HRP20020547A2 - Azaindoles - Google Patents
Azaindoles Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020547A2 HRP20020547A2 HR20020547A HRP20020547A HRP20020547A2 HR P20020547 A2 HRP20020547 A2 HR P20020547A2 HR 20020547 A HR20020547 A HR 20020547A HR P20020547 A HRP20020547 A HR P20020547A HR P20020547 A2 HRP20020547 A2 HR P20020547A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- methyl
- compound according
- indol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 448
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 88
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 60
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 60
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims description 11
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims description 9
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- MIJMZVTYIXYSDK-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 MIJMZVTYIXYSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- QBUASRVBPRBVRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxycyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1OC1(C(N)=O)CCC1 QBUASRVBPRBVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQYJBGKMIPFFJS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 XQYJBGKMIPFFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- UGHVSNVFYBZSLH-UHFFFAOYSA-N [1-[1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-5-yl]oxycyclobutyl]methanol Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CN=C4C=3)C2=CC=1OC1(CO)CCC1 UGHVSNVFYBZSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- FTJGHPGHUSLQAK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1C#N FTJGHPGHUSLQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONJMAXYFHBVNTH-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ONJMAXYFHBVNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QOWCSDWRCIPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 QOWCSDWRCIPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAUWEYGKUDICMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 PAUWEYGKUDICMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHISXEDJQZVJAL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 SHISXEDJQZVJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNQRREMUTOUZSE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)C2=CC=CN=C2N1 UNQRREMUTOUZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEVMNJLOWZOCEF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C=1C2=NC(C)=CN=C2NC=1C1=CC=CC=C1 BEVMNJLOWZOCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALSYTSCUTDAYIU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CN=C1 ALSYTSCUTDAYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPAYIGZHWMYXCV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-methylphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 UPAYIGZHWMYXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGBJLTPTFVECSC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CC=C1 UGBJLTPTFVECSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOSGPBFDGVRZKT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC(C)=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 WOSGPBFDGVRZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNJGCQXKBAUFNA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CNJGCQXKBAUFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPRZWBLCPANUPB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1C=2C(C)=CC=NC=2NC=1C1=CC=CC=C1 PPRZWBLCPANUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQAFCJAXORNEHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1C2=CC(C)=CN=C2NC=1C1=CC=CC=C1 LQAFCJAXORNEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGINNQXWHUWSHG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 YGINNQXWHUWSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFKHBJJSGUYSDC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 VFKHBJJSGUYSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLBVJDQLXOSSMT-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(C)=C1C1=CC=CC=C1 QLBVJDQLXOSSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QCMDUUAPARGBIF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)C2=CC=CN=C2N1 QCMDUUAPARGBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITJRVXVDBRQCJG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1C1=C(C)C2=CC=CN=C2N1 ITJRVXVDBRQCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 405
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 320
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 301
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 213
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 63
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 16
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- NCODGTKJFCNVAH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 NCODGTKJFCNVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VAJOSPMTARTPKN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC(=O)N1CCOCC1 VAJOSPMTARTPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CVDGAVDNVQNYQT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 CVDGAVDNVQNYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- KYWSGFFFDGCSES-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 KYWSGFFFDGCSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVHRALDRJAGLNN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(C(O)=O)C=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 RVHRALDRJAGLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORAALBRTYXFNGK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(O)C=C12 ORAALBRTYXFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- HQXGRCCXAAELRO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCN)C2=NC=CN=C2N1 HQXGRCCXAAELRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- KVFIJIWMDBAGDP-UHFFFAOYSA-N ethylpyrazine Chemical compound CCC1=CN=CC=N1 KVFIJIWMDBAGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VEKQEFMQDFQZSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCO)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 VEKQEFMQDFQZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-UDIABACLSA-N [14C@@H]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 Chemical compound [14C@@H]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-UDIABACLSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- UTVNSHXHFRIXMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-bromocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(Br)CCC1 UTVNSHXHFRIXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRGZSIVZWIEEOZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C#N)C=C12 JRGZSIVZWIEEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZLHVQTYCPRPHS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1 VZLHVQTYCPRPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- SUVBMZUNTFWEAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-methoxy-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenoxy]acetate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC(=O)OCC)=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 SUVBMZUNTFWEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NSNZZTVUYQKEMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1 NSNZZTVUYQKEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZEKOCYKHUJNKS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1OC1(C(O)=O)CCC1 AZEKOCYKHUJNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUZBJTRDNQFMOT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C12=CC(OCC(O)C)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 TUZBJTRDNQFMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNASJUQMUFFFPP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 NNASJUQMUFFFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBAXZPMXGBNBPE-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C#N)C2=C1 FBAXZPMXGBNBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQYNQOYRWORUCN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-5-(1-methyltetrazol-5-yl)indol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C=3N(N=NN=3)C)C=C12 IQYNQOYRWORUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQENMHSLGZJGMK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)indol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C3=NN(C)N=N3)C=C12 IQENMHSLGZJGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVYQFCOYMRAQQN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CC(O)=O)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1 BVYQFCOYMRAQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLDRLTCJIPGWKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 XLDRLTCJIPGWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHIVJCAOHXULET-UHFFFAOYSA-N 3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 ZHIVJCAOHXULET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JACOAARTFSSSMB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OCCCO)C=C12 JACOAARTFSSSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCQLLGRVUVRYAL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 NCQLLGRVUVRYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWCNXQNJIZEBTG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-hydroxyphenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 NWCNXQNJIZEBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEAXJWJFDJCIMM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-methoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CCC(O)=O)C2=NC=CN=C2N1 FEAXJWJFDJCIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOZQRJFRYLCREJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(Cl)=C2C=C1I OOZQRJFRYLCREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZURLNRIMKEDL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 IIZURLNRIMKEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZFFYXFWPCJEGW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C#N)C2=C1 CZFFYXFWPCJEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYFHPNQRLTZBCB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfanylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 DYFHPNQRLTZBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOAWWCKJPHLVFL-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CNC4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 BOAWWCKJPHLVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLLSSLGVBCOGEU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 SLLSSLGVBCOGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGGPSBLELUHYKI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C=C1 KGGPSBLELUHYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNXKRJSTOZGIFL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NNXKRJSTOZGIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- CRJGLPLPXYUYGC-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C12 CRJGLPLPXYUYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- QBOSBMXRDFSANN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxyacetate Chemical compound C12=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QBOSBMXRDFSANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCOGKYAKOGEEEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropanoate Chemical compound C12=CC(OCCC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VCOGKYAKOGEEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMASKAOFWRZWCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(dimethylamino)-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(N(C)C)C(CCC(=O)OCC)=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 OMASKAOFWRZWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- ZZNPIMREDONCNL-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 ZZNPIMREDONCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZRYCTLOGNCQDG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 XZRYCTLOGNCQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- BKEVUZHCAQICFT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-formylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCCCN1C=O BKEVUZHCAQICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DCTZDUWRIAYEIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(Br)C2=C1 DCTZDUWRIAYEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXSQLMPCRDHKPE-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[5-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]tetrazol-1-yl]stannane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C=3N(N=NN=3)[Sn](C)(C)C)C=C12 PXSQLMPCRDHKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 ZMDMCKKOZJKHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKZATSYUNIDNIP-LJQANCHMSA-N (2r)-3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OC[C@H](O)CO)C=C12 SKZATSYUNIDNIP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SKZATSYUNIDNIP-IBGZPJMESA-N (2s)-3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OC[C@@H](O)CO)C=C12 SKZATSYUNIDNIP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OONRFRRMUYCEEB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-(1-methyl-5-pyridin-4-ylindol-3-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C=3C=CN=CC=3)C=C12 OONRFRRMUYCEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANMFDAWOPKGDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1 DANMFDAWOPKGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUMXATTZBJKUED-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(C#N)=C2C=C1 NUMXATTZBJKUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPOHBQMVRIVWKP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OCC(O)C)=CC2=C1 RPOHBQMVRIVWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQMNXGKPHXDEBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-5-methoxyindole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C(C#N)C2=C1 CQMNXGKPHXDEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSYOXMYZXJMHB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]-3-propylurea Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)NCCC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CYSYOXMYZXJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPDIACBHWWVGJH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-5-methoxyindole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2N(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C(C#N)C2=C1 SPDIACBHWWVGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVNBDKGXTGVKOZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 AVNBDKGXTGVKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVGZNKUGQAZSFE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(N)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 UVGZNKUGQAZSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRJYOGCBIDQZCS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C=O)C=C12 YRJYOGCBIDQZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDDGDIPSSYMLOY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 SDDGDIPSSYMLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEKFZHCMVDIFA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1N=C(C=O)C=C1C1=CC=CC=C1 AGEKFZHCMVDIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVJCXXBSZEUHR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 CTVJCXXBSZEUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMDSSWGEPMPSIT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 AMDSSWGEPMPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXPCFXLOLXYNRI-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=C(C#N)C2=C1 XXPCFXLOLXYNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSLEHOZJCZYJD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC(C#N)=C1 VZSLEHOZJCZYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGSWCWANVQUOBH-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 6-o-methyl 3-bromoindole-1,6-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C(Br)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 QGSWCWANVQUOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NNC2=C1 REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAUMXKJMMOMFFC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CN=C2[NH+](N)C=CC2=C1.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 RAUMXKJMMOMFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAROKQXDLYCEQV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC2=C1C=CN2 HAROKQXDLYCEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C=N1 LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRGNVEQMRMUETH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-4-chloro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(Cl)=C2C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JRGNVEQMRMUETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPAJCOUYLOSMJP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(Cl)C=CN=C2N1 WPAJCOUYLOSMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKXQECJYTFRWGA-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1N(C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZKXQECJYTFRWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRCWJUTTURNJO-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C=3C=4C=C(C(=CC=4N(C)C=3)OC)OC)=CC2=C1 GZRCWJUTTURNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIRMQTLNXUASMD-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YIRMQTLNXUASMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPACJBHNPDHAR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PMPACJBHNPDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRZAFOHXWPRVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MRZAFOHXWPRVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPOOZQNTAHNETD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C(NC1=NC=C2)=CC1=C2C1=CC=CC=C1 LPOOZQNTAHNETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCDWHRTWJKHQPB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-5-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C(NC1=NC=2)=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 RCDWHRTWJKHQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAVHMUAYDBZNOM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HAVHMUAYDBZNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGUMBSXAPVHWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JGUMBSXAPVHWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDALPHOFCAXQR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CNC4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1C#N CIDALPHOFCAXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGGMDHNFNAGSFW-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3=CC4=NC=CN=C4N3)=CC=C21 IGGMDHNFNAGSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPGUVDUNRKLJNX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-methyl-5-phenylmethoxyindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QPGUVDUNRKLJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNEMGTWKDYOKCY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2NC=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RNEMGTWKDYOKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTXNTJKCZGSAKO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)acetic acid Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 NTXNTJKCZGSAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCEGXLZIVNTQAG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 MCEGXLZIVNTQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGRLVNLOYHSCOT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxyethanol Chemical compound C12=CC(OCCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 NGRLVNLOYHSCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHXAEXXTCXRHL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-5-(1-methyltetrazol-5-yl)indol-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC=C(N(C)C=C2C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=C1 BBHXAEXXTCXRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTZIYPXXHBZEW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)indol-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C3C(C=4NC5=NC=CC=C5C=4)=CN(C)C3=CC=2)=N1 MCTZIYPXXHBZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JODRAEBPOHRJGI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-5-(2h-tetrazol-5-yl)indol-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1C=1N=NNN=1 JODRAEBPOHRJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJRQUOXUSPPFSR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 DJRQUOXUSPPFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMNMIJBFIPKXKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound C1=C(OCCO)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 KMNMIJBFIPKXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFIDFFAQOVMDBB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCO)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 VFIDFFAQOVMDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCHTBKPGIHRSA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-methoxypropan-2-yloxy)-1-methylindol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC(C)COC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IDCHTBKPGIHRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBMPYZXKSTFJM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-methoxypropan-2-yloxy)-1-methylindol-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC(C)COC)=CC2=C1 BJBMPYZXKSTFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYMYAGJRNUVFW-JOCHJYFZSA-N 2-[5-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-1-methylindol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2OC[C@H]1OC(C)(C)OC1 UCYMYAGJRNUVFW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- GOMJCRVLUHYUCB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CC=C3C=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC(=O)N1CCOCC1 GOMJCRVLUHYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTXWAVDGZZPPIO-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enylpyrazine Chemical compound C=CCCC1=CN=CC=N1 VTXWAVDGZZPPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHMREMKFHPVFTH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2C=C1I LHMREMKFHPVFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSQSIQIRMQFSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1I QSQSIQIRMQFSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSMJMLCFRNJKJN-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(C#N)=C2C=C1I ZSMJMLCFRNJKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSTXQNYLFIQTO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CNC2=CC=C(O)C=C12 MPSTXQNYLFIQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KERGNDFCTBAMGA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound C12=CC(OCCCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 KERGNDFCTBAMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZGCYSXNPHENAB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC(CCC(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 BZGCYSXNPHENAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKZATSYUNIDNIP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OCC(O)CO)C=C12 SKZATSYUNIDNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVIRZPDKZDCRL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(CCCO)C(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 HJVIRZPDKZDCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLUFLHFTAWTMKE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)-5-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 JLUFLHFTAWTMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWCUAAXINWETB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]-1,1-diethylurea Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)N(CC)CC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MMWCUAAXINWETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSONOAQXFAIGPB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CCCO)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 BSONOAQXFAIGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEKQOMRWKOCLNB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-fluorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-n-methylpropanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LEKQOMRWKOCLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOCECKDUCUKPX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-fluorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YXOCECKDUCUKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQBXUKJULHZLDI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-hydroxyphenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)N)=C1C1=CC=C(O)C=C1 AQBXUKJULHZLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZICCIIULWMGFF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-methoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-n-methylpropanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)NC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 ZZICCIIULWMGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYADGIBPWMJLTF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCO)C2=NC=CN=C2N1 VYADGIBPWMJLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHKXZXWIOPNPDS-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 YHKXZXWIOPNPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIGWOEVSFRVEBJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1Br SIGWOEVSFRVEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTTCOBLSWWQVDL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(F)=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OC)C=C21 MTTCOBLSWWQVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDLJXBLJBPZNI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(1-methylindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC4=NC=C(N=C4N3)C)=CN(C)C2=C1 PYDLJXBLJBPZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCQRBNHIBAGRDM-UHFFFAOYSA-N 3-methylindolizine-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CN2C(C)=CC(C#N)=C21 YCQRBNHIBAGRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZRZOPXIQIDGSR-UHFFFAOYSA-N 4-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 OZRZOPXIQIDGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDBSYYQEBBVHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propyl]morpholine Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCOCC1 XPDBSYYQEBBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXOUGGMZMDZDCE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(Cl)=C2C=C1 RXOUGGMZMDZDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYHQFHGGYUZYKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(Cl)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HYHQFHGGYUZYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMHHYPOKWRDJTP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1Cl LMHHYPOKWRDJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJUASEJFANEFJD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(Cl)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BJUASEJFANEFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSGFDIWQURPTQL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(OC)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RSGFDIWQURPTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFFMPLDYSOUBPW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1OC JFFMPLDYSOUBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOCLUCRSVBPPP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(OC)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MWOCLUCRSVBPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFSGJFOPYOPYRB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CNC4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1OC QFSGJFOPYOPYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMMCNKYHQAKJBN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CNC=C1C1=CC=CC=C1 BMMCNKYHQAKJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTDHMHDGHQIED-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carbonitrile Chemical compound C1CCCC2=C(C#N)C=CN21 CUTDHMHDGHQIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFNAEHQJIMREFJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1 OFNAEHQJIMREFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPMMVPDCMQPEK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylindole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C=C(C#N)C2=C1 OIPMMVPDCMQPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMMCYAVAWKMNJH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C3C(C=4NC5=NC=CC=C5C=4)=CN(C)C3=CC=2)=N1 NMMCYAVAWKMNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVBJFLGVODHHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C3C(C=4N(C5=NC=CC=C5C=4)S(=O)(=O)C=4C=CC(C)=CC=4)=CN(C)C3=CC=2)=N1 GSVBJFLGVODHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPZBQHHKIFAYMT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=C(Cl)N(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 WPZBQHHKIFAYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCDUBFIMRNXMGM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 OCDUBFIMRNXMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGRORAFGBNLUSP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 OGRORAFGBNLUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNIORXXXAJEYQH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfinylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 ZNIORXXXAJEYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPRBEBVRGIGTGF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfonylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 VPRBEBVRGIGTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKABDWWQOLSDM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 NUKABDWWQOLSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCMRADNCDSUPBD-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-2-methyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound CC1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 WCMRADNCDSUPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXYKGJZXOCFTBB-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-bromopropyl)indol-3-yl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCBr)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 GXYKGJZXOCFTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISQUBBNHUIOYBD-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-piperidin-1-ylpropyl)indol-3-yl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCCCC1 ISQUBBNHUIOYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVARNOHOOZOAGQ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-7-propan-2-yl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LVARNOHOOZOAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710083670 B-cell linker protein Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UCBCGEBORSQXGG-UHFFFAOYSA-N C12=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=C1C(N1)=CN=C2C1=CC=N2 Chemical compound C12=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=C1C(N1)=CN=C2C1=CC=N2 UCBCGEBORSQXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- XIHWGXJGOTZLIG-UHFFFAOYSA-N [1-[5-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]oxy-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1-yl]cyclobutyl]methanol Chemical compound C=1C=C2N(C3(CO)CCC3)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1OC1(CO)CCC1 XIHWGXJGOTZLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYOYJSYGHIOCEG-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CN=C4C=3)C2=CC=1C(=O)N1CCOCC1 YYOYJSYGHIOCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWEMKTADLXMJOP-UHFFFAOYSA-N [3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 CWEMKTADLXMJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAAPTVBNHZPVGQ-UHFFFAOYSA-N [4-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 SAAPTVBNHZPVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N beta-alaninamide Chemical compound NCCC(N)=O RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STMLWYHOWMUTLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxycyclobutane-1-carboxylate Chemical class C=1C=C2N(C)C=C(C=3N(C4=NC=CC=C4C=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C2=CC=1OC1(C(=O)OCC)CCC1 STMLWYHOWMUTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSZYSPQSNAXFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-methoxy-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-1-yl]acetate Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GGSZYSPQSNAXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXHHPSYODMUGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound C12=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RZXHHPSYODMUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFSAVKIIBSNKGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]propanoate Chemical compound C12=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NFSAVKIIBSNKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUMRTJNGPLSWHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-(4-hydroxyphenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanoate Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(O)C=C1 KUMRTJNGPLSWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIKSZCHZASBHEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)NCCC(=O)OCC)=CC2=N1 PIKSZCHZASBHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYHABPMJWQIAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)OC)=CC2=N1 OVYHABPMJWQIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCIQPEJQGWEOKV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCIQPEJQGWEOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGUVNOCMJAHQR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-6-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WVGUVNOCMJAHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNHYXWFKLVHIRS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PNHYXWFKLVHIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IPCZDTAQCYBVNQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-5-carboximidamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C(=N)NO)C=C12 IPCZDTAQCYBVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAXZZQKRYZIXGK-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)NC)=CC2=C1 SAXZZQKRYZIXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOVNCCJSGHIIQT-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)NC)=CC2=N1 OOVNCCJSGHIIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOWFNUNLQJGMIX-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)N(C)C)=CC2=N1 OOWFNUNLQJGMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHHAGYLFBKMMNS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)N(CCO)CCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 OHHAGYLFBKMMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUEGYDQEBFYDSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)methanamine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CN(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 XUEGYDQEBFYDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIYDZDVMOLPOSA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NC(C)(CO)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 RIYDZDVMOLPOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTOUUXNYQOLBJ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NC(CO)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 DGTOUUXNYQOLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZGUPUPTQVLPU-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC(CO)CO)C=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 GQZGUPUPTQVLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXSEKPUBPFSBH-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 OEXSEKPUBPFSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IARCJGCMPYDUMM-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoroethyl)-1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCF)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 IARCJGCMPYDUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBBLATGZGABQKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 DBBLATGZGABQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOMSGDOUGOTANG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NCCO)C=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 FOMSGDOUGOTANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOZNPCHRNZOWDU-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 JOZNPCHRNZOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJEABCXNJXZHHG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)NCCOC)=CC2=N1 CJEABCXNJXZHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQQTIQWOQXEMI-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCC(N)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 PWQQTIQWOQXEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCUIRGNMBJIJN-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NCCCO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 VGCUIRGNMBJIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXDHILMEBJRQBQ-UHFFFAOYSA-N n-[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NC(CO)(CO)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 DXDHILMEBJRQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMQAALQEYGOOIO-UHFFFAOYSA-N n-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 LMQAALQEYGOOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDCWXJFPMNDRX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propyl]acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCNC(=O)C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 SQDCWXJFPMNDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBDRARBMLPCTGG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]-1-methylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound CN1C=NC(S(=O)(=O)NCCCC=2C3=NC=CN=C3NC=2C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 HBDRARBMLPCTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJBWBEBJDNBL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]acetamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)C)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QKFJBWBEBJDNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFFVWJYTTADYPM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]butanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)CCC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VFFVWJYTTADYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGMAAZXDUNJODZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCNC(=O)C2CC2)C2=NC=CN=C2N1 JGMAAZXDUNJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWAXAAAYMBSOIA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCNS(C)(=O)=O)C2=NC=CN=C2N1 ZWAXAAAYMBSOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDKJBBDXNVSWTN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCNC(=O)C=2SC=CC=2)C2=NC=CN=C2N1 WDKJBBDXNVSWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOJSJRYYNSNLSO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCCNS(=O)(=O)C=2SC=CC=2)C2=NC=CN=C2N1 KOJSJRYYNSNLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VROZAWKQBHASNN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxycyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1OC1(C(=O)NC)CCC1 VROZAWKQBHASNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- IPYTZUXGOBSNTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-5,6-dimethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C2Br IPYTZUXGOBSNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLILIWVZXFTEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-5-cyanoindole-1-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(Br)C2=C1 HVLILIWVZXFTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVIXXYTWJADKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-6-methoxy-5-phenylmethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(Br)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 JYVIXXYTWJADKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRPGFFZFIUSCME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxy-3-[4-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C1=CC2=C(OC)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BRPGFFZFIUSCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMHVRQIEKSJLPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]carbamate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 PMHVRQIEKSJLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZTMKDYVLRUOIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C12 MZTMKDYVLRUOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CANSXLHBAPPJKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1h-indol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CNC2=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C12 CANSXLHBAPPJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTIVKALLFZZJFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 GTIVKALLFZZJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZMPCCIQPRHXCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 RZMPCCIQPRHXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJAGVSQDJDQRIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propoxy]silane Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 IJAGVSQDJDQRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UFRAAJCOZRSORP-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[(6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)methyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].N1C2=NC=CN=C2C(C[N+](C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 UFRAAJCOZRSORP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUQFTYHVZUPXES-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C12=CC(OC[C@H](O)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 MUQFTYHVZUPXES-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MUQFTYHVZUPXES-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C12=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 MUQFTYHVZUPXES-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SAYAZSFRHPSZLZ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-[6-methoxy-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C=4C=C(C(=CC=43)OC[C@@H](O)CO)OC)=CC2=C1 SAYAZSFRHPSZLZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KCDTXLZHKMXLND-IBGZPJMESA-N (2s)-3-[6-methoxy-1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=2C=C(OC[C@@H](O)CO)C(OC)=CC=2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KCDTXLZHKMXLND-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JUMBSPQABSHVMN-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OB(O)O)C=C1 JUMBSPQABSHVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)OC ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOIRYEJUJFBQGL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 NOIRYEJUJFBQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGDSZPGKPJABN-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1C[N+]2(CCl)CC[N+]1(F)CC2 ZQGDSZPGKPJABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZMIKTWRJJLA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]ethanone Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)C)=CC2=C1 ZUHZMIKTWRJJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILZUKKJVDWDEEE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ILZUKKJVDWDEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTSFYSEWYAIQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C(C#N)C2=C1 PZTSFYSEWYAIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXAVBYYOUVQS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C(C#N)C2=C1 NFGXAVBYYOUVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHRLDZHURASTFL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methoxyindole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AHRLDZHURASTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXCAYCYQNEZLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)C=CC2=C1 DWXCAYCYQNEZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGBMWRHJWCWBG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=C1C(=O)NC=1N=CNN=1 VGGBMWRHJWCWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQNDWMUYSGRHG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-n-(2-thiophen-2-ylethyl)indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CN=C4C=3)C2=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CS1 SZQNDWMUYSGRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAADVRTPWTUSV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 LHAADVRTPWTUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWGSWFHKGVCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[3-(methylamino)-3-oxopropyl]-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)C(=O)NCCC(=O)NC)=CC2=N1 KGWGSWFHKGVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBQNKBEGIMBSV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C=N1 NIBQNKBEGIMBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CNC=1 PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001934 2,5-dimethylpyrazine Substances 0.000 description 1
- RYWGGRZTKNVSPR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-5-pyridin-4-ylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 RYWGGRZTKNVSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKKIBRHVNUAKD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CN1C=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=2C(=NC=CC=2)N1 TXKKIBRHVNUAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC#N LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIMUUJMEBJXAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)pyrazine Chemical compound CC(C)CC1=CN=CC=N1 YAIMUUJMEBJXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURSYUWVAYZMLX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(CC(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 IURSYUWVAYZMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELLLGDNFSNCIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(CC#N)=C1C1=CC=CC=C1 KELLLGDNFSNCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUXIMOZNKTDQG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PJUXIMOZNKTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSGVNMWVSAEOL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(C#N)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RBSGVNMWVSAEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPHPGSKPAIRRH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LUPHPGSKPAIRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKAUWIUEJFXDV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(C#N)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NUKAUWIUEJFXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSBASWMYYWPOS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CC#N)=C1C1=CC=CC=C1 IKSBASWMYYWPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPGREASCBBEAV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)ethanol Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCO)=C1C1=CC=CC=C1 WHPGREASCBBEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKIRTGHADVGEP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC(CO)C)=CC2=C1 COKIRTGHADVGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFNTCBEXLWOSS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropanoic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC(C)C(O)=O)=CC2=C1 FPFNTCBEXLWOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYMYAGJRNUVFW-QFIPXVFZSA-N 2-[5-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-1-methylindol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2OC[C@@H]1OC(C)(C)OC1 UCYMYAGJRNUVFW-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- LHRXMAMIBXTUMT-NRFANRHFSA-N 2-[5-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-6-methoxy-1-methylindol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=2C=C(OC[C@@H]3OC(C)(C)OC3)C(OC)=CC=2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LHRXMAMIBXTUMT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SMCLLQQYFYBQQL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CCO)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 SMCLLQQYFYBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUGSOVZYXWBCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropan-1-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)(N)CO WZUGSOVZYXWBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCOCC1 YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMGYVLYIXEUCL-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1I KHMGYVLYIXEUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- MMLMJZNNELPPNV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C=O)=C1C1=CC=CC=C1 MMLMJZNNELPPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCQXPVVZYJEOW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=C(C=2C3=CC=CN=C3NC=2C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CN=C2N1 ZHCQXPVVZYJEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCFKNMRJGBFPU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-prop-1-enyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(C=CC)=C1C1=CC=CC=C1 OGCFKNMRJGBFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEPOOHICAMGGM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxan-2-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C2OCCCO2)=C1 AMEPOOHICAMGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUYJMOQLNSRHF-UHFFFAOYSA-N 3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C3=CC4=NC=CN=C4N3)=CC2=C1 WEUYJMOQLNSRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPQVDBNGSPUDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 KYPQVDBNGSPUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQFTYHVZUPXES-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C12=CC(OCC(O)CO)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 MUQFTYHVZUPXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSWINOYRNDFWQR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCC(O)=O)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 BSWINOYRNDFWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWZEPCLXNUNJU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(CCCN)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 AUWZEPCLXNUNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKISGCJJBSZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RKISGCJJBSZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJCGTRIBDXSHI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-n-methylpropanamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCC(=O)NC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AYJCGTRIBDXSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGODMUTJJJLBX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCC(O)=O)C2=NC=CN=C2N1 RDGODMUTJJJLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYAZSFRHPSZLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C=4C=C(C(=CC=43)OCC(O)CO)OC)=CC2=C1 SAYAZSFRHPSZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYVBTFZBFPISH-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C YZYVBTFZBFPISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGJMOQGABUOBK-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC(N)=O GAGJMOQGABUOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NLGQFNUTLPSVAW-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxan-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1OCCCO1 NLGQFNUTLPSVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNURFLOTYFVLC-UHFFFAOYSA-N 4-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyde;hydrate Chemical compound O.C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 QNNURFLOTYFVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMNQRQQBJIMCV-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 JYMNQRQQBJIMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSBSMVCSMWZST-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1NC2=NC=CC=C2C=1CN1CCOCC1 RMSBSMVCSMWZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGCLNVKYBEIIK-LLVKDONJSA-N 4-[2-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethyl]benzenesulfonic acid Chemical compound CC1(OC[C@H](O1)CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C NXGCLNVKYBEIIK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NXGCLNVKYBEIIK-NSHDSACASA-N 4-[2-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethyl]benzenesulfonic acid Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C NXGCLNVKYBEIIK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVGEEHGKIFQFO-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzonitrile Chemical compound CSC1=CC=C(C#N)C=C1 RPVGEEHGKIFQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDUNXDRDOJMJZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC2=C1C=CN2 ULDUNXDRDOJMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJDBCYRQSJNLZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 HZJDBCYRQSJNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QODBZRNBPUPLEZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC=C2 QODBZRNBPUPLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSPXCGTOYBBJX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C=C1 OJSPXCGTOYBBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWDASPBRXZPCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=C(Br)C=C2C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FRWDASPBRXZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCBCVFLFCKZJA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QHCBCVFLFCKZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFVOCJZEINPME-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzyl-5-methoxyindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 GUFVOCJZEINPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGWDQOREZNCCC-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound CN1N=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C=C1C1=CC=CC=C1 UJGWDQOREZNCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWNCAKNPSBPPM-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 WGWNCAKNPSBPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYIHCXPWGXHDU-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylindol-5-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC(C=3C=C4C=CN(C4=CC=3)C)=CC2=N1 ZVYIHCXPWGXHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYAZDVQHMGZBBN-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylpyrazol-4-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 BYAZDVQHMGZBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCCSXCXRYCSRB-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 NFCCSXCXRYCSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MFDLPDIVXMMWSI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 MFDLPDIVXMMWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIPGRNBNZKOCNS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 ZIPGRNBNZKOCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGFNEIIEQNHGH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylphenyl)-7-[2-(tetrazol-2-yl)ethyl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CCN2N=NC=N2)C2=NC=CN=C2N1 ILGFNEIIEQNHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDTUFDECCLCLN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylphenyl)-7-methyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(C)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OUDTUFDECCLCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYZRVNDUWRTNQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylphenyl)-7-prop-1-enyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(C=CC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YEYZRVNDUWRTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKTVFFDFAAUHY-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-7-methyl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(C)=C1C1=CN(C)C2=CC=C(OC)C=C21 FFKTVFFDFAAUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILSHTRJCCPNFE-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound O1C=CC(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)=C1 SILSHTRJCCPNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHXCQLEULNFPV-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-pyridin-3-yloxypropyl)indol-3-yl]-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC=CC=C2N1CCCOC1=CC=CN=C1 RNHXCQLEULNFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBVUUPNIOLPFS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC(Cl)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 AJBVUUPNIOLPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILYBYFBRWDGTM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C=1C=2C(C)=CC(Cl)=NC=2NC=1C1=CC=CC=C1 KILYBYFBRWDGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJWLMVJORUCKS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C=4C=C(C(=CC=43)O)OC)=CC2=C1 GIJWLMVJORUCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLZHWUPJHWVFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=2NC=CC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 XDLZHWUPJHWVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQOVNQMUSNLCC-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-yl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C=C1C1=CC=CC=N1 IXQOVNQMUSNLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMXBNUSPZDBGZ-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-4-yl-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C=C1C1=CC=NC=C1 HRMXBNUSPZDBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methylpyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(Br)C=NC2=N1 BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVRAFCMCYLLEI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ON1C=CC=C2C=CN=C12 FAVRAFCMCYLLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- QHSVIMJZGAYMHZ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C12=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=CC=C2N(C)C=C1C(N1)=CN=C2C1=CC=N2 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=CC=C2N(C)C=C1C(N1)=CN=C2C1=CC=N2 QHSVIMJZGAYMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone (dimer) Chemical compound OCC1(O)COC(O)(CO)CO1 KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101000798300 Homo sapiens Aurora kinase A Proteins 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000337544 Limnoriidae Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N Moniliformin Natural products O=C1C(OC)=CC(=O)C=2C1=C1C(=O)C(OC)=CC(=O)C1=CC=2 UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N SU5614 Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC(Cl)=CC=C2NC\1=O XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- JARHJDCLSBJTAX-UHFFFAOYSA-N [1-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]oxycyclobutyl]methanol Chemical compound C=1C=C2N(C)C=C(C=3NC4=NC=CC=C4C=3)C2=CC=1OC1(CO)CCC1 JARHJDCLSBJTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJALYDBCYYEVHY-UHFFFAOYSA-M [6-(4-fluorophenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].N1C2=NC=CN=C2C(C[N+](C)(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WJALYDBCYYEVHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXNHRHLFIXVHNA-UHFFFAOYSA-M [6-(4-methoxyphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C[N+](C)(C)C)C2=NC=CN=C2N1 IXNHRHLFIXVHNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSJVZWAADMQXGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CN(C)C2=CC=C(C=3CCN(CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 MSJVZWAADMQXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yloxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)C AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- WGYNZBIFSWZNMA-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl but-2-ynedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)C#CC(=O)OC(C)C WGYNZBIFSWZNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000017793 embryonic organ development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- VJWUQLWNELQVKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-methoxy-1-methyl-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-5-yl]oxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=2C(C=3N(C4=NC=CC=C4C=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=CN(C)C=2C=C(OC)C=1OC1(C(=O)OCC)CCC1 VJWUQLWNELQVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQECZAANWUVBES-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-phenylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 KQECZAANWUVBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMNEKQQFQMIMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propylcarbamoylamino]acetate Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)NCC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GDMNEKQQFQMIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZQFYJHMUAWCEBH-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=COC=1 ZQFYJHMUAWCEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004247 indolizin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])N12 0.000 description 1
- IKMSBSJONUMYEI-UHFFFAOYSA-N indolizine-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C#N)C=CN21 IKMSBSJONUMYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXBVBVNGMCFIU-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C#N)=CC2=C1 GXXBVBVNGMCFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NAIXDPFXVPAHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1 NAIXDPFXVPAHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSLTGXEUDAMOE-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-[5-methoxy-3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(C=2NC3=NC=CN=C3C=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC(=O)N1CCOCC1 HMSLTGXEUDAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGAYCRVQDVTNC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=N1 SEGAYCRVQDVTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical compound OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDHHXBVPTWVJC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methanamine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 DQDHHXBVPTWVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCVBBKHRJDKDP-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NCCC(N)=O)C=C2N(C)C=C1C1=CC2=CC=CN=C2N1 FYCVBBKHRJDKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFEWOIRZUBHZIP-UHFFFAOYSA-N n-[1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)NC(=O)C)=CC2=C1 IFEWOIRZUBHZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLAWGHCSSWALL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C(CCNC(=O)C)=C1C1=CC=CC=C1 OTLAWGHCSSWALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVMKOMYZCLPRK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound N1C2=NC=CN=C2C(CCCNC(=O)COC)=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DCVMKOMYZCLPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFSGFBUCBWXKE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-(4-tert-butylphenyl)-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propyl]-3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(=O)(=O)NCCCC1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)NC2=NC=CN=C12 IOFSGFBUCBWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- MWEMXEWFLIDTSJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 MWEMXEWFLIDTSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- SKJFKFSWFAPTSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(Br)C2=C1 SKJFKFSWFAPTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVZMRRLUDQEHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-[3-(5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]ethoxy]silane Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1C1=CC2=NC=CN=C2N1 DEVZMRRLUDQEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na supstituirane azaindole, na njihovu pripravu, farmaceutske pripravke koji sadrži te spojeve, i na njihovu farmaceutsku upotrebu u liječenju bolesnih stanja koja se mogu ublažiti inhibicijom protein kinaza.
Protein kinaze sudjeluju u signalnim događajima koji kontroliraju aktivaciju, rast i diobu stanica kao reakciju na ekstracelularne medijatore i na promjene u okolini. Općenito, te kinaze spadaju u nekoliko skupina; one koje ponajprije fosforiliraju serinske i/ili treoninske ostatke i one koje ponajprije fosforiliraju tirozinske ostatke [S.K. Hanks i T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, str. 576-596]. Serin/treonin kinaze uključuju, na primjer, protein kinaze C izo-oblika [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, str. 28495-28498] i skupinu kinaza o ovisnih ciklinu kao što je cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18,str. 195-197]. Tirozin kinaze uključuju receptore faktora rasta koji napinje membranu (e. membrane-spanning growth factor receptors) kao što je receptpr epidermnog faktora rasta (e. epidermal growth factor receptor) [S. Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, str. 123-132], i citosolne ne-receptor kinaze kao što su p56tck, p59fYn, ZAP-70 i csk kinaze [C.Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, str. 555-592],
Nepravilna visoka aktivnost protein kinaze bila je povezana s mnogim bolestima koje su posljedica nenormalne funkcije stanice. To može biti izravno ili posredno posljedica, na primjer, zakazivanja mehanizma pravilne kontrole za kinazu, povezanog na primjer s mutacijom, prekomjernom ekspresijom ili s nepravilnom aktivacijom enzima; ili zbog prekomjerne ili nedovoljne proizvodnje citokina ili faktora rasta koji također sudjeluju u prijenosu signala uzlazno ili silazno od kinaze. U svim tim slučajevima može se očekivati da će selektivna inhibicija djelovanja kinaze imati povoljan učinak.
Syk je 72-kDa citoplazmična protein tirozin kinaza koja se ekspresionira u raznim hematopojetskim stanicama i ona je ključni element u nekoliko kaskada koje povezuju antigen receptore s reakcijama stanica. Stoga, dakle, Syk ima središnju ulogu u signalizaciji visoko afinitetnog IgE receptora, FcεR1, u mast stanicama i u receptorskom antigenu koji signalizira u T i B limfocitima. Staze prijenosa signala koje su prisutne u mast, T i B stanicama su zajednički oblici. Domeni receptora koji povezuje ligand nedostaje intrinzičko djelovanje tirozin kinaze. Međutim, oni stupaju u interakciju s podjedinicama prijenosa koje sadrže aktivacijske motive na osnovi imunoreceptor tirozina (ITAMs) [M. Reth, Nature, 1989, 338, str. 383-384]. Ti motivi su prisutni u obje podjedinice, β i γ, u FcεR1, u ξ-podjedinicama receptora T stanica (TCR) i u IgGα i IgGβ podjedinicama receptora B stanica (BCR). [N.S. van Oers i A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, str. 227-236] Nakon vezanja antigena i multimerizacije, ITAM ostaci se fosforiliraju s protein tirozin kinazama porodice Src. Syk spada u jedinstveni razred tirozin kinaza koje imaju dvije tandemske domene Src homologije 2 (SH2) i C terminalnu katalitičku domenu. Te SH2 domene se s visokim afinitetom važu na ITAMs i to s SH2 posredovano povezivanje Syk s aktiviranim receptorom stimulira djelovanje Syk kinaze i dovodi Syk u membranu plazme.
U miševima, kojima nedostaje Syk, spriječena je degranulacija mast stanica, iz čega se može zaključiti da je to važan cilj u razvoju sredstava za stabilizaciju mast stanica [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, str. 2595-2605]. Slične studije su pokazale kritičnu ulogu za Syk u signalizaciji BCR i TCR [A.M. Cheng, Nature, 1995, 378, str. 303-306, (1995) i D.H. Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, str. 167-180]. Čini se da je Syk također uključen u preživljavanje eozinofila u reakciji na IL-5 i GM-CSF [S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, str. 1407-1414]. Unatoč ključnoj ulozi koju ima Syk u mast stanicama, koje signaliziraju BCR i T stanice, malo se zna o mehanizmu po kojem Syk prenosi efektore silazno. Pokazalo se je da su dva adaptorska proteina, BLNK (linker protein B stanica, SLP-65) i SLP-76 supstrati za Syk u B stanicama i mast stanicama, i pretpostavlja se da oni povezuju Syk sa silaznim efektorima [M. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, str. 117-125 i L.R. Hendricks-Tailor et al., J. Biol. Chem, 1997, 272, str. 1363-1367]. K tome, čini se da Syk ima važnu ulogu u signalnoj stazi CD40, koja ima važnu ulogu u proliferaciji B stanica [M. Faris et al., J. Exp. Med., 1994, 179, str. 1923-1931].
Syk je nadalje uključen u aktivaciju trombocita stimuliranih preko IgG receptora niskog afiniteta (Fc gamma-RIIA) ili stimuliranih s kolagenom [F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) str. 471-478].
Fokalna adhezijska kinaze (FAK) je ne-receptorska tirozin kinaza uključena u staze prijenosa signala koje su posredovane s integrinom. FAK se ko-lokalizira s integrinima u fokalnim mjestima dodira i FAK aktivacije i pokazalo se je da je njegova tirozin fosforilacija u mnogim tipovima stanica ovisna o integrinima koji se vežu na njegove ekstracelularne ligande. Rezultati iz nekoliko studija potvrđuju hipotezu da se FAK inhibitori mogu upotrijebiti u liječenju raka. Na primjer, FAK-deficijentne stanice migriraju slabo u reakciji na kemotaktičke signale i prekomjerna ekspresija C-terminalne domene FAK blokira širenje stanica kao i kemotaktičku migraciju (Sieg et al, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. i Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); k tome, tumorske stanice obrađene s FAK antisens oligonukleotidima gube svoju povezanost i podliježu apoptozi (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Objavljeno je da se FAK prekomjerno ekspresionira u raku prostate, dojke, tiroide, debelog crijeva i pluća. Razina ekspresije FAK-a izravno korelira s tumorima koji pokazuju najagresivniji fenotip.
Angiogeneza ili stvaranje novih krvnih žila koje izrastaju iz postojeće vaskulature ima središnju važnost za razvoj embriona i organogenezu. Pojačana nenormalna neovaskularizacija je opažena kod reumatoidnog artritisa, dijabetske retinopatije i tijekom razvoja tumora (Folkman, Nat. Med., 1995, l, 27-31.). Angiogeneza je kompleksan proces u više stupnjeva koji uključuje aktivaciju, migraciju, proliferaciju i preživljavanje endotelnih stanica. U obimnim studijama na polju angiogeneze tumora u dva minula desetljeća identificirani su brojni terapeutski ciljevi koji uključuju kinaze, proteaze i integrine, a to je imalo za posljedicu otkriće mnogih novih anti-angiogenih sredstava, uključiv KDR inhibitore od kojih su neki sada u fazi kliničkih ispitivanja (Jekunen, et al., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitori angiogeneze se mogu upotrijebiti kao prva obrana, pomoćno sredstvo i čak u prevenciji od opasnosti ili ponovnog rasta zloćudnih tumora.
Nekoliko proteina uključenih u segregaciju kromosoma i slaganje vretena identificirano je u kvaščevim gljivicama i drosofilima. Pucanje tih proteina ima za posljedicu pogrešnu migraciju kromozoma i monopolarna ili isprekidana vretena. Među tim kinazama su IpI1 i aurora kinaze iz S. cerevisiae i drosofila, koje su potrebne za separaciju centrosoma i segregaciju kromosoma. Jedan humani homolog kvaščevih gljivica Ipl1 bio je nedavno kloniran i karakteriziran u različitim laboratorijima. Ta kinaza, nazvana Aurora2, STK15 ili BTAK, spada u porodicu serin/ treonin kinaza. Bischoff et al. su pokazali da je Aurora2 onkogena i da je pojačana u humanom kolorektalnom raku (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Također je dokazana u primjerima raka koji uključuju epitelne tumore kao što je rak dojke.
Mi smo sada pronašli novu skupinu supstituiranih azaindola koji imaju dragocjena farmaceutska svojstva, posebno sposobnost inhibicije protein kinaza, posebno sposobnost selektivne inhibicije Syk kinaze.
Stoga, dakle, u jednom obliku, predloženi izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve opće formula (I)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja aril ili heteroaril od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine acil, alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4;
R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil ili niži alkil prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine cijano, heteroaril, hetero-cikloalkil, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i jedan ili više halogenih atoma;
R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y;
R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil od kojih je svaki prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili njegov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine hidroksi i karboksi;
R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
R6 predstavlja vodik ili niži alkil;
R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R8 predstavlja vodik ili niži alkil;
X1 predstavlja N, CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-alkenil, C-alkinil ili C-NO2;
Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7;
ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin;
Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkenil, alkil, aril, aril-alkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili
skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin;
Z1 predstavlja O ili S;
Z2 predstavlja O ili S(O)n;
n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;
i njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi, i njihovi kiselinski bioizosteri; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i njihovi predlijekovi, i njihovi kiselinski bioizosteri; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih sredstava.
U drugom aspektu, izum se odnosi spojeve formule (I) definirane kao gore, ali su isključeni spojevi
2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
2-(4-brom-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-metil ester,
2-(4-klor-fenil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
2-(4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
2-piridin-3-il-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina,
2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
4-{3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-izopropil ester,
2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
5-brom-2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
6-klor-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
6-klor-4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
4-metil-2-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-3-il-karboks-aldehid,
2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-acetonitril,
2-fenil-3-prop-1-enil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-3-il-karboks-aldehid,
dimetil-(2-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amin,
2,2'-difenil-lH,l'H-[3,3']-bi[pirolo[2,3-b]piridinil],
2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-3-il)-acetamid,
3-alil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin, {2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-aceto-nitril,
2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid,
3-morfolin-4-ilmetil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
N-[2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-acetamid,
6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
6-(4-metoksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
6-(4-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin,
6-(2-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
2-metil-6-fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin i
7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
U predloženom opisu, smatra se da pojam "spojevi izuma", i ekvivalentni izrazi obuhvaćaju spojeve opće formule (I) opisane kao gore, koji izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, npr. hidrate, gdje to smisao dozvoljava. Slično, što se tiče intermedijata, bez obzira jesu li oni sami predmet patentnih zahtjeva ili nisu, smatraju se obuhvaćenim i njihove soli, i solvati, gdje to smisao dozvoljava. Zbog jasnoće, posebni slučajevi gdje to smisao dozvoljava su ponekad navedeni u opisu, no ti slučajevi su čisto ilustrativni i time nisu isključeni drugi slučajevi ako to smisao dozvoljava.
Kako se gore rabi, i kroz opis izuma, podrazumijeva se da slijedeći pojmovi, ako nije navedeno drugačije, imaju slijedeća značenja:
"Pacijent" uključuje oboje, humane i druge sisavce. "Kiselinski bioizoster" znači skupinu koja ima kemijske i fizičke sličnosti koje daju Široka slična biološka svojstva karboksi skupine (vidi Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Teochem, 1995, 343, str. 105-109 "Teoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"). Primjeri prikladnih kiselinskih bioizostera uključuju: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulfonilkarbamoil, heteroarilsulfonilkarbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksa-diazolidinil ili heterocikličke fenole kao što je 3-hidroksiizoksazolil i 3-hidoksi-1-metilpirazolil.
"Acil" znači skupinu H-CO- ili alkil-CO- u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana.
"Acilamino" je skupina acil-NH- u kojoj je acil definiran kao gore.
"Alkenil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja može biti ravna ili razgranata, koja ima otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkenilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; još bolje, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu.
"Razgranata," kako se ovdje rabi i kroz tekst, znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao metil, etil ili propil povezano na linearan lanac; ovdje linearan alkenilni lanac. "Niži alkenil" znači otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.
"Alkeniloksi" je skupina alkenil-O- u kojoj je alkenil definiran kao gore. Primjerice, alkeniloksi skupine uključuju aliloksi.
"Alkoksi" znači skupinu alkil-O- u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkoksi skupina uključuju difluormetoksi, metoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Alkoksikarbonil" znači skupinu alkil-O-CO- u kojoj je alkilna skupina kao gore opisana. Primjeri alkoksi-karbonilnih skupina uključuju metoksi- i etoksikarbonil.
"Alkil" znači, ako nije navedeno drugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može imati ravan ili razgranati lanac i koja u lancu ima otprilike 1 do otprilike 15 ugljikovih atoma, prema potrebi supstituirane s jednim ili više halogenih atoma. Posebne alkilne skupine imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. "Niži alkil" kao skupina ili dio niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulf inilne ili niže alkilsulfonilne skupine znači, ako nije navedeno drugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može imati ravan ili razgranati lanac i koja ima 1 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i dodecil. Primjeri alkilnih skupina supstituiranih s jednim ili više halogenih atoma uključuju trifluormetil.
"Alkilen" znači alifatski dvovalentni radikal deriviran od ravne ili razgranate alkilne skupine, u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkilenskih radikala uključuju metilen, etilen i trimetilen.
"Alkilendioksi" znači skupinu -O-alkilen-O- u kojoj je alkilen definiran kao gore. Primjeri alkilendioksi skupina uključuju metilendioksi i etilendioksi.
"Alkilsulfinil" znači skupinu alkil-SO- u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfinilne skupine su one u kojima alkil skupina je
"Alkilsulfonil" znači skupinu alkil-SO2- u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfonilne skupine su one u kojima alkilna skupina je
"Alkilsulfonilkarbamoil" znači skupinu alkil-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je alkil skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfonilkarbamoilne skupine su one u kojima alkil skupina je C1-4alkil.
"Alkiltio" znači skupinu alkil-S- u kojoj alkilna skupina je kao prethodno opisana. Primjeri alkiltio skupina uključuju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.
"Alkinil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži trostruku vezu ugljik-ugljik i koja skupina može imati ravan ili razgranati lanac i koja ima otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkinilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; i još bolje, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. Primjeri alkinilnih skupina uključuju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil, i n-pentinil.
"Aroil" znači skupinu aril-CO- u kojoj je arilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri aroilnih skupina uključuju benzoil i 1- i 2-naftoil.
"Aroilamino" je skupina aroil-NH- u kojoj je aroil definiran kao prethodno.
"Aril" kao skupina ili dio skupina znači: (i) prema potrebi supstituiranu monocikličku ili multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu s otprilike 6 do otprilike 14 ugljikovih atoma, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) prema potrebi supstituiranu, djelomično zasićenu multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu u kojoj arilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina su kondenzirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu, kao što je tetrahidronaftilni, indenilni ili indanilni prsten.
Ako nije drugačije definirano, arilne skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata za arilnu skupinu, koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu "supstituent za arilnu skupinu" uključuje, na primjer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi (ili kiselinske bioizostere), cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, hetero-aroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluormetil, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkil, -NY3SO2alkil ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, hetero-arilom, hidroksi, ili -NY3Y4.
"Arilalkil" znači skupinu aril-alkil- u kojoj su arilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Prednosne arilalkilne skupine sadrže C1-4alkilnu skupinu. Primjeri arilalkilnih skupina uključuju benzil, 2-fenetil i naftlen-metil.
"Arilalkiloksi" znači skupinu arilalkil-O- u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri arilalkiloksi skupina uključuju benziloksi i 1- ili 2-naftalen-metoksi.
"Arilalkiloksikarbonil" znači skupinu arilalkil-O-CO-u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjer arllalkiloksikarbonilne skupine je benziloksi-karbonil.
"Arilalkiltio" znači skupinu arilalkil-S- u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjer arilalkiltio skupine je benziltio.
"Ariloksi" znači skupinu aril-O- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariloksi skupina uključuju fenoksi i naftoksi, od kojih je svaka prema potrebi supstituirana.
"Ariloksikarbonil" znači skupinu aril-O-C(=O)- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri aril-oksikarbonilnih skupina uključuju fenoksikarbonil i naft-oksikarbonil.
"Arilsulfinil" znači skupinu aril-SO- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Arilsulfonil" znači skupinu aril-SO2- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Arilsulfonilkarbamoil" znači skupinu aril-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Ariltio" znači skupinu aril-S- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariltio skupina uključuju feniltio i naftiltio.
"Azaheteroaril" znači aromatsku karbocikličku skupinu koja ima otprilike 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj jedan član prstena je dušik, a drugi članovi prstena su odabrani iz niza koji čine ugljik, kisik, sumpor, i dušik. Primjeri azaheteroarilnih skupina uključuju benz-imidazolil, imidazolil, indazolinil, indolil, izokinolinil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinolinil, kinazolinil i tetrahidroindolizinil.
"Ciklički amin" znači monociklički cikloalkilni sistem prstena s 3 do 8 članova u kojem je jedan od ugljikovih atoma prstena zamijenjen s dušikom i koji (i) može također sadržavati daljnju skupinu koja sadrži heteroatom odabranu iz niza koji čine O, S, SO2, ili NY7 (gdje Y7 je vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 ili -SO2R7); i (ii) može biti kondenzirana na dodatni aril (npr. fenil), heteroaril (npr. piridil), heterocikloalkil ili cikloalkilni prsten tako da nastaje sistem bicikličkog ili tricikličkog prstena. Primjeri cikličkih amina uključuju pirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pirindolin, tetrahidrokinolin i slične skupine.
"Cikloalkenil" znači ne-aromatski monociklički ili multiciklički sistem prstena koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik i koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkenilnih prstenova uključuju ciklopentenil, ciklo-heksenil i cikloheptenil.
"Cikloalkil" znači zasićen monociklički ili biciklički sistem prstena koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prema potrebi supstituiran s okso. Primjeri monocikličkih cikloalkilnih prstenova uključuju C3-8cikloalkilne prstenove kao što je ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil i cikloheptil.
"Cikloalkilalkil" znači cikloalkil-alkilnu skupina u kojoj su cikloalkilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Primjeri monocikličkih cikloalkilalkilnih skupina uključuju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksi1-metil i cikloheptilmetil.
"Halo" ili "halogen" znači fluor, klor, brom, ili jod. Prednost se daje fluoru i kloru.
"Heteroaroil" znači skupnu heteroaril-C(=O)- u kojoj je heteroarilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri hetero-arilnih skupina uključuju piridilkarbonil.
"Heteroaroilamino" znači skupinu heteroaroil-NH- u kojoj je heteroarilna skupina kao prethodno opisana.
"Heteroaril" kao skupina ili dio skupine znači: (i) prema potrebi supstituiranu aromatsku monocikličku ili multicikličku organsku skupinu koja ima otprilike 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj je jedan ili je više članova prstena različit(o) od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor (primjeri takovih skupina uključuju benz-imidazolil, benztiazolil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izokinolinil, izotiazolil, oksa-diazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolilne skupine, prema potrebi supstituirane s jednim ili više supstituenata za arilnu skupinu definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije); (ii) prema potrebi supstituirana djelomično zasićena multiciklička heterokarbociklička skupina u kojoj su heteroarilna i cikloalkilna ili ciklo-alkenilna skupina kondenzirane tako da zajedno tvore cikličku strukturu (primjeri takovih skupina uključuju pirindanilne skupine, prema potrebi supstituirane s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije). Proizvoljni supstituenti uključuju jedan ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore, osim ako je definirano drugačije.
"Heteroarilalkil" znači heteroaril-alkilnu skupinu u kojoj su heteroarilna i alkilna skupina definirane kao prethodno. Prednosne heteroarilalkilne skupine sadrže C1-4alkilnu skupinu. Primjeri heteroarilalkilnih skupina uključuju piridilmetil.
"Heteroarilalkiloksi" znači skupinu heteroarilalkil-O-u kojoj je heteroarilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridilmetoksi.
"Heteroariloksi" znači skupinu heteroaril-O- u kojoj heteroaril skupina je kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridiloksi.
"Heteroarilsulfonilkarbamoil" znači skupinu hetero-aril-SO2-NH-C (=O) - u kojoj je heteroarilna skupina kao
prethodno opisana.
"Heterocikloalkil" znači: (i) cikloalkilnu skupinu s otprilike 3 do 7 članova prstena koja sadrži jedan ili više heteroatoma, ili skupina koje sadrže heteroatom, odabranih iz niza koji čine O, S i NY7 i prema potrebi može biti supstituirana s okso; (ii) djelomično zasićenu multi-cikličku heterokarbocikličku skupinu u kojoj arilni (ili također heteroarilni) prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilu skupinu", i heterocikloalkilne skupine su kondenzirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu. (Primjeri takovih skupina uključuju kromanil, dihidrobenzofuranil, indolinil i pirindolinilnu skupinu).
"Heterocikloalkilalkil" znači heterocikloalkil-alkilnu skupinu u kojoj su heterocikloalkilna i alkilna skupina definirane kao prethodno.
"Predlijek" znači spoj koji se može prevesti in vivo metabolički (npr. hidrolizom) u spoj formule (I), uključiv njegove N-okside. Na primjer, ester spoja formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo u izvornu molekulu. Alternativno, ester spoja formule (I) koji sadrži karboksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo izvornu molekulu.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže hidroksi skupine jesu, na primjer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-β-hidroksinaftoati, gentisati, isetionati, di-p-toluoil-tartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu jesu, na primjer, oni koji su opisani u F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže oboje, karboksi skupinu i hidroksi skupinu, u skupini –L1-Y uključuju laktone nastale gubitkom vode između spomenutih karboksi i hidroksi skupina. Primjeri takovih laktona uključuju kaprolaktone i butirolaktone.
Posebno koristan razred estera spojeva formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu, može se dobiti iz kiselinskih skupina odabranih iz niza koji čine one koje su opisane u Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507, i uključuju supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti povezane zajedno i/ili prekinute s atomom kisika ili s prema potrebi supstituiranim dušikovim atomom, npr. alkiliranim dušikovim atomom, još bolje (morfolino-metil)-benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, i (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkil-piperazin-1-il)benzoati.
Tamo gdje spoj izuma sadrži karboksi skupinu, ili dovoljno kiseli bioizoster, mogu se dobiti bazične adicijske soli i one su jednostavno više uobičajene za upotrebu; u praksi, upotreba oblika soli uglavnom je jednaka upotrebi oblika slobodne kiseline. Baze koje se mogu upotrijebiti za pripravu bazičnih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji kationi nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli, koje uključuju one koje su derivirane od soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, u opsegu ovog izuma uključuju one koje su derivirane od slijedećih baza: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metil-glucamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N’-dibenziletilendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, tetrametil-amonijev hidroksid, i slično.
Neki spojevi predloženog izuma su bazični, i takovi spojevi se mogu upotrijebiti u obliku slobodne baze ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli.
Kiselinske adicijske soli su više uobičajen oblik za upotrebu; u praksi, upotreba oblika soli uglavnom je jednaka upotrebi oblika slobodne kiseline. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za pripravu kiselinskih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom bazom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji anioni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati anionima. Iako se farmaceutski prihvatljivim solima spomentih bazičnih spojeva daje prednost, sve kiselinske adicijske soli se mogu upotrijebiti kao izvori oblika slobodne baze čak ako posebno sol, sama kao takova je poželjna samo kao intermedijarni proizvod, kao na primjer, ako se sol pripravlja samo u svrhu čišćenja i identifikacije, ili ako se ona upotrebljava kao intermedijat u pripravi farmaceutski prihvatljive soli s postupkom ionske izmjene. Farmaceutski prihvatljive soli u opsegu izuma uključuju one koje su derivirane od mineralnih kiselina i organskih kiselina, i uključuju hidrohalogenide, npr. hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartrate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-b-hidroksinaftoate, gentisate, isetionate, di-p-toluoiltartarate, metan-sulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluen-sulfonate, cikloheksilsulfamate i kinate.
Iako se soli spojeva izuma mogu upotrijebiti same kao aktivni spojevi, one se također mogu upotrijebiti u svrhu čišćenja spojeva, na primjer korištenjem razlika u topivosti između soli i izvornih spojeva, sporednih proizvoda i/ili polaznih materijala tehnikama koje su stručnjaku dobro poznate.
Što se tiče gornje formule (I), posebne i prednosne skupine su slijedeće:
R1 može posebno predstavljati prema potrebi supstituirani heteroaril, naročito prema potrebi supstituirani azaheteroaril. Primjeri prema potrebi supstituiranih azaheteroarila uključuju indolil, furanil, piridil, pirolil, pirazolil, kinolinil, izokinolinil, imidazolil, indazolil, indolizinil, tetrahidroindolizinil i indazolinil. Proizvoljni supstituenti uključuju jednu ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, aril, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, hetero-cikloalkil, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2 i -OR4. R1 ponajprije predstavlja prema potrebi supstituirani indolil, prema potrebi supstituirani indolizinil ili prema potrebi supstituiran pirolili, i još bolje prema potrebi supstituirani indol-3-il, indolizin-1-il ili prema potrebi supstituirani pirol-3-il.
R1 može također posebno predstavljati prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil. Proizvolji supstituenti uključuju jednu ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilendioksi, halo, R4, -NY1Y2 i -OR4. R1 ponajprije predstavlja 4-supstituirani fenil, još bolje 4-terc-butilfenil,
R2 može posebno predstavljati vodik.
R2 može također posebno predstavljati halo.
R2 može također posebno predstavljati niži alkil prema potrebi supstituiran s karboksi, cijano, halo, hidroksi, tetrazolilom, ili -CONY3Y4.
R2 može također posebno predstavljati niži alkenil. R3 može posebno predstavljati vodik.
R3 može također posebno predstavljati prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil.
R3 može također posebno predstavljati niži alkil (npr. metil).
X1 može posebno predstavljati N.
X1 može također posebno predstavljati CH.
X1 može također posebno predstavljati C-niži alkoksi, naročito C-OCH3.
X1 može također posebno predstavljati C-aril, naročito C-fenil.
X1 može također posebno predstavljati C-halo, naročito C-Cl.
X1 može također posebno predstavlja C-CN.
Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća sve odgovarajuće kombinacije posebnih i prednosnih skupina koje su ovdje spomenute.
Posebno prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) :
[image]
u kojoj
R2, R3 i X1definirani kao gore;
R9 je vodik, R4, alkenil ili heterocikloalkil;
R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; i
p je nula, ili cijeli broj 1 ili 2;
i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ia) i njihovih predlijekova.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. C-OCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R9 predstavlja:
(i) vodik;
(ii) C1-4alkil [npr. -CH3];
(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH,-CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH];
(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr.-CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];
(v) C1-4alkil supstituiran s –C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili
(vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr. [image]
su prednosni. Spojevi formule (Ia) u kojoj R9 predstavlja vodik ili -CH3 su naročito prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R10 predstavlja:
(i) hidroksi;
(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3];
(iii) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [npr. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, [image] ,ili
-OCH2CH (OH) CH2OH];
(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3];
(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. –OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H ili [image]
(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image]
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3];
(viii) -CONY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image]
(ix) karboksi;
(x) alkil supstituiran s karboksi [npr. –CH2CH2CO2H];
[image] ili piridil];
(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3]; ili
su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R10 predstavlja -OCH3,
[image]
su naročito prednosni.
Ako p je 1, R10 je ponajprije povezan u položaju 5 indolilnog prstena.
Ako p je 2, skupine R10 su ponajprije povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena.
Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojoj:
R2 je vodik;
R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;
X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN;
R9 je
(i) vodik,
(ii) C1-4alkil [npr. –CH3],
(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH]
(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3],
(v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ] ili
(vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr. [image] ];
R10 je
(i) hidroksi,
(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3 ],
(iii) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [npr. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH(CH3)CH2OH ili [image] ],
(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupinas [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3],
(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. –OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H ili [image] ],
(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C (=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili [image] ],
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3],
(viii) -CONY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image] ],
(ix) karboksi,
(x) alkil supstituiran s karboksi [npr. -CH2CH2CO2H],
(xi) heteroaril [npr.[image] ili piridil],
(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3] ili
(xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil;
skupina R10 je povezana u položaju 5 indolilnog prsten ako p je 1, a skupine R10 su povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena ako p je 2; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojoj:
R2 je vodik;
R3 je vodik ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;
X1 je N;
R9 je
(i) vodik,
(ii) C1-4alkil [npr. -CH3],
(iii) C1-4alkilsupstituiran s hidroksi [npr.-CH2OH, -CH2CH2OH ili-CH2CH2CH2OH],
(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3],
(v) C1-4alkil supstituiran s-C(=O)-NY1Y2 [npr.[image] ili
(vi) cikloalkil-alkil supstituiran s hidroksi [npr.[image] ];
R10 je
(i) hidroksi,
(ii) -OR4 u kojoj R4 je alkil [npr. -OCH3],
(iii) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [npr. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH(CH3)CH2OH ili [image] ],
(iv) -OR4 u kojoj R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3],
(v) -OR4 u kojoj R4 je alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [npr. -OCH2CO2H,-OCH(CH3)CO2H ili [image] ],
(vi) -OR4 u kojoj R4 je cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr. [image] ili [image] ],
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC(=O)CH3];
(viii) -CONY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image] ],
(ix) karboksi,
(x) alkil supstituiran s karboksi [npr.-CH2CH2CO2H],
(xi) heteroaril [npr. [image] ili piridil],
(xii) -C(=O)-R4 u kojoj R4 je alkil [npr. -C(=O)-CH3] ili
(xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil;
skupina R10 je povezana u položaju 5 indolilnog prstena ako p je 1, a skupine R10 su povezane u položajima 5 i 6 indolilnog prstena ako p je 2; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib):
[image]
u kojoj su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao ranije, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ib), i njihovi predlijekovi.
Spojevi formule (Ib) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.
Spojevi formule (Ib) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.
Spojevi formule (Ib) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. OOCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), OCN ili N su prednosni.
Spojevi formule (Ib) u kojoj R9 predstavlja vodik su prednosni.
Spojevi formule (Ib) u kojoj R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH3] su također prednosni.
Spojevi formule (Ib) u kojoj p je nula su prednosni. Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojoj: R2 je vodik;
R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;
X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN;
R9 je vodik ili C1-4alkil [npr. -CH3];
p je nula;
i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojoj:
R2 je vodik;
R3 je vodik ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;
X1 je N;
R9 je vodik ili C1-4alkil [npr. -CH3];
p je nula;
i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic):
[image]
u kojoj su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao gore, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ic) i njihovi predlijekovi.
Spojevi formule (Ic) u kojoj R2 predstavlja vodik su prednosni.
Spojevi formule (Ic) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.
Spojevi formule (Ic) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. OOCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.
Spojevi formule (Ic) u kojoj R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH ] su također prednosni.
Spojevi formule (Ic) u kojoj p je l su prednosni.
Spojevi formule (Ic) u kojoj R10 predstavlja aril [npr. fenil] su prednosni.
R10 je ponajprije povezan u položaju 4 pirolnog prstena.
Prednosne skupine spojeva izuma su spojevi formule (Ic) u kojoj:
R2 je vodik;
R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik;
X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN;
R9 je C1-4alkil [npr. -CH3];
p je 1;
R10 je aril [npr. fenil] i
R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati)takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi. R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik; X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN.
Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic) u kojoj: R2 je vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je C1-4alkil [npr. –CH3]; p je 1; R10 je aril [npr. fenil] i R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojevi i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) :
[image]
u kojoj R2, R3, R10, X1 i p su definirani kao gore, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Id) i njihovi predlijekovi.
Spojevi formule (Id) u kojoj R2 predstavlja vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom (npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2 CH2OH] su prednosni.
Spojevi formule (Id) u kojoj R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik, su prednosni.
Spojevi formule (Id) u kojoj X1 je CH, C-niži alkoksi (npr. C-OCH3), C-aril, (npr. C-fenil), C-halo (npr. C-Cl), C-CN ili N su prednosni.
Spojevi formule (Id) u kojoj p je l su prednosni.
Spojevi formule (Id) u kojoj R10 predstavlja alkil [npr. terc-butil] su prednosni.
R10 je ponajprije povezan u položaju 4.
Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) u kojoj: R2 je vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom [npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2CH2OH]; R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril (npr. fenil) ili niži alkil (npr. metil), naročito vodik; X1 je CH, C-niži alkoksi [naročito C-OCH3], C-aril [naročito C-fenil], C-halo [naročito C-Cl] ili C-CN; p je 1; R10 je alkil [npr. terc-butil] i R10 je povezan u položaju 4; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Daljnja prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id) u kojoj: R2 je vodik, niži alkil (npr. metil), niži alkil supstituiran s -CONY3Y4 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), niži alkil supstituiran s tetrazolilom [npr. [image] ] ili niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2 CH2OH]; R3 je vodik; X1 je N; p je 1; R10 je alkil [npr. terc-butil] i R10 je povezan u položaju 4; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekova.
Posebni spojevi izuma formule (Ia) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i povezivanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena u jednom od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s kisikovim atomom (*O) jednog od fragmenata (C1 do C19) koji su prikazani u tablici 3.
Posebni spojevi izuma formule (Ia) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i povezivanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena u jednom od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s ugljikovim atomom (*C) jednog od fragmenata (C20 do C44), koji su prikazani u tablici 3.
Posebni spojevi izuma formule (Ia) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, i spajanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena jednog od fragmenata (B1 do B19), koji su prikazani u tablici 2, s dušikovim atomom (*N) fragmenta (C45) ili s vodikovim atomom (*H, fragment (C46)), koji su prikazani u tablici 3.
Posebni spojevi izuma formule (Ib) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (Al do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od indolizinskih fragmenata (B20 ili B21), koji su prikazani u tablici 2, i spajanjem ugljikovog atoma (C*) u šeteročlanom prstenu jednog od indolizinskih fragmenata (B20 ili B21), koji su prikazani u tablici 2, s (i) kisikovim atomom (*O) jednog od fragmenata (Cl do C19), (ii) ugljikovim atomom (*C) jednog od fragmenata (C20 do C42), (iii) dušikovim atomom (*N) fragmenta (C45) ili (iv) vodikovim atomom (*H, fragmenta (C46)) prikazanog u tablici 3.
Posebni spojevi izuma formule (Ib) su također odabrani iz niza koji čine spojevi nastali povezivanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u indolizinskom fragmentu (B22), koji je prikazan u tablici 2.
Posebni spojevi izuma formule (Ic) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A1 do A28), koji su prikazani u tablici 1, s ugljikovim atomom (*C) u jednom od pirolnih fragmenata (B23 do B32), koji su prikazani u tablici 2.
Posebni spojevi izuma formule (Id) su odabrani iz niza koji čine spojevi nastali spajanjem ugljikovog atoma (C*) jednog od azaindolnih fragmenata (A29 do A41), koji su prikazani u tablici l, s ugljikovim atomom (*C) u jednom od fragmenata (B33 do B44), koji su prikazani u tablici 2.
TABLICA 1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABLICA 2
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABLICA 3
[image]
[image]
[image]
Dolje su prikazani posebno prednosni primjeri fragmenata "A", "B", i "C":
[image]
[image]
[image]
A13-B1-C25; A13-B1-C26; A13-B1-C27; A13-B1-C28; A13-B1-C29; A13-B1-C30;
A13-B1-C31; A13-B1-C32; A13-B1-C33; A13-B1-C34; A13-B1-C35; A13-B1-C36;
A13-B1-C37; A13-B1-C38; A13-B1-C39; A13-B1-C40; A13-B1-C41; A13-B1-C42;
A13-B1-C43; A13-B1-C44; A13-B1-C45; A13-B1-C46; A14-B1-C1; A14-B1-C2;
A14-B1-C3; A14-B1-C4; A14-B1-C5; A14-B1-C6; A14-B1-C7; A14-B1-C8;
A14-B1-C9; A14-B1-C10; A14-B1-C11; A14-B1-C12; A14-B1-C13; A14-B1-C14;
A14-B1-C15; A14-B1-C16; A14-B1-C17; A14-B1-C18; A14-B1-C19; A14-B1-C20;
A14-B1-C21; A14-B1-C22; A14-B1-C23; A14-B1-C24; A14-B1-C25; A14-B1-C26;
A14-B1-C27; A14-B1-C28; A14-B1-C29; A14-B1-C30; A14-B1-C31; A14-B1-C32;
A14-B1-C33; A14-B1-C34; A14-B1-C35; A14-B1-C36; A14-B1-C37; A14-B1-C38;
A14-B1-C39; A14-B1-C40; A14-B1-C41; A14-B1-C42; A14-B1-C43; A14-B1-C44;
A14-B1-C45; A14-B1-C46; A15-B1-C1; A15-B1-C2; A15-B1-C3; A15-B1-C4;
A15-B1-C5; A15-B1-C6; A15-B1-C7; A15-B1-C8; A15-B1-C9; A15-B1-C10;
A15-B1-C11; A15-B1-C12; A15-B1-C13; A15-B1-C14; A15-B1-C15; A15-B1-C16;
A15-B1-C17; A15-B1-C18; A15-B1-C19; A15-B1-C20; A15-B1-C21; A15-B1-C22;
A15-B1-C23; A15-B1-C24; A15-B1-C25; A15-B1-C26; A15-B1-C27; A15-B1-C28;
A15-B1-C29; A15-B1-C30; A15-B1-C31; A15-B1-C32; A15-B1-C33; A15-B1-C34;
A15-B1-C35; A15-B1-C36; A15-B1-C37; A15-B1-C38; A15-B1-C39; A15-B1-C40;
A15-B1-C41; A15-B1-C42; A15-B1-C43; A15-B1-C44; A15-B1-C45; A15-B1-C46;
A16-B1-C1; A16-B1-C2; A16-B1-C3; A16-B1-C4; A16-B1-C5; A16-B1-C6;
A16-B1-C7; A16-B1-C8; A16-B1-C9; A16-B1-C10; A16-B1-C11; A16-B1-C12;
A16-B1-C13; A16-B1-C14; A16-B1-C15; A16-B1-C16; A16-B1-C17; A16-B1-C18;
A16-B1-C19; A16-B1-C20; A16-B1-C21; A16-B1-C22; A16-B1-C23; A16-B1-C24;
A16-B1-C25; A16-B1-C26; A16-B1-C27; A16-B1-C28; A16-B1-C29; A16-B1-C30;
A16-B1-C31; A16-B1-C32; A16-B1-C33; A16-B1-C34; A16-B1-C35; A16-B1-C36;
A16-B1-C37; A16-B1-C38; A16-B1-C39; A16-B1-C40; A16-B1-C41; A16-B1-C42;
A16-B1-C43; A16-B1-C44; A16-B1-C45; A16-B1-C46; A17-B1-C1; A17-B1-C2;
A17-B1-C3; A17-B1-C4; A17-B1-C5; A17-B1-C6; A17-B1-C7; A17-B1-C8;
A17-B1-C9; A17-B1-C10; A17-B1-C11; A17-B1-C12; A17-B1-C13; A17-B1-C14;
A17-B1-C15; A17-B1-C16; A17-B1-C17; A17-B1-C18; A17-B1-C19; A17-B1-C20;
A17-B1-C21; A17-B1-C22; A17-B1-C23; A17-B1-C24; A17-B1-C25; A17-B1-C26;
A17-B1-C27; A17-B1-C28; A17-B1-C29; A17-B1-C30; A17-B1-C31; A17-B1-C32;
A17-B1-C33; A17-B1-C34; A17-B1-C35; A17-B1-C36; A17-B1-C37; A17-B1-C38;
A17-B1-C39; A17-B1-C40; A17-B1-C41; A17-B1-C42; A17-B1-C43; A17-B1-C44;
A17-B1-C45; A17-B1-C46; A18-B1-C1; A18-B1-C2; A18-B1-C3; A18-B1-C4;
A18-B1-C5; A18-B1-C6; A18-B1-C7; A18-B1-C8; A18-B1-C9; A18-B1-C10;
A18-B1-C11; A18-B1-C12; A18-B1-C13; A18-B1-C14; A18-B1-C15; A18-B1-C16;
A18-B1-C17; A18-B1-C18; A18-B1-C19; A18-B1-C20; A18-B1-C21; A18-B1-C22;
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tako, na primjer, u gornjem popisu spoj označen kao A1-B1-C1 je proizvod kombinacije skupina A1 u tablici 1 i B1 u tablici 2 i C1 u tablici 3, naime
[image]
, primjer 1(a) opisan u nastavku. Posebni spojevi izuma jesu:
6-{5-metoksi-1-metil-1H-indolz3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin;
6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
7-izo-propil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-(4-bromfenil)-1H-pirolo[2r3-b]pirazin;
6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin;
3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin;
6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin;
3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin;
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;
3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;
2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol;
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol;
3-[3- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;
3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;
N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid;
6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2r 3-b]pirazin;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol;
6- (2-klor-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin;
3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;
4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;
[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;
[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;
6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;
[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina;
4-metoksi-2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin;
4-klor-2-(4-terc-butilfenill)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
5-fenil-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-karboksilna kiselina-amid;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-karboksilna kiselina-metilamid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-morfolin-4-il-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-karbamoil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-bis-(2-hidroksi-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2,3-dihidroksi-propil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-{IH-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-karbamoil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-metoksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-tien-2-iletilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-fluoretilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-karboetoksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-bjpirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(hidroksimetil)-karbometoksi-metil-amid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-2-hidroksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-metilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-dimetilamid;
[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-morfolin-4-il-keton;
4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilpiperidin;
3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina-metilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-3-hidroksipropilamid;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina-metilamid;
3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina metilamid;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il-}propionamid;
3-(6-(4-hidroksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionamid;
3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina-metilamid;
[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;
1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}ciklobutankarboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina;
3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;
{1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-m-indcl-S-iloks!]-ciklobutil}-metanol;
2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol;
3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropio-nska kiselina;
2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol;
3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propanol;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propane-1,2-diol;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol;
2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon;
2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin;
3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propane-1,2-diol;
6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -4-fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;
2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril;
4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin;
N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid;
N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid;
{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol;
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol;
2-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]etil-2H-tetrazol;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2H-propionltril;
3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina;
3-[6-[4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;
3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselirra;
3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol;
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina-etil ester;
2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol;
3-fluor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin;
3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionska kiselina;
etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionat;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril;
6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamin;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina-amid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}butiramid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metoksiacetamid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2ilkarboksilna kiselina-amid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) propil}-N'-propil urea;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) pro"pil}-N',N'-dietil urea;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metansulfonamid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2-ilsulfonamid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid;
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid;
i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Prednosni spojevi izuma jesu:
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin (spoj označen kao A1-B1-C1);
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid (spoj označen kao A2-B1-C31);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril (spoj označen kao A3-B1-C28);
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol (spoj označen kao A1-B1-C28); i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Spojevi izuma pokazuju korisno farmakološko djelovanje i s tim u skladu se ugrađuju u farmaceutske pripravke i upotrebljavaju za liječenje pacijenata koji pate od određenih zdravstvenih poremećaja. Predloženi izum osigurava tako, prema daljnjem aspektu, spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za upotrebu u terapiji. Spojevi u okviru smisla predloženog izuma blokiraju katalitičko djelovanje kinaze prema pokusu opisanom u literaturi i in vitro postupku koji je opisan u nastavku, pri čemu se za rezultate ovih pokusa vjeruje da koreliraju s farmakološkim djelovanjem u ljudima i drugim sisavcima. Stoga, dakle, u daljnjoj izvedbi, predloženi izum osigurava spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za upotrebu u liječenju pacijenta koji pati ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora protein kinaze (npr. Syk, FAK, KDR ili Aurora2). Na primjer, spojevi predloženog izuma se mogu upotrijebiti za liječenje upalnih bolesti, kao što je, na primjer, astma, upalna dermatoza (npr. psorijaza, dermatitis herpetiformis, ekcem, nekrotizirajući i kutani vaskulitis, bulozna bolest); alergijski rinitis i alergijski konjunktivitis; upala zglobova, uključiv artritis, reumatoidni artritis i druga artritička stanja kao što je reumatoidni spondilitis, gihtičan artritis, traumatski artritis, rubela artritis, psorijatični artritis i osteoartritis. Spojevi se također mogu upotrijebiti za liječenje kronične opstrukcijske plućne bolesti (e. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), akutnog sinovitisa, autoimunosnog dijabetesa, auto-imunosnog encefalomijelitisa, kolitisa, ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, multiple skleroze, restenoze, miokarditisa, limfoma B stanica, sistemskog eritematoznog lupusa, bolesti primaoca u smislu odbacivanja grafta i drugih slučajeva povezanih s odbacivanjem transplantata, raka i tumora (kao što je kolorektalni rak, rak prostate, dojke, tiroide, debelog crijeva i rak pluća) i upalna crijevna bolest. K tome, ovi spojevi se mogu upotrijebiti kao tumorska anti-angiogena sredstva.
Posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje astme.
Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje psorijaze.
Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upale zglobova.
Druga posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upalne crijevne bolesti.
Posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje raka i tumora.
U skladu s daljnjim oblikom izuma osigurana je metoda za liječenje čovjeka ili životinjskog pacijenta koji pati od ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora protein kinaze (npr. Syk, FAK, KDR ili Aurora2) na primjer stanja kao što su gore opisana, a koja metoda uključuje davanje pacijentu učinkovite količine spoja izuma ili pripravka koji sadrži spoj izuma. "Učinkovita količina" znači propisanu količinu spoja predloženog izuma koja je učinkovita u inhibiciji katalitičkog djelovanja protein kinaze, kao što je Syk, FAK, KDR ili Aurora2, i time dovodi do željenog terapeutskog učinka.
Kad se ovdje spominje liječenje, time se misli da je obuhvaćena profilaktička terapija kao i liječenje nepobitno prisutnog stanja.
Predloženi izum također uključuje u okviru svoje svrhe i farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan od spojeva izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim sredstvom.
Spojevi izuma mogu se dati s bilo kojim prikladnim sredstvom. U praksi, spojevi predloženog izum mogu se općenito dati parenteralno, lokalno, rektalno, oralno ili inhalacijom, posebno oralnim putem.
Pripravci prema izumu mogu se proizvesti u skladu s uobičajenim metodama, r upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka ili pomoćnih sredstava. Dodaci uključuju, između ostalog, sredstva za razrjeđivanje, sterilna vodena sredstva i razna netoksična organska otapala. Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, granula, pudera, vodenih otopina ili suspenzija, injekcijskih otopina, eliksira ili sirupa, i mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz skupine koju čine zaslađivači, začini, bojila i stabilizatori da bi se dobili farmaceutski prihvatljivi pripravci. Izbor vehikla i sadržaj aktivne tvari u vehiklu se općenito određuje u skladu s topivošću i kemijskim svojstvima aktivnog spoja, posebno ovisno o načinu davanje i uvjetima koji se moraju uzeti u obzir u farmaceutskoj praksi. Na primjer, za pripravu tableta mogu se upotrijebiti pomoćna sredstva kao laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i dezintegracijska sredstva kao škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati kombinirani s lubrikantima kao što je magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk. Za pripravu kapsula, korisno je upotrijebiti laktozu i polietilen glikole visoke molekulske mase. Pri upotrebi vodenih suspenzija, one mogu sadržavati emulgatore ili sredstva koja olakšavaju pripravu suspenzije. Također se mogu upotrijebiti i sredstva za razrjeđivanje kao saharoza, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol i kloroform ili njihove mješavine.
Za parenteralno davanje upotrebljavaju se emulzije, suspenzije ili otopine proizvoda prema izumu u biljnom ulju, na primjer u sezamovom ulju, kikirikijevom ulju ili maslinovom ulju, ili vodeno-organske otopine kao voda i propilen glikol, injekcijski organski esteri kao etil oleat, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli proizvoda prema izumu su posebno korisne za davanje intramuskularnim ili supkutanim injekcijama. Vodene otopine, koje također obuhvaćaju i otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, mogu se upotrijebiti za intravensko davanje pod uvjetom da je njihov pH namješten prikladno, tako da su pravilno puferirane i da su izotonične s dovoljnom količinom glukoze ili natrijevog klorida i da su sterilizirane grijanjem, zračenjem ili mikrofiltracijom.
Za lokalno davanje se može upotrijebiti gel (na osnovi vode ili alkohola), kreme ili pomasti koje sadrže spojeve izuma. Spojevi izuma se također mogu ugraditi u gelu ili u osnovnoj matrici za aplikaciju u flasteru koji omogućuje kontrolirano oslobađanje spoja kroz transdermalnu pregradu. Za davanje inhalacijom, spojevi izuma se mogu otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču za upotrebu u atomizeru ili kao suspenzijski aerosol ili otopina za aerosol, ili se mogu apsorbirati ili adsorbirati na prikladan kruti nosač za upotrebu u inhalatoru za suhi prah.
Kruti pripravci za rektalno davanje uključuju čepiće formulirane u skladu s poznatim metodama i koji sadrže najmanje jedan spoj izuma.
Postotak aktivnog sastojka u pripravcima izuma može se mijenjati, pri čemu je potrebno da on predstavlja udio s kojim se dobije prikladno doziranje. Naravno, nekoliko jedinica oblika doziranja može se dati približno istovremeno. Upotrijebljenu dozu određuje liječnik i ona ovisi o željenom terapeutskom učinku, načinu davanja i trajanju liječenja, o stanju pacijenta. Za odrasle, doze su općenito od pribl. 0,001 do pribl. 50, ponajprije pribl. 0,001 do pribl. 5, mg/kg tjelesne težine dnevno inhalacijom, od pribl. 0,01 do pribl. 100, ponajprije 0,1 do 7.0, još bolje 0,5 do 10, mg/kg tjelesne težine dnevno oralnim davanjem, i od pribl. 0,001 do pribl. 10, ponajprije 0,01 do 1, mg/kg tjelesne težine dnevno intravenskim davanjem. U svakom pojedinačnom slučaju, dozu se određuje u skladu s faktorima po kojima se razlikuju osobe-koje se želi liječiti, kao starost, težina, opće stanje zdravlja i druge karakteristike koje mogu utjecati na učinkovitost lijeka.
Spojevi prema izumu mogu se dati učestalošću koja je potrebna za dobivanje željenog terapeutskog učinka. Neki pacijenti mogu reagirati brže na višu ili na nižu dozu i može se pokazati prikladnim održavanje mnogo slabije doze. Za druge pacijente može biti potrebno dugotrajno liječenje s 1 do 4 doze dnevno, u skladu s fiziološkim potrebama svakog pojedinačnog pacijenta. Općenito, aktivan proizvod se može dati oralno 1 do 4 puta dnevno. Naravno, za neke pacijente će trebati propisati samo jednu ili dvije doze dnevno.
Spojevi izuma mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, pri čemu se misli na metode koje su opisane ovdje ili u literaturi, na primjer one koje je opisao R.C. Larock u Comprehensive Organic Trans-formations, VCH publishers, 1989.
U reakcijama koje su opisane u nastavku može biti nužno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupine, ako su one poželjne u krajnjem proizvodu, da se izbjegne njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Mogu se upotrijebiti uobičajene zaštitne skupine u skladu sa standardnom praksom, vidi na primjer T.W. Greene i P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistri", John Wiley & Sons, 1991.
Spojevi formule (I), u kojoj su R1, R2 i R3 definirani kao gore, a X1 je N ili CH, mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom postupaka koje su opisali Davis et al. u Tetrahedron, 1992, 48, str. 939-952, na primjer:
(i) reakcijom spojeva formule (III):
[image] (III)
u kojoj su R2 i R3 definirani kao gore, a X1 je N ili CH, s prikladnom bazom, kao što je litijev diizopropilamid (ili butil-litij), u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -26°C;
(ii) obradom dobivenog aniona s nitrilom formule (IV):
R1-CN (IV)
u kojoj je R1 definiran kao gore, pri temperaturi od pribl. -15°C do pribl. sobne temperature.
Ovaj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 predstavlja prema potrebi supstituirani N-metilindol-3-il, R2 i R3 su vodik i X1 je N ili CH.
Spojevi formule (I) u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore, mogu se također proizvesti primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali Chang i Bag, u J. Org. Chem., 1995, 21, str. 7030-7032, na primjer reakcijom spojeva formule (V):
[image]
u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore, i X2 je halogen, ponajprije jod, atom ili triflatna skupina, s bornom kiselinom formule (VI):
R1-B(OH)2(VI)
u kojoj je R1 definiran kao gore. Reakciju povezivanja može se provesti uobičajeno, na primjer, u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je tetrakis-(trifenil-fosfin)paladij(0) i natrijev bikarbonat, u vodenom dimetil-formamidu pri temperaturi sve do temperature refluksa.
Spojevi izuma mogu se također proizvesti interkonverzijom drugih spojeva izuma.
Tako, na primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se proizvesti hidrolizom odgovarajućih estera. Hidrolizu se može uobičajeno provesti lužnatom hidrolizom upotrebom baze, kao što je hidroksid alkalijskog metala, npr. litijev hidroksid, ili karbonat alkalijskog metala, npr. kalijev karbonat, u prisutnosti mješavine vodeno/organskog otapala, upotrebom organskih otapala kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol, pri temperaturi od pribl. sobne do pribl. refluksa. Hidrolizu estera može se također provesti i kiselom hidrolizom upotrebom anorganske kiseline, kao što je solna kiselina, u prisutnosti mješavine vodenog/inertnog organskog otapala, upotrebom organskog otapala kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, pri temperaturi od pribl. 50°C do pribl. 80°C.
Kao drugi primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se proizvesti kiselim katalitičkim odstranjivanjem terc-butilne skupine iz odgovarajućeg terc-butil estera primjenom standardnih uvjeta reakcije, na primjer reakcijom s trifluoroctenom kiselinom pri pribl. sobnoj temperaturi.
Kao drugi primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksi skupina mogu se proizvesti hidrogeniranjem odgovarajućeg benzil estera. Reakciju se može provesti u prisutnosti amonijevog formata i prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija, smještenog na inertnom nosaču, kao što je ugljen, ponajprije u otapalu kao što je metanol ili etanol i pri pribl. temperaturi refluksa. Reakciju se može alternativno provesti u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladija, prema potrebi na inertnom nosaču kao što je ugljen, ponajprije u otapalu kao što je metanol ili etanol.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -C(=O)-NY1Y2 mogu se proizvesti povezivanjem spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu s aminom formule HNY1Y2, čime se amidnu vezu dobije primjenom standardnog postupka peptidnog povezivanja, na primjer povezivanjem u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata i trietilamina (ili diizopropiletilamina) u tetrahidrofuranu (ili dimetilformamidu) pri sobnoj temperaturi. Povezivanje se također može provesti eventualno reakcijom spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu s N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazaolo-[4,5-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanaminijevog heksa-fluorfosfat N-oksida u prisutnosti prikladno baze, kao što je diizopropiletilamin, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri pribl. sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s aminom formule HNY1Y2 (amonijev klorid se može upotrijebiti za pripravu spojeva formule (I) koji sadrže skupinu -C(=O)-NH2).
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -CH2OH mogu se proizvesti redukcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže skupinu -CHO ili –CO2R7 (u kojoj R7 je niži alkil). Na primjer, redukciju se može obično provesti reakcijom s litij-aluminijevim hidridom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. sobnoj temperaturi do pribl. temperature refluksa.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran sa -CO2Me mogu se proizvesti:
(i) reakcijom spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-fenil-trifluor-metansulfonimidom u prisutnosti prikladne baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. -78°C;
(ii) reakcijom dobivenog triflata s ugljikovim monoksidom u prisutnosti prikladnog katalizatora (npr. paladijev acetat), 1,3-bis(difenilfosfino)propana, trietil-amina i metanola, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid pod tlakom od pribl. 1 atmosfere, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je 5-karboksimetil-N-metilindol-3-il.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran sa -SO2NY1Y2 mogu se proizvesti:
(i) reakcijom spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-feniltrifluor-metansulfonlmidom kako je gore opisano;
(ii) reakcijom dobivenog triflata s terc-butil-merkaptanom u prisutnosti natrijevog terc-butoksida, paladijevog acetata, litijevog klorida i R(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftila u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri temperaturi od pribl. 110-120°C;
(iii) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -StBu, s trifluor-octenom kiselinom i merkuri acetatom, u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s vodikovim sulfidom;
(iv) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -SH, s klorom u vodenoj octenoj kiselini pri pribl. sobnoj temperaturi;
(v) reakcijom dobivenog spoja formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -SO2Cl, s aminom formule
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s arilom (ili heteroarilom) mogu se proizvesti s reakcijom spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, s N-feniltrifluor-metansulfon-imidom kako je gore opisano i zatim reakcijom dobivenog triflata s aril (ili heteroaril) esterom borne kiseline u prisutnosti prikladnog katalizatora (npr. paladijevog tetrakis (trifenilfosfina) i vodenog natrijevog bikarbonata, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi od pribl . 120-150°C.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroarirl supstituiran s metoksi, s Lewisovom kiselinom, kao što je borov tribromid, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan i pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl . sobne temperature.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4 mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih spojeva formule (I), u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa spojevima formule (VII) :
R4-X3(VII)
u kojoj je R4 definiran kao gore, a X3 je halogen, ponajprije brom, atom, ili tosilna skupina, primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje. Alkiliranje se može provesti na primjer u prisutnosti baze, kao što je karbonat alkalijskog metala (npr. kalijev karbonat ili cezijev karbonat), alkoksid alkalijskog metala (npr. kalijev tercijarni butoksid) ili hidrid alkalijskog metala (npr. natrijev hidrid), u dimetilformamidu, ili dimetil sulfoksidu, pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. 100°C.
Alternativno, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4 mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi s odgovarajućim alkoholom formule (VIII):
R4-OH (VIII)
u kojoj je R4 definiran kao gore, u prisutnosti triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin, i dialkil acetilen-dikarboksilata, kao što je diizopropilacetilen-dikarboksilat ili dimetilacetilendikarboksilat, u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. sobnoj temperaturi.r Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je heteroaril supstituiran s -OR4.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je propil supstituiran s hidroksi, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je propenil, s boranom i zatim reakcijom s vodikovim peroksidom u prisutnosti natrijevog hidroksida. Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj R1 je indolil supstituiran s -OCH2CH(CH3)OH i -OCH2CH2CH2OH.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R1 je aril ili heteroaril supstituiran s -OR4, gdje R4 je 1,3-dihidroksialkilenska skupina, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva, u kojima R4 je alkenil, s osmijevim tetroksidom u prisutnosti 4-metil-morfolin N-oksida. Reakciju se može obično provesti u inertnom otapalu, kao što je aceton, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (Ia) u kojoj R9 je alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkil supstituiran s -C(=O)NY1Y2, -OR6, -C(=O)-OR7, -NY1Y2 mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih spojeva formule (Ia) u kojoj R9 je vodik, s odgovarajućim halogenidom formule (IX) :
R9-X4(IX)
u kojoj R9 je alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkil-'supstituiran sa -C(=O)NY1Y2, -OR7, - -C (=O)-OR5, -NY1X2 i X4 je halogen, ponajprije atom broma, primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje, na primjer onih koji su gore opisani.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže skupinu -N(R6)-C(=O)-NY3Y4 u kojoj obadva, R6 i Y3, predstavljaju vodik, a Y4 je definiran kao gore, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže amino skupinu s izocijanatom formule O=C=NY4 u inertnom otapalu, kao što je tetrahidro-furan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže sulfoksidne veze mogu se proizvesti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- veze. Na primjer, oksidaciju se može obično provesti reakcijom s peroksi kiselinom, kao što je npr. 3-klorperbenzojeva kiselina, ponajprije u inertnom otapalu, npr. diklormetanu, ponajprije pri ili blizu sobne temperature, ili alternativno s kalijevim hidrogen peroksomonosulfatom u sredstvu kao što je vodeni metanol, puferiran do pribl. pH 5, pri temperaturi između pribl. 0°C i sobne temperature. Ova posljednja metoda je pogodna za spojeve koji sadrže skupine nepostojane prema kiselinama.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže sulfonske veze mogu se proizvesti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- ili sulfoksidne veze. Na primjer, oksidaciju se može provesti reakcijom s peroksikiselinom, npr. s 3-klorperbenzojevom kiselinom, ponajprije u inertnom otapalu, npr. diklor-metanu, prednosno pri ili blizu sobne temperature.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže cijano skupinu, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih- spojeva formule (I) koji sadr-že skupinu -C(=O)-NH2 s fosfornim pentakloridom u prisutnosti trietilamina. Reakciju se može lako provesti u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. temperaturi refluksa.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) koji sadrže tetrazolilnu skupina mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže cijano skupinu s azidotributil-kositrom. Reakciju se može obično provesti u inertnom otapalu, kao što je toluen, i pri pribl. temperaturi refluksa.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I) u kojoj R2 je fluor mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojoj R2 je vodik s metil magnezijevim bromidom (u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pri pribl. 0°C), i zatim reakcijom s 1-klormetil-4-fluor-1,4-diazonij-biciklo[2,2, 2]oktan bis(tetrafluorboratom) pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. temperature refluksa.
Vidi se, da spojevi predloženog izuma mogu sadržavati središta asimetrije. Ta središta asimetrije mogu neovisno imati R ili S konfiguraciju. Stručnjaku je jasno da određeni spojevi izuma mogu također pokazati geometrijsku izomeriju. Podrazumijeva se da predloženi izum uključuje pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smjese, uključiv racemične smjese gornjih spojeva formule (I). Takovi izomeri mogu se međusobno rastaviti iz njihovih smjesa primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer kromatografskim tehnikama i prekristalizacijom, ili se oni mogu proizvesti odvojeno iz odgovarajućih izomera njihovih intermedijata.
U skladu s daljnjim oblikom izuma, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, kiselinske adicjske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti otapanjem slobodne baze u vodi ili vodenoj alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima koja sadrže odgovarajuću kiselinu i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentriranjem otopine.
Kiselinske adicijske soli spojeva ovod izuma mogu se ponovno dobiti iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih kiselinskih adicijskih soli reakcijom s lužinom, npr. s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ili vodenom otopinom amonijaka.
Spojevi ovog izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli reakcijom s kiselinom, kao što je npr. solna kiselina.
Spojevi predloženog izuma mogu se uobičajeno proizvesti ili dobiti postupkom prema izumu kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva predloženog izum mogu se uobičajeno proizvesti prekristalizacijom iz mješavine vodenog i organskog otapala, upotrebom organskih otapala kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol. ̧
U skladu s daljnjim oblikom izuma, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne kiselina s odgovarajućom bazom, primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti otapanjem slobodne kiseline u vodi ili vodenoj alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima-koja sadrže odgovarajuću bazu-i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne kiseline i baze u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentroranjem otopine.
Polazni materijali i intermedijati mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer metodama kao što su one koje su opisane u usporedbenim primjerima ili postupcima koji su im očigledno kemijski ekivalentni.
Spojevi formule (IV) u kojoj je R1 definiran kao gore, mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (1) :
R1-CHO (1)
u kojoj je R1 definiran kao gore, s hidroksilamin hidro-kloridom u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi pri pribl. 150°C.
Spojevi formule (IV) u kojoj R1 ima formulu (IIa), u kojoj su R10 i p definirani kao gore, a R9 je alkil, alkenil, cikloalkil ili alkil supstituiran sa -C(=O)NY1Y2, -OR4, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućih 1H-indola formule (IV) u kojoj R1 ima formulu (IIa), u kojoj su R10 i p definirani kao gore, a R9 je vodik, s odgovarajućim (prema potrebi supstituiranim) alkil-, alkenil- ili cikloalkil-halidom primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje. Alkiliranje se može provesti, na primjer, u prisutnosti baze, kao što je karbonat alkalijskog metala, npr. kalijev karbonat, ili hidrid alkalijskog metala, npr. natrijev hidrid, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. 100°C.
Spojevi formule (IV) u kojoj R1 je 5,6,1,8-tetrahidro-indolizin-1-il mogu se proizvesti:
(i) reakcijom piperidin-2-karboksilne kiseline s mravljom kiselinom i octenim anhidridom pri pribl. sobnoj temperaturi;
(ii) reakcijom dobivenog natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata s 4-toluensulfonil kloridom u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri pribl. sobnoj temperaturi;
(iii) reakcijom s akrilonitrilom u prisutnosti trietilamina pri pribl. sobnoj temperaturi.
Spojevi formule (1) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se proizvesti formuliranjem spojeva formule (2):
R1-H (2)
u kojoj je R definiran kao gore primjenom standardnih uvjeta reakcije, na primjer primjenom Vilsmeier-Haackove reakcije formuliranja s fosfornim oksikloridom u dimetil-formamidu. Ovaj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (1) u kojoj R1 predstavlja prema potrebi supstituirani N-metilindol-3-il.
Spojevi formule (V) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore, a X2 je atom joda, mogu se proizvesti jodiranjem spojeva formule (3):
[image]
u kojo"j su R2, R3 i X1 definirani kao gore. Reakcija jodiranja se može obično provesti s primjenom ili prilagodbom postupaka koje su opisali Saulnier i Gribble u J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, na primjer reakcijom spojeva formule (3) s litijevim diizopropilamidom u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -78°C, zatim reakcijom dobivenog anion s jodom. Ta se reakcija uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.
Spojevi formule (3) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (4) :
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore. Reakciju ciklizacije se može obično provesti u prisutnosti alkoksida alkalijskog metala, kao što je natrijev etoksid, u inertnom otapalu, kao što je etanol, i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa.
Spojevi formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a R2 je vodik mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (5) :
[image]
u kojoj su R3 i- X1 definirani kao gore. Reakciju ciklizacije se može obično provesti u prisutnosti sodamida, u N-metilanilinu i pri temperaturu odpribl. 120°C do pribl. 200°C.
Spojevi formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a R2 je metil (ili C1-4alkil prema potrebi supstituiran sa –Z1R8, gdje su Z1 i R8 definirani kao gore) mogu se proizvesti ciklizacijom spojeva formule (6):
[image]
u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, R11 je vodik (ili C1-3alkil prema potrebi supstituiran sa –Z1R8, gdje su Z1 i R8 definirani kao gore) i X5 predstavlja halogen, ponajprije atom broma, ili triflatnu skupinu. Ciklizaciju se može obično provesti u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), tercijarnog amina, kao što je trietilamin, i triaril-fosfina, kao što je trifenilfosfin, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid i pri temperaturi od pribl. 60°C do pribl. 120°C. Taj postupak je posebno prikladan za pripravu spojeva formule (3) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X1 je N i R2 je C-CH3.
