SK287882B6

SK287882B6 - Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use

Info

Publication number: SK287882B6
Application number: SK901-2002A
Authority: SK
Inventors: Paul Joseph Cox; Tahir Nadeem Majid; Justine Yeun Quai Lai; Andrew David Morley; Shelley Amendola; Stephanie Deprets; Chris Edlin
Original assignee: Aventis Pharma Limited
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2012-02-03
Also published as: WO2001047922A3; CA2395593C; US7227020B2; AP2002002516A0; KR100755622B1; US20040198737A1; NZ519121A; CZ20022207A3; EE05180B1; EP1990343A3; HUP0203895A3; MXPA02006338A; EA005212B1; EP1990343B1; HRP20020547A2; US6770643B2; KR20020062663A; HK1050191A1; KR20070050103A; NO330747B1

Abstract

Described are compositions containing physiologically active compounds of the general formula (I), wherein the substituents have the meaning described in claims, their pharmaceutically acceptable salts and solvates of said compounds, as well as the compounds of the general formula (I). The compounds and compositions are able to inhibit protein kinases.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka substituovaných azaindolov, ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a ich farmaceutického použitia pri liečení chorôb, ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou proteínkináz.

Doterajší stav techniky

Proteínkinázy sa zúčastňujú signalizácie, ktorá riadi aktiváciu, rast a diferenciáciu buniek ako odpoveď na extraceluláme mediátory a zmeny v prostredí. Vo všeobecnosti sa tieto kinázy delia do niekoľkých skupín; niektoré výhodne fosforylujú serínové a/alebo treonínové zvyšky a niektoré výhodne fosforylujú tyrozínové zvyšky [S. K. Hanks a T. Hunter, FASEB J., 9, 576-596 (1995)]. Medzi serín/treonínové kinázy patria napríklad izoformy proteínkinázy C [A. C. Newton, J. Biol. Chem., 270, 28495-28498 (1995)] a skupina od cyklínu závislých kináz, ako je cdc2 [J. Pins, Trends in Biochemical Sciences, 18, 195-197 (1995)]. Medzi tyrozínové kinázy patria membránové receptory rastového faktora, ako je receptor epidermálneho rastového faktora [S. Iwashita a M. Kobayashi, Celular Signaling, 4, 123-132 (1992)] a cytosólové nereceptorové kinázy, ako sú p56tck, p59fYn, ZAP-70 a csk kinázy [C. Chán a kol., Ann. Rev. Immunol., 12, 555-592 (1994)].

Príliš vysoká aktivita proteínkinázy sa objavuje pri celom rade chorôb, ktoré sú následkom abnormálnej funkcie buniek, ktorá môže vzniknúť priamo alebo nepriamo, napríklad zlyhaním správneho kontrolného mechanizmu kinázy, v spojitosti napríklad s mutáciou, nadmernou expresiou alebo nevhodnou aktiváciou enzýmu; alebo je spôsobená malou produkciou alebo nadprodukciou cytokínov alebo rastových faktorov, ktoré sa takisto zúčastňujú prenosu signálov po prúde alebo proti prúdu kinázy. Vo všetkých týchto prípadoch môže mať priaznivý vplyv selektívna inhibícia pôsobenia kinázy.

Syk je 72 kDa cytoplazmická proteíntyrozínkináza, ktorá je exprimovaná rôznymi hematopoetickými bunkami a je kľúčovým prvkom niektorých kaskád, ktoré spájajú antigénové receptory a bunkové reakcie. Preto zohráva Syk ústrednú úlohu pri signalizácii IgE receptora s vysokou afinitou, FccRl, v mastocytoch a pri signalizácii receptorového antigénu pri T a B lymfocytoch. Signálne prenosové dráhy majú pri mastocytoch a bunkách T a B spoločné rysy. Ligand viažuca doména receptora nemá intrinzickú aktivitu tyrozínkinázy, ale interaguje s prevodovými podjednotkami, ktoré obsahujú imunoreceptorové tyrozínové aktivačné motívy (ITAM) [M. Ret, Náture, 338, 383-384 (1989)]. Tieto motívy sú prítomné v β aj γ podjednotkách FceRI, v ξ-podjednotke receptora T buniek (TCR) a v IgGa a IgGp podjednotkách B bunkových receptorov (BCR). [N. S. van Oers a A. Weiss, Seminars in Immunology, 7, 227-236 (1995)]. Po naviazaní antigénu a multimerizácii sa ITAM zvyšky fosforylujú proteíntyrozínkinázami rodiny Src. Syk patrí do unikátnej skupiny tyrozínkináz, ktoré majú dve tandemové domény Src homológie 2 (SH2) a C-koncovú katalytickú doménu. Tieto SH2 domény sa viažu s vysokou afinitou na ITAM a táto SH2 sprostredkovaná asociácia Syk s aktivovaným receptorom stimuluje aktivitu Syk kinázy a lokalizuje Syk v plazmatickej membráne.

Pri Syk deficientných myšiach je inhibovaná degranulácia mastocytov, čo naznačuje, že ide o dôležitý cieľ vývoja činidiel stabilizujúcich mastocyty [P. S. Costelo, Oncogene, 13, 2595-2605 (1996)]. Podobné štúdie dokázali kritickú rolu Syk v BCR a TCR signalizácii [A. M. Cheng, Náture, 378, 303-306 (1995) a D. H. Chu a kol., Immunological Reviews, 165, 167-180 (1998)]. Syk sa zúčastňuje aj prežitia eozinofilov v odpovedi na IL-5 a GM-CSF [S. Yousefí a kol., J. Exp. Med., 183, 1407-1414 (1996)]. Navzdory kľúčovej roli v signalingu pri mastocytoch, BCR a T bunkách je veľmi málo známe o mechanizme, ktorým Syk prenáša „downstream“ efektory. Ako substráty Syk v B bunkách a mastocytoch sa ukázali byť dva adaptorové proteíny a to BLNK (spojovací protein B buniek, SLP-65) a SLP-76, ktoré sa postulovali ako prepojenie Syk s „downstream“ efektormi [M. Ishiai a kol., Immunity, 10, 117-125 (1999) a L. R. Hendricks-Taylor a kol., J. Biol. Chem, 272, 1363-1367 (1997)]. Ďalej sa zdá, že Syk zohráva dôležitú rolu v signálnej dráhe CD40, ktorá zohráva dôležitú rolu pri proliferácii B buniek [M. Faris a kol., J. Exp. Med., 179, 1923-1931 (1994)].

Syk sa ďalej zúčastňuje aktivácie krvných doštičiek stimulovaných nízkoafinitným receptorom IgG (Fc gamma-RIIA) alebo stimulovaných kolagénom [F. Yanaga a kol., Biochem. J., 311 (Pt. 2), 471-478 (1995)].

Fokálna adhezívna kináza (FAK) je nereceptorová tyrozínkináza, ktorá sa zúčastňuje integrínom sprostredkovaných signálnych prenosových dráh. FAK sa kolokalizuje s integrínmi vo fokálnych kontaktných miestach a aktivácia FAK a fosforylácia jej tyrozínu sa preukázala v rade bunkových typov ako závislá od väzby integrálov na ich extraceluláme ligandy. Výsledky niektorých štúdií podporujú hypotézu, že by inhibítory FAK mohli byť vhodné na liečenie rakoviny. Napríklad FAK defícientne bunky zle migrujú v reakcii na chemotaktické signály a vysoká expresia C-koncovej domény FAK blokuje šírenie ako aj chemotaktickú migráciu [Sieg a kol., J. Celí Science, 112, 2677-2691 (1999); A. Richardson a T. Parsons, Celí, 97, 221-231 (1997)]; a navyše nádorové bunky ošetrené FAK antisense oligonukleotidmi strácajú svoje pripojenie a podliehajú apoptóze [Xu a kol., Celí Growth Differ., 4, 413-418 (1996)]. Publikovalo sa, že k nadmernej expresii FAK dochádza pri rakovine prostaty, prsníka, štítnej žľazy, hrubého čreva a pľúc. Úroveň expresie FAK priamo koreluje s nádormi, ktoré sa vyznačujú najagresívnejším fenotypom.

Pre embryonálny vývoj a organogenézu má kľúčový význam angiogenéza alebo tvorba nových ciev pučaním z preexistujúcej vaskulatúry. Abnormálne rozvinutá neovaskularizácia sa vyskytuje pri reumatoidnej artritíde, diabetickej retinopatii a v priebehu vývoja nádoru [Folkman, Nat. Med., 1, 27-31 (1995)]. Angiogenéza je komplexný viacstupňový proces, ktorý zahŕňa aktiváciu, migráciu, proliferáciu a prežívanie endotelových buniek. Rad štúdií v oblasti angiogenézy nádoru v posledných dvadsiatich rokoch definoval rad terapeutických cieľov zahŕňajúcich kinázy, proteázy a integríny, čo viedlo k objavu radu nových antiangiogenetických činidiel vrátane inhibítorov KDR, z ktorých niektoré sa už klinicky testujú [Jekunen a kol., Cancer Treatment Rev., 23, 263-286 (1997)]. Inhibítory angiogenézy sa dajú použiť v prvej línii ako podpora, ako aj preventívne pri vzniku alebo návrate malignít.

V kvasinkách a u drozofily sa našli niektoré proteíny, ktoré sa zúčastňujú segregácie chromozómov a tvorby vretienka. Rozrušenie týchto proteínov vedie k zlej segregácii chromozómov a monopolámym alebo prerušeným vretienkam. Medzi tieto kinázy patria Ipli a aurora kinázy S. cerevisiae a drozofíl, ktoré sú nutné na separáciu centrozómov a segregáciu chromozómov. Niekoľko laboratórií v poslednej dobe klonovalo a charakterizovalo jeden ľudský homológ kvasinkovej Ipli. Táto kináza označovaná ako Aurora2, STK15 alebo BTAK patrí do rodiny serínových/treonínových kináz. Bischoff a kol. preukázali, že Aurora2 je onkogén a je rozšírená pri ľudských kolorektálnych nádoroch [EMBO J, 17, 3052-3065 (1998)] a preukázala sa aj v epitelových nádoroch, ako je rakovina prsníka.

Podstata vynálezu

Teraz sa objavila nová skupina substituovaných azaindolov, ktoré majú významné farmaceutické vlastnosti, najmä schopnosť inhibovať proteínové kinázy, konkrétnejšie schopnosť selektívne inhibovať kinázu Syk.

Preto je jedným predmetom podľa predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúče-

kde

R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina každá prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí acylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-NY^IY², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -ΝΥ'Υ², skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, skupina -SO₂-NY'Y² a skupina -Z²R⁴;

R² je atóm vodíka, acylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkylová skupina prípadne substituovaná substítuentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -Z'R⁸, skupina -C(=O)-NY³Y⁴, skupina -CO2R⁸, skupina -NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴ a jeden alebo niekoľko atómov halogénu;

R³ je atóm vodíka, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, nižšia alkylová skupina, skupina -C(=O)-OR⁵ alebo skupina -C(=O)-NY³Y;

R⁴ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina, každá prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO (alebo jej 5-, 6- alebo 7-členný cyklický acetálový derivát), skupina -C(=O)-NY‘Y², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY’Y², skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, skupina -OR⁷ a jedna alebo niekoľko skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina a karboxylová skupina;

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;

R^ô je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

R⁷ je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina;

R⁸ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

X¹ je atóm dusíka;

Y¹ a Y² sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C(=O)-NY³Y⁴, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴ a skupina -OR⁷; alebo môže skupina -ΝΥ'Υ² tvoriť cyklický amín;

Y³ a Y⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina; alebo môže skupina -NY³Y⁴ tvoriť cyklický amín;

Z¹ je atóm kyslíka alebo atóm síry;

Z² je atóm kyslíka alebo skupina S(O)_n;

N je číslo 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;

a ich zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidy; spolu s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo prísadami.

Ďalším predmetom podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktorý sa už definoval, s vylúčením zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvoria:

2-fenyl-1 //-pyro lo [2,3-ň] pyridín,

2- (4-brómfenyl)-3 -metyl-1 H-pyro lo [2,3-Z?]pyridín, metylester kyseliny 4-(3-metyl-lH-pyrolo[2,3-/>]pyrid-2-yl)benzoovej,

6-fenyl-5H-pyrolo[2,3-/?|pyrazín,

6-(4-metoxyf'eny l)-5 //-pyro lo [2,3-ň] pyrazín,

6-(4—chlórfeny l)-5H-pyro lo [2, 3—&] py razín,

6- (2-chlórfeny l)-5//-py ro I o [ 2,3—Λ j pyrazín,

3- mety 1-6-feny l-57/pyro lo [2,3-ô]pyrazín,

2-mety 1-6-feny 1-577-pyrolo[2,3-ň] pyrazín a

7- metyl-6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-ň]pyrazín.

V tomto opise označuje termín „zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu“ (a jeho ekvivalenty) už opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zahŕňa podľa kontextu farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty. Podobne pri medziproduktoch, nech už sa nárokujú samostatne alebo nie, sa tým podľa kontextu myslia aj ich soli a solváty. Pre úplnú zrozumiteľnosť sa niekedy uvádzajú aj v texte, ak to kontext umožňuje, ale tieto príklady sú čisto ilustratívne a nevylučujú ďalšie prípady.

Ak sa neuvádza inak, majú termíny uvedené v opise nasledovné významy:

„Pacient“ označuje človeka aj ďalších cicavcov.

„Kyselinový bioizostér“ je skupina, ktorá sa vyznačuje chemickou a fyzikálnou podobnosťou, ktorá vedie k veľmi podobným biologickým vlastnostiam, ako má karboxylová skupina [pozri Lipinski, „Bioisosterism in Drug Design“, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, 283 (1986); Yun, „Application of Bioisosterism to New Drug Design“, Hwahak Sekye, 33, 576-579 (1993); Zhao, „Bioisosteric Replacement a Development of Lead Compounds in Drug Design“, Huaxue Tongbao, 1995, 34-38; Graham, „Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres“, Theochem, 343, 105-109 (1995)]. Príkladmi vhodných bioizostérov kyselín sú skupina -C(=O)-NHOH, skupina -C(=O)-CH₂OH, skupina -C(=O)-CH₂SH, skupina -C(=O)-NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, alkylsulfonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-meto-xykarbamoylová skupina, 3-hydroxy-3-cyklobutén-l ,2-dión, 3,5-dioxo-l ,2,4-oxadiazolidinylová skupina alebo heterocyklické fenoly, ako je 3-hydroxyizoxazolylová skupina a 3-hydoxy-l-metylpyrazolylová skupina.

„Acylová skupina“ je skupina H-CO- alebo skupina alkyl-CO-, ktorej alkylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu.

„Acylaminoskupina“ je skupina acyl-ΝΗ-, ktorej acylová skupina sa už definovala.

„Alkenylová skupina“ je alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca dvojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s 2 až 15 atómami uhlíka v reťazci. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci; výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka v reťazci (napríklad 2 až 4 atómy uhlíka). „Rozvetvený“ znamená, že je na lineárny reťazec, v tomto prípade na lineárnu alkenylovú skupinu, pripojená jedna alebo niekoľko nižších alkylových skupín, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina. „Nižšia alkenylová skupina“ je skupina, ktorá obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Príkladmi alkenylových skupín sú etenylová skupina, propenylová skupina, n4

-butenylová skupina, izobutenylová skupina, 3-metylbut-2-enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, cyklohexylbutenylová skupina a decenylová skupina.

„Alkenyloxyskupina“ je skupina alkenyl-Ο-, ktorej alkenylová skupina sa už definovala. Exemplárny príklad alkenyloxyskupiny je alyloxyskupina.

„Alkoxyskupina“ je skupina alkyl-Ο-, ktorej alkylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu. Exemplárny príklad alkoxyskupiny je difluórmetoxyskupina, metoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, etoxyskupina, «-propoxyskupina, izopropoxyskupina, «-butoxyskupina a heptoxyskupina.

„Alkoxykarbonylová skupina“ je skupina alkyl-O-CO-, ktorej alkylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu. Exemplárny príklad alkoxykarbonylovej skupiny je metoxykarbonylová skupina a etoxykarbonylová skupina.

„Alkylová skupina“ je, ak sa neuvádza inak, alifatická uhľovodíková skupina, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže mať v reťazci 1 až 15 atómov uhlíka a prípadne môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu. Výhodné alkylové skupiny majú 1 až 6 atómov uhlíka. „Nižšia alkylová skupina“ ako skupina alebo časť nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny alebo nižšej alkylsulfonylovej skupiny je, ak sa neuvádza inak, alifatická uhľovodíková skupina, ktorá môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 4 atómami uhlíku. Exemplárnym príkladom alkylovej skupiny je metylová skupina, etylová skupina, «-propylová skupina, izopropylová skupina, «-butylová skupina, sek-butylová skupina, /erc-butylová skupina, «-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a dodecylová skupina. Exemplárnym príkladom alkylovej skupiny substituovanej jedným alebo niekoľkými atómami halogénu je trifluórmetylová skupina.

„Alkylénová skupina“ je alifatická dvojväzbová skupina odvodená od priamej alebo rozvetvenej alkylovej skupiny, ktorá sa už definovala. Exemplárnym príkladom alkylénových skupín sú metylénovú skupina, etylénová skupina a trimetylénová skupina.

„Alkyléndioxyskupina“ je skupina -Ο-alkylén-O-, kde alkylénová skupina sa už definovala. Príkladmi alkyléndioxyskupín sú metyléndioxyskupina a etyléndioxyskupina.

„Alkylsulfinylová skupina“ je skupina alkyl-SO-, ktorej alkylová skupina sa už definovala. Výhodné alkylsulfinylové skupiny sú tie, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

„Alkylsulfonylové skupina“ je skupina alkyl-SO₂-, ktorej alkylová skupina sa už definovala. Výhodné alkylsulfonylové skupiny sú tie, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

„Alkylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina alkyl-SO₂-NH-C(=O)-, ktorej alkylová skupina sa už definovala. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny sú tie, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

„Alkyltioskupina“ je skupina alkyl-S-, ktorej alkylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom alkyltioskupiny je metyltioskupina, etyltioskupina, izopropyltioskupina a heptyltioskupina.

„Alkinylová skupina“ je alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca trojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže v reťazci obsahovať 2 až 15 atómov uhlíka. Výhodné alkinylové skupiny majú v reťazci 2 až 12 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka (napríklad 2 až 4 atómy uhlíka). Exemplárnymi príkladmi alkinylovej skupiny sú etinylová skupina, propinylová skupina, «-butinylová skupina, izobutinylová skupina, 3-metylbut-2-inylová skupina a «-pentinylová skupina.

„Aroylová skupina“ je skupina aryl-CO-, ktorej arylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu. Exemplárnym príkladom aroylovej skupiny je benzoylovú skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.

„Aroylaminoskupina“ je skupina aroyl-ΝΗ-, ktorej aroylová skupina sa už definovala.

„Arylová skupina“ ako skupina alebo časť skupiny je:

(i) prípadne substituovaná monocyklická alebo multicyklická aromatická karbocyklickú skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ako je fenylová skupina alebo naftylová skupina; alebo (ii) prípadne substituovaná čiastočne nasýtená multicyklická aromatická karbocyklickú skupina, ktorej arylová skupina a cykloalkylovú skupina alebo cykloalkenylová skupina sú spojené, pričom vznikne cyklická štruktúra, ako je tetrahydronaftylový, indenylový alebo indanylový kruh.

Ak sa neuvádza inak, arylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde „substituent arylovej skupiny“ môže byť napríklad acylová skupina, acylaminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkyltioskupina, aroylová skupina, aroylaminoskupina, arylová skupina, arylalkyloxyskupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyltioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, aryltioskupina, karboxyskupina (alebo kyselinový bioizostér), kyanoskupina, atóm halogénu, heteroaroylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, heteroaroylaminoskupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -NY³Y⁴, skupina -CONY³Y⁴, skupina -SO2NY³Y⁴, -NY³-C(=O)-alkylová skupina, -NY³S02-alkylová skupina alebo alkylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo skupinou -NY³Y⁴.

„Arylalkylová skupina“ je skupina arylalkyl-, ktorej arylová skupina a alkylová skupina sa už definovali.

Výhodné arylalkylové skupiny obsahujú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Exemplárnymi príkladmi arylalkylových skupín sú benzylová skupina, 2-fenetylová skupina a naftalénmetylová skupina.

„Arylalkyloxyskupina“ je skupina arylalkyl-Ο-, ktorej arylalkylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom arylalkyloxyskupiny je benzyloxyskupina a 1- alebo 2-naftalénmetoxyskupina.

„Arylalkyloxykarbonylová skupina“ je skupina arylalkyl-O-CO-, ktorej arylalkylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom arylalkyloxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.

„Arylalkyltioskupina“ je skupina arylalkyl-S-, ktorej arylalkylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom arylalkyltioskupiny je benzyltioskupina.

„Aryloxyskupina“ je skupina aryl-Ο-, ktorej arylová skupina sa už definovala. Exemplárnymi príkladmi aryloxyskupín sú fenoxyskupina a naftoxyskupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná.

„Aryloxykarbonylová skupina“ je skupina aryl-O-C(=O)-, ktorej arylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom aryloxykarbonylovej skupiny je fenoxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina.

„Arylsulfinylová skupina“ je skupina aryl-SO-, ktorej arylová skupina sa už definovala.

„Arylsulfonylová skupina“ je skupina aryl-SO₂-, ktorej arylová skupina sa už definovala.

„Arylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina aryl-SO₂-NH-C(=O)-, ktorej arylová skupina sa už definovala.

„Aryltioskupina“ je skupina aryl-S-, ktorej arylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom aryltioskupiny je fenyltioskupina a naftyltioskupina.

„Azaheteroarylová skupina“ je aromatická karbocyklická skupina obsahujúca 5 až 10 kruhových atómov, z ktorých jeden je atóm dusíka a ostatné sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Príkladmi azaheteroarylových skupín sú benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, indazolinylová skupina, indolylová skupina, izochinolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolylová skupina, chinolylová skupina, chinazolinylová skupina a tetrahydroindolizinylová skupina.

„Cyklický amín“ je 3- až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, kde jeden z kruhových atómov uhlíka je nahradený atómom dusíka a ktorý:

(i) môže obsahovať aj ďalšie skupiny obsahujúce heteroatóm, ako je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO₂alebo skupina NY⁷ (kde Y⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, skupina -C(=O)-R⁷, skupina -C(=O)-OR⁷ alebo skupina -SO₂R⁷); a (ii) môže byť spojený s ďalšou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou), heteroarylovou skupinou (napríklad pyridylovou skupinou), heterocykloalkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou, pričom vznikne bicyklický alebo tricyklický kruhový systém. Exemplárnym príkladom cyklického amínu je pyrolidín, piperidín, morfolín, piperazin, indolín, pyrindolín, tetrahydrochinolín a pod.

„Cykloalkenylová skupina“ je nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík s 3 až 10 atómami uhlíka. Exemplárnym príkladom monocyklického cykloalkenylového kruhu je cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptenylová skupina.

„Cykloalkylová skupina“ je nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka prípadne substituovaný oxoskupinou. Exemplárnym príkladom monocyklického cykloalkylového kruhu je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.

„Cykloalkylalkylová skupina“ je skupina cykloalkylalkyl-, ktorej cykloalkylová skupina a alkylová skupina sa už definovali. Exemplárnymi príkladmi monocyklických cykloalkylalkylových skupín sú cyklopropylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina a cykloheptylmetylová skupina.

„Atóm halogénu“ označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Výhodné sú atómy fluóru a atómy chlóru.

„Heteroaroylová skupina“ je skupina heteroaryl-C(=O)-, ktorej heteroarylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu. Exemplárnym príkladom heteroarylovej skupiny je pyridylkarbonylová skupina.

„Heteroaroylaminoskupina“ je skupina heteroaroyl-ΝΗ-, ktorej heteroarylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu.

„Heteroarylová skupina“ ako skupina alebo časť skupiny je:

(i) prípadne substituovaná aromatická monocyklická alebo multicyklická organická skupina s 5 až 10 kruhovými atómami, z ktorých jeden alebo niekoľko je atómom iného prvku než uhlíka, napríklad dusíka, kyslíka alebo síry (príkladmi takýchto skupín sú benzimidazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, izoxazolylová skupina, izochinolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, tienylová skupina a triazolylová skupina, ktoré sú prípadne substituované, ak sa neuvádza inak, jedným alebo niekoľkými arylovými substituentmi, ktoré sa už definovali);

(ii) prípadne substituovaná čiastočne nasýtená multicyklická heterokarbocyklická skupina, ktorej heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina alebo cykloalkenylová skupina sú spojené, pričom vznikne cyklická štruktúra (príkladmi takýchto skupín sú pyrindanylové skupiny prípadne substituované jedným alebo niekoľkými „arylovými substituentmi“, ktoré sa už definovali, ak sa neuvádza inak). Prípadnými substituentmi sú, ak sa neuvádza inak, jedna alebo niekoľko „arylových skupín“, ktoré sa už definovali.

„Heteroarylalkylová skupina“ je skupina heteroarylalkyl-, ktorej heteroarylová skupina a alkylová skupina sa už definovali. Výhodné heteroarylalkylová skupiny obsahujú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Exemplárnym príkladom heteroarylalkylovej skupiny je pyridylmetylová skupina.

„Heteroarylalkyloxyskupina“ je skupina heteroarylalkyl-Ο-, ktorej heteroarylalkylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom heteroaryloxyskupiny je prípadne substituovaná pyridylmetoxyskupina.

„Heteroaryloxyskupina“ je skupina heteroaryl-Ο-, ktorej heteroarylová skupina sa už definovala. Exemplárnym príkladom heteroaryloxyskupiny je prípadne substituovaná pyridyloxyskupina.

„Heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-, ktorej heteroarylová skupina sa už definovala.

„Heterocykloalkylová skupina“ je:

(i) cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 kruhových atómov, z ktorých je jeden alebo niekoľko heteroatómov alebo heteroatóm obsahujúcich skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a skupina NY⁷, a prípadne môže byť substituovaná oxoskupinou;

(ii) čiastočne nasýtená multicyklická heterokarbocyklická skupina, ktorej každý arylový (alebo heteroarylový) kruh môže prípadne byť substituovaný jedným alebo niekoľkými „arylovými substituentmi“, a heterocykloalkylová skupina navzájom spojené, pričom vznikne cyklická štruktúra. Príkladmi takýchto skupín sú chromanylová skupina, dihydrobenzofúrylová skupina, indolinylová skupina a pyrindolinylová skupina.

„Heterocykloalkylalkylovú skupina“ je skupina heterocykloalkylalkyl-, ktorej heterocykloalkylová a alkylová skupina sa už definovali.

„Proliečivo“ je zlúčenina, ktorá sa môže in vivo premeniť metabolickými prostriedkami (napríklad hydrolýzou) na zlúčeninu všeobecného vzorca (1), vrátane jej N-oxidov. Napríklad sa môže in vivo hydrolýzou premeniť na pôvodnú zlúčeninu ester zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktorá obsahuje hydroxylovú skupinu. Alternatívne sa môže in vivo hydrolýzou premeniť na pôvodnú zlúčeninu ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxylovú skupinu.

Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich hydroxylovú skupinu sú napríklad acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-β-hydroxynaftoáty, gentizáty, izetionáty, di-p-toluylvínany, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca (1) obsahujúcich karboxylovú skupinu sa napríklad opisujú v publikácii F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379 (1987).

Vhodnými estermi zlúčenín všeobecného vzorca (1) obsahujúcich v skupine -L*-Y karboxylovú skupinu aj hydroxylovú skupinu sú laktóny vzniknuté elimináciou vody z uvedenej karboxylovej skupiny a hydroxylovej skupiny. Príkladmi takýchto laktónov sú kaprolaktóny a butyrolaktóny.

Vhodná skupina esterov zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich hydroxylovú skupinu sa dá pripraviť z kyselín opísaných v publikácii Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 32, 2503-2507 (1989) a zahŕňajú substituované (aminometyl)benzoáty, napríklad dialkylaminometylbenzoáty, v ktorých dve alkylové skupiny môžu byť buď spojené, a/alebo môžu byť prerušené atómom kyslíka, alebo prípadne substituovaným atómom dusíka, napríklad alkylovaným atómom dusíka, konkrétnejšie (morfolinometyl)benzoáty, napríklad 3alebo 4-(morfolinometyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-l-yl)-benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(4-alkylpiperazin1-yl)-benzoáty.

Ak zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú karboxylovú skupinu alebo ide o dostatočne kyslý bioizostér, môžu tvoriť adičné bázické soli, ktoré sú na použitie vhodnejšou formou; v praxi sa použitie soli vlastne rovná použitiu voľnej kyseliny. Bázy, ktoré sa dajú použiť na prípravu bázických adičných solí, zahŕňajú vhodne tie, ktoré reakciou s voľnými kyselinami tvoria farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých katióny sú pre pacientov vo farmaceutickej dávke netoxické, takže výhodné inhibičné účinky vlastné voľnej báze nie sú narušené vedľajšími účinkami katiónov. Farmaceutický prijateľné soli odvodené od alkalických kovov a kovov alkalických zemín podľa predkladaného vynálezu sú odvodené od nasledovných báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndiamín, N-metylglukamín, lyzín, arginín, omitín, cholín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamónium hydroxid a pod.

Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú bázické a vhodné na použitie vo forme voľnej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.

Kyslé adičné soli sú na použitie vhodnejšie a v praxi sa použitie soli v podstate rovná použitiu voľnej bázy. Kyseliny, ktoré sa dajú použiť na prípravu kyslých adičných solí, vhodne zahŕňajú tie, ktoré reakciou s voľnou bázou poskytujú farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých anióny sú vo farmaceutickej dávke soli pre pacientov netoxické, takže výhodné inhibičné účinky vlastné voľnej báze nie sú narušené vedľajšími účinkami aniónov. Napriek tomu, že sú výhodné farmaceutický prijateľné soli uvedených bázických zlúčenín, sú ako zdroj voľnej bázy vhodné všetky zvyčajné kyslé adičné soli, aj keď konkrétna soľ samotná je žiaduca iba ako medziprodukt, ako keď napríklad soľ vzniká len na účely prečistenia a identifikácie, alebo keď sa používa ako medziprodukt na prípravu farmaceutický prijateľných solí iónovou výmenou. Farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu sú odvodené od minerálnych a organických kyselín a zahŕňajú hydrohalogenidy, napríklad hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-β-hydroxynaftoáty, gentizáty, izetionáty, di-p-toluylvínany, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Soli podľa predkladaného vynálezu sú vhodné jednak ako aktívne zlúčeniny a jednak na účely prečistenia, napríklad využitím rozdielov v rozpustnosti medzi soľou a pôvodnou zlúčeninou, vedľajšími produktmi a/alebo východiskovými látkami technikami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti dobre známe.

S odkazom na už uvedený všeobecný vzorec (I) sú výhodné nasledovné skupiny:

R¹ môže byť najmä prípadne substituovaná heteroarylová skupina, najmä prípadne substituovaná azaheteroarylová skupina. Exemplárnym príkladom prípadne substituovaných azaheteroarylových skupín sú indolylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, imidazolylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová skupina, tetrahydroindolizinylová skupina a indazolinylová skupina. Prípadnými substituentmi sú jedna alebo niekoľko skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, alkenylovú skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, karboxylová skupina (alebo jej bioizostér), kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylovú skupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-R⁴, skupina -C(=O)-NY'Y², skupina -NY¹ Y² a skupina -OR⁴. Skupinou R¹ je výhodnejšie prípadne substituovaná indolylová skupina, prípadne substituovaná indolizinylová skupina alebo prípadne substituovaná pyrolylová skupina, a najmä prípadne substituovaná indol-3-ylová skupina, indolizin-l-ylová skupina alebo prípadne substituovaná pyrol-3-ylová skupina.

R¹ môže tiež byť najmä prípadne substituovaná arylová skupina, najmä pripadne substituovaná fenylovú skupina. Prípadnými substituentmi sú jedna alebo niekoľko skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, atóm halogénu, skupina R⁴, skupina -NY¹ Y² a skupina -OR⁴. Skupinou R¹ je ešte výhodnejšie 4-substituovaná fenylovú skupina, konkrétnejšie 4-Zerc-butylfenylová skupina.

R² môže byť najmä atóm vodíka.

R² môže tiež byť najmä atóm halogénu.

R² môže tiež byť najmä nižšia alkylová skupina prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou alebo skupinou -CONY³Y⁴.

R² môže tiež byť najmä nižšia alkenylovú skupina.

R³ môže tiež byť najmä aj atóm vodíka.

R³ môže tiež byť najmä prípadne substituovaná arylová skupina, najmä prípadne substituovaná fenylovú skupina.

R³ môže tiež byť najmä nižšia alkylová skupina, napríklad metylová skupina.

Rozumie sa, že tento vynález pokrýva všetky vhodné kombinácie tu uvedených konkrétnych a výhodných skupín.

Výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

(la), kde

R², R³ a X¹ sa už definovali;

R⁹ je atóm vodíka, skupina R⁴, alkenylovú skupina alebo heterocykloalkylovú skupina;

R¹⁰je alkenyloxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroSK 287882 B6 arylová skupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-R⁴, skupina -C(=O)-NY'Y², skupina -OR⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO₂-R⁷ alebo skupina-ΝΥ'Υ²; a p je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca (la).

Výhodné sú zlúčeniny vzorca (la), kde R² je atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina) alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), najmä atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R⁹ je:

(i) atóm vodíka;

(ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad skupina -CH₃];

(iii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad skupina -CH₂OH, -CH₂CH₂OH alebo -CH₂CH₂CH₂OH];

(iv) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -N(R⁶)C(=O)-R⁷ [napríklad

-CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃];

(v) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -C(=O)-NY^IY² [napríklad

-CH₂—C(=O)—N O ];

alebo h₂c—ch₂ (vi) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad

-C—CH ch₂oh

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R⁹ je atóm vodíka alebo skupina -CH₃. Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R¹⁰ je:

(i) hydroxylová skupina;

(ii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad skupina -OCH₃];

niekoľkými hydroxylovými skupinami [napríklad skupina -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂OH, -OCH(CH₃)-

ch₂oh

-OCH₂CH(OH)CH₂OH];

(iv) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami [napríklad skupina -OCH(CH₃)CH₂OCH₃];

(v) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo nieh₂c—ch₂ koľkými karboxylovými skupinami [napríklad-OCH₂CO₂H, -OCH(CH₃)CO₂H alebo -Q—C—CH₂];

co₂h (vi) skupina -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)-NY'Y² [napríklad h₂c—ch₂ h₂c—ch₂

(viii) skupina -CONY'Y² [napríklad skupina -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHCH(CH₂OH)₂, -CONHCH₂CH₂OH, -CONHC(CH₃)₂CH₂OH, -CONHCH₂CHOCH₃, -CONHCH₂CH₂CO₂H, -CONHCH₂CH₂CONH₂ alebo

-CONH

N;

NNH (ix) karboxylová skupina;

(x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou [napríklad — CH₂CH₂CO₂H];

(xi) heteroarylovú skupina [napríklad .

Λ

NCHalebo pyridylová skupina];

(xii) skupina -C(=O)-R⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad skupina -C(=O)-CH₃].

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R¹⁰ je skupina -OCH₃,

H₂C-CH-o—c—ch₂ch₂oh h₂c-ctu

-O—C—CHalebo co₂h h,c—ch₂

I I

-o—c—ch,

I

CONH,

Ak p je 1, skupina R¹⁰ je vhodne pripojená v polohe 5 indolylového kruhu.

Ak p je číslo 2, sú skupiny R¹⁰ vhodne pripojené v polohách 5 a 6 indolylového kruhu.

Výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde:

R² je atóm vodíka;

R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina) alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), najmä atóm vodíka;

X¹ je skupina CH, C-(nižšia alkoxyskupina) [najmä skupina C-OCH₃], C-(arylová skupina) [najmä C-(fenylová skupina)], C-(atóm halogénu) [najmä skupina C-Cl] alebo skupina C-CN;

R⁹ je:

(i) atóm vodíka, (ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad -CH₃], (iii) alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad -CH₂OH, -CH₂CH₂OH alebo -CH₂CH₂CH₂OH], (iv) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -N(R⁶)C(=O)-R⁷ [napríklad -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃], (v) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -C(=O)-NY'y² [napríklad

-CH,—C (=0)/ \

-N O ], alebo

H₂C-CH, (vi) cykloalkylalkylovú skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad-Č—ČH₂ ];

ch₂oh

R¹⁰ je:

(i) hydroxylovú skupina, (ii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad -OCH₃], (iii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylalkylovú skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxylovými skupinami [napríklad -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)CH₂OH, h₂c—ch₂

-OCH₂CH(OH)CH₃, -OCH(CH₃)CH₂OH alebo-O—C—CH, ], ch₂oh (iv) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami [napríklad -CH(CH₃)CH₂OCH₃], (v) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo nie10

H,C—CH,

I I koľkými karboxylovými skupinami [napríklad -OCH₂CO₂H, -OCH(CH₃)CO₂H alebo-O—C—CH₂ ];

co₂h (vi) skupina -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)-NY^IY² [napríklad h₂c—ch₂

-οI

-c

I conh₂

-CH alebo h,c—ch₂

I I

-o—c—ch₂I

CONHCH(vii) skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷ [napríklad -NHC(=O)CH₃];

(viii) skupina -CONY’Y² [napríklad skupina -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHCH(CH₂OH)₂, -CONHCH₂CH₂OH, -CONHC(CH₃)₂CH₂OH, -CONHCH₂CHOCH₃, -CONHCH₂CH₂CO₂H, -CONHCH₂CH₂CONH₂ alebo N;

-CONH^Z ];

A .NH

N— (ix) karboxylová skupina, (x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou [napríklad -CH₂CH₂CO₂H],

CH, (xi) heteroarylová skupina [napríklad

alebo pyridylová skupina],

Λ

N' (xii) skupina -C(=O)-R⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad -C(=O)-CH₃], alebo (xii) tetrazolylová skupina alebo N-metyltetrazolylová skupina;

ak p je 1, potom je skupina R¹⁰ pripojená v polohe 5 indolylového kruhu a ak p je 2, potom sú skupiny R¹⁰pripojené v polohách 5 a 6 indolylového kruhu;

a zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidy.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde

R² je atóm vodíka;

R³ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), najmä atóm vodíka;

X¹ je atóm dusíka;

R⁹ je (i) atóm vodíka, (ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad -CH₃], (iii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad -CH₂OH, -CH₂CH₂OH alebo -CH₂CH₂CH₂OH], (iv) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -N(R⁶)C(=O)-R⁷ [napríklad skupinou -CH₂CH₂CH₂NH-C(=O)CH₃], (v) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -C(=O)-NY'Y² [napríklad

ΛΛ í =0)-N O ], alebo h₂c—ch₂

-ch₂—c (vi) cykloalkylalkylovú skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad -Č—ČH₂ ];

CH,OH

R‘° je (i) hydroxylovú skupina, (ii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad skupina -OCH₃], (iii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylalkylovú skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxylovými skupinami [napríklad -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂OH,

H₂C—CH,

I I

-OCH₂CH(OH)CH₂OH, -OCH₂CH(OH)CH₃, -OCH(CH₃)CH₂OH alebo -O—C—C H ₂ ], ch₂oh (iv) skupina -OR⁴, kde skupina R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami [napríklad -OCH(CH₃)CH₂OCH₃], (v) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo nieh₂c-CH koľkými karboxylovými skupinami [napríklad -OCH₂CO₂H, -OCH(CH₃)CO₂H alebo

-O—C—CH

I

2];

co₂h (vi) skupina -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)-NY^!Y² [napríklad h₇c—ch₂

I I

O C CH₂ alebo CONH₂ h₂c—ch₂

-O—C—CH_{2 η}

I ¹

CONHCH₃ (vii) skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷ [napríklad -NHC(=O)CH₃];

(viii) skupina -CONY'Y² [napríklad -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHCH(CH₂OH)₂, -CONHCH₂CH₂OH, -CONHC(CH₃)₂CH₂OH, -CONHCH₂CHOCH₃, -CONHCH₂CH₂CO₂H, -CONHCH₂CH₂CONH₂ alebo

-CONH

N

NH ];

(ix) karboxylová skupina, (x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou [napríklad -CH₂CH₂CO₂H],

N.

CH₃ (xi) heteroarylová skupina [napríklad alebo pyridylová skupina],

N' (xii) skupina -C(=O)-R⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad -C(=O)-CH₃], alebo (xii) tetrazolylová skupina, alebo N-metyltetrazolylová skupina; ak p je 1, potom je skupina R¹⁰ pripojená v polohe 5 indolylového kruhu a ak p je 2, potom sú skupiny R¹⁰ pripojené v polohách 5 a 6 indolylového kruhu;

Ďalšou vhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib):

P

R⁹ (Ib) kde R², R³, R⁹, R¹⁰, X¹ a p sa už definovali a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca (Ib).

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), kde R² je atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina) alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina) a najmä atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), kde R⁹ je atóm vodíka.

Výhodné sú také zlúčeniny všeobecného vzorca (ib), kde R⁹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad -CH₃],

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), kde p je 0.

Ďalšou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), kde

R² je atóm vodíka;

X¹ je atóm dusíka;

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad -CH₃];

p je nula;

Ďalšou skupinou vhodných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc)

kde R², R³, R⁹, R¹⁰, X¹ a p sa už definovali, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca (lc).

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde R² je atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina) alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), najmä atóm vodíka.

Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde R⁹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad skupina -CH₃],

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde p je 1.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde R¹⁰ je arylová skupina [napríklad fenylová skupina] a skupina R¹⁰ je vhodne pripojená v polohe 4 pyrolového kruhu.

Výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), kde R² je atóm vodíka;

R³ je atóm vodíka;

X¹ je atóm dusíka;

R⁹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad -CH₃];

P je 1;

R¹⁰ je arylová skupina [napríklad fenylová skupina] a R¹⁰ je pripojená v polohe 4 pyrolového kruhu; a zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidy.

Ďalšou vhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id):

skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou [napríklad -CH₂—CH_; kde R², R³, R ^u,X ap sa už definovali, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca (Id).

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde

R² je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY³Y⁴ (napríklad skupina -CH2CH2CONH2 alebo skupina -CH₂CH₂CONHCH₃), nižšia alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou (napríklad skupina -CH2CH2CO2H), nižšia alkylová

-ⁿ-nh

I ] alebo nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad skupina -CH2CH2CH2OH].

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina) alebo nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), najmä atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde p je 1.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde R¹⁰ je alkylová skupina [napríklad terc-butylová skupina]. Skupina R¹⁰je vhodne pripojená v polohe 4.

Výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde R² je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina (napríklad metylová skupina), nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY³Y⁴ (napríklad skupina -CH₂CH₂CONH₂ alebo skupina -CH₂CH₂CONHCH₃), nižšia alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou (napríklad skupina -CH₂CH₂CO₂H), nižšia alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou (napríklad —CH₂—CH₂

alebo nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad skupina

-CH₂CH₂CH₂OH];

R³ je atóm vodíka;

X¹ je atóm dusíka;

p je 1;

R¹⁰je alkylová skupina [napríklad Zerc-butylová skupina] a R ⁰ je pripojená v polohe 4;

Konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa predkladaného vynálezu sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) azaindolového fragmentu (Al) uvedených v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) päťčlenného kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 a spojením atómu uhlíka (C*) fenylového kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 s atómom kyslíka (*O) jedného z fragmentov (C 1 až C19) uvedených v tabuľke 3.

Konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa predkladaného vynálezu sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) azaindolového fragmentu (Al) uvedeného v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) päťčlenného kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 a spojením atómu uhlíka (C*) fenylového kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 s atómom uhlíka (*C) jedného z fragmentov (C20 až C44) uvedených v tabuľke 3.

Konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa predkladaného vynálezu sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) azaindolového fragmentu (Al) uvedeného v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) päťčlenného kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 a spojením atómu uhlíka (C*) fenylového kruhu jedného z fragmentov (BI až B19) uvedených v tabuľke 2 s atómom dusíka (*N) fragmentu (C45) alebo atómom vodíka (*H, fragment (C46)) uvedeného v tabuľke 3.

Konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa predkladaného vynálezu sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) azaindolového fragmentu (Al) uvedeného v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) v päťčlennom kruhu jedného z indolizínových fragmentov (B20 alebo B21) uvedených v tabuľke 2 a spojením atómu uhlíka (C*) v šesťčlennom kruhu jedného z indolizínových fragmentov (B20 alebo B21) uvedených v tabuľke 2 s (i) atómom kyslíka (*O) jedného z fragmentov (Cl až C19), (ii) atómom uhlíka (*C) jedného z fragmentov (C20 až C42), (iii) atómom dusíka (*N) fragmentu (C45) alebo (iv) atómom vodíka (*H, fragment (C46)) uvedený v tabuľke 3.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu všeobecného vzorca (lb) sú vybrané aj zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) jedného z azaindolových fragmentov (Al až A28) uvedených v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) indolizínového fragmentu (B22) uvedeného v tabuľke 2.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu všeobecného vzorca (lc) sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) azaindolového fragmentu (Al) uvedeného v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) jedného z pyrolových fragmentov (B23 až B32) uvedených v tabuľke 2.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu všeobecného vzorca (Id) sú vybrané zo zlúčenín vzniknutých spojením atómu uhlíka (C*) jedného z azaindolových fragmentov (A29 až A41) uvedených v tabuľke 1 s atómom uhlíka (*C) jedného z fragmentov (B33 až B44) uvedených v tabuľke 2.

Tabuľka 1

Tabuľka 2

B5	r-C* *c-A_/ \ ch₂ch₂oh	B6	ľ/—^c* *c \ ch₂ch₂ch₂oh
B7	c* \ ch₂ch₂ch₂nhcoch₃	B8	c* *c^\__/ \ °ty' o
B9	*cr\__/ PX \ r, /^CH2 °p nh₂	BIO	n~~^Q* *cX__ \ CH_ N——. \ ^~~~~0H ^~OH
Bil	i—^c* xP N \ c /^CH2 °P N—-H í ^~0H	B12	r—-C* *cr\_/ 0 >0 P°·
B13	*cr\__/ ^^-ch₂oh	B14	<-c* *<2T\_J \ OH ty

B27	V^s\ ^N',/	B28	v° ^Νγ^Ν
	M \			“Ô '-N \
B29	V^s\		B30	Ύ	,nh₂
	'-N \			M \
B31			B32
					í^\
	ó			*^cO^ '-N \	M
B33	*C p-CMe₃	B34	•'\λ	—^-OH
B35		B36	σο
B37	•O<	o	B38	/y	Λ^-λ N }
B39	•o	/ N \	B40	o	-^O\
B41	*cy°	\_	B42	o	—C=N
	/	/		\=/

09	\a^oh *o—'y HO	C20	O II *c—ch₃
C21	*CH—CH₂-CO₂H	C22	*CH—CH₂-CONH₂
C23	O II *C—NH—CH₃	C24	o II *C—NH—CH₂-CH₂-CONH₂
C25	0 II ★C—NH—CH₂-CH₂-OCH₃	C26	o II *c—NH—CH₂-CH₂-CON (H) CH₃
C27	P Q -/ II / *C—NH	C28	0 II *C—OH
C29	O II *c—nh₂	C30	o II *c—NH J/V HO-' \ OH
C31	o II *C—NH /V\,	C32	0 II *C—NH Pa HO OH
C33	o II *C—NH HO-' OH	C34	O II *C—NH—CH₂-CH₂-OH
C35	*C N W / N—N \	C36	H C\ /ľ N—N
C37		C38	*C ^3 O
C39	M	C40	*y ^νΛ

C41	*CH—NH-SO₂-CH₃	C42	f”³ *C—OH 1 ch₃
C43	H 1 *c—OH 1 ch₃	C44	*ch₂—nh-co-nhch₂ch₃
C45	*NH— O	C46	*H

Obzvlášť výhodné príklady fragmentov „A“, „B“ a „C“ sú uvedené v nasledovnej časti opisu:

A1-B1-C1;	A1-B1-C2;	A1-B1-C3;	A1-B1-C4;	A1-B1-C5;	A1-B1-C6;
A1-B1-C7;	A1-B1-C8;	A1-B1-C9;	A1-B1-C10;	A1-B1-C11;	A1-B1-C12;
A1-B1-C13;	A1-B1-C14;	A1-B1-C15;	A1-B1-C16;	A1-B1-C17;	A1-B1-C18;
A1-B1-C19;	A1-B1-C20;	A1-B1-C21;	A1-B1-C22;	A1-B1-C23;	A1-B1-C24;
A1-B1-C25;	A1-B1-C26;	A1-B1-C27;	A1-B1-C28;	A1-B1-C29;	A1-B1-C30;
A1-B1-C31;	A1-B1-C32;	A1-B1-C33;	A1-B1-C34;	A1-B1-C35;	A1-B1-C36;
A1-B1-C37;	A1-B1-C38;	A1-B1-C39;	A1-B1-C40;	A1-B1-C41;	A1-B1-C42;
A1-B1-C43;	A1-B1-C44;	A1-B1-C45;	A1-B1-C46;	A1-B2-C1;	A1-B2-C2;
A1-B2-C3;	A1-B2-C4;	A1-B2-C5;	A1-B2-C6;	A1-B2-C7;	A1-B2-C8;
A1-B2-C9;	A1-B2-C10;	A1-B2-C11;	A1-B2-C12;	A1-B2-C13;	A1-B2-C14;
A1-B2-C15;	A1-B2-C16;	A1-B2-C17;	A1-B2-C18;	A1-B2-C19;	A1-B2-C20;
A1-B2-C21;	A1-B2-C22;	A1-B2-C23;	A1-B2-C24;	A1-B2-C25;	A1-B2-C26;
A1-B2-C27;	A1-B2-C28;	A1-B2-C29;	A1-B2-C30;	A1-B2-C31;	A1-B2-C32;
A1-B2-C33;	A1-B2-C34;	A1-B2-C35;	A1-B2-C36;	A1-B2-C37;	A1-B2-C38;
A1-B2-C39;	A1-B2-C40;	A1-B2-C41;	A1-B2-C42;	A1-B2-C43;	A1-B2-C44;
A1-B2-C45;	A1-B2-C46;	A1-B3-C1;	A1-B3-C2;	A1-B3-C3;	A1-B3-C4;
A1-B3-C5;	A1-B3-C6;	A1-B3-C7;	A1-B3-C8;	A1-B3-C9;	A1-B3-C10;
A1-B3-C11;	A1-B3-C12;	A1-B3-C13;	A1-B3-C14;	A1-B3-C15;	A1-B3-C16;
A1-B3-C17;	A1-B3-C18;	A1-B3-C19;	A1-B3-C20;	A1-B3-C21;	A1-B3-C22;
A1-B3-C23;	A1-B3-C24;	A1-B3-C25;	A1-B3-C26;	A1-B3-C27;	A1-B3-C28;
A1-B3-C29;	A1-B3-C3O;	A1-B3-C31;	A1-B3-C32;	A1-B3-C33;	A1-B3-C34;
A1-B3-C35;	A1-B3-C36;	A1-B3-C37;	A1-B3-C38;	A1-B3-C39;	A1-B3-C40;
A1-B3-C41;	A1-B3-C42;	A1-B3-C43;	A1-B3-C44;	A1-B3-C45;	A1-B3-C46;
A1-B4-C1;	A1-B4-C2;	A1-B4-C3;	A1-B4-C4;	A1-B4-C5;	A1-B4-C6;
A1-B4-C7;	A1-B4-C8;	A1-B4-C9;	A1-B4-C10;	A1-B4-C11;	A1-B4-C12;
A1-B4-C13;	A1-B4-C14;	A1-B4-C15;	A1-B4-C16;	A1-B4-C17;	A1-B4-C18;
A1-B4-C19;	A1-B4-C20;	A1-B4-C21;	A1-B4-C22;	A1-B4-C23;	A1-B4-C24;
A1-B4-C25;	A1-B4-C26;	A1-B4-C27;	A1-B4-C28;	A1-B4-C29;	A1-B4-C30;
A1-B4-C31;	A1-B4-C32;	A1-B4-C33;	A1-B4-C34;	A1-B4-C35;	A1-B4-C36;
A1-B4-C37;	A1-B4-C38;	A1-B4-C39;	A1-B4-C40;	A1-B4-C41;	A1-B4-C42;
A1-B4-C43;	A1-B4-C44;	A1-B4-C45;	A1-B4-C46;	A1-B5-C1;	A1-B5-C2;
A1-B5-C3;	A1-B5-C4;	A1-B5-C5;	A1-B5-C6;	A1-B5-C7;	A1-B5-C8;
A1-B5-C9;	A1-B5-C10;	A1-B5-C11;	A1-B5-C12;	A1-B5-C13;	A1-B5-C14;
A1-B5-C15;	A1-B5-C16;	A1-B5-C17;	A1-B5-C18;	A1-B5-C19;	A1-B5-C20;
A1-B5-C21;	A1-B5-C22;	A1-B5-C23;	A1-B5-C24;	A1-B5-C25;	A1-B5-C26;
A1-B5-C27;	A1-B5-C28;	A1-B5-C29;	A1-B5-C30;	A1-B5-C31;	A1-B5-C32;
A1-B5-C33;	A1-B5-C34;	A1-B5-C35;	A1-B5-C36;	A1-B5-C37;	A1-B5-C38;
A1-B5-C39;	A1-B5-C40;	A1-B5-C41;	A1-B5-C42;	A1-B5-C43;	A1-B5-C44;
A1-B5-C45;	A1-B5-C46;	A1-B6-C1;	A1-B6-C2;	A1-B6-C3;	A1-B6-C4;
A1-B6-C5;	A1-B6-C6;	A1-B6-C7;	A1-B6-C8;	A1-B6-C9;	A1-B6-C10;
A1-B6-C11;	A1-B6-C12;	A1-B6-C13;	A1-B6-C14;	A1-B6-C15;	A1-B6-C16;
A1-B6-C17;	A1-B6-C18;	A1-B6-C19;	A1-B6-C20;	A1-B6-C21;	A1-B6-C22;
A1-B6-C23;	A1-B6-C24;	A1-B6-C25;	A1-B6-C26;	A1-B6-C27;	A1-B6-C28;
A1-B6-C29;	A1-B6-C30;	A1-B6-C31;	A1-B6-C32;	A1-B6-C33;	A1-B6-C34;

A1-B6-C35;

A1-B6-C41;

A1-B7-C1;

A1-B7-C7;

A1-B7-C13;

A1-B7-C19;

A1-B7-C25;

A1-B7-C31;

A1-B7-C37;

A1-B7-C43;

A1-B8-C3;

A1-B8-C9;

A1-B8-C15;

A1-B8-C21;

A1-B8-C27;

A1-B8-C33;

A1-B8-C39;

A1-B8-C45;

A1-B9-C5;

A1-B9-C11;

A1-B9-C17;

A1-B9-C23;

A1-B9-C29;

A1-B9-C35;

A1-B9-C41;

A1-B10-C1;

A1-B10-C7;

A1-B1O-C13;

A1-B10-C19;

A1-B10-C25;

A1-B1O-C31;

A1-B10-C37;

A1-B10-C43;

A1-B11-C3;

A1-B11-C9;

A1-B11-C15;

A1-B11-C21;

A1-B11-C27;

A1-B11-C33;

A1-B11-C39;

A1-B11-C45;

A1-B12-C5;

A1-B12-C11;

A1-B12-C17;

A1-B12-C23;

A1-B12-C29;

A1-B12-C35;

A1-B12-C41;

A1-B13-C1;

A1-B13-C7;

A1-B13-C13;

A1-B13-C19;

A1-B13-C25;

A1-B13-C31;

A1-B13-C37;

A1-B13-C43;

A1-B14-C3;

A1-B14-C9;

A1-B14-C15;

A1-B14-C21;

A1-B6-C36;

A1-B6-C42;

A1-B7-C2;

A1-B7-C8;

A1-B7-C14;

A1-B7-C20;

A1-B7-C26;

A1-B7-C32;

A1-B7-C38;

A1-B7-C44;

A1-B8-C4;

A1-B8-C1O;

A1-B8-C16;

A1-B8-C22;

A1-B8-C28;

A1-B8-C34;

A1-B8-C4O;

A1-B8-C46;

A1-B9-C6;

A1-B9-C12;

A1-B9-C18;

A1-B9-C24;

A1-B9-C30;

A1-B9-C36;

A1-B9-C42;

A1-B10-C2;

A1-B1O-C8;

A1-B10-C14;

A1-B10-C20;

A1-B10-C26;

A1-B10-C32;

A1-B10-C38;

A1-B10-C44;

A1-B11-C4;

A1-B11-C1O;

A1-B11-C16;

A1-B11-C22;

A1-B11-C28;

A1-B11-C34;

A1-B11-C40;

A1-B11-C46;

A1-B12-C6;

A1-B12-C12;

A1-B12-C18;

A1-B12-C24;

A1-B12-C3O;

A1-B12-C36;

A1-B12-C42;

A1-B13-C2;

A1-B13-C8;

A1-B13-C14;

A1-B13-C20;

A1-B13-C26;

A1-B13-C32;

A1-B13-C38;

A1-B13-C44;

A1-B14-C4;

A1-B14-C10;

A1-B14-C16;

A1-B14-C22;

A1-B6-C37;

A1-B6-C43;

A1-B7-C3;

A1-B7-C9;

A1-B7-C15;

A1-B7-C21;

A1-B7-C27;

A1-B7-C33;

A1-B7-C39;

A1-B7-C45;

A1-B8-C5;

A1-B8-C11;

A1-B8-C17;

A1-B8-C23;

A1-B8-C29;

A1-B8-C35;

A1-B8-C41;

A1-B9-C1;

A1-B9-C7;

A1-B9-C13;

A1-B9-C19;

A1-B9-C25;

A1-B9-C31;

A1-B9-C37;

A1-B9-C43;

A1-B1O-C3;

A1-B10-C9;

A1-B1O-C15;

A1-B10-C21;

A1-B10-C27;

A1-B1O-C33;

A1-B10-C39;

A1-B10-C45;

A1-B11-C5;

A1-B11-C11;

A1-B11-C17;

A1-B11-C23;

A1-B11-C29;

A1-B11-C35;

A1-B11-C41;

A1-B12-C1;

A1-B12-C7;

A1-B12-C13;

A1-B12-C19;

A1-B12-C25;

A1-B12-C31;

A1-B12-C37;

A1-B12-C43;

A1-B13-C3;

A1-B13-C9;

A1-B13-C15;

A1-B13-C21;

A1-B13-C27;

A1-B13-C33;

A1-B13-C39;

A1-B13-C45;

A1-B14-C5;

A1-B14-C11;

A1-B14-C17;

A1-B14-C23;

A1-B6-C38;

A1-B6-C44;

A1-B7-C4;

A1-B7-C1O;

A1-B7-C16;

A1-B7-C22;

A1-B7-C28;

A1-B7-C34;

A1-B7-C40;

A1-B7-C46;

A1-B8-C6;

A1-B8-C12;

A1-B8-C18;

A1-B8-C24;

A1-B8-C3O;

A1-B8-C36;

A1-B8-C42;

A1-B9-C2;

A1-B9-C8;

A1-B9-C14;

A1-B9-C20;

A1-B9-C26;

A1-B9-C32;

A1-B9-C38;

A1-B9-C44;

A1-B1O-C4;

A1-B1O-C1O;

A1-B10-C16;

A1-B10-C22;

A1-B10-C28;

A1-B10-C34;

A1-B1O-C4O;

A1-B10-C46;

A1-B11-C6;

A1-B11-C12;

A1-B11-C18;

A1-B11-C24;

A1-B11-C3O;

A1-B11-C36;

A1-B11-C42;

AI-BI2-C2;

A1-B12-C8;

A1-B12-C14;

A1-B12-C20;

A1-B12-C26;

A1-B12-C32;

A1-B12-C38;

A1-B12-C44;

A1-B13-C4;

A1-B13-C10;

A1-B13-C16;

A1-B13-C22;

A1-B13-C28;

A1-B13-C34;

A1-B13-C40;

A1-B13-C46;

A1-B14-C6;

A1-B14-C12;

A1-B14-C18;

A1-B14-C24;

A1-B6-C39;

A1-B6-C45;

A1-B7-C5;

A1-B7-C11;

A1-B7-C17;

A1-B7-C23;

A1-B7-C29;

A1-B7-C35;

A1-B7-C41;

A1-B8-C1;

A1-B8-C7;

A1-B8-C13;

A1-B8-C19;

A1-B8-C25;

A1-B8-C31;

A1-B8-C37;

A1-B8-C43;

A1-B9-C3;

A1-B9-C9;

A1-B9-C15;

A1-B9-C21;

A1-B9-C27;

A1-B9-C33;

A1-B9-C39;

A1-B9-C45;

A1-B1O-C5;

A1-B1O-C11;

A1-B10-C17;

A1-B10-C23;

A1-B10-C29;

A1-B10-C35;

A1-B10-C41;

A1-B11-C1;

A1-B11-C7;

A1-B11-C13;

A1-B11-C19;

A1-B11-C25;

A1-B11-C31;

A1-B11-C37;

A1-B11-C43;

A1-B12-C3;

A1-B12-C9;

A1-B12-C15;

A1-B12-C21;

A1-B12-C27;

A1-B12-C33;

A1-B12-C39;

A1-B12-C45;

A1-B13-C5;

A1-B13-C11;

A1-B13-C17;

A1-B13-C23;

A1-B13-C29;

A1-B13-C35;

A1-B13-C41;

A1-B14-C1;

A1-B14-C7;

A1-B14-C13;

A1-B14-C19;

A1-B14-C25;

A1-B6-C40;

A1-B6-C46;

A1-B7-C6;

A1-B7-C12;

A1-B7-C18;

A1-B7-C24;

A1-B7-C30;

A1-B7-C36;

A1-B7-C42;

A1-B8-C2;

A1-B8-C8;

A1-B8-C14;

A1-B8-C20;

A1-B8-C26;

A1-B8-C32;

A1-B8-C38;

A1-B8-C44;

A1-B9-C4;

A1-B9-C10;

A1-B9-C16;

A1-B9-C22;

A1-B9-C28;

A1-B9-C34;

A1-B9-C40;

A1-B9-C46;

A1-B10-C6;

A1-B10-C12;

A1-B10-C18;

A1-B10-C24;

A1-B1O-C3O;

A1-B10-C36;

A1-B10-C42;

A1-B11-C2;

A1-B11-C8;

A1-B11-C14;

A1-B11-C20;

A1-B11-C26;

A1-B11-C32;

A1-B11-C38;

A1-B11-C44;

A1-B12-C4;

A1-B12-C10;

A1-B12-C16;

A1-B12-C22;

A1-B12-C28;

A1-B12-C34;

A1-B12-C40;

A1-B12-C46;

A1-B13-C6;

A1-B13-C12;

A1-B13-C18;

A1-B13-C24;

A1-B13-C30;

A1-B13-C36;

A1-B13-C42;

A1-B14-C2;

A1-B14-C8;

A1-B14-C14;

A1-B14-C20;

A1-B14-C26;

A1-B14-C27;

A1-B14-C33;

A1-B14-C39;

A1-B14-C45;

A1-B15-C5;

A1-B15-C11;

Α1-Β15-Ο7;

A1-B15-C23;

A1-B15-C29;

A1-B15-C35;

A1-B15-C41;

A1-B16-C1;

A1-B16-C7;

Α1-Β16-Ο3;

A1-B16-C19;

A1-B16-C25;

A1-BI6-C31;

A1-B16-C37;

A1-B16-C43;

A1-B17-C3;

A1-B17-C9;

A1-B17-C15;

A1-B17-C21;

A1-B17-C27;

A1-B17-C33;

A1-B17-C39;

A1-B17-C45;

A1-B18-C5;

A1-B18-C11;

A1-B18-C17;

A1-B18-C23;

A1-B18-C29;

A1-B18-C35;

A1-B18-C41;

A1-B19-C1;

A1-B19-C7;

A1-B19-C13;

Α1-Β19-Ο9;

A1-B19-C25;

A1-B19-C31;

A1-B19-C37;

A1-B19-C43;

A1-B20-C3;

A1-B20-C9;

A1-B20-C15;

A1-B20-C21;

A1-B20-C27;

A1-B20-C33;

A1-B20-C39;

A1-B20-C45;

A1-B21-C5;

A1-B21-C11;

A1-B21-C17;

A1-B21-C23;

A1-B21-C29;

A1-B21-C35;

A1-B21-C41;

A1-B22;

A1-B28;

A3O-B33;

A1-B14-C28;

A1-B14-C34;

A1-B14-C40;

A1-B14-C46;

A1-B15-C6;

Al-B 15-02;

A1-B15-C18;

A1-B15-C24;

A1-B15-C30;

A1-B15-C36;

A1-B15-C42;

A1-B16-C2;

A1-B16-C8;

Al-B 16-04;

A1-B16-C20;

A1-B16-C26;

A1-B16-C32;

A1-B16-C38;

A1-B16-C44;

A1-B17-C4;

A1-B17-O0;

A1-B17-C16;

A1-B17-C22;

A1-B17-C28;

A1-B17-C34;

A1-B17-C40;

A1-B17-C46;

A1-B18-C6;

Α1-Β18-Ο2;

Α1-Β18-Ο8;

A1-B18-C24;

A1-B18-C30;

A1-B18-C36;

A1-B18-C42;

A1-B19-C2;

A1-B19-C8;

Α1-Β19-Ο4;

A1-B19-C20;

A1-B19-C26;

A1-B19-C32;

A1-B19-C38;

A1-B19-C44;

A1-B20-C4;

A1-B20-00;

A1-B20-C16;

A1-B20-C22;

A1-B20-C28;

A1-B20-C34;

A1-B20-C40;

A1-B20-C46;

A1-B21-C6;

Α1-Β21-Ο2;

Α1-Β21-Ο8;

A1-B21-C24;

A1-B21-C30;

A1-B21-C36;

A1-B21-C42;

A1-B23;

A1-B29;

A31-B33;

A1-B14-C29;

A1-B14-C35;

A1-B14-C41;

Α1-Β15-Ο;

A1-B15-C7;

Α1-Β15-Ο3;

Α1-Β15-Ο9;

A1-B15-C25;

A1-B15-C31;

A1-B15-C37;

A1-B15-C43;

A1-B16-C3;

A1-B16-C9;

Α1-Β16-Ο5;

A1-B16-C21;

A1-B16-C27;

A1-B16-C33;

A1-B16-C39;

A1-B16-C45;

A1-B17-C5;

Α1-Β17-Ο1;

A1-B17-C17;

A1-B17-C23;

A1-B17-C29;

A1-B17-C35;

A1-B17-C41;

Α1-Β18-Ο;

A1-B18-C7;

Α1-Β18-Ο3;

A1-B18-C19;

A1-B18-C25;

A1-B18-C31;

A1-B18-C37;

A1-B18-C43;

A1-B19-C3;

A1-B19-C9;

Α1-Β19-Ο5;

A1-B19-C21;

A1-B19-C27;

A1-B19-C33;

A1-B19-C39;

A1-B19-C45;

A1-B20-C5;

A1-B20-C11;

A1-B20-O7;

A1-B20-C23;

A1-B20-C29;

A1-B20-C35;

A1-B20-C41;

Α1-Β21-Ο;

A1-B21-C7;

Α1-Β21-Ο3;

A1-B21-O9;

A1-B21-C25;

A1-B21-C31;

A1-B21-C37;

A1-B21-C43;

A1-B24;

A1-B30;

A32-B33;

A1-B14-C30;

A1-B14-C36;

A1-B14-C42;

A1-B15-C2;

A1-B15-C8;

Α1-Β15-Ο4;

A1-B15-C20;

A1-B15-C26;

A1-B15-C32;

A1-B15-C38;

A1-B15-C44;

A1-B16-C4;

A1-B16-O0;

Α1-Β16-Ο6;

A1-B16-C22;

A1-B16-C28;

A1-B16-C34;

A1-B16-C40;

A1-B16-C46;

A1-B17-C6;

A1-B17-O2;

A1-B17-C18;

A1-B17-C24;

A1-B17-C30;

A1-B17-C36;

A1-B17-C42;

A1-B18-C2;

A1-B18-C8;

Α1-Β18-Ο4;

A1-B18-C20;

A1-B18-C26;

A1-B18-C32;

A1-B18-C38;

A1-B18-C44;

A1-B19-C4;

A1-B19-O0;

Α1-Β19-Ο6;

A1-B19-C22;

A1-B19-C28;

A1-B19-C34;

A1-B19-C40;

A1-B19-C46;

A1-B20-C6;

A1-B20-O2;

A1-B20-O8;

A1-B20-C24;

A1-B20-C30;

A1-B20-C36;

A1-B20-C42;

A1-B21-C2;

A1-B21-C8;

Α1-Β21-Ο4;

A1-B21-C20;

A1-B21-C26;

A1-B21-C32;

A1-B21-C38;

A1-B21-C44;

A1-B25;

A1-B31;

A1-B14-C31;

A1-B14-C37;

A1-B14-C43;

A1-B15-C3;

A1-B15-C9;

Α1-Β15-Ο5;

A1-B15-C21;

A1-B15-C27;

A1-B15-C33;

A1-B15-C39;

A1-B15-C45;

A1-B16-C5;

Α1-Β16-Ο1;

Al-B 16-0 7;

A1-B16-C23;

A1-B16-C29;

A1-B16-C35;

A1-B16-C41;

Α1-Β17-Ο;

A1-B17-C7;

Α1-Β17-Ο3;

Α1-Β17-Ο9;

A1-B17-C25;

A1-B17-C31;

A1-B17-C37;

A1-B17-C43;

A1-B18-C3;

A1-B18-C9;

Α1-Β18-Ο5;

A1-B18-C21;

A1-B18-C27;

A1-B18-C33;

A1-B18-C39;

A1-B18-C45;

A1-B19-C5;

Α1-Β19-Ο1;

Α1-Β19-Ο7;

A1-B19-C23;

A1-B19-C29;

A1-B19-C35;

A1-B19-C41;

A1-B20-C1;

A1-B20-C7;

A1-B20-O3;

A1-B20-O9;

A1-B20-C25;

A1-B20-C31;

A1-B20-C37;

A1-B20-C43;

A1-B21-C3;

A1-B21-C9;

A1-B21-C15;

A1-B21-C21;

A1-B21-C27;

A1-B21-C33;

A1-B21-C39;

A1-B21-C45;

A1-B26;

A1-B32;

A1-B14-C32;

A1-B14-C38;

A1-B14-C44;

A1-B15-C4;

A1-B15-O0;

Α1-Β15-Ο6;

A1-B15-C22;

A1-B15-C28;

A1-B15-C34;

A1-B15-C40;

A1-B15-C46;

A1-B16-C6;

A1-B16-C12;

A1-B16-C18;

A1-B16-C24;

A1-B16-C30;

A1-B16-C36;

A1-B16-C42;

A1-B17-C2;

A1-B17-C8;

A1-B17-O4;

A1-B17-C20;

A1-B17-C26;

A1-B17-C32;

A1-B17-C38;

A1-B17-C44;

A1-B18-C4;

A1-B18-C10;

Al-BI 8-0 6;

A1-B18-C22;

A1-B18-C28;

A1-B18-C34;

A1-B18-C40;

A1-B18-C46;

A1-B19-C6;

Α1-Β19-Ο2;

Α1-Β19-Ο8;

A1-B19-C24;

A1-B19-C30;

A1-B19-C36;

A1-B19-C42;

A1-B20-C2;

A1-B20-C8;

A1-B20-C14;

A1-B20-C20;

A1-B20-C26;

A1-B20-C32;

A1-B20-C38;

A1-B20-C44;

A1-B21-C4;

A1-B21-O0;

Α1-Β21-Ο6;

A1-B21-C22;

A1-B21-C28;

A1-B21-C34;

A1-B21-C40;

A1-B21-C46;

A1-B27;

A29-B33;

A33-B33;	A34-B33;	A35-B33;	A36-B33;	A37-B33;	A38-B33;
A39-B33;	A40-B33;	A41-B33;	A29-B34;	A30-B34;	A31-B34;
A32-B34;	A33-B34;	A34-B34;	A35-B34;	A36-B34;	A37-B34;
A38-B34;	A39-B34;	A40-B34;	A41-B34;	A29-B35;	A30-B35;
A31-B35;	A32-B35;	A33-B35;	A34-B35;	A35-B35;	A36-B35;
A37-B35;	A38-B35;	A39-B35;	A40-B35;	A41-B35;	A29-B36;
A30-B36;	A31-B36;	A32-B36;	A33-B36;	A34-B36;	A35-B36;
A36-B36;	A37-B36;	A38-B36;	A39-B36;	A40-B36;	A41-B36;
A29-B37;	A30-B37;	A31-B37;	A32-B37;	A33-B37;	A34-B37;
A35-B37;	A36-B37;	A37-B37;	A38-B37;	A39-B37;	A40-B37;
A41-B37;	A29-B38;	A30-B38;	A31-B38;	A32-B38;	A33-B38;
A34-B38;	A35-B38;	A36-B38;	A37-B38;	A38-B38;	A39-B38;
A40-B38;	A41-B38;	A29-B39;	A30-B39;	A31-B39;	A32-B39;
A33-B39;	A34-B39;	A35-B39;	A36-B39;	A37-B39;	A38-B39;
A39-B39;	A40-B39;	A41-B39;	A29-B40;	A30-B40;	A31-B40;
A32-B40;	A33-B40;	A34-B40;	A35-B40;	A36-B40;	A37-B40;
A38-B40;	A39-B40;	A40-B40;	A41-B40;	A29-B41;	A30-B41;
A31-B41;	A32-B41;	A33-B41;	A34-B41;	A35-B41;	A36-B41;
A37-B41;	A38-B41;	A39-B41;	A40-B41;	A41-B41;	A29-B42;
A30-B42;	A31-B42;	A32-B42;	A33-B42;	A34-B42;	A35-B42;
A36-B42;	A37-B42;	A38-B42;	A39-B42;	A40-B42;	A41-B42;
A29-B43;	A30-B43;	A31-B43;	A32-B43;	A33-B43;	A34-B43;
A35-B43;	A36-B43;	A37-B43;	A38-B43;	A39-B43;	A40-B43;
A41-B43;	A29-B44;	A30-B44;	A31-B44;	A32-B44;	A33-B44;
A34-B44;	A35-B44;	A36-B44;	A37-B44;	A38-B44;	A39-B44;
A40-B44;	A41-B44.

Tak napríklad zlúčenina uvedená v predošlom zozname pod označením A1-B1-C1 je produkt kombinácie skupiny A1 z tabuľky 1 a skupiny B1 z tabuľky 2 a skupiny C1 z tabuľky 3, t. j.

Príklad l(a) uvedený v ďalšej časti opisu

Konkrétnymi zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú:

6-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5/ľ-pyrolo[2,3-6]pyrazín;

6-( 1 -metyl-1 H-indo 1-3-y l)-5H-pyrolo [2,3 -ňjpyrazín;

6- (3-brómfeny l)-5/7-pyrolo [2,3-Z?] pyrazín;

7- izopropyl-6-fenyl-57/-pyrolo[2,3-ô]pyrazín;

2-(4-brómľenyl)-l//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín;

6-[4-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5//-pyrolo[2,3-ň]pyrazín;

6-[3-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín;

2- (5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)chinolín;v

3- (57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)izochinolín;

6-[l -metyl- l//-indol-5-yl]-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(5-metoxy-l-metyl-17^:ŕ-indol-3-yl)-2-metyl-5/7-pyrolo[2,3-Z)]pyrazín;

3-metyl-6-(l-metyl-17T-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(l-benzyl-5-metoxy-17/-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín;

6-(l-metyl-l//-pyrol-3-yl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-( 1 -metyl-1 H-pyro 1-2-y l)-577-pyro lo [2,3 -ň] pyrazín; 6-(indolizin-l-yl)-57í-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(3-metylindolizin-l-yl)-5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazín;

6-(3-metyl-5-fenyl-l/7-pyrol-3-yl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl)-57/-pyrolo[2,3-ň]pyrazín;

6-(fur-3-yl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

dimetyl[4-(5//-pyrolo[2,3-ž>]pyrazín-6-yl)fenyl]ainín;

6-(5-metoxy-l-metyl-l/7-indol-3-yl)-7-metyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(4-terc-butylfenyl)-5/f-pyrolo[2,3-ň]pyrazín;

6-(4-íerc-butylfenyl)-7-metyl-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(3,4-dimetoxyfenyl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-(4-aminofenyl)-7-metyl-5T/-pyrolo[2,3-Z7]pyrazín;

6-[4-(l-metyIetoxy)fenyl]-5Z/-pyrolo[2,3-b]pyrazín;

6-(l//-l-metyl-2-metyltioimidazol-5-yl)-57/-pyrolo[2,3-b]pyrazín;

6-(l-metyl-lŕ/-indazol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazín;

6-(4-fluórfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Zí]pyrazín;

6- (4-metoxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-d]pyrazín;

7- (prop-2-enyl)-6-(4-Zerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-£>]pyrazín;

6-(4-metyltiofenyl)-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazín;

6-(3-metoxylfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-/j]pyrazín;

6-( 1-metyl-l//-pyrazol-4-yl)-5ff-pyrolo [2,3-Z?]pyrazín;

6-(l-metyl-5-fenyl-l//-pyrazol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín;

6-(pyrid-2-yl)-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazín;

6-(pyrid-4-yl)-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

3-[3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

3-[5-metoxy-3-(5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

2-[3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]etanol;

2- [5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]etanol;

3- [3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamín;

3-[5-metoxy-3-(577-pyrolo[2,3-Z)]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamín;

N- {3-[3 -(5 J/-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-6-yl)indol-1 -yl]propyl} -acetamid;

6-{l-[3-(morfolin-4-yl)propyl]-17/-indol-3-yl[-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-{l-[3-(piperid-l-yl)propyl]-l//-indol-3-yl}-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

6-{l-[3-(pyrid-3-yloxy)propyl]-177-indol-3-yl[-57í-pyrolo[2,3-Í>]pyrazín;

1- metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-ol;

6-(2-chlór-5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

3- (5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

4- (5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

[3-(5 ŕ/-pyro lo [2,3 -ó] pyrazin-6-yl)fenyl] metano 1;

[4-(5//-pyrolo [2,3 -b] pyrazin-6-yl)fenyl] metano 1;

6-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-57í-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

2- [5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-(morfolin-4-yl)etanón;

(2-hydroxy-1,1 -dimetyletyl)amid kyseliny 1 -mety 1-3-(5íŕ-pyrolo-[2,3-Z?]pyraziη-6-y 1)-1 //-indol-5-karboxylovej;

3- [6-(4-Zerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-metylpropiónamid;

3- [6-(4-Zerc-butylfenyl)-5/f-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-7-yl]-N,N-dimetylpropiónamid;

2-metoxyetylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej; 2-(tien-2-yl)etylamid kyseliny l-metyl-3-(57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej; 2-fluóretylamid kyseliny 1 -metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l //-indol-5-karboxylovej; 2-karboetoxyetylamid l-metyl-3-(57/-pyrolo[2,3-Z’]pyrazin-6-yl)-l/ŕ-indol-5-karboxylovej; (hydroxymetyl)karbometoxymetylamid kyseliny l-metyl-3-(5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylovej;

2- hydroxyetylamid kyseliny l-metyl-3-(5H-pyrolo[2,3-ň]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej; metylamid kyseliny l-metyl-3-(5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-127-indol-5-karboxylovej; dimetylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ň]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej; [l-metyl-3-(5ff-pyrolo[2,3-Ŕ]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]-(morfolin-4-yl)ketón;

4- hydroxy-{l-[l-metyl-3-(5/ŕ-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylpiperidín;

metylamid kyseliny 3-[l-metyl-3-(57/-pyrolo[2,3-í>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylaminopropiónovej;

3- hydroxypropylamid kyseliny l-metyl-3-(5/7-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yľ)-l/7-indol-5-karboxylovej; metylamid kyseliny 3-J6-[4-(l-rnetyl)etoxyfenyl]-5/7-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl{propiónovej; metylamid kyseliny 3-[6-(4-metoxyfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propiónovej; 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl [propiónamid;

3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5/ŕ-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl[propiónamid;

metylamid kyseliny 3-[6-(4-fluórfenyl)-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónovej;

kyselina l-metyl-3-(5/ŕ-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/í-indol-5-karboxylová;

kyselina [2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-h]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová;

kyselina 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-6-yl)-fenyl]propiónová kyselina;

2-(6-fenyl-5ŕŕ-pyrolo[2,3-b]pyrazín-7-yl)etanol;

kyselina 3-[l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylaminopropiónová; 2-[2-metoxy-5-(577-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]etanol;

3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-l-ol;

3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl}-propanol;

{l-[l-metyl-3-(57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-yloxy]cyklobutyl} metanol;

2- [6-(4-/ere-butylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]etyl-277-tetrazol;

3- [6-(4-terc-butylfenyl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]-27/-propionitril;

- [6-(4-íerc-butyl fény 1-5 77-pyro lo [2,3 -b] pyrazin-7-y 1] propiónamid;

kyselina 3-[6-(4-/erc-butylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl]propiónová;

kyselina 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl}propiónová;

kyselina 3-[6-(4-fluórfenyl)-5H-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl]propiónová;

kyselina 3-[6-(4-metoxyfenyl)-57/-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propiónová;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5/Z-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl]propan-l-ol;

etylester kyseliny [2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)-fenoxy]octovej;

2- metoxy-5-(577-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)fenol;

kyselina 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5/í-pyrolo[2,3-ô]pyrazín-7-yl}-propiónová;

etylester kyseliny 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-577-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl [propiónovej;

6-(4-metylsulfinylfenyl)-5H-pyrolo[2,3-6]pyrazín;

6-(4-metylsulfonylfenyl)-5/ŕ-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

3- (6-(4-Zerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-A>]pyrazin-7-yl)propylamín;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[ acetamid;

amid kyseliny N-{3-(6-(4-íerc-butylfenyl)-5Ff-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl)propyl[cyklopropylkarboxylovej;

N-{3-(6-(4-/erc-butylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[butyramid;

N-{3-(6-(4-/erc-butylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazín-7-yl)-propyl[metoxyacetamid;

amid kyseliny N-{3-(6-(4-íerc-butylfenyl)-5F7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[tien-2-ylkarboxylovej;

N-í3-(6-(4-/erc-butylfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ŕ>]pyrazin-7-yl)-propyl}-N’-propylmočovina;

N-{3-(6-(4-/erď-butylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[-N’-(karboetoxymetyl)močovina;

N-{3-(6-(4-/erď-butylfenyl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[-N’,N’-dietylmočovina;

N-{3-(6-(4-íerc-butylfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[metánsulfónamid;

N-{3-(6-(4-tere-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-7-yl)propyl[tien-2-ylsulfónamid;

N-{3-(6-(4-ŕerobutylfenyl)-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl[dimetylizoxazol-4-ylsulfónamid;

N-{3-(6-(4-fórc-butylfenyl)-57í-pyrolo[2,3-/>]pyrazin-7-yl)propyl}-l-metylimidazol-4-ylsulfónamid;

a zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich

N-oxidy.

Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú: 6-(5-metoxy-l-metyl-17/-indol-3-yl)-5F7-pyrolo[2,3-ó]pyrazín (zlúčenina A1-B1-C1);

{1 -[ 1 -metyl-3 -(57/-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-yloxy]cyklobuty 1} metanol (zlúčenina A1 -B 1-C28); a zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidy.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa vyznačujú vhodnou farmakologickou aktivitu, a preto sa používajú vo farmaceutických kompozíciách a ďalej sa používajú na liečenie pacientov trpiacich niektorými zdravotnými problémami. Predkladaný vynález preto v ďalšom aspekte poskytuje zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a kompozície, ktoré ich obsahujú, na použitie na liečenie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu blokujú katalytickú aktivitu kináz podľa testov opísaných v literatúre a in vitro postupov opísaných v ďalšej časti predkladaného vynálezu. Výsledky týchto testov sa považujú za zodpovedajúce farmakologickej aktivite v prípade ľudí a ďalších cicavcov. Predkladaný vynález tak poskytuje zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a kompozície, ktoré ich obsahujú, na použitie na liečenie pacientov trpiacich stavmi, ktoré sa dajú zlepšiť podávaním inhibítorov proteínkináz (napríklad Syk, FAK, KDR alebo Aurora2). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú napríklad vhodné na liečenie zápalových chorôb, ako sú astma; zápalové dermatózy (napríklad psoriáza, dermatitis herpetiformis, ekzém, nekrotizácia a kožná vaskulitída, pľuzgiere); alergická rinitída a alergická konjunktivitída; zápaly väziva vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a ďalších artritických stavov, ako je reumatoidná spondylitída, dna, traumatická artritída, rubeolová artritída, psoriatická artritída a osteoartritída. Uvedené zlúčeniny sú vhodné aj na liečenie chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby (COPD), akútnej synovitídy, autoimunitného diabetes, autoimunitnej encefalomyelitídy, kolitídy, aterosklerózy, choroby periférnych ciev, kardiovaskulárnych chorôb, sklerózy multiplex, restenózy, myokarditídy, lymfómov B buniek, systémového lupus erythematosus, ochorenia súvisiaceho s reakciou štepu proti hostiteľovi a ďalších prípadov spojených s odmietnutím transplantátu, rakoviny a nádorov (ako je kolorektálna rakovina, rakovina prostaty, prsníka, štítnej žľazy, čreva a pľúc) a zápalovej choroby vnútorností. Navyše sú uvedené zlúčeniny vhodné ako nádorové antiangiogenetické činidlá.

Špeciálnym uskutočnením liečebného spôsobu podľa predkladaného vynálezu je liečenie astmy.

Ďalším špeciálnym uskutočnením spôsobu podľa predkladaného vynálezu je liečenie psoriázy.

Ďalším špeciálnym uskutočnením spôsobu podľa predkladaného vynálezu je liečenie zápalov väziva.

Ďalším špeciálnym uskutočnením spôsobu podľa predkladaného vynálezu je liečenie zápalovej choroby vnútorností.

Špeciálnym uskutočnením liečebného spôsobu podľa predkladaného vynálezu je liečenie rakoviny a nádorov.

Ďalej sa poskytuje spôsob liečenia ľudí alebo zvierat trpiacich stavmi, ktoré sa dajú zlepšiť podávaním inhibítora proteínkinázy (napríklad Syk, F AK, KDR alebo Aurora2), napríklad stavov, ktoré sa už opísali, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu pacientom. „Účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu schopné inhibovať katalytickú aktivitu proteínkinázy, ako je Syk, F AK, KDR alebo Aurora2, a tak vyvolať požadovaný terapeutický efekt.

Tu uvedený termín liečenie zahŕňa profylaktické liečenie ako aj liečenie stavov, ktoré už nastali.

Predkladaný vynález zahŕňa aj farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať ľubovoľnou vhodnou cestou. V praxi sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo všeobecnosti podávať parenterálne, topicky, rektálne, perorálne alebo inhalačné, najmä perorálne.

Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť bežnými postupmi použitím jednej alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných prísad. Medzi prísady okrem iného patria riedidlá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Kompozície môžu byť vo forme tabliet, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injikovateľných roztokov, nápojov alebo sirupov a môžu obsahovať jedno alebo niekoľko činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvoria sladidlá, príchute, farbivá alebo stabilizátory, s cieľom získať farmaceutický prijateľný prípravok. Výber nosiča a stanovenie množstva aktívnej látky v nosiči sa vo všeobecnosti stanoví podľa rozpustnosti a chemických vlastností aktívnej zlúčeniny, konkrétneho spôsobu podávania a farmaceutickej praxe. Napríklad pri príprave tabliet sa môžu použiť prísady, ako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a rozkladné látky, ako je škrob, kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty spojené s lubrikantmi, ako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pri príprave toboliek je vhodné použiť laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri použití vodných suspenzií môžu tieto obsahovať emulgátory alebo suspendujúce činidlá. Môžu sa použiť aj riedidlá, ako je sacharóza, etanol, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol a chloroform alebo ich zmesi.

Pri parenterálnom podávaní sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky produktov podľa predkladaného vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad sezamovom oleji, arašidovom oleji alebo olivovom oleji, alebo vodné organické roztoky, ako je voda a propylénglykol, injikovateľné organické estery, ako je etyloleát a sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí. Roztoky solí produktov podľa predkladaného vynálezu sú vhodné najmä na podávanie svalovými alebo podkožnými injekciami. Vodné roztoky obsahujúce roztoky solí v čistej destilovanej vode sa môžu použiť na vnútrožilové podávanie, ak je ich pH vhodne upravené tak, že sú pufŕované, a sú izotonicky upravené dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a sú sterilizované teplom, ožarovaním alebo mikrofiltráciou.

Na topické podávanie sa môžu použiť gély (na báze vody alebo alkoholu), krémy alebo masti obsahujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj v géli alebo matrici na aplikáciu formou náplastí, čo umožňuje riadené uvoľňovanie zlúčenín cez transdermálnu bariéru.

Pri podávaní inhaláciou sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu rozpustia alebo suspendujú v nosiči vhodnom na použitie v rozprašovači alebo aerosóle, alebo sa môžu absorbovať, alebo adsorbovať na tuhom nosiči vhodnom na použitie v inhalátore suchého prášku.

Tuhé prostriedky na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky, ktoré sa pripravia známymi spôsobmi a obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu.

Podiel aktívnej zložky v kompozícii podľa predkladaného vynálezu sa môže líšiť, ale musí byť taký, aby sa získala správna dávka. Samozrejme sa tiež môže naraz podať niekoľko dávkových jednotiek. Použitú dávku stanoví lekár a táto dávka závisí od požadovaného terapeutického účinku, spôsobu podávania, dĺžky liečenia a stavu pacienta. U dospelých sa dávka vo všeobecnosti pohybuje pri inhalácii od 0,001 do 50, vhodne od 0,001 do 5 mg/kg, telesnej hmotnosti za deň; pri perorálnom podávaní od 0,01 do 100, vhodne od 0,1 do 70, vhodnejšie od 0,5 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň; a pri vnútrožilovom podávaní od 0,001 do 10, vhodne od 0,01 do 1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. V každom konkrétnom prípade sa dávka stanoví podľa znakov, ktorými sa liečený subjekt vyznačuje, ako je vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav, a ďalších znakov, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liečiva.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to potrebné, aby sa dosiahol požadovaný liečebný účinok. Niektorí pacienti môžu rýchlo reagovať na vyššiu alebo nižšiu dávku a môže u nich byť potrebná oveľa slabšia udržiavacia dávka. U iných pacientov môže byť podľa fyziologických požiadaviek každého konkrétneho pacienta nutné dlhodobé liečenie, pričom sa podávajú 1 až 4 dávky za deň. Aktívny produkt sa môže vo všeobecnosti podávať perorálne 1 až 4-krát za deň. V prípade niektorých pacientov ale môže byť samozrejme nevyhnutné neprekročiť 1 alebo 2 dávky za deň.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou známych metód, ktorými sa myslia tu použité metódy alebo metódy opísané v literatúre, napríklad v publikácii R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.

V ďalej opísaných reakciách môže byť nevyhnutné chrániť reaktívne funkčné skupiny, napríklad hydroxyskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, tioskupiny alebo karboxylové skupiny, ak sú tieto žiaduce vo finálnom produkte, aby sa zabránilo ich nežiaducej účasti v reakciách. V súlade s bežnou praxou sa môžu využiť konvenčné ochranné skupiny, napríklad pozri T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, 1991.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹, R² a R³ sa už definovali, a X¹ je atóm dusíka, sa môžu pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných v publikácii Davis a kol., Tetrahedron, 48, 939-952 (1992), napríklad:

(i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

kde R² a R³ sa už definovali a X¹ je atóm dusíka, s vhodnou bázou, ako je lítiumdiizopropylamid (alebo butyllítium), v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote od -26 °C;

(ii) reakciou výsledného aniónu s nitrilom všeobecného vzorca (IV)

R¹—CN ^(IV)’ kde R¹ sa už definovalo, pri teplote od -15 °C do teploty miestnosti.

Tento postup je veľmi vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je prípadne substituovaná N-metylindol-3-ylová skupina, R² a R³ sú atómy vodíka a X¹ je atóm dusíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R¹, R², R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť aj aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných v publikácii Chang a Bag, J. Org. Chem., 21, 7030-7032 (1995), napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

kde R¹, R², R³ a X¹ sa už definovali a X² je atóm halogénu, vhodne atóm jódu, alebo triflát, s kyselinou boritou všeobecného vzorca (VI)

R¹—B (OH) ₂ (V), kde R¹ je skupina, ktorá sa už definovala. Spájacia reakcia sa môže výhodne uskutočniť napríklad v prítomnosti komplexného kovového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0), a hydrogenuhličitanu sodného vo vodnom dimetylformamide pri teplote až do teploty varu zmesi.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť aj vzájomnou premenou iných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca karboxylovú skupinu sa môže pripraviť hydrolýzou zodpovedajúceho esteru. Hydrolýza sa môže výhodne uskutočniť alkalický použitím bázy, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny, alebo uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, v prítomnosti zmesi vodného/organického rozpúšťadla, použitím organického rozpúšťadla, ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo metanol, pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu. Hydrolýza esteru sa môže uskutočniť aj kyslým spôsobom použitím anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, v prítomnosti zmesi vodného/inertného organického rozpúšťadla použitím organického rozpúšťadla, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 50 °C do 80 °C.

Ďalším príkladom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxylovú skupinu je kyselinou katalyzované odstránenie íerc-butylovej skupiny zo zodpovedajúceho Zerc-butylesteru použitím štandardných reakčných podmienok, napríklad reakciou s kyselinou trifluóroctovou pri teplote miestnosti.

Ďalším príkladom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxylovú skupinu je hydrogenácia zodpovedajúceho benzylesteru. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti mravčanu amónneho a vhodného kovového katalyzátora, napríklad paládia, na inertnom nosiči, ako je uhlie, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, pri teplote okolo teploty varu zmesi. Reakcia sa môže alternatívne uskutočniť v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, napríklad platiny alebo paládia, prípadne zakotveného na inertnom nosiči, ako je uhlie, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol.

Ako príklad vzájomnej premeny sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce skupinu -C(=O)-NY^lY² pripraviť spojením zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxylovú skupinu s amínom všeobecného vzorca ΗΝΥ'Υ², pričom sa získa amidická väzba, použitím štandardných postupov peptidovej syntézy, napríklad spojením v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluór15 fosfátu a trietylamínu (alebo diizopropyletylamínu) v tetrahydrofuráne (alebo dimetylformamide) pri teplote miestnosti. Spojenie sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujúcej karboxylovú skupinu s N-{(dimetylamino)(lŕ/-l,2,3-triazolo[4,5-Z?]pyrid-l-yl)metylén}-N-metylmetánamóniumhexafluórfosfát-N-oxidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote miestnosti a následnou reakciou s amínom všeobecného vzorca ΗΝΥ'Υ² (na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej skupinu -C(=O)-NH₂ sa môže použiť chlorid amónny).

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce skupinu -CH₂OH redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujúcej skupinu -CHO alebo skupinu -CO₂R⁷ (kde R⁷ je nižšia alkylová skupina). Redukcia sa môže napríklad výhodne usku25 točniť reakciou s lítiumalumíniumhydridom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti až teplote varu zmesi.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -CO₂Me:

(i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substi30 tuovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluórmetánsulfónimidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote -78 °C;

(ii) reakciou výsledného triflátu s oxidom uhoľnatým v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad octanu paládnatého), l,3-bis(difenylfosfino)propánu, trietylamínu a metanolu v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri tlaku 100 kPa (1 atm), pri teplote miestnosti.

Tento postup je vhodný najmä na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je 5-karboxymetyl-N-metylindol-3-ylová skupina.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO₂NY'Y²:

(i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substi40 tuovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluórmetánsulfónimidom už opísaným postupom;

(ii) reakciou výsledného triflátu s íerc-butántiolom v prítomnosti íerc-butoxidu sodného, octanu paládnatého, chloridu lítneho a A-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l '-binaftylu v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote 110 až 120 °C;

(iii) reakciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová 45 skupina substituovaná skupinou ί-BuS-, s kyselinou trifluóroctovou a octanom ortutnatým v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote miestnosti a následnou reakciou so sulfánom;

(iv) reakciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SH, s chlórom vo vodnej kyseline octovej pri teplote miestnosti;

(v) reakciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová sku50 pina substituovaná skupinou -SO₂C1, s amínom všeobecného vzorca ΗΝΥ'Υ².

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná arylovou skupinou (alebo heteroarylovou skupinou), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluórmetánsulfónimidom už opísaným postupom a ná55 slednou reakciou výsledného triflátu s arylesterom (alebo heteroarylesterom) kyseliny boritej v prítomnosti vhodného katalyzátora [napríklad tetrakis(trifenylfosfm)paládium(0)] a vodného hydrogenuhličitanu sodného v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote 120 - 150 °C.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakciou zodpo60 vedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substitu30 ovaná metoxyskupinou, s Lewisovou kyselinou, ako je bromid boritý v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴, alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil) _R4__X3 (VII), kde R⁴ sa už definovala a X³ je atóm halogénu, výhodne atóm brómu, alebo tosylová skupina, pričom sa použijú štandardné alkylačné podmienky. Alkylácia sa môže napríklad uskutočniť v prítomnosti bázy, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cézny), alkoxid alkalického kovu (napríklad /erc-butoxid draselný) alebo hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), v dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide pri teplote od 0 °C do 100 °C.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴, pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, so zodpovedajúcim alkoholom všeobecného vzorca (VIII)

R⁴—OH (^vni), kde R⁴ sa už definovalo, v prítomnosti triarylfosfinu, ako je trifenylfosfín, a dialkylacetyléndikarboxylátu, ako je diizopropylacetyléndikarboxylát alebo dimetylacetyléndikarboxylát, v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote miestnosti. Tento postup je vhodný najmä na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴, kde R⁴ je propylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴, kde R⁴ je propenylová skupina, s boránom a následnou reakciou s peroxidom vodíka v prítomnosti hydroxidu sodného. Tento postup je vhodný najmä na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je indolylová skupina substituovaná skupinou -OCH₂CH(CH₃)OH a -OCH₂CH₂CH₂OH.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR⁴, kde R⁴ je 1,3-dihydroxyalkylénová skupina, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R⁴ je alkenylová skupina, s oxidom osmičelým v prítomnosti 4-metylmorfolín-N-oxidu. Reakcia sa môže vhodne uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je acetón, pri teplote miestnosti.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY'Y², skupinou -OR⁶, skupinou -C(=O)-OR⁷, skupinou -ΝΥ'Υ², alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R⁹ je atóm vodíka, zodpovedajúcim halogenidom všeobecného vzorca (IX)

R 9—_χ4 (IX), kde R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY'y², skupinou -OR⁷, skupinou -C(=O)-OR⁵, skupinou -ΝΥ’Υ², a X⁴ je atóm halogénu, vhodne atóm brómu, použitím štandardných alkylačných podmienok, ktoré sa už napríklad opísali.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej skupinu -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, kde R⁶ a Y³ sú atómy vodíka a Y⁴ sa už definovala, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej aminoskupinu s izokyanátom všeobecného vzorca O=C=NY⁴ v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej sulfoxidové spojky oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny obsahujúcej spojky -S-. Napríklad sa môže táto oxidácia vhodne uskutočniť reakciou s peroxykyselinou, napríklad kyselinou zw-chlórperbenzoovou, vhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, vhodne pri teplote miestnosti alebo teplote, ktorá je jej blízka, alebo alternatívne pomocou hydrogénperoxomonosulfátu draselného v rozpúšťadle, ako je vodný metanol pufrovaný na pH 5, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti. Tento druhý spôsob je výhodný pre zlúčeniny obsahujúce skupiny labilné v kyslom prostredí.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej sulfónové spojky oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich spojky -S- alebo sulfoxi31 dové spojky. Napríklad sa môže oxidácia vhodne uskutočniť reakciou s peroxykyselinou, napríklad kyselinou «7-chlórperbenzoovou, vhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, vhodne pri teplote miestnosti alebo pri teplote, ktorá je jej blízka.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej kyanoskupinu reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej skupinu -C(=O)-NH₂ s chloridom fosforečným v prítomnosti trietylamínu. Reakcia sa môže vhodne uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote varu zmesi.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej tetrazolylovú skupinu reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej kyanoskupinu s azidotributylcínom. Reakcia sa môže vhodne uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote varu zmesi.

Ako ďalší príklad prípravy vzájomnou premenou sa môže uviesť príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R² je atóm fluóru, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R² je atóm vodíka s metylmagnéziumbrómidom (v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote okolo 0 °C) a následnou reakciou s l-chlórmetyl-4-fluór-l,4-diazóniumbicyklo[2,2,2]oktán-bis(tetrafluórborátom) pri teplote 0 °C až teplote varu zmesi.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu byť nezávisle buď v konfigurácii R, alebo S. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti je zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu vyznačovať aj geometrickou izomériou. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa jednotlivé geometrické izoméry a stereoizoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí už opísaných zlúčenín všeobecného vzorca (1). Tieto izoméry sa môžu z ich zmesi oddeliť aplikáciou alebo adaptáciou známych metód, napríklad chromatografických techník a rekryštalizačných techník, alebo sa pripravia oddelene zo zodpovedajúcich izomérov ich medziproduktov.

V ďalšom aspekte vynálezu sa môžu pripraviť reakciou voľnej bázy s vhodnou kyselinou aplikáciou alebo adaptáciou známych metód kyslé adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Napríklad sa môžu kyslé adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pripraviť buď rozpustením voľnej bázy vo vode alebo vodnom alkoholickom roztoku, alebo inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom vhodnú kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy s kyselinou v organickom rozpúšťadle, kedy sa soľ priamo oddelí, alebo sa získa zahustením roztoku.

Kyslé adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu zo solí regenerovať aplikáciou alebo adaptáciou známych metód. Napríklad sa môžu pôvodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu regenerovať z ich kyslých adičných solí reakciou s bázou, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu aplikáciou alebo adaptáciou známych metód regenerovať z ich bázických adičných solí. Napríklad sa môžu pôvodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu regenerovať z ich bázických adičných solí reakciou s kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu vhodne pripraviť alebo vyrobiť spôsobom podľa predkladaného vynálezu ako solváty (napríklad hydráty). Hydráty zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu vhodne pripraviť rekryštalizáciou zo zmesi vodné/organické rozpúšťadlo použitím organického rozpúšťadla, ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo metanol.

V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu sa môžu reakciou voľnej kyseliny s vhodnou bázou aplikáciou alebo adaptáciou známych metód pripraviť bázické adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Napríklad sa môžu bázické adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pripraviť buď rozpustením voľnej kyseliny vo vode alebo vodnom alkoholickom roztoku, alebo inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom vhodnú bázu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej kyseliny a bázy v organickom rozpúšťadle, kedy sa soľ priamo oddelí alebo sa získa zahustením roztoku.

Východiskové látky a medziprodukty sa môžu pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou známych metód, napríklad metód opísaných v referenčných príkladoch alebo ich zrejmých chemických ekvivalentov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R¹ sa už definovalo, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

R¹—CHO (ú, kde R¹ sa už definovalo, s hydrochloridom hydroxylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote okolo 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R¹ je skupina všeobecného vzorca (Ha), kde R¹⁰ a p sa už definovali a R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY'Y², skupinou -OR⁴, skupinou -C(=O)-OR⁷, skupinou -ΝΥ'Υ², sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúceho 1/7-indolu všeobecného vzorca (IV), kde R¹ je skupina všeobecného vzorca (Ila), kde R¹⁰ a p sa už definovali a R⁹ je atóm vodíka, so zodpovedajúcim (prípadne substituovaným) alkylhalogenidom, alkenylhalogenidom alebo cykloalkylhalogenidom použitím štandardných alkylačných pod32 mienok. Alkylácia sa môže napríklad uskutočniť v prítomnosti bázy, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný alebo hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, pri teplote miestnosti až teplote 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R¹ je 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-ylová skupina, sa môžu pripraviť:

(i) reakciou kyseliny piperidín-2-karboxylovej s kyselinou mravčou a acetanhydridom pri teplote miestnosti;

(ii) reakciou výsledného 1 -formylpiperidín-2-karboxylátu sodného so 4-toluénsulfonylchloridom v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote miestnosti;

(iii) reakciou s akrylonitrilom v prítomnosti trietylamínu pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R¹ sa už definovalo, sa môžu pripraviť formyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2)

R¹—H (²)’ kde R¹ sa už definovalo, použitím štandardných reakčných podmienok, napríklad použitím Vilsmeier-Haackovej formylačnej reakcie s oxychloridom fosforečným v dimetylformamide. Tento postup je vhodný najmä na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R¹ je prípadne substituovaná N-metylindol-3-ylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R², R³ a X¹ sa už definovali a X² je atóm jódu, sa môžu pripraviť jodáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3)

kde R², R³ a X¹ sa už definovali. Jodácia sa môže vhodne uskutočniť aplikáciou alebo adaptáciou postupu opísaného v publikácii Saulnier a Gribble, J. Org. Chem., 47, 1982 (1982), napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3) s lítiumdiizopropylamidom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -78 °C a následnou reakciou výsledného aniónu s jódom. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje s NH skupinou indolu chránenou napríklad tosylovou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde R², R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (4) xŕ.CH₂R2 ^r3_t B sAn-^cho

H (4), kde R², R³ a X¹ sa už definovali. Cyklizačná reakcia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, ako je etoxid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote miestnosti až teplote varu zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde R³ a X¹ sa už definovali a R² je atóm vodíka, sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (5) xi

R³-N ,CH₃

X OEt (5), kde R³ a X¹ sa už definovali. Cyklizačná reakcia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti amidu sodného v N-metylanilíne pri teplote 120 °C až 200 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde R³ a X¹ sa už definovali a R² je metylová skupina (alebo alkylová skupina obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou -Z’R⁸, kde Z¹ a R⁸ sa už definovali), sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (6):

(6), xi. .X⁵

N N H kde R³ a X¹ sa už definovali, R¹¹ je atóm vodíka (alebo alkylová skupina obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou -Z‘R⁸, kde Z¹ a R⁸ sa už definovali) a X⁵ je atóm halogénu, vhodne atóm brómu alebo triflátová skupina. Cyklizácia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti komplexného kovového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0), terciámeho amínu, ako je trietylamín a triarylfosfínu, ako je trifenylfosfín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote 60 °C až 120 °C. Tento postup je vhodný najmä na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (3), kde R³ a X¹ sa už definovali, X¹ je atóm dusíka a R je skupina C-CH₃.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde R³, R² a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť: (i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (7) xi. x⁶ (7),

N NH₂ kde R³ a X¹ sa už definovali a X⁶ je atóm halogénu, vhodne atóm jódu, s acetylénom všeobecného vzorca (8)

R²—C=C—SiMe₃ kde R² sa už definovala, v prítomnosti komplexného kovového katalyzátora, ako je chlorid [l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládnatý, chlorid lítny a uhličitan sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote do 100 °C;

(ii) desilyláciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (4), kde R², R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9)

NH₂ (9), kde R², R³ a X¹ sa už definovali, so zmesou kyseliny mravčej a acetanhydridu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (5), kde R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (9), kde R³ a X¹ sa už definovali a R² je atóm vodíka s trietylortoformiátom v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je chlorovodík, v etanole pri teplote miestnosti až teplote varu zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), kde R³, R¹¹ a X¹ sa už definovali a X⁵ je atóm halogénu, sa môžu pripraviť alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde R³, X¹ a X⁶ sa už definovali, vhodným alkenylhalogenidom všeobecného vzorca (10)

R¹¹—CH=CH—CH₂— X⁷ (10), kde R¹¹ sa už definovalo a X⁷ je atóm halogénu, vhodne atóm brómu. Alkylácia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde R³ a X¹ sa už definovali a X⁶ je atóm brómu, sa môžu pripraviť bromáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11)

x;

(11),

NH₂ kde R³ a X¹ sa už definovali, v dimetylsulfoxide.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde R³ a X¹ sa už definovali a X⁵ je atóm jódu, sa môžu pripraviť jodáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11), kde R³ a X¹ sa už definovali. Jodácia sa môže uskutočniť aplikáciou alebo adaptáciou postupu z publikácie W. W. Sy, Synth. Comm., 22, 3215-3219 (1992).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R¹, R², R³ a X¹ sa už definovali a X⁵ je triflátová skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (12)

kde R², R³ a X¹ sa už definovali, s triflylanhydridom v prítomnosti Hiinigovej bázy v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote okolo 0 °C. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje s NH skupinou indolu chránenou napríklad tosylovou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (12), kde R², R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (13)

kde R³ a X¹ sa už definovali, s kyselinou m-chlórperbenzoovou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote okolo 5 °C. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje s NH skupinou indolu chránenou napríklad tosylovou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (13), kde R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (14)

(14), kde R³ a X¹ sa už definovali, s lítiumdiizopropylamidom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, a následnou reakciou s dimetylformamidom pri teplote okolo -78 °C. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje s NH skupinou indolu chránenou napríklad tosylovou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (14), kde R³ a X¹ sa už definovali, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde R³ a X¹ sa už definovali a X⁶ je atóm jódu, s trimetylsilylacetylénom v prítomnosti komplexného kovového katalyzátora, ako je chlorid [l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládnatý, a následnou desilyláciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R¹ sa už definovalo, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (15)

Rl—X^{8 (15)}’ kde R sa už definovalo a X⁸ je atóm halogénu, vhodne atóm brómu, v prítomnosti tributylborátu s vhodnou bázou, ako je butyllítium, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote okolo -100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R¹ sa už definovalo, sa môžu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (15), kde R¹ sa už definovalo a X⁸ je skupina -HgOAc, s boránom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (15), kde R¹ je prípadne substituovaná indol-3-ylová skupina a X⁸ je atóm brómu, sa môžu pripraviť reakciou prípadne substituovaného indolu s brómom v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (13), kde R¹ je prípadne substituovaná indol-3-ylová skupina a X⁸ je skupina -HgOAc, sa môžu pripraviť reakciou prípadne substituovaného indolínu s octanom ortutnatým v ľadovej kyseline octovej pri teplote miestnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný, ale nie obmedzený, nasledovnými príkladmi a referenčnými príkladmi.

Spektrá 400 MHz ’H-nukleámej magnetickej rezonancie (NMR) sa merali na prístroji Varian Unity INOVA. V spektrách nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sú chemické posuny (δ) vyjadrené v ppm vzhľadom na tetrametylsilán. Použité skratky majú nasledovný význam: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvadruplet; dd = dublet dubletu; ddd = dublet dubletu dubletu.

Retenčné časy pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii (HPLC: R_T) sa merali nasledovne: spôsob A: kolóna C₁₈ Fenomenex (150 x 4,6 mm), elúcia gradientom zmesi acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej (0. až 1. minúta, 5 % acetonitrilu; 1. až 12. minúta, vzostup na 95 % acetonitrilu; 12. až 14,95. minúta, 95 % acetonitrilu; 14,95. až 15. minúta, 0 % acetonitrilu); alebo spôsob B: kolóna YMC ODS-AQ (2 x 50 mm), elúcia gradientom zmesi acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny mravčej [95/5/0,1 % (A) až 5/95/0,1 % (B)] pri prietoku 0,4 ml/min.); alebo spôsob C: elúcia gradientom zmesi acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny mravčej (95/5/0,1 %, voda/acetonitril/kyselina mravčia, 0,1 minúty, lineárny gradient na 5/95/0,1 %, voda/acetonitril/kyselina mravčia v 2. minúte až do 3,5 minúty).

Tenko vrstvová chromatografia (TLC, R_F) sa merala na fóliách silikagélu od firmy Merck.

Príklad 1 (a) 6-(5-Metoxy-l-metyl-líf-indol-3-yl)-57T-pyrolo[2,3-h]pyrazín

Do miešajúceho sa roztoku 59,9 ml diizopropylamínu v 1400 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 25 minút pri teplote -15 °C v atmosfére dusíka pridá 131 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržuje pod -10 °C. Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa v priebehu 15 minút pridá 26,8 g metylpyrazínu, zmes sa počas 1 hodiny mieša a potom sa pridá roztok 53 g 5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 1 (a)] v 600 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota udržiava pod -10 °C. Reakčná zmes sa v priebehu 2 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti, nechá sa stáť cez noc a potom sa pridá 100 ml vody. Tetrahydrofurán sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi 500 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 500 ml vody a potom sa odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (19 : 1, objemovo), a získa sa 19,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme sivej tuhej látky s teplotou topenia 270 až 272 °C. Hmotnostné spektrum: 279 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím l-metylindol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(b)], sa pripraví 6-(l-metyl-l/7-indol-3-yl)-5/7-pyrolo[2,3-/>]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 264 až 266 °C. [Elementárna analýza: C, 72,34; H, 4,68; N, 22,28 %. Vypočítané pre Ci₅Hi₂N₄: C, 72,56; H, 4,87; N, 22,57 %].

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 3-brómbenzonitrilu, sa pripraví 6-(3-brómfenyl)-577-pyrolo-[2,3-ó]pyrazín vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 247 až 249 °C. Hmotnostné spektrum: 276 (MH⁺)· (d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 2-izobutylpyrazínu a benzonitrilu, sa pripraví 7-izopropyl-6-fenyl-5í/-pyrolo[2,3-6]pyrazín vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 216 až 218 °C. Hmotnostné spektrum: 238 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 4-brómbenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-brómfenyl)-5/7-pyrolo-[2,3-h]pyrazín vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 326 až 329 °C. Hmotnostné spektrum: 276 (MHj.

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 2-(4-kyanofenyl)-l,3-dioxánu [pripraví sa podľa americkej patentovej prihlášky č. 5 750 723, napríklad 3a], sa pripraví 6-[4-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5//-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 288 až 289 °C. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,34 (etylacetát/pentán 1:1).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 2-(3-kyanofenyl)-1,3-dioxánu [pripraví sa podľa americkej patentovej prihlášky č. 5 750 723, napríklad 3a], sa pripraví 6-[3-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 205 až 206 °C. [Elementárna analýza: C, 68,28; H, 5,46; N,15,02 %. Vypočítané pre C_I6H,₅N₃O₂: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94 %].

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 2-chinolínkarbonitrilu, sa pripraví 2-(5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazin-6-yl)chinolín vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 293 až 295 °C. Hmotnostné spektrum: 247 (MH⁺). [Elementárna analýza: C, 72,76; H, 3,82; N,22,56 %. Vypočítané pre C_I6H₁₅N₃O₂: C, 73,16; H, 4,09; N, 22,56 %].

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 3-izochinolínkarbonitrilu, sa pripraví 3-(577-pyrolo-[2,3-h]pyrazin-6-yl)izochinolín vo forme zelenej tuhej látky s teplotou topenia 281 až 285 °C. Hmotnostné spektrum: 247 (MH⁺).

(j) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím l-metyl-177-indol-5-karbonitriiu [referenčný príklad 2(c)], sa pripraví 6-[l-metyl-177-indol-5-yl]-5/7-pyrolo[2,3-/?]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 260 až 265 °C. Hmotnostné spektrum: 249 (MH⁺).

(k) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 2,6-dimetylpyrazínu, sa pripraví 6-(5-metoxy-l-metyl-177-indol-3-yl)-2-metyl-577-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 293 (MH⁺). ‘H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,2 - 12,3 (1H, široký s); 8,54, 8,56 (2 x 1H, s); 7,50 (1H, d, J = 8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 8,9 a 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 a 2,57 (3 x 3H, s).

(l) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 2,5-dimetylpyrazínu a 1-mety 1-1/7-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(c)], sa pripraví 3-metyl-6-(l-metyl-l/7-indol-3-yl)-577-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 170 až 175 °C. Hmotnostné spektrum: 263 (MH⁺).

(m) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím l-benzyl-5-metoxy-l/7-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(g)], sa pripraví 6-(l-benzyl-5-metoxy-177-indol-3-yl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 240 až 244 °C. Chromatografia na tenkej vrstve: R_F = 0,5 (dichlórmetán/metanol 19 : 1).

(n) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím l-metyl-177-pyrol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(i)], sa pripraví 6-(l-metyl-177-pyrol-3-yl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 211 až 213 °C. Hmotnostné spektrum: 199 (MH⁺).

(o) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím l-metyl-l/7-pyrol-2-karbonitrilu [referenčný príklad 2(j)], sa pripraví 6-{l-metyl-l/7-pyrol-2-yl)-5/7-pyrolo[2,3-7]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C. Hmotnostné spektrum: 199 (MH⁺).

(p) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím indolizín-l-karbonitrilu [referenčný príklad 5], sa pripraví 6-(indolizin-l-yl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 224 až 225 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 235 (MH⁺).

(q) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 3-metylindolizín-l-karbonitrilu [referenčný príklad 6], sa pripraví 6-(3-metylindolizin-l-yl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 233 až 235 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 249 (MH⁺).

(r) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím l-metyl-5-fenyl-177-pyrol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(k)], sa pripraví 6-(l-metyl-5-fenyl-l/7-pyrol-3-yl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 221 až 222 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 275 (MH⁺).

(s) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu [referenčný príklad 8], sa pripraví 6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl)-57/-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 236 až 238 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 239 (MH⁺).

(t) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 3-furonitrilu, sa pripraví 6-(fur-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazín vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 186,79 (MH⁺). Chromatografia na tenkej vrstve: R_F = 0,45 (dichlórmetán/metanol 19 : 1).

(u) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 4-(N,N-dimetylamino)benzonitrilu, sa pripraví dimetyl[4-(5í/-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)fenyl]amín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 297 až 298 °C. Hmotnostné spektrum: 239 (MH⁺).

(v) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím etylpyrazínu, sa pripraví 6-(5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-7-metyl-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 243 až 244 °C. HPLC (spôsob A): R_T = 6,73 minút.

(w) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 4-íerc-butylbenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-ŕerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazín vo forme žltej tuhej látky. LCMS: R_T= 3,29 minút; 252 (MH⁺).

(x) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 2-etylpyrazínu a 4-terc-butylbenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-ŕerc-butylfenyl)-7-metyl-577-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 213 až 214 °C. Hmotnostné spektrum: 266(MH ).

(y) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 3,4-dimetoxybenzonitrilu, sa pripraví 6-(3,4-dimetoxyŕ'enyl)-5/7-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín vo forme žltooranžovej tuhej látky s teplotou topenia 212 až 214 °C. Hmotnostné spektrum: 256 (MH⁺).

(z) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 2-etylpyrazinu a 4-aminobenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-aminofenyl)-7-metyl-5/7-pyrolo[2,3-/>]pyrazín vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 330 až 332 °C. Hmotnostné spektrum: 225 (MH⁺).

(aa) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 4-(l-metyl)etoxybenzonitrilu [referenčný príklad 51], sa pripraví 6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazín vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 254 (MH⁺). HPLC (spôsob B): R_T= 1,64 minút.

(ab) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím l//-5-kyano-l-metyl-2-metyl-tioimidazolu [referenčný príklad 52], sa pripraví 6-(17/-l-metyl-2-metyltioimidazol-5-yl)-57í-pyrolo[2,3-h]-pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 230 °C. Hmotnostné spektrum: 246 (MH⁺).

(ac) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 3-kyano-l-metyl-lH-indazolu [referenčný príklad 56(a)], sa pripraví 6-(l-metyI-l//-indazol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-/>]pyrazín vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 250 (MH⁺), 248 (MH ). ’H-NMR [(CDj^SO]: δ 12,5 - 12,6 (1H, široký s); 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,21 (s, 1H, J = 2,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,48 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 4,18 (s, 3H).

(ad) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 3-kyano-l-metyl-4-fenyl-l//-pyrolu [referenčný príklad 56(b)], sa pripraví 6-(l-metyl-4-fenyl-177-pyrol-3-yl)-5//-pyrolo-[2,3-ô]pyrazín vo forme tuhej látky s teplotou topenia 195 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 275 (MH⁺).

(ae) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 4-fluórbenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-fluórfenyl)-5H-pyrolo[2,3-6]pyrazín vo forme sivobielej tuhej látky. ’H-NMR [(CDjjnSOJ: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (s, 1H). Hmotnostné spektrum: 213 (MH⁺).

(af) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1 (a), ale použitím 4-metoxybenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-metoxyfenyl)-5Z/-pyrolo[2,3-/>]pyrazín vo forme sivobielej tuhej látky s teplotou topenia 244 až 246 °C. Hmotnostné spektrum: 225 (MH⁺).

(ag) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 4-Zerc-butylbenzonitrilu a 4-(py38 razinyl)-l-buténu [referenčný príklad 59], sa pripraví 6-(4-Zerc-butylfenyl)-7-(propenyl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 207 až 208 °C. Hmotnostné spektrum: 292 (MH⁺).

(ah) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 4-metyltiobenzonitrilu, sa pripraví 6-(4-metyltiofenyl)-5H-pyrolo[2,3-6]pyrazín vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 242 (MH⁺). 'H-NMR [(CDj)₂SO]: δ 12,48 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,18 (1H, s); 7,98 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,11 (1H, s); 2,52 (3H, s).

(ai) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 3-metoxybenzonitrilu, sa pripraví 6-(3-metoxyfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazín vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 194 až 196 °C. Hmotnostné spektrum: 226 (MH⁺).

(aj) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím l-metyl-4-kyanopyrazolu [pripraví sa postupom opísaným v publikácii Yoshida, J. Het. Chem., 32, 701 (1995)], sa pripraví 6-( 1 -metyl-lH-pyrazol-4-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó|pyrazín vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 232 až 234 °C. Hmotnostné spektrum: 200 (MH⁺).

(ak) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím l-metyl-3-kyano-5-fenylpyrazolu [referenčný príklad l(k)], sa pripraví 6-(l-metyl-5-fenyl-l//-pyrazol-3-yl)-5H-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 222 až 223 °C. HPLC: R_T = 7,36 minút.

(al) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 2-kyanopyridínu, sa pripraví 6-(pyrid-2-yl)-5Zí-pyrolo-[2,3-Z>]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 234 až 235 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,71 (1H, d, J = 4,1 Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s).

(am) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade l(a), ale použitím 4-kyanopyridínu, sa pripraví 6-(pyrid-4-yl)-5//-pyrolo-[2,3-6]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 324 až 326 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,69 (2H, d, J = 7,1 Hz); 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,47 (1H, s).

Príklad 2 (a) 3-[3-(5//-Pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol

Do roztoku 29 g 6-{l-[3-(Zerc-butyldimetylsilanyloxy)propyl]-l//-indol-3-yl}-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazínu [referenčný príklad 3(a)] v 500 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 144 ml 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. K zvyšku sa pridá voda, pričom sa získa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a vysuší sa, pričom sa získa 17,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltohnedej tuhej látky s teplotou topenia 220 až 221 °C. Hmotnostné spektrum: 293 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 2(a), ale použitím 6-{l-[3-(Zerc-butyldimetylsilanyloxy)propyl]-5-metoxy-l H-indol-3-yl [-5/7-pyrolo[2,3-6]pyrazínu [referenčný príklad 3(b)], sa pripraví 3-[5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 225 až 228 °C. Hmotnostné spektrum: 323 (MH⁺). Chromatografia na tenkej vrstve: R_F = 0,16 (dichlórmetán/metanol 19 : 1).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 2(a), ale použitím 6-{ l-[2-(Zerc-butyldimetylsilanyloxy)etyl]-l//-indol-3-yl}-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazínu [referenčný príklad 3(c)], sa pripraví 2-[3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]etanol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 272 až 273 °C. Hmotnostné spektrum: 279 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 2(a), ale použitím 6-{l-[2-(Zerc-butyldimetylsilanyloxy)etyl]-5-metoxy-17/-indol-3-yl! -5//-pyrolo[2,3-6]pyrazínu [referenčný príklad 3(d)], sa pripraví 2-[5-metoxy-3-(5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]etanol vo forme sivej tuhej látky s teplotou topenia 270 až 273 °C. Hmotnostné spektrum: 309,43 (MH⁴).

Príklad 3 (a) 3-[3-(5/ŕ-Pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamin

Do roztoku 12 g 3-[3-(57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [príklad 2(a)] a 19,1 g bromidu uhličitého v 300 ml dichlórmetánu sa v priebehu 5 minút pri teplote miestnosti pridá roztok 12,9 g trifenylfosfínu v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa prefiitruje a tuhá látka sa premyje malými podielmi dichlórmetánu. Filtrát sa odparí, pričom sa získa hnedé lepidlo, ktoré sa v uzatvorenej tlakovej nádobe zmieša s 80 ml kvapalného amoniaku a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Nádoba sa potom ochladí na teplotu -78 °C a potom sa opatrne zavzdušní. Amoniak sa nechá odpariť a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol a koncentrovaný amoniak (900 : 100:7, objemovo), a získajú sa 3 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 170 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SOj: δ 8,28 (IH, d, J = 2,7 Hz); 8,18 (IH, s); 8,10, 7,64 (2 x IH, d, J = 7,7 Hz); 8,09 (IH, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (2 x IH, td, J = 7,1 a 1,0 Hz); 6,97 (IH, s); 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J = 6,4 Hz).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 3(a), ale použitím 3-[5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [príklad 2(b)]„ sa pripraví 3-[5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 95 až 100 °C a 150 až 160 °C. Hmotnostné spektrum: 322 (MH⁺)· Chromatografia na tenkej vrstve: R_F = 0,2 (dichlórmetán/metanoΙ/koncentrovaný amoniak: 900 : 100 : 7, objemovo).

Príklad 4

N-{3-[3-(5//-Pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propyl [acetamid

Do roztoku 100 mg 3-[3-(57/-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamínu [príklad 3(a)] sa pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka po kvapkách pridá 31 μΐ acetylchloridu a 52,2 μΐ trietylamínu a 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (9:1, objemovo), a získa sa 82 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 260 °C. Hmotnostné spektrum: 334 (MH⁺).

Príklad 5 (a) 6-{l-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]-l/ŕ-indol-3-yl}-57T-pyrolo-[2,3-h]pyrazín

Zmes 250 mg 3-[3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromidu [referenčný príklad 4], 0,5 ml morfolínu, 100 mg uhličitanu draselného a dvoch kryštálov jodidu draselného sa v etylmetylketóne zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu. Zmes sa potom v priebehu 16 hodín nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol (9:1, objemovo), a získa sa žlté sklo, ktoré sa prevrství etylacetátom a pentánom, pričom sa získa 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 180 až 185 °C. Hmotnostné spektrum: 362 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 5(a), ale použitím piperidínu, sa pripraví 6-{l-[3-(piperidin-l-yl)propyl]-l//-indol-3-yl}-5//-pyrolo[2,3-h]pyrazín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 240 °C. Hmotnostné spektrum: 360 (MH⁺).

Príklad 6

6-{ l-[3-(Pyrid-3-yloxy)propyl]-lH-indol-3-yl|-5H-pyrolo[2,3-/)]pyrazín

Do roztoku 359 mg trifenylfosfmu v 2,5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka v priebehu 2 minút po kvapkách pridá roztok 269 μΐ diizopropylazodikarboxylátu v 0,5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 20 minút pri rovnakej teplote a potom sa v priebehu 1 minúty pridá roztok 65 mg 3-hydroxypyridínu v 1 ml tetrahydrofuránu a potom suspenzia 200 mg 3-[3-(5ff-pyrolo[2,3-/>]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-1-olu [príklad 2(a)] v 2 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa v priebehu 18 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (9:1, objemovo), a získa sa 110 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C. Hmotnostné spektrum: 370 (MH⁺),

Príklad 7 l-Metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-lí/-indol-5-ol

Zmes 200 mg 6-(5-metoxy-l-metyl-lŕ7-indol-3-yl)-57/-pyrolo-[2,3-6]pyrazínu [príklad l(a)], 500 μΐ % kyseliny bromovodíkovej a 3 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieva počas 14 hodín na teplotu varu. Po ochladení sa zmes neutralizuje pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná tmavá tuhá látka sa oddelí filtráciou a potom sa vysuší, pričom sa získa 180 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme čiernej tuhej látky s teplotou topenia 289 až 290 °C. Hmotnostné spektrum: 264 (MH⁺).

Príklad 8

6-(2-Chlór-5-metoxy-l-metyl-lŕ/-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín

Do roztoku 100 mg 6-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazínu [príklad 1 (a)] v 25 ml

SK 287882 Β6 dimetoxyetanolu ochladeného na teplotu -78 °C sa pridá 172 μΐ 2,5 M roztoku «-butyllítia v hexáne. Zmes sa mieša počas 30 minút s 82 mg 4-toluénsulfonylchloridu a potom sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol (19 : 1, objemovo), a získa sa 45 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme čiernej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 313 (MH⁺). 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J = 3 Hz); 8,21 (1H, d, J = 3Hz); 7,54 (1H, d, J = 9Hz); 7,30 (1H, d, J = 2 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 9 a 2 Hz); 6,84 (1H, d, J = 2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).

Príklad 9 (a) 3 -(5/f-Pyrolo [2,3 -δ] pyrazin-6-yljbenzaldehyd

Do roztoku 1,6 g 6-[3-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5//-pyrolo-[2,3-ó]pyrazínu [príklad l(g)] v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu, potom sa nechá cez noc vychladnúť a odparí sa. Zvyšok sa prevrství dietyléterom, pričom sa získa žltá tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetátu, a získa sa 0,6 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 268 až 270 °C. [Elementárna analýza: C, 69,96; H, 3,92; N,18,69 %. Vypočítané pre C,₃H₉N₃O: C, 69,95; H, 4,06; N, 18,82 %].

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 9(a), ale použitím 6-[4-(l,3-dioxan-2-yl)fenyl]-5/T-pyrolo[2,3-Z>]pyrazínu [príklad l(f)], sa pripraví hydrát 4-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)benzaldehydu vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia > 295 °C. [Elementárna analýza: C, 67,57; H, 4,33; N, 18,04 %. Vypočítané pre C₁₃H₉N₃O.H₂O: C, 67,23; H, 4,34; N, 18,09 %].

Príklad 10 (a) [3-(5H-Pyrolo[2,3-fe]pyrazin-6-yl)fenyl]metanol

Do suspenzie 0,4 g 3-(57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)benzaldehydu [príklad 9(a)] v 50 ml etanolu sa pridá 200 mg borohydridu sodného a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 10 ml vody a zmes sa odparí. Tuhý zvyšok sa prevrství 50 ml vody, pričom sa získa svetložltá tuhá látka, ktorá sa premyje vodou a potom sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa 0,35 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 225 až 226 °C. [Elementárna analýza: C, 68,72; H, 4,73; N, 18,44 %. Vypočítané pre C,₃H_hN₃O: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65 %].

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 10(a), ale použitím 4-(5//-pyrolo[2,3-/?]pyrazin-6-yljbenzaldehydu [príklad 9(b)], sa pripraví [4-(5//-pyroIo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenyl]metanol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 284 až 285 °C. [Elementárna analýza: C, 68,61; H, 4,65; N, 18,28. Vypočítané pre C_I3H„NjO: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65 %].

Príklad 11

6-(5-Metoxy-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín

Do roztoku 50 mg 6-(l-benzyl-5-metoxy-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazínu [príklad l(m)] v 20 ml tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -78 °C sa pridá 20 ml kvapalného amoniaku a potom 100 mg sodíka. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C, potom sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti, pridá sa 50 ml vody a zmes sa trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšok sa prevrství dietyléterom, pričom sa získa 14 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 268 až 271 °C. Hmotnostné spektrum: 265,24 (MH⁺).

Príklad 12

2-[5-Metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-(morfolin-4-yl)etanón

Do miešajúceho sa roztoku 70 mg 6-(5-metoxy-l//-indoI-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazínu [príklad 11] v 10 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 21,6 mg hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa pridá roztok 44,1 mg 4-(2-chlóracetyl)morfolínu v 1 ml dimetylformamidu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 20 ml vody a potom sa trikrát extrahuje 30 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšok sa prevrství dietyléterom, pričom sa získa 55 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 263 až 267 °C. Hmotnostné spektrum: 392,21 (MH⁺).

Príklad 13 (a) Kyselina [5-metoxy-3-(l/7-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-indol-l-yl]octová

Zmes 4,67 g etylesteru kyseliny {5-metoxy-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl]indol-l-yl}octovej [referenčný príklad 13(a)], 250 ml metanolu a 25 ml 5 M vodného hydroxidu draselného sa zohrieva na teplotu varu. Metanol sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 20 ml vody a pH tohto roz41 toku sa upraví na 7 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná žltá tuhá látka sa oddelí filtráciou a prečistí sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (7:3, objemovo), a získa sa 1,69 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 320 (M-H⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 6,67 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 13(a), ale použitím 4-metoxy-2-(5-metoxy-l-metyl-177-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridínu [referenčný príklad 2(1)], sa pripraví 4-metoxy-2-(5-metoxy-l-metyl-l/7-indol-3-yl)-177-pyrolo[2,3-Z)]pyridín vo forme žltohnedej tuhej látky s teplotou topenia 288 až 289 °C. Hmotnostné spektrum: 307(MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 13(a), ale použitím 4-metoxy-2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyridínu (referenčný príklad 39), sa pripraví 4-metoxy-2-(5-metoxy-l/7-indol-3-yl)-17í-pyrolo[2,3-ó]pyridín vo forme žltohnedej tuhej látky s teplotou topenia 294 až 295 °C. Hmotnostné spektrum: 294 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 13(a), ale použitím 4-chlór-2-(4-íerc-butylfenyl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyridinu [referenčný príklad 12(j)], sa pripraví 4-chlór-2-(4-/erc-butylfenyl)-l H-pyrolo[2,3-ó]pyridín vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: R_F = = 0,71 (etylacetát/heptán 1 : 1). Ή-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,52 (1H, s); 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz); 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,21 (1H, d, J = 6,1 Hz); 6,96 (1H, s); 1,30 (9H, s).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 13(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z>]pyridínu [referenčný príklad 13(j)], sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-fenyl-177-pyrolo[2,3-/)]pyridín vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 240 až 242 °C. Hmotnostné spektrum: 354 (MH⁺).

Príklad 14 (a) 2-[5-Metoxy-3-(l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)indol-l-yl]-l-(morfolin-4-yl)etanón

Do suspenzie 60 mg kyseliny [5-metoxy-3-(17/-pyrolo[2,3-i6]pyrid-2-yl)-indol-l-yl]octovej [príklad 13(a)] v 7 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 71 mg N-{(dimetylamino)(l//-l,2,3-triazok>[4,5-ó]pyrid-l-yl)metylén}-N-metylmetánamóniumhexafluórfosfát-N-oxidu a 45 μΐ diizopropyletylamínu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 18 μΐ morfolínu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa, pričom sa získa 10 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme fialovej tuhej látky s teplotou topenia 243 až 247 °C. Hmotnostné spektrum: 391 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-[l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej [príklad 15(c)] a chloridu amónneho, sa pripraví amid kyseliny l-[l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)-l/7-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej vo forme svetlofialovej tuhej látky s teplotou topenia 267 až 268 °C. Hmotnostné spektrum: 361 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1 -[1 -mety 1-3-( 1/7-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej [príklad 15(c)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny l-[l-metyl-3-(lí/-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl)-l/7-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej vo forme svetlofialovej tuhej látky s teplotou topenia 249 až 250 °C. Hmotnostné spektrum: 375 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(17/-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny 1-metyl-3-(lH-pyrolo[2,3-ó|pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme svetlooranžovej tuhej látky s teplotou topenia 186 °C. Hmotnostné spektrum: 304 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1-mety 1-3-(1 H-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-lH-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a etanolamínu, sa pripraví (2-hydroxyetyl)amid kyseliny l-mety 1-3-( l//-pyrolo[2.3-ó]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 256 až 257 °C. Hmotnostné spektrum: 335 (MH⁺).

(í) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-l/7-indol-5-karboxylové [príklad 15(d)] a 2-aminoetylmorfolínu, sa pripraví [2-(morfolin-4-yl)etyl]amid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme bezfareb42 nej tuhej látky s teplotou topenia 268 až 270 °C. Hmotnostné spektrum: 404 (MH).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a β-alanínamidu, sa pripraví (2-karbamoyletyl)amid kyseliny 1-mety 1-3-( 17/-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-karboxylo vej vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 286 až 288 °C. Hmotnostné spektrum: 362 (MH⁺).

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-lH-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a dietanolamínu, sa pripraví bis(2-hydroxyetyl)amid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 230 až 232 °C. Hmotnostné spektrum: 379 (MH⁺).

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyríd-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a chloridu amónneho, sa pripraví amid kyseliny 1-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 330 až 332 °C. Hmotnostné spektrum: 291 (MH⁺)· (j) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a tris(hydroxymetyl)aminometánu, sa pripraví [2-hydroxy-l,l-bis(hydroxymetyl)etyl]amid kyseliny l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 205 až 206 °C. Hmotnostné spektrum: 395 (MH⁺).

(k) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu, sa pripraví (2-hydroxy-l-hydroxymetyl-l-metyletyljamid kyseliny l-metyl-3-(lH-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 180 až 182 °C. Hmotnostné spektrum: 379 (MH⁺).

(l) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(17/-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a 3-amino-l,2-propándiolu, sa pripraví (2,3-dihydroxypropyljamid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ň]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 171 až 172 °C. Hmotnostné spektrum: 365 (MH⁺).

(m) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1-mety 1-3-( 177-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl)-17í-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a 2-amino-2-metyl-l-propanolu, sa pripraví (2-hydroxy-l,l-dimetyletyl)amid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 161 až 162 °C. Hmotnostné spektrum: 365 (MH⁺).

(n) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(d)] a serinolu, sa pripraví (2-hydroxy-l-hydroxymetyletyljamid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 178 až 179 °C. Hmotnostné spektrum: 365,41 (MH⁺).

(o) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-lH-indol-6-karboxylovej [príklad 15(g)] a hydrochloridu 3-aminopropiónamidu, sa pripraví (2-karbamoyletyl)amid kyseliny l-metyl-3-(l/7-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 277 až 280 °C. Hmotnostné spektrum: 362 (MH⁺).

(p) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1 -metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-lH-indol-6-karboxylovej [príklad 15(g)] a etanolamínu, sa pripraví (2-hydroxyetyl)amid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 264 až 267 °C. Hmotnostné spektrum: 335 (MH⁺).

(q) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej [príklad 15(g)] a 177-(1,2,4-triazol-3-yl)amínu, sa pripraví 177-(1,2,4-triazol-3-yl)amid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 343 až 345 °C. Hmotnostné spektrum: 358 (MH⁺).

(r) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-7]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej [príklad 15(g)] a serinolu, sa pripraví (2-hydroxy-l-hydroxymetyletyljamid kyseliny l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-6-karboxylovej vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 247 až 249 °C. Hmotnostné spektrum: 365 (MH⁺).

(s) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyr^azin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a 2-amino-2-metyl-l-propanolu, sa pripraví (2-hydroxy-l,l-dimetyletyl)-amid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lí/-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 210 až 214 °C. Hmotnostné spektrum: 364 (MH⁺).

(t) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-[6-(4-ŕerc-butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(a)] a metylamínu, sa pripraví 3-[6-(4-/erc-butylfenyl-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-metylpropiónamid vo forme sivobielej tuhej látky s teplotou topenia 222 až 228 °C. Hmotnostné spektrum: 337 (MH⁺).

(u) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-[6-(4-íerc-butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(a)] a dimetylamínu, sa pripraví 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,N-dimetylpropiónamid vo forme sivobielej tuhej látky s teplotou topenia 203 až 204 °C. Hmotnostné spektrum: 351 (MH⁺).

(v) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a 2-metoxyetylamínu, sa pripraví 2-metoxyetylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 350 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,27 minút.

(w) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a 2-(tien-2-yl)etylamínu, sa pripraví 2-(tien-2-yľjetylamid kyseliny l-metyl-3-(5ff-pyrolo-[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 402 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,45 minút.

(x) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5/í-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)j a 2-fluóretylamínu, sa pripraví 2-fluóretylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 338 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,30 minút.

(y) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5/í-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l/f-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a hydrochloridu etylesteru alanínu, sa pripraví 2-(etoxykarbonyl)etylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 392 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T = 1,38 minút.

(z) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a hydrochloridu metylesteru serínu, sa pripraví hydroxymetyl(metoxykarbonyl)metylamid kyseliny l-metyl-3-(5/ŕ-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 394 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,24 minút.

(aa) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a etanolamínu, sa pripraví 2-hydroxyetylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 171 až 173 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 336 (MH⁺).

(ab) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-i6]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 304 (MH⁺). 'H-NMR: δ 8,64 (1H, široký s); 8,59 (d, 1H, J = 1,0 Hz); 8,27(d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,17 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,82(dd, 1H, J = 1,0 a 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

(ac) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 1 -metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a dimetylamínu, sa pripraví dimetylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l/ŕ-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 320 (MH⁺). ’H-NMR: δ 8,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,62 (d, J = 8,1 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 1,0 a 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).

(ad) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-177-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a morfolínu, sa pripraví [l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-17ŕ-indol-5-yl]morfolin-4-ylketón vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 362 (MH⁺).

(ae) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(5ŕ/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a 4-hydroxypiperidínu, sa pripraví 4-hydroxy-[l-[l-metyl-3-(57í-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylpiperidín vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 376 (MH⁺), 398 (MNa⁺).

(af) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-[l-metyl-3-(5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-17/-indol-5-yl]karbonylaminopropiónovej [príklad 15(1)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny 3-[l-metyl-3-(5//-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylaminopropiónovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 377 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T = 1,20 minút.

(ag) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny l-metyl-3-(577-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylovej [príklad 15(i)] a 3-hydroxypropylamínu, sa pripraví 3-hydroxypropylamid kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-17í-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 350 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,22 minút.

(ah) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl [propiónovej [príklad 25(b)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5/í-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-7-yl}propiónovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 339 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,49 minút.

(ai) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-[6-(4-metoxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(d)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny 3-[6-(4-metoxyfenyl)-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónovej vo forme sivobielej tuhej látky. ’H-NMR: [(CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H) 2,5 (s, 3H). Hmotnostné spektrum: 310 (MH⁺).

(aj) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-7-yl[propiónovej [referenčný príklad 25(b)] a chloridu amónneho, sa pripraví 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5H-pyrolo-[2,3-b]pyrazin-7-yl[propiónamid vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 325 (MH⁺). HPLC (spôsob C): Rr= 1,44 minút.

(ak) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl[propiónovej [príklad 30] a chloridu amónneho, sa pripraví 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl (propiónamid vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 283 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 2,18 minút.

(al) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 14(a), ale použitím kyseliny 3-[6-(4-fluórfenyl)-5/í-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(c)] a metylamínu, sa pripraví metylamid kyseliny 3-[6-(4-fluórfenyl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónovej vo forme sivobielej tuhej látky. ’H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H). Hmotnostné spektrum: 298 (MH⁺).

Príklad 15 (a) Kyselina [l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-yloxy]octová

Do roztoku 500 mg etylesteru kyseliny {l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l/ŕ-indol-5-yloxy}-octovej [referenčný príklad 15(b)] v 25 ml metanolu sa pridajú 3 ml 5 M roztoku hydroxidu draselného a zmes sa potom zohrieva počas 16 hodín na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 10 ml vody. pH tejto zmesi sa upraví na 7 pridaním kyseliny octovej a výsledná bezfarebná tuhá látka sa oddelí filtráciou a potom sa vysuší, pričom sa získa 170 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia > 300 °C. Hmotnostné spektrum: 322 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-{l-methyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17í-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-yloxy}propiónovej [referenčný príklad 15(c)], sa pripraví kyselina 3-[l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]propiónová vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 177 až 178 °C. Hmotnostné spektrum: 336 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny l-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyrid-2-yl]-l/^:/-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej [referenčný príklad 15(d)], sa pripraví kyselina l-[l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl)l//-indol5-yloxy]cyklobutánkarboxylová vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 168 až 169 °C. Hmotnostné spektrum: 362 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím metylesteru kyseliny l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-karboxylovej [referenčný príklad 19(a)], sa pripraví kyselina l-metyl-3-(lH-pyrolo-[2,3-6]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-karboxylová vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia > 300 °C. Hmotnostné spektrum: 291 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ž>]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenčný príklad 14(a)], sa pripraví l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-ol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 199 až 200 °C. Hmotnostné spektrum: 264 (MH⁺).

(í) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny l-[l-(etylcyklobutánkarboxylát)-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej [referenčný príklad 23(d)], sa pripraví l-[l-(cyklobutánkarboxylová kyselina)-3-[l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylová kyselina vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 240 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 444 (ΜΈΓ).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím metylesteru kyseliny l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl]-l//-indol-6-karboxylovej [referenčný príklad 13(g)], sa pripraví kyselina l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl)-l//-indol-6-karboxylová vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 359 až 361 °C. Hmotnostné spektrum: 292 (MH⁺).

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yl}propiónovej [referenčný príklad 38(a)], sa pripraví kyselina 3-[l-metyl-3-(l//-pyrolo-[2,3-ú]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yl]propiónová vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 268 až 270 °C. Hmotnostné spektrum: 320 (MH⁺).

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím metylesteru kyseliny I-mety 1-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-karboxylovej [referenčný príklad 19(b)], sa pripraví kyselina 1-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylová vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 350 °C. HPLC (spôsob A): R_T = 5,85 minút.

(j) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny [2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-6-yl)fenoxy]octovej [príklad 27], sa pripraví kyselina [2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 330 až 332 °C. Hmotnostné spektrum: 300 (MH⁺).

(k) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-[2-dimetylamino-5-(5Z/-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-6-yl)fenyl]propiónovej [referenčný príklad 38(b)], sa pripraví kyselina 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)fenyl]propiónová vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 269 až 271 °C. Hmotnostné spektrum: 311 (MH⁺).

(l) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 15(a), ale použitím 2-(etoxykarbonyl)etylamidu kyseliny l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 14(y)] a hydroxidu sodného, sa pripraví 35 mg kyseliny 3-[l-metyl-3-(5/í-pyrolo[2,3-ž>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]karbonylaminopropiónovej vo forme oranžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 364 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 1,24 minút.

Príklad 16 (a) 2-[l-MetyI-3-(l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]etanol

Do roztoku 120 mg etylesteru kyseliny {l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy} octovej [referenčný príklad 15(b)] v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá v atmosfére dusíka 50 μΐ 1,0 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, potom sa mieša počas 3 hodín a potom sa opatrne naleje do 75 ml vody. Zmes sa trikrát extrahuje 25 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa premyjú 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia síranom sodným a potom sa odparia, pričom sa získa 45 mg zlúčeniny uvede46 nej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 209 až 210 °C. Hmotnostné spektrum: 308 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl]-l/f-indol-5-yloxy}propiónovej [referenčný príklad 15(c)], sa pripraví 3-[l-metyl-3-(l//-pyrolo-[2,3-á]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]propan-l-ol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 164 až 165 °C. Hmotnostné spektrum: 320 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím etylesteru kyseliny l-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej [referenčný príklad 15(d)], sa pripraví {1-[1 -metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-/>]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]cyklobutyl}metanol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 144 až 146 °C. Hmotnostné spektrum: 348 (MH⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 6,37 minút.

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím kyseliny (6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)octovej [referenčný príklad 35], sa pripraví 2-(6-fenyl-5H-pyrolo-[2,3-6]pyrazin-7-yl)etanol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 201 až 202 °C. Hmotnostné spektrum: 348 (MH⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 6,37 minút. [Elementárna analýza: C, 70,68; H, 5,77; N, 17,44 %. Vypočítané pre C|₃HhN₃O: C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56 %].

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím etylesteru kyseliny [2-metoxy-5-(577-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)fenoxy]octovej [príklad 27], sa pripraví 2-[2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenoxy]etanol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 203 až 205 °C. Hmotnostné spektrum: 286 (MH⁺).

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenyl]propiónovej [referenčný príklad 38(b)], sa pripraví 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-l-ol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 203 až 204 °C. Hmotnostné spektrum: 297 (MH⁺).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 16(a), ale použitím kyseliny 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-577-pyrolo[2,3-ž>]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(b)], sa pripraví 7 mg 3-{6-[4-(l-metyl)etoxyfenyi]-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl}propanolu vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 312 (MH⁺). HPLC (spôsob C): R_T= 2,9 minút.

Príklad 17 (a) 2-(5-Metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-lH-pyrolo[2,3-/>]pyridín

Do roztoku 1,45 g 2-(5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluén-4-su!fbnyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 13(b)] v 100 ml metanolu sa pridá 15 ml 5 M roztoku hydroxidu draselného a zmes sa počas 2 hodín zohrieva na teplotu varu. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa odparí, zvyšok sa prevrství 150 ml vody a výsledná tuhá látka sa oddelí filtráciou a potom sa vysuší, pričom sa získa 0,75 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltohnedej tuhej látky s teplotou topenia 226 až 227 °C. Hmotnostné spektrum: 278 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lE/-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propán-l,2-diolu [referenčný príklad 16], sa pripraví 3-[l-metyl-3-(17/-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]propán-l,2-diol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 202 až 203 °C. Hmotnostné spektrum: 338 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propan-l-olu [referenčný príklad 17], sa pripraví 3-[l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-17/-indoI-5-yloxy]propan-l-ol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 192 až 193 °C. Hmotnostné spektrum: 322 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxyJpropan-2-olu [referenčný príklad 17], sa pripraví 3-[l-metyl-3-(l/ŕ-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-lí/-indol-5-yloxy]propan-2-ol vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 201 až 202 °C. Hmotnostné spektrum: 322 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[l-metyl-5-(l-trimetylstananyl-l/ŕ-tetrazol-5-yl)-17/-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-17f-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 20], sa pripraví 2-[l-metyl-5-(277-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l//-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 303 °C. Hmotnostné spektrum: 316 (MH⁺).

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[l-metyl-5-(2-metyl-277-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 21], sa pripraví 2-[l-metyl-5-(2-metyl-2íf-tetrazol-5-yl)-lí7-indol-3-yl]-l.ŕ/-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 299 až 300 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 330 (MH⁺).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[l-metyl-5-(l-metyl-lŕ/-tetrazol-5-yl)-17/-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 21], sa pripraví 2-[l-metyl-5-(l-metyl-l/f-tetrazol-5-yl)-17f-indol-3-yl]-177-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme béžové tuhej látky s teplotou topenia 286 až 289 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 330 (MH⁺).

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím l-[l-metyl-3-{(l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6Jpyrid-2-yl}-lf/-indol-5-yl]etanónu [referenčný príklad 22], sa pripraví l-[l-metyl-3-(lí7-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yl]etanón vo forme béžové tuhej látky s teplotou topenia 210 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 290 (MH⁴).

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-(5,6-dimetoxy-l-metyl-17/-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridín [referenčný príklad 13(d)], sa pripraví 2-(5,6-dimetoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l/7-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme béžové tuhej látky s teplotou topenia 283 až 285 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 308 (MH⁺).

(j) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím (5)-3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyroio[2,3-6]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy,^lpropán-l,2-diolu [referenčný príklad 24(a)j, sa pripraví (6)-3-[l-metyl-3-(177-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]propán-l,2-diol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 182 až 185 °C. Hmotnostné spektrum: 338 (MH⁺).

(k) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím (Ä)-3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propán-l,2-diolu [referenčný príklad 24(b)], sa pripraví (Ä)-3-[l-metyl-3-(l/f-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-17f-indol-5-yloxy]propán-l,2-diol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 153 až 156 °C. Hmotnostné spektrum: 338 (MH⁺).

(l) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[5-(2-metoxy-l-metyletoxy)-l-metyl-lŕŕ-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 25], sa pripraví 2-[5-(2-metoxy-l-metyletoxy)-l-metyl-l//-indol-3-yl]-177-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 150 až 151 °C. Hmotnostné spektrum: 336 (MH⁺).

(m) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[l-metyl-5-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 27], sa pripraví 2-[l-metyl-5-(5-metyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l//-indol-3-yl]-17/-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 290 až 294 °C. Hmotnostné spektrum: 330 (MH⁺).

(n) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím (6)-3-{6-metoxy-l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-yloxy[propán-l,2-diolu [referenčný príklad 24(c)], sa pripraví (6)-3-[6-metoxy-l-metyl-3-(17/-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propán-l,2-diol vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 368 (MH⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 5,81 minút.

(o) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-(5-hydroxy-6-metoxy-1 -metyl- 1H-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-17í-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 28], sa pripraví 6-metoxy-l-metyl-3-(lH-pyrolo[2,3-ô]pyrid-2-yl)-lH-indol-5-ol vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 294 (MH⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 6,37 minút.

(p) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l-metyl-177-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 2(m)], sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-17í-indol-3-yl)-4-fenyl-17í-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme žltej tuhej látky. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]; δ 11,98 (IH, s); 8,21 (IH, d, J = 3,5 Hz); 7,94 (IH, s); 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,39 (IH, d, J = 1,9 Hz); 7,17 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,93 (IH, dd, J = 8,8 a 1,9 Hz); 6,82 (IH, s); 3,84 (3H, s); 3,82 (3H, s).

(q) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-[5-(pyrid-4-yl)-l-metyl-l/Z-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-lŕí-pyrolo[2,3-h]pyridínu (referenčný príklad 60), sa pripraví 2-[l-metyl-5-(pyrid-4-yl)-l//-indol-3-yl]-4-177-pyrolo-[2,3-ó]pyridín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 325 až 330 °C. ‘H-NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,65 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,20 (1H, s); 8,15 (1H, m); 8,04 (1H, s); 7,88 (3H, m); 7,72 (2H, m); 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz); 6,96 (1H, s); 3,93 (3H, s).

(r) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyridín-4-karbonitrilu [referenčný príklad 13(h)], sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-17/-indol-3-yl)-l//-pyrolo[2,3-á]pyridín-4-karbonitril vo forme oranžovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 304 až 305 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,60 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,50 (3H, m); 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).

(s) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 17(a), ale použitím 4-chlór-2-(5-metoxy-l-metyl-l/7-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-b]pyridínu [referenčný príklad 13(i)], sa pripraví 4-chlór-2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-lŕ/-pyrolo[2,3-ó]pyridín vo forme žltohnedej tuhej látky s teplotou topenia 250 až 252 °C. Hmotnostné spektrum: 312 (MH⁺).

Príklad 18 l-Metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-é>]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-ylamín

Do miešajúceho sa roztoku 0,2 g íerc-butylesteru kyseliny [l-metyl-3-(l/í-pyrolo[2,3-á]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-yl]karbamovej [referenčný príklad 30] v dichlórmetáne sa pridajú 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná tuhá látka sa odfiltruje a potom vysuší, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 247 až 248 °C. Hmotnostné spektrum: 263 (MH⁺).

Príklad 19 (a) N-[l-Metyl-3-(177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-yl]metánsulfónamid

Roztok 52,4 mg l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-17/-indol-5-ylamínu [príklad 18] v 5 ml dichlórmetánu reaguje s 30 μΐ trietylamínu a potom so 17 μΐ metánsulfonylchloridu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 10 ml dichlórmetánu, potom sa premyje 10 ml vody a 10 ml soľanky, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získaná tuhá látka sa trituruje dietyléterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 223 až 224 °C. Hmotnostné spektrum: 341 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 19(a), ale použitím acetylchloridu, sa pripraví N-[l-metyl-3-(l/7-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl)-177-indol-5-yl]acetamid vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 220 až 221 °C. Hmotnostné spektrum: 305 (MH⁺).

Príklad 20 (a) {l-[5-(l-Hydroxymetylcyklobutyloxy)-3-(17/-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl)indol-l-yl]cyklobutyl}metanol

Miešajúci sa roztok 0,54 g etylesteru kyseliny l-{l-(etylester kyseliny cyklobutánkarboxylovej)-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-h]pyrid-2-yl]-177-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej kyseliny [referenčný príklad 23(d)] v 50 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére po kvapkách reaguje so 4,9 ml 1,0 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po 2 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes nechá stáť počas 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prikvapká 20 ml vody a zmes sa prefiltruje cez kremelinu Hyflo Super Cel®. Filtračný koláč sa premyje 20 ml etylacetátu, dvojfázový filtrát sa rozdelí a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 25 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 25 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a nerozpustná látka sa prečistí pomocou flash chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (19 : 1, objemovo), a získa sa 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 165 až 166 °C. Hmotnostné spektrum: 418 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 20(a), ale použitím etylesteru kyseliny {l-[l-metyl-3-(57/-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-6-yl)-l/7-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej [referenčný príklad I5(e)], sa pripraví {l-[l-metyl-3-(5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yloxy]cyklobutyl}metanol vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 267 až 271 °C. Hmotnostné spektrum: 349 (MH⁺).

Príklad 21 (a) 2-(5-Metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridínmetánsulfonát μΐ kyseliny metánsulfónovej sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 300 mg 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [príklad 17(a)] v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 45 minút a vznikajúca zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa 390 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 256 až 257 °C. [Elementárna analýza: C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90 %. Vypočítané pre C₁₃H_hN₃O: C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25 %].

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 21 (a), ale použitím 6-(5-metoxy-1-metyl-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazínu [príklad l(a)], sa pripraví 6-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5//-pyrolo[2,3-ójpyrazínmetánsulfonát vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 245 až 250 °C. Hmotnostné spektrum: 279 (MH).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 2 l(a), ale použitím 2-[5-metoxy-3-(l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-yletanónu [príklad 14(a)], sa pripraví 2-[5-metoxy-3-(l//-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-yletanónmetánsulfonát vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 214 až 215 °C. Hmotnostné spektrum: 391 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 21 (a), ale použitím (2-hydroxy-l,l-dimetyletyl)amidu kyseliny l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 14(m)], sa pripraví (2-hydroxy-l,l-dimetyletyl)amidmetánsulfonát kyseliny l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ŕ>]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 190 až 192 °C. Hmotnostné spektrum: 363 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 21 (a), ale použitím (2-hydroxy-l ,l-dimetyletyl)amidu kyseliny l-metyl-3-(5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej [príklad 14(s)], sa pripraví 2-[5-(2-hydroxy-l,l-dimetyletylkarbamoyl)-l-metyl-l//-indol-3-yl]-l//-pyrolo[2,3-b]pyrazínmetánsulfonát vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 240 °C (rozklad). 'H-NMR [(CD₃)₂SOj: δ 8,50 (1H, s); 8,37 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,29 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 21 (a), ale použitím 2-[5-metoxy-3-(5H-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-yletanónu (príklad 12), sa pripraví 2-[5-metoxy-3-(5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-yletanónmetánsulfonát s teplotou topenia 250 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,04 (1H, s); 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,61 (8H, m); 2,31 (3H, s).

Príklad 22

- [6-(4-ŕerc-B uty lfenyl-5//-py ro lo [2,3 -ó]pyrazin-7-y 1] ety 1-2/ŕ-tetrazol

K miešajúcemu sa roztoku 0,2 g 3-[6-(4-ŕerc-butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propionitrilu [príklad 23] v 25 ml toluénu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti pridá 0,61 ml azidotributylcínu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 117 °C. Po 24 hodinách sa pridá ďalší alikvotný podiel 0,21 ml azidotributylcínu a reakčná zmes sa zohrieva počas ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa rozloží pridaním 44 ml ľadovej kyseliny octovej, mieša sa počas 15 minút a extrahuje sa medzi vodu a etylacetát. Dve vrstvy sa oddelia, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom, a získa sa 0,06 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 348 (MH ). HPLC (spôsob B): RT = 1,64 minút.

Príklad 23

3-[6-(4-íerc-Butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]-2//-propionitril

K roztoku 0,1 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5/ŕ-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propiónamidu [príklad 24] v 15 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 1 ml trietylamínu a 1 ml oxychloridu fosforečného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa naleje do 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje najskôr zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo) a potom etylacetátom, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 215 až 216 °C. Hmotnostné spektrum: 305 (MH⁺).

Príklad 24

3-[6-(4-Zerc-Butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónamid

K roztoku 0,51 g kyseliny 3-[6-(4-Zerc-butylfenyl-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl]propiónovej [príklad 25(a)] v 15 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti pridá 0,54 g O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu a 0,22 ml trietylamínu. Roztokom sa počas 5 minút prebubláva plynný amoniak a reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa potom naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa nad síranom sodným, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 323 (MH⁺). HPLC (spôsob B): RT = 4,49 minút.

Príklad 25 (a) Kyselina 3-[6-(4-/erc-butylfenyl-577-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-7-yl]propiónová

K roztoku 0,4 g dimetyl-3-[6-(4-terc-butylfenyl-5/7-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylátu [referenčný príklad 44(a)] v 20 ml metanolu sa pridajú 4 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 50 °C, potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 50 ml 6 N roztoku kyseliny sírovej a reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa roztok zalkalizuje na pH 4 6 N roztokom hydroxidu sodného a vznikajúca zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej tuhej látky s teplotou topenia 274 až 275 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 324 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 25(a), ale použitím dimetyl-3-[6-(4-(l-metyl)etoxyfenyl)-5/Y-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propión-l ,1-dikarboxylátu [referenčný príklad 44(b)], sa pripraví kyselina 3-{6-[4-(l-mety l)etoxyfenyl]-5//-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-7-yl} propiónová vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 326 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 1,56 minút (c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 25 (a), ale použitím dimetyl-3-[6-(4-fluórfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylátu [referenčný príklad 44(c)], sa pripraví kyselina 3-[6-(4-fluórfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl]propiónová vo forme belavej tuhej látky. ’H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,7 (t, 2H). Hmotnostné spektrum: 285 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 25(a), ale použitím dimetyl-3-[6-(4-metoxyfenyl)-5/Y-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylátu [referenčný príklad 44(d)], sa pripraví kyselina 3-[6-(4-metoxyfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl]propiónová vo forme belavej tuhej látky. ’H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). Hmotnostné spektrum: 297 (MH⁺).

Príklad 26

3-[6-(4-íerc-Butylfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propan-l-ol

K zmesi 5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1:1, objemovo) sa pridá 0,02 g kyseliny 3-[6-(4-Zerc-butylfenyl-5/í-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propiónovej a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení sa zvyšok suspenduje medzi 10 % roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení sa zvyšok suspenduje v 50 ml éteru. Pridá sa 0,12 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri a suspenzia sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa ďalší alikvotný podiel 0,12 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri a reakčná zmes sa zohrieva počas ďalšej 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa rozloží prikvapkaním studeného 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, až kým neskončí vývoj vodíka, zriedi sa vodou a extrahuje sa éterom. Spojené organické frakcie sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a prečistia sa pomocou flash chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje etylacetátom, a získa sa 0,035 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej tuhej látky s teplotou topenia 187 až 189 °C. Hmotnostné spektrum: 310 (MH⁺).

Príklad 27

Etylester kyseliny [2-metox.y-5-(5/T-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-fenoxy]octovej

K roztoku 0,5 g 2-metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-h]pyrazin-6-yl)-fenolu [príklad 28] v 10 ml dimetylformamidu a 0,67 g uhličitanu cézneho sa pridá 0,025 g etylchlóracetátu. Reakčná zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 50 °C. Po ochladení sa dimetylformamid odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organické frakcie sa vysušia nad síranom sodným, odparia sa a prečistia sa pomocou flash chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 2,5 % metanolu v dichlórmetáne. Produkt sa ďalej trituruje zmesou etylacetátu a pentánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 183 až 184 °C. Hmotnostné spektrum: 328 (MH⁺).

Príklad 28

2- Metoxy-5-(5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-6-yl)fenol

K roztoku 1,0 g 6-[3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-metoxy]fenyl-5í/-pyrolo[2,3-h]pyrazínu [referenčný príklad 49] v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 5,63 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode. Získaná tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 0,56 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 242 (MH⁺). HPLC (spôsob B): RT = 3,02 minút.

Príklad 29

3- Fluór-2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-17/-pyrolo[2,3-/)]pyridín

Roztok 0,1 g 2-(5-metoxy-l-metyl-177-indol-3-yl)-l//-pyrolo-[2,3-Z?]pyridínu [príklad 17(a)] v 4 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C reaguje s 0,042 ml metylmagnéziumbromidu a po 20 minútach miešania táto zmes reaguje s 0,13 g l-chlórmetyl-4-fluór-l,4-diazóniumbicyklo[2,2,2]oktánbis(tetrafluórborátu). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa počas 4 hodín zohrieva na teplotu 40 °C a počas 2 hodín na teplotu 80 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát 25 ml etylacetátu. Spojené extrakty a etylacetátová vrstva sa premyjú soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a potom sa odparia. Zvyšok sa trituruje etylacetátom a získa sa 0,057 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 248 až 250 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,24 (1H, m); 7,81 (1H, s); 7,79 (1H, d, J =9,6 Hz); 7,46 (1H, d, J = 9,6 Hz); 7,27 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J = 13,1 a 6,0 Hz); 6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (3H, s).

Príklad 30

Kyselina 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl}-propiónová

K roztoku 0,77 g dimetyl-3-[6-(4-(l-metyl)etoxyfenyl)-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yI]propión-l,l-dikarboxylátu [referenčný príklad 44(b)] v 45 ml metanolu sa pridá 7,7 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 50 °C a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 20 ml 6 N roztoku kyseliny sírovej a reakčná zmes sa zohrieva počas 12 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa roztok zalkalizuje na pH 4 pridaním 4 N roztoku hydroxidu sodného a získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 0,42 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 284 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 2,3 minút.

Príklad 31

Etylester kyseliny 3- {6-(4-hydroxyťenyl)-5/7-pyrolo[2,3-ô]pyrazin-7-yl (propiónovej

Roztok 0,02 g kyseliny 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5í/-pyrolo-[2,3-ô]pyrazin-7-yl}propiónovej [príklad 30] v 2 ml etanolu reaguje s katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsultónovej. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, rozpúšťadlo sa odparí a zrazenina sa odfiltruje. Tuhá látka sa prevedie do etylacetátu, organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa žltá tuhá látka, ktorá sa prečistí pomocou flash chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje etylacetátom, a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Hmotnostné spektrum: 298 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 2,58 minút.

Príklad 32 a referenčný príklad 100

2-(5-Metoxy-l//-indol-3-yl)-l//-pyrolo[2,3-/>]pyridín-4-karbonitril

Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 2-jód-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-b]pvridín-4-karbonitrilu [referenčný príklad 62(a)], sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 303 až 304 °C [TLC: RF = 0,07 (etylacetát/heptán 1 : 1)] a 2-(5-metoxy-l//-indol-3-yI)-l-(toluén-4-sulfonyl)- l//-pyrolo[2,3-/>]pyridín-4-karbonitril [referenčný príklad 100] vo forme hnedého oleja. [Hmotnostné spektrum: 443 (MH⁴); TLC: RF = 0,38 (etylacetát/heptán i ·· DlPríklad 33

6-(4-Mety Isulfinylfeny I )-577-pyro lo [2,3 -ójpyrazín

Miešajúca sa suspenzia 0,2362 g 6-(4-metyltiofenyl)-5/7-pyrolo[2,3-/?]pyrazínu [príklad l(ah)] v 20 ml dichlórmetánu reaguje s 2,545 g TBA oxónu. Po 2 hodinách sa získaný oranžový roztok odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou metanolu a dichlórmetánu (1 : 1, objemovo), a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 258 (MH⁺). 'H52

SK 287882 Β6

-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,66 (IH, s); 8,41 (IH, s); 8,24 (3H, m); 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,33 (IH, s); 2,81 (3H, s).

Príklad 34

6-(4-Metylsulfonylfenyl)-5H-pyrolo[2,3-Z?]pyrazín

Miešajúca sa suspenzia 0,125 g 6-(4-metyltiofenyl)-5//-pyrolo[2,3-ň]pyrazínu [príklad l(ah)] v 15 ml dichlórmetánu reaguje s 1,35 g TBA oxónu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou metanolu a dichlórmetánu (1:1, objemovo), a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 274 (MH⁺). 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,78 (IH, s); 8,44 (IH, s); 8,28 (3H, m); 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,40 (IH, s); 3,27 (3H, s).

Príklad 35

3-(6-(4-íerc-Butylfenyl)-57/-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propylamin

Roztok 0,2 g 3-[6-(4-Zerc-butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propiónamidu [príklad 24] v 20 ml suchého tetrahydrofuránu reaguje s 5 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri. Roztok sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa spracuje 20 ml vody. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a kremelina sa premyje dvakrát 20 ml éteru. Spojené filtráty sa premyjú vodou, potom soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, pričom sa získa 0,12 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 309 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 2,54 minút.

Príklad 36 (a) N-{3-(6-(4-Zerc-Butylfenyl)-5/ŕ-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl)-propyl}acetamid

Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-5//-pyrolo-[2,3-Z?]pyrazin-7-yl)propylamínu [príklad 35] v 1,5 ml tetrahydrofuránu reaguje s 0,0324 mmol acetylchloridu a 0,0788 mmol trietylaminu. Roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom reaguje s vodou a etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom a potom zmesou etylacetátu a metanolu (9:1, objemovo), a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 351 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,05 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 36(a), ale použitím cyklopropylkarbonylchloridu, sa pripraví amid kyseliny N-[3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-57/-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}-cyklopropylkarboxylovej vo forme žltej gumovitej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 377 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,25 minút.

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 36(a), ale použitím n-butyrylchloridu, sa pripraví N-{3-(6-(4-Zďrc-butylfenyl)-5H-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-7-yl)propyl}butyramid vo forme žltej gumovitej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 379 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,28 minút.

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 36(a), ale použitím metoxyacetylchloridu, sa pripraví N-{3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-5ŕí-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}metoxyacetamid vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 381 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,15 minút.

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 36(a), ale použitím tien-2-ylkarbonylchloridu, sa pripraví amid kyseliny N-{3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl]-tien-2-ylkarboxylovej vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 419 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,28 minút.

Príklad 37 (a) N-{3-(6-(4-Zerc-Butylfenyl)-5ŕZ-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)-propyl[-N'-n-propylmočovina

Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-5H-pyrolo-[2,3-á]pyrazin-7-yl)propylamínu [príklad 24] v ml tetrahydrofuránu reaguje s 0,0324 mmol w-propylizokyanátu. Roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom reaguje s 3 ml vody. Vznikajúca zrazenina sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme béžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 394 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,25 minút.

b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 37(a), ale použitím etylizokyanátoacetátu, sa pripraví N-{3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-5H-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}-N'-etoxykarbonylmetylmočovina vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 437 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,18 minút.

Príklad 38

N-{3-(6-(4-ferc-Butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl)-propyl [-Ν',Ν'-dietylmočovina

Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrolo-[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamínu [príklad 24] v 1,5 ml tetrahydrofuránu reaguje s 0,0324 mmol dietylkarbamoylchloridu a 0,0788 mmol trietylamínu. Roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a pridá sa voda a etylacetát. Vrstvy sa oddelia a organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým. Sušidlo sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom a potom 10 % metanolu v etylacetáte, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 408 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,43 minút.

Príklad 39 (a) N-{3-(6-(4-íerc-Butylfenyl)-5/ŕ-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl)-propyl}metánsulfónamid

Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-/erc-butylfenyl)-5//-pyrolo-[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamínu [príklad 24] v 1,5 ml tetrahydrofuránu reaguje s 0,0324 mmol metánsulfonylchloridu a 0,0788 mmol trietylamínu. Roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a pridá sa etylacetát. Vrstvy sa oddelia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom a potom 10 % metanolu v etylacetáte, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 387 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,23 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 39(a), ale použitím tien-2-ylsulfonylchloridu, sa pripraví N-{3-(6-(4-íerc-butylfenyl)-57f-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}tien-2-ylsulfónamid vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 455 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,56 minút.

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 39(a), ale použitím 3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonylchloridu, sa pripraví N-{3-(6-(4-Zerc-butylfenyl)-57f-pyrolo[2,3-Z)]pyrazin-7-yl)propyl}dimetylizoxazol-4-ylsulfónamid vo forme bielej gumovitej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 468 (MH⁺). HPLC (spôsob C): RT = 3,55 minút.

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 39(a), ale použitím l-metylimidazol-4-ylsulfonylchloridu, sa pripraví N-{3-(6-(4-ŕerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-h]pyrazin-7-yl)propyl}-l-metylimidazol-4-ylsulfónamid vo forme bielej gumovitej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 453 (MH). HPLC (spôsob C): RT = 3,13 minút.

Referenčný príklad 1 (a) 5-Metoxy-l -metyl-lH-indol-3-karbonitril g 5-metoxy-l-metyl-líZ-indol-3-karboxaldehydu [referenčný príklad 2(a)] a 55,9 g hydrochloridu hydroxylamínu sa mieša spolu s 900 ml dimetylformamidu pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, potom sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a potom sa odparia, pričom sa získa 53 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 100 až 104 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,17 (IH, s); 7,54 (IH, d, J = 9,0 Hz); 7,09 (IH, d, J = 2,4 Hz); 6,97 (IH, dd, J = 9,0 a 2,4 Hz); 3,82 a 3,84 (6H, s).

(b) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade l(a), ale použitím l-metyl-5-fenylpyrazol-3-karboxaldehydu [referenčný príklad 53(b)] sa pripraví l-metyl-3-kyano-5-fenylpyrazol.

Referenčný príklad 2 (a) 5-Metoxy-l -metyl-177-indol-3-karboxaldehyd

Roztok 80 g 5-metoxyindol-3-karboxaldehydu v 1 1 dimetylformamidu v dusíkovej atmosfére po častiach v priebehu 15 minút reaguje s 20,1 g hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji). Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti zmes reaguje po kvapkách v priebehu 10 minút s 31,3 ml metyljodidu a v miešaní sa potom pokračuje počas ďalších 2 hodín. Reakčná zmes sa opatrne naleje do vody a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa trituruje pentánom a získa sa 76 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 133 až 134 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,86 (IH, s); 8,20 (IH, s); 7,60 (IH, d, J = 2,6 Hz); 7,50 (IH, d, J = 8,9 Hz); 6,96 (IH, dd, J = 8,9 a 2,6 Hz); 3,86 a 3,80 (6H, s).

(b) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím indol-3-karbonitrilu, sa pripraví l-metyl-lH-indol-3-karbonitril vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 61 až 63 °C.

(c) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím indol-5-karbonitrilu, sa pripraví l-metyl-l/Y-indol-5-karbonitril vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 77 až 79 °C.

(d) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím indol-3-karbonitrilu a (3-brómpropoxy)-íerc-butyldimetylsilánu, sa pripraví l-[3-(Zerc-butyldimetylsilyloxy)propyl]-l/í-indol-3-karbonitril vo forme číreho bezfarebného oleja, TLC: RF = 0,6 (dichlórmetán). 'H-NMR (CDC1₃): δ 7,70 (1H, d, J = 8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz); 7,27 (1H, t, J = 8 Hz); 7,22 (1H, t, J = 8 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6 Hz); 3,49 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

(e) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 5-metoxy-l//-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad l(a)] a (3-brómpropoxy)-/<?robutyldimetylsilánu, sa pripraví l-[3-(terc-butyldimetylsilyloxy)propyl]-5-metoxy-lH-indol-3-karbonitril vo forme číreho bezfarebného oleja. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,18 (1H, s); 7,55 (1H, d, J = 9 Hz); 7,09 (1H, d, J = 2 Hz); 6,95 (1H, dd, J = 9 a 2 Hz); 4,27 (2H, t, J = 6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

(f) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím indol-3-karbonitrilu a (2-brómetoxy)-Zerobutyldimetylsilánu, sa pripraví l-[2-(Zerc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-177-indol-3-karbonitril, vo forme číreho bezfarebného oleja. TLC: RF = 0,65 (dichlórmetán).

(g) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 5-metoxy-177-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad l(a)] a benzylbromidu, sa pripraví l-benzyl-5-metoxy-l//-indol-3-karbonitril, vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 263,22 (MH⁺). TLC: RF = 0,8 (dichlórmetán/metanol 19 : 1).

(h) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 5-metoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 1 (a)] a 2-brómetoxydimetyl-Zerc-butylsilánu, sa pripraví l-[2-(Zerc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-5-metoxy-l//-indol-3-karbonitril vo forme svetložltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 331,23 (MH⁺)- TLC: RF = 0,6 (pentán/etylacetát 8 : 2).

(i) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím IH-pyrol-3-karbonitrilu [pripraveného podľa postupu opísaného v Tetrahedron Lett., 52, 5337-5340 (1972)], sa pripraví 1-metyl-lH-pyrol-3-karbonitril vo forme hnedého oleja. Hmotnostné spektrum: 107 (MH⁺). 'H-NMR (CDC1₃): δ 7,09 (1H, m); 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s).

(j) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím l/ŕ-pyrol-2-karbonitrilu, sa pripraví 1-metyl-l//-pyrol-2-karbonitril vo forme bezfarebnej kvapaliny. Hmotnostné spektrum: 106 (MH⁺). 'H-NMR (CDC1₃): δ 6,80 (1H, m); 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s).

(k) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 2-fenyl-lH-pyrol-4-karbonitrilu [pripraveného podľa postupu opísaného v Synth. Commun., 25 (6), 795-802 (1995)], sa pripraví l-metyl-2-fenyl-l//-pyrol-4-karbonitril vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 50 až 51 °C. Hmotnostné spektrum: 183 (MH¹).

(l) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 4-metoxy-2-(5-metoxy-177-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridínu (referenčný príklad 39) sa pripraví 4-metoxy-2-(5-metoxy-l-metyl-177-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme tmavého oleja. HPLC (spôsob A): R_r = 9,49 minút. TLC: R_F 0,50 (pentán/etylacetát 1 : 1).

(m) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-ô]pyridínu (referenčný príklad 12(g)), sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-ŕ>]pyridín vo forme hnedej tuhej látky. ‘H-NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,63 (3H, m); 7,52 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J = 7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s).

Referenčný príklad 3 (a) 6-{l-[3-(Zerc-Butyldimetylsilyloxy)propyl]-l//-indol-3-yl[-577-pyrolo[2,3-ô]pyrazín

Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 1 (a), ale použitím 1-[3-(/erc-butyl-dimetyl55 silyloxy)propyl]-l//-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(d)], sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,1 -12,2 (1H, široký s); 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz); 8,14 (1H, s); 8,10, 7,59 (vždy 1H, d, J = 7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (vždy 1H, td, J = 7,1 a 1,1 Hz); 6,96 (1H, s); 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,03 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). Hmotnostné spektrum: 407(MH⁺).

(b) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade l(a), ale použitím l-[3-(/erc-butyldimetylsilyloxy)propyl]-5-metoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(e)j, sa pripraví 6-{l-[3-(Zerc-butyldimetylsilyloxy)propyl|-5-metoxy-l/7-indol-3-ylj-5H-pyrolo[2,3-/>]pyrazín vo forme tuhej látky. TLC: RF = = 0,4 (etylacetát/pentán 1 : 1). 'H-NMR [(CD₃)₂SOj: δ 8,27 (1H, d, J = 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J = 6 a 2 Hz); 4,29 (2H, t, J = 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, J = 6 Hz); 2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s).

(c) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade l(a), ale použitím 1-[2-(Zerc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-l//-indol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(0], sa pripraví 6-{l-[3-(/erc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-lH-indol-3-yl}-5ŕf-pyrolo[2,3-b]pyrazín vo forme tuhej látky. TLC: RF = 0,3 (etylacetát/pentán 1:1). Hmotnostné spektrum: 393 (MH⁺).

(d) Podobným spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade l(a), ale použitím l-[2-(íerc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-5-metoxy-l//-índol-3-karbonitrilu [referenčný príklad 2(h)], sa pripraví 6-{l-[2-(terc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-5-metoxy-l//-indol-3-yl}-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazín vo forme hnedej tuhej látky. TLC: RF = 0,4 (dichlórmetán/metanol 19 : 1). Hmotnostné spektrum: 423 (MH⁺).

Referenčný príklad 4

3-[3-(5H-Pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromid

K roztoku 1 g 3-[3-(57T-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [príklad 2(a)] a 1,59 g tetrachlórmetánu v 40 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá v priebehu 2 minút roztok 1,1 g trifenylfosťínu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, potom sa nechá počas 18 hodín stáť a potom sa odparí, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Referenčný príklad 5

Indolizín-l-karbonitril

Zmes 5 g 2-pyridylacetonitrilu a 4,42 g chlóracetaldehydu (50 % hmotn. roztok vo vode) sa počas 5,5-hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v 25 ml 1,4-dioxánu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa extrahuje medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 50 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje dichlórmetánom, a získa sa 1,83 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 53 až 54 °C. Hmotnostné spektrum: 143 (MH⁺).

Referenčný príklad 6

-Metyl indol izín-1 -karboni tri 1

Roztok 36 ml propiónaldehydu v 200 ml dietyléteru a 1,7 ml 1,4-dioxánu v priebehu 2 hodín pri teplote 5 °C v dusíkovej atmosfére po kvapkách reaguje s 24,7 ml brómu, pričom sa teplota udržiava na 5 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas ďalších 30 minút a potom sa opatrne premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa vo vákuu pri teplote 10 °C a potom sa okamžite pridá roztok 8,36 g 2-pyridylacetonitrilu v 50 ml acetónu. Získaná zmes sa počas 6 hodín zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa. Zvyšok sa extrahuje medzi 500 ml etylacetátu a 100 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa premyje 100 ml soľanky a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1 : 4, objemovo) a potom sa trituruje dietyléterom, pričom sa získajú 4,0 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 98 až 100 °C. Hmotnostné spektrum: 157 (MH⁺).

Referenčný príklad 7

-Formylpiperidín-2-karboxylát sodný

K roztoku 30 g kyseliny piperidín-2-karboxylovej v 230 ml kyseliny mravčej sa prikvapká 147 ml anhydridu kyseliny octovej. Prebiehajúca exotermická reakcia sa kontroluje chladením reakčnej zmesi v kúpeli so zmesou ľadu a vody. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody a po56 tom sa odparí vo vákuu. Získaný olej sa rozpustí v zmesi 50 ml metanolu a 500 ml acetonitrilu. Pridá sa 23 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín. Vznikajúca zrazenina sa odfiltruje, premyje sa acetonitrilom a etylacetátom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia okamžite použije.

Referenčný príklad 8

5,6,7,8-Tetrahydroindolizín-l-karbonitril

Kroztoku 2,0 g l-formylpiperidín-2-karboxylátu sodného (referenčný príklad 7) v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére pridá 2,31 g /Moluénsulfonylchloridu. Po 10 minútach miešania zmes po kvapkách reaguje s 0,88 ml akrylonitrilu a 1,5 ml trietylamínu a v miešaní sa pokračuje počas ďalšej 1 hodiny. Potom sa pridá druhá časť 1,0 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a dichlórmetán sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 50 ml vody a extrahuje sa 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1 : 4, objemovo), a získa sa 1,38 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžového oleja. Hmotnostné spektrum: 147 (MH⁺). 'H-NMR (CDCfi): δ 6,48 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J = 3,1 Hz); 3,91 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m).

Referenčný príklad 9 (a) l-(Toluén-4-sulfonyl)-lí/-pyrolo[2,3-ú]pyridín

K roztoku 25 g 7-azaindolu, 44,5 g p-toluénsulfonylchloridu a katalytického množstva tetrabutylamóniumsulfátu v 300 ml suchého toluénu sa pridá 160 g hydroxidu sodného rozpusteného v 500 ml vody. Dvojfázový roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa extrahuje dvakrát 100 ml toluénu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a potom sa odparia vo vákuu. Získaná tuhá látka sa trituruje dietyléterom a potom sa vysuší pri teplote 60 °C vo vákuu a získa sa 39,74 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 136 až 138 °C.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 9(a), ale použitím 4-nitro-l//-pyrolo[2,3-ú]pyridínu [pripraveného podľa postupu opísaného v A. Ippolito a kol., J. Med. Chem., 25 (10), 1258-1261 (1982)], sa pripraví 4-nitro-l-(l-toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyridín vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 145 až 146 °C. HPLC (spôsob A): R_T = 10,8 minút.

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 9(a), ale použitím 4-chlór-l/7-pyrolo[2,3-6] pyridínu (referenčný príklad 64), sa pripraví 4-chlór-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-ú]pyridín vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 307 (MH⁺). 'H-NMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 1H), 8,05 (d, 2H),

7.8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 9(a), ale použitím 5-bróm-l//-pyroio[2,3-hjpyridínu, sa pripraví 5-bróm-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyridín vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C.

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 9(a), ale použitím 4-fenyl-l//-pyrolo[2,3-6]pyrazínu (referenčný príklad 42), sa pripraví 4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-ú]pyrazín vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,44 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5 Hz); 7,69 (2H, d, J = 6,8 Hz); 7,57 (tt, J = 6,2 a

1.8 Hz); 7,51 (1H, tt, J = 6,8 a 1,8 Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,92 (1H, d, J = 4,5 Hz).

Referenčný príklad 10

2-Jód-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/ŕ-pyrolo[2,3-ú]pyridín

Roztok 54,4 g l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyridínu [referenčný príklad 9(a)] v 1200 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 °C a reaguje počas 20 minút s 92 ml 2,5 M roztoku butyllítia v hexáne. Roztok sa udržiava počas 30 minút pri teplote -78 °C, potom sa pridáva roztok 101 g jódu v 600 ml tetrahydrofuránu, až kým zmes nezostane sfarbená po jóde (asi 300 ml). Zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje medzi 1000 ml etylacetátu a 500 ml vody a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 500 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa žltá tuhá látka, ktorá sa trituruje dietyléterom a získa sa 79,6 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 105 až 107 °C. Hmotnostné spektrum: 399 (MH⁺).

Referenčný príklad 11 (a) ŕerc-Butylester kyseliny 3-bróm-5-metoxyindol-l-karboxylovej

Roztok 10 g 5-metoxyindolu v 150 ml suchého dimetylformamidu pri teplote miestnosti po kvapkách reaguje so 4 ml brómu, pričom sa zaistí, aby teplota neprestúpila 30 °C. Zmes okamžite reaguje s 25 ml trietylamínu a 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu, potom sa pridá roztok 18 g di-ŕerc-butyldikarbonátu v 80 ml suchého dimetylformamidu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi 250 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml vody, potom 100 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou pentánu a etylacetátu (19 : 1, objemovo), a získa sa 23,4 g bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 111 až 112°C.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 11 (a), ale použitím 5-kyanoindolu, sa pripraví ŕerc-butylester kyseliny 3-bróm-5-kyanoindol-l -karboxylovej vo forme sivej tuhej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C. Hmotnostné spektrum: 322 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 11 (a), ale použitím 5,6-dimetoxyindolu, sa pripraví ŕerc-butylester kyseliny 3-bróm-5,6-dimetoxyindol-l-karboxylovej vo forme fialovej tuhej látky. TLC: RF = 0,6 (pentán/etylacetát 19 : 1).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 11 (a), ale použitím 5-benzyloxy-6-metoxyindolu [pripraveného podľa postupu opísaného v J. D. Benígni a R. L. Minnis, Heterocycles, 387, 2, (1965)], sa pripraví ŕerc-butylester kyseliny 5-benzyloxy-3-bróm-6-metoxyindol-l-karboxylovej vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 433 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 13,99 minút.

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 11 (a), ale použitím 5-aminoindolu a nadbytku di-ŕerc-butyldikarbonátu, sa pripraví ŕerc-butylester kyseliny 3-bróm-5-ŕerc-butoxykarbonyIaminoindol-l-karboxylovej vo forme oranžového oleja. Hmotnostné spektrum: 412 (MH⁺). TLC: RF = 0,8 (pentán/etylacetát 9:1).

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 1 l(a), ale použitím metylesteru kyseliny 1/7-indol-6-karboxylovej [referenčný príklad 31], sa pripraví 1-ŕerc-butylester 6-metylester kyseliny 3-brómindol-l,6-dikarboxylovej vo forme fialovej tuhej látky s teplotou topenia 117 až 119 °C. Hmotnostné spektrum: 355 (MH⁺).

Referenčný príklad 12 (a) 2-(5-Metoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridín

Miešajúci sa roztok 50 g ŕerc-butylesteru kyseliny 3-bróm-5-metoxyindol-l-karboxylovej [referenčný príklad 11 (a)] v 800 ml tetrahydrofuránu reaguje v dusíkovej atmosfére so 49,5 ml tributylborátu, potom sa ochladí na teplotu -100 °C a reaguje s 94 ml 2,5 M roztoku «-butyl lítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava pod -90 °C. Len čo sa pridávanie ukonči, zmes sa nechá pomaly, v priebehu 1 hodiny, zohriať na teplotu miestnosti a rozloží sa pridaním 10 g ľadu. Organické zložky sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi 500 ml etylacetátu a 400 ml vody. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a potom sa odparí. Získaná kyselina boritá, ktorá je vo forme 28 g béžovo sfarbenej tuhej látky, sa rozpustí v 600 ml dimetylformamidu a roztok reaguje s 38,3 g 2-jód-l-(toluén-4-sulfónyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [referenčný príklad 10], potom s 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom s 3 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0). Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dimetylformamid. Zvyšok sa extrahuje medzi 400 ml vody a 500 ml etylacetátu a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 300 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšná hnedá gumovitá látka sa trituruje etylacetátom a získa sa g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlozelenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 418,43 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím ŕerc-butylesteru kyseliny

3-bróm-5-kyano-indol-l-karboxylovej [referenčný príklad 1 l(b)], sa pripraví 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-karbonitril vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 209 až 214 °C. Hmotnostné spektrum: 413 (MR).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím ŕerc-butylesteru kyseliny 3-bróm-5,6-dimetoxyindol-l-karboxylovej [referenčný príklad 1 l(c)], sa pripraví 2-(5,6-dimetoxy-l//-indol58

-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 446 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím Zerc-butylesteru kyseliny 5-benzyloxy-3-bróm-6-metoxyindol-l-karboxylovej [referenčný príklad 1 l(d)], sa pripraví 2-(5-benzyloxy-6-metoxy-l/7-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-h]pyridín vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 524 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RL = 10,09 minút.

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím Zerc-butylesteru kyseliny 3-bróm-5-/<ľrc-butoxykarbonylaminoindol-l-karboxylovej [referenčný príklad 11 (e)], sa pripraví Zerc-butylester kyseliny J3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yl[karbamovej vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 503 (MH⁺). LLC: RF = 0,62 (pentán/etylacetát 1:1).

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 1-zerc-butylesteru 6-metylesteru kyseliny 3-brómindol-l,6-dikarboxylovej [referenčný príklad 1 1(f)], sa pripraví metylester 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-lH-indol-6-karboxylovej vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 214 až 216 °C. Hmotnostné spektrum: 446 (MH⁺).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 2-jód-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridínu [referenčný príklad 62(d)], sa pripraví 2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-6]pyridín vo forme bielej tuhej látky. HPLC (spôsob A): RL = = 11,63 minút. Hmotnostné spektrum: 494 (MH⁺).

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 4-chlór-2-jód-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridínu [referenčný príklad 62(b)], sa pripraví 4-chlór-2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 452 (MH⁺). ’H-NMR (CDClj): δ 8,4 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 2-jód-5-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 62(c)], sa pripraví 2-(5-metoxy-177-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-5-fenyl-17/-pyrolo-[2,3-6]pyridín. Hmotnostné spektrum: 494 (MH⁺).

(j) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 12(a), ale použitím 4-chlór-2-jód-l-(p-toluénsulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-h]pyridínu [referenčný príklad 62(b)] a kyseliny 4-/erc-butylfenylboritej, sa pripraví 4-chlór-2-(4-Zerc-butylfenyl)-l-(p-toluénsulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 439 (MH⁺). LLC R_F = 0,78 (etylacetát/heptán, 1 : 1).

Referenčný príklad 13 (a) Etylester kyseliny {5-metoxy-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-h]pyrid-2-yl]indol-l-yl[octovej Roztok 6,6 g 2-(5-metoxy-líí-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-h]pyridínu [referenčný príklad 12(a)] v 100 ml dimetylformamidu reaguje v dusíkovej atmosfére so 700 mg hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji). Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti zmes po kvapkách reaguje s 2,0 ml (23,75 mmol) etylchlóracetátu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organické fázy sa premyjú soľankou, potom sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa, pričom sa získa 5,77 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 504 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RL = 11,88 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím metyljodidu, sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-b]pyridín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 103 až 105 °C. Hmotnostné spektrum: 432 (MH⁺).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-bJpyrid-2-yl]-l//-indol-5-karbonitrilu [referenčný príklad 12(b)] a metyljodidu, sa pripraví 1-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-177-indol-5-karbonitril vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 189 až 191 °C. Hmotnostné spektrum: 427 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 2-(5,6-dimetoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [referenčný príklad 12(c)] a metyljodidu, sa pripraví 2-(5,6-dimetoxy-l-metyl-17í-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme hne59 dej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 462 (MH⁺).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 2-(5-benzyloxy-6-metoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-lí/-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 12(d)] a metyljodidu, sa pripraví 2-(5-benzyloxy-6-metoxy-l-metyl-lí/-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridín vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 538 (MH⁺)· HPLC (spôsob A): RT = 11,57 minút.

(f) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím íerc-butylesteru kyseliny {3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-lí/-indol-5-yl}karbamovej [referenčný príklad 12(e)] a metyljodidu, sa pripraví terc-butylester kyseliny {l-metyI-3-[l-(toluén-4-sulfonyI)-lH-pyrolo-[2,3-ô]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yl} karbamovej vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 517 (MH⁺). TLC: RF = = 0,7 (pentán/etylacetát 1:1).

(g) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím metylesteru kyseliny 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-lH-indol-6-karboxylovej [referenčný príklad 12(f)] a metyljodidu, sa pripraví metylester kyseliny l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl]-l/7-indol-6-karboxy lovej vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 460 (MH⁺). TLC: RF = 0,6 (pentán/etylacetát 1:1).

(h) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridín-4-karbonitrilu (referenčný príklad 100) sa pripraví 2-(5-rnetoxy-l-metyl-l/7-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulťonyl)-l//-pyrolo[2,3-/>]pyridín-4-karbonitril vo forme žltého oleja. TLC: RF = 0,40 (etylacetát/heptán 1 : 1). Hmotnostné spektrum: 457 (MH⁴).

(i) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 4-chlór-2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [referenčný príklad 12(h)] a metyljodidu, sa pripraví 4-chlór-2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ô]pyridín vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 466 (MH⁺). 'H-NMR (CDC1₃): δ 8,35 (d, 1H); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, 1H); 7,16 - 7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H) 3,9 (s, 3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).

(j) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l//-indol-3-yl)-5-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-á]pyridínu [referenčný príklad 12(i)] a metyljodidu, sa pripraví 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-ťenyl-l-(toIuén-4-sulfonyl)-l//'-pyroIo[2,3-Z>]pyridín vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 181 až 183 °C. Hmