obzir u farmaceutskoj praksi. Na primjer, za pripravu tableta mogu se upotrijebiti pomoćna sredstva kao laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i dezintegracijska sredstva kao škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati kombinirani s lubrikantima kao što je magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk. Za pripravu kapsula, korisno je upotrijebiti laktozu i polietilen glikole visoke molekulske mase. Pri upotrebi vodenih suspenzija, one mogu sadržavati emulgatore ili sredstva koja olakšavaju pripravu suspenzije. Također se mogu upotrijebiti i sredstva za razrjeđivanje kao saharoza, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol i kloroform ili njihove mješavine.

Za parenteralno davanje upotrebljavaju se emulzije, suspenzije ili otopine proizvoda prema izumu u biljnom ulju, na primjer u sezamovom ulju, kikirikijevom ulju ili maslinovom ulju, ili vodeno-organske otopine kao voda i propilen glikol, injekcijski organski esteri kao etil oleat, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli proizvoda prema izumu su posebno korisne za davanje intramuskularnim ili supkutanim injekcijama. Vodene otopine, koje također obuhvaćaju i otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, mogu se upotrijebiti za intravensko davanje pod uvjetom da je njihov pH namješten prikladno, tako da su pravilno puferirane i da su izotonične s dovoljnom količinom glukoze ili natrijevog klorida i da su sterilizirane grijanjem, zračenjem ili mikrofiltracijom.

Za lokalno davanje se može upotrijebiti gel (na osnovi vode ili alkohola), kreme ili pomasti koje sadrže spojeve izuma. Spojevi izuma se također mogu ugraditi u gelu ili u osnovnoj matrici za aplikaciju u flasteru koji omogućuje kontrolirano oslobađanje spoja kroz transdermalnu pregradu. Za davanje inhalacijom, spojevi izuma se mogu otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču za upotrebu u atomizeru ili kao suspenzijski aerosol ili otopina za aerosol, ili se mogu apsorbirati ili adsorbirati na prikladan kruti nosač za upotrebu u inhalatoru za suhi prah.

Kruti pripravci za rektalno davanje uključuju čepiće formulirane u skladu s poznatim metodama i koji sadrže najmanje jedan spoj izuma.

Postotak aktivnog sastojka u pripravcima izuma može se mijenjati, pri čemu je potrebno da on predstavlja udio s kojim se dobije prikladno doziranje. Naravno, nekoliko jedinica oblika doziranja može se dati približno istovremeno. Upotrijebljenu dozu određuje liječnik i ona ovisi o željenom terapeutskom učinku, načinu davanja i trajanju liječenja, o stanju pacijenta. Za odrasle, doze su općenito od pribl. 0,001 do pribl. 50, ponajprije pribl. 0,001 do pribl. 5, mg/kg tjelesne težine dnevno inhalacijom, od pribl. 0,01 do pribl. 100, ponajprije 0,1 do 7.0, još bolje 0,5 do 10, mg/kg tjelesne težine dnevno oralnim davanjem, i od pribl. 0,001 do pribl. 10, ponajprije 0,01 do 1, mg/kg tjelesne težine dnevno intravenskim davanjem. U svakom pojedinačnom slučaju, dozu se određuje u skladu s faktorima po kojima se razlikuju osobe-koje se želi liječiti, kao starost, težina, opće stanje zdravlja i druge karakteristike koje mogu utjecati na učinkovitost lijeka.

Spojevi prema izumu mogu se dati učestalošću koja je potrebna za dobivanje željenog terapeutskog učinka. Neki pacijenti mogu reagirati brže na višu ili na nižu dozu i može se pokazati prikladnim održavanje mnogo slabije doze. Za druge pacijente može biti potrebno dugotrajno liječenje s 1 do 4 doze dnevno, u skladu s fiziološkim potrebama svakog pojedinačnog pacijenta. Općenito, aktivan proizvod se može dati oralno 1 do 4 puta dnevno. Naravno, za neke pacijente će trebati propisati samo jednu ili dvije doze dnevno.

Spojevi izuma mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, pri čemu se misli na metode koje su opisane ovdje ili u literaturi, na primjer one koje je opisao R.C. Larock u Comprehensive Organic Trans-formations, VCH publishers, 1989.

U reakcijama koje su opisane u nastavku može biti nužno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupine, ako su one poželjne u krajnjem proizvodu, da se izbjegne njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Mogu se upotrijebiti uobičajene zaštitne skupine u skladu sa standardnom praksom, vidi na primjer T.W. Greene i P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistri", John Wiley & Sons, 1991.

Spojevi formule (I), u kojoj su R1, R2 i R3 definirani kao gore, a X1 je N ili CH, mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom postupaka koje su opisali Davis et al. u Tetrahedron, 1992, 48, str. 939-952, na primjer:

(i) reakcijom spojeva formule (III):

[image] (III)

u kojoj su R2 i R3 definirani kao gore, a X1 je N ili CH, s prikladnom bazom, kao što je litijev diizopropilamid (ili butil-litij), u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -26°C;

(ii) obradom dobivenog aniona s nitrilom formule (IV):

R1-CN (IV)

u kojoj je R1 definiran kao gore, pri temperaturi od pribl. -15°C do pribl. sobne temperature.

Ovaj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 predstavlja prema potrebi supstituirani N-metilindol-3-il, R2 i R3 su vodik i X1 je N ili CH.

Spojevi formule (I) u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore, mogu se također proizvesti primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali Chang i Bag, u J. Org. Chem., 1995, 21, str. 7030-7032, na primjer reakcijom spojeva formule (V):

[image]

u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore, i X2 je halogen, ponajprije jod, atom ili triflatna skupina, s bornom kiselinom formule (VI):

R1-B(OH)2(VI)

u kojoj je R1 definiran kao gore. Reakciju povezivanja može se provesti uobičajeno, na primjer, u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je tetrakis-(trifenil-fosfin)paladij(0) i natrijev bikarbonat, u vodenom dimetil-formamidu pri temperaturi sve do temperature refluksa.

Spojevi izuma mogu se također proizvesti interkonverzijom drugih spojeva izuma.

Tako, na primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se proizvesti hidrolizom odgovarajućih estera. Hidrolizu se može uobičajeno provesti lužnatom hidrolizom upotrebom baze, kao što je hidroksid alkalijskog metala, npr. litijev hidroksid, ili karbonat alkalijskog metala, npr. kalijev karbonat, u prisutnosti mješavine vodeno/organskog otapala, upotrebom organskih otapala kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol, pri temperaturi od pribl. sobne do pribl. refluksa. Hidrolizu estera može se također provesti i kiselom hidrolizom upotrebom anorganske kiseline, kao što je solna kiselina, u prisutnosti mješavine vodenog/inertnog organskog otapala, upotrebom organskog otapala kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, pri temperaturi od pribl. 50°C do pribl. 80°C.

Kao drugi primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se proizvesti kiselim katalitičkim odstranjivanjem terc-butilne skupine iz odgovarajućeg terc-butil estera primjenom standardnih uvjeta reakcije, na primjer reakcijom s trifluoroctenom kiselinom pri pribl. sobnoj temperaturi.

Kao drugi primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupina mogu se proizvesti hidrogeniranjem odgovarajućeg benzil estera. Reakciju se može provesti u prisutnosti amonijevog formata i prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija, smještenog na inertnom nosaču, kao što je ugljen, ponajprije u otapalu kao što je metanol ili etanol i pri pribl. temperaturi refluksa. Reakciju se može alternativno provesti u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladija, prema potrebi na inertnom nosaču kao što je ugljen, ponajprije u otapalu kao što je metanol ili etanol.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -C(=O)-NY1Y2 mogu se proizvesti povezivanjem spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu s aminom formule HNY1Y2, čime se amidnu vezu dobije primjenom standardnog postupka peptidnog povezivanja, na primjer povezivanjem u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata i trietilamina (ili diizopropiletilamina) u tetrahidrofuranu (ili dimetilformamidu) pri sobnoj temperaturi. Povezivanje se također može provesti eventualno reakcijom spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu s N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazaolo-[4,5-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanaminijevog heksa-fluorfosfat N-oksida u prisutnosti prikladno baze, kao što je diizopropiletilamin, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri pribl. sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s aminom formule HNY1Y2 (amonijev klorid se može upotrijebiti za pripravu spojeva formule (I) koji sadrže skupinu -C(=O)-NH2).

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -CH2OH mogu se proizvesti redukcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže skupinu -CHO ili –CO2R7 (u kojoj R7 je niži alkil). Na primjer, redukciju se može obično provesti reakcijom s litij-aluminijevim hidridom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. sobnoj temperaturi do pribl. temperature refluksa.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran sa -CO2Me mogu se proizvesti:

(i) reakcijom spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-fenil-trifluor-metansulfonimidom u prisutnosti prikladne baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. -78°C;

(ii) reakcijom dobivenog triflata s ugljikovim monoksidom u prisutnosti prikladnog katalizatora (npr. paladijev acetat), 1,3-bis(difenilfosfino)propana, trietil-amina i metanola, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid pod tlakom od pribl. 1 atmosfere, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je 5-karboksimetil-N-metilindol-3-il.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran sa -SO2NY1Y2 mogu se proizvesti:

(i) reakcijom spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-feniltrifluor-metansulfonlmidom kako je gore opisano;

(ii) reakcijom dobivenog triflata s terc-butil-merkaptanom u prisutnosti natrijevog terc-butoksida, paladijevog acetata, litijevog klorida i R(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftila u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri temperaturi od pribl. 110-120°C;

(iii) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -StBu, s trifluor-octenom kiselinom i merkuri acetatom, u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s vodikovim sulfidom;

(iv) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -SH, s klorom u vodenoj octenoj kiselini pri pribl. sobnoj temperaturi;

(v) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -SO2Cl, s aminom formule

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s arilom (ili heteroarilom) mogu se proizvesti s reakcijom spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-feniltrifluor-metansulfon-imidom kako je gore opisano i zatim reakcijom dobivenog triflata s aril (ili heteroaril) esterom borne kiseline u prisutnosti prikladnog katalizatora (npr. paladijevog tetrakis (trifenilfosfina) i vodenog natrijevog bikarbonata, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi od pribl . 120-150°C.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroarirl supstituiran s metoksi, s Lewisovom kiselinom, kao što je borov tribromid, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan i pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl . sobne temperature.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4 mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa spojevima formule (VII) :

R4-X3(VII)

u kojoj je R4 definiran kao gore, a X3 je halogen, ponajprije brom, atom, ili tosilna skupina, primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje. Alkiliranje se može provesti na primjer u prisutnosti baze, kao što je karbonat alkalijskog metala (npr. kalijev karbonat ili cezijev karbonat), alkoksid alkalijskog metala (npr. kalijev tercijarni butoksid) ili hidrid alkalijskog metala (npr. natrijev hidrid), u dimetilformamidu, ili dimetil sulfoksidu, pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. 100°C.

Alternativno, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4 mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi s odgovarajućim alkoholom formule (VIII):

R4-OH (VIII)

u kojoj je R4 definiran kao gore, u prisutnosti triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin, i dialkil acetilen-dikarboksilata, kao što je diizopropilacetilen-dikarboksilat ili dimetilacetilendikarboksilat, u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. sobnoj temperaturi.r Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je heteroaril supstituiran s -OR4.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je propil supstituiran s hidroksi, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je propenil, s boranom i zatim reakcijom s vodikovim peroksidom u prisutnosti natrijevog hidroksida. Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je indolil supstituiran s -OCH2CH(CH3)OH i -OCH2CH2CH2OH.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je 1,3-dihidroksialkilenska skupina, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva, u kojima R4 je alkenil, s osmijevim tetroksidom u prisutnosti 4-metil-morfolin N-oksida. Reakciju se može obično provesti u inertnom otapalu, kao što je aceton, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (Ia) u kojoj R9 je alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkil supstituiran s -C(=O)NY1Y2, -OR6, -C(=O)-OR7, -NY1Y2 mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih spojeva formule (Ia) u kojoj R9 je vodik, s odgovarajućim halogenidom formule (IX) :

R9-X4(IX)

u kojoj R9 je alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkil-'supstituiran sa -C(=O)NY1Y2, -OR7, - -C (=O)-OR5, -NY1X2 i X4 je halogen, ponajprije atom broma, primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje, na primjer onih koji su gore opisani.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -N(R6)-C(=O)-NY3Y4 u kojoj obadva, R6 i Y3, predstavljaju vodik, a Y4 je definiran kao gore, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže amino skupinu s izocijanatom formule O=C=NY4 u inertnom otapalu, kao što je tetrahidro-furan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže sulfoksidne veze mogu se proizvesti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- veze. Na primjer, oksidaciju se može obično provesti reakcijom s peroksi kiselinom, kao što je npr. 3-klorperbenzojeva kiselina, ponajprije u inertnom otapalu, npr. diklormetanu, ponajprije pri ili blizu sobne temperature, ili alternativno s kalijevim hidrogen peroksomonosulfatom u sredstvu kao što je vodeni metanol, puferiran do pribl. pH 5, pri temperaturi između pribl. 0°C i sobne temperature. Ova posljednja metoda je pogodna za spojeve koji sadrže skupine nepostojane prema kiselinama.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže sulfonske veze mogu se proizvesti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- ili sulfoksidne veze. Na primjer, oksidaciju se može provesti reakcijom s peroksikiselinom, npr. s 3-klorperbenzojevom kiselinom, ponajprije u inertnom otapalu, npr. diklor-metanu, prednosno pri ili blizu sobne temperature.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže cijano skupinu, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih- spojeva formule (I) koji sadr-že skupinu -C(=O)-NH2 s fosfornim pentakloridom u prisutnosti trietilamina. Reakciju se može lako provesti u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. temperaturi refluksa.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže tetrazolilnu skupina mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže cijano skupinu s azidotributil-kositrom. Reakciju se može obično provesti u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. temperaturi refluksa.

Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R2 je fluor mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R2 je vodik s metil magnezijevim bromidom (u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pri pribl. 0°C), i zatim reakcijom s 1-klormetil-4-fluor-1,4-diazonij-biciklo[2,2, 2]oktan bis(tetrafluorboratom) pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. temperature refluksa.

Vidi se, da spojevi predloženog izuma mogu sadržavati središta asimetrije. Ta središta asimetrije mogu neovisno imati R ili S konfiguraciju. Stručnjaku je jasno da određeni spojevi izuma mogu također pokazati geometrijsku izomeriju. Podrazumijeva se da predloženi izum uključuje pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smjese, uključiv racemične smjese gornjih spojeva formule (I). Takovi izomeri mogu se međusobno rastaviti iz njihovih smjesa primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer kromatografskim tehnikama i prekristalizacijom, ili se oni mogu proizvesti odvojeno iz odgovarajućih izomera njihovih intermedijata.

U skladu s daljnjim oblikom izuma, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, kiselinske adicjske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti otapanjem slobodne baze u vodi ili vodenoj alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima koja sadrže odgovarajuću kiselinu i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentriranjem otopine.

Kiselinske adicijske soli spojeva ovod izuma mogu se ponovno dobiti iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih kiselinskih adicijskih soli reakcijom s lužinom, npr. s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ili vodenom otopinom amonijaka.

Spojevi ovog izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli reakcijom s kiselinom, kao što je npr. solna kiselina.

Spojevi predloženog izuma mogu se uobičajeno proizvesti ili dobiti postupkom prema izumu kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva predloženog izum mogu se uobičajeno proizvesti prekristalizacijom iz mješavine vodenog i organskog otapala, upotrebom organskih otapala kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol. ̧

U skladu s daljnjim oblikom izuma, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne kiselina s odgovarajućom bazom, primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti otapanjem slobodne kiseline u vodi ili vodenoj alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima-koja sadrže odgovarajuću bazu-i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne kiseline i baze u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentroranjem otopine.

Polazni materijali i intermedijati mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer metodama kao što su one koje su opisane u usporedbenim primjerima ili postupcima koji su im očigledno kemijski ekivalentni.

Spojevi formule (IV) u kojoj je R1 definiran kao gore, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (1) :

R1-CHO (1)

u kojoj je R1 definiran kao gore, s hidroksilamin hidro-kloridom u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi pri pribl. 150°C.

Spojevi formule (IV) u kojoj R1 ima formulu (IIa), u kojoj su R10 i p definirani kao gore, a R9 je alkil, alkenil, cikloalkil ili alkil supstituiran sa -C(=O)NY1Y2, -OR4, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih 1H-indola formule (IV) u kojoj R1 ima formulu (IIa), u kojoj su R10 i p definirani kao gore, a R9 je vodik, s odgovarajućim (prema potrebi supstituiranim) alkil-, alkenil- ili cikloalkil-halidom primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje. Alkiliranje se može provesti, na primjer, u prisutnosti baze, kao što je karbonat alkalijskog metala, npr. kalijev karbonat, ili hidrid alkalijskog metala, npr. natrijev hidrid, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. 100°C.

Spojevi formule (IV) u kojoj R1 je 5,6,1,8-tetrahidro-indolizin-1-il mogu se proizvesti:

(i) reakcijom piperidin-2-karboksilne kiseline s mravljom kiselinom i octenim anhidridom pri pribl. sobnoj temperaturi;

(ii) reakcijom dobivenog natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata s 4-toluensulfonil kloridom u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri pribl. sobnoj temperaturi;

(iii) reakcijom s akrilonitrilom u prisutnosti trietilamina pri pribl. sobnoj temperaturi.

Spojevi formule (1) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se proizvesti formuliranjem spojeva formule (2):

R1-H (2)

u kojoj je R definiran kao gore primjenom standardnih uvjeta reakcije, na primjer primjenom Vilsmeier-Haackove reakcije formuliranja s fosfornim oksikloridom u dimetil-formamidu. Ovaj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (1) u kojoj R1 predstavlja prema potrebi supstituirani N-metilindol-3-il.

Spojevi formule (V) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore, a X2 je atom joda, mogu se proizvesti jodiranjem spojeva formule (3):

[image]

u kojo"j su R2, R3 i X1 definirani kao gore. Reakcija jodiranja se može obično provesti s primjenom ili prilagodbom postupaka koje su opisali Saulnier i Gribble u J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, na primjer reakcijom spojeva formule (3) s litijevim diizopropilamidom u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -78°C, zatim reakcijom dobivenog anion s jodom. Ta se reakcija uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.

Spojevi formule (3) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (4) :

[image]

u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore. Reakciju ciklizacije se može obično provesti u prisutnosti alkoksida alkalijskog metala, kao što je natrijev etoksid, u inertnom otapalu, kao što je etanol, i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa.

Spojevi formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a R2 je vodik mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (5) :

[image]

u kojoj su R3 i- X1 definirani kao gore. Reakciju ciklizacije se može obično provesti u prisutnosti sodamida, u N-metilanilinu i pri temperaturu odpribl. 120°C do pribl. 200°C.

Spojevi formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a R2 je metil (ili C1-4alkil prema potrebi supstituiran sa –Z1R8, gdje su Z1 i R8 definirani kao gore) mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (6):

[image]

u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, R11 je vodik (ili C1-3alkil prema potrebi supstituiran sa –Z1R8, gdje su Z1 i R8 definirani kao gore) i X5 predstavlja halogen, ponajprije atom broma, ili triflatnu skupinu. Ciklizaciju se može obično provesti u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), tercijarnog amina, kao što je trietilamin, i triaril-fosfina, kao što je trifenilfosfin, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid i pri temperaturi od pribl. 60°C do pribl. 120°C. Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X1 je N i R2 je C-CH3.

Spojevi formule (3) u kojoj su R3, R2 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti:

(i) reakcijom spojeva formule (7) :

[image]

u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X6 je halogen, ponajprije atom joda, s acetilenima formule (8):

R2-C≡C-SiMe3(8)

u kojoj je R2 definiran kao gore, u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladij(II) klorid, litijevog klorida i natrijevog karbonata, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi sve do pribl. 100°C;

(ii) desililacijom.

Spojevi formule (4) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (9):

[image]

u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore s mješavinom mravlje kiseline i octenog anhidrida.

Spojevi formule (5) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (9) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i R2 je vodik, s trietilortoformatom, u prisutnosti kiselog katalizatora, kao što je klorovodik, u etanolu i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa.

Spojevi formule (6) u kojoj su R3, R11 i X1 definirani kao gore i X5 je halogeni atom mogu se proizvesti alkiliranjem spojeva formule (7) u kojoj su R3,- X1 i X6 definirani kao gore s odgovarajućim alkenil halidom formule (10):

R11CH=CH-CH2-X7(10)

u kojoj je R11 definiran kao gore i X7 je halogan, ponajprije atom broma. Alkiliranje se može obično provesti u prisutnosti hidrida alkalijskog metala, kao što je natrijev hidrid, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidro-furan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Spojevi formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i X6 je atom broma, mogu se proizvesti s bromiranjem spojeva formule (11):

[image]

u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, u dimetilsulf-oksidu.

Spojevi formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i X5 je atom joda, mogu se proizvesti jodiranjem spojeva formule (11) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore. Jodiranje se može provesti primjenom ili prilagodbom metode koju je opisao W.W. Si, u Synth. Comm., 1992, 22, str. 3215-3219.

Spojevi formule (V) u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore i X1 je triflatna skupina mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (12):

[image]

u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore, s triflatnim anhidridom u prisutnosti Hunigove baze, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. 0°C. Tu se reakciju obično provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.

Spojevi formule (12) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (13):

[image]

u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore s meta-klor-perbenzojevom kiselinom, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. 5°C. Tu reakciju se uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.

Spojevi formule (13) u su kojoj R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (14):

[image]

u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore s litijevim diizopropilamidom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, zatim reakcijom s dimetilformamidom i pri temperaturi od pri pribl. -78°C. Tu se reakciju uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.

Spojevi formule (14) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X1 je jod, s trimetilsililacetilenom u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]-paladij(II) klorid, i zatim s desililacijom.

Spojevi formule (VI) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (15):

R1-X8 (15)

u kojoj je R definiran kao gore, a X8 je halogen, ponajprije atom broma, u prisutnosti tributilborata, s prikladnom bazom, kao što je butil-litij, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -100°C.

Spojevi formule (VI) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se također proizvesti reakcijom spojeva formule (15), u kojoj je R1 definiran kao gore, a i X8 je skupina -HgOAc, s boranom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Spojevi formule (15) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani indol-3-il i X8 je atom broma mogu se proizvesti reakcijom prema potrebi supstituiranog indola s bromom u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri pribl. sobnoj temperaturi.

Spojevi formule (13) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani indol-3-il i X8 je skupina -HgOAc mogu se proizvesti reakcijom prema potrebi supstituiranog indolina s merkuri acetatom u ledenoj octenoj kiselini pri pribl. sobnoj temperaturi.

Predloženi izum se dalje objašnjava pomoću ilustrativnih i usporedbenih primjera čija svrha nije ograničenje izuma.

400M Hz 1H spektri nuklearne magnetske rezonancije (NMR) su zapisani na uređaju Varian UNiti INOVA. U spektrima nuklearne magnetske rezonancije (NMR) kemijski pomaci (δ) su izraženi u ppm u odnosu prema tetrametil-silanu. Kratice imaju slijedeća značenja: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvartet; dd = dublet dubleta; ddd = dublet dvostrukog dubleta.

Vrijeme zadržavanja kod visokotlačne tekućinske kromatografije (HPLC: RT vrijednosti) određeno je: (i) metodom A, stupac C18 Fenomenex (150 x 4,6 mm) ispiranjem s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% trifluor-octene kiseline kao mobilnom fazom (0-1 minuta 5% acetonitrila; 1-12 minuta rastući sve do 95% acetonitrila; 12-14,95 minuta 95% acetonitrila; 14,95-15 minuta 0% acetonitrila); ili metodom B, stupac IMC ODS-AQ (2 X 50 mm) ispirući s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% mravlje kiseline kao mobilnom fazom [95/5/0,1% (A) do 5/95/0,1% (B)] i brzinom protoka od 0,4 ml/minuti); ili metodom C, stupac ??, ispirući s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% mravlje kiseline kao mobilnom fazom (95/5/0,1% voda/acetonitril/mravlja kiselina kroz 0,1 minute linearni gradijent do 5/95/0,1% vode/acetonitril/ mravlja kiselina tijekom 2 minute i zadržavanje do 3,5 minute).

RF vrijednosti tankoslojne kromatografije (TLG) utvrđene su pomoću Merckovih pločica silicijevog dioksida.

PRIMJER 1

(a) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin

Miješanu otopinu diizopropilamina (59,9ml) u tetrahidrofuranu (1400 ml), pri -15°C i pod dušikom, se pomiješa tijekom 25 minuta s otopinom n-butil-litija u heksanu (131 ml, 1,6M) uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa tijekom 15 minuta s metilpirazinom (26,8 g), zatim se miješa 1 sat i zatim se tijekom 1 sata miješa s otopinom 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbo-nitrila [53 g, usporedbeni primjeR1 (a)] u tetrahidrofuranu (600ml) održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, i zatim se pomiješa s vodom (100 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu s podijeli između etil acetata (500 ml) i vode (20 ml). Dva sloja se rastave, i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski dio se ispere s vodom (500 ml) i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (19,4g) kao siva kruta tvar, tal. 270-272°C. MS: 279 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(b)], proizveden je 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 264-266°C. [Elementarna analiza: C, 72,34%; H, 4,68%; N, 22,28%. Izračunato za C15H12N4: C, 72,56%; H, 4,87%; N, 22,57%].

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-brombenzonitrila, proizveden je 6-(3-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 247-249°C. MS: 276 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-izobutilpirazin i benzonitrila, proizveden je 7-izopropil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 216-218°C. MS: 238 (MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-brombenzonitrila, proizveden je 6-(4-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 326-329°C. MS: 276 (MH+).

(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-(4-cijanofenil)-1,3-dioksana (proizveden je kao što je opisan u US patentnoj prijavi br. 5750723 za primjer 3a), proizveden je 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 288-289°C. TLC: RF = 0,34 (etil acetat/pentan : 1/1).

(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-(3-cijanofenil)-1,3-dioksana (proizveden je kao što je opisano u US patentnoj prijavi br. 5750723 za primjer 3a), proizveden je 6-(3-[1,3]-dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 205-206°C. [Elementarna analiza: C, 68,28; H, 5,46; N, 15,02%. Izračunato za C16H15N3O2 : C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94%].

(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-kinolinkarbonitrila, proizveden je 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 293-295°C. MS: 247 (MH+). [Elementarna analiza: C, 72,76%; H, 3,82%; N,22,56%. Izračunato .za C16H15N3O2: C, 73,16%; H, 4,09%; N, 22,56%].

(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-izokinolinkarbonitrila, proizveden je -3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin kao zelena kruta tvar, tal. 281-285°C. MS: 247 (MH+).

(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-indol-5-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(c)], proizveden je 6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 260-265°C. MS: 249 (MH+).

(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-6-dimetilpirazina, proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, MS: 293 (MH+). lH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,2-12,3 (1H, široki s); 8,54, 8,56 (svaki 1H, s); 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 i 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 i 2,57 (svaki 3H, s).

(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2,5-dimetilpirazina i 1-metil-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(c)], proizveden je 3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 170-175°C. MS: 263 (MH+).

(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 2(g)], proizveden je 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 240-244°C. TLC: RF = 0,5 (diklor-metan/metanol : 19/1).

(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-pirol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (i)], proizveden je 6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 211-213°C. MS: 199 (MH+).

(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-pirol-2-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(j)], proizveden je 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 208-209°C. MS: 199 (MH+).

(p) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom indolizine-1-karbonitrila [usporedbeni primjer 5], proizveden je 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-bjpirazin kao žuta kruta tvar, tal. 224-225°C (uz raspadanje). MS: 235 (MH+).

(q) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-metil-indolizin-1-karbonitrila [usporedbeni primjer 6], proizveden je 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 233-235°C (uz raspadanje). MS: 249 (MH+).

(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenil-1H-pirole-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 2(k)], proizveden je 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 221-222°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).

(s) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 8], proizveden je 6-(5,6/7/8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H~pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 236-238°C (uz raspadanje). MS: 239 (MH+).

(t).Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-furonitrila proizveden je 6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar. MS: 186,79 (MH+). TLC: RF = 0,45 (diklormetan/metanol : 19/1).

(u) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-N,N-dimetilaminobenzonitrila, proizveden je dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin kao žuta kruta tvar, tal. 297-298°C. MS: 239 (MH+).

(v) Postupajući na isti način kao u primjeru 1(a), ali upotrebom etilpirazina proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 243-244°C. HPLC metoda A): RT = 6,73 minuta.

(w) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-terc-butilbenzonitrila, proizveden je 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. LCMS: RT=3,29 minute; 252 (MH+).

(x) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-etilpirazina i 4-terc-butilbenzo-nitrila, proizveden je 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 213-214°C. MS: 266(MH+).

(y) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3,4-dimetoksi-benzonitrila, proizveden je 6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuto/narančasta kruta tvar, tal. 212-214°C. MS: 256 (MH+).

(z) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-etilpirazin i 4-aminobenzonitrila, proizveden je 6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao smeđa kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 225 (MH+).

(aa) Postupajući na isti način- kao gore u primjeru 1(a) ali upotrebom 4-(1-metil)-etoksibenzonitrila [usporedbeni primjer 51], proizveden je 6-[4-(1-metil)-etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 254 (MH+). HPLC metoda B): RT=1,64 minute.

(ab) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1H-5-cijano-1-metil-2-metiltioimidazola [usporedbeni primjer 52], proizveden je 6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 230°C. MS: 246(MH+).

(ac) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-cijano-1-metil-1H-indazola [usporedbeni primjer 56 (a)], proizveden je 6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 250(MH+), 248 (MH-). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5-12,6 (1H, široki s); 8,38 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J=7,9 Hz); 8,21 (s, 1H, J=2,4 Hz); 7,76 {d, 1H, J=8,l Hz); 7,48 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 4,18 (s, 3H).

(ad) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirola [usporedbeni primjer 56(b)], proizveden je 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, tal. 195°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).

(ae) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-fluorbenzonitrila, proizveden je 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (s, 1H). MS: 213(MH+).

(af) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-metoksi-benzonitrila, proizveden je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao sivo bijela kruta tvar-, tal. 244-246°C. MS: 225 (MH+).

(ag) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-(terc-butil)benzonitrila i 4-(pirazinil)-1-butena [usporedbeni primjer 59] proizveden je 6-[4-(terc-butil) fenil]-7-(propenil)-5H-pirolo [2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 207-208°C. MS: 292 (MH+).

(ah) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-(metiltio)benzonitrila proizveden je 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 242 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,48 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,18 (1H, s); 7,98 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,11 (1H, s); 2,52 (3H, s).

(ai) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-metoksibenzonitrila proizveden je 6-(3-metoksilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 194-196°C. MS: 226 (MH+).

(aj) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-4-cijanopirazola (proizveden je u skladu s postupkom koji je opisao Yoshida u J. Het. Chem., 1995, 32, str. 701) proizveden je 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 232-234°C. MS: 200(MH+).

(ak) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazola [usporedbeni primjer 1(k)] proizveden je 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 222-223°C. HPLC RT = 7,36 minuta.

(al) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-cijano-piridina proizveden je 6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 234-235°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,71 (1H, d, J=4,1 Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s).

(am) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-cijano-piridina proizveden je 6-(piridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 324-326°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,69 (2H, d, J=7,1 Hz); 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J=7,1 Hz); 7,47 (1H, s).

PRIMJER 2

(a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol

Otopinu 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [29 g, usporedbeni primjer 3 (a)] u tetrahidrofuranu (500 ml) pod dušikom se pomiješa s otopinom tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu (144 ml, 1,0 M). Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa s vodom čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (17,5 g) kao žuto-smeđu kruto tvar, tal. 220-221°C. MS: 293 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [usporedbeni primjer 3(b)], proizveden je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 225-228°C. MS: 323 (MH+). TLC: RF = 0,16 (diklormetan/metanol : 19/1).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[2-{terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [usporedbeni primjer 3 (c)], proizveden je 2-[3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol kao žuta kruta tvar, tal. 272-273°C. MS: 279 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [usporedbeni primjer 3(d)], proizveden je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol kao siva kruta tvar, tal. 270-273°C. MS: 309,43 (MH+).

PRIMJER 3

(a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil-amin

Otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]piražin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [12 g, primjer 2 (a)] i ugljikovog tetra-bromida (19,1 g) u diklormetanu (300 ml) pri sobnoj temperaturi miješa se 5 minuta s otopinom trifenilfosfina (12,9 g) u diklormetanu (100 ml). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira i krutu tvar se ispere s malom količinom diklormetana. Filtrat i eluat se ispare, čime se dobije smeđu gumu, koju se pomiješa s tekućim amonijakom (pribl. 80 ml) u začepljenoj tlačnoj posudi i pusti se miješati 18 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se posudu ohladi na -78°C i zatim se oprezno odzrači. Pusti se da amonijak ispari i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana, metanola i koncentriranog amonijaka (900:100:7, v/v/v) čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (3g), tal. 170°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,28 (1H, d, -J=2,7 Hz); 8,18 (1H, s); 8,10, 7,64 (svaki 1H, d, J=7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (svaki 1H, td, J=7,1 i 1,0 Hz); 6,97 (1H, s); 4,32 (2H, t, J=7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J=6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J=6,4 Hz).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 3(a), ali upotrebom 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [primjer 2(b)], proizveden je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin kao žuta kruta tvar, tal. 95-100°C i 150-160°C. MS: 322 (MH+). TLC: RF = 0,2 (diklor-metan/metanol/ koncentrirani amonijak : 900/100/7, v/v/v).

PRIMJER 4

N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid

Acetil klorid (31 μl) se doda kap po kap u otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamina [100 mg, primjer 3(a)] i trietilamina (52,2 μl) i diklor-metana (20 ml) pri sobnoj temperaturi i pod atmosferom dušika. Nakon miješanja 24 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (9:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (82 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 260°C. MS: 334 (MH+).

PRIMJER 5

(a) 6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin

Mješavinu od 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilbromida [250mg, usporedbeni primjer 4], morfolina (0,5 ml), kalijevog karbonata (100 mg) i kalijevog jodida (2 kristala) u etil metil ketonu se grije 2 sata pod refluksom. Smjesu se zatim pusti ohladiti na sobnu temperaturu kroz 16 sati i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (9:1, v/v) čime se dobije žuto staklo koje se triturira s etil acetatom i pentanom, čime se dobije naslovni spoj (40 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 180-185°C. MS: 362 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 5 (a), ali upotrebom piperidina, proizveden je 6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 240°C. MS: 360 (MH+).

PRIMJER 6

6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Otopinu diizopropilazodikarboksilata (269 μM) u tetra-hidrofuranu (0,5 ml) doda se kap po kap, tijekom 2 minute, u otopinu trifenilfosfina (359 mg) u tetrahidrofuranu (2,5 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika. Nakon miješanja 20 minuta pri toj temperaturi, smjesu se pomiješa s otopinom 3-hidroksipiridina (65 mg) u tetrahidrofuranu (l ml) tijekom l minute i zatim sa suspenzijom 3-[3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [200 mg, primjer 2 (a)] u tetrahidrofuranu (2 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu kroz 18 sati i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i metanola (9:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (HOmg) kao žuta kruta tvar, tal.- 208-209°C. MS: 370 (MH+).

PRIMJER 7

1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol

Mješavinu od 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [200 mg, primjeR1 (a)], bromovodične kiseline (48%, 500 μl) i ledene octene kiseline (3 ml) grije se 14 sati pod refluksom. Kad se ohladi, smjesu se neutralizira dodatkom zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Dobivenu tamnu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (180mg) kao crnu krutu tvar, tal. 289-290°C. MS: 264 (MH+).

PRIMJER 8

6-(2-klor-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Otopinu 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazina [100 mg, primjer 1(a) ] u dimetoksi etanolu (25 ml), ohladi se na -78°C i pomiješa se s otopina n-butil-litija u heksanu (172 μl, 2,5 M). Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa sa 4-toluensulfonil kloridom (82 mg) i zatim se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (45 mg) kao crna kruta tvar. MS: 313 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J=3 Hz); 8,21 (1H, d, J=3 Hz); 7,54 (1H, d, J=9 Hz); 7,30 (1H, d, J=2 Hz); 6,96 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 6,84 (1H, d, J=2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).

PRIMJER 9

(a) 3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid

Otopinu 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin [1,6 g, primjeR1 (g)] u diklormetanu (50 ml) se pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (5 ml). Dobivenu smjesu se grije 6 sati pod refluksom, zatim se pusti ohladiti preko noći i zatim se ispari. Ostatak se tri-turira s dietil eterom, čime se dobije žutu krutu tvar koju se prekristalizira iz etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (0,6 g) kao žutu kristaliničnu krutu tvar, tal. 268-270°C. [Elementarna analiza: C, 69,96; H, 3,92; N,18,69%. Izračunato za C13H9N30:- C, 69,95; H, 4,06; N, 18,82%].

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 9(a), ali upotrebom 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer l(f)], proizveden je 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid hidrat kao žuta kruta tvar, tal. >295°C. [Elementarna analiza: C, 67,57; H, 4,33; N, 18,04%. Izračunato za C13H9N3O.H2O: C, 67,23; H, 4,34; N, 18,09%].

PRIMJER 10

(a) [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol

Suspenziju od 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benz-aldehida [0,4 g, primjer 9 (a) 3 u etanolu (50 ml) se pomiješa s natrijevim borhidridom (200 mg). Smjesu se pusti miješati 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (10 ml) i zatim ispari. Zaostalu krutu tvar se triturira s vodom (50 ml), čime se dobije blijedo žutu krutu tvar koju se ispere s vodom i zatim prekristalizira iz metanola, čime se dobije naslovni spoj (0,35g) kao žuta kristalinična kruta tvar, tal. 225-226°C. [Elementarna analiza: C, 68,72; H, 4,73; N,18,44%. Izračunato za C13H11N30: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65%].

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 10(a), ali upotrebom 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benz-aldehida [primjer 9(b)], proizveden je [4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol kao žuta kruta tvar, tal. 284-285°C. [Elementarna analiza: C, 68,61; H, 4,65; N, 18,28. Izračunato za C13H11N30: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65%].

PRIMJER 11

6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Ohlađenu (-78°C) otopinu 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [50 mg, primjeR1 (m)] u tetrahidrofuranu (20 ml) se pomiješa s tekućim amonijakom (20 ml) i zatim s natrijem (100 mg). Nakon miješanje 30 minuta pri -78°C, reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu, zatim se pomiješa s vodom (50 ml) i zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom čime se dobije naslovni spoj (14mg) kao smeđa kruta tvar, tal. 268-271°C. MS: 265,24 (MH+).

PRIMJER 12

2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon

Miješanu otopinu 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo [2,3-b]pirazina [70 mg, primjer 11] u suhom dimetil-formamidu (10 ml) se pomiješa s natrijevim hidridom (21,6 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju). Nakon miješanja 30 minuta, tu smjesu se pomiješa s otopinom 4-(2-klor-acetil)morfolina (44,1 mg) u dimetilformamidu (1 ml) i miješanje se nastavi još 3 sata. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (20 ml) i zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (30 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom čime se dobije naslovni spoj (55mg) kao žuta kruta tvar, tal. 263-267°C. MS: 392,21 (MH+).

PRIMJER 13

(a) [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina

Mješavinu od {5-metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il}-octena kiselina-etil estera [4,67 g, usporedbeni primjer 13(a)], metanola (250 ml) i vodenog kalijevog hidroksida (5M, 25 ml) grije se pod refluksom 7 sati. Metanol se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se pomiješa s vodom (20 ml) i pH te otopine se namjesti na 7 dodatkom koncentrirane solne kiseline.

Dobivenu žutu krutu tvar se odfiltrira i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i metanola (7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (l,69g) kao bijela kruta tvar. MS: 320 (M-H+). HPLC metoda A): RT = 6,67 minuta.

(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 2(1)] proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao žuto smeđa kruta tvar, tal. 288-289°C. MS: 307(MH+).

(c) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 39) proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao tan kruta tvar, tal. 294-295°C. MS: 294 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao u primjeru 13 (a), ali upotrebom 4-klor-2-(4-terc-butilfenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (j)] proizveden je 4-klor-2-(4-terciari-butilfenil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao krem obojena kruta tvar. TLC: Rp =0,71 (etil acetat/heptan 1:1). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,52 (1H, s); 8,16 (1H, d, J=6, l Hz); 7,93 (2H, d, J=8,l Hz); 7,50 (2H, d, J=8,l Hz); 7,21 (1H, d, J=6,l Hz); 6,96 (1H, s); 1,30 (9H, s).

(e) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)IH-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13 (j)] proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao krem obojena kruta tvar, tal. 240-242°C. MS: 354 (MH+).

PRIMJER 14

(a) 2-{[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il}-etanon

Suspenziju [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octene kiseline [60 mg, primjer 13 (a)] u suhom dimetilformamidu (7 ml) se pomiješa s N-{(dimetil-amino) (1H-1,2,3-triazolo[4,5,-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanamonijevim heksafluorfosfat N-oksidom (71 mg) i diizopropiletilaminom (45 μl). Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se morfolin (18 μl) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi još 12 sati. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se suspendira u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata. Istaloženu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (10 mg) kao ljubičasto obojena kruta tvar, tal. 243-247°C. MS: 391 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridi-n-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilne kiseline [primjer 15(c)] i amonijevog klorida, proizveden je 1-[1-metil-3- (1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. 267-268°C. MS: 361 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilne kiseline [primjer 15 (c)] i metilamina, proizveden je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-metilamid kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. 249-250°C. MS: 375 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i metilamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid kao blijedo narančasta kruta tvar, tal. 186°C. MS: 304 (MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 256-257°C. MS: 335 (MH+).

(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 2-aminoetil morfolina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (.2-morfolin-4-il-etil)-amid kao bezbojna kruta tvar, tal. 268-270°C. MS: 404 (MH+).

(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i β-alanin-amida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid kao bezbojna kruta tvar, tal. 286-288°C. MS: 362 (MH+).

(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i dietanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis-(2-hidroksi-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 230-232°C. MS: 379 (MH+).

(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i amonijevog klorida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid kao žuta kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 291 (MH+).

(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a)f ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i tris(hidroksimetil)aminometana, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 205-206°C. MS: 395 (MH+).

(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom' 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer-15 (d)] i 2-amino-2-metil-1,3-propandiola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 180-182°C. MS: 379 (MH+).

(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 3-amino-1,2-propandiola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (2,3-dihidroksi-propil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 171-172°C. MS: 365 (MH+).

(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 2-amino-2-metil-1-propanola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 161-162°C. MS: 365 (MH+).

(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i serinola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 178-179°C. MS: 365,41 (MH+).

(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i 3-amino-propionamid hidroklorida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 277-280°C. MS: 362 (MH+)

(p) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a) ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pi-rolo [2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid kao smeđa kruta tvar, tal. 264-267°C. MS: 335 (MH+).

(q) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 343-345°C. MS: 358 (MH+).

(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i serinola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid kao svjetlo smeđa kruta tvar, tal. 247-249°C. MS: 365 (MH+).

(s) Postupajući na isti način kao u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-amino-2-metil-1-propanola proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 210-214°C. MS: 364(MH+).

(t) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline [primjer 25(a)] i metilamina, proizveden je- 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid kao sivo bijela kruta tvar, tal. 222-228°C. MS: 337 (MH+).

(u) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline [primjer 25(a)] i dimetilamina, proizveden je 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid kao sivo bijela kruta tvar, tal. 203-204°C. MS: 351 (MH+).

(v) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-metoksietilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksi-etilamid kao narančasta kruta tvar, MS: 350(MH+). HPLC metoda C): RT=1,27 minute.

(w) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-tien-2-iletilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid kao žuta kruta tvar. MS: 402(MH+). HPLC metoda C): RT=1/45 minute.

(x) Postupajući na isti način kao u primjeru 14 (a) gore, ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [15(i)] i 2-fluoretil-amina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluor-etilamid kao narančasta kruta tvar. MS : 338 (MH+). HPLC metoda C): R-p=1,30 minute.

(y) Postupajući na .isti način' kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15(i)] i alanin etil ester hidroklorida , proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamid kao -narančasta kruta tvar. MS : 392(MH+). HPLC metoda C): RT=1,38 minute.

(z) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i serin metil ester hidroklorida, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-bjpirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil)-karbometoksi-metilamid kao narančasta kruta tvar. MS : 394 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,24 minute.

(aa) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15(i)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksi-etilamid kao žuta kruta tvar, tal. 171-173°C (uz raspadanje). MS : 336 (MH+).

(ab) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i metilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid kao bež kruta tvar, MS: 304 (MH+). NMR 1H : ? otapalo: δ 8,64 (1H, široki s); 8,59 (d, 1H, J=1,0 Hz); 8,27 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,17 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,82(dd, 1H, J=1,0 Hz, 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J=7,9 Hz); 7,21 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

(ac) Postupajući na isti način kao gore u primjeru .14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-. il)-1H-indol-5-karbαksilne kiseline [primjer 15 (i)] i dimetilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid kao žuta kruta tvar, MS: 320(MH). NMR 1H : ? otapalo: δ B,26 (d, 1H, J=2,l Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=2,l Hz); 7,62(d, J=8,l Hz); 7,372 (dd, 1H, J= 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).

(ad) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i morfolina, proizveden je [1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-il] morfolin-4-il-keton kao žuta kruta tvar, MS: 362(MH+).

(ae) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 4-hidroksipiperidina, proizveden je 4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil-piperidin kao žuta kruta tvar, MS: 376(MH+), 398(MNa+).

(af) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionske kiseline [primjer 15(1)] i metilamina, proizveden je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil-aminopropionska kiselina metilamid kao žuta kruta tvar. MS : 377 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,20 minute.

(ag) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 3-hidroksipropilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 3-hidroksipropilamid kao žuta kruta tvar. MS : 350 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,22 minute.

(ah) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina [primjer 25(b)] i metilamina, proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina metilamid kao žuta kruta tvar, MS: 339 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,49 minute.

(ai) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-{4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]propionske kiseline [primjer 25(d)] i metil-amina, proizveden je 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8(s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H) 2,5 {s, 3H). MS: 310 (MH+).

(aj) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [usporedbeni primjer 25 (b)3 i amonijevog klorida, proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propion-amid kao bijela kruta tvar. MS: 325 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,44 minute.

(ak) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [primjer 30] i amonijevog klorida, proizveden je 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid kao bijela kruta tvar. MS: 283 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,18 minute.

(al) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionske kiseline [primjer 25-(-c)] i metil-amina, proizveden je 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d,lH), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).

PRIMJER 15

(a) [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina

Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil estera [500 mg, usporedbeni primjer 15(b)] u metanolu (25 ml) se pomiješa s kalijevim hidrokside (5N, 3 ml) i zatim se grije 16 sati pod refluksom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se pomiješa s vodom (10 ml). pH te smjese se namjesti na 7 dodatkom octene kiseline i dobivenu bezbojnu kruta tvar se skupi filtracijom i zatim se osuši, čime se dobije naslovni spoj (170 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. >300°C. MS: 322 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina-etil estera [usporedbeni primjer 15(c)], proizvedena je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina kao bezbojna kruta tvar, tal. 177-178°C. MS: 336 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklo-butan-karboksilna kiselina-etil estere [usporedbeni primjer 15(d)], proizvedena je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina kao bezbojna kruta tvar, tal. 168-169°C. MS: 362 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina-metil estera [usporedbeni primjer 19(a)], proizvedena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. >300°C. MS: 291 (MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [usporedbeni primjer 14(a)], proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-ol kao žuta kruta tvar, tal. 199-200°C. MS: 264 (MH+).

(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-(1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina-etil estera [usporedbeni primjer 23(d)], proizvedena je 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-[1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutan-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 240 °C (uz raspadanje). MS: 444 (MH-).

(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 13(g)], proizvedena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 359-361°C. MS 292 (MH+).

(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionska kiselina etil estera [usporedbeni primjer 38(a)], proizvedena je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 268-270°C. MS 320 (MH+).

(i) Postupajući na isti način kao u primjeru 15 (a), ali upotrebom metil 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilata [usporedbeni primjer 19(b)] proizvedena je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina kao smeđa kruta tvar, tal. 350°C. HPLC metoda A): RT = 5,85 minute.

(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom [2-metoksi-5-{5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etil ester [primjer 27], proizvedena je [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina kao bijela kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 300 (MH+).

(k) Postupajući na isti način kao u gore primjeru 15(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [usporedbeni primjer 38(b)], proizvedena je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina kao narančasta kruta tvar, tal. 269-271°C. MS: 311 (MH+).

(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamida [primjer 14 (i)] i natrijevog hidroksida, proizvedena je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina- kao narančasta kruta tvar (35 mg). MS: 364 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,24 minute.

PRIMJER 16

(a) 2-[-1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol

Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil estera [120 mg, usporedbeni primjer 15 (b)] u suhom tetrahidrofuranu (5 ml) se pomiješa s litij-aluminijevim hidridom (1,0 M otopina u tetrahidrofuranu, 50 μl) pri 0°C pod atmosferom dušika. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se miješa 3 sata i zatim se oprezno prelije u vodu (75 ml). Smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl (75 ml), zatim se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije naslovni spoj (45mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 209-210°C. MS: 308 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina etil estera [usporedbeni primjer 15(c)], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol kao bezbojna kruta tvar, tal. 164-165°C. MS: 320 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklo-butan-karboksilna kiselina etil estera [usporedbeni primjer 15(d)], proizveden je {1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol kao bezbojna kruta tvar, tal. 144-146°C. MS:-'348 (MH+). HPLC metoda A) : R-p = 6,37 minute.

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-octene kiseline [usporedbeni primjer 35J, proizveden je 2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol kao bezbojna kruta tvar, tal. 201-202°C. MS: 348 (MH+). HPLC metoda A): RT = 6,37 minuta. [Elementarna analiza: C, 70,68; H, 5,77; N,17,44%. Izračunato za C13H11N3O: C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56%].

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etil estera [primjer 27], proizveden je 2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol kao žuta kruta tvar, tal. 203-205°C. MS: 286 (MH+).

(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [usporedbeni primjer 38 (b)], proizveden je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 203-204°C. MS: 297 (MH+).

(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [primjer 25 (b)] proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propanol kao žuta kruta tvar (7mg). MS: 312 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,9 minute.

PRIMJER 17

(a) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]-piridin

Otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [1,45 g, usporedbeni primjer 13(b)] u metanolu (100 ml) se pomiješa s kalijevim hidroksidom (5N, 15 ml) i zatim se grije 2 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i zatim ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (150 ml) i dobivenu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,75 g) kao žuto smeđa kruta tvar, tal. 226-227°C. MS: 278 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17 (a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 16], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 202-203°C. MS: 338 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ola [usporedbeni primjer 17], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 192-193°C. MS: 322 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ola [usporedbeni primjer 17], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol kao žuta kruta tvar, tal. 201-202°C. MS: 322 (MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 20], proizveden je 2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 303°C. MS: 316 (MH+).

(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 21], proizveden je 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 299-300°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).

(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 21], proizveden je 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 286-289°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).

(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-{(1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-indol-5-il]-etanona [usporedbeni primjer 22], proizveden je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-il] -etanon kao bež kruta tvar, tal. 210°C (uz raspadanje). MS: 290 (MH+).

(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13(d)], proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 283-285°C (uz raspadanje). MS: 308 (MH+).

(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24 (a)], proizveden je (S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 182-185°C. MS: 338 (MH+).

(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (R)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24 (b)], proizveden je (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 153-156°C. MS: 338 (MH+).

(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[5- (2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 25], proizveden je 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 150-151°C. MS: 336 (MH+).

(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksa-diazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 27], proizveden je 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao krem kruta tvar, tal. 290-294°C. MS: 330 (MH+).

(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (S)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24(c)], proizveden je (S)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao krem kruta tvar, MS: 368 (MH+). HPLC metoda A): RT 5,81 minuta.

(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 28], proizveden je 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol kao smeđa kruta tvar, MS: 294 (MH+). HPLC metoda A): RT 6,37 minute.

(p) Postupajući na isti način kao u primjeru 17 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 2(m)] proizveden je 2- (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,39 (1H, d, J=1,9 Hz); 7,17(1H, d, J=3,5Hz); 6,93 (1H, dd, J=8,8, l,9 Hz); 6,82 (1H, s); 3,84 (3H, s); 3,82 (3H, s).

(q) Postupajući na isti način kao u primjeru 17 (a), ali upotrebom 2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 60) proizveden je 2-[1-metil-5-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 325-330°C. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,65 (2H, d, J=7,2 Hz); 8,20 (1H, s); 8,15 (1H, m); 8,04 (1H, s); 7,88 (3H, m); 7,72 (2H, m); 7,03 (1H, t, J=7,2 Hz); 6,96 (1H, s); 3,93 (3H, s).

(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [usporedbeni primjer 13(h)] proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indo-1-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril kao narančasta kruta tvar, tal.- 304-3055C. 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12,60 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,50 (3H, m); 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).

(s) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13 (i)] proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao tan kruta tvar, tal. 250-252°C. MS: 312 (MH+).

PRIMJER 18

1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin

Miješanu otopinu [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-il]-karbaminska kiselina terc-butil estera [0,2 g, usporedbeni primjer 30] u diklormetanu se pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (2 ml). Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se suspendira u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (10 ml) i dobivenu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 247-248°C. MS: 263 (MH+).

PRIMJER 19

(a) N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid

Otopinu 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamina [52,4mg, primjer 18] u diklormetanu (5 ml) se pomiješa s trietilaminom (30 μl) i zatim s metan sulfonil kloridom (17 μl). Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom - (10 ml), zatim se ispere s vodom (.10 ml), i zatim se ispere sa zas. otopinom NaCl (10 ml), zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se ispari. Zaostalu krutu tvar se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 223-224°C. MS: 341 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 19 (a), ali upotrebom acetil klorida, proizveden je N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acet-amid kao žuta kruta tvar, tal. 220-221°C. MS: 305 (MH+).

PRIMJER 20

(a) {l-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol

Miješanu otopinu 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil estera [0,54 g, usporedbeni primjer 23(d)] u tetrahidrofuranu (50 ml) pri 0°C pod dušikom se pomiješa kap po kap s otopinom litijevog tetrahidridoaluminata u tetrahidrofuranu (4,9 ml, 1,0 M). Nakon miješanja 2 sata pri 0°C, reakcijsku smjesu se pusti stajati još 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa kap po kap s vodom (20 ml) i zatim se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju Hyflo Super Cel®. Filterski umetak se ispere s etil acetatom (20 ml), dvofazni filtrat se rastavi i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (25 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom i netopivi materijal se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,19 g) kao krem kruta tvar, tal. 165-166°C. MS: 418 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 20(a), ali upotrebom {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-11)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutilkarboksilna kiselina etil estera (usporedbeni primjer 15 (e) proizveden je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol kao smeđa kruta tvar, tal. 267-271°C. MS: 349 (MH+).

PRIMJER 21

(a) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin metansulfonat

Metan-sulfonska kiselina (70 μl) se doda u otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [300 mg, primjer 17 (a)] u tetrahidrofuranu (20 ml) pri sobnoj temperaturu. Smjesu se miješa 45 minuta i dobiveni talog se izolira filtracijom, čime se dobije naslovni spoj (390 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 256-257°C. [Elementarna analiza: C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90%. Izračunato za C13H11N3O: C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25%].

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21(a), ali upotrebom 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjeR1 (a)], proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat kao žuta kruta tvar, tal. 245-250°C. MS: 279(MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21 (a), ali upotrebom 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona [primjer 14(a)], proizveden je 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat kao žuta kruta tvar,-tal. 214-215°C. MS: 391(MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-et-il) -amida [primjer 14 (m)], proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid metansulfonat kao žuta kruta tvar, tal. 190-192°C. MS: 363(MH+).

(e) Postupajući na isti način kao u primjeru 21 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida [primjer 14 (s)] proizveden je 2-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilkarbamoil)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat kao smeđa kruta tvar, tal. 240°C (uz raspadanje). :H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,50 (1H, s); 8,37 (1H, d, J=3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J=3, O Hz); 8,29 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).

(f) Postupajući na isti način kao u primjeru 21(a), ali upotrebom 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon (primjer 12) proizveden je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat, tal. 250°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 91H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,04 (1H, s); 6,93 91H, d, J=8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3, 61 (8H, m); 2,31 (3H, s).

PRIMJER 22

5-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]etil-2H-tetrazol

U miješanu otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pira~zin-7-il]-propionitrila [0,2 g, primjer 23] u toluenu (25 ml), pri sobnoj temperature pod dušikom, doda se azidotributil-kositar (0,61 ml). Reakcijsku smjesu se grije pri 117°C. Nakon 24 sata, doda se još jedan alikvot azidotributil-kositra (0,21 ml) i reakcijsku smjesu se grije još 24 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s ledenom octenom kiselinom (44 ml) i miješa se 15 minuta. Zatim se podjeli između vode i etil acetata. Dva sloja se rastave i organsku frakciju se ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,06 g) kao sivo bijela kruta tvar. MS: 348 (MH+). HPLC metoda B): RT=1,64 minute.

PRIMJER 23

3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2H-propionitril

U otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionamida [0,1 g, primjer 24] u tetra-hidrofuranu (15 ml) pri sobnoj temperaturi doda se trietil-amin (l ml) i fosforni oksiklorid (l ml). Reakcijsku smjesu se grije 30 minuta pod refluksom i zatim se prelije u 10%-tnu otopinu natrijevog hidrogen karbonata. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko magnezijevog sulfata i ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući najprije s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), a zatim s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. Tal. 215-216°C. MS: 305 (MH+).

PRIMJER 24

3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid

U otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionske kiseline [0,51 g, primjer 25 (a)] u dimetilformamidu (15 ml) pri sobnoj temperature pod dušikom doda se 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronijev tetrafluorborat (0,54g) i trietilamin (0,22 ml). Plinoviti amonijak se pušta kroz otopinu 5 minuta i začepijenu reakcijsku smjesu se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Otopinu se zatim prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se isperu s vodom i osuše preko natrijevog sulfata, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar bez daljnjeg čišćenja. MS: 323 (MH+). HPLC metoda B): RT=4,49 minute.

PRIMJER 25

(a) 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina

U otopinu dimetil 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska-1,1-dikiselina 1,1-di-karboksilata [0,4 g, usporedbeni primjer 44 (a)] u metanolu (20 ml) doda se 1N otopinu natrijevog hidroksida (4 ml). Reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 50° C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperature preko noći. Otapalo se odstrani isparavanjem, doda se 6N otopinu sumporne kiseline (50 ml) i reakcijsku smjesu se refluktira 2 sata. Kad se ohladi, otopinu se zaluži na pH 4 s 1N otopinom natrijevog hidroksida i dobiveni talog se izolira filtracijom i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (0,26 g) kao sivo bijela kruta tvar bez daljnjeg čišćenja, tal. 274-275°C. MS: 324 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 25 (a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-(1-metil) etoksifenilf-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44 (b)], proizvedena je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina kao žuta kruta tvar. MS: 326 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,56 minute.

(c) Postupajući na isti način kao u primjeru 25 (a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44 (c)], proizvedena je 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 25(a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44(d)], proizvedena je 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d,IH), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8(s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).

PRIMJER 26

3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol

U mješavinu od 4N solne kiseline u dioksanu i metanolu (5 ml 1:1, v/v) doda se 3-[6- (4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionsku kiselinu [0,02 g, primjer 25 (a)] i reakcijsku smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak nakon isparavanja se suspendira između otopine natrijevog hidrogen-karbonata (10%) i etil acetata. Faze se rastave i organsku frakciju se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata. Ostatak nakon isparavanja se suspendira u dietil eteru (50 ml). Doda se litij-aluminijev hidrid (0,12 ml 1M otopine u dietil eteru) i suspenziju se grije 2 sata pod refluksom. Doda se još jedan alikvot litij-aluminijevog hidrida (0,12 ml 1M otopine u dietil eteru) i reakcijsku smjesu se grije još 1 sat. Reakciju se pogasi s hladnom vodenom (10%) otopinom kalijevog hidrogen-sulfata koji se dodaje kap po kap do prestanka razvijenja vodika. Zatim se razrijedi s vodom i ekstrahira s eterom. Sjedinjene organske frakcije se isperu s vodom, osuše se preko natrijevog sulfata i podvrgnu vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,035 g) kao sivo bijela kruta tvar, tal. 187-189°C. MS: 310 (MH+).

PRIMJER 27

[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina etil ester

U otopinu 2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenola [0,5 g, primjer 28] u dimetilformamidu (10 ml) i cezijevog karbonata (0,67g) doda se etil kloracetat (0,025 g). Reakcijsku smjesu se grije pri 50°C preko noći. Kad se ohladi, dimetilformamid se odstrani u vakuumu i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku frakciju se osuši preko natrijevog sulfata, ispari i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s 2,5% metanola u diklormetanu. Taj proizvod se dalje . triturira s mješavinom etil acetata i pentana, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 183-184°C. MS: 328 (MH+).

PRIMJER 28

2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol

U otopinu 6-(3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [1,0 g, usporedbeni primjer 49] u tetrahidrofuranu (50 ml) doda se tetrabutilamonijev fluorid (5,63 ml IM otopine u tetrahidrofuranu). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata. Tetrahidrofuran se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se suspendira u vodi. Dobivenu kruta tvar se skupi filtracijom i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,56 g) koju se uotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS: 242 (MH+). HPLC metoda B) : RT = 3,02 minute.

PRIMJER 29

3-fluor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridina [0,1 g, primjer 17 (a)] u suhom tetrahidro-furanu (4 ml), pri 0°C, se pomiješa s metil magnezijevim bromidom (0,042 ml) i nakon miješanje daljnjih 20 minuta pri 0°C tu smjesu se pomiješa s 1-klormetil-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorboratom) (0,13 g). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 4 sata, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći, zatim se grije 4 sata pri 40°C, zatim se grije 2 sata pri 80°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se podijeli između etil acetata i .vode. Voden sloj se ekstrahira tri puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjeni ekstrakti i sloj u etil acetatu od rastavljanja se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim- se ispare. Ostatak se triturira s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,057 g) kao bijela kruta tvar, tal. 248-250°C. 1H NMR [(CD3) 2SO] : δ 12,20 (1H, s); 8,24 (1H, m); 7,81 (1H, s); 7,79 (1H, d, J=9, 6 Hz); 7,46 (1H, d, J=9,6Hz); 7,27 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J=13,l, 6,0 Hz); 6,90 (1H, d, J=9,6 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (3H, s).

PRIMJER 30

3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionska kiselina

U otopinu dimetil 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [0,77 g, usporedbeni primjer 44(b)] u metanolu (45 ml) doda se 1N otopinu natrijevog hidroksida (7,7 ml). Reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 50°C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se odstrani isparavanjem, doda se 6N otopinu sumporne kiseline (20 ml) i reakcijsku smjesu se refluktira 12 sati. Kad se ohladi, otopinu se zaluži na pH 4 s 4N otopinom natrijevog hidroksida i dobiveni talog se odfiltrira i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (0,42 g) kao žuta kruta tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS: 284 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,3 minute.

PRIMJER 31

Etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionat

Otopinu 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-bj-pirazin-7-il}propionske -kiseline (0,02 g) [primjer 30]. u etanolu (2 ml) se pomiješa s katalitičkom količinom para-toluensulfoske kiseline. Smjesu se refluktira 4 sata, otapalo se odstrani isparavanjem i talog se odfiltrira. Krutu tvar se zatim preuzme u etil acetat, organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i ispari, čime se dobije žutu krutu tvar koju se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu, ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj. MS: 298 (MH+).HPLC metoda C): RT=2,58 minuta.

PRIMJER 32 i USPOREDBENI PRIMJER 100

2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrile

Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [usporedbeni primjer 62 (a)] proizveden je naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 303-304°C, TLC RF = 0,07 (etil acetat/heptan 1:1) i 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karbonitril [usporedbeni primjer 100] kao smeđe ulje. MS: 443 (MH+). TLC: RF = 0,38 (etil acetat/heptan 1:1).

PRIMJER 33

6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Miješanu suspenziju 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0,2362 g, primjer l(ah)] u diklormetanu (20 ml) se pomiješa s TBA oksonom (2,545 g). Nakon 2 sata dobivenu narančastu otopinu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografi ispirući s mješavinom metanola i diklormetana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS: 258 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,66 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,24 (3H, m); 7,82 (2H, d, J=8,7-Hz); 7,33 (1H, s); 2,81 (3H, s).

PRIMJER 34

6-(4-metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Miješanu suspenziju 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0,125 g, primjer l(ah)] u diklormetanu (15 ml) se pomiješa s TBA oksonom (1,35 g). Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografi ispirući s mješavinom metanola i diklormetana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta

tvar. MS: 274 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,78 (1H, s); 8,44 (1H, s); 8,28 (3H, m); 8,04 (2H, d, J-8,8 Hz); 7,40 (1H, s); 3,27 (3H, s).

PRIMJER 35

3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propilamin

Otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionamida [0,2 g, primjer 24] u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) se pomiješa s otopinom litij-aluminijevog hidrida u dietil eteru (5 ml, 1M). Otopinu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (20 ml). Tu smjesu se profiltrira kroz celit i celit se ispere dva puta s etil acetatom (20 ml). Sjedinjeni filtrati i eluati se isperu s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (0,12 g). MS: 309 (MH+). HPLC metoda C): RT = 2,54 minute.

PRIMJER 36

(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid

Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina (0,0324 mmola) [primjer 35] u tetrahidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s acetil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom i etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom i zatim s mješavinom etil acetata i metanola (9:1, v/v) ), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar.

MS: 351 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,05 minute.

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom ciklopropilkarbonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid kao žuta gumasta kruta tvar. MS: 377 (MH+). HPLC metoda C): R-p = 3,25 minute.

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom n-butiroil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}butiramid kao žuta gumasta kruta tvar. MS: 379 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,28 minute.

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom metoksiacetil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) -propil}metoksiacetamid kao bijela kruta tvar. MS: 381 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,15 minute.

(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom tien-2-ilkarbonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}tien-2ilkarboksilna kiselina amid kao žuta kruta tvar. MS: 419 (MH+). HPLC metoda C) : RT = 3,28 minute.

PRIMJER 37

(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'n-propil urea

Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina (0,0324 mmola) [primjer 24] u tetrahidrofuranu (2 ml) se pomiješa s n-propil-izocijanatom (0,0324 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (3 ml). Dobiveni talog se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši pod vakuumom pri 50°C čime se dobije naslovni spoj kao bež kruta tvar. MS: 394 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,25 minute.

b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 37(a), ali upotrebom etil-izocijanatoacetata, proizvedena je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}-N'-karboetoksimetil urea kao žuta kruta tvar. MS: 437 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,18 minute.

PRIMJER 38

N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}-N',N'-dietil urea

Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina [0,0324 mmola, primjer 24] u tetrahidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s dietilkarbamil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se do-da vodu_ i etil acetat. Slojevi se'. rastave . i organsku otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata. Sredstvo za sušenje se odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, etil acetat, zatim s 10% metanola u etil acetatu) čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar. MS: 408 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,43 minute.

PRIMJER 39

(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metansulfonamid

Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina [0,0324 mmola, primjer 24] u tetra-hidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s metansulfonil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 12 sati i zatim se doda vodu i etil acetat. Slojevi se rastave i organsku otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata. Sredstvo za sušenje se odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, etil acetat zatim s 10% metanola u etil acetatu), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar. MS: 387 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,23 minute.

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39(a), ali upotrebom tien-2-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}tien-2-ilsulfonamid kao žuta kruta tvar. MS: 455 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,56 minute.

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39 (a), ali upotrebom 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}dimetilizoksazol-4-il-sulfonamid-kao gumasta bijela kruta tvar. MS: 468 (MH+). HPLC (metoda -C) : RT = 3,55 minute.

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39 (a), ali upotrebom 1-metilimidazol-4-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil) -5H-pirolo [2,3-b] pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid kao gumasta bijela kruta tvar. MS: 453 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,13 minute.

USPOREDBENI PRIMJER 1

(a) 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbonitril

5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehid [76 g, usporedbeni primjer 2 (a)] i hidroksilamin hidroklorid (55,9 g) se miješaju zajedno u dimetilformamidi (900 ml) 1 sat pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti, zatim se prelije u vodu i zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj (53 g) kao blijedo smeđu krutu tvar, tal. 100-104°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d, J= 9,0 Hz); 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, J=9,0 i 2,4 Hz); 3,82 i 3,84 (6H, s).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehida [usporedbeni primjer 53(b)] proizveden je 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazol.

USPOREDBENI PRIMJER 2

(a) 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehid

Otopinu 5-metoksiindol-3-karboksaldehida (80 g) u dimetilformamidu (1 l) pod dušikom se pomiješa u obrocima s natrijevim hidridom (20,1 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) tijekom 15 minuta. Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se pomiješa kap po kap s metil jodidom (31,3 ml) tijekom 1.0 minuta i miješanje se zatim nastavi još 2 sata. Reakcijsku smjesu se prelije oprezno u vodu i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se triturira s pentanom, čime se dobije naslovni spoj (76g) kao blijedo smeđu krutu tvar, tal. 133-134°C 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 i 2,6 Hz); 3,86 i 3,80 (6H, s).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-indol-3-karbonitril, kao bezbojna kristalinična kruta tvar, tal. 61-63°C.

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom indol-5-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-indol-5-karbonitril kao bezbojna kristalinična kruta tvar, tal. 77-79°C.

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila i (3-brom-propoksi)-terc-butildimetilsilana, proizveden je 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojno ulje, TLC: RF = O, 6 (diklor-metan). 1H NMR (CDC13) : δ 7,70 (1H, d, J=8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J=8 Hz); 7,27 (1H, t, J=8 Hz); 7,22 (1H, t, J=8 Hz); 4,25 (2H, t, J=6 Hz); 3,49 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 1(a)] i (3-brompropoksi)-terc-butil-dimetilsilana, proizveden je 1-[3-(terc-butil-di-metil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojno ulje, 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,18 (1H, s); 7,55 (1H, d, J=9 Hz); 7,09 (1H, d, J=2 Hz); 6,95 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 4,27 (2H, t, J=6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kintet, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila i (2-brometoksi)-terc-butildimetilsilana, proizveden je 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojna ulje. TLC: RF = 0,65 (diklor-metan).

(g) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjeR1 (a)] i benzil bromida, proizveden je 1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril kao smeđa kruta tvar, MS: 263,22 (MH+). TLC: RF = 0,8 (diklor-metan/metanol : 19/1).

(h) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 1(a)] i 2-brom-etoksi-dimetil-terc-butilsilana, proizveden je 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril kao blijedo žuta kruta tvar, MS: 331,23 (MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/etil acetat : 8/2).

(i) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 1H-pirol-3-karbonitrila (proizveden je kao opisan u Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340), proizveden je 1-metil-1H-pirol-3-karbonitril kao smeđe ulje, MS: 107 (MH+). 1H NMR [CDCl3]: δ 7,09 (1H, m); 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s).

(j) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 1H-pirol-2-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-pirol-2-karbonitril kao bezbojna tekućina. MS: 106 (MH+). 1H NMR [CDCl3] : δ 6,80 (1H, m); 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s).

(k) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 2-fenil-1H-pirol-4-karbo-nitrila (proizveden je kao opisan u Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), proizveden je 1-metil-2-fenil-1H-pirol-4-karbonitril kao krem kruta tvar, tal. 50-51°C. MS: 183 (MH+).

(l) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 39) proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-{toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao tamno ulje, HPLC, metoda A): RT 9,49 minute. TLC: RF 0,50 (pentan/etil acetat : 1/1).

(m) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 12(g)) proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao žuto smeđa kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,39 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J=7,2 Hz); 7,63 (3H, m); 7,52 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J=7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 3

(a) 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(d)], proizveden je naslovni spoj kao kruta tvar, 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,1-12,2 (1H, široki s); 8,27 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,14 (1H, s); 8,10, 7,59 (svaki 1H, d, J=7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (svaki 1H, td, J=7,1 i 1,1 Hz); 6,96 (1H, s); 4,33 (2H, t, J=7,1 Hz); 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,03 (2H, kvintet, J=6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS: 407(MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (e)], proizveden je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, TLC: Rp = 0,4 (etil acetat/pentan : 1/1). δH (d6 DMSO) 8,27 (1H, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz); 2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s).

(c ) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(f)], proizveden je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, TLC: RF = 0,3 (etil acetat/pentan : 1/1). MS: 393 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (f)], proizveden je 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao smeđa kruta tvar, TLC: RF = 0,4 (diklormetan/metanol : 19/1). MS: 423 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 4

3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil-bromid

U otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [1 g, primjer 2 (a)] i tetrabromugljika (1,59 g) u diklormetanu (40 ml) pri sobnoj temperaturi doda se otopinu trifenilfosfina (1/1 g) u diklormetanu (10 ml) tijekom 2 minute. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata, zatim se pusti stajati 18 sati i zatim se ispari, čime se dobije naslovni spoj koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 5

Indolizin-1-karbonitril

Smjesu od 2-piridilacetontrila (5 g), i kloracet-aldehida (4,42 g kao 50%-tna mas. otopina u vodi) grije se 5,5 sati pod refluksom u 1,4-dioksanu (25 ml). Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i solne kiseline (100 ml, 1M). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (50 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s diklormetanom, čime se dobije naslovni spoj (l,83g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 53-54°C. MS: 143 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 6

3-metil-indolizin-1-karbonitril

Otopinu propionaldehida (36 ml) u-dietil eteru (200ml) i 1,4-dioksanu (1,7 ml) pri 5°C pod dušikom se pomiješa kap po kap s bromom (24,7 ml) tijekom 2 sata uz održavanje temperature pri 5°C. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa još- 30 minuta i zatim se oprezno ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (100 ml). Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i zatim se koncentrira u vakuumu pri 10°C i zatim se odmah doda u otopinu 2-piridilacetonitrila (8,36 ml) u acetonu (50 ml). Dobivenu smjesa se grije 6 sati pod refluksom i pod dušikom, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i solne kiseline (100 ml, 1M). Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl (100 ml) i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:4, v/v) i zatim se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (4,0g) kao bijela kruta tvar, tal. 98-100°C. MS: 157 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 7

Natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilat

U otopinu piperidin-2-karboksilne kiseline (30 g) u mravljoj kiselini (230 ml) doda se octeni anhidrid (147 ml) kap po kap. Nastalu egzotermnu reakciju se kontrolira hlađenjem reakcijske smjese u kupelji led/vode. Nakon miješanja 24 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (20 ml) i zatim se koncentrira u vakuumu. Dobiveno ulje se otopi u mješavini metanola (50 ml) i acetonitrila (500 ml). Doda se otopinu natrijevog hidroksida (10M, 23 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 8 sati. Dobiveni talog se odfiltrira, ispere s acetonitrilom i etil acetatom i osuši u vakuumskoj peći, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 8

5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-karbonitril

U otopinu natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata (2,0 g) (usporedbeni primjer 7) u diklormetanu (50 ml) pri sobnoj temperaturi i pod dušikom doda se para-toluen-sulfonil klorid (2,31 g). Nakon miješanja 10 minuta, smjesu se pomiješa kap po kap s akrilonitrilom (0,88 ml) i trietilaminom (1,5 ml) i miješanje se nastavi još 1 sat, nakon čega se doda drugi obrok trietilamina (1,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 18 sati i diklormetan se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu (50 ml) i ekstrahira se s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se ispare u vakuumu i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:4, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,38 g) kao narančasto ulje, MS: 147 (MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 6,48 (1H, d, J=3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J=3,1 Hz); 3,91 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m).

USPOREDBENI PRIMJER 9

(a) 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

U otopinu 7-azaindola (25 g), para-toluensulfonil klorida (44,5g) i katalitičke količine tetrabutilamonijevog sulfata u suhom toluenu (300 ml) doda se natrijev hidroksid (160 g u 500 ml vode). Dvofaznu otopinu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se ekstrahira dva puta s toluenom (100 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se koncentriraju pod vakuumom. Dobivenu krutu tvar se triturira s dietil eterom i zatim se osuši pri 60°C pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (39,74 g) kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 136-138°C.

(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 4-nitro-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (proizveden je u skladu s postupkom koji su opisali A. Ippolito et al., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61) proizveden je 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao narančasta kruta tvar, tal. 145-146°C. HPLC metoda A): RT = 10,80 minuta.

(c) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 4-klor-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (usporedbeni primjer 64) proizveden je 4-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. MS: 307 (MH+). 1H NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d/IH), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).

(d) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 5-brom-1H-pirolo[2,3-b]-piridina, proizveden je 5-brom-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar, tal. 138-140°C.

(e) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9(a), ali upotrebom 4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-pirazina (usporedbeni primjer 42) proizveden je 4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,44 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=4,5Hz); 7,69 (2H, d, J=6,8Hz); 7,57 (tt, J=6,2, 1,8Hz); 7,51 (1H, tt, J=6,8, 1,8Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2Hz); 7,42 (1H, d, J=4,5Hz); 6,92 (1H, d, J=4,5Hz) koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 10

2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [54,4 g, usporedbeni primjer 9(a)] u suhom tetrahidrofuranu (1200 ml) se ohladi na -78°C i pomiješa se s otopinom butil-litija u heksanu (2,5M, 92 ml) tijekom perioda od 20 minuta. Otopinu se drži 30 minuta pri -78°C, zatim se dodaje otopinu joda (101 g) u tetrahidrofuranu (600 ml) sve dok boja joda postane trajna (pribl. 300 ml). Smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani pod vakuumom. Ostatak se podijeli između etil acetata (1000 ml) i vode (500 ml) i vodu se ponovno ekstrahira s etil acetatom (2x500 ml). Organski ekstrakti se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata i odstrane pod smanjenim tlakom, čime se dobije žutu krutu tvar koju se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (79,6 g) kao blijedo žuta kruta tvar. tal. 105-107°C. MS: 399(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 11

(a) 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester Otopinu 5-metoksiindola (10 g) u suhom dimetilformamidu (150 ml) pri sobnoj temperaturi pomiješa s bromom (4 ml) kap po kap tako da temperatura ne poraste iznad 30°C. Smjesu se odmah pomiješa s trietilaminom (28 ml) i 4-di-metilaminopiridinom (0,5g) i zatim s otopinom di-terc-butildikarbonata (18g) u suhom dimetilformamidu (80 ml) i miješanje se nastavi još 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata (250 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske faze se. isperu s vodom (100 ml), zatim sa zas. otopinom NaCl (100 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom pentana i etil acetata (19/1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (23,4g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 111-112°C.

(b) Postupajući na isti način kao U usporedbenom primjeru 11(a) gore, ali upotrebom 5-cijano-indola, proizveden je 3-brom-5-cijano-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao siva kruta tvar, tal. 172-174°C. MS: 322(MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11(a), ali upotrebom 5,6-dimetoksi-indola, proizveden je 3-brom-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao lila kruta tvar. TLC: 0,6 (pentan/etil acetat : 19/1).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 5-benziloksi-6-metoksi-indola [proizveden je u skladu s metodom koju su opisali Benigny, J. D. i Minnys, R. L., Heterocycles, 387, 2, 1965] proizveden je 5-benziloksi-3-brom-6-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar. MS : (MH+). HPLC metoda A) : RT = 13,99 minuta.

(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 5-amino-indola i suviška di-terc-butildikarbonata, proizveden je 3-brom-5-terc-butoksi-karbonilamino-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao narančasto ulje. MS : 412 (MH+). TLC: RF = 0,8 (pentan/etil acetat : 9/1).

(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 31] proizveden je 3-brom-indol-1,6-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 6-metil ester kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. MS: 355 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 12

(a) 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin

Miješanu otopinu 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [50 g, usporedbeni primjer 11 (a)] u tetrahidrofuranu (800 ml), pod dušikom, se pomiješa s tributilboratom (49,5 ml) i zatim se ohladi na -100°C i pomiješa s otopina n-butil-liti ja u heksanu (94 ml, 2,5M) uz održavanje temperature ispod -90°C. Po završenom dodavanju smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu tijekom 1 sata i pogasi se dodatkom leda (10 g). Organski dio se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i vode (400 ml). Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se ispari. Dobivenu bornu kiselinu, krem obojenu krutu tvar (28 g), se otopi u dimetilformamidu (600 ml) i otopinu se pomiješa s 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridinom [38,3 g, usporedbeni primjer 10], zatim sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom (200 ml) i zatim s tetrakis(trifenilfosfin)paladijem[0] (3 g). Smjesu se grije 4 sata pod refluksom i zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i zatim se koncentrira da se odstrani dimetilformamid. Ostatak se podijeli između vode (400 ml) i etil acetata (500 ml) i vodeni dio se ekstrahira dva puta s etil acetatom (300 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko natrijevog sulfata i zatim se ispare. Zaostalu smeđu gumu se triturira s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (27 g) kao blijedo zelenu krutu tvar. MS: 418,43(MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-5-cijano-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(b)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, tal. 209-214°C. MS: 413 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(c)], proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao smeđa kruta tvar, MS: 446 (M-H+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 5-benziloksi-3-brom-6-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(d)], proizveden je 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao bezbojna kruta tvar. MS: 524(MH+). HPLC metoda A):

RT = 10,09 minute.

(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 3-brom-5-terc-butoksi-karbonilamino-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(e)], proizveden je {3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 503 (MH+). TLC: RF = 0,62 (pentan/etil acetat : 1/1).

(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-indol-l,6-di-karboksilna kiselina 1-terc-butil ester 6-metil estera [usporedbeni primjer 11 (f)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 214-216°C. MS: 446(MH+).

(g) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jodo-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(d)] proizveden je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. HPLC metoda A): RT= 11,63 minute. MS: 494(MH+).

(h) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 4-klor-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(b)] proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin kao bijela kruta tvar. MS : 452 (MH+). 1H NMR (CDCl3): δ 8,4 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

(i) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jod-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(c)] proizveden je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b] piridin. MS: 494 (MH+).

(j) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 4-klor-2-jod-1-(para-toluen-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62 (b)] i 4-tercbutilfenil borne kiseline proizveden je 4-klor-2-(4-terc-butilfenill)-1-(para-toluensulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. MS: 439 (MH+). TLC RF = 0,78 (etil acetat/heptane, 1:1).

USPOREDBENI PRIMJER 13

(a) {5-metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-indol-1-il}-octena kiselina etil ester Otopinu 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [6,6 g, usporedbeni primjer 12 (a)] u dimetilformamidu (100 ml), pod atmosferom dušika, pomiješa se s natrijevim hidridom (700 mg, 60%-tna disperzija u ulju). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 30 minuta, smjesu se pomiješa kap po kap s etil klor-acetatom (2,0 ml, 23,75 mmola) i miješanje se nastavi još 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (5,77 g) kao žuta kruta tvar, MS: 504 (MH+). HPLC metoda A): RT = 11,88 minuta.

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom metil jodida, proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, kao žuta kruta tvar, tal. 103-105°C. MS: 432 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [usporedbeni primjer 12(b)] i metil jodida, proizveden je 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril, kao bezbojna kruta tvar, tal. 189-191°C. MS: 427(MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (c)] i metil jodida, proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, kao smeđa kruta tvar, MS: 462(MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(d)] i metil jodida, proizveden je 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bezbojna kruta tvar. MS: 538(MH+). HPLC metoda A): RT =11,57 minuta.

(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom {3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 12 (e)] i metil jodida, proizveden je {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 517 (MH+). TLC: RF = 0,7 (pentan / etil acetat : 1/1).

(g) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 12(f)] i metil jodida, proizveden je 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 460(MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/etil acetat : 1/1).

(h) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-ihdol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbo-nitrila (usporedbeni primjer, 100) proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karbonitril kao žuta ulje. TLC: RF = 0,40 (etil acetat:heptan 1:1). MS: 457 (MH+).

(i) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 4-klor-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(h)] i metil jodida, proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao sivo bijela kruta tvar. MS: 466 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,35 (d, 1H); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, 1H); 7,16-7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H) 3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).

(j) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (i)] i metil jodida, proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 181-183°C. MS: 508 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 14

(a) 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-ol U otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [24,5 g, usporedbeni primjer 13(b)] u diklormetanu (500 ml), pri 0°C pod atmosferom dušika, doda se otopinu borovog tribromida u diklormetanu (60 ml, 1,0 M) i smjesu se miješa 1 sat pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi još 12 sati. U smjesu se doda otopinu natrijevog karbonata (1M, 250 ml) i snažno miješanje se nastavi još 3 sata. Istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom, ispere s diklormetanom (100 ml) i osuši, čime se dobije naslovni spoj (18,75g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 256-257°C. MS: 418 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 14(a), ali upotrebom- 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(a)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ol kao bež kruta tvar, tal. 188-191°C. MS: 403(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 15

(a) 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [2,1 g, usporedbeni primjer 14(a) ] u suhom dimetilformamidu (50 ml) se pomiješa s kalijevim terc-butoksidom (620 mg) pri 0°C pod dušikom. Nakon miješanja 10 minuta, smjesa se pomiješa s alil bromidom (480 μl) i zatim se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu. Miješanje se nastavi još 6 sati, nakon čega se smjesu prelije oprezno u vodu i vodenu fazu se ekstrahira temeljito s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (100 ml), zatim se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,2 g) kao žuta pjena, tal. 257-259°C. MS: 458(MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15 (a), ali upotrebom etil-2-kloracetata proizveden je {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil ester kao žuta kruta tvar. TLC: RF = 0,45 (etil acetat7pentan : 1/1). MS: 504 (MH+).

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15(a), ali upotrebom etil 2-bromproprionata, proizveden je 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina etil ester kao žuta kruta tvar. TLC: RF = 0,47 (etil acetat/pentan : 1/1). MS: 519(MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15 (a), ali upotrebom etil-1-bromciklobutan-karboksilata, proizveden je 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil ester kao bezbojna kruta tvar, tal. 189-190°C. MS: 544 (MH+).

(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-ola (primjer 7) i etil 1-brom-ciklobutan karboksilata proizveden je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil-karboksilna kiselina etil ester kao žuto smeđa kruta tvar. TLC: RF = 0,23 (diklormetan/metanol, 19:1). HPLC metoda A): RT = 7,71 minute.

USPOREDBENI PRIMJER 16

3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol

Otopinu 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [45,7 mg, usporedbeni primjer 15 (a)] u acetonu (10 ml) se pomiješa s otopinom 4-metilmorfolin-N-oksida (6 mg) u vodi (1 ml). Tu smjesu se zatim pomiješa s osmijevim tetroksidom (2,5 mas. % u terc-butanolu, 6 kapi) i smjesu se-.miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (75 ml) i ekstrahira temeljito s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (75 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom čime se dobije naslovni spoj (33 mg) kao bezbojna kruta tvar. TLC: RF = 0,25 (etil acetat). MS: 492(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 17

3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ol i

3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol

Otopinu 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [91 mg, usporedbeni primjer 15(a)] u suhom tetrahidrofuranu (5 ml) se pomiješa s otopinom kompleksa bor-tetrahidrofurana u tetrahidrofuranu (1200 μl, 1,0 M). Nakon miješanja 7 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pomiješa s etanolom (9 kapi), 5N kalijevim hidroksidom (4 kapi) i vodikovim peroksidom (6 kapi) i miješanje se nastavi još 12 sati, nakon čega se istaloži bijela kruta tvar. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (50 ml) i pH te smjese se namjesti na 10 dodatkom otopine (IM) kalijevog hidroksida i zatim se temeljito ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim se ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:1, v/v) čime se dobije 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ol (50 mg).kao bezbojna kruta tvar [TLC: RF = 0,15 (etil acetat). MS: 476(MH+)] i 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol (8 mg) kao bezbojna kruta tvar. [TLC: RF = 0,3 (etil acetat); MS: 476(MH+)].

USPOREDBENI PRIMJER 18

(a) Trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester Suspenziju 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [398 mg, usporedbeni primjer 14(a)] u diklormetanu (10 ml), ohlađenu nao -78°C u atmosferi dušika se pomiješa s trietilaminom (0,15 ml) i zatim s N-fenililtrifluormetansulfonimidom (1,7 g). Dobivenu smjesa se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu, miješanje se nastavi još 12 sati i zatim se doda zasićen natrijev bikarbonat (20 ml). Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s diklormetanom (20 ml). Sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (380 mg) kao bezbojna kruta tvar. MS: 492(MH+). HPLC metoda A): RT = 2,02 minute.

(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 18(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-ola (primjer 7) proizveden je 2-(1-metil-5-trifluormetilsulfoniloksiindol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]pirazin kao crvena kruta tvar. HPLC metoda A) : RT = 8,12 minuta. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,30 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J=3,5 Hz); 8,23 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d, J=8,6Hz); 7,08 (1H, s); 3,96 (3H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 19

(a) 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metil ester

Otopinu trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera [300 mg, usporedbeni primjer 18 (a)] u mješavini suhog dimetilformamida (10 ml), metanola (6 ml) i trietil-amina (2 ml) se pomiješa s paladijevim acetatom (24 mg) i 1,3-bis(difenilfosfino)propanom i smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku posudu se kroz čep uvodi ugljikov monoksid konstantnom brzinom i smjesu se grije pri 90°C sve dok TLC pokaže da više nema polaznog materijala {etil acetat/pentan : 2/3). Smjesu se zatim koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između diklor-metana i vode. Organski fazu se ispere sa zasićenom otopinom litijevog klorida, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (200 mg) kao bezbojna kruta tvar. MS: 460(MH+). HPLC metoda A) : RT = 10,23 minuta.

(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 19(a), ali upotrebom 2-(1-metil-5-trifluormetil-sulfoniloksiindol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]pirazina (usporedbeni primjer 18(b)), proizveden je metil 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilat kao smeđa kruta tvar. MS 307 (MH+). HPLC metoda A): RT = 6,64 minute.

USPOREDBENI PRIMJER 20

2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [100 mg, usporedbeni primjer 13 (c)] u toluenu (10 ml) se pomiješa s trimetilkostrenim azidom (56 mg, 0,28 mmol) i zatim se grije 14 sati pod refluksom. Bijeli talog se skupi filtracijom, ispere se s toluenom (10 ml) i zatim se osuši, čime se dobije naslovni spoj (125 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 240-243°C (uz raspadanje). MS: 633 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 21

2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin i 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Metil jodid (2,5 ml) se doda u otopinu 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [620 mg, usporedbeni primjer 20] pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim pusti miješati 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije u vodu i zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakt se ispere sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i petrol etera (1:1, v/v) čime se dobije 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin (191 mg)- kao -bezbojna kruta tvar, [MS : 506(MNa+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,39 (dd, 1H, J=4,8 i l, 6 Hz); 7,97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J=4,0 Hz); 7,90 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J=8,7 i 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J=8,7 i 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H); 7,30 (dd, 1H, J=7,7 i 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H) ] i 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (77 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 215-218°C [MS : 506 (MNa+)].

USPOREDBENI PRIMJER 22

1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-etanon

K suhom otplinjenom dimetilformamidu (110 ml) pod dušikom i pri sobnoj temperaturi dodaju se uzastopno trifluor-metan-sulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester [2,2 g, usporedbeni primjer 18], trietilamin {1,15 ml), n-butil-vinil eter (2,87 ml), 1,3-bis(difenilfosfinopropan) (413 mg) i paladijev acetat (232 mg). Smjesu se grije 2 sata pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se doda k solnoj kiselini (90 ml, 1M). Tu smjesu se ekstrahira s diklormetanom (200 ml). Organski ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (1,1 g) kao žuta kruta tvar, tal. 177-178°C. MS: 444(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 23

(a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-irrdol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin

Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [1,17 g, usporedbeni primjer 14 (a)] u suhom dimetilformamidu (50 ml) se pomiješa sa cezijevim karbonatom (1,1 g) i tetrabutilamonijevim hidrogen sulfatom (40 mg). Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se pomiješa s (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil-paratoluensulfonatom (0,96 g) i zatim se grije pri 120°C preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli dva puta između diklormetana (100 ml) i vode (50 ml) i vodeni slojevi se ekstrahiraju s diklormetanom (100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (150 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (199:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (1,04 g) kao žuta ulje, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J=8,3 i 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94-3,98 (2H, m); 4,10 (1H, dd, J=8,20 i 6,5 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,98 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,56 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,7 i 1,6 Hz); 8,33, (1H, dd, J-4,9 i 1,7 Hz).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23(a), ali upotrebom (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil-paratoluensulfonata, proizveden je 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuto ulje, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3) 2SO]: δ 1,33 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (1H, dd, J=8,3 i 6,5 Hz); 3,88 (3H, s); 3,97-3,99 (2H, m); 4,11 (1H, dd, J=8,3 i 6,6 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H,_s); 6,94 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,97 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,25 (2H, d, J=8, l Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H. d. J-8,8 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,63 (1H, s); 7,95 (1H, dd, J=7,81 i 1,7 Hz); 8,33 (1H, dd, J=4,88 i 1,7 Hz).

(c ) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23 (a), ali upotrebom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 28 (a)], proizveden je 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin kao krem kruta tvar. MS: 548(MH+). HPLC metoda A): RT = 11,60 minuta.

(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23(a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [usporedbeni primjer 14 (b)] i etil 1-bromciklobutan karboksilata, proizveden je 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil ester kao krem kruta tvar. MS: 657 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,35 (1H, dd, J =4,8 i 1,6 Hz); 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,28 (1H, dd, J=7,7 i 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J=8,9 i 2,4 Hz); 6,68 (1H, s); 6,64 (1H, d, J=2,4 Hz); 5,12 (1H, dd, J=8,8 i 8,8 Hz); 4,13-4,03 (4H, m); 3,66 (1H, dd, J-9,4 i 9,4 Hz); 2,64-1,82 (13H, m); 1,15 (3H, t, J=7, 1 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz).

USPOREDBENI PRIMJER 24

(a) (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol

Otopinu 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-il-metoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [1,04 g, usporedbeni primjer 23(b)] u metanolu (20 ml) se pomiješa sa solnom kiselinom (20 ml, 1M) i zatim se grije 3 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (380mg) kao bistro ulje. TLC: RF = 0,2 (pentan/etil acetat : 1/2). MS: 492(MH+).

(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 24 (a), ali upotrebom 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1, 3]dioksolan-4-il-metoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 23(a)], proizveden je (R)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol kao bistro ulje. MS: 492 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,33 (1H, dd, 4,9, J=1,7 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,8 i 1,7 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,45 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,l Hz); 6,96 (1H, d, J=2,3 Hz); 6,92 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,75 (1H, s); 4,93 (1H, s); 4,66 (1H, s); 5,13 (1H, d, J=5,13 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J=5, 9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23 (3H, s).

(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 24 (a), ali upotrebom 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 23 (c)] proizveden je (R)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b] -piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-l,2-diol kao krem kruta tvar. MS: 522(MH+). HPLC metoda A): RT = 8,15 minuta.

USPOREDBENI PRIMJER 25

2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu trifenilfosfina (470 mg) i diizopropil-diazo-dikarboksilata (350 μl) u suhom toluenu (15 ml) se pomiješa s 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-olom [150 mg, usporedbeni primjer 14(a)] zatim s 1-metoksi-2-propanolom (150 μl). Dobivenu smjesu se grije 5 sati pod refluksom i zatim se ohladi i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (50 mg) kao bistro ulje. TLC: Rp = 0,65 (pentan/etil acetat : 1/1). MS: 480(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 26

N-hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksamidin

Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [2,11 g, usporedbeni primjer 13 (c)3 u etanolu (150 ml) pri sobnoj temperaturi se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (1,72 g) i kalijevim karbonatom (3,43 g). Reakcijsku smjesu se grije 15 sati pod refluksom i pod dušikom i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari čime se dobije naslovni spoj (2,8 g) kao tamno zelena kruta tvar. MS: 460 (MH+). HPLC metoda A) : RT = 6,19 minuta.

USPOREDBENI PRIMJER 27

2-[1-metil-5- (5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

K suspenziji N-hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboks-amidina [0,7 g, usporedbeni primjer 26] u toluenu (30 ml) pri sobnoj temperaturi i pod dušikom doda se octeni anhidrid (0,467 g). Reakcijsku smjesu se grije 4,5 sata pod refluksom i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari, čime se dobije naslovni spoj (0,32g) kao tamno crveno ulje koje se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 28

2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Otopinu 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [6,26 g, usporedbeni primjer 13 (e)] u acetonitrilu (500 ml) se pomiješa s natrijevim jodidom (4,38 g) i zatim s trimetil-silil kloridom (3,17 ml). Smjesu se miješa 3 sata pri 40°C i zatim se pomiješa s daljnjim obrokom natrijevog jodida (4,38 g) i trimetilsilil kloridom (3,17 ml). Nakon miješanja daljnjih 12 sati pri 40°C reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (200 ml) i smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare. Zaostalu smeđu pjenu se triturira s etil acetatom i diizopropil eterom, čime se dobije naslovni spoj (3,04 g) kao svjetlo smeđu krutu tvar, tal. -211-214°C. HPLC metoda A): RT = 9,30 minute.

USPOREDBENI PRIMJER 29

1-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutan-karboksilna kiselina etil ester

Natrijev hidrid (43 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) se doda u miješanu otopinu 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [400 mg, usporedbeni primjer 28 (a)] u suhom dimetilformamidu (20 ml) pod dušikovom atmosferom i pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pusti miješati 1 sat i zatim se pomiješa s etil-1-bromciklobutankarboksilatom (216 μl) i miješanje se nastavi preko noći. Doda se još jedan obrok natrijevog hidrida (43 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) i etil 1-bromciklobutankarboksilata (216 μl) i zatim se smjesu grije 5 sati pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i ispari, a ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Žuti ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (266 mg) kao žuto ulje. MS: 576(MH+). HPLC metoda A): RT = 11,07 minuta.

USPOREDBENI PRIMJER 30

[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)--1H-indol-5-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester

Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil estera [0,3 g, usporedbeni primjer 13 (f)] u metanolu (15 ml) se pomiješa s otopinom kalijevog hidroksida (5N, 2 ml) i zatim se grije 4 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se triturira s vodom, čime se dobije naslovni spoj (0,2 g) kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 263(MH+)-. TLC: RF = 0,3 (etil acetat).

USPOREDBENI PRIMJER 31

1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester

Otopinu 1H-indol-6-karboksilne kiseline (10 g) u metanolu (300 ml) se pomiješa s koncentriranom sumpornom kiselinom (0,5 ml) i zatim se grije 10 sati na parnoj kupelji. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između zasićene otopine natrijevog bikarbonata (150 ml) i diklormetana (150 ml). Vodeni sloj se dalje ekstrahira dva puta s diklormetanom (150 ml). Sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (7,4 g) kao bijela kruta tvar, tal. 79-81°C. MS: 176(MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 32

Dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amin

Otopinu dimetilamina u tetrahidrofuranu (0,5 ml, 2,0 M) pri 0°C se pomiješa s ledenom octenom kiselinom (15 μl) i zatim s formaldehidom (75 μl, 40%-tna otopina). Nakon miješanja 10 minuta pri 0°C, tu smjesu se pomiješa sa 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazinom [0,195 g, primjer 2(c)] i zatim s tetrahidrofuranom (3 ml) da se osigura potpuno otapanje. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se miješa preko noći, zatim se razrijedi s etil acetatom (5 ml) i zatim se ekstrahira tri puta sa solnom kiselinom (5 ml, 1N). Sjedinjeni kiseli ekstrakti se namjeste na pH 6-7 dodatkom otopine kalijevog hidroksida (5N). Dobivenu blijedo žutu krutu tvar se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,16 g) kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 191-192°C.

USPOREDBENI PRIMJER 33

Trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijev jodid

Otopinu dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il-metil)-amina [5,1 g, usporedbeni primjer 32] u etil acetatu (100 ml) pri 0°C se pomiješa s otopinom jodmetana (40 ml) u etanolu (150 ml). Dobivenu smjesu se miješa 2 sata pri 0°C. Istaloženu krutu tvar se odfiltrira i zatim se ispere s etil acetatom (10 ml) i zatim s dietil eterom (20 ml), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (4,5g), tal. 224-225°C.

USPOREDBENI PRIMJER 34

(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitril

Otopinu kalijevog cijanida (0,84 g) u vodi (20 ml) doda se brzo u miješanu otopinu trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijevog jodida [1,1 g, usporedbeni primjer 33] u dimetilformamidu (20 ml) i smjesu se grije 6 sati pri 75°C. Otopinu se ohladi i razrijedi s vodom (100 ml) i istaloženu krutu tvar se odfiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 247-248°C.

USPOREDBENI PRIMJER 35

(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-octena kiselina

Otopinu (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]piraziri-7-il)-aceto-nitrila [70 mg, usporedbeni primjer 34] u kalijevom hidroksidu (10M, 5 ml) se grije 1,5 sata pri 100°C. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti, zatim se razrijedi s vodom (25 ml) i zatim - se zakiseli na pH 1 dodatkom koncentrirane solne kiseline. Dobivenu blijedo žutu krutu tvar se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (40 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 276-277°C.

USPOREDBENI PRIMJER 36

1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid

U otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [500 mg, usporedbeni primjer 13 (c)] u tetrahidrofuranu (20 ml) pri 0°C doda se diizobutilaluminijev hidrid (12 ml, 1M u tetrahidrofuranu) pod atmosferom dušika. Dobivenu otopinu se zatim pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se pri toj temperaturi 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u otopinu hladne 1N vodene solne kiseline (20 ml). Nakon 1 sata, smjesu se zaluži sa zasićenim vodenim natrijevim hidroksidom i ekstrahira s etil acetatom (40 ml). Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom (2x20 ml). Organski ekstrakti se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (221 mg) kao bijela kruta tvar, tal. 188-189°C. MS: 430 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 37

3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il]-akrilna kiselina etil ester

Trietilfosfonoacetat (60 ml) se doda pri 0°C u suspenziju natrijevog hidrida (22,4 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u dimetoksietanu (3 ml). Dobivenu suspenziju se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Doda se 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid [120 mg, usporedbeni primjer 36] u dimetoksietanu (2 ml) i miješanje se nastavi još 3 sata. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom (2x30 ml). Sjedinjeni organski dio se zatim ispere sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim koncentrira u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (126mg) kao žuta kruta tvar, tal. 159-162°C. MS: 500 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 38

(a) 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionska kiselina etil ester

Paladij (15,7 mg, 10% na aktiviranom ugljenu) se doda k suspenziji 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-akrilna kiselina etil estera [100 mg, usporedbeni primjer 37] u industrijskom metiliranom špiritu (25 ml). Dobivenu suspenziju se zatim miješa 16 sati u atmosferi vodika. Reakcijsku smjesu se zatim profiltrira kroz celitni filter i filtrat se ispari u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se triturira s vodom, profiltrira i osuši čime se dobije naslovni spoj (92 mg) kao bijelu krutu tvar, tal. 280-282°C. MS: 502 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 38(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]prop-2-enpnata (usporedbeni primjer 47), proizveden je etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionat kao narančasta guma koju se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,20 (1H, .d, J=8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 4,07 (2H, q, J=7,6 Hz); 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz); 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz); 2,70 (6H, s); 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz).

USPOREDBENI PRIMJER 39

4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Postupajući na isti način kao u primjeru 18, ali upotrebom 2-(1-N-tercbutiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]-piridina (usporedbeni primjer 40) proizveden je naslovni spoj kao žuto smeđa kruta tvar. HPLC metoda A): RT = 8,49 minuta. MS: 448 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 40

2-(1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Miješanu otopinu diizopropilamin (0,21 ml) u tetra-hidrofuranu (5 ml), pri -70°C i pod dušikom, se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (0,6 ml, 2,5M) tijekom 5 minuta, uz održavanje temperature ispod -65°C. Nakon miješanja 1 sat, smjesu se doda pri -30°C u otopinu 4-metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 41, 280 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) uz održavanje temperature ispod -25°C. Kad se zagrije na -15°C tijekom 1 sata doda se otopinu cinkovog klorida u tetrahidrofuranu (2,8 ml, 0,5M) održavajući temperaturu ispod -10°C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se pomiješa s tetrakis (trifenilfosfin)paladijem[0] (-54 mg_) i 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil esterom (usporedbeni primjer 11(a), 152 mg) i miješa se još 16 sati pri 60°C i zatim se pomiješa s vodom (30 ml). Smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 25 ml). Sjedinjeni organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 15 ml), osuši se preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (45 mg) kao bijela pjena. TLC RF = 0,34 (etil acetat/pentan : 1/1). HPLC metoda A): RT = 9,72 minuta.

USPOREDBENI PRIMJER 41

4-metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Mješavinu 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9(b), 0,77 g] i suhog dimetilformamida (25 ml) se pomiješa s natrijevim metoksidom (0,17 g) i miješa se 16 sati pri 50°C. Zatim se doda drugi obrok natrijevog metoksida (0,085 g) i miješanje se nastavi još 8 sati, zatim se dimetilformamid odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu (100 ml) i ispere s mješavinom vode i zas. otopine NaCl (1/1, 60 ml). Organski dio se osuši preko magnezijevog sulfate i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj kao krem kruta tvar. HPLC: RT = 9,73 minute. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J=9,4 Hz); 7,71 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J=9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J=3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 42

4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Suspenziju 1-(2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-on)-1H-pirolo[2,3-b]piridinijevog tetrafluorborata (usporedbeni primjer 43, 1,0 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) se pomiješa s otopinom fenilmagnezijevog bromida u tetrahidrofuranu (9,6 ml, 1M) i miješa se 72 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda vodu ((100 ml) i tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu. Ostatak se ekstrahira s klorformom (3 x 100 ml), i sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (99:1 v/v), čime se dobije naslovni spoj (83 mg) kao bijela kruta tvar. MS: 195 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,27 (1H, d, J=4,1 Hz); 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,19 (1H, d, J-3,5 Hz); 6,60 (1H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 43

1-(2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-one)-1H-pirolo[2,3-b]-piridinij tetrafluorborat

Mješavinu etil 0-2,4,6-trimetilsulfonilaceto-hidroks-amata (28,5 g) u perklornoj kiselini (160 ml, 70%) se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se doda diklor-metan (30 ml). Smjesu se prelije na led/vodu (l litra) i brzo se ekstrahira tri puta s diklormetanom (100 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (100 ml) i osuše preko natrijevog sulfata. Organski dio se zatim doda polako u otopinu 1H-pirolo-[2,3-b]piridina (11,8 g) u diklormetanu (100 ml). Filtracijom se dobije 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridinij 2,4,6-trimetilfenilsulfonat, koju se upotrebljava izravno u slijedećem stupnju.

Mješavinu 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridinij 2,4,6-tri-metilfenilsulfonata (16,6 g) i 3-acetil-6-metil-2H-piran-2,4 (3H)--diona (8,8 g) u koncentriranoj solnoj kiselini (40 ml) se miješa 4 sata pod refluksom, zatim se ohladi i koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etanolu (30 ml) i razrijedi s otopinom tetrafluorborne kiseline u dietil eteru (54% v/v, 30 ml) i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Filtracijom se dobije naslovni spoj (15,0 g) kao bijelu krutu tvar, tal. 247-248°C. 1H NMR [(CD3) 2SO] : δ 9,24 (1H, d, J=7,5 Hz); 9,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 8,08 (1H, d, J=4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 44

(a) dimetil 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionska1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat

U otopinu dimetil malonata (1,3 g) otopljenog u N-metilpirolidinonu (30 ml) pri 0°C pod dušikom doda se natrijev hidrid (0,39g). Nakon 10 minuta doda se otopinu [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metil-trimetilamonijevog jodida [1,12 g, usporedbeni primjer 45(a)] i reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i pusti se miješati 3 sata. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (200 ml) i ekstrahira tri puta s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske frakcije se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,5g) kao bijela kruta tvar. 1H NMR(CDCl3) : δ 9,48 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J=9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J=8,-2 Hz); 3,63 (2H, d, J=8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44 (a), ali upotrebom [6-(4-(1-metil)etoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetil amonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (b)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao bež kruta tvar. MS:398 (MH+). 1H NMR[CDC13] : δ 10,1 (široki s, 1H); 8,41(d, 1H, J=2,3 Hz); 8,16(d, 1H, J=2,3 Hz); 7,62(d, 2H, J=8,21 Hz); 7,03(d, 2H, J=8,20 Hz); 4,64 (m, 1H); 4,45(t, 1H); 3,78(d, 1H); 3,60(s, 6H); l,41(d, 6H, J=4,41 Hz).

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44(a), ali upotrebom [6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (c)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao sivo bijela kruta tvar. NMR DMSO 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (t, 1H) 3,7 (s, 6H), 3,6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44 (a), ali upotrebom [6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (d)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao sivo bijela kruta tvar. MS: 369 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 45

(a) [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetilamonijev jodid

U otopinu [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]metildimetilamina [0,8 g, usporedbeni primjer 46(a)] u tetrahidrofuranu (50 ml) pod dušikom pri 40 C doda se metil jodid (4,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata i otapalo se ispari. Ostatak se istjera s toluenom (30 ml) i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja u slijedećoj reakciji.

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom 6-(4-(1-metil)etoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (b)], proizveden je [6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltri-metilamonijev jodid kao bež kruta tvar, koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom [6-(4-fluorfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (c)], proizveden je 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid kao žuta kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom [6-(4-metoksifenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (d)], proizveden je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid kao sivo bijela kruta tvar. MS: 297 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 46

(a) [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metildimetilamin

U otopinu dimetilamina (15 ml 2M otopine u tetra-hidrofuranu) i octene kiseline (0,45 ml) pri 0 C doda-se formaldehid (2,25 ml 40%-tne vodene otopine). Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta. Doda se otopinu 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [6,9 g, primjer 1 (w)] u tetrahidrofuran (400 ml) i reakcijsku smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijsku smjesu se ispere s 1N otopinom natrijevog hidroksida, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfate i ispari u vakuumu. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom tetrahidrofurana i metanola (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,8g) kao žuta kruta tvar. MS: 309 (MH+). HPLC metoda A) : RT = 1,93 minute.

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46 (a), ali upotrebom 6-[4-(1-metil)etoksi-fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer 1 (ae)], proizveden je 6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metil-dimetilamin kao bež kruta tvar.

(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46(a), ali upotrebom 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazina [primjer 1 (ae)] , proizveden je [6-(4-fluorfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamin kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).

(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46(a), gore ali upotrebom 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer 1(af)] , proizveden je [6-(4-metoksifenil-5H-pirolo[2,3-bJpirazin-7-il]metildimetilamin kao sivo bijela kruta tvar. MS: 282 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 47

Etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]prop-2-enonat

U otopinu 6-(4-amino-3-brom)fenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [0,1 g, usporedbeni primjer 48] u suhom dimetil-formamidu (10 ml) u uskoj, cijevi doda se etil akrilat (0,25 ml), paladij(II) acetat (0,05 g), tri-(2-metilfenil)fosfin (0,07 g) i tributilamin (0,8 g). Cijev se začepi i grije se 24 sata pri 95°C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi daljnih 24 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (150 ml) i ekstrahira u etil acetat (100 ml), ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon koncentriranja u vakuumu, dobivenu narančastu gumu se triturira s toluenom, čime se dobije naslovni spoj kao narančastu krutu tvar (0,04g). TLC: RF = 0,46 (etil acetat). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,89 (1H, d, J=16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,19 (1H, s); 6,81 91H, d, J=16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J=7, l Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz).

USPOREDBENI PRIMJER 48

6-(3-brom-4-dimetilamino)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

U miješanu otopinu 4-(dimetilamino)benzonitrila (2,19 g) u kloroformu (15 ml) doda se piridin (1,2 ml) i otopinu broma (0,75 ml) u kloroformu (15 ml), kap po kap tijekom 45 minuta. Po završenom dodavanju, smjesu se miješa još 30 minuta. Reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom i ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl i ispari čime se dobije žuto ulje 3-brom-4-dimetilaminobenzonitrila koje se otopi u tetrahidrofuranu (25 ml). U međuvremenu, miješanu otopinu diizopropilamina (2,7 ml) u tetrahidrofuranu (50 ml), pri -15°C i pod dušikom se pomiješa s otopinom n-butil-litrja u heksanu (7,70 ml, 2,5M) tijekom 30 minuta, uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa s metilpirazinom (1,21 g) tijekom 15 minuta, zatim se miješa još 1 sat. Doda se otopinu 3-brom-4-(dimetilamino)benzonitrila tijekom 1 sata održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu se pomiješa s mješavinom vode i etil acetata (1:1 v/v) i smjesu se miješa 15 minuta. Dobiveni talog se skupi filtracijom i ispere temeljito s voda/etil acetatom (1:1 v/v), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (1,0 g). TLC: RF = 0,41 (etil acetat).

USPOREDBENI PRIMJER 49

6-(3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin

Miješanu otopinu diizopropilamin (3,6 ml) u tetra-hidrofuranu (133 ml), pri -15°C i pod dušikom, se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (11,21 ml, 2,5M) tijekom 30 minuta uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa s metil-pirazinom (2,04 g) tijekom 15 minuta, zatim se miješa još 1 sat i zatim se pomiješa s otopinom 3-terc-butildimetil-sililoksi-4-metoksibenzonitrilom (5,7 g, usporedbeni primjer 50) u tetrahidrofuranu (20 ml) tijekom 1 sata održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperature tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu se podijeli između etil acetata i vode. Dva sloja se rastave, i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i- metanola (32:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,62g) kao žuto smeđa kruta tvar, koju se upotrebljava izravno u slijedeće stupnju. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J-8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); O, 82 (9H, s); 0,01 (6H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 50

3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)benzonitril

Otopinu izo-vanilina (10,0 g) u dimetilformamidu (100 ml) se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (9,14 g) i grije se pod refluksom 1 sat. Dimetilformami d se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Vodenu frakciju se temeljito ekstrahira s etil acetatom i sjedinjene organske frakcije se osuše preko natrijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu čime se dobije smeđu krutu tvar, koju se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml). Nakon miješanja s natrijevim hidridom (2,8 g), reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu terc-butildimetilsilil klorida (10,9 g) u tetrahidrofuranu (50 ml) i smjesu se miješa pod dušikom preko noći. Smjesu se podijeli između vode i dietil etera. Organski ekstrakt se osuši preko natrijevog sulfata, koncentrira u vakuumu i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom pentana i diklormetana (1:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (14,7 g) kao bezbojno ulje koje se upotrebljava neposredno u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3770 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).

USPOREDBENI PRIMJER 51

4-(1-metil)etoksibenzonitril

Otopinu 4-cijanobenzena (1 g) u heksametilenetetraminu (10 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi dok se otopi. Zatim se doda 25%-tni vodeni natrijev hidroksid (2,7 ml) i dobivenu otopinu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Kap po kap se doda 1-metil-etil jodid (5,71 g) i dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 5 sati i zatim se prelije u vodu (30 ml). Smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (30 ml) i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i heptana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,2 g) kao bijela kruta tvar. MS: 162 (MH+). IH NMR(CD3)2SO: δ: 7,58(d, 2H, J=8,12 Hz); 6,84(d, 2H, J=8,12Hz); 4,62(m, 1H); l,38(d, 6H, J=5,4 Hz).

USPOREDBENI PRIMJER 52

1H-5-cijano-1-metil-2-(metiltio)imidazol

Otopinu 1H-1-metil-2- (metiltio)imidazol-5-karboksaldehida (0,76 g) [usporedbeni primjer 53(a)] u dimetilformamidu (15 ml) se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (0,68 g). Smjesu se refluktira 4 sata, ohladi na sobnu temperaturu i prelije u vodu. Doda se etil acetat i organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari čime se dobije naslovni spoj (0,47g) kao bež kruta tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja, tal. 115°C. MS: 154 (MH+).

USPOREDBENI PRIMJER 53

(a) 1H-1-metil-2-(metiltio) imidazol-5-karboksaldehid

Miješanu otopinu 1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il-metanola (8,1 g) [usporedbeni primjer 54] i manganovog dioksida (28,97 g) u diklormetanu (160 ml) se refluktira 7 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira kroz celitni filter. Diklormetan se ispari čime se dobije naslovni spoj (6,61g) kao žuta kruta tvar, koju se upotrebljava neposredno u slijedećoj reakciji.

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 53(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenilpirazol-3-il-metanola [usporedbeni primjer 66], proizveden je 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehid, tal. 106-108°C.

USPOREDBENI PRIMJER 54

1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-ilmetanol

U miješanu suspenziju 1H-1-metil-2-(tio)imidazol-5-il-metanola (5 g) [usporedbeni primjer 55] u metanolu (500 ml) doda se kap po kap 1N otopinu natrijevog hidroksida (36 ml) pri sobnoj temperaturi. Suspenziju se miješa 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se jodmetan i miješanje se nastavi 12 sati. Ostatak nakon isparavanja metanola se otopi u diklormetanu i doda se vodu. Organski sloj se ispere s vodom, zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari. Ostatak kristalizira iz etera, čime se dobije naslovni spoj (4,3 g) kao bijela kruta tvar, tal. 51°C.

USPOREDBENI PRIMJER 55

1H-1-metil-2-(tio)imidazol-5-ilmetanol

Mješavinu od 12,8 g dimera dihidroksiacetona, 20,7 g kalijevog tiocijanata i 12,4 g metilamina doda se u otopinu od 16 ml octene kiselina i 100 ml butanola~. Dobivenu bijelu smjesu se miješa 70 h nakon čega se to suspendira u 50 ml vode i profiltrira. Krutu tvar se ispere s vodom (60 ml), zatim s dietil eterom (60 ml) i osuši se u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (16 g) kao bijela kruta tvar, tal. 204°C.

USPOREDBENI PRIMJER 56

(a) 3-cijano-1-metil-1H-indazol

Natrijev hidrid (0,37 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) doda se u otopina 3-cijano-1H-indazola (1,20 g, usporedbeni primjer 57 ) u suhom dimetilformamidu (30 ml) pod atmosferom dušika i pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pusti miješati 1 sat i zatim se pomiješa s metil jodidom (0,85 ml) i miješanje se nastavi još 1 sat. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u led-vodu (15 ml). Istaloženu krutu tvar se profiltrira i zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,80 g) kao bež krutu tvar, tal.73°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,91 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 4,21 (s, 3H).

(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 56(a), ali upotrebom 3-cijano-4-fenil-1H-pirola [usporedbeni primjer 58], proizveden je 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirol.

USPOREDBENI PRIMJER 57

3-cijano-1H-indazol

Otopinu o-aminobenzil cijanida (0,5 g) u vodenoj solnoj kiselini 1N (9,6 ml) pomiješa se s vodenom otopinom natrijevog nitrite (1N, 3,85 ml). Nakon miješanja 15 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira. Krutu tvar se prekristalizira iz etanola, čime se dobije naslovni spoj"(0,4 g) kao žuta kruta tvar, tal. 138-140°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,89 (d, 1H, J=7,7Hz); 7,76 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,48 (t, 1H); 7,41 (t, 1H).

USPOREDBENI PRIMJER 58

3-cijano-4-fenil-1H-pirol

Otopinu cinamonitrila (16,53 g) i (para-toluen-sulfonil)metilizocijanida (25 g) u mješavini etera i dime t i 1 sulfoksida (450 ml, 2:1) doda se kap po kap u miješanu suspenziju natrijevog hidrida (6,14 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u eteru (50 ml). Odvija se egzotermna reakcija. Reakcijsku smjesu se zatim miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se razrijedi s vodom (500 ml) i tu smjesu se ekstrahira tri puta s eterom (250 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne kromatografskom filtriranju na umetku silicijevog oksida ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (11, 1:4, v/v) i zatim s mješavinom etil acetata i pentana (21, 2:3, v/v). Frakcije koji sadrže potreban materijal se ispare i ostatak se suspendira u pentanu (500 ml) uz miješanje i zatim se profiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao kruta tvar, tal. 120-122°C. MS: 167 (MH-).

USPOREDBENI PRIMJER 59

4-pirazinil-1-buten

Otopinu litij diizopropilamina [proizveden je iz otopine butil-litija u heksanu (100 ml, 2,5M) i diizopropilamina (25,3 g) pri -35°C se pomiješa s otopinom 2-metilpirazina (23,5 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 ml) pri -20°C. Smjesu se miješa 1 sat pri -20°C i zatim se ohladi na -78°C i pomiješa s otopinom alil bromida (30,8 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 ml). Tu smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se još 2 sata pri toj temperaturi. Zatim se pusti stajati preko noći i zatim se pomiješa sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (50 ml) i zatim s vodom (200 ml). Smjesu se zatim ekstrahira dva puta s eterom (200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Destilacijom ostatka dobije se naslovni spoj (22 g) kao bezbojno ulje, vrel. 70°C/1 mm Hg.

USPOREDBENI PRIMJER 60

2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Mješavinu 2-[5-(1-benziloksikarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1,7 g, usporedbeni primjer 61), etanola (53 ml) i paladija na ugljenu (0,35 g) se miješa 4 sata u prisutnosti vodika, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Nakon jednog dana doda se slijedeću količinu paladija na ugljenu (0,18 g, 10%) i miješanje se nastavi još 8 sati u prisutnosti vodika. Nakon stajanja 4 dana pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira kroz Hiflo i filterski umetak se dobro ispere s etanolom. Sjedinjeni filtrat i eluat se pomiješaju s paladijem na ugljenu (0,35 g) i smjesu se miješa u prisutnosti vodika. Smjesu se profiltrira kroz Hiflo i filterski umetak se dobro ispere s etanolom. Sjedinjeni filtrat i eluat se ispare i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (4:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj kao svjetlo smeđa kruta tvar, tal. 82-85°C.

USPOREDBENI PRIMJER 61

2-[5-(1-benziloksikarbonil-l,2,5,~6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Mješavinu benzil 1-[3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il](2H)piridinkarboksilata (2 g, proizveden je u skladu s postupkom koji je opisao P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, str. 3705-3708), diklor-[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladija(II) (0,25 g,) i kalijevog karbonata (2,42 g), pod dušikom se pomiješa s otopinom trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera [1,6 g, usporedbeni primjer 18 (a)] u dimetil-formamidu (76 ml). Smjesu se grije 4 sata pri 80°C (TLC pokazuje da je još uvijek prisutan polazni materijal), zatim se pomiješa s daljnjom količinom trifluormetan-sulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera (0,15 g) i zatim se grije još 4 sata pod refluksom. Zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Doda se daljnju količinu trifluormetansulfonska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera [0,15 g, usporedbeni primjer 18(a)] i smjesu se grije još 4 sata pri temperaturi refluksa. Zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode, i vodeni sloj se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao svjetlo smeđu viskoznu tekućinu koju ~ se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 62

(a) 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril

Miješanu otopinu diizopropilamina (0,38 ml) u tetra-hidrofuranu (7 ml) pri -70°C i pod dušikom se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (1,06 ml, 2,5M) tijekom 5 minuta uz održavanje temperature ispod -65°C. Nakon miješanja 20 minuta smjesu se doda pri -70°C u otopinu 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila (0,65 g, usporedbeni primjer 63) u tetrahidrofuranu (15 ml) i miješa se 45 minuta pri -70°C. Zatim se pri -70°C doda otopinu joda (0,9 g) u tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 1 sata i miješa se još 18 sati, a zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se podijeli između etil acetata (75 ml) i vode (50 ml). Neotopljen materijal se profiltrira, ispere s eterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (0,45 g) kao bijela kruta tvar. Filtrat se rastavi i organski dio se ispere uzastopce sa zasićenom otopinom natrijevog tiosulfata (2 x 30 ml), vodom (30 ml) i sa zas. otopinom NaCl (30 ml), osuši se preko natrijevog sulfata i ispari. Ostatak se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (0,25 g) kao krem kruta tvar. TLC RF = 0,43 (etil acetat/heptan 1:1). MS: 424 (MH+).

(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62 (a), ali upotrebom 4-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9(c)], proizveden je 4-klor-2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao sivo bijela pjena. MS: 432 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 (s,3H).

(c) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62(a), ali upotrebom 5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 67], proizveden je 2-jod-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao svjetlo smeđa kruta tvar.

(d) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62 (a), ali upotrebom 4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9 (e)], proizveden je 2-jod-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,43 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=4,5 Hz); 7,69 (2H, dd, J=7,2, 1,9Hz); 7,56 (2H, tt, J=7,2, l,9Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2Hz); 7,42 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=4,0 Hz). Upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.

USPOREDBENI PRIMJER 63

1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril

Mješavinu 1-(2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-4-one)-1H-pirolo[2,3-b]piridinijevog tetrafluorborata (usporedbeni primjer 43, 5,0 g) i vode (80 ml) se pomiješa sa zasićenom vodenom otopinom kalijevog cijanida (25 ml) i miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu toluen-4-sulfonil klorida (2,9 g) u toluenu (100 ml), otopinu natrijevog hidroksida (4,0 g) u vodi (10 ml) i tetrabutil-amonijev hidrogen sulfat (0,05 g) i miješa se 72 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se profiltrira kroz celit i podijeli. Vodeni dio se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml) i sjedinjene organske frakcije se isperu s vodom (50 ml), sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuše se preko magnezijevog- sulfata i ispare u vakuumu. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i heptana (3/7, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,1g) kao bijela kruta tvar, TLC: RF = 0,60 (etil acetat/heptan, 3:7); 1H NMR [ (CD3)2SO] : δ 8,54 (1H, d, J=4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J=3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J=4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J=3,3 Hz); 2,39 (3H, s); i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril (0,13g) kao bijela kruta tvar, TLC RF = 0,24 (etil acetat/heptan 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J=4, 6 Hz); 7,59 (1H, m); 7,40 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,78 (1H, m).

USPOREDBENI PRIMJER 64

4-klor-1H-pirolo[2,3-b]piridin

1H-pirolo[2,3-b]piridin-N-oksid (usporedbeni primjer 65) (10,0 g) u fosfornom oksikloridu (75 ml) se grije 8 sati pod refluksom. Suvišak fosfornog oksiklorida se ispari i ostatak se preuzme u vodu i otopinu se namjesti na pH 8-9. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši zrakom, čime se dobije naslovni spoj kao sivo-bijela kruta tvar (10,2 g). MS: 152 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, , 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).

USPOREDBENI PRIMJER 65

1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid

Otopinu 3-klorperbenzojeve kiseline (224,3 g) u diklormetanu (1500 ml) se ohladi na 0° C. K toj otopini doda se kap po kap tijekom 30 minuta 1H-pirolo[2,3-b]-piridin (59,1 g) u diklormetanu (500 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Otopinu se koncentrira, razrijedi s metanolom (1500 ml) i pomiješa s ro%-tnim kalijevim karbonatom u vodi (300 ml). Kašu se profiltrira i filtrat se ispari do suhog. Ostatak se kromatografira na neutralnom aluminijevom oksidu s 20 % metanola u diklormetanu, čime se dobije naslovni spoj kao žuto smeđa kruta tvar (47,0 g). MS: 135 (MH+). 1HNMR (CDCl3) : δ 13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).

USPOREDBENI PRIMJER 66

1-metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanol

Miješanu suspenziju natrijevog borhidrida (1,28 g) u suhom tetrahidrofuranu (80 ml) se pomiješa s kaićijevim kloridom (1,88 g). Smjesu se miješa 1 sat i zatim se pomiješa s otopinom etil 1-metil-5-fenilpirazol-3-il-karboksilata (5,2 g, proizveden je u skladu s postupkom koji su opisali Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220) u suhom tetrahidrofuranu (40 ml). Nakon miješanja 3 dana pri sobnoj temperaturi i 8 sati pod refluksom, smjesu se pomiješa s otopinom natrijevog hidroksida (50 ml, 1N). Tu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat, zatim se ispari da se odstrane organska otapala i zatim se ekstrahira tri puta s diklormetanom (140 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 95-99°C.

USPOREDBENI PRIMJER 67

5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Smjesu fenil-borne kiseline (1,74 g), 5-brom-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [5 g, usporedbeni primjer 9(d)], (tetrakis)trifenilfosfin paladija(O) (0,49 g) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (133 ml) i dimetilformamida (266 ml) pod dušikom se grije pri -temperaturi refluksa preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz Hiflo i zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (50 ml) i vode (25 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (25 ml). Sjedinjene organske faze se isperu s vodom (25 ml), zatim sa zas. otopinom NaCl (20 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom pentana i etera (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 151-152°C. MS: 335 (MH+).

POSTUPCI ISPITIVANJA IN VITRO

A. IN VITRO POSTUPCI ISPITIVANJA ZA SYK

1. Inhibitorski učinaci spojevi na Syk kinazi

Inhibitorski učinci spojevi na Syk kinazi određeni su primjenom pokusa vremenski razlučive fluorescencije.

Katalitička domena Syk kinaze (ostaci A340-N635) su ekspresionirani kao fuzijski protein u. stanicama kvaščeve gljivice i očišćene do homogenosti. Djelovanje kinaze je određeno u puferu od 50 mM Tris-HCl, pH 7,0 koji je sadržavao 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2/ 1 μM adenozin trifosfata i 10 μM sintetičkog peptida Biotin-(β-AlaNYne)3-DEEDIEIPP-NH2. Enzimske reakcije su završene dodatkom pufera koji je sadržavao 0,4M KF, 133 mM EDTA, pH 7,0, koji je sadržavao streptavidin-XL665 konjugat i monoklonsko fosfospecifično antitijelo konjugirano na europij kriptat (Eu-K). Oblike dvaju fluorofora, KL-665 i Eu-K su opisali G. Matis et-al. u Anticancer Research, 1997, 17, str. 3011-3014. Specifičan dugotrajni signal XL-665, koji se stvara samo ako je sintetički peptid fosforiliran sa Syk, izmjeren je na analizeru za mikropločice Packard Discovery. 'Inhibicija Syk aktivnosti spojeva izuma izražena je kao postotak inhibicije prema kontrolnoj aktivnosti dobivenoj u odsutnosti ispitnih spojeva. Posebni spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 10 nanomolarnih. Prednosni spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 nanomolarnih do 10 nanomolarnih.

2. S antigenom inducirana degranulacija stanica bazofilne leukemije štakora (e. Rat Bosophilic leukemia

(RBL)) izmjerena pomoću oslobađanja [3H] 5-hidoksitript-amina (serotonin)

2.1 Stanična kultura, obilježavanje stanica RBL-2H3 i provedba pokusa Za svaku pripravljenu pločicu kulture s 24 jamice, 6 x 106 stanica, stanice RBL-2H3 su isprane i ponovno suspendirane u 15 mL DMEM-10 koji je sadržavao 25 μl 1 mCi/mL [3H]-serotonina (krajnje koncentracije 0,5 μCi/ml) i 1 μg/ral (15 ml) anti-DNP IgE. 0,5 ml stanične suspenzije dodano je u svaku jamicu pločice s 24 jamice. Stanice su inkubirane 2 dana pri 37°C, sve dok su dosegle konfluenciju. Sredstvo je lagano odsisano iz svake jamice i stanice su zatim isprane s puferom za pokus. Zatim je u svaku od tri jamice za pokus s tri ponavljanja pokus dodan krajnji volumen od 200 ml pufera za pokus (sa ili bez ispitnih spojeva u odgovarajućim koncentracijama). Zatim je u sve jamice dodano 100 ng/ ml DNP (antigen) (isključivši negativne kontrolne jamice, tj. za mjerenje spontanog oslobađanja . [3H]-serotonina u odsutnosti poprečnog povezivanja receptora). Stanice su inkubirane 30 minuta pri 37°C i reakcija je zaustavljena prijenosom 100 μl supernatanta od svakog uzorka u mikrotitarsku pločicu za tekućinsku scintilaciju koja je bila -na ledu. Zatim je u svaku jamicu mikrotitarske pločice dodano 200 μl scintilanta 40 i pločica je očitana na scintilacijskom brojaču za tekućine, Topcount Liquid Scintillation Counter. 2.2 Izračunavanje rezultata

(i) Za svaku skupinu od po tri jednake pločice izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m.

(ii) Maksimalna reakcija su bile pozitivne kontrolne jamice koje su sadržavale antigen (10 ng/ml) ali ne i spoj.

(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje nisu sadržavale antigen, niti spoj.

(iv) Pomoću tih vrijednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani, iz čega je dobiven postotak od maksimalne reakcije.

(v) Nacrtana je krivulja reakcije na dozu i izračunata je vrijednost 1059 za spoj.

Spojevi izuma inhibiraju s antigenom induciranu degranulaciju stanica bazofilne leukemije štakora (RBL)) s vrijednostima EC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,01 mikromolarnih.

B. IN VITRO POSTUPAK ISPITIVANJA ZA KDR

1. Inhibitorski učinci spojeva na KDR

Inhibitorski učinci spojeva u pokusu fosforilacije KDR supstrata određeni su pokusom u sjajnim pločicom (pločice s 96 jamica, New England Nuclear). Citroplasmična domena humanog enzima klonirana je kao glutation S-transferaza (GST) fuzijom u dio pFastBac-GST (okvir za čitanje) vektora ekspresija B bakulovifusa. Protein je ekspresioniran u stanicama SF21 i očišćen do homogenosti od pribl. 60%.

Aktivnost kinaze određena je u puferu od 20 mM natrijeve soli 4-morfolin-propansulfoske kiseline, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM ditiotreitola, 2,5 mM etilen-glikol-bis(beta-amino-etil eter)-N,N'-tetraoctene kiseline, 10 mM β-glicero-fosfata, pH 7,2, koji je sadržavao 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl spoja je dodano u 70 μl pufera za kinazu koji je sadržavao 100 ng enzima receptora domene kinaze (Kinase Domain Receptor, (KDR)) pri 4°C. Reakcija je započeta dodatkom 20 μl otopine koja je sadržavala 2 μg supstrata (SH2-SH3 fragment od PLCγ ekspresioniran kao GST fuzijski protein), 2 μCiγ33P[ATP] i 2 μM hladnnog ATP. Nakon 1 h inkubacije pri 37°C, reakcija je zaustavljena dodatkom 1 volumena (100 μl) 200 mM EDTA. Zatim je pufer za pokus odbačen i jamice su isprane tri puta s 300 μl fosfatno puferirane otopine soli. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jamici s instrumentom Packard Model Top Count NXT.

Osnovni signal je izveden iz mjerenja radioaktivnosti u jamicama četverostruke ploče koje su sadržavale radioaktivni ATP i samo supstrat u puferu za kinazu.

Kontrolna aktivnost je izvedena iz mjerenja radioaktivnosti u jamicama četverostruke ploče koje su sadržavale cjelovitu mješavinu za pokus (γ33P-[ATP], KDR i PLCg supstrat) u odsutnosti ispitnog spoja.

Inhibicija KDR aktivnosti sa spojem izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnog spoja.

SU5614 1 μM (Calbiochem) je bio uključen u svaku pločicu četverostruke pločice kao kontrola inhibicije.

-Vrijednosti IC50 su izračunate za spojeve izuma iz grafičkog prikaza reakcije na doziranje. Vrijednost IC50 odgovara koncentraciji spoja izuma koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju aktivnosti kinaze.

Posebni spojevi izuma inhibiraju KDR aktivnost s vrijednostima 1059 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.

2. Celularna aktivnost na endotelnim stanicama

2.1 Inhibicija proliferacije humanih dermalnih mikrovaskularnih endotelnih stanica (HDMEC) ovisna o vaskularnom endotelnom faktoru rasta (VEGF, e. Vascular endothelial growth factor)

Anti-KDR aktivnost molekula izuma ispitana je pomoću utroška [14C]-timidina na HDMEC (Human Dermal Microvascular Endotelial Cell) u reakciji na VEGF.

HDMEC (Promocell, prolaz 5 do 7) su posađene u 100 μl koncentracijom od 5.000 stanica po jamici u 96-multijamične pločice Citostar (Amersham), prethodno prevučene sa sredstvom za prijanjanje [e. Attachment factor (AF), Cascad Biologics] pri 37 °C, 5% CO2, prvoga dana. Drugi dan, sveukupni medij za stanice (bazalni medij nadopunjen s 5% fetalnog goveđeg seruma (e. Fetal calf serum, FCS) i mješavina faktora rasta) zamijenjeni su s minimalnim medijem (bazalni medij nadopunjen s 5% FCS) i stanice su inkubirane još 24 h. Treći dan, medij je zamijenjen s 200 μl svježeg minimalnog medija koji nije bio nadopunjen ili je bio nadopunjen sa 100 ng/ml VEGF (R&D System) i koji nije sadržavao ili je sadržavao spojeve izuma i 0,1 μCi [14C]-timidina. Stanice su inkubirane 4 dana pri 37°C, 5% CO2. Zatim se utrošak [14C]-timidina brojčano utvrđen zbrajanjem radioaktivnosti.

Pokusi su izvršeni s tri ponavljanja u tri jamice. Krajnja koncentracija u DMSO u pokusu je 0,1%. % inhibicije je izračunat kao

[Cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF+spoj)/Cpm(+VEGF) - Cpm(BM% FCS) ] x100.

2.2 Učinak molekula na rast HDMEC neovisan o VEGF

HDMEC (5.000 stanica po jamici) su zasađene prvog dana u cjelovit medij (CM) u pločice Cytostar s 96 jamica (Amersham), koje su prethodno prevučene sa sredstvom za prijanjanje [e. Attachment factor (AF), Cascad Biologics] pri 37°C, 5% CO2. Cjelovit medij je zatim odstranjen i stanice su inkubirane u 200 μl cjelovitog medija koji je sadržavao molekule izuma i [14C]-timidin (0,1 μCi). Utrošak [14C]-timidina je brojčano utvrđen pomoću Wallac beta ploče nakon 3 dana inkubacije. % inhibicije je izračunat kao [cpm(CM) – cpm(spoj)/cpm(CM)] x 100.

C. POSTUPAK ISPITIVANJA IN VITRO POKUSA ZA AURORA 2

1. Inhibitorski učinci spojeva na Aurora2 kinazu

Inhibitorski učinci spojeva na Aurora 2 kinazu su određeni pokusom radioaktivnosti na vakuumskoj pločici s nichel helatom.

Rekombinanatan aurora2 s N-terminalno His-dodatkom pune duljine ekspresioniran je u E.coli i očišćen približno do homogenosti.

C-terminalni fragment (Q1687-H2101) s N-terminalnim His-dodatkom NuMA (Nubistro protein koji se povezuje s mitotičnim aparatom) je ekspresioniran u E.coli, očišćen kromatografijom s nichel helatom i upotrijebljen je kao supstrat u pokusu za Aurora2 kinazu. Za određivanje aktivnosti kinaze, NuMA supstrat je svježe ekvilibriran u puferu za kinazu (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) nadopunjenom s 10% (v/v) glicerola i 0,05% (masa/v) NP40, kromatografijon na stupcu Pharmacia PD10.

Aktivnost kinaze Aurora2 izmjerena je_ u nichel helatnoj sjajnoj pločici - (New England Nuclear, model SMP107). Svaka jamica sadržavala je 100 μl slijedeće otopine: 0,02 μM Aurora2; 0,5 μM NuMA supstrata; 1 μM ATP nadopunjen s 0,5 μCi [γ-33P]-ATP. Otopine su inkubirane 30 minuta pri 37°C. Zatim je pufer za pokus odbačen i jamice su isprane dva puta s 300 μl pufera za kinazu. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jamici na uređaju Packard, Model Top Count NXT.

Osnovni signal je izveden iz mjerenja radioaktivnosti u po dvije jamice koje su sadržavale samo radioaktivan ATP u puferu za kinazu koje su bile obrađene na isti način kao i drugi uzorci.

Kontrolna aktivnost je izvedena iz mjerenja radioaktivnosti u po dvije jamice koje su sadržavale cjelovitu mješavinu za pokus (ATP, Aurora2 i NuMA supstrat) u odsutnosti ispitnog spoja.

Inhibicija aktivnosti Aurora2 sa spojem izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnog spoja. Staurosporin je bio uključen u svaku pločicu kao kontrola inhibicije.

Vrijednosti IC50 su izračunate za spojeve izuma pomoću grafičkog prikaza krivulje reakcije na dozu. IC50 odgovara koncentraciji spoja izuma koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju aktivnosti kinaze.

Posebni spojevi izuma inhibiraju aktivnost Aurora2 s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.

C. POSTUPAK ISPITIVANJA IN VITRO POKUSA ZA FAK

1. Inhibitorski učinci spojeva na FAK

Inhibitorski μčinci spojeva na FAK kinazu - pokus antofosforilacije - određeni su pokusom vremenski razlučive fluorescencije.

cDNA pune duljine humanog enzima je klonirana u vektor eksresije pFastBac HTc bakulovirusa. Protein je ekspresioniran i očišćen do pribl. 70%-tne homogenosti.

Aktivnost kinaze određena je u puferu od 50 mM Hepes-a, pH 7,2 koji je sadržavao 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 15

μM adenozin trifosfata. Enzimske reakcije su prekinute dodatkom Hepes pufera, pH 7,0, koji je sadržavao 0,4M KF, 133 mM EDTA, BSA 0,1%, koji je sadržavao anti-6His antitijelo obilježeno s XL665 (FAK je His-dodatak) i monoklonsko tirozin fosfospecfično antitijelo konjugirano na europij kriptat (Eu-K). Oblike dvaju fluorofora, XL-665 i Eu-K su opisali G. Matis et al. u Anticancer Research, 1997, 17, str. 3011-3014. Vremenski signal specifične duljine XL-665, koji se stvara samo kad je FAK enzim autofosforiliran, izmjeren je na analizatoru mikropločica Packard Discovery. Inhibicija FAK aktivnosti sa spojevima izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnih spojeva.

2. Proliferacija/životnost stanica humanog melanoma SK-Mel-28 izmjerena utroškom [14C] timidina

2.1 Kultura stanica, obilježavanje stanica SK-Mel-28 i provedba pokusa

Stanice SK-Mel-28 su zasađene prvog dana s 5.000 stanica po jamici u pločicama Cytostar s 96 jamica (Amersham) pri 37°C, 5% CO2. Drugi dan medij za stanice je zamijenjen sa svježim Eagle minimalnim esencijalnim medijem (e. Minimum essential medium (MEM) ) za kulturu koji je bio nadopunjen s 10% FCS, 1% ne-esencijnih amino kiselina, 1% natrijevog piruvata i koji je sadržavao 0,1 μCi [14C]-timidina i rastuće koncentracije spojeva u krajnjem volumenu od 200 μl. Stanice su inkubirane 48 sati pri 37°C, 5% CO2. Utrošak [14C]-timidina brojčano je utvrđen zbrajanjem radioaktivnosti 48 sati nakon početka obrade. Pokus je proveden jednako u tri jamice.

2.2 Izračunavanje rezultata

(i) Izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m. za svaku skupinu od po tri jamice.

(ii) Maksimalna reakcija su bile jamice pozitivne kontrole koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj.

(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje nisu sadržavale niti stanice, niti spoj.

(iv) Pomoću tih vrijednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani iz čega je dobiven postotak od maksimalne reakcije.

(v) Nacrtane su krivulje reakcije na dozu i izračunate su vrijednossti IC50 (koncentracija lijeka koja uzrokuje 50%-tno smanjenje utroška [14C]-timidina) spoja.

3. Migracija stanica humanog melanoma SK-Mel-28 na fibronektinskom matriksu

3.1 Kultura stanica i provedba pokusa

SK-Mel-28 (250.000 stanica) su prethodno obrađene s rastućim koncentracijama spojeva 15 min pri 37°C, 5 % CO2. Zatim su u prisutnosti spoja stavljene na gornju stranu pločica s 12 jamica 12 μm s Boyden komorama za kemotaksiju (Becton Dickinson) i ostavljene su da migriraju u cijelu komoru koja je sadržavala fibronektin (10 μg/ml) kao kemoatraktant u bazalnom mediju za kulturu RPMI tijekom 24 sata pri 37°C, 5% CO2. Zatim su stanice fiksirane i obojene u Diff-Kick (Diff-Kick Fix, otopine I i II, Dade Behring) i stanice, s gornje strane komore su odstranjene. Boja je solubilizirana s donje strane prilijepljenih stanica i migracija stanica je brojčano utvrđena mjerenjem optičke gustoće. Pokus je proveden u po dvije jamice.

3.2 Izračunavanje rezultata

(i) Izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m. za svaku skupinu od po dvije jamice.

(ii) Maksimalna reakcija su bile jamice pozitivne kontrole koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj i ostavljene su da migriraju na fibronektin.

(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj i ostavljene su da migriraju na bazalni medij za kulturu w/o kemoatraktanta.

(v) Nacrtane su krivulje reakcije na dozu i izračunate su vrijednosti 1059 (koncentracija lijeka koja uzrokuje 50%-tno smanjenje migracije stanica) spoja.

Posebni spojevi izuma inhibiraju FAK aktivnost s vrijednostima 1050 u rasponu 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.

POSTUPCI ISPITIVANJA IN VIVO

1. Inhibicija s antigenom inducirane upale dišnih puteva - proučavanje jednostrukog i višestrukog dnevnog oralnog doziranja

Spojevi izuma su ispitani u alergičnim štakorima Brown Norway. Modeli koji su primijenjeni za ova proučavanja in vivo oponašaju relevantne patološke oblike alergijske bolesti dišnih putova. Ove studije pokazuju da spojevi izuma inhibiraju akumulaciju upalnih stanica u alergičnim dišnim putevima 24 sata nakon inhalacije antigena. Završetak mjerenja obuhvaćao pojavu upalnih leukocita u tekućini od ispiranja bronhoalveola (BALF), tekućinu asimiliranu u plućima, te u tkivu, koja je brojčano utvrđena histopatološkom analizom.

Protokol za senzibilizaciju i napad

Štakori Brown Norway su senzibilizirani nultog dana 0, te u dane 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Tridesetog dana, 30, štakori su bili izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Zatim su životinje vraćene u kaveze.

Protokol za doziranje

Ispitni lijek je dat oralno 1 sat prije početka izazivanja alergije inhalacijom alergena. Četiri sata po završetku izazivanja alergije inhalacijom alergena, data je oralno druga doza lijeka. Doze spoja su date s pola log razdiobe između 3 i 100 mg/kg.

U posebnim studijama lijek je dat dva puta dnevno 4 dana prije inhalacije antigena. Krajnja doza spoja u ovim studijama također je data 4 sata nakon izazivanja s antigenom.

Protokol za skupljanje tekućine od bronhoalveolnog ispiranja (BAL)

24 sata nakon izazivanja alergije inhalacijom antigena, stanice su skupljene iz lumena dišnih putova s tekućinom od bronhoalveolnog ispiranja eutanaziranih životinja, i ispiranjem pluća s alikvotima RPMI/FCS od po 5 ml. Sredstvo za ispiranje se je zadržavalo u plućima svaki puta po 30 sekundi i zatim je lagano odstranjeno. Skupljena su tri uzorka i ukupne i diferencijalne bijele krvne stanice su zbrojene mjerenjem na uzrocima BAL-a. Za određivanje ukupnog broja stanica upotrijebljen je sistem ARGOS i broj diferencijalnih stanica je izračunat iz pripravaka stanica dobivenih centrifugiranjem koji su bili obojeni s bojom Wright-Giemsa.

Protokol za histopatologiju pluća

Neposredno nakon BAL-a, pluća su insuflirana s 10%-tnim neutralno puferiranim formalinom (NBF), s tlakom vode od 30 cm. Pluća su odstranjena i stavljena u posude s 10%-tnim NBF. Nakon fiksiranja u 10%-tnom NBF tijekom najmanje 24 sata, pluća su obrađena s gradiranim alkoholom i učvršćena u vosku. Pluća su blokirana uzdužno i za svaku životinju u visini glavne bronhije uzdužno je odrezan odsječak od 2 μm. Zatim su odsječci obojeni s hematoksilinom i eozinom. Izvršeno je patološko ispitivanje odsječaka i ocijenjena je kakvoća bronhijalnog epitela i pod-sluznice.

Protokol za rastvaranje pluća

U nekim studijama bila su obrađena sama pluća da se dobiju upalne stanice koje se nalaze unutar tkiva. U tim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog dijela pluća s RPMI/FCS da se odstrani skupljanje krvi stanica neposredno nakon BAL-a. U se studijama, desni dio pluća je insufliran i fiksiran s puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Dio pluća koji je podvrgnut ispitivanju, standardiziran je prema životinjama od kojih je uzet odsječak od 300 mg plućnog tkiva koji je izložen rastvaranju s kolagenazom. Time su oslobođene stanice unutar plućnog tkiva i omogućeno je njihovo skupljanje. Na tim ponovno skupljenim stanicama izvršeno je zbrajanje ukupnih stanica i razlike stanica.

Rezultati

(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama koje nisu primile lijek.-To se je vidjelo po značajnom porastu broja eozinofila i neutrofila u BAL-u-i razgradnji tkiva kao i u histopatološkom rezultatu.

(ii) U broju stanica BAL makrofag/monocita, koje su bile napadnute s antigenom ili obrađene s bilo kojim lijekom, nisu opažene promjene.

(iii) Spoj koji može značajno inhibirati infiltraciju neutrofila i eozinofila 24 sata nakon napada s antigenom uspoređen je s kontrolom koja nije primila lijek i ocijenjen je kao u sve tri gore opisane metode. Raspon doziranja za učinkovitost bio je između 3 i 100 mg/kg p.o.

(iv) U proučavanju višestrukog dnevnog davanja lijeka, brojčano je utvrđena slična inhibicija dotoka stanica kao što je dobiveno u proučavanju jednostruke dnevne doze.

Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma imaju anti-upalno djelovanje kad se daju profilaktički u modelu infiltracija leukocite inducirane s antigenom na štakoruma. 2. Inhibicija s antigenom izazvane upale dišnih puteva - proučavanje jednostruke dnevne i.p. doze Protokol za sensibilizaciju i napad.

Štakori Brown Norway su senzibilizirani nultog dana, te u dane 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Tridesetog dana, štakori su bili izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Zatim su životinje vraćene u kaveze.

Protokol za doziranje

Ispitni lijek je dat četiri puta dnevno intra-peritonealno, a ne p.o. Režim doziranja je bio 30 min prije napada i 2, 4 i 8 sata nakon napada inhalacijom alergena. Protokol za skupljanje tekućine od bronhoalveolnog ispiranja (BAL).

Protokol za histopatologiju pluća

Protokol za rastvaranje pluća

U nekim studijama bila su obrađena sama pluća da se dobiju upalne stanice koje se nalaze unutar tkiva. U tim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog dijela pluća s RPMI/FCS da se odstrani skupljanje krvi stanica neposredno nakon BAL-a. U se studijama, desni dio pluća je insufliran i fiksiran s puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Dio pluća koji je podvrgnut ispitivanju standardiziran je prema životinjama od kojih je uzet odsječak od 300 mg plućnog tkiva, koji je izložen rastvaranju s kolagenazom. Time su oslobođene stanice unutar plućnog tkiva i omogućeno je njihovo skupljanje. Na tim ponovno skupljenim stanicama izvršeno je zbrajanje ukupnih stanica i razlike stanica.

Rezultati

(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama koje nisu primile lijek. To se je vidjelo po značajnom porastu broja eozinofila i neutrofila u BAL-u i razgradnji tkiva kao i u histopatološkom rezultatu.

(ii) Spoj koji može značajno inhibirati infiltraciju neutrofila i eozinofila 24 sata nakon pobude s antigenom uspoređen je s kontrolom koja nije primila lijek i ocijenjen je kao u sve tri gore opisane metode. Raspon doziranja za učinkovitost bio je između 3 i 100 mg/kg p.o.

Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma imaju anti-upalno djelovanje kad se daju profilaktički u modelu infiltracija leukocita inducirane s antigenom na štakorima, kako oralno tako također i intraperitonealno.

3. Inhibicija akutne bronhokonstrlkcije iducirane s antigenom u alergičnim štakorima

Protokol za senzibilizaciju i napad

Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan proučavanja štakori su kirurški pripravljeni za mjerenje mehanike pluća i priključeni su na mehaničko disanje. Nakon perioda ekilibracije od pet minuta, životinje su primile bolus ovalbumina (1 mg po štakoru). Zatim su životinje praćene 15 minuta i vršne promjene od osnovne linije otpora zabilježene su kao reakcija na napad u s antigenom.

Protokol za doziranje

Ispitni lijek je dat p.o. ili i.p. 24 i 2-sata prije i.v. bolus injekcije ovalbumina. Raspon date količine spoja u ovim studijama bio je 10-100 mg/kg p.o.

Rezultati

Nakon napada s antigenom kod životinja koje nisu primile lijek i kod kontrolnih životinja koje su primile budesonid nije bilo značajnog porasta otpora u zračnim putovima iznad osnovne linije. Suprotno tome, spojevi izuma značajno inhibiraju bronhokonstrikciju izazvanu s antigenom.

Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma inhibiraju bronhokonstrikciju izazvanu s antigenom.

4. Inhibicija plućnog edema štakora induciranog sa Sefadex-om i ekspresije citokin gena u alergičnim štakorima

Protokol za davanje Sefadex-a

Mužjaci štakora Sprague-Dawley (400 g). primili su dozu i.t. vehikla (otopina soli) ili Sefadex (5 mg/kg) u volumenu doze od 1 ml/kg pod anestezijom s halotanom (4% u kisiku tijekom 3 min).

Protokol za doziranje

Lijek je dat p.o. 1 sat prije i 5 sati nakon Sefadex-a i.t. u volumenu doze od 1 ml/kg.

Protokol za ocjenjivanje edema kao završne točke

24 sata nakon primitka Sefadex-a životinje su žrtvovane s eutatalom (l ml/kg i.p.), srce i pluća su odstranjeni en bloc. Porast mase uzet je kao indeks edema. Utvrđena je mokra masa i zatim je korigirana za 100 g početne tjelesne težine.

Protokol za RT-PCR (mjerenje ekspresije citokin gena)

RNA je izolatirana iz plućnog tkiva postupkom ekstrakcije s gvanidijevim tiocijanat-fenol-kloroformom. RNA je reverzno transkribirana u cDNA pomoću AMV reverzne transkriptaze. cDNA za IL-5, IL-4, eotaksi-n i GAPDH (kontrolni gen) je povećana pomoću PCR upotrebom sintetizera oligonukleotidnih sekvenci (Gibco) od objavljenih sekvenci.

PCR reagenti su prekriveni s mineralnim uljem i povećanje je provedeno kroz 25-35 ciklusa denaturacije pri 95°C tijekom 1 minute, spajanjem pri 55-65°C tijekom l minute i produljenjem pri 72°C tijekom 7 minuta. Proizvodi PCR-a, obojeni s etidijevim bromidom, su izloženi elektroforezom u 2%-tnom agaroznom gelu da bi se vidjele cDNA trake.

Trake svakog ciljnog fragmenta su vizualizirane ultraljubičastom transiluminacijom i fotografirane. Fotografije su pretražene na denzitometru i integrirane optičke gustoće (OD x mm) svake trake su izračunate pomoću programa za analizu slike (Imagemaster, Pharmacia). Za svaku životinju količina svakog citokin PCR proizvoda je normalizirana prema količini GAPDH PCR proizvoda.

Rezultati

(i) Izlaganje samom Sefadex-u uzrokovalo je značajan edem od 32%.

(ii) Spojevi izuma inhibiraju edem ovisno o doziranju koje iznosi 10, 30 i 100 mg/kg.

(iii) Sefadex je uzrokovao povećanu ekspresiju T-2 citokina IL-4 i IL-5 zajedno sa CC kemokin eotaksinom u plućima 24 sata nakon napada. Također je prisutan trend prema povećanju ekspresije IL-5 i eotaksin mRNA.

(iv) 1-4 mRNA ekspresija je bila inhibirana sa spojevima izuma ovisno o dozirnju.

Spojevi izuma inhibiraju plućni edem kod štakora izazvan sa Sefadex-om, a koji je povezan sa smanjenjen IL-4 uzrokovanim sa Sefadex-om.

5. Inhibicija s antigenom induciraneg-oslobađanja histamina u alergičnim štakorima Brown-Norway

Protokol za senzibilizaciju i pobudu

Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan proučavanja, štakori su kirurški obrađeni za infuziju antigena. Nakon perioda ekvilibracije u trajanju od 5 minuta, životinje su primile bolus ovalbumina (l mg po štakoru). Uzorci krvi su uzeti 2 minute nakon napada s ovalbuminom i količine histamina u plazmi su izmjerene pomoću histaminskog ELISA.

Protokol za doziranje

Ispitni lijek je dat i.p. 30 min prije napada s ovalbuminom. U ovoj studiji upotrijebljena je samo jednostruka koncentracija od 30 mg/kg i.p.

Rezultati

Nakon napada s antigenom, inhibitori Syk kinaze značajno su inhibirali oslobađanje histamina inducirano s antigenom u usporedbi prema skupini koja je primila vehikl.

Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma inhibiraju oslobađanje histamina inducirano s antigenom.

6. Inhibicija ED-1+ alveolnih makrofaga u plućnom tkivu štakora

Protokol za senzibilizaciju i napad

Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) datim s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan 30, štakori su izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u kaveze.

Protokol za doziranje

Ispitni lijek je dat p.o. ili i.p. 24 i 2 sata prije i.v. bolus injecije ovalbumina. Raspon doziranja spoja u ovim studijama bio je 10-100 mg/kg p.o.

Protokol za brojčano utvrđivanje ED1

Alveolni makrofagi su brojčano utvrđeni pokusom imunosnog obo jenja s ED-1 antitijelom odsječaka plućnog tkiva uronjenih u parafin.

Rezultati

(i) Napad s ovalbuminom imao je za posljedicu 10-struki porast broja ED1+ makrofaga u alveolnoj podlozi.

(ii) Inhibicija Syk kinaze značajno je smanjila s ovalbuminom inducirani porast u EDI alveolnih makrofaga ovisno o doziranju.

Oralnim davanjem spojevi izuma uzrokuju smanjenje ED-1+ alveolnih makrofaga nakon napada s ovalbuminom ovisno o doziranju.

7. Inhibicija s antigenom inducirane neutrofilije dišnih puteva u Brown Norway štakorima

Protokol za senzibilizaciju i pobudu

Protokol za doziranje

Jedan sat prije antigenske pobude, štakori su primili oralnu dozu. Raspon doziranja spoja datog u ovim studijama bio je 1-100 mg/kg p.o.

Protokol za analizu stanica

4 sata nakon napada, stanice su skupljene iz lumena dišnih puteva ispiranjem bronhoalveola (RPMI/FCS kao što je prethodno opisano). Neposredno nakon ispiranja, pluća su perfundirana s RPMI/FCS da se odstrani skupljenu krv stanica. Odrezano je 300 mg tkiva i stanice su skupljene enzimskom (kolagenaza) disagregacijom. Razlika zbroja stanica utvrđena je pomoću optičkog mikroskopa na pripravcima za citocentrifugu koji su bili obojeni s bojom Wright-Giemsa.

Rezultati

(i) 4 sata nakon napada s antigenom opažen je značajan porast neutrofila kako u BAL-u, tako također i u plućnom tkivu.

(iii) S ovalbuminom inducirani porast neutrofila u BAL-u, ali ne i u plućnom tkivu, bio je značajno potisnut sa spojevima izuma.

Claims

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao selektivan inhibitor kinaze sadrži učinkovitu količinu spoja opće formule (I): [image] u kojoj R1 predstavlja aril ili heteroaril od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine acil, alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil ili niži alkil prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine cijano, heteroaril, hetero-cikloalkil, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y; R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil od kojih je svaki prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili njegov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine hidroksi i karboksi; R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R6 predstavlja vodik ili niži alkil; R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; R8 predstavlja vodik ili niži alkil; X1 predstavlja N, CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-alkenil, C-alkinil ili C-NO2; Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7; ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin; Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkenil, alkil, aril, aril-alkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin; Z1 predstavlja O ili S; Z2 predstavlja O ili S(O)n; n je nula ili cijeli broj 1 ili 2; i njihove odgovarajuće N-okside, i njihove predlijekove, i 5 njihove kiselinske bioizostere; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr. hidrate) takovih spojeva i njihove N-okside i njihove predlijekove, i njihove kiselinski bioizostere; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih sredstava.

2. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da su isključeni spojevi 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-brom-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin, 4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-metil ester, 2-(4-klor-fenil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin, 2-(4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin, 5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-piridin-3-il-1H-pirolo-[2,3-b]piridin, 4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina, 2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin, 2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin, 4-{3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-izopropil ester, 2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin, 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 6-(4-metoksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 6-(4-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin, 6-(2-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 2-metil-6-fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin i 7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani heteroaril.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril.

5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani indolil, prema potrebi supstituirani furanil, prema potrebi supstituirani piridil, prema potrebi supstituirani pirolil, prema potrebi supstituirani pirazolil, prema potrebi supstituirani kinolinil, prema potrebi supstituirani izokinolinil, prema potrebi supstituirani imidazolil, prema potrebi supstituirani indazolil, prema potrebi supstituirani indolizinil, prema potrebi supstituirani tetrahidro-indolizinil ili prema potrebi supstituirani indazolinil.

6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 3-5, naznačen time, da prema potrebi prisutni supstituenti u R1 su jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilen-dioksi, alkenil, alkeniloksi, aril, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, hetero-aril, heterocikloalkil, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2 i -OR4.

7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani aril.

8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R1 je fenil supstituiran s jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, halo, R4, -NY1Y2 i -OR4 .

9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je vodik.

10. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je halo.

11. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je niži alkil prema potrebi supstituiran s karboksi, cijano, halo, hidroksi, tetrazolilom ili -CONY3Y4.

12. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je niži alkenil.

13. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je vodik.

14. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je prema potrebi supstituirani aril.

15. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je prema potrebi supstituirani fenil.

16. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je niži alkil.

17. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je N.

18. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je CH.

19. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-niži alkoksi.

20. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-aril.

21. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-Cl.

22. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-CN.

23. Spoj formule (Ia): [image] naznačen time, da su R2, R3 i X1 definirani kao u gore zahtjevu 1; R9 je vodik, R4, alkenil ili heterocikloalkil; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili NY1Y2; i p je nula, cijeli broj 1 ili 2; i njegovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (la) i njihovi predlijekovi.

24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da R2 je vodik.

25. Spoj prema zahtjevu 23 ili 24, naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.

26. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 25, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.

27. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 26, naznačen time, da R9 je: (i) vodik; (ii) C1-4alkil; (iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi; (iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7; (v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2; ili (vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi.

28. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 27, naznačen time, da R10 je: (i) hidroksi; (ii) -OR4 gdje R4 je alkil; (iii) -OR4 gdje R4 je alkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina; (iv) -OR4 gdje R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina; (v) -OR4 gdje R4 je alkil ili cikloalkil, od kojih je svaki supstituiran s jednom ili više karboksi skupina; (vi) -OR4 gdje R4 je cikloalkil supstituiran sa -C(=O)-NY1Y2; (vii) -N(R6)-C(=O)-R7; (viii) -CONY1Y2; (ix) karboksi; (x) alkil supstituiran s karboksi; (xi) heteroaril; (xii) -C(=O)-R4 gdje R4 je alkil; ili (xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil.

29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time, da R10 je povezan u položaju 5 indolilnog prstena.

30. Spoj formule (Ib): [image] naznačen time, da su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao u zahtjevu 23, i njegovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ib) i njihovih predlijekova.

31. Spoj prema zahtjevu 30, naznačen time, da R2 je vodik.

32. Spoj prema zahtjevu 30 ili 31 naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.

33. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 30 do 32, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.

34. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 30 do 33, naznačen time, da R9 je vodik ili C1-4alkil.

35. Spoj prema.bilo kojem zahtjevu 30 do 34, naznačen time, da p je nula.

36. Spoj formule (Ic) :. [image] naznačen time, da su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao gore u zahtjevu 23, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ic) i njihovih predlijekova.

37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time, da R2 je vodik.

38. Spoj prema zahtjevu 36 ili 37, naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.

39. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 38, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.

40. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 39, naznačen time, da R9 je vodik ili C1-4alkil.

41. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 40, naznačen time, da p j e 1.

42. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 41, naznačen time, da R10 predstavlja aril.

43. Spoj prema zahtjevu 42 naznačen time, da R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena.

44. Spoj formule (Id): [image] naznačen time, da su R2, R3, R10, X1 i p definirani kao gore u zahtjevu 23, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Id) i njihovih predlijekova.

45. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R2 je vodik, niži alkil, niži alkil supstituiran sa -CONY3Y4, niži alkil supstituiran s karboksi, niži alkil supstituiran s tetrazolilom ili niži alkil supstituiran s hidroksi.

46. Spoj prema zahtjevima, 44 ili 45 naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituiran arilom ili niži alkil.

47. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 44 do 46, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.

48. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 44 do 47, naznačen time, da p je 1.

49. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 44 do 48, naznačen time, da R10 je alkil.

50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time, da R10 je povezan u položaju 4 fenilnog prstena.

51. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril; {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; i njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takovih spojeva i njihovih predlijekova.

52. Spoj prema zahtjevu 2 ili odgovarajući predlijek, ili farmaceutksi prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili njegov predlijek, naznačen time, da se upotrebljava u terapiji.

53. Spoj prema zahtjevu 2 ili odgovarajući predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili njegov predlijek, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta koji pati od stanja, ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti -davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.

54. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta koji pati od stanja, ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.

55. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju upalnih bolesti.

56. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju astme.

57. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju psorijaze.

58. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju upale zglobova.

59. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju crijevnih upalnih bolesti.

60. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive sol ili solvata takovog spoj ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenta koji pati od stanja, osobe čije stanje se može ublažiti davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.

61. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive sol ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje astme.

62. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje psorijaze.

63. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje upale zglobova.

64. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje crijevnih upalnih bolesti.

65. Metoda za liječenje humanog ili ne-humanog bića koje pati ili je izloženo stanju koje se može ublažiti davanjem inhibitora Syk kinaze, naznačena time, da se spomenutom pacijentu daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoj ili njegovog predlijeka.

66. Spoj, naznačen time, da je uglavnom kao što je ovdje opisan u primjerima.