Spojevi formule (3) u kojoj su R3, R2 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti:
(i) reakcijom spojeva formule (7) :
[image]
u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X6 je halogen, ponajprije atom joda, s acetilenima formule (8):
R2-C≡C-SiMe3(8)
u kojoj je R2 definiran kao gore, u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladij(II) klorid, litijevog klorida i natrijevog karbonata, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi sve do pribl. 100°C;
(ii) desililacijom.
Spojevi formule (4) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (9):
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore s mješavinom mravlje kiseline i octenog anhidrida.
Spojevi formule (5) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (9) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i R2 je vodik, s trietilortoformatom, u prisutnosti kiselog katalizatora, kao što je klorovodik, u etanolu i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa.
Spojevi formule (6) u kojoj su R3, R11 i X1 definirani kao gore i X5 je halogeni atom mogu se proizvesti alkiliranjem spojeva formule (7) u kojoj su R3,- X1 i X6 definirani kao gore s odgovarajućim alkenil halidom formule (10):
R11CH=CH-CH2-X7(10)
u kojoj je R11 definiran kao gore i X7 je halogan, ponajprije atom broma. Alkiliranje se može obično provesti u prisutnosti hidrida alkalijskog metala, kao što je natrijev hidrid, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidro-furan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Spojevi formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i X6 je atom broma, mogu se proizvesti s bromiranjem spojeva formule (11):
[image]
u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, u dimetilsulf-oksidu.
Spojevi formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore i X5 je atom joda, mogu se proizvesti jodiranjem spojeva formule (11) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore. Jodiranje se može provesti primjenom ili prilagodbom metode koju je opisao W.W. Si, u Synth. Comm., 1992, 22, str. 3215-3219.
Spojevi formule (V) u kojoj su R1, R2, R3 i X1 definirani kao gore i X1 je triflatna skupina mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (12):
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore, s triflatnim anhidridom u prisutnosti Hunigove baze, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. 0°C. Tu se reakciju obično provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.
Spojevi formule (12) u kojoj su R2, R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (13):
[image]
u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore s meta-klor-perbenzojevom kiselinom, u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, i pri temperaturi od pribl. 5°C. Tu reakciju se uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.
Spojevi formule (13) u su kojoj R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (14):
[image]
u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore s litijevim diizopropilamidom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, zatim reakcijom s dimetilformamidom i pri temperaturi od pri pribl. -78°C. Tu se reakciju uobičajeno provodi s indolom u kojem je NH zaštićen na primjer s tosilnom skupinom.
Spojevi formule (14) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (7) u kojoj su R3 i X1 definirani kao gore, a X1 je jod, s trimetilsililacetilenom u prisutnosti kompleksnog metalnog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]-paladij(II) klorid, i zatim s desililacijom.
Spojevi formule (VI) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (15):
R1-X8 (15)
u kojoj je R definiran kao gore, a X8 je halogen, ponajprije atom broma, u prisutnosti tributilborata, s prikladnom bazom, kao što je butil-litij, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -100°C.
Spojevi formule (VI) u kojoj je R1 definiran kao gore mogu se također proizvesti reakcijom spojeva formule (15), u kojoj je R1 definiran kao gore, a i X8 je skupina -HgOAc, s boranom, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Spojevi formule (15) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani indol-3-il i X8 je atom broma mogu se proizvesti reakcijom prema potrebi supstituiranog indola s bromom u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Spojevi formule (13) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani indol-3-il i X8 je skupina -HgOAc mogu se proizvesti reakcijom prema potrebi supstituiranog indolina s merkuri acetatom u ledenoj octenoj kiselini pri pribl. sobnoj temperaturi.
Predloženi izum se dalje objašnjava pomoću ilustrativnih i usporedbenih primjera čija svrha nije ograničenje izuma.
400M Hz 1H spektri nuklearne magnetske rezonancije (NMR) su zapisani na uređaju Varian UNiti INOVA. U spektrima nuklearne magnetske rezonancije (NMR) kemijski pomaci (δ) su izraženi u ppm u odnosu prema tetrametil-silanu. Kratice imaju slijedeća značenja: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvartet; dd = dublet dubleta; ddd = dublet dvostrukog dubleta.
Vrijeme zadržavanja kod visokotlačne tekućinske kromatografije (HPLC: RT vrijednosti) određeno je: (i) metodom A, stupac C18 Fenomenex (150 x 4,6 mm) ispiranjem s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% trifluor-octene kiseline kao mobilnom fazom (0-1 minuta 5% acetonitrila; 1-12 minuta rastući sve do 95% acetonitrila; 12-14,95 minuta 95% acetonitrila; 14,95-15 minuta 0% acetonitrila); ili metodom B, stupac IMC ODS-AQ (2 X 50 mm) ispirući s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% mravlje kiseline kao mobilnom fazom [95/5/0,1% (A) do 5/95/0,1% (B)] i brzinom protoka od 0,4 ml/minuti); ili metodom C, stupac ??, ispirući s gradijentom mješavine acetonitrila i vode s 0,1% mravlje kiseline kao mobilnom fazom (95/5/0,1% voda/acetonitril/mravlja kiselina kroz 0,1 minute linearni gradijent do 5/95/0,1% vode/acetonitril/ mravlja kiselina tijekom 2 minute i zadržavanje do 3,5 minute).
RF vrijednosti tankoslojne kromatografije (TLG) utvrđene su pomoću Merckovih pločica silicijevog dioksida.
PRIMJER 1
(a) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin
Miješanu otopinu diizopropilamina (59,9ml) u tetrahidrofuranu (1400 ml), pri -15°C i pod dušikom, se pomiješa tijekom 25 minuta s otopinom n-butil-litija u heksanu (131 ml, 1,6M) uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa tijekom 15 minuta s metilpirazinom (26,8 g), zatim se miješa 1 sat i zatim se tijekom 1 sata miješa s otopinom 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbo-nitrila [53 g, usporedbeni primjeR1 (a)] u tetrahidrofuranu (600ml) održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, i zatim se pomiješa s vodom (100 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu s podijeli između etil acetata (500 ml) i vode (20 ml). Dva sloja se rastave, i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski dio se ispere s vodom (500 ml) i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (19,4g) kao siva kruta tvar, tal. 270-272°C. MS: 279 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(b)], proizveden je 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 264-266°C. [Elementarna analiza: C, 72,34%; H, 4,68%; N, 22,28%. Izračunato za C15H12N4: C, 72,56%; H, 4,87%; N, 22,57%].
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-brombenzonitrila, proizveden je 6-(3-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 247-249°C. MS: 276 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-izobutilpirazin i benzonitrila, proizveden je 7-izopropil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 216-218°C. MS: 238 (MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-brombenzonitrila, proizveden je 6-(4-bromfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bezbojna kruta tvar, tal. 326-329°C. MS: 276 (MH+).
(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-(4-cijanofenil)-1,3-dioksana (proizveden je kao što je opisan u US patentnoj prijavi br. 5750723 za primjer 3a), proizveden je 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 288-289°C. TLC: RF = 0,34 (etil acetat/pentan : 1/1).
(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-(3-cijanofenil)-1,3-dioksana (proizveden je kao što je opisano u US patentnoj prijavi br. 5750723 za primjer 3a), proizveden je 6-(3-[1,3]-dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 205-206°C. [Elementarna analiza: C, 68,28; H, 5,46; N, 15,02%. Izračunato za C16H15N3O2 : C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94%].
(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-kinolinkarbonitrila, proizveden je 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 293-295°C. MS: 247 (MH+). [Elementarna analiza: C, 72,76%; H, 3,82%; N,22,56%. Izračunato .za C16H15N3O2: C, 73,16%; H, 4,09%; N, 22,56%].
(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-izokinolinkarbonitrila, proizveden je -3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin kao zelena kruta tvar, tal. 281-285°C. MS: 247 (MH+).
(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-indol-5-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(c)], proizveden je 6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 260-265°C. MS: 249 (MH+).
(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-6-dimetilpirazina, proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, MS: 293 (MH+). lH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,2-12,3 (1H, široki s); 8,54, 8,56 (svaki 1H, s); 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 i 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 i 2,57 (svaki 3H, s).
(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2,5-dimetilpirazina i 1-metil-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(c)], proizveden je 3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 170-175°C. MS: 263 (MH+).
(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 2(g)], proizveden je 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 240-244°C. TLC: RF = 0,5 (diklor-metan/metanol : 19/1).
(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-pirol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (i)], proizveden je 6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 211-213°C. MS: 199 (MH+).
(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-1H-pirol-2-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(j)], proizveden je 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 208-209°C. MS: 199 (MH+).
(p) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom indolizine-1-karbonitrila [usporedbeni primjer 5], proizveden je 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-bjpirazin kao žuta kruta tvar, tal. 224-225°C (uz raspadanje). MS: 235 (MH+).
(q) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-metil-indolizin-1-karbonitrila [usporedbeni primjer 6], proizveden je 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 233-235°C (uz raspadanje). MS: 249 (MH+).
(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenil-1H-pirole-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 2(k)], proizveden je 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 221-222°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).
(s) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 8], proizveden je 6-(5,6/7/8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H~pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 236-238°C (uz raspadanje). MS: 239 (MH+).
(t).Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-furonitrila proizveden je 6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar. MS: 186,79 (MH+). TLC: RF = 0,45 (diklormetan/metanol : 19/1).
(u) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-N,N-dimetilaminobenzonitrila, proizveden je dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin kao žuta kruta tvar, tal. 297-298°C. MS: 239 (MH+).
(v) Postupajući na isti način kao u primjeru 1(a), ali upotrebom etilpirazina proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 243-244°C. HPLC metoda A): RT = 6,73 minuta.
(w) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-terc-butilbenzonitrila, proizveden je 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. LCMS: RT=3,29 minute; 252 (MH+).
(x) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-etilpirazina i 4-terc-butilbenzo-nitrila, proizveden je 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 213-214°C. MS: 266(MH+).
(y) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3,4-dimetoksi-benzonitrila, proizveden je 6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuto/narančasta kruta tvar, tal. 212-214°C. MS: 256 (MH+).
(z) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-etilpirazin i 4-aminobenzonitrila, proizveden je 6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao smeđa kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 225 (MH+).
(aa) Postupajući na isti način- kao gore u primjeru 1(a) ali upotrebom 4-(1-metil)-etoksibenzonitrila [usporedbeni primjer 51], proizveden je 6-[4-(1-metil)-etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 254 (MH+). HPLC metoda B): RT=1,64 minute.
(ab) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1H-5-cijano-1-metil-2-metiltioimidazola [usporedbeni primjer 52], proizveden je 6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 230°C. MS: 246(MH+).
(ac) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-cijano-1-metil-1H-indazola [usporedbeni primjer 56 (a)], proizveden je 6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 250(MH+), 248 (MH-). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5-12,6 (1H, široki s); 8,38 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J=7,9 Hz); 8,21 (s, 1H, J=2,4 Hz); 7,76 {d, 1H, J=8,l Hz); 7,48 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 4,18 (s, 3H).
(ad) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirola [usporedbeni primjer 56(b)], proizveden je 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, tal. 195°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).
(ae) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-fluorbenzonitrila, proizveden je 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (s, 1H). MS: 213(MH+).
(af) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-metoksi-benzonitrila, proizveden je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao sivo bijela kruta tvar-, tal. 244-246°C. MS: 225 (MH+).
(ag) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-(terc-butil)benzonitrila i 4-(pirazinil)-1-butena [usporedbeni primjer 59] proizveden je 6-[4-(terc-butil) fenil]-7-(propenil)-5H-pirolo [2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 207-208°C. MS: 292 (MH+).
(ah) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-(metiltio)benzonitrila proizveden je 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar. MS: 242 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,48 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,18 (1H, s); 7,98 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,11 (1H, s); 2,52 (3H, s).
(ai) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 3-metoksibenzonitrila proizveden je 6-(3-metoksilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 194-196°C. MS: 226 (MH+).
(aj) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-4-cijanopirazola (proizveden je u skladu s postupkom koji je opisao Yoshida u J. Het. Chem., 1995, 32, str. 701) proizveden je 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 232-234°C. MS: 200(MH+).
(ak) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazola [usporedbeni primjer 1(k)] proizveden je 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao narančasta kruta tvar, tal. 222-223°C. HPLC RT = 7,36 minuta.
(al) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 2-cijano-piridina proizveden je 6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 234-235°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,71 (1H, d, J=4,1 Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s).
(am) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 4-cijano-piridina proizveden je 6-(piridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 324-326°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,69 (2H, d, J=7,1 Hz); 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J=7,1 Hz); 7,47 (1H, s).
PRIMJER 2
(a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol
Otopinu 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [29 g, usporedbeni primjer 3 (a)] u tetrahidrofuranu (500 ml) pod dušikom se pomiješa s otopinom tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu (144 ml, 1,0 M). Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa s vodom čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (17,5 g) kao žuto-smeđu kruto tvar, tal. 220-221°C. MS: 293 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [usporedbeni primjer 3(b)], proizveden je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 225-228°C. MS: 323 (MH+). TLC: RF = 0,16 (diklormetan/metanol : 19/1).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[2-{terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [usporedbeni primjer 3 (c)], proizveden je 2-[3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol kao žuta kruta tvar, tal. 272-273°C. MS: 279 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 2(a), ali upotrebom 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silanil-oksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [usporedbeni primjer 3(d)], proizveden je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol kao siva kruta tvar, tal. 270-273°C. MS: 309,43 (MH+).
PRIMJER 3
(a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil-amin
Otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]piražin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [12 g, primjer 2 (a)] i ugljikovog tetra-bromida (19,1 g) u diklormetanu (300 ml) pri sobnoj temperaturi miješa se 5 minuta s otopinom trifenilfosfina (12,9 g) u diklormetanu (100 ml). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira i krutu tvar se ispere s malom količinom diklormetana. Filtrat i eluat se ispare, čime se dobije smeđu gumu, koju se pomiješa s tekućim amonijakom (pribl. 80 ml) u začepljenoj tlačnoj posudi i pusti se miješati 18 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se posudu ohladi na -78°C i zatim se oprezno odzrači. Pusti se da amonijak ispari i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana, metanola i koncentriranog amonijaka (900:100:7, v/v/v) čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (3g), tal. 170°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,28 (1H, d, -J=2,7 Hz); 8,18 (1H, s); 8,10, 7,64 (svaki 1H, d, J=7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (svaki 1H, td, J=7,1 i 1,0 Hz); 6,97 (1H, s); 4,32 (2H, t, J=7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J=6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J=6,4 Hz).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 3(a), ali upotrebom 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [primjer 2(b)], proizveden je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin kao žuta kruta tvar, tal. 95-100°C i 150-160°C. MS: 322 (MH+). TLC: RF = 0,2 (diklor-metan/metanol/ koncentrirani amonijak : 900/100/7, v/v/v).
PRIMJER 4
N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid
Acetil klorid (31 μl) se doda kap po kap u otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamina [100 mg, primjer 3(a)] i trietilamina (52,2 μl) i diklor-metana (20 ml) pri sobnoj temperaturi i pod atmosferom dušika. Nakon miješanja 24 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (9:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (82 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 260°C. MS: 334 (MH+).
PRIMJER 5
(a) 6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin
Mješavinu od 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilbromida [250mg, usporedbeni primjer 4], morfolina (0,5 ml), kalijevog karbonata (100 mg) i kalijevog jodida (2 kristala) u etil metil ketonu se grije 2 sata pod refluksom. Smjesu se zatim pusti ohladiti na sobnu temperaturu kroz 16 sati i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (9:1, v/v) čime se dobije žuto staklo koje se triturira s etil acetatom i pentanom, čime se dobije naslovni spoj (40 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 180-185°C. MS: 362 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 5 (a), ali upotrebom piperidina, proizveden je 6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin kao žuta kruta tvar, tal. 240°C. MS: 360 (MH+).
PRIMJER 6
6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Otopinu diizopropilazodikarboksilata (269 μM) u tetra-hidrofuranu (0,5 ml) doda se kap po kap, tijekom 2 minute, u otopinu trifenilfosfina (359 mg) u tetrahidrofuranu (2,5 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika. Nakon miješanja 20 minuta pri toj temperaturi, smjesu se pomiješa s otopinom 3-hidroksipiridina (65 mg) u tetrahidrofuranu (l ml) tijekom l minute i zatim sa suspenzijom 3-[3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [200 mg, primjer 2 (a)] u tetrahidrofuranu (2 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu kroz 18 sati i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i metanola (9:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (HOmg) kao žuta kruta tvar, tal.- 208-209°C. MS: 370 (MH+).
PRIMJER 7
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol
Mješavinu od 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [200 mg, primjeR1 (a)], bromovodične kiseline (48%, 500 μl) i ledene octene kiseline (3 ml) grije se 14 sati pod refluksom. Kad se ohladi, smjesu se neutralizira dodatkom zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Dobivenu tamnu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (180mg) kao crnu krutu tvar, tal. 289-290°C. MS: 264 (MH+).
PRIMJER 8
6-(2-klor-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Otopinu 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazina [100 mg, primjer 1(a) ] u dimetoksi etanolu (25 ml), ohladi se na -78°C i pomiješa se s otopina n-butil-litija u heksanu (172 μl, 2,5 M). Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa sa 4-toluensulfonil kloridom (82 mg) i zatim se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (45 mg) kao crna kruta tvar. MS: 313 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J=3 Hz); 8,21 (1H, d, J=3 Hz); 7,54 (1H, d, J=9 Hz); 7,30 (1H, d, J=2 Hz); 6,96 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 6,84 (1H, d, J=2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).
PRIMJER 9
(a) 3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid
Otopinu 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin [1,6 g, primjeR1 (g)] u diklormetanu (50 ml) se pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (5 ml). Dobivenu smjesu se grije 6 sati pod refluksom, zatim se pusti ohladiti preko noći i zatim se ispari. Ostatak se tri-turira s dietil eterom, čime se dobije žutu krutu tvar koju se prekristalizira iz etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (0,6 g) kao žutu kristaliničnu krutu tvar, tal. 268-270°C. [Elementarna analiza: C, 69,96; H, 3,92; N,18,69%. Izračunato za C13H9N30:- C, 69,95; H, 4,06; N, 18,82%].
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 9(a), ali upotrebom 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer l(f)], proizveden je 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid hidrat kao žuta kruta tvar, tal. >295°C. [Elementarna analiza: C, 67,57; H, 4,33; N, 18,04%. Izračunato za C13H9N3O.H2O: C, 67,23; H, 4,34; N, 18,09%].
PRIMJER 10
(a) [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol
Suspenziju od 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benz-aldehida [0,4 g, primjer 9 (a) 3 u etanolu (50 ml) se pomiješa s natrijevim borhidridom (200 mg). Smjesu se pusti miješati 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (10 ml) i zatim ispari. Zaostalu krutu tvar se triturira s vodom (50 ml), čime se dobije blijedo žutu krutu tvar koju se ispere s vodom i zatim prekristalizira iz metanola, čime se dobije naslovni spoj (0,35g) kao žuta kristalinična kruta tvar, tal. 225-226°C. [Elementarna analiza: C, 68,72; H, 4,73; N,18,44%. Izračunato za C13H11N30: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65%].
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 10(a), ali upotrebom 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benz-aldehida [primjer 9(b)], proizveden je [4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol kao žuta kruta tvar, tal. 284-285°C. [Elementarna analiza: C, 68,61; H, 4,65; N, 18,28. Izračunato za C13H11N30: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65%].
PRIMJER 11
6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Ohlađenu (-78°C) otopinu 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [50 mg, primjeR1 (m)] u tetrahidrofuranu (20 ml) se pomiješa s tekućim amonijakom (20 ml) i zatim s natrijem (100 mg). Nakon miješanje 30 minuta pri -78°C, reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu, zatim se pomiješa s vodom (50 ml) i zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom čime se dobije naslovni spoj (14mg) kao smeđa kruta tvar, tal. 268-271°C. MS: 265,24 (MH+).
PRIMJER 12
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon
Miješanu otopinu 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo [2,3-b]pirazina [70 mg, primjer 11] u suhom dimetil-formamidu (10 ml) se pomiješa s natrijevim hidridom (21,6 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju). Nakon miješanja 30 minuta, tu smjesu se pomiješa s otopinom 4-(2-klor-acetil)morfolina (44,1 mg) u dimetilformamidu (1 ml) i miješanje se nastavi još 3 sata. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (20 ml) i zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (30 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom čime se dobije naslovni spoj (55mg) kao žuta kruta tvar, tal. 263-267°C. MS: 392,21 (MH+).
PRIMJER 13
(a) [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina
Mješavinu od {5-metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il}-octena kiselina-etil estera [4,67 g, usporedbeni primjer 13(a)], metanola (250 ml) i vodenog kalijevog hidroksida (5M, 25 ml) grije se pod refluksom 7 sati. Metanol se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se pomiješa s vodom (20 ml) i pH te otopine se namjesti na 7 dodatkom koncentrirane solne kiseline.
Dobivenu žutu krutu tvar se odfiltrira i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i metanola (7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (l,69g) kao bijela kruta tvar. MS: 320 (M-H+). HPLC metoda A): RT = 6,67 minuta.
(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 2(1)] proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao žuto smeđa kruta tvar, tal. 288-289°C. MS: 307(MH+).
(c) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 39) proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao tan kruta tvar, tal. 294-295°C. MS: 294 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao u primjeru 13 (a), ali upotrebom 4-klor-2-(4-terc-butilfenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (j)] proizveden je 4-klor-2-(4-terciari-butilfenil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao krem obojena kruta tvar. TLC: Rp =0,71 (etil acetat/heptan 1:1). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,52 (1H, s); 8,16 (1H, d, J=6, l Hz); 7,93 (2H, d, J=8,l Hz); 7,50 (2H, d, J=8,l Hz); 7,21 (1H, d, J=6,l Hz); 6,96 (1H, s); 1,30 (9H, s).
(e) Postupajući na isti način kao u primjeru 13(a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)IH-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13 (j)] proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao krem obojena kruta tvar, tal. 240-242°C. MS: 354 (MH+).
PRIMJER 14
(a) 2-{[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il}-etanon
Suspenziju [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octene kiseline [60 mg, primjer 13 (a)] u suhom dimetilformamidu (7 ml) se pomiješa s N-{(dimetil-amino) (1H-1,2,3-triazolo[4,5,-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanamonijevim heksafluorfosfat N-oksidom (71 mg) i diizopropiletilaminom (45 μl). Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se morfolin (18 μl) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi još 12 sati. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se suspendira u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata. Istaloženu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (10 mg) kao ljubičasto obojena kruta tvar, tal. 243-247°C. MS: 391 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridi-n-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilne kiseline [primjer 15(c)] i amonijevog klorida, proizveden je 1-[1-metil-3- (1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. 267-268°C. MS: 361 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilne kiseline [primjer 15 (c)] i metilamina, proizveden je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-metilamid kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. 249-250°C. MS: 375 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i metilamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid kao blijedo narančasta kruta tvar, tal. 186°C. MS: 304 (MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 256-257°C. MS: 335 (MH+).
(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 2-aminoetil morfolina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (.2-morfolin-4-il-etil)-amid kao bezbojna kruta tvar, tal. 268-270°C. MS: 404 (MH+).
(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i β-alanin-amida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid kao bezbojna kruta tvar, tal. 286-288°C. MS: 362 (MH+).
(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i dietanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis-(2-hidroksi-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 230-232°C. MS: 379 (MH+).
(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i amonijevog klorida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid kao žuta kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 291 (MH+).
(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a)f ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i tris(hidroksimetil)aminometana, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 205-206°C. MS: 395 (MH+).
(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom' 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer-15 (d)] i 2-amino-2-metil-1,3-propandiola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 180-182°C. MS: 379 (MH+).
(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 3-amino-1,2-propandiola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (2,3-dihidroksi-propil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 171-172°C. MS: 365 (MH+).
(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i 2-amino-2-metil-1-propanola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 161-162°C. MS: 365 (MH+).
(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (d)] i serinola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 178-179°C. MS: 365,41 (MH+).
(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i 3-amino-propionamid hidroklorida, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 277-280°C. MS: 362 (MH+)
(p) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a) ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pi-rolo [2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid kao smeđa kruta tvar, tal. 264-267°C. MS: 335 (MH+).
(q) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 343-345°C. MS: 358 (MH+).
(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [primjer 15(g)] i serinola, proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid kao svjetlo smeđa kruta tvar, tal. 247-249°C. MS: 365 (MH+).
(s) Postupajući na isti način kao u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-amino-2-metil-1-propanola proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid kao žuta kruta tvar, tal. 210-214°C. MS: 364(MH+).
(t) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline [primjer 25(a)] i metilamina, proizveden je- 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid kao sivo bijela kruta tvar, tal. 222-228°C. MS: 337 (MH+).
(u) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline [primjer 25(a)] i dimetilamina, proizveden je 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid kao sivo bijela kruta tvar, tal. 203-204°C. MS: 351 (MH+).
(v) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-metoksietilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksi-etilamid kao narančasta kruta tvar, MS: 350(MH+). HPLC metoda C): RT=1,27 minute.
(w) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 2-tien-2-iletilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid kao žuta kruta tvar. MS: 402(MH+). HPLC metoda C): RT=1/45 minute.
(x) Postupajući na isti način kao u primjeru 14 (a) gore, ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [15(i)] i 2-fluoretil-amina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluor-etilamid kao narančasta kruta tvar. MS : 338 (MH+). HPLC metoda C): R-p=1,30 minute.
(y) Postupajući na .isti način' kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15(i)] i alanin etil ester hidroklorida , proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamid kao -narančasta kruta tvar. MS : 392(MH+). HPLC metoda C): RT=1,38 minute.
(z) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i serin metil ester hidroklorida, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-bjpirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil)-karbometoksi-metilamid kao narančasta kruta tvar. MS : 394 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,24 minute.
(aa) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15(i)] i etanolamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksi-etilamid kao žuta kruta tvar, tal. 171-173°C (uz raspadanje). MS : 336 (MH+).
(ab) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i metilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid kao bež kruta tvar, MS: 304 (MH+). NMR 1H : ? otapalo: δ 8,64 (1H, široki s); 8,59 (d, 1H, J=1,0 Hz); 8,27 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,17 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,82(dd, 1H, J=1,0 Hz, 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J=7,9 Hz); 7,21 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).
(ac) Postupajući na isti način kao gore u primjeru .14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-. il)-1H-indol-5-karbαksilne kiseline [primjer 15 (i)] i dimetilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid kao žuta kruta tvar, MS: 320(MH). NMR 1H : ? otapalo: δ B,26 (d, 1H, J=2,l Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=2,l Hz); 7,62(d, J=8,l Hz); 7,372 (dd, 1H, J= 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).
(ad) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i morfolina, proizveden je [1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-il] morfolin-4-il-keton kao žuta kruta tvar, MS: 362(MH+).
(ae) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 4-hidroksipiperidina, proizveden je 4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil-piperidin kao žuta kruta tvar, MS: 376(MH+), 398(MNa+).
(af) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14 (a), ali upotrebom 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionske kiseline [primjer 15(1)] i metilamina, proizveden je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil-aminopropionska kiselina metilamid kao žuta kruta tvar. MS : 377 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,20 minute.
(ag) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [primjer 15 (i)] i 3-hidroksipropilamina, proizveden je 1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 3-hidroksipropilamid kao žuta kruta tvar. MS : 350 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,22 minute.
(ah) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina [primjer 25(b)] i metilamina, proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina metilamid kao žuta kruta tvar, MS: 339 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,49 minute.
(ai) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-{4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]propionske kiseline [primjer 25(d)] i metil-amina, proizveden je 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8(s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H) 2,5 {s, 3H). MS: 310 (MH+).
(aj) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [usporedbeni primjer 25 (b)3 i amonijevog klorida, proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propion-amid kao bijela kruta tvar. MS: 325 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,44 minute.
(ak) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [primjer 30] i amonijevog klorida, proizveden je 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid kao bijela kruta tvar. MS: 283 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,18 minute.
(al) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 14(a), ali upotrebom 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionske kiseline [primjer 25-(-c)] i metil-amina, proizveden je 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d,lH), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
PRIMJER 15
(a) [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina
Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil estera [500 mg, usporedbeni primjer 15(b)] u metanolu (25 ml) se pomiješa s kalijevim hidrokside (5N, 3 ml) i zatim se grije 16 sati pod refluksom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se pomiješa s vodom (10 ml). pH te smjese se namjesti na 7 dodatkom octene kiseline i dobivenu bezbojnu kruta tvar se skupi filtracijom i zatim se osuši, čime se dobije naslovni spoj (170 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. >300°C. MS: 322 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina-etil estera [usporedbeni primjer 15(c)], proizvedena je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina kao bezbojna kruta tvar, tal. 177-178°C. MS: 336 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklo-butan-karboksilna kiselina-etil estere [usporedbeni primjer 15(d)], proizvedena je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina kao bezbojna kruta tvar, tal. 168-169°C. MS: 362 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina-metil estera [usporedbeni primjer 19(a)], proizvedena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. >300°C. MS: 291 (MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [usporedbeni primjer 14(a)], proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-ol kao žuta kruta tvar, tal. 199-200°C. MS: 264 (MH+).
(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-(1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina-etil estera [usporedbeni primjer 23(d)], proizvedena je 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-[1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutan-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 240 °C (uz raspadanje). MS: 444 (MH-).
(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 13(g)], proizvedena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 359-361°C. MS 292 (MH+).
(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15 (a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionska kiselina etil estera [usporedbeni primjer 38(a)], proizvedena je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina kao žuta kruta tvar, tal. 268-270°C. MS 320 (MH+).
(i) Postupajući na isti način kao u primjeru 15 (a), ali upotrebom metil 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilata [usporedbeni primjer 19(b)] proizvedena je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina kao smeđa kruta tvar, tal. 350°C. HPLC metoda A): RT = 5,85 minute.
(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom [2-metoksi-5-{5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etil ester [primjer 27], proizvedena je [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina kao bijela kruta tvar, tal. 330-332°C. MS: 300 (MH+).
(k) Postupajući na isti način kao u gore primjeru 15(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [usporedbeni primjer 38(b)], proizvedena je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina kao narančasta kruta tvar, tal. 269-271°C. MS: 311 (MH+).
(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamida [primjer 14 (i)] i natrijevog hidroksida, proizvedena je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina- kao narančasta kruta tvar (35 mg). MS: 364 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,24 minute.
PRIMJER 16
(a) 2-[-1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol
Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil estera [120 mg, usporedbeni primjer 15 (b)] u suhom tetrahidrofuranu (5 ml) se pomiješa s litij-aluminijevim hidridom (1,0 M otopina u tetrahidrofuranu, 50 μl) pri 0°C pod atmosferom dušika. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se miješa 3 sata i zatim se oprezno prelije u vodu (75 ml). Smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl (75 ml), zatim se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije naslovni spoj (45mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 209-210°C. MS: 308 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina etil estera [usporedbeni primjer 15(c)], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol kao bezbojna kruta tvar, tal. 164-165°C. MS: 320 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklo-butan-karboksilna kiselina etil estera [usporedbeni primjer 15(d)], proizveden je {1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol kao bezbojna kruta tvar, tal. 144-146°C. MS:-'348 (MH+). HPLC metoda A) : R-p = 6,37 minute.
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-octene kiseline [usporedbeni primjer 35J, proizveden je 2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol kao bezbojna kruta tvar, tal. 201-202°C. MS: 348 (MH+). HPLC metoda A): RT = 6,37 minuta. [Elementarna analiza: C, 70,68; H, 5,77; N,17,44%. Izračunato za C13H11N3O: C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56%].
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etil estera [primjer 27], proizveden je 2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol kao žuta kruta tvar, tal. 203-205°C. MS: 286 (MH+).
(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [usporedbeni primjer 38 (b)], proizveden je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 203-204°C. MS: 297 (MH+).
(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 16(a), ali upotrebom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [primjer 25 (b)] proizveden je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propanol kao žuta kruta tvar (7mg). MS: 312 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,9 minute.
PRIMJER 17
(a) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]-piridin
Otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [1,45 g, usporedbeni primjer 13(b)] u metanolu (100 ml) se pomiješa s kalijevim hidroksidom (5N, 15 ml) i zatim se grije 2 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i zatim ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (150 ml) i dobivenu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,75 g) kao žuto smeđa kruta tvar, tal. 226-227°C. MS: 278 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17 (a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 16], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 202-203°C. MS: 338 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ola [usporedbeni primjer 17], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol kao žuta kruta tvar, tal. 192-193°C. MS: 322 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ola [usporedbeni primjer 17], proizveden je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol kao žuta kruta tvar, tal. 201-202°C. MS: 322 (MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 20], proizveden je 2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 303°C. MS: 316 (MH+).
(f) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 21], proizveden je 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 299-300°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).
(g) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 21], proizveden je 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 286-289°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).
(h) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17 (a), ali upotrebom 1-[1-metil-3-{(1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-indol-5-il]-etanona [usporedbeni primjer 22], proizveden je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-il] -etanon kao bež kruta tvar, tal. 210°C (uz raspadanje). MS: 290 (MH+).
(i) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13(d)], proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bež kruta tvar, tal. 283-285°C (uz raspadanje). MS: 308 (MH+).
(j) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24 (a)], proizveden je (S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 182-185°C. MS: 338 (MH+).
(k) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (R)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24 (b)], proizveden je (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao bezbojna kruta tvar, tal. 153-156°C. MS: 338 (MH+).
(l) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[5- (2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridina [usporedbeni primjer 25], proizveden je 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 150-151°C. MS: 336 (MH+).
(m) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksa-diazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 27], proizveden je 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao krem kruta tvar, tal. 290-294°C. MS: 330 (MH+).
(n) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom (S)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [usporedbeni primjer 24(c)], proizveden je (S)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol kao krem kruta tvar, MS: 368 (MH+). HPLC metoda A): RT 5,81 minuta.
(o) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 28], proizveden je 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol kao smeđa kruta tvar, MS: 294 (MH+). HPLC metoda A): RT 6,37 minute.
(p) Postupajući na isti način kao u primjeru 17 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 2(m)] proizveden je 2- (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,39 (1H, d, J=1,9 Hz); 7,17(1H, d, J=3,5Hz); 6,93 (1H, dd, J=8,8, l,9 Hz); 6,82 (1H, s); 3,84 (3H, s); 3,82 (3H, s).
(q) Postupajući na isti način kao u primjeru 17 (a), ali upotrebom 2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 60) proizveden je 2-[1-metil-5-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 325-330°C. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,65 (2H, d, J=7,2 Hz); 8,20 (1H, s); 8,15 (1H, m); 8,04 (1H, s); 7,88 (3H, m); 7,72 (2H, m); 7,03 (1H, t, J=7,2 Hz); 6,96 (1H, s); 3,93 (3H, s).
(r) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [usporedbeni primjer 13(h)] proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indo-1-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril kao narančasta kruta tvar, tal.- 304-3055C. 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12,60 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,50 (3H, m); 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).
(s) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 17(a), ali upotrebom 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 13 (i)] proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao tan kruta tvar, tal. 250-252°C. MS: 312 (MH+).
PRIMJER 18
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin
Miješanu otopinu [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-il]-karbaminska kiselina terc-butil estera [0,2 g, usporedbeni primjer 30] u diklormetanu se pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (2 ml). Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se suspendira u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (10 ml) i dobivenu krutu tvar se odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 247-248°C. MS: 263 (MH+).
PRIMJER 19
(a) N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid
Otopinu 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamina [52,4mg, primjer 18] u diklormetanu (5 ml) se pomiješa s trietilaminom (30 μl) i zatim s metan sulfonil kloridom (17 μl). Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom - (10 ml), zatim se ispere s vodom (.10 ml), i zatim se ispere sa zas. otopinom NaCl (10 ml), zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se ispari. Zaostalu krutu tvar se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 223-224°C. MS: 341 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 19 (a), ali upotrebom acetil klorida, proizveden je N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acet-amid kao žuta kruta tvar, tal. 220-221°C. MS: 305 (MH+).
PRIMJER 20
(a) {l-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol
Miješanu otopinu 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil estera [0,54 g, usporedbeni primjer 23(d)] u tetrahidrofuranu (50 ml) pri 0°C pod dušikom se pomiješa kap po kap s otopinom litijevog tetrahidridoaluminata u tetrahidrofuranu (4,9 ml, 1,0 M). Nakon miješanja 2 sata pri 0°C, reakcijsku smjesu se pusti stajati još 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa kap po kap s vodom (20 ml) i zatim se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju Hyflo Super Cel®. Filterski umetak se ispere s etil acetatom (20 ml), dvofazni filtrat se rastavi i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (25 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se triturira s dietil eterom i netopivi materijal se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (19:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,19 g) kao krem kruta tvar, tal. 165-166°C. MS: 418 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 20(a), ali upotrebom {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-11)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutilkarboksilna kiselina etil estera (usporedbeni primjer 15 (e) proizveden je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo [2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol kao smeđa kruta tvar, tal. 267-271°C. MS: 349 (MH+).
PRIMJER 21
(a) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin metansulfonat
Metan-sulfonska kiselina (70 μl) se doda u otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [300 mg, primjer 17 (a)] u tetrahidrofuranu (20 ml) pri sobnoj temperaturu. Smjesu se miješa 45 minuta i dobiveni talog se izolira filtracijom, čime se dobije naslovni spoj (390 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 256-257°C. [Elementarna analiza: C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90%. Izračunato za C13H11N3O: C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25%].
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21(a), ali upotrebom 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjeR1 (a)], proizveden je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat kao žuta kruta tvar, tal. 245-250°C. MS: 279(MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21 (a), ali upotrebom 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona [primjer 14(a)], proizveden je 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat kao žuta kruta tvar,-tal. 214-215°C. MS: 391(MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 21(a), ali upotrebom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-et-il) -amida [primjer 14 (m)], proizveden je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid metansulfonat kao žuta kruta tvar, tal. 190-192°C. MS: 363(MH+).
(e) Postupajući na isti način kao u primjeru 21 (a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida [primjer 14 (s)] proizveden je 2-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilkarbamoil)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat kao smeđa kruta tvar, tal. 240°C (uz raspadanje). :H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,50 (1H, s); 8,37 (1H, d, J=3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J=3, O Hz); 8,29 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).
(f) Postupajući na isti način kao u primjeru 21(a), ali upotrebom 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon (primjer 12) proizveden je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat, tal. 250°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 91H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,04 (1H, s); 6,93 91H, d, J=8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3, 61 (8H, m); 2,31 (3H, s).
PRIMJER 22
5-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]etil-2H-tetrazol
U miješanu otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pira~zin-7-il]-propionitrila [0,2 g, primjer 23] u toluenu (25 ml), pri sobnoj temperature pod dušikom, doda se azidotributil-kositar (0,61 ml). Reakcijsku smjesu se grije pri 117°C. Nakon 24 sata, doda se još jedan alikvot azidotributil-kositra (0,21 ml) i reakcijsku smjesu se grije još 24 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s ledenom octenom kiselinom (44 ml) i miješa se 15 minuta. Zatim se podjeli između vode i etil acetata. Dva sloja se rastave i organsku frakciju se ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,06 g) kao sivo bijela kruta tvar. MS: 348 (MH+). HPLC metoda B): RT=1,64 minute.
PRIMJER 23
3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2H-propionitril
U otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionamida [0,1 g, primjer 24] u tetra-hidrofuranu (15 ml) pri sobnoj temperaturi doda se trietil-amin (l ml) i fosforni oksiklorid (l ml). Reakcijsku smjesu se grije 30 minuta pod refluksom i zatim se prelije u 10%-tnu otopinu natrijevog hidrogen karbonata. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko magnezijevog sulfata i ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući najprije s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), a zatim s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. Tal. 215-216°C. MS: 305 (MH+).
PRIMJER 24
3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid
U otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionske kiseline [0,51 g, primjer 25 (a)] u dimetilformamidu (15 ml) pri sobnoj temperature pod dušikom doda se 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronijev tetrafluorborat (0,54g) i trietilamin (0,22 ml). Plinoviti amonijak se pušta kroz otopinu 5 minuta i začepijenu reakcijsku smjesu se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Otopinu se zatim prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se isperu s vodom i osuše preko natrijevog sulfata, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar bez daljnjeg čišćenja. MS: 323 (MH+). HPLC metoda B): RT=4,49 minute.
PRIMJER 25
(a) 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina
U otopinu dimetil 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska-1,1-dikiselina 1,1-di-karboksilata [0,4 g, usporedbeni primjer 44 (a)] u metanolu (20 ml) doda se 1N otopinu natrijevog hidroksida (4 ml). Reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 50° C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperature preko noći. Otapalo se odstrani isparavanjem, doda se 6N otopinu sumporne kiseline (50 ml) i reakcijsku smjesu se refluktira 2 sata. Kad se ohladi, otopinu se zaluži na pH 4 s 1N otopinom natrijevog hidroksida i dobiveni talog se izolira filtracijom i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (0,26 g) kao sivo bijela kruta tvar bez daljnjeg čišćenja, tal. 274-275°C. MS: 324 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 25 (a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-(1-metil) etoksifenilf-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44 (b)], proizvedena je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina kao žuta kruta tvar. MS: 326 (MH+). HPLC metoda C): RT=1,56 minute.
(c) Postupajući na isti način kao u primjeru 25 (a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44 (c)], proizvedena je 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 25(a), ali upotrebom dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [usporedbeni primjer 44(d)], proizvedena je 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d,IH), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8(s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
PRIMJER 26
3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol
U mješavinu od 4N solne kiseline u dioksanu i metanolu (5 ml 1:1, v/v) doda se 3-[6- (4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionsku kiselinu [0,02 g, primjer 25 (a)] i reakcijsku smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak nakon isparavanja se suspendira između otopine natrijevog hidrogen-karbonata (10%) i etil acetata. Faze se rastave i organsku frakciju se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata. Ostatak nakon isparavanja se suspendira u dietil eteru (50 ml). Doda se litij-aluminijev hidrid (0,12 ml 1M otopine u dietil eteru) i suspenziju se grije 2 sata pod refluksom. Doda se još jedan alikvot litij-aluminijevog hidrida (0,12 ml 1M otopine u dietil eteru) i reakcijsku smjesu se grije još 1 sat. Reakciju se pogasi s hladnom vodenom (10%) otopinom kalijevog hidrogen-sulfata koji se dodaje kap po kap do prestanka razvijenja vodika. Zatim se razrijedi s vodom i ekstrahira s eterom. Sjedinjene organske frakcije se isperu s vodom, osuše se preko natrijevog sulfata i podvrgnu vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,035 g) kao sivo bijela kruta tvar, tal. 187-189°C. MS: 310 (MH+).
PRIMJER 27
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina etil ester
U otopinu 2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenola [0,5 g, primjer 28] u dimetilformamidu (10 ml) i cezijevog karbonata (0,67g) doda se etil kloracetat (0,025 g). Reakcijsku smjesu se grije pri 50°C preko noći. Kad se ohladi, dimetilformamid se odstrani u vakuumu i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku frakciju se osuši preko natrijevog sulfata, ispari i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s 2,5% metanola u diklormetanu. Taj proizvod se dalje . triturira s mješavinom etil acetata i pentana, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 183-184°C. MS: 328 (MH+).
PRIMJER 28
2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol
U otopinu 6-(3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [1,0 g, usporedbeni primjer 49] u tetrahidrofuranu (50 ml) doda se tetrabutilamonijev fluorid (5,63 ml IM otopine u tetrahidrofuranu). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata. Tetrahidrofuran se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se suspendira u vodi. Dobivenu kruta tvar se skupi filtracijom i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,56 g) koju se uotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS: 242 (MH+). HPLC metoda B) : RT = 3,02 minute.
PRIMJER 29
3-fluor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]piridina [0,1 g, primjer 17 (a)] u suhom tetrahidro-furanu (4 ml), pri 0°C, se pomiješa s metil magnezijevim bromidom (0,042 ml) i nakon miješanje daljnjih 20 minuta pri 0°C tu smjesu se pomiješa s 1-klormetil-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorboratom) (0,13 g). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 4 sata, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći, zatim se grije 4 sata pri 40°C, zatim se grije 2 sata pri 80°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se podijeli između etil acetata i .vode. Voden sloj se ekstrahira tri puta s etil acetatom (25 ml). Sjedinjeni ekstrakti i sloj u etil acetatu od rastavljanja se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim- se ispare. Ostatak se triturira s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,057 g) kao bijela kruta tvar, tal. 248-250°C. 1H NMR [(CD3) 2SO] : δ 12,20 (1H, s); 8,24 (1H, m); 7,81 (1H, s); 7,79 (1H, d, J=9, 6 Hz); 7,46 (1H, d, J=9,6Hz); 7,27 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J=13,l, 6,0 Hz); 6,90 (1H, d, J=9,6 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (3H, s).
PRIMJER 30
3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionska kiselina
U otopinu dimetil 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilata [0,77 g, usporedbeni primjer 44(b)] u metanolu (45 ml) doda se 1N otopinu natrijevog hidroksida (7,7 ml). Reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 50°C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se odstrani isparavanjem, doda se 6N otopinu sumporne kiseline (20 ml) i reakcijsku smjesu se refluktira 12 sati. Kad se ohladi, otopinu se zaluži na pH 4 s 4N otopinom natrijevog hidroksida i dobiveni talog se odfiltrira i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (0,42 g) kao žuta kruta tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS: 284 (MH+). HPLC metoda C): RT=2,3 minute.
PRIMJER 31
Etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionat
Otopinu 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-bj-pirazin-7-il}propionske -kiseline (0,02 g) [primjer 30]. u etanolu (2 ml) se pomiješa s katalitičkom količinom para-toluensulfoske kiseline. Smjesu se refluktira 4 sata, otapalo se odstrani isparavanjem i talog se odfiltrira. Krutu tvar se zatim preuzme u etil acetat, organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i ispari, čime se dobije žutu krutu tvar koju se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu, ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj. MS: 298 (MH+).HPLC metoda C): RT=2,58 minuta.
PRIMJER 32 i USPOREDBENI PRIMJER 100
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrile
Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [usporedbeni primjer 62 (a)] proizveden je naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 303-304°C, TLC RF = 0,07 (etil acetat/heptan 1:1) i 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karbonitril [usporedbeni primjer 100] kao smeđe ulje. MS: 443 (MH+). TLC: RF = 0,38 (etil acetat/heptan 1:1).
PRIMJER 33
6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Miješanu suspenziju 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0,2362 g, primjer l(ah)] u diklormetanu (20 ml) se pomiješa s TBA oksonom (2,545 g). Nakon 2 sata dobivenu narančastu otopinu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografi ispirući s mješavinom metanola i diklormetana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS: 258 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,66 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,24 (3H, m); 7,82 (2H, d, J=8,7-Hz); 7,33 (1H, s); 2,81 (3H, s).
PRIMJER 34
6-(4-metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Miješanu suspenziju 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0,125 g, primjer l(ah)] u diklormetanu (15 ml) se pomiješa s TBA oksonom (1,35 g). Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografi ispirući s mješavinom metanola i diklormetana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta
tvar. MS: 274 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,78 (1H, s); 8,44 (1H, s); 8,28 (3H, m); 8,04 (2H, d, J-8,8 Hz); 7,40 (1H, s); 3,27 (3H, s).
PRIMJER 35
3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propilamin
Otopinu 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionamida [0,2 g, primjer 24] u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) se pomiješa s otopinom litij-aluminijevog hidrida u dietil eteru (5 ml, 1M). Otopinu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (20 ml). Tu smjesu se profiltrira kroz celit i celit se ispere dva puta s etil acetatom (20 ml). Sjedinjeni filtrati i eluati se isperu s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (0,12 g). MS: 309 (MH+). HPLC metoda C): RT = 2,54 minute.
PRIMJER 36
(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid
Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina (0,0324 mmola) [primjer 35] u tetrahidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s acetil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom i etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom i zatim s mješavinom etil acetata i metanola (9:1, v/v) ), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar.
MS: 351 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,05 minute.
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom ciklopropilkarbonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid kao žuta gumasta kruta tvar. MS: 377 (MH+). HPLC metoda C): R-p = 3,25 minute.
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom n-butiroil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}butiramid kao žuta gumasta kruta tvar. MS: 379 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,28 minute.
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom metoksiacetil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) -propil}metoksiacetamid kao bijela kruta tvar. MS: 381 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,15 minute.
(e) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 36(a), ali upotrebom tien-2-ilkarbonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}tien-2ilkarboksilna kiselina amid kao žuta kruta tvar. MS: 419 (MH+). HPLC metoda C) : RT = 3,28 minute.
PRIMJER 37
(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'n-propil urea
Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina (0,0324 mmola) [primjer 24] u tetrahidrofuranu (2 ml) se pomiješa s n-propil-izocijanatom (0,0324 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom (3 ml). Dobiveni talog se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši pod vakuumom pri 50°C čime se dobije naslovni spoj kao bež kruta tvar. MS: 394 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,25 minute.
b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 37(a), ali upotrebom etil-izocijanatoacetata, proizvedena je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}-N'-karboetoksimetil urea kao žuta kruta tvar. MS: 437 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,18 minute.
PRIMJER 38
N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}-N',N'-dietil urea
Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina [0,0324 mmola, primjer 24] u tetrahidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s dietilkarbamil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se do-da vodu_ i etil acetat. Slojevi se'. rastave . i organsku otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata. Sredstvo za sušenje se odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, etil acetat, zatim s 10% metanola u etil acetatu) čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar. MS: 408 (MH+). HPLC metoda C): RT = 3,43 minute.
PRIMJER 39
(a) N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metansulfonamid
Otopinu 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il)propilamina [0,0324 mmola, primjer 24] u tetra-hidrofuranu (1,5 ml) se pomiješa s metansulfonil kloridom (0,0324 mmola) i trietilaminom (0,0788 mmola). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 12 sati i zatim se doda vodu i etil acetat. Slojevi se rastave i organsku otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata. Sredstvo za sušenje se odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, etil acetat zatim s 10% metanola u etil acetatu), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar. MS: 387 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,23 minute.
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39(a), ali upotrebom tien-2-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propil}tien-2-ilsulfonamid kao žuta kruta tvar. MS: 455 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,56 minute.
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39 (a), ali upotrebom 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}dimetilizoksazol-4-il-sulfonamid-kao gumasta bijela kruta tvar. MS: 468 (MH+). HPLC (metoda -C) : RT = 3,55 minute.
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 39 (a), ali upotrebom 1-metilimidazol-4-ilsulfonil klorida, proizveden je N-{3-(6-(4-terc-butilfenil) -5H-pirolo [2,3-b] pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid kao gumasta bijela kruta tvar. MS: 453 (MH+). HPLC (metoda C): RT = 3,13 minute.
USPOREDBENI PRIMJER 1
(a) 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbonitril
5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehid [76 g, usporedbeni primjer 2 (a)] i hidroksilamin hidroklorid (55,9 g) se miješaju zajedno u dimetilformamidi (900 ml) 1 sat pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti, zatim se prelije u vodu i zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj (53 g) kao blijedo smeđu krutu tvar, tal. 100-104°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d, J= 9,0 Hz); 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, J=9,0 i 2,4 Hz); 3,82 i 3,84 (6H, s).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 1(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehida [usporedbeni primjer 53(b)] proizveden je 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazol.
USPOREDBENI PRIMJER 2
(a) 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehid
Otopinu 5-metoksiindol-3-karboksaldehida (80 g) u dimetilformamidu (1 l) pod dušikom se pomiješa u obrocima s natrijevim hidridom (20,1 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) tijekom 15 minuta. Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se pomiješa kap po kap s metil jodidom (31,3 ml) tijekom 1.0 minuta i miješanje se zatim nastavi još 2 sata. Reakcijsku smjesu se prelije oprezno u vodu i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se triturira s pentanom, čime se dobije naslovni spoj (76g) kao blijedo smeđu krutu tvar, tal. 133-134°C 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 i 2,6 Hz); 3,86 i 3,80 (6H, s).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-indol-3-karbonitril, kao bezbojna kristalinična kruta tvar, tal. 61-63°C.
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom indol-5-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-indol-5-karbonitril kao bezbojna kristalinična kruta tvar, tal. 77-79°C.
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila i (3-brom-propoksi)-terc-butildimetilsilana, proizveden je 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojno ulje, TLC: RF = O, 6 (diklor-metan). 1H NMR (CDC13) : δ 7,70 (1H, d, J=8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J=8 Hz); 7,27 (1H, t, J=8 Hz); 7,22 (1H, t, J=8 Hz); 4,25 (2H, t, J=6 Hz); 3,49 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 1(a)] i (3-brompropoksi)-terc-butil-dimetilsilana, proizveden je 1-[3-(terc-butil-di-metil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojno ulje, 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,18 (1H, s); 7,55 (1H, d, J=9 Hz); 7,09 (1H, d, J=2 Hz); 6,95 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 4,27 (2H, t, J=6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kintet, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom indol-3-karbonitrila i (2-brometoksi)-terc-butildimetilsilana, proizveden je 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-karbo-nitril kao bistro bezbojna ulje. TLC: RF = 0,65 (diklor-metan).
(g) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjeR1 (a)] i benzil bromida, proizveden je 1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril kao smeđa kruta tvar, MS: 263,22 (MH+). TLC: RF = 0,8 (diklor-metan/metanol : 19/1).
(h) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 5-metoksi-1H-indol-3-karbo-nitrila [usporedbeni primjer 1(a)] i 2-brom-etoksi-dimetil-terc-butilsilana, proizveden je 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril kao blijedo žuta kruta tvar, MS: 331,23 (MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/etil acetat : 8/2).
(i) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 1H-pirol-3-karbonitrila (proizveden je kao opisan u Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340), proizveden je 1-metil-1H-pirol-3-karbonitril kao smeđe ulje, MS: 107 (MH+). 1H NMR [CDCl3]: δ 7,09 (1H, m); 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s).
(j) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 1H-pirol-2-karbonitrila, proizveden je 1-metil-1H-pirol-2-karbonitril kao bezbojna tekućina. MS: 106 (MH+). 1H NMR [CDCl3] : δ 6,80 (1H, m); 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s).
(k) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 2(a), ali upotrebom 2-fenil-1H-pirol-4-karbo-nitrila (proizveden je kao opisan u Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), proizveden je 1-metil-2-fenil-1H-pirol-4-karbonitril kao krem kruta tvar, tal. 50-51°C. MS: 183 (MH+).
(l) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 39) proizveden je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-{toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao tamno ulje, HPLC, metoda A): RT 9,49 minute. TLC: RF 0,50 (pentan/etil acetat : 1/1).
(m) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 2 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 12(g)) proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao žuto smeđa kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,39 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J=7,2 Hz); 7,63 (3H, m); 7,52 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J=7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 3
(a) 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(d)], proizveden je naslovni spoj kao kruta tvar, 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,1-12,2 (1H, široki s); 8,27 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,14 (1H, s); 8,10, 7,59 (svaki 1H, d, J=7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (svaki 1H, td, J=7,1 i 1,1 Hz); 6,96 (1H, s); 4,33 (2H, t, J=7,1 Hz); 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,03 (2H, kvintet, J=6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS: 407(MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (e)], proizveden je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, TLC: Rp = 0,4 (etil acetat/pentan : 1/1). δH (d6 DMSO) 8,27 (1H, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz); 2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s).
(c ) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2(f)], proizveden je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao kruta tvar, TLC: RF = 0,3 (etil acetat/pentan : 1/1). MS: 393 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 1(a), ali upotrebom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [usporedbeni primjer 2 (f)], proizveden je 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin kao smeđa kruta tvar, TLC: RF = 0,4 (diklormetan/metanol : 19/1). MS: 423 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 4
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil-bromid
U otopinu 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [1 g, primjer 2 (a)] i tetrabromugljika (1,59 g) u diklormetanu (40 ml) pri sobnoj temperaturi doda se otopinu trifenilfosfina (1/1 g) u diklormetanu (10 ml) tijekom 2 minute. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata, zatim se pusti stajati 18 sati i zatim se ispari, čime se dobije naslovni spoj koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 5
Indolizin-1-karbonitril
Smjesu od 2-piridilacetontrila (5 g), i kloracet-aldehida (4,42 g kao 50%-tna mas. otopina u vodi) grije se 5,5 sati pod refluksom u 1,4-dioksanu (25 ml). Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i solne kiseline (100 ml, 1M). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (50 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s diklormetanom, čime se dobije naslovni spoj (l,83g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 53-54°C. MS: 143 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 6
3-metil-indolizin-1-karbonitril
Otopinu propionaldehida (36 ml) u-dietil eteru (200ml) i 1,4-dioksanu (1,7 ml) pri 5°C pod dušikom se pomiješa kap po kap s bromom (24,7 ml) tijekom 2 sata uz održavanje temperature pri 5°C. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa još- 30 minuta i zatim se oprezno ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (100 ml). Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i zatim se koncentrira u vakuumu pri 10°C i zatim se odmah doda u otopinu 2-piridilacetonitrila (8,36 ml) u acetonu (50 ml). Dobivenu smjesa se grije 6 sati pod refluksom i pod dušikom, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i solne kiseline (100 ml, 1M). Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl (100 ml) i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:4, v/v) i zatim se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (4,0g) kao bijela kruta tvar, tal. 98-100°C. MS: 157 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 7
Natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilat
U otopinu piperidin-2-karboksilne kiseline (30 g) u mravljoj kiselini (230 ml) doda se octeni anhidrid (147 ml) kap po kap. Nastalu egzotermnu reakciju se kontrolira hlađenjem reakcijske smjese u kupelji led/vode. Nakon miješanja 24 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (20 ml) i zatim se koncentrira u vakuumu. Dobiveno ulje se otopi u mješavini metanola (50 ml) i acetonitrila (500 ml). Doda se otopinu natrijevog hidroksida (10M, 23 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 8 sati. Dobiveni talog se odfiltrira, ispere s acetonitrilom i etil acetatom i osuši u vakuumskoj peći, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 8
5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-karbonitril
U otopinu natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata (2,0 g) (usporedbeni primjer 7) u diklormetanu (50 ml) pri sobnoj temperaturi i pod dušikom doda se para-toluen-sulfonil klorid (2,31 g). Nakon miješanja 10 minuta, smjesu se pomiješa kap po kap s akrilonitrilom (0,88 ml) i trietilaminom (1,5 ml) i miješanje se nastavi još 1 sat, nakon čega se doda drugi obrok trietilamina (1,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 18 sati i diklormetan se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu (50 ml) i ekstrahira se s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se ispare u vakuumu i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:4, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,38 g) kao narančasto ulje, MS: 147 (MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 6,48 (1H, d, J=3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J=3,1 Hz); 3,91 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m).
USPOREDBENI PRIMJER 9
(a) 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu 7-azaindola (25 g), para-toluensulfonil klorida (44,5g) i katalitičke količine tetrabutilamonijevog sulfata u suhom toluenu (300 ml) doda se natrijev hidroksid (160 g u 500 ml vode). Dvofaznu otopinu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se ekstrahira dva puta s toluenom (100 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se koncentriraju pod vakuumom. Dobivenu krutu tvar se triturira s dietil eterom i zatim se osuši pri 60°C pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (39,74 g) kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 136-138°C.
(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 4-nitro-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (proizveden je u skladu s postupkom koji su opisali A. Ippolito et al., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61) proizveden je 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao narančasta kruta tvar, tal. 145-146°C. HPLC metoda A): RT = 10,80 minuta.
(c) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 4-klor-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (usporedbeni primjer 64) proizveden je 4-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. MS: 307 (MH+). 1H NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d/IH), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).
(d) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9 (a), ali upotrebom 5-brom-1H-pirolo[2,3-b]-piridina, proizveden je 5-brom-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar, tal. 138-140°C.
(e) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 9(a), ali upotrebom 4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]-pirazina (usporedbeni primjer 42) proizveden je 4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]pirazin kao bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,44 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=4,5Hz); 7,69 (2H, d, J=6,8Hz); 7,57 (tt, J=6,2, 1,8Hz); 7,51 (1H, tt, J=6,8, 1,8Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2Hz); 7,42 (1H, d, J=4,5Hz); 6,92 (1H, d, J=4,5Hz) koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 10
2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [54,4 g, usporedbeni primjer 9(a)] u suhom tetrahidrofuranu (1200 ml) se ohladi na -78°C i pomiješa se s otopinom butil-litija u heksanu (2,5M, 92 ml) tijekom perioda od 20 minuta. Otopinu se drži 30 minuta pri -78°C, zatim se dodaje otopinu joda (101 g) u tetrahidrofuranu (600 ml) sve dok boja joda postane trajna (pribl. 300 ml). Smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani pod vakuumom. Ostatak se podijeli između etil acetata (1000 ml) i vode (500 ml) i vodu se ponovno ekstrahira s etil acetatom (2x500 ml). Organski ekstrakti se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata i odstrane pod smanjenim tlakom, čime se dobije žutu krutu tvar koju se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (79,6 g) kao blijedo žuta kruta tvar. tal. 105-107°C. MS: 399(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 11
(a) 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester Otopinu 5-metoksiindola (10 g) u suhom dimetilformamidu (150 ml) pri sobnoj temperaturi pomiješa s bromom (4 ml) kap po kap tako da temperatura ne poraste iznad 30°C. Smjesu se odmah pomiješa s trietilaminom (28 ml) i 4-di-metilaminopiridinom (0,5g) i zatim s otopinom di-terc-butildikarbonata (18g) u suhom dimetilformamidu (80 ml) i miješanje se nastavi još 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata (250 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske faze se. isperu s vodom (100 ml), zatim sa zas. otopinom NaCl (100 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom pentana i etil acetata (19/1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (23,4g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 111-112°C.
(b) Postupajući na isti način kao U usporedbenom primjeru 11(a) gore, ali upotrebom 5-cijano-indola, proizveden je 3-brom-5-cijano-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao siva kruta tvar, tal. 172-174°C. MS: 322(MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11(a), ali upotrebom 5,6-dimetoksi-indola, proizveden je 3-brom-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao lila kruta tvar. TLC: 0,6 (pentan/etil acetat : 19/1).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 5-benziloksi-6-metoksi-indola [proizveden je u skladu s metodom koju su opisali Benigny, J. D. i Minnys, R. L., Heterocycles, 387, 2, 1965] proizveden je 5-benziloksi-3-brom-6-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar. MS : (MH+). HPLC metoda A) : RT = 13,99 minuta.
(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 5-amino-indola i suviška di-terc-butildikarbonata, proizveden je 3-brom-5-terc-butoksi-karbonilamino-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao narančasto ulje. MS : 412 (MH+). TLC: RF = 0,8 (pentan/etil acetat : 9/1).
(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 11 (a), ali upotrebom 1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 31] proizveden je 3-brom-indol-1,6-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 6-metil ester kao blijedo ljubičasta kruta tvar, tal. MS: 355 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 12
(a) 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin
Miješanu otopinu 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [50 g, usporedbeni primjer 11 (a)] u tetrahidrofuranu (800 ml), pod dušikom, se pomiješa s tributilboratom (49,5 ml) i zatim se ohladi na -100°C i pomiješa s otopina n-butil-liti ja u heksanu (94 ml, 2,5M) uz održavanje temperature ispod -90°C. Po završenom dodavanju smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu tijekom 1 sata i pogasi se dodatkom leda (10 g). Organski dio se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i vode (400 ml). Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim se ispari. Dobivenu bornu kiselinu, krem obojenu krutu tvar (28 g), se otopi u dimetilformamidu (600 ml) i otopinu se pomiješa s 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridinom [38,3 g, usporedbeni primjer 10], zatim sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom (200 ml) i zatim s tetrakis(trifenilfosfin)paladijem[0] (3 g). Smjesu se grije 4 sata pod refluksom i zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i zatim se koncentrira da se odstrani dimetilformamid. Ostatak se podijeli između vode (400 ml) i etil acetata (500 ml) i vodeni dio se ekstrahira dva puta s etil acetatom (300 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko natrijevog sulfata i zatim se ispare. Zaostalu smeđu gumu se triturira s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (27 g) kao blijedo zelenu krutu tvar. MS: 418,43(MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-5-cijano-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(b)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, tal. 209-214°C. MS: 413 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(c)], proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao smeđa kruta tvar, MS: 446 (M-H+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 5-benziloksi-3-brom-6-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(d)], proizveden je 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao bezbojna kruta tvar. MS: 524(MH+). HPLC metoda A):
RT = 10,09 minute.
(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 3-brom-5-terc-butoksi-karbonilamino-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 11(e)], proizveden je {3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 503 (MH+). TLC: RF = 0,62 (pentan/etil acetat : 1/1).
(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 3-brom-indol-l,6-di-karboksilna kiselina 1-terc-butil ester 6-metil estera [usporedbeni primjer 11 (f)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 214-216°C. MS: 446(MH+).
(g) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jodo-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(d)] proizveden je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. HPLC metoda A): RT= 11,63 minute. MS: 494(MH+).
(h) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12 (a), ali upotrebom 4-klor-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(b)] proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin kao bijela kruta tvar. MS : 452 (MH+). 1H NMR (CDCl3): δ 8,4 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
(i) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 2-jod-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62(c)] proizveden je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b] piridin. MS: 494 (MH+).
(j) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 12(a), ali upotrebom 4-klor-2-jod-1-(para-toluen-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 62 (b)] i 4-tercbutilfenil borne kiseline proizveden je 4-klor-2-(4-terc-butilfenill)-1-(para-toluensulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. MS: 439 (MH+). TLC RF = 0,78 (etil acetat/heptane, 1:1).
USPOREDBENI PRIMJER 13
(a) {5-metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-indol-1-il}-octena kiselina etil ester Otopinu 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [6,6 g, usporedbeni primjer 12 (a)] u dimetilformamidu (100 ml), pod atmosferom dušika, pomiješa se s natrijevim hidridom (700 mg, 60%-tna disperzija u ulju). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 30 minuta, smjesu se pomiješa kap po kap s etil klor-acetatom (2,0 ml, 23,75 mmola) i miješanje se nastavi još 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (5,77 g) kao žuta kruta tvar, MS: 504 (MH+). HPLC metoda A): RT = 11,88 minuta.
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom metil jodida, proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, kao žuta kruta tvar, tal. 103-105°C. MS: 432 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [usporedbeni primjer 12(b)] i metil jodida, proizveden je 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril, kao bezbojna kruta tvar, tal. 189-191°C. MS: 427(MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (c)] i metil jodida, proizveden je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, kao smeđa kruta tvar, MS: 462(MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(d)] i metil jodida, proizveden je 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bezbojna kruta tvar. MS: 538(MH+). HPLC metoda A): RT =11,57 minuta.
(f) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom {3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil estera [usporedbeni primjer 12 (e)] i metil jodida, proizveden je {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 517 (MH+). TLC: RF = 0,7 (pentan / etil acetat : 1/1).
(g) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13(a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera [usporedbeni primjer 12(f)] i metil jodida, proizveden je 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 460(MH+). TLC: RF = 0,6 (pentan/etil acetat : 1/1).
(h) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-ihdol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbo-nitrila (usporedbeni primjer, 100) proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karbonitril kao žuta ulje. TLC: RF = 0,40 (etil acetat:heptan 1:1). MS: 457 (MH+).
(i) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 4-klor-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(h)] i metil jodida, proizveden je 4-klor-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao sivo bijela kruta tvar. MS: 466 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,35 (d, 1H); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, 1H); 7,16-7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H) 3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).
(j) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 13 (a), ali upotrebom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12 (i)] i metil jodida, proizveden je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuta kruta tvar, tal. 181-183°C. MS: 508 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 14
(a) 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-ol U otopinu 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [24,5 g, usporedbeni primjer 13(b)] u diklormetanu (500 ml), pri 0°C pod atmosferom dušika, doda se otopinu borovog tribromida u diklormetanu (60 ml, 1,0 M) i smjesu se miješa 1 sat pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi još 12 sati. U smjesu se doda otopinu natrijevog karbonata (1M, 250 ml) i snažno miješanje se nastavi još 3 sata. Istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom, ispere s diklormetanom (100 ml) i osuši, čime se dobije naslovni spoj (18,75g) kao bezbojna kruta tvar, tal. 256-257°C. MS: 418 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 14(a), ali upotrebom- 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 12(a)], proizveden je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ol kao bež kruta tvar, tal. 188-191°C. MS: 403(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 15
(a) 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [2,1 g, usporedbeni primjer 14(a) ] u suhom dimetilformamidu (50 ml) se pomiješa s kalijevim terc-butoksidom (620 mg) pri 0°C pod dušikom. Nakon miješanja 10 minuta, smjesa se pomiješa s alil bromidom (480 μl) i zatim se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu. Miješanje se nastavi još 6 sati, nakon čega se smjesu prelije oprezno u vodu i vodenu fazu se ekstrahira temeljito s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (100 ml), zatim se osuše preko natrijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,2 g) kao žuta pjena, tal. 257-259°C. MS: 458(MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15 (a), ali upotrebom etil-2-kloracetata proizveden je {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etil ester kao žuta kruta tvar. TLC: RF = 0,45 (etil acetat7pentan : 1/1). MS: 504 (MH+).
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15(a), ali upotrebom etil 2-bromproprionata, proizveden je 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionska kiselina etil ester kao žuta kruta tvar. TLC: RF = 0,47 (etil acetat/pentan : 1/1). MS: 519(MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15 (a), ali upotrebom etil-1-bromciklobutan-karboksilata, proizveden je 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil ester kao bezbojna kruta tvar, tal. 189-190°C. MS: 544 (MH+).
(e) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 15(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-ola (primjer 7) i etil 1-brom-ciklobutan karboksilata proizveden je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil-karboksilna kiselina etil ester kao žuto smeđa kruta tvar. TLC: RF = 0,23 (diklormetan/metanol, 19:1). HPLC metoda A): RT = 7,71 minute.
USPOREDBENI PRIMJER 16
3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol
Otopinu 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [45,7 mg, usporedbeni primjer 15 (a)] u acetonu (10 ml) se pomiješa s otopinom 4-metilmorfolin-N-oksida (6 mg) u vodi (1 ml). Tu smjesu se zatim pomiješa s osmijevim tetroksidom (2,5 mas. % u terc-butanolu, 6 kapi) i smjesu se-.miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (75 ml) i ekstrahira temeljito s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (75 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s etil acetatom čime se dobije naslovni spoj (33 mg) kao bezbojna kruta tvar. TLC: RF = 0,25 (etil acetat). MS: 492(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 17
3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ol i
3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol
Otopinu 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [91 mg, usporedbeni primjer 15(a)] u suhom tetrahidrofuranu (5 ml) se pomiješa s otopinom kompleksa bor-tetrahidrofurana u tetrahidrofuranu (1200 μl, 1,0 M). Nakon miješanja 7 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pomiješa s etanolom (9 kapi), 5N kalijevim hidroksidom (4 kapi) i vodikovim peroksidom (6 kapi) i miješanje se nastavi još 12 sati, nakon čega se istaloži bijela kruta tvar. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (50 ml) i pH te smjese se namjesti na 10 dodatkom otopine (IM) kalijevog hidroksida i zatim se temeljito ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i zatim se ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:1, v/v) čime se dobije 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ol (50 mg).kao bezbojna kruta tvar [TLC: RF = 0,15 (etil acetat). MS: 476(MH+)] i 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol (8 mg) kao bezbojna kruta tvar. [TLC: RF = 0,3 (etil acetat); MS: 476(MH+)].
USPOREDBENI PRIMJER 18
(a) Trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester Suspenziju 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [398 mg, usporedbeni primjer 14(a)] u diklormetanu (10 ml), ohlađenu nao -78°C u atmosferi dušika se pomiješa s trietilaminom (0,15 ml) i zatim s N-fenililtrifluormetansulfonimidom (1,7 g). Dobivenu smjesa se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu, miješanje se nastavi još 12 sati i zatim se doda zasićen natrijev bikarbonat (20 ml). Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s diklormetanom (20 ml). Sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (380 mg) kao bezbojna kruta tvar. MS: 492(MH+). HPLC metoda A): RT = 2,02 minute.
(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 18(a), ali upotrebom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-6-il)-1H-indol-5-ola (primjer 7) proizveden je 2-(1-metil-5-trifluormetilsulfoniloksiindol-3-il)-1H-pirolo-[2,3-b]pirazin kao crvena kruta tvar. HPLC metoda A) : RT = 8,12 minuta. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,30 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J=3,5 Hz); 8,23 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d, J=8,6Hz); 7,08 (1H, s); 3,96 (3H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 19
(a) 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metil ester
Otopinu trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera [300 mg, usporedbeni primjer 18 (a)] u mješavini suhog dimetilformamida (10 ml), metanola (6 ml) i trietil-amina (2 ml) se pomiješa s paladijevim acetatom (24 mg) i 1,3-bis(difenilfosfino)propanom i smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku posudu se kroz čep uvodi ugljikov monoksid konstantnom brzinom i smjesu se grije pri 90°C sve dok TLC pokaže da više nema polaznog materijala {etil acetat/pentan : 2/3). Smjesu se zatim koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između diklor-metana i vode. Organski fazu se ispere sa zasićenom otopinom litijevog klorida, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (200 mg) kao bezbojna kruta tvar. MS: 460(MH+). HPLC metoda A) : RT = 10,23 minuta.
(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 19(a), ali upotrebom 2-(1-metil-5-trifluormetil-sulfoniloksiindol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]pirazina (usporedbeni primjer 18(b)), proizveden je metil 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilat kao smeđa kruta tvar. MS 307 (MH+). HPLC metoda A): RT = 6,64 minute.
USPOREDBENI PRIMJER 20
2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [100 mg, usporedbeni primjer 13 (c)] u toluenu (10 ml) se pomiješa s trimetilkostrenim azidom (56 mg, 0,28 mmol) i zatim se grije 14 sati pod refluksom. Bijeli talog se skupi filtracijom, ispere se s toluenom (10 ml) i zatim se osuši, čime se dobije naslovni spoj (125 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 240-243°C (uz raspadanje). MS: 633 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 21
2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin i 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Metil jodid (2,5 ml) se doda u otopinu 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [620 mg, usporedbeni primjer 20] pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim pusti miješati 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije u vodu i zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakt se ispere sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i petrol etera (1:1, v/v) čime se dobije 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin (191 mg)- kao -bezbojna kruta tvar, [MS : 506(MNa+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,39 (dd, 1H, J=4,8 i l, 6 Hz); 7,97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J=4,0 Hz); 7,90 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J=8,7 i 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J=8,7 i 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H); 7,30 (dd, 1H, J=7,7 i 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H) ] i 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (77 mg) kao bezbojna kruta tvar, tal. 215-218°C [MS : 506 (MNa+)].
USPOREDBENI PRIMJER 22
1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-etanon
K suhom otplinjenom dimetilformamidu (110 ml) pod dušikom i pri sobnoj temperaturi dodaju se uzastopno trifluor-metan-sulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester [2,2 g, usporedbeni primjer 18], trietilamin {1,15 ml), n-butil-vinil eter (2,87 ml), 1,3-bis(difenilfosfinopropan) (413 mg) i paladijev acetat (232 mg). Smjesu se grije 2 sata pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se doda k solnoj kiselini (90 ml, 1M). Tu smjesu se ekstrahira s diklormetanom (200 ml). Organski ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (1,1 g) kao žuta kruta tvar, tal. 177-178°C. MS: 444(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 23
(a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-irrdol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin
Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [1,17 g, usporedbeni primjer 14 (a)] u suhom dimetilformamidu (50 ml) se pomiješa sa cezijevim karbonatom (1,1 g) i tetrabutilamonijevim hidrogen sulfatom (40 mg). Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se pomiješa s (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil-paratoluensulfonatom (0,96 g) i zatim se grije pri 120°C preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli dva puta između diklormetana (100 ml) i vode (50 ml) i vodeni slojevi se ekstrahiraju s diklormetanom (100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (150 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (199:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (1,04 g) kao žuta ulje, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J=8,3 i 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94-3,98 (2H, m); 4,10 (1H, dd, J=8,20 i 6,5 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,98 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,56 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,7 i 1,6 Hz); 8,33, (1H, dd, J-4,9 i 1,7 Hz).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23(a), ali upotrebom (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil-paratoluensulfonata, proizveden je 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao žuto ulje, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3) 2SO]: δ 1,33 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (1H, dd, J=8,3 i 6,5 Hz); 3,88 (3H, s); 3,97-3,99 (2H, m); 4,11 (1H, dd, J=8,3 i 6,6 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H,_s); 6,94 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,97 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,25 (2H, d, J=8, l Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,9 Hz); 7,44 (1H. d. J-8,8 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,63 (1H, s); 7,95 (1H, dd, J=7,81 i 1,7 Hz); 8,33 (1H, dd, J=4,88 i 1,7 Hz).
(c ) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23 (a), ali upotrebom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 28 (a)], proizveden je 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin kao krem kruta tvar. MS: 548(MH+). HPLC metoda A): RT = 11,60 minuta.
(d) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 23(a), ali upotrebom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [usporedbeni primjer 14 (b)] i etil 1-bromciklobutan karboksilata, proizveden je 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina etil ester)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etil ester kao krem kruta tvar. MS: 657 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,35 (1H, dd, J =4,8 i 1,6 Hz); 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,28 (1H, dd, J=7,7 i 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J=8,9 i 2,4 Hz); 6,68 (1H, s); 6,64 (1H, d, J=2,4 Hz); 5,12 (1H, dd, J=8,8 i 8,8 Hz); 4,13-4,03 (4H, m); 3,66 (1H, dd, J-9,4 i 9,4 Hz); 2,64-1,82 (13H, m); 1,15 (3H, t, J=7, 1 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz).
USPOREDBENI PRIMJER 24
(a) (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol
Otopinu 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-il-metoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [1,04 g, usporedbeni primjer 23(b)] u metanolu (20 ml) se pomiješa sa solnom kiselinom (20 ml, 1M) i zatim se grije 3 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (380mg) kao bistro ulje. TLC: RF = 0,2 (pentan/etil acetat : 1/2). MS: 492(MH+).
(b) Postupajući na isti način kao u primjeru 24 (a), ali upotrebom 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1, 3]dioksolan-4-il-metoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 23(a)], proizveden je (R)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol kao bistro ulje. MS: 492 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,33 (1H, dd, 4,9, J=1,7 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,8 i 1,7 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,45 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 i 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,l Hz); 6,96 (1H, d, J=2,3 Hz); 6,92 (1H, dd, J=8,8 i 2,3 Hz); 6,75 (1H, s); 4,93 (1H, s); 4,66 (1H, s); 5,13 (1H, d, J=5,13 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J=5, 9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23 (3H, s).
(c) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 24 (a), ali upotrebom 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 23 (c)] proizveden je (R)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b] -piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-l,2-diol kao krem kruta tvar. MS: 522(MH+). HPLC metoda A): RT = 8,15 minuta.
USPOREDBENI PRIMJER 25
2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu trifenilfosfina (470 mg) i diizopropil-diazo-dikarboksilata (350 μl) u suhom toluenu (15 ml) se pomiješa s 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-olom [150 mg, usporedbeni primjer 14(a)] zatim s 1-metoksi-2-propanolom (150 μl). Dobivenu smjesu se grije 5 sati pod refluksom i zatim se ohladi i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (50 mg) kao bistro ulje. TLC: Rp = 0,65 (pentan/etil acetat : 1/1). MS: 480(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 26
N-hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksamidin
Otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [2,11 g, usporedbeni primjer 13 (c)3 u etanolu (150 ml) pri sobnoj temperaturi se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (1,72 g) i kalijevim karbonatom (3,43 g). Reakcijsku smjesu se grije 15 sati pod refluksom i pod dušikom i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari čime se dobije naslovni spoj (2,8 g) kao tamno zelena kruta tvar. MS: 460 (MH+). HPLC metoda A) : RT = 6,19 minuta.
USPOREDBENI PRIMJER 27
2-[1-metil-5- (5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
K suspenziji N-hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboks-amidina [0,7 g, usporedbeni primjer 26] u toluenu (30 ml) pri sobnoj temperaturi i pod dušikom doda se octeni anhidrid (0,467 g). Reakcijsku smjesu se grije 4,5 sata pod refluksom i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari, čime se dobije naslovni spoj (0,32g) kao tamno crveno ulje koje se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 28
2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopinu 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [6,26 g, usporedbeni primjer 13 (e)] u acetonitrilu (500 ml) se pomiješa s natrijevim jodidom (4,38 g) i zatim s trimetil-silil kloridom (3,17 ml). Smjesu se miješa 3 sata pri 40°C i zatim se pomiješa s daljnjim obrokom natrijevog jodida (4,38 g) i trimetilsilil kloridom (3,17 ml). Nakon miješanja daljnjih 12 sati pri 40°C reakcijsku smjesu se ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (200 ml) i smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare. Zaostalu smeđu pjenu se triturira s etil acetatom i diizopropil eterom, čime se dobije naslovni spoj (3,04 g) kao svjetlo smeđu krutu tvar, tal. -211-214°C. HPLC metoda A): RT = 9,30 minute.
USPOREDBENI PRIMJER 29
1-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutan-karboksilna kiselina etil ester
Natrijev hidrid (43 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) se doda u miješanu otopinu 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [400 mg, usporedbeni primjer 28 (a)] u suhom dimetilformamidu (20 ml) pod dušikovom atmosferom i pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pusti miješati 1 sat i zatim se pomiješa s etil-1-bromciklobutankarboksilatom (216 μl) i miješanje se nastavi preko noći. Doda se još jedan obrok natrijevog hidrida (43 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) i etil 1-bromciklobutankarboksilata (216 μl) i zatim se smjesu grije 5 sati pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i ispari, a ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Žuti ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (2:3, v/v) čime se dobije naslovni spoj (266 mg) kao žuto ulje. MS: 576(MH+). HPLC metoda A): RT = 11,07 minuta.
USPOREDBENI PRIMJER 30
[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)--1H-indol-5-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester
Otopinu {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina terc-butil estera [0,3 g, usporedbeni primjer 13 (f)] u metanolu (15 ml) se pomiješa s otopinom kalijevog hidroksida (5N, 2 ml) i zatim se grije 4 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se triturira s vodom, čime se dobije naslovni spoj (0,2 g) kao žuto smeđa kruta tvar. MS: 263(MH+)-. TLC: RF = 0,3 (etil acetat).
USPOREDBENI PRIMJER 31
1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester
Otopinu 1H-indol-6-karboksilne kiseline (10 g) u metanolu (300 ml) se pomiješa s koncentriranom sumpornom kiselinom (0,5 ml) i zatim se grije 10 sati na parnoj kupelji. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između zasićene otopine natrijevog bikarbonata (150 ml) i diklormetana (150 ml). Vodeni sloj se dalje ekstrahira dva puta s diklormetanom (150 ml). Sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (7,4 g) kao bijela kruta tvar, tal. 79-81°C. MS: 176(MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 32
Dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amin
Otopinu dimetilamina u tetrahidrofuranu (0,5 ml, 2,0 M) pri 0°C se pomiješa s ledenom octenom kiselinom (15 μl) i zatim s formaldehidom (75 μl, 40%-tna otopina). Nakon miješanja 10 minuta pri 0°C, tu smjesu se pomiješa sa 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazinom [0,195 g, primjer 2(c)] i zatim s tetrahidrofuranom (3 ml) da se osigura potpuno otapanje. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se miješa preko noći, zatim se razrijedi s etil acetatom (5 ml) i zatim se ekstrahira tri puta sa solnom kiselinom (5 ml, 1N). Sjedinjeni kiseli ekstrakti se namjeste na pH 6-7 dodatkom otopine kalijevog hidroksida (5N). Dobivenu blijedo žutu krutu tvar se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,16 g) kao blijedo žuta kruta tvar, tal. 191-192°C.
USPOREDBENI PRIMJER 33
Trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijev jodid
Otopinu dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il-metil)-amina [5,1 g, usporedbeni primjer 32] u etil acetatu (100 ml) pri 0°C se pomiješa s otopinom jodmetana (40 ml) u etanolu (150 ml). Dobivenu smjesu se miješa 2 sata pri 0°C. Istaloženu krutu tvar se odfiltrira i zatim se ispere s etil acetatom (10 ml) i zatim s dietil eterom (20 ml), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (4,5g), tal. 224-225°C.
USPOREDBENI PRIMJER 34
(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitril
Otopinu kalijevog cijanida (0,84 g) u vodi (20 ml) doda se brzo u miješanu otopinu trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijevog jodida [1,1 g, usporedbeni primjer 33] u dimetilformamidu (20 ml) i smjesu se grije 6 sati pri 75°C. Otopinu se ohladi i razrijedi s vodom (100 ml) i istaloženu krutu tvar se odfiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar, tal. 247-248°C.
USPOREDBENI PRIMJER 35
(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-octena kiselina
Otopinu (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]piraziri-7-il)-aceto-nitrila [70 mg, usporedbeni primjer 34] u kalijevom hidroksidu (10M, 5 ml) se grije 1,5 sata pri 100°C. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti, zatim se razrijedi s vodom (25 ml) i zatim - se zakiseli na pH 1 dodatkom koncentrirane solne kiseline. Dobivenu blijedo žutu krutu tvar se odfiltrira, zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (40 mg) kao žuta kruta tvar, tal. 276-277°C.
USPOREDBENI PRIMJER 36
1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid
U otopinu 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [500 mg, usporedbeni primjer 13 (c)] u tetrahidrofuranu (20 ml) pri 0°C doda se diizobutilaluminijev hidrid (12 ml, 1M u tetrahidrofuranu) pod atmosferom dušika. Dobivenu otopinu se zatim pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se pri toj temperaturi 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u otopinu hladne 1N vodene solne kiseline (20 ml). Nakon 1 sata, smjesu se zaluži sa zasićenim vodenim natrijevim hidroksidom i ekstrahira s etil acetatom (40 ml). Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom (2x20 ml). Organski ekstrakti se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (221 mg) kao bijela kruta tvar, tal. 188-189°C. MS: 430 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 37
3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il]-akrilna kiselina etil ester
Trietilfosfonoacetat (60 ml) se doda pri 0°C u suspenziju natrijevog hidrida (22,4 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u dimetoksietanu (3 ml). Dobivenu suspenziju se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Doda se 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid [120 mg, usporedbeni primjer 36] u dimetoksietanu (2 ml) i miješanje se nastavi još 3 sata. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom (2x30 ml). Sjedinjeni organski dio se zatim ispere sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim koncentrira u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (126mg) kao žuta kruta tvar, tal. 159-162°C. MS: 500 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 38
(a) 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionska kiselina etil ester
Paladij (15,7 mg, 10% na aktiviranom ugljenu) se doda k suspenziji 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-akrilna kiselina etil estera [100 mg, usporedbeni primjer 37] u industrijskom metiliranom špiritu (25 ml). Dobivenu suspenziju se zatim miješa 16 sati u atmosferi vodika. Reakcijsku smjesu se zatim profiltrira kroz celitni filter i filtrat se ispari u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se triturira s vodom, profiltrira i osuši čime se dobije naslovni spoj (92 mg) kao bijelu krutu tvar, tal. 280-282°C. MS: 502 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao gore u primjeru 38(a), ali upotrebom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]prop-2-enpnata (usporedbeni primjer 47), proizveden je etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionat kao narančasta guma koju se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,20 (1H, .d, J=8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 4,07 (2H, q, J=7,6 Hz); 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz); 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz); 2,70 (6H, s); 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz).
USPOREDBENI PRIMJER 39
4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Postupajući na isti način kao u primjeru 18, ali upotrebom 2-(1-N-tercbutiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]-piridina (usporedbeni primjer 40) proizveden je naslovni spoj kao žuto smeđa kruta tvar. HPLC metoda A): RT = 8,49 minuta. MS: 448 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 40
2-(1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Miješanu otopinu diizopropilamin (0,21 ml) u tetra-hidrofuranu (5 ml), pri -70°C i pod dušikom, se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (0,6 ml, 2,5M) tijekom 5 minuta, uz održavanje temperature ispod -65°C. Nakon miješanja 1 sat, smjesu se doda pri -30°C u otopinu 4-metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (usporedbeni primjer 41, 280 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) uz održavanje temperature ispod -25°C. Kad se zagrije na -15°C tijekom 1 sata doda se otopinu cinkovog klorida u tetrahidrofuranu (2,8 ml, 0,5M) održavajući temperaturu ispod -10°C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se pomiješa s tetrakis (trifenilfosfin)paladijem[0] (-54 mg_) i 3-brom-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil esterom (usporedbeni primjer 11(a), 152 mg) i miješa se još 16 sati pri 60°C i zatim se pomiješa s vodom (30 ml). Smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 25 ml). Sjedinjeni organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 15 ml), osuši se preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj (45 mg) kao bijela pjena. TLC RF = 0,34 (etil acetat/pentan : 1/1). HPLC metoda A): RT = 9,72 minuta.
USPOREDBENI PRIMJER 41
4-metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Mješavinu 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9(b), 0,77 g] i suhog dimetilformamida (25 ml) se pomiješa s natrijevim metoksidom (0,17 g) i miješa se 16 sati pri 50°C. Zatim se doda drugi obrok natrijevog metoksida (0,085 g) i miješanje se nastavi još 8 sati, zatim se dimetilformamid odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu (100 ml) i ispere s mješavinom vode i zas. otopine NaCl (1/1, 60 ml). Organski dio se osuši preko magnezijevog sulfate i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj kao krem kruta tvar. HPLC: RT = 9,73 minute. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J=9,4 Hz); 7,71 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J=9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J=3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 42
4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Suspenziju 1-(2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-on)-1H-pirolo[2,3-b]piridinijevog tetrafluorborata (usporedbeni primjer 43, 1,0 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) se pomiješa s otopinom fenilmagnezijevog bromida u tetrahidrofuranu (9,6 ml, 1M) i miješa se 72 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda vodu ((100 ml) i tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu. Ostatak se ekstrahira s klorformom (3 x 100 ml), i sjedinjeni organski dio se osuši preko natrijevog sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i metanola (99:1 v/v), čime se dobije naslovni spoj (83 mg) kao bijela kruta tvar. MS: 195 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,27 (1H, d, J=4,1 Hz); 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,19 (1H, d, J-3,5 Hz); 6,60 (1H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 43
1-(2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-one)-1H-pirolo[2,3-b]-piridinij tetrafluorborat
Mješavinu etil 0-2,4,6-trimetilsulfonilaceto-hidroks-amata (28,5 g) u perklornoj kiselini (160 ml, 70%) se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se doda diklor-metan (30 ml). Smjesu se prelije na led/vodu (l litra) i brzo se ekstrahira tri puta s diklormetanom (100 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa zas. otopinom NaCl (100 ml) i osuše preko natrijevog sulfata. Organski dio se zatim doda polako u otopinu 1H-pirolo-[2,3-b]piridina (11,8 g) u diklormetanu (100 ml). Filtracijom se dobije 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridinij 2,4,6-trimetilfenilsulfonat, koju se upotrebljava izravno u slijedećem stupnju.
Mješavinu 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridinij 2,4,6-tri-metilfenilsulfonata (16,6 g) i 3-acetil-6-metil-2H-piran-2,4 (3H)--diona (8,8 g) u koncentriranoj solnoj kiselini (40 ml) se miješa 4 sata pod refluksom, zatim se ohladi i koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etanolu (30 ml) i razrijedi s otopinom tetrafluorborne kiseline u dietil eteru (54% v/v, 30 ml) i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Filtracijom se dobije naslovni spoj (15,0 g) kao bijelu krutu tvar, tal. 247-248°C. 1H NMR [(CD3) 2SO] : δ 9,24 (1H, d, J=7,5 Hz); 9,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 8,08 (1H, d, J=4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 44
(a) dimetil 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]-propionska1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat
U otopinu dimetil malonata (1,3 g) otopljenog u N-metilpirolidinonu (30 ml) pri 0°C pod dušikom doda se natrijev hidrid (0,39g). Nakon 10 minuta doda se otopinu [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metil-trimetilamonijevog jodida [1,12 g, usporedbeni primjer 45(a)] i reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i pusti se miješati 3 sata. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (200 ml) i ekstrahira tri puta s etil acetatom (100 ml). Sjedinjene organske frakcije se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,5g) kao bijela kruta tvar. 1H NMR(CDCl3) : δ 9,48 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J=9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J=8,-2 Hz); 3,63 (2H, d, J=8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44 (a), ali upotrebom [6-(4-(1-metil)etoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetil amonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (b)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao bež kruta tvar. MS:398 (MH+). 1H NMR[CDC13] : δ 10,1 (široki s, 1H); 8,41(d, 1H, J=2,3 Hz); 8,16(d, 1H, J=2,3 Hz); 7,62(d, 2H, J=8,21 Hz); 7,03(d, 2H, J=8,20 Hz); 4,64 (m, 1H); 4,45(t, 1H); 3,78(d, 1H); 3,60(s, 6H); l,41(d, 6H, J=4,41 Hz).
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44(a), ali upotrebom [6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (c)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao sivo bijela kruta tvar. NMR DMSO 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (t, 1H) 3,7 (s, 6H), 3,6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 44 (a), ali upotrebom [6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijevog jodida [usporedbeni primjer 45 (d)], proizveden je dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska 1,1-dikiselina 1,1-dikarboksilat kao sivo bijela kruta tvar. MS: 369 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 45
(a) [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetilamonijev jodid
U otopinu [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin-7-il]metildimetilamina [0,8 g, usporedbeni primjer 46(a)] u tetrahidrofuranu (50 ml) pod dušikom pri 40 C doda se metil jodid (4,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata i otapalo se ispari. Ostatak se istjera s toluenom (30 ml) i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja u slijedećoj reakciji.
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom 6-(4-(1-metil)etoksi)-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (b)], proizveden je [6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltri-metilamonijev jodid kao bež kruta tvar, koju se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom [6-(4-fluorfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (c)], proizveden je 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]-pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid kao žuta kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 45 (a), ali upotrebom [6-(4-metoksifenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [usporedbeni primjer 46 (d)], proizveden je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid kao sivo bijela kruta tvar. MS: 297 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 46
(a) [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metildimetilamin
U otopinu dimetilamina (15 ml 2M otopine u tetra-hidrofuranu) i octene kiseline (0,45 ml) pri 0 C doda-se formaldehid (2,25 ml 40%-tne vodene otopine). Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta. Doda se otopinu 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [6,9 g, primjer 1 (w)] u tetrahidrofuran (400 ml) i reakcijsku smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijsku smjesu se ispere s 1N otopinom natrijevog hidroksida, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfate i ispari u vakuumu. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom tetrahidrofurana i metanola (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,8g) kao žuta kruta tvar. MS: 309 (MH+). HPLC metoda A) : RT = 1,93 minute.
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46 (a), ali upotrebom 6-[4-(1-metil)etoksi-fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer 1 (ae)], proizveden je 6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metil-dimetilamin kao bež kruta tvar.
(c) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46(a), ali upotrebom 6-(4-fluorfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazina [primjer 1 (ae)] , proizveden je [6-(4-fluorfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamin kao sivo bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
(d) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 46(a), gore ali upotrebom 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [primjer 1(af)] , proizveden je [6-(4-metoksifenil-5H-pirolo[2,3-bJpirazin-7-il]metildimetilamin kao sivo bijela kruta tvar. MS: 282 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 47
Etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]prop-2-enonat
U otopinu 6-(4-amino-3-brom)fenil-5H-pirolo[2,3-b]-pirazina [0,1 g, usporedbeni primjer 48] u suhom dimetil-formamidu (10 ml) u uskoj, cijevi doda se etil akrilat (0,25 ml), paladij(II) acetat (0,05 g), tri-(2-metilfenil)fosfin (0,07 g) i tributilamin (0,8 g). Cijev se začepi i grije se 24 sata pri 95°C i zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi daljnih 24 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (150 ml) i ekstrahira u etil acetat (100 ml), ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon koncentriranja u vakuumu, dobivenu narančastu gumu se triturira s toluenom, čime se dobije naslovni spoj kao narančastu krutu tvar (0,04g). TLC: RF = 0,46 (etil acetat). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,89 (1H, d, J=16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,19 (1H, s); 6,81 91H, d, J=16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J=7, l Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz).
USPOREDBENI PRIMJER 48
6-(3-brom-4-dimetilamino)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
U miješanu otopinu 4-(dimetilamino)benzonitrila (2,19 g) u kloroformu (15 ml) doda se piridin (1,2 ml) i otopinu broma (0,75 ml) u kloroformu (15 ml), kap po kap tijekom 45 minuta. Po završenom dodavanju, smjesu se miješa još 30 minuta. Reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom i ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl i ispari čime se dobije žuto ulje 3-brom-4-dimetilaminobenzonitrila koje se otopi u tetrahidrofuranu (25 ml). U međuvremenu, miješanu otopinu diizopropilamina (2,7 ml) u tetrahidrofuranu (50 ml), pri -15°C i pod dušikom se pomiješa s otopinom n-butil-litrja u heksanu (7,70 ml, 2,5M) tijekom 30 minuta, uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa s metilpirazinom (1,21 g) tijekom 15 minuta, zatim se miješa još 1 sat. Doda se otopinu 3-brom-4-(dimetilamino)benzonitrila tijekom 1 sata održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu se pomiješa s mješavinom vode i etil acetata (1:1 v/v) i smjesu se miješa 15 minuta. Dobiveni talog se skupi filtracijom i ispere temeljito s voda/etil acetatom (1:1 v/v), čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (1,0 g). TLC: RF = 0,41 (etil acetat).
USPOREDBENI PRIMJER 49
6-(3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin
Miješanu otopinu diizopropilamin (3,6 ml) u tetra-hidrofuranu (133 ml), pri -15°C i pod dušikom, se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (11,21 ml, 2,5M) tijekom 30 minuta uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja 30 minuta, smjesu se pomiješa s metil-pirazinom (2,04 g) tijekom 15 minuta, zatim se miješa još 1 sat i zatim se pomiješa s otopinom 3-terc-butildimetil-sililoksi-4-metoksibenzonitrilom (5,7 g, usporedbeni primjer 50) u tetrahidrofuranu (20 ml) tijekom 1 sata održavajući temperaturu ispod -10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperature tijekom 2 sata, zatim se pusti stajati preko noći, zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i dobivenu smjesu se podijeli između etil acetata i vode. Dva sloja se rastave, i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom diklormetana i- metanola (32:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,62g) kao žuto smeđa kruta tvar, koju se upotrebljava izravno u slijedeće stupnju. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J-8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); O, 82 (9H, s); 0,01 (6H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 50
3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)benzonitril
Otopinu izo-vanilina (10,0 g) u dimetilformamidu (100 ml) se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (9,14 g) i grije se pod refluksom 1 sat. Dimetilformami d se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Vodenu frakciju se temeljito ekstrahira s etil acetatom i sjedinjene organske frakcije se osuše preko natrijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu čime se dobije smeđu krutu tvar, koju se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml). Nakon miješanja s natrijevim hidridom (2,8 g), reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu terc-butildimetilsilil klorida (10,9 g) u tetrahidrofuranu (50 ml) i smjesu se miješa pod dušikom preko noći. Smjesu se podijeli između vode i dietil etera. Organski ekstrakt se osuši preko natrijevog sulfata, koncentrira u vakuumu i podvrgne vakuumskoj kromatografiji na stupcu silika gela ispirući s mješavinom pentana i diklormetana (1:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (14,7 g) kao bezbojno ulje koje se upotrebljava neposredno u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3770 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).
USPOREDBENI PRIMJER 51
4-(1-metil)etoksibenzonitril
Otopinu 4-cijanobenzena (1 g) u heksametilenetetraminu (10 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi dok se otopi. Zatim se doda 25%-tni vodeni natrijev hidroksid (2,7 ml) i dobivenu otopinu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Kap po kap se doda 1-metil-etil jodid (5,71 g) i dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 5 sati i zatim se prelije u vodu (30 ml). Smjesu se ekstrahira tri puta s etil acetatom (30 ml) i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i heptana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,2 g) kao bijela kruta tvar. MS: 162 (MH+). IH NMR(CD3)2SO: δ: 7,58(d, 2H, J=8,12 Hz); 6,84(d, 2H, J=8,12Hz); 4,62(m, 1H); l,38(d, 6H, J=5,4 Hz).
USPOREDBENI PRIMJER 52
1H-5-cijano-1-metil-2-(metiltio)imidazol
Otopinu 1H-1-metil-2- (metiltio)imidazol-5-karboksaldehida (0,76 g) [usporedbeni primjer 53(a)] u dimetilformamidu (15 ml) se pomiješa s hidroksilamin hidrokloridom (0,68 g). Smjesu se refluktira 4 sata, ohladi na sobnu temperaturu i prelije u vodu. Doda se etil acetat i organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari čime se dobije naslovni spoj (0,47g) kao bež kruta tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja, tal. 115°C. MS: 154 (MH+).
USPOREDBENI PRIMJER 53
(a) 1H-1-metil-2-(metiltio) imidazol-5-karboksaldehid
Miješanu otopinu 1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il-metanola (8,1 g) [usporedbeni primjer 54] i manganovog dioksida (28,97 g) u diklormetanu (160 ml) se refluktira 7 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira kroz celitni filter. Diklormetan se ispari čime se dobije naslovni spoj (6,61g) kao žuta kruta tvar, koju se upotrebljava neposredno u slijedećoj reakciji.
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 53(a), ali upotrebom 1-metil-5-fenilpirazol-3-il-metanola [usporedbeni primjer 66], proizveden je 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehid, tal. 106-108°C.
USPOREDBENI PRIMJER 54
1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-ilmetanol
U miješanu suspenziju 1H-1-metil-2-(tio)imidazol-5-il-metanola (5 g) [usporedbeni primjer 55] u metanolu (500 ml) doda se kap po kap 1N otopinu natrijevog hidroksida (36 ml) pri sobnoj temperaturi. Suspenziju se miješa 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se jodmetan i miješanje se nastavi 12 sati. Ostatak nakon isparavanja metanola se otopi u diklormetanu i doda se vodu. Organski sloj se ispere s vodom, zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari. Ostatak kristalizira iz etera, čime se dobije naslovni spoj (4,3 g) kao bijela kruta tvar, tal. 51°C.
USPOREDBENI PRIMJER 55
1H-1-metil-2-(tio)imidazol-5-ilmetanol
Mješavinu od 12,8 g dimera dihidroksiacetona, 20,7 g kalijevog tiocijanata i 12,4 g metilamina doda se u otopinu od 16 ml octene kiselina i 100 ml butanola~. Dobivenu bijelu smjesu se miješa 70 h nakon čega se to suspendira u 50 ml vode i profiltrira. Krutu tvar se ispere s vodom (60 ml), zatim s dietil eterom (60 ml) i osuši se u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (16 g) kao bijela kruta tvar, tal. 204°C.
USPOREDBENI PRIMJER 56
(a) 3-cijano-1-metil-1H-indazol
Natrijev hidrid (0,37 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) doda se u otopina 3-cijano-1H-indazola (1,20 g, usporedbeni primjer 57 ) u suhom dimetilformamidu (30 ml) pod atmosferom dušika i pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pusti miješati 1 sat i zatim se pomiješa s metil jodidom (0,85 ml) i miješanje se nastavi još 1 sat. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u led-vodu (15 ml). Istaloženu krutu tvar se profiltrira i zatim se ispere s vodom i zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj (0,80 g) kao bež krutu tvar, tal.73°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,91 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 4,21 (s, 3H).
(b) Postupajući na isti način kao gore u usporedbenom primjeru 56(a), ali upotrebom 3-cijano-4-fenil-1H-pirola [usporedbeni primjer 58], proizveden je 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirol.
USPOREDBENI PRIMJER 57
3-cijano-1H-indazol
Otopinu o-aminobenzil cijanida (0,5 g) u vodenoj solnoj kiselini 1N (9,6 ml) pomiješa se s vodenom otopinom natrijevog nitrite (1N, 3,85 ml). Nakon miješanja 15 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira. Krutu tvar se prekristalizira iz etanola, čime se dobije naslovni spoj"(0,4 g) kao žuta kruta tvar, tal. 138-140°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,89 (d, 1H, J=7,7Hz); 7,76 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,48 (t, 1H); 7,41 (t, 1H).
USPOREDBENI PRIMJER 58
3-cijano-4-fenil-1H-pirol
Otopinu cinamonitrila (16,53 g) i (para-toluen-sulfonil)metilizocijanida (25 g) u mješavini etera i dime t i 1 sulfoksida (450 ml, 2:1) doda se kap po kap u miješanu suspenziju natrijevog hidrida (6,14 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u eteru (50 ml). Odvija se egzotermna reakcija. Reakcijsku smjesu se zatim miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se razrijedi s vodom (500 ml) i tu smjesu se ekstrahira tri puta s eterom (250 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne kromatografskom filtriranju na umetku silicijevog oksida ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (11, 1:4, v/v) i zatim s mješavinom etil acetata i pentana (21, 2:3, v/v). Frakcije koji sadrže potreban materijal se ispare i ostatak se suspendira u pentanu (500 ml) uz miješanje i zatim se profiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao kruta tvar, tal. 120-122°C. MS: 167 (MH-).
USPOREDBENI PRIMJER 59
4-pirazinil-1-buten
Otopinu litij diizopropilamina [proizveden je iz otopine butil-litija u heksanu (100 ml, 2,5M) i diizopropilamina (25,3 g) pri -35°C se pomiješa s otopinom 2-metilpirazina (23,5 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 ml) pri -20°C. Smjesu se miješa 1 sat pri -20°C i zatim se ohladi na -78°C i pomiješa s otopinom alil bromida (30,8 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 ml). Tu smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se još 2 sata pri toj temperaturi. Zatim se pusti stajati preko noći i zatim se pomiješa sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (50 ml) i zatim s vodom (200 ml). Smjesu se zatim ekstrahira dva puta s eterom (200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Destilacijom ostatka dobije se naslovni spoj (22 g) kao bezbojno ulje, vrel. 70°C/1 mm Hg.
USPOREDBENI PRIMJER 60
2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Mješavinu 2-[5-(1-benziloksikarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1,7 g, usporedbeni primjer 61), etanola (53 ml) i paladija na ugljenu (0,35 g) se miješa 4 sata u prisutnosti vodika, zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Nakon jednog dana doda se slijedeću količinu paladija na ugljenu (0,18 g, 10%) i miješanje se nastavi još 8 sati u prisutnosti vodika. Nakon stajanja 4 dana pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se profiltrira kroz Hiflo i filterski umetak se dobro ispere s etanolom. Sjedinjeni filtrat i eluat se pomiješaju s paladijem na ugljenu (0,35 g) i smjesu se miješa u prisutnosti vodika. Smjesu se profiltrira kroz Hiflo i filterski umetak se dobro ispere s etanolom. Sjedinjeni filtrat i eluat se ispare i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (4:1, v/v) čime se dobije naslovni spoj kao svjetlo smeđa kruta tvar, tal. 82-85°C.
USPOREDBENI PRIMJER 61
2-[5-(1-benziloksikarbonil-l,2,5,~6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Mješavinu benzil 1-[3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il](2H)piridinkarboksilata (2 g, proizveden je u skladu s postupkom koji je opisao P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, str. 3705-3708), diklor-[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladija(II) (0,25 g,) i kalijevog karbonata (2,42 g), pod dušikom se pomiješa s otopinom trifluor-metansulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera [1,6 g, usporedbeni primjer 18 (a)] u dimetil-formamidu (76 ml). Smjesu se grije 4 sata pri 80°C (TLC pokazuje da je još uvijek prisutan polazni materijal), zatim se pomiješa s daljnjom količinom trifluormetan-sulfoska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera (0,15 g) i zatim se grije još 4 sata pod refluksom. Zatim se pusti stajati pri sobnoj temperaturi preko noći. Doda se daljnju količinu trifluormetansulfonska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-estera [0,15 g, usporedbeni primjer 18(a)] i smjesu se grije još 4 sata pri temperaturi refluksa. Zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode, i vodeni sloj se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfate i zatim ispare. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao svjetlo smeđu viskoznu tekućinu koju ~ se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 62
(a) 2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
Miješanu otopinu diizopropilamina (0,38 ml) u tetra-hidrofuranu (7 ml) pri -70°C i pod dušikom se pomiješa s otopinom n-butil-litija u heksanu (1,06 ml, 2,5M) tijekom 5 minuta uz održavanje temperature ispod -65°C. Nakon miješanja 20 minuta smjesu se doda pri -70°C u otopinu 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila (0,65 g, usporedbeni primjer 63) u tetrahidrofuranu (15 ml) i miješa se 45 minuta pri -70°C. Zatim se pri -70°C doda otopinu joda (0,9 g) u tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 1 sata i miješa se još 18 sati, a zatim se pomiješa s vodom (10 ml). Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se podijeli između etil acetata (75 ml) i vode (50 ml). Neotopljen materijal se profiltrira, ispere s eterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (0,45 g) kao bijela kruta tvar. Filtrat se rastavi i organski dio se ispere uzastopce sa zasićenom otopinom natrijevog tiosulfata (2 x 30 ml), vodom (30 ml) i sa zas. otopinom NaCl (30 ml), osuši se preko natrijevog sulfata i ispari. Ostatak se triturira s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj (0,25 g) kao krem kruta tvar. TLC RF = 0,43 (etil acetat/heptan 1:1). MS: 424 (MH+).
(b) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62 (a), ali upotrebom 4-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9(c)], proizveden je 4-klor-2-jod-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin kao sivo bijela pjena. MS: 432 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 (s,3H).
(c) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62(a), ali upotrebom 5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 67], proizveden je 2-jod-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin kao svjetlo smeđa kruta tvar.
(d) Postupajući na isti način kao u usporedbenom primjeru 62 (a), ali upotrebom 4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [usporedbeni primjer 9 (e)], proizveden je 2-jod-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao bijela kruta tvar. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,43 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=4,5 Hz); 7,69 (2H, dd, J=7,2, 1,9Hz); 7,56 (2H, tt, J=7,2, l,9Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2Hz); 7,42 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=4,0 Hz). Upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
USPOREDBENI PRIMJER 63
1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
Mješavinu 1-(2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-4-one)-1H-pirolo[2,3-b]piridinijevog tetrafluorborata (usporedbeni primjer 43, 5,0 g) i vode (80 ml) se pomiješa sa zasićenom vodenom otopinom kalijevog cijanida (25 ml) i miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu toluen-4-sulfonil klorida (2,9 g) u toluenu (100 ml), otopinu natrijevog hidroksida (4,0 g) u vodi (10 ml) i tetrabutil-amonijev hidrogen sulfat (0,05 g) i miješa se 72 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se profiltrira kroz celit i podijeli. Vodeni dio se ekstrahira tri puta s etil acetatom (50 ml) i sjedinjene organske frakcije se isperu s vodom (50 ml), sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuše se preko magnezijevog- sulfata i ispare u vakuumu. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i heptana (3/7, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,1g) kao bijela kruta tvar, TLC: RF = 0,60 (etil acetat/heptan, 3:7); 1H NMR [ (CD3)2SO] : δ 8,54 (1H, d, J=4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J=3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J=4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J=3,3 Hz); 2,39 (3H, s); i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril (0,13g) kao bijela kruta tvar, TLC RF = 0,24 (etil acetat/heptan 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J=4, 6 Hz); 7,59 (1H, m); 7,40 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,78 (1H, m).
USPOREDBENI PRIMJER 64
4-klor-1H-pirolo[2,3-b]piridin
1H-pirolo[2,3-b]piridin-N-oksid (usporedbeni primjer 65) (10,0 g) u fosfornom oksikloridu (75 ml) se grije 8 sati pod refluksom. Suvišak fosfornog oksiklorida se ispari i ostatak se preuzme u vodu i otopinu se namjesti na pH 8-9. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši zrakom, čime se dobije naslovni spoj kao sivo-bijela kruta tvar (10,2 g). MS: 152 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, , 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).
USPOREDBENI PRIMJER 65
1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid
Otopinu 3-klorperbenzojeve kiseline (224,3 g) u diklormetanu (1500 ml) se ohladi na 0° C. K toj otopini doda se kap po kap tijekom 30 minuta 1H-pirolo[2,3-b]-piridin (59,1 g) u diklormetanu (500 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Otopinu se koncentrira, razrijedi s metanolom (1500 ml) i pomiješa s ro%-tnim kalijevim karbonatom u vodi (300 ml). Kašu se profiltrira i filtrat se ispari do suhog. Ostatak se kromatografira na neutralnom aluminijevom oksidu s 20 % metanola u diklormetanu, čime se dobije naslovni spoj kao žuto smeđa kruta tvar (47,0 g). MS: 135 (MH+). 1HNMR (CDCl3) : δ 13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).
USPOREDBENI PRIMJER 66
1-metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanol
Miješanu suspenziju natrijevog borhidrida (1,28 g) u suhom tetrahidrofuranu (80 ml) se pomiješa s kaićijevim kloridom (1,88 g). Smjesu se miješa 1 sat i zatim se pomiješa s otopinom etil 1-metil-5-fenilpirazol-3-il-karboksilata (5,2 g, proizveden je u skladu s postupkom koji su opisali Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220) u suhom tetrahidrofuranu (40 ml). Nakon miješanja 3 dana pri sobnoj temperaturi i 8 sati pod refluksom, smjesu se pomiješa s otopinom natrijevog hidroksida (50 ml, 1N). Tu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat, zatim se ispari da se odstrane organska otapala i zatim se ekstrahira tri puta s diklormetanom (140 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 95-99°C.
USPOREDBENI PRIMJER 67
5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Smjesu fenil-borne kiseline (1,74 g), 5-brom-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [5 g, usporedbeni primjer 9(d)], (tetrakis)trifenilfosfin paladija(O) (0,49 g) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (133 ml) i dimetilformamida (266 ml) pod dušikom se grije pri -temperaturi refluksa preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz Hiflo i zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata (50 ml) i vode (25 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (25 ml). Sjedinjene organske faze se isperu s vodom (25 ml), zatim sa zas. otopinom NaCl (20 ml), zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Ostatak se podvrgne kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom pentana i etera (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar, tal. 151-152°C. MS: 335 (MH+).
POSTUPCI ISPITIVANJA IN VITRO
A. IN VITRO POSTUPCI ISPITIVANJA ZA SYK
1. Inhibitorski učinaci spojevi na Syk kinazi
Inhibitorski učinci spojevi na Syk kinazi određeni su primjenom pokusa vremenski razlučive fluorescencije.
Katalitička domena Syk kinaze (ostaci A340-N635) su ekspresionirani kao fuzijski protein u. stanicama kvaščeve gljivice i očišćene do homogenosti. Djelovanje kinaze je određeno u puferu od 50 mM Tris-HCl, pH 7,0 koji je sadržavao 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2/ 1 μM adenozin trifosfata i 10 μM sintetičkog peptida Biotin-(β-AlaNYne)3-DEEDIEIPP-NH2. Enzimske reakcije su završene dodatkom pufera koji je sadržavao 0,4M KF, 133 mM EDTA, pH 7,0, koji je sadržavao streptavidin-XL665 konjugat i monoklonsko fosfospecifično antitijelo konjugirano na europij kriptat (Eu-K). Oblike dvaju fluorofora, KL-665 i Eu-K su opisali G. Matis et-al. u Anticancer Research, 1997, 17, str. 3011-3014. Specifičan dugotrajni signal XL-665, koji se stvara samo ako je sintetički peptid fosforiliran sa Syk, izmjeren je na analizeru za mikropločice Packard Discovery. 'Inhibicija Syk aktivnosti spojeva izuma izražena je kao postotak inhibicije prema kontrolnoj aktivnosti dobivenoj u odsutnosti ispitnih spojeva. Posebni spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 10 nanomolarnih. Prednosni spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 nanomolarnih do 10 nanomolarnih.
2. S antigenom inducirana degranulacija stanica bazofilne leukemije štakora (e. Rat Bosophilic leukemia
(RBL)) izmjerena pomoću oslobađanja [3H] 5-hidoksitript-amina (serotonin)
2.1 Stanična kultura, obilježavanje stanica RBL-2H3 i provedba pokusa Za svaku pripravljenu pločicu kulture s 24 jamice, 6 x 106 stanica, stanice RBL-2H3 su isprane i ponovno suspendirane u 15 mL DMEM-10 koji je sadržavao 25 μl 1 mCi/mL [3H]-serotonina (krajnje koncentracije 0,5 μCi/ml) i 1 μg/ral (15 ml) anti-DNP IgE. 0,5 ml stanične suspenzije dodano je u svaku jamicu pločice s 24 jamice. Stanice su inkubirane 2 dana pri 37°C, sve dok su dosegle konfluenciju. Sredstvo je lagano odsisano iz svake jamice i stanice su zatim isprane s puferom za pokus. Zatim je u svaku od tri jamice za pokus s tri ponavljanja pokus dodan krajnji volumen od 200 ml pufera za pokus (sa ili bez ispitnih spojeva u odgovarajućim koncentracijama). Zatim je u sve jamice dodano 100 ng/ ml DNP (antigen) (isključivši negativne kontrolne jamice, tj. za mjerenje spontanog oslobađanja . [3H]-serotonina u odsutnosti poprečnog povezivanja receptora). Stanice su inkubirane 30 minuta pri 37°C i reakcija je zaustavljena prijenosom 100 μl supernatanta od svakog uzorka u mikrotitarsku pločicu za tekućinsku scintilaciju koja je bila -na ledu. Zatim je u svaku jamicu mikrotitarske pločice dodano 200 μl scintilanta 40 i pločica je očitana na scintilacijskom brojaču za tekućine, Topcount Liquid Scintillation Counter. 2.2 Izračunavanje rezultata
(i) Za svaku skupinu od po tri jednake pločice izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m.
(ii) Maksimalna reakcija su bile pozitivne kontrolne jamice koje su sadržavale antigen (10 ng/ml) ali ne i spoj.
(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje nisu sadržavale antigen, niti spoj.
(iv) Pomoću tih vrijednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani, iz čega je dobiven postotak od maksimalne reakcije.
(v) Nacrtana je krivulja reakcije na dozu i izračunata je vrijednost 1059 za spoj.
Spojevi izuma inhibiraju s antigenom induciranu degranulaciju stanica bazofilne leukemije štakora (RBL)) s vrijednostima EC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,01 mikromolarnih.
B. IN VITRO POSTUPAK ISPITIVANJA ZA KDR
1. Inhibitorski učinci spojeva na KDR
Inhibitorski učinci spojeva u pokusu fosforilacije KDR supstrata određeni su pokusom u sjajnim pločicom (pločice s 96 jamica, New England Nuclear). Citroplasmična domena humanog enzima klonirana je kao glutation S-transferaza (GST) fuzijom u dio pFastBac-GST (okvir za čitanje) vektora ekspresija B bakulovifusa. Protein je ekspresioniran u stanicama SF21 i očišćen do homogenosti od pribl. 60%.
Aktivnost kinaze određena je u puferu od 20 mM natrijeve soli 4-morfolin-propansulfoske kiseline, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM ditiotreitola, 2,5 mM etilen-glikol-bis(beta-amino-etil eter)-N,N'-tetraoctene kiseline, 10 mM β-glicero-fosfata, pH 7,2, koji je sadržavao 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl spoja je dodano u 70 μl pufera za kinazu koji je sadržavao 100 ng enzima receptora domene kinaze (Kinase Domain Receptor, (KDR)) pri 4°C. Reakcija je započeta dodatkom 20 μl otopine koja je sadržavala 2 μg supstrata (SH2-SH3 fragment od PLCγ ekspresioniran kao GST fuzijski protein), 2 μCiγ33P[ATP] i 2 μM hladnnog ATP. Nakon 1 h inkubacije pri 37°C, reakcija je zaustavljena dodatkom 1 volumena (100 μl) 200 mM EDTA. Zatim je pufer za pokus odbačen i jamice su isprane tri puta s 300 μl fosfatno puferirane otopine soli. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jamici s instrumentom Packard Model Top Count NXT.
Osnovni signal je izveden iz mjerenja radioaktivnosti u jamicama četverostruke ploče koje su sadržavale radioaktivni ATP i samo supstrat u puferu za kinazu.
Kontrolna aktivnost je izvedena iz mjerenja radioaktivnosti u jamicama četverostruke ploče koje su sadržavale cjelovitu mješavinu za pokus (γ33P-[ATP], KDR i PLCg supstrat) u odsutnosti ispitnog spoja.
Inhibicija KDR aktivnosti sa spojem izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnog spoja.
SU5614 1 μM (Calbiochem) je bio uključen u svaku pločicu četverostruke pločice kao kontrola inhibicije.
-Vrijednosti IC50 su izračunate za spojeve izuma iz grafičkog prikaza reakcije na doziranje. Vrijednost IC50 odgovara koncentraciji spoja izuma koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju aktivnosti kinaze.
Posebni spojevi izuma inhibiraju KDR aktivnost s vrijednostima 1059 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.
2. Celularna aktivnost na endotelnim stanicama
2.1 Inhibicija proliferacije humanih dermalnih mikrovaskularnih endotelnih stanica (HDMEC) ovisna o vaskularnom endotelnom faktoru rasta (VEGF, e. Vascular endothelial growth factor)
Anti-KDR aktivnost molekula izuma ispitana je pomoću utroška [14C]-timidina na HDMEC (Human Dermal Microvascular Endotelial Cell) u reakciji na VEGF.
HDMEC (Promocell, prolaz 5 do 7) su posađene u 100 μl koncentracijom od 5.000 stanica po jamici u 96-multijamične pločice Citostar (Amersham), prethodno prevučene sa sredstvom za prijanjanje [e. Attachment factor (AF), Cascad Biologics] pri 37 °C, 5% CO2, prvoga dana. Drugi dan, sveukupni medij za stanice (bazalni medij nadopunjen s 5% fetalnog goveđeg seruma (e. Fetal calf serum, FCS) i mješavina faktora rasta) zamijenjeni su s minimalnim medijem (bazalni medij nadopunjen s 5% FCS) i stanice su inkubirane još 24 h. Treći dan, medij je zamijenjen s 200 μl svježeg minimalnog medija koji nije bio nadopunjen ili je bio nadopunjen sa 100 ng/ml VEGF (R&D System) i koji nije sadržavao ili je sadržavao spojeve izuma i 0,1 μCi [14C]-timidina. Stanice su inkubirane 4 dana pri 37°C, 5% CO2. Zatim se utrošak [14C]-timidina brojčano utvrđen zbrajanjem radioaktivnosti.
Pokusi su izvršeni s tri ponavljanja u tri jamice. Krajnja koncentracija u DMSO u pokusu je 0,1%. % inhibicije je izračunat kao
[Cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF+spoj)/Cpm(+VEGF) - Cpm(BM% FCS) ] x100.
2.2 Učinak molekula na rast HDMEC neovisan o VEGF
HDMEC (5.000 stanica po jamici) su zasađene prvog dana u cjelovit medij (CM) u pločice Cytostar s 96 jamica (Amersham), koje su prethodno prevučene sa sredstvom za prijanjanje [e. Attachment factor (AF), Cascad Biologics] pri 37°C, 5% CO2. Cjelovit medij je zatim odstranjen i stanice su inkubirane u 200 μl cjelovitog medija koji je sadržavao molekule izuma i [14C]-timidin (0,1 μCi). Utrošak [14C]-timidina je brojčano utvrđen pomoću Wallac beta ploče nakon 3 dana inkubacije. % inhibicije je izračunat kao [cpm(CM) – cpm(spoj)/cpm(CM)] x 100.
C. POSTUPAK ISPITIVANJA IN VITRO POKUSA ZA AURORA 2
1. Inhibitorski učinci spojeva na Aurora2 kinazu
Inhibitorski učinci spojeva na Aurora 2 kinazu su određeni pokusom radioaktivnosti na vakuumskoj pločici s nichel helatom.
Rekombinanatan aurora2 s N-terminalno His-dodatkom pune duljine ekspresioniran je u E.coli i očišćen približno do homogenosti.
C-terminalni fragment (Q1687-H2101) s N-terminalnim His-dodatkom NuMA (Nubistro protein koji se povezuje s mitotičnim aparatom) je ekspresioniran u E.coli, očišćen kromatografijom s nichel helatom i upotrijebljen je kao supstrat u pokusu za Aurora2 kinazu. Za određivanje aktivnosti kinaze, NuMA supstrat je svježe ekvilibriran u puferu za kinazu (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) nadopunjenom s 10% (v/v) glicerola i 0,05% (masa/v) NP40, kromatografijon na stupcu Pharmacia PD10.
Aktivnost kinaze Aurora2 izmjerena je_ u nichel helatnoj sjajnoj pločici - (New England Nuclear, model SMP107). Svaka jamica sadržavala je 100 μl slijedeće otopine: 0,02 μM Aurora2; 0,5 μM NuMA supstrata; 1 μM ATP nadopunjen s 0,5 μCi [γ-33P]-ATP. Otopine su inkubirane 30 minuta pri 37°C. Zatim je pufer za pokus odbačen i jamice su isprane dva puta s 300 μl pufera za kinazu. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jamici na uređaju Packard, Model Top Count NXT.
Osnovni signal je izveden iz mjerenja radioaktivnosti u po dvije jamice koje su sadržavale samo radioaktivan ATP u puferu za kinazu koje su bile obrađene na isti način kao i drugi uzorci.
Kontrolna aktivnost je izvedena iz mjerenja radioaktivnosti u po dvije jamice koje su sadržavale cjelovitu mješavinu za pokus (ATP, Aurora2 i NuMA supstrat) u odsutnosti ispitnog spoja.
Inhibicija aktivnosti Aurora2 sa spojem izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnog spoja. Staurosporin je bio uključen u svaku pločicu kao kontrola inhibicije.
Vrijednosti IC50 su izračunate za spojeve izuma pomoću grafičkog prikaza krivulje reakcije na dozu. IC50 odgovara koncentraciji spoja izuma koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju aktivnosti kinaze.
Posebni spojevi izuma inhibiraju aktivnost Aurora2 s vrijednostima IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.
C. POSTUPAK ISPITIVANJA IN VITRO POKUSA ZA FAK
1. Inhibitorski učinci spojeva na FAK
Inhibitorski μčinci spojeva na FAK kinazu - pokus antofosforilacije - određeni su pokusom vremenski razlučive fluorescencije.
cDNA pune duljine humanog enzima je klonirana u vektor eksresije pFastBac HTc bakulovirusa. Protein je ekspresioniran i očišćen do pribl. 70%-tne homogenosti.
Aktivnost kinaze određena je u puferu od 50 mM Hepes-a, pH 7,2 koji je sadržavao 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 15
μM adenozin trifosfata. Enzimske reakcije su prekinute dodatkom Hepes pufera, pH 7,0, koji je sadržavao 0,4M KF, 133 mM EDTA, BSA 0,1%, koji je sadržavao anti-6His antitijelo obilježeno s XL665 (FAK je His-dodatak) i monoklonsko tirozin fosfospecfično antitijelo konjugirano na europij kriptat (Eu-K). Oblike dvaju fluorofora, XL-665 i Eu-K su opisali G. Matis et al. u Anticancer Research, 1997, 17, str. 3011-3014. Vremenski signal specifične duljine XL-665, koji se stvara samo kad je FAK enzim autofosforiliran, izmjeren je na analizatoru mikropločica Packard Discovery. Inhibicija FAK aktivnosti sa spojevima izuma izražena je kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti dobivene u odsutnosti ispitnih spojeva.
2. Proliferacija/životnost stanica humanog melanoma SK-Mel-28 izmjerena utroškom [14C] timidina
2.1 Kultura stanica, obilježavanje stanica SK-Mel-28 i provedba pokusa
Stanice SK-Mel-28 su zasađene prvog dana s 5.000 stanica po jamici u pločicama Cytostar s 96 jamica (Amersham) pri 37°C, 5% CO2. Drugi dan medij za stanice je zamijenjen sa svježim Eagle minimalnim esencijalnim medijem (e. Minimum essential medium (MEM) ) za kulturu koji je bio nadopunjen s 10% FCS, 1% ne-esencijnih amino kiselina, 1% natrijevog piruvata i koji je sadržavao 0,1 μCi [14C]-timidina i rastuće koncentracije spojeva u krajnjem volumenu od 200 μl. Stanice su inkubirane 48 sati pri 37°C, 5% CO2. Utrošak [14C]-timidina brojčano je utvrđen zbrajanjem radioaktivnosti 48 sati nakon početka obrade. Pokus je proveden jednako u tri jamice.
2.2 Izračunavanje rezultata
(i) Izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m. za svaku skupinu od po tri jamice.
(ii) Maksimalna reakcija su bile jamice pozitivne kontrole koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj.
(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje nisu sadržavale niti stanice, niti spoj.
(iv) Pomoću tih vrijednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani iz čega je dobiven postotak od maksimalne reakcije.
(v) Nacrtane su krivulje reakcije na dozu i izračunate su vrijednossti IC50 (koncentracija lijeka koja uzrokuje 50%-tno smanjenje utroška [14C]-timidina) spoja.
3. Migracija stanica humanog melanoma SK-Mel-28 na fibronektinskom matriksu
3.1 Kultura stanica i provedba pokusa
SK-Mel-28 (250.000 stanica) su prethodno obrađene s rastućim koncentracijama spojeva 15 min pri 37°C, 5 % CO2. Zatim su u prisutnosti spoja stavljene na gornju stranu pločica s 12 jamica 12 μm s Boyden komorama za kemotaksiju (Becton Dickinson) i ostavljene su da migriraju u cijelu komoru koja je sadržavala fibronektin (10 μg/ml) kao kemoatraktant u bazalnom mediju za kulturu RPMI tijekom 24 sata pri 37°C, 5% CO2. Zatim su stanice fiksirane i obojene u Diff-Kick (Diff-Kick Fix, otopine I i II, Dade Behring) i stanice, s gornje strane komore su odstranjene. Boja je solubilizirana s donje strane prilijepljenih stanica i migracija stanica je brojčano utvrđena mjerenjem optičke gustoće. Pokus je proveden u po dvije jamice.
3.2 Izračunavanje rezultata
(i) Izračunata je srednja vrijednost ± s.e.m. za svaku skupinu od po dvije jamice.
(ii) Maksimalna reakcija su bile jamice pozitivne kontrole koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj i ostavljene su da migriraju na fibronektin.
(iii) Minimalna reakcija su bile kontrolne jamice koje su sadržavale stanice, ali ne i spoj i ostavljene su da migriraju na bazalni medij za kulturu w/o kemoatraktanta.
(iv) Pomoću tih vrijednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani iz čega je dobiven postotak od maksimalne reakcije.
(v) Nacrtane su krivulje reakcije na dozu i izračunate su vrijednosti 1059 (koncentracija lijeka koja uzrokuje 50%-tno smanjenje migracije stanica) spoja.
Posebni spojevi izuma inhibiraju FAK aktivnost s vrijednostima 1050 u rasponu 100 mikromolarnih do 0,3 mikromolarnih.
POSTUPCI ISPITIVANJA IN VIVO
1. Inhibicija s antigenom inducirane upale dišnih puteva - proučavanje jednostrukog i višestrukog dnevnog oralnog doziranja
Spojevi izuma su ispitani u alergičnim štakorima Brown Norway. Modeli koji su primijenjeni za ova proučavanja in vivo oponašaju relevantne patološke oblike alergijske bolesti dišnih putova. Ove studije pokazuju da spojevi izuma inhibiraju akumulaciju upalnih stanica u alergičnim dišnim putevima 24 sata nakon inhalacije antigena. Završetak mjerenja obuhvaćao pojavu upalnih leukocita u tekućini od ispiranja bronhoalveola (BALF), tekućinu asimiliranu u plućima, te u tkivu, koja je brojčano utvrđena histopatološkom analizom.
Protokol za senzibilizaciju i napad
Štakori Brown Norway su senzibilizirani nultog dana 0, te u dane 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Tridesetog dana, 30, štakori su bili izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Zatim su životinje vraćene u kaveze.
Protokol za doziranje
Ispitni lijek je dat oralno 1 sat prije početka izazivanja alergije inhalacijom alergena. Četiri sata po završetku izazivanja alergije inhalacijom alergena, data je oralno druga doza lijeka. Doze spoja su date s pola log razdiobe između 3 i 100 mg/kg.
U posebnim studijama lijek je dat dva puta dnevno 4 dana prije inhalacije antigena. Krajnja doza spoja u ovim studijama također je data 4 sata nakon izazivanja s antigenom.
Protokol za skupljanje tekućine od bronhoalveolnog ispiranja (BAL)
24 sata nakon izazivanja alergije inhalacijom antigena, stanice su skupljene iz lumena dišnih putova s tekućinom od bronhoalveolnog ispiranja eutanaziranih životinja, i ispiranjem pluća s alikvotima RPMI/FCS od po 5 ml. Sredstvo za ispiranje se je zadržavalo u plućima svaki puta po 30 sekundi i zatim je lagano odstranjeno. Skupljena su tri uzorka i ukupne i diferencijalne bijele krvne stanice su zbrojene mjerenjem na uzrocima BAL-a. Za određivanje ukupnog broja stanica upotrijebljen je sistem ARGOS i broj diferencijalnih stanica je izračunat iz pripravaka stanica dobivenih centrifugiranjem koji su bili obojeni s bojom Wright-Giemsa.
Protokol za histopatologiju pluća
Neposredno nakon BAL-a, pluća su insuflirana s 10%-tnim neutralno puferiranim formalinom (NBF), s tlakom vode od 30 cm. Pluća su odstranjena i stavljena u posude s 10%-tnim NBF. Nakon fiksiranja u 10%-tnom NBF tijekom najmanje 24 sata, pluća su obrađena s gradiranim alkoholom i učvršćena u vosku. Pluća su blokirana uzdužno i za svaku životinju u visini glavne bronhije uzdužno je odrezan odsječak od 2 μm. Zatim su odsječci obojeni s hematoksilinom i eozinom. Izvršeno je patološko ispitivanje odsječaka i ocijenjena je kakvoća bronhijalnog epitela i pod-sluznice.
Protokol za rastvaranje pluća
U nekim studijama bila su obrađena sama pluća da se dobiju upalne stanice koje se nalaze unutar tkiva. U tim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog dijela pluća s RPMI/FCS da se odstrani skupljanje krvi stanica neposredno nakon BAL-a. U se studijama, desni dio pluća je insufliran i fiksiran s puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Dio pluća koji je podvrgnut ispitivanju, standardiziran je prema životinjama od kojih je uzet odsječak od 300 mg plućnog tkiva koji je izložen rastvaranju s kolagenazom. Time su oslobođene stanice unutar plućnog tkiva i omogućeno je njihovo skupljanje. Na tim ponovno skupljenim stanicama izvršeno je zbrajanje ukupnih stanica i razlike stanica.
Rezultati
(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama koje nisu primile lijek.-To se je vidjelo po značajnom porastu broja eozinofila i neutrofila u BAL-u-i razgradnji tkiva kao i u histopatološkom rezultatu.
(ii) U broju stanica BAL makrofag/monocita, koje su bile napadnute s antigenom ili obrađene s bilo kojim lijekom, nisu opažene promjene.
(iii) Spoj koji može značajno inhibirati infiltraciju neutrofila i eozinofila 24 sata nakon napada s antigenom uspoređen je s kontrolom koja nije primila lijek i ocijenjen je kao u sve tri gore opisane metode. Raspon doziranja za učinkovitost bio je između 3 i 100 mg/kg p.o.
(iv) U proučavanju višestrukog dnevnog davanja lijeka, brojčano je utvrđena slična inhibicija dotoka stanica kao što je dobiveno u proučavanju jednostruke dnevne doze.
Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma imaju anti-upalno djelovanje kad se daju profilaktički u modelu infiltracija leukocite inducirane s antigenom na štakoruma. 2. Inhibicija s antigenom izazvane upale dišnih puteva - proučavanje jednostruke dnevne i.p. doze Protokol za sensibilizaciju i napad.
Štakori Brown Norway su senzibilizirani nultog dana, te u dane 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Tridesetog dana, štakori su bili izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Zatim su životinje vraćene u kaveze.
Protokol za doziranje
Ispitni lijek je dat četiri puta dnevno intra-peritonealno, a ne p.o. Režim doziranja je bio 30 min prije napada i 2, 4 i 8 sata nakon napada inhalacijom alergena. Protokol za skupljanje tekućine od bronhoalveolnog ispiranja (BAL).
24 sata nakon izazivanja alergije inhalacijom antigena, stanice su skupljene iz lumena dišnih putova s tekućinom od bronhoalveolnog ispiranja eutanaziranih životinja, i ispiranjem pluća s alikvotima RPMI/FCS od po 5 ml. Sredstvo za ispiranje se je zadržavalo u plućima svaki puta po 30 sekundi i zatim je lagano odstranjeno. Skupljena su tri uzorka i ukupne i diferencijalne bijele krvne stanice su zbrojene mjerenjem na uzrocima BAL-a. Za određivanje ukupnog broja stanica upotrijebljen je sistem ARGOS i broj diferencijalnih stanica je izračunat iz pripravaka stanica dobivenih centrifugiranjem koji su bili obojeni s bojom Wright-Giemsa.
Protokol za histopatologiju pluća
Neposredno nakon BAL-a, pluća su insuflirana s 10%-tnim neutralno puferiranim formalinom (NBF), s tlakom vode od 30 cm. Pluća su odstranjena i stavljena u posude s 10%-tnim NBF. Nakon fiksiranja u 10%-tnom NBF tijekom najmanje 24 sata, pluća su obrađena s gradiranim alkoholom i učvršćena u vosku. Pluća su blokirana uzdužno i za svaku životinju u visini glavne bronhije uzdužno je odrezan odsječak od 2 μm. Zatim su odsječci obojeni s hematoksilinom i eozinom. Izvršeno je patološko ispitivanje odsječaka i ocijenjena je kakvoća bronhijalnog epitela i pod-sluznice.
Protokol za rastvaranje pluća
U nekim studijama bila su obrađena sama pluća da se dobiju upalne stanice koje se nalaze unutar tkiva. U tim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog dijela pluća s RPMI/FCS da se odstrani skupljanje krvi stanica neposredno nakon BAL-a. U se studijama, desni dio pluća je insufliran i fiksiran s puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Dio pluća koji je podvrgnut ispitivanju standardiziran je prema životinjama od kojih je uzet odsječak od 300 mg plućnog tkiva, koji je izložen rastvaranju s kolagenazom. Time su oslobođene stanice unutar plućnog tkiva i omogućeno je njihovo skupljanje. Na tim ponovno skupljenim stanicama izvršeno je zbrajanje ukupnih stanica i razlike stanica.
Rezultati
(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama koje nisu primile lijek. To se je vidjelo po značajnom porastu broja eozinofila i neutrofila u BAL-u i razgradnji tkiva kao i u histopatološkom rezultatu.
(ii) Spoj koji može značajno inhibirati infiltraciju neutrofila i eozinofila 24 sata nakon pobude s antigenom uspoređen je s kontrolom koja nije primila lijek i ocijenjen je kao u sve tri gore opisane metode. Raspon doziranja za učinkovitost bio je između 3 i 100 mg/kg p.o.
Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma imaju anti-upalno djelovanje kad se daju profilaktički u modelu infiltracija leukocita inducirane s antigenom na štakorima, kako oralno tako također i intraperitonealno.
3. Inhibicija akutne bronhokonstrlkcije iducirane s antigenom u alergičnim štakorima
Protokol za senzibilizaciju i napad
Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan proučavanja štakori su kirurški pripravljeni za mjerenje mehanike pluća i priključeni su na mehaničko disanje. Nakon perioda ekilibracije od pet minuta, životinje su primile bolus ovalbumina (1 mg po štakoru). Zatim su životinje praćene 15 minuta i vršne promjene od osnovne linije otpora zabilježene su kao reakcija na napad u s antigenom.
Protokol za doziranje
Ispitni lijek je dat p.o. ili i.p. 24 i 2-sata prije i.v. bolus injekcije ovalbumina. Raspon date količine spoja u ovim studijama bio je 10-100 mg/kg p.o.
Rezultati
Nakon napada s antigenom kod životinja koje nisu primile lijek i kod kontrolnih životinja koje su primile budesonid nije bilo značajnog porasta otpora u zračnim putovima iznad osnovne linije. Suprotno tome, spojevi izuma značajno inhibiraju bronhokonstrikciju izazvanu s antigenom.
Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma inhibiraju bronhokonstrikciju izazvanu s antigenom.
4. Inhibicija plućnog edema štakora induciranog sa Sefadex-om i ekspresije citokin gena u alergičnim štakorima
Protokol za davanje Sefadex-a
Mužjaci štakora Sprague-Dawley (400 g). primili su dozu i.t. vehikla (otopina soli) ili Sefadex (5 mg/kg) u volumenu doze od 1 ml/kg pod anestezijom s halotanom (4% u kisiku tijekom 3 min).
Protokol za doziranje
Lijek je dat p.o. 1 sat prije i 5 sati nakon Sefadex-a i.t. u volumenu doze od 1 ml/kg.
Protokol za ocjenjivanje edema kao završne točke
24 sata nakon primitka Sefadex-a životinje su žrtvovane s eutatalom (l ml/kg i.p.), srce i pluća su odstranjeni en bloc. Porast mase uzet je kao indeks edema. Utvrđena je mokra masa i zatim je korigirana za 100 g početne tjelesne težine.
Protokol za RT-PCR (mjerenje ekspresije citokin gena)
RNA je izolatirana iz plućnog tkiva postupkom ekstrakcije s gvanidijevim tiocijanat-fenol-kloroformom. RNA je reverzno transkribirana u cDNA pomoću AMV reverzne transkriptaze. cDNA za IL-5, IL-4, eotaksi-n i GAPDH (kontrolni gen) je povećana pomoću PCR upotrebom sintetizera oligonukleotidnih sekvenci (Gibco) od objavljenih sekvenci.
PCR reagenti su prekriveni s mineralnim uljem i povećanje je provedeno kroz 25-35 ciklusa denaturacije pri 95°C tijekom 1 minute, spajanjem pri 55-65°C tijekom l minute i produljenjem pri 72°C tijekom 7 minuta. Proizvodi PCR-a, obojeni s etidijevim bromidom, su izloženi elektroforezom u 2%-tnom agaroznom gelu da bi se vidjele cDNA trake.
Trake svakog ciljnog fragmenta su vizualizirane ultraljubičastom transiluminacijom i fotografirane. Fotografije su pretražene na denzitometru i integrirane optičke gustoće (OD x mm) svake trake su izračunate pomoću programa za analizu slike (Imagemaster, Pharmacia). Za svaku životinju količina svakog citokin PCR proizvoda je normalizirana prema količini GAPDH PCR proizvoda.
Rezultati
(i) Izlaganje samom Sefadex-u uzrokovalo je značajan edem od 32%.
(ii) Spojevi izuma inhibiraju edem ovisno o doziranju koje iznosi 10, 30 i 100 mg/kg.
(iii) Sefadex je uzrokovao povećanu ekspresiju T-2 citokina IL-4 i IL-5 zajedno sa CC kemokin eotaksinom u plućima 24 sata nakon napada. Također je prisutan trend prema povećanju ekspresije IL-5 i eotaksin mRNA.
(iv) 1-4 mRNA ekspresija je bila inhibirana sa spojevima izuma ovisno o dozirnju.
Spojevi izuma inhibiraju plućni edem kod štakora izazvan sa Sefadex-om, a koji je povezan sa smanjenjen IL-4 uzrokovanim sa Sefadex-om.
5. Inhibicija s antigenom induciraneg-oslobađanja histamina u alergičnim štakorima Brown-Norway
Protokol za senzibilizaciju i pobudu
Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) koji je dat s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan proučavanja, štakori su kirurški obrađeni za infuziju antigena. Nakon perioda ekvilibracije u trajanju od 5 minuta, životinje su primile bolus ovalbumina (l mg po štakoru). Uzorci krvi su uzeti 2 minute nakon napada s ovalbuminom i količine histamina u plazmi su izmjerene pomoću histaminskog ELISA.
Protokol za doziranje
Ispitni lijek je dat i.p. 30 min prije napada s ovalbuminom. U ovoj studiji upotrijebljena je samo jednostruka koncentracija od 30 mg/kg i.p.
Rezultati
Nakon napada s antigenom, inhibitori Syk kinaze značajno su inhibirali oslobađanje histamina inducirano s antigenom u usporedbi prema skupini koja je primila vehikl.
Ovi rezultati pokazuju da spojevi izuma inhibiraju oslobađanje histamina inducirano s antigenom.
6. Inhibicija ED-1+ alveolnih makrofaga u plućnom tkivu štakora
Protokol za senzibilizaciju i napad
Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) datim s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan 30, štakori su izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u kaveze.
Protokol za doziranje
Ispitni lijek je dat p.o. ili i.p. 24 i 2 sata prije i.v. bolus injecije ovalbumina. Raspon doziranja spoja u ovim studijama bio je 10-100 mg/kg p.o.
Protokol za brojčano utvrđivanje ED1
Alveolni makrofagi su brojčano utvrđeni pokusom imunosnog obo jenja s ED-1 antitijelom odsječaka plućnog tkiva uronjenih u parafin.
Rezultati
(i) Napad s ovalbuminom imao je za posljedicu 10-struki porast broja ED1+ makrofaga u alveolnoj podlozi.
(ii) Inhibicija Syk kinaze značajno je smanjila s ovalbuminom inducirani porast u EDI alveolnih makrofaga ovisno o doziranju.
Oralnim davanjem spojevi izuma uzrokuju smanjenje ED-1+ alveolnih makrofaga nakon napada s ovalbuminom ovisno o doziranju.
7. Inhibicija s antigenom inducirane neutrofilije dišnih puteva u Brown Norway štakorima
Protokol za senzibilizaciju i pobudu
Štakori Brown Norway su senzibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, i.p) datim s aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan 30, štakori su izloženi 1%-tnom aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u kaveze.
Protokol za doziranje
Jedan sat prije antigenske pobude, štakori su primili oralnu dozu. Raspon doziranja spoja datog u ovim studijama bio je 1-100 mg/kg p.o.
Protokol za analizu stanica
4 sata nakon napada, stanice su skupljene iz lumena dišnih puteva ispiranjem bronhoalveola (RPMI/FCS kao što je prethodno opisano). Neposredno nakon ispiranja, pluća su perfundirana s RPMI/FCS da se odstrani skupljenu krv stanica. Odrezano je 300 mg tkiva i stanice su skupljene enzimskom (kolagenaza) disagregacijom. Razlika zbroja stanica utvrđena je pomoću optičkog mikroskopa na pripravcima za citocentrifugu koji su bili obojeni s bojom Wright-Giemsa.
Rezultati
(i) 4 sata nakon napada s antigenom opažen je značajan porast neutrofila kako u BAL-u, tako također i u plućnom tkivu.
(iii) S ovalbuminom inducirani porast neutrofila u BAL-u, ali ne i u plućnom tkivu, bio je značajno potisnut sa spojevima izuma.
Claims (66)
1. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao selektivan inhibitor kinaze sadrži učinkovitu količinu spoja opće formule (I):
[image]
u kojoj
R1 predstavlja aril ili heteroaril od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine acil, alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4;
R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil ili niži alkil prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine cijano, heteroaril, hetero-cikloalkil, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i jedan ili više halogenih atoma;
R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y;
R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil od kojih je svaki prema potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz niza koji čine aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili njegov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine hidroksi i karboksi;
R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
R6 predstavlja vodik ili niži alkil;
R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R8 predstavlja vodik ili niži alkil;
X1 predstavlja N, CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-alkenil, C-alkinil ili C-NO2;
Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz niza koji čine aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7;
ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin;
Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkenil, alkil, aril, aril-alkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili
skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin;
Z1 predstavlja O ili S;
Z2 predstavlja O ili S(O)n;
n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;
i njihove odgovarajuće N-okside, i njihove predlijekove, i 5 njihove kiselinske bioizostere; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr. hidrate) takovih spojeva i njihove N-okside i njihove predlijekove, i njihove kiselinski bioizostere; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih sredstava.
2. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da su isključeni spojevi
2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
2-(4-brom-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-metil ester,
2-(4-klor-fenil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
2-(4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin,
2-piridin-3-il-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina,
2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin,
2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
4-{3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina-izopropil ester,
2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin,
6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
6-(4-metoksi-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
6-(4-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin,
6-(2-klor-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,
2-metil-6-fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin i
7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani heteroaril.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani indolil, prema potrebi supstituirani furanil, prema potrebi supstituirani piridil, prema potrebi supstituirani pirolil, prema potrebi supstituirani pirazolil, prema potrebi supstituirani kinolinil, prema potrebi supstituirani izokinolinil, prema potrebi supstituirani imidazolil, prema potrebi supstituirani indazolil, prema potrebi supstituirani indolizinil, prema potrebi supstituirani tetrahidro-indolizinil ili prema potrebi supstituirani indazolinil.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 3-5, naznačen time, da prema potrebi prisutni supstituenti u R1 su jedna ili više skupina odabranih iz niza koji čine alkilen-dioksi, alkenil, alkeniloksi, aril, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, hetero-aril, heterocikloalkil, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2 i -OR4.
7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je prema potrebi supstituirani aril.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R1 je fenil supstituiran s jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, halo, R4, -NY1Y2 i -OR4 .
9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je vodik.
10. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je halo.
11. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je niži alkil prema potrebi supstituiran s karboksi, cijano, halo, hidroksi, tetrazolilom ili -CONY3Y4.
12. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-8, naznačen time, da R2 je niži alkenil.
13. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je vodik.
14. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je prema potrebi supstituirani aril.
15. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je prema potrebi supstituirani fenil.
16. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-12, naznačen time, da R3 je niži alkil.
17. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je N.
18. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je CH.
19. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-niži alkoksi.
20. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-aril.
21. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-Cl.
22. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 2-16, naznačen time, da X1 je C-CN.
23. Spoj formule (Ia):
[image]
naznačen time, da su R2, R3 i X1 definirani kao u gore zahtjevu 1; R9 je vodik, R4, alkenil ili heterocikloalkil; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kiselinski bioizoster), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R4,
-C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili NY1Y2; i p je nula, cijeli broj 1 ili 2;
i njegovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (la) i njihovi predlijekovi.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da R2 je vodik.
25. Spoj prema zahtjevu 23 ili 24, naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.
26. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 25, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.
27. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 26, naznačen time, da R9 je:
(i) vodik;
(ii) C1-4alkil;
(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi;
(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7;
(v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2; ili
(vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi.
28. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 23 do 27, naznačen time, da R10 je:
(i) hidroksi;
(ii) -OR4 gdje R4 je alkil;
(iii) -OR4 gdje R4 je alkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina;
(iv) -OR4 gdje R4 je alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina;
(v) -OR4 gdje R4 je alkil ili cikloalkil, od kojih je svaki supstituiran s jednom ili više karboksi skupina;
(vi) -OR4 gdje R4 je cikloalkil supstituiran sa -C(=O)-NY1Y2;
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7;
(viii) -CONY1Y2;
(ix) karboksi;
(x) alkil supstituiran s karboksi;
(xi) heteroaril;
(xii) -C(=O)-R4 gdje R4 je alkil; ili
(xiii) tetrazolil ili N-metiltetrazolil.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time, da R10 je povezan u položaju 5 indolilnog prstena.
30. Spoj formule (Ib):
[image]
naznačen time, da su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao u zahtjevu 23, i njegovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ib) i njihovih predlijekova.
31. Spoj prema zahtjevu 30, naznačen time, da R2 je vodik.
32. Spoj prema zahtjevu 30 ili 31 naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.
33. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 30 do 32, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.
34. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 30 do 33, naznačen time, da R9 je vodik ili C1-4alkil.
35. Spoj prema.bilo kojem zahtjevu 30 do 34, naznačen time, da p je nula.
36. Spoj formule (Ic) :.
[image]
naznačen time, da su R2, R3, R9, R10, X1 i p definirani kao gore u zahtjevu 23, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ic) i njihovih predlijekova.
37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time, da R2 je vodik.
38. Spoj prema zahtjevu 36 ili 37, naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituirani aril ili niži alkil.
39. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 38, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.
40. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 39, naznačen time, da R9 je vodik ili C1-4alkil.
41. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 40, naznačen time, da p j e 1.
42. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 36 do 41, naznačen time, da R10 predstavlja aril.
43. Spoj prema zahtjevu 42 naznačen time, da R10 je povezan u položaju 4 pirolnog prstena.
44. Spoj formule (Id):
[image]
naznačen time, da su R2, R3, R10, X1 i p definirani kao gore u zahtjevu 23, i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Id) i njihovih predlijekova.
45. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R2 je vodik, niži alkil, niži alkil supstituiran sa -CONY3Y4, niži alkil supstituiran s karboksi, niži alkil supstituiran s tetrazolilom ili niži alkil supstituiran s hidroksi.
46. Spoj prema zahtjevima, 44 ili 45 naznačen time, da R3 je vodik, prema potrebi supstituiran arilom ili niži alkil.
47. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 44 do 46, naznačen time, da X1 je CH, C-niži alkoksi, C-aril, C-halo, C-CN, ili N.
48. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 44 do 47, naznačen time, da p je 1.
49. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 44 do 48, naznačen time, da R10 je alkil.
50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time, da R10 je povezan u položaju 4 fenilnog prstena.
51. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine:
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]-pirazin;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina-amid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-karbonitril;
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol;
i njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takovih spojeva i njihovih predlijekova.
52. Spoj prema zahtjevu 2 ili odgovarajući predlijek, ili farmaceutksi prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili njegov predlijek, naznačen time, da se upotrebljava u terapiji.
53. Spoj prema zahtjevu 2 ili odgovarajući predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili njegov predlijek, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta koji pati od stanja, ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti -davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.
54. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta koji pati od stanja, ili je izložen uvjetima koji se mogu ublažiti davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.
55. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju upalnih bolesti.
56. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju astme.
57. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju psorijaze.
58. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju upale zglobova.
59. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju crijevnih upalnih bolesti.
60. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive sol ili solvata takovog spoj ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenta koji pati od stanja, osobe čije stanje se može ublažiti davanjem inhibitora katalitičkog djelovanja Syk kinaze.
61. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive sol ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje astme.
62. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje psorijaze.
63. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje upale zglobova.
64. Upotreba spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje crijevnih upalnih bolesti.
65. Metoda za liječenje humanog ili ne-humanog bića koje pati ili je izloženo stanju koje se može ublažiti davanjem inhibitora Syk kinaze, naznačena time, da se spomenutom pacijentu daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2 ili odgovarajućeg predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoj ili njegovog predlijeka.
66. Spoj, naznačen time, da je uglavnom kao što je ovdje opisan u primjerima.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | Chemical compounds |
US21581800P | 2000-07-05 | 2000-07-05 | |
PCT/GB2000/004993 WO2001047922A2 (en) | 1999-12-24 | 2000-12-27 | Azaindoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020547A2 true HRP20020547A2 (hr) | 2005-10-31 |
HRP20020547B1 HRP20020547B1 (hr) | 2011-06-30 |
Family
ID=26316153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020547A HRP20020547B1 (hr) | 1999-12-24 | 2002-06-21 | Azaindoli |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6770643B2 (hr) |
EP (2) | EP1990343B1 (hr) |
JP (1) | JP5436507B2 (hr) |
KR (2) | KR100910488B1 (hr) |
CN (2) | CN1615873A (hr) |
AP (2) | AP1917A (hr) |
AU (1) | AU777717B2 (hr) |
BG (2) | BG66066B1 (hr) |
BR (1) | BR0017038A (hr) |
CA (2) | CA2699568C (hr) |
CY (1) | CY1110951T1 (hr) |
CZ (2) | CZ301751B6 (hr) |
DZ (1) | DZ3377A1 (hr) |
EA (1) | EA005212B1 (hr) |
EE (1) | EE05180B1 (hr) |
HK (1) | HK1050191B (hr) |
HR (1) | HRP20020547B1 (hr) |
HU (1) | HUP0203895A3 (hr) |
IL (3) | IL150388A0 (hr) |
MA (1) | MA26857A1 (hr) |
MX (1) | MXPA02006338A (hr) |
NO (2) | NO323766B1 (hr) |
NZ (1) | NZ519121A (hr) |
OA (1) | OA12514A (hr) |
PL (1) | PL209572B1 (hr) |
SK (2) | SK288019B6 (hr) |
WO (1) | WO2001047922A2 (hr) |
Families Citing this family (137)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
OA12514A (en) | 1999-12-24 | 2006-05-29 | Aventis Pharma Ltd | Azaindoles. |
JP4328527B2 (ja) * | 2001-02-02 | 2009-09-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性 |
GB0108770D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-05-30 | Eisai London Res Lab Ltd | Inhibitors |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
WO2003000690A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US20030158195A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Cywin Charles L. | 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase |
US6884889B2 (en) * | 2002-03-25 | 2005-04-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives |
CA2480317A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Eisai Co., Ltd. | 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP1490365B1 (en) * | 2002-03-28 | 2010-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases |
US20050124620A1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-06-09 | Martyn Frederickson | Pharmaceutical compounds |
EP1495016A2 (en) * | 2002-04-09 | 2005-01-12 | Astex Technology Limited | Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase |
TW200307542A (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
US7186716B2 (en) | 2002-08-12 | 2007-03-06 | Sugen, Inc. | 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
SE0202464D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Use of compounds |
WO2004063181A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Genzyme Corporation | Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US7098231B2 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
GB0305142D0 (en) | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Eisai London Res Lab Ltd | Synthesis |
EP1599475A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
SE0300908D0 (sv) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
SE0301372D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7612086B2 (en) | 2003-05-16 | 2009-11-03 | Eisai R & D Management Co. Ltd. | JNK inhibitors |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
KR101415503B1 (ko) | 2003-07-17 | 2014-07-04 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | Ppar 활성 화합물 |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0303180D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
PT1718608E (pt) * | 2004-02-20 | 2013-08-01 | Boehringer Ingelheim Int | Inibidores da polimerase viral |
FR2868422B1 (fr) | 2004-03-31 | 2006-07-14 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
EP1763524A1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-21 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
EP1778669A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
FR2876103B1 (fr) | 2004-10-01 | 2008-02-22 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
WO2006066913A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzamide substituted imidazo- and pyrolo-pyridines as protein kinase inhibitors |
WO2006066914A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors |
GB0500604D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
US20060183758A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Cb Research And Development, Inc. | Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans |
CA2609126A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
CN102127078A (zh) * | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
KR20080026654A (ko) * | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
GB0516156D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
US8076365B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CA2621261C (en) * | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
WO2007067537A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds |
SI2348023T1 (sl) * | 2005-12-13 | 2015-10-30 | Incyte Corporation | S heteroarilom substituirani pirolo (2,3-b)piridini in pirolo (2,3-b)pirimidini kot zaviralci janus kinaze |
PT1962830E (pt) * | 2005-12-23 | 2013-05-29 | Glaxosmithkline Llc | Inibidores azaindólicos de cinases aurora |
US20070208053A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
CA2651732C (en) * | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
WO2007138282A2 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Astrazeneca Ab | Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles |
WO2008014249A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Sanofi-Aventis | Improved preparations of 2 -substituted pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ( 4, 7 -diazaindole ) compounds |
GB0617161D0 (en) * | 2006-08-31 | 2006-10-11 | Vernalis R&D Ltd | Enzyme inhibitors |
CL2007002617A1 (es) * | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
MX2009003793A (es) | 2006-10-09 | 2009-12-14 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cinasa. |
JP5492565B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-05-14 | インサイト・コーポレイション | Janusキナーゼ阻害剤としての置換複素環 |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
CU24179B1 (es) * | 2007-06-13 | 2016-04-25 | Incyte Corp | SALES DE ÁCIDO MALEICO Y DE ÁCIDO SULFÚRICO DE (R)-3-(4-(7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-3-CICLOPENTILPROPANITRILO |
BRPI0820544A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Incyte Corp | 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase |
WO2009106442A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
CN101945877B (zh) | 2008-02-25 | 2013-07-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 |
JP5368484B2 (ja) * | 2008-02-25 | 2013-12-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 |
ATE522536T1 (de) | 2008-02-25 | 2011-09-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolopyrazin-kinasehemmer |
ATE519763T1 (de) | 2008-02-25 | 2011-08-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolopyrazin-kinasehemmer |
BRPI0909659A2 (pt) * | 2008-03-10 | 2015-09-22 | Sanofi Aventis | tratamento para distúrbios relacionados oculares |
BRPI0909040B8 (pt) | 2008-03-11 | 2021-05-25 | Incyte Holdings Corp | derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição |
US8871753B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
WO2010046215A2 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Syngenta Participations Ag | Diaza-indole derivatives and their use as fungicides |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
US20110112101A1 (en) * | 2009-03-05 | 2011-05-12 | Sanofi-Aventis | Treatment for ocular-related disorders |
AR075869A1 (es) * | 2009-03-19 | 2011-05-04 | Sanofi Aventis | Sintesis de azaindoles |
US8716303B2 (en) * | 2009-05-22 | 2014-05-06 | Incyte Corporation | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
HUE046493T2 (hu) | 2009-05-22 | 2020-03-30 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként |
EP2454262B1 (en) * | 2009-07-15 | 2014-05-14 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases |
CA2771939A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Nycomed Gmbh | Methylpyrrolopyridinecarboxamides |
TW201113285A (en) * | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
EP2338890A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Bayer CropScience AG | 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides |
JP5858434B2 (ja) * | 2010-02-18 | 2016-02-10 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Janusキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体 |
WO2011109932A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles |
DK3050882T3 (en) * | 2010-03-10 | 2018-03-19 | Incyte Holdings Corp | PIPERIDIN-4-YL-AZETIDINE DERIVATIVES AS JAK1 INHIBITORS |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
US8481541B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
JP2013526558A (ja) | 2010-05-20 | 2013-06-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Syk及びjak阻害剤としてのピロロピラジン誘導体 |
ME02445B (me) | 2010-05-21 | 2016-09-20 | Incyte Holdings Corp | Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a |
UA113156C2 (xx) | 2010-11-19 | 2016-12-26 | Циклобутилзаміщені похідні піролопіридину й піролопіримідину як інгібітори jak | |
JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
JP5936628B2 (ja) | 2011-02-18 | 2016-06-22 | ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトNovartis Pharma AG | mTOR/JAK阻害剤併用療法 |
CA2834604A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
AU2012253886A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors |
US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
US8691807B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-04-08 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors |
WO2013023119A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
DE102011111400A1 (de) * | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
US9006444B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
WO2013052394A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
CN104114558B (zh) * | 2012-02-21 | 2016-10-26 | 默克专利股份公司 | 呋喃并吡啶衍生物 |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
EP2863913B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
WO2013192125A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
US9376418B2 (en) | 2012-06-22 | 2016-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
WO2013192088A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
PT2877467T (pt) | 2012-07-26 | 2017-01-02 | Glaxo Group Ltd | 2-(azaindol-2-il)benzimidazóis como inibidores de pad4 |
EP2884982B1 (en) | 2012-08-20 | 2017-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
US9586931B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as Syk inhibitors |
PE20151157A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-08-19 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
PE20151902A1 (es) | 2013-03-06 | 2015-12-26 | Incyte Corp | Proceso e intermedios para hacer un inhibidor de jak |
UY35419A (es) * | 2013-03-14 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo (2,3- b) piridina |
BR112015023187A2 (pt) * | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Abbvie Inc | inibidores de pirrolo[2,3 - b] piridina cdk9 kinase |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI634111B (zh) | 2013-03-15 | 2018-09-01 | 普雷辛肯公司 | 雜環化合物及其用途 |
RS60469B1 (sr) | 2013-08-07 | 2020-07-31 | Incyte Corp | Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
TWI618704B (zh) | 2014-12-11 | 2018-03-21 | 貝達醫藥公司 | 作為egfr調節劑之經取代之2-苯胺嘧啶衍生物 |
CA3007462C (en) | 2015-12-07 | 2023-10-24 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
US20200071326A1 (en) * | 2017-04-14 | 2020-03-05 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Tam kinase inhibitors |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
US10717735B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-21 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound for modulating kinases |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
MA51771B1 (fr) | 2018-01-30 | 2022-03-31 | Incyte Corp | Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one) |
CN112423759A (zh) | 2018-03-30 | 2021-02-26 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021102258A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB966264A (en) | 1961-08-31 | 1964-08-06 | Distillers Co Yeast Ltd | Production of alkyl pyridines |
GB1141949A (en) * | 1966-02-23 | 1969-02-05 | Sterling Drug Inc | 7-azaindole derivatives |
US3992392A (en) * | 1973-04-27 | 1976-11-16 | The Ohio State University Research Foundation | Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein |
EP0405602A1 (en) | 1989-06-30 | 1991-01-02 | Laboratorios Vinas S.A. | New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity |
US5202108A (en) * | 1990-10-12 | 1993-04-13 | Analytical Development Corporation | Process for producing ferrate employing beta-ferric oxide |
SE9100920D0 (sv) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Astra Ab | New active compounds |
FR2687402B1 (fr) | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
JP3119758B2 (ja) | 1993-02-24 | 2000-12-25 | 日清製粉株式会社 | 7−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
EP0763035A4 (en) * | 1994-06-09 | 1997-10-01 | Smithkline Beecham Corp | ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5589482A (en) | 1994-12-14 | 1996-12-31 | Pfizer Inc. | Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia |
GB2298199A (en) | 1995-02-21 | 1996-08-28 | Merck Sharp & Dohme | Synthesis of azaindoles |
FR2732969B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
ID19430A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-09 | Glaxo Group Ltd | Senyawa senyawa heterosiklik |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
US5783969A (en) | 1996-09-04 | 1998-07-21 | Motorola, Inc. | Method and system for preventing an amplifier overload condition in a hybrid matrix amplifier array |
ATE264318T1 (de) * | 1996-11-19 | 2004-04-15 | Amgen Inc | Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel |
GB9708235D0 (en) * | 1997-04-23 | 1997-06-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
AU7132998A (en) * | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases |
AU7927498A (en) * | 1997-08-05 | 1999-03-01 | Pfizer Products Inc. | 4-aminopyrrole(3,2-d) pyrimidines as neuropeptide y receptor antagonists |
IL135302A0 (en) * | 1997-10-20 | 2001-05-20 | Hoffmann La Roche | Bicyclic kinase inhibitors |
AU3117899A (en) | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
AU3210799A (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
EP1071423A1 (en) | 1998-04-02 | 2001-01-31 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
CA2326143A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
CA2326184A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
EP1077967B1 (en) | 1998-05-12 | 2002-12-04 | Wyeth | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
JP4549534B2 (ja) | 1998-05-26 | 2010-09-22 | 中外製薬株式会社 | 複素環を有するインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体 |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
CZ439199A3 (cs) * | 1998-07-10 | 2000-07-12 | Pfizer Products Inc. | 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y |
PL347138A1 (en) * | 1998-09-18 | 2002-03-25 | Basf Ag | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
DE69920756T2 (de) | 1998-12-31 | 2005-10-13 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-substituierung von ungeschützten beta-aminoestern |
CA2375843A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Qi Zhao | Compositions and methods for inhibiting cell death |
US6207699B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
US6387900B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
DE19944051A1 (de) | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Wilke Heinrich Hewi Gmbh | Verriegelungsvorrichtung |
DE19951360A1 (de) | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Indole |
OA12514A (en) | 1999-12-24 | 2006-05-29 | Aventis Pharma Ltd | Azaindoles. |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
KR20030024659A (ko) | 2000-02-17 | 2003-03-26 | 암겐 인코포레이티드 | 키나제 억제제 |
US6264966B1 (en) | 2000-02-22 | 2001-07-24 | Concat, Ltd. | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury |
WO2001062252A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
DE10009000A1 (de) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung substituierter Indole |
GB0007657D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-05-17 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2398446A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinases |
WO2001082930A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Pyrazole antimicrobial agents |
MXPA02010763A (es) | 2000-06-14 | 2003-03-10 | Warner Lambert Co | Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados. |
US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
CA2422354C (en) | 2000-09-15 | 2009-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
GB0115109D0 (en) * | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-12-27 OA OA1200200199A patent/OA12514A/en unknown
- 2000-12-27 CA CA2699568A patent/CA2699568C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 SK SK5027-2011A patent/SK288019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 EE EEP200200343A patent/EE05180B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 AU AU22094/01A patent/AU777717B2/en not_active Ceased
- 2000-12-27 MX MXPA02006338A patent/MXPA02006338A/es active IP Right Grant
- 2000-12-27 WO PCT/GB2000/004993 patent/WO2001047922A2/en active Application Filing
- 2000-12-27 BR BR0017038-0A patent/BR0017038A/pt active Search and Examination
- 2000-12-27 DZ DZ003377A patent/DZ3377A1/xx active
- 2000-12-27 CN CNA2004100789697A patent/CN1615873A/zh active Pending
- 2000-12-27 IL IL15038800A patent/IL150388A0/xx unknown
- 2000-12-27 AP AP2006003492A patent/AP1917A/xx active
- 2000-12-27 KR KR1020077009139A patent/KR100910488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 AP APAP/P/2002/002516A patent/AP1587A/en active
- 2000-12-27 PL PL355819A patent/PL209572B1/pl unknown
- 2000-12-27 CZ CZ20080557A patent/CZ301751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 CA CA2395593A patent/CA2395593C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 EP EP08162392A patent/EP1990343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 NZ NZ519121A patent/NZ519121A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 CZ CZ20022207A patent/CZ301750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 HU HU0203895A patent/HUP0203895A3/hu unknown
- 2000-12-27 CN CNB008175950A patent/CN100379734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 KR KR1020027008150A patent/KR100755622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 EA EA200200707A patent/EA005212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 SK SK901-2002A patent/SK287882B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 EP EP00985695A patent/EP1263759B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-17 MA MA26692A patent/MA26857A1/fr unknown
- 2002-06-18 BG BG106836A patent/BG66066B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023032A patent/NO323766B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 HR HR20020547A patent/HRP20020547B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 IL IL150388A patent/IL150388A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 US US10/178,667 patent/US6770643B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-19 HK HK03102024.3A patent/HK1050191B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-20 US US10/827,978 patent/US7227020B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-27 NO NO20066017A patent/NO330747B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-21 IL IL193615A patent/IL193615A0/en unknown
-
2010
- 2010-03-18 BG BG10110623A patent/BG66176B1/bg unknown
- 2010-11-25 CY CY20101101074T patent/CY1110951T1/el unknown
-
2011
- 2011-09-08 JP JP2011195789A patent/JP5436507B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6770643B2 (en) | Azaindoles | |
RU2326880C2 (ru) | Азаиндолы | |
JP4871474B2 (ja) | アザインドール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20131112 Year of fee payment: 14 |
|
PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20141227 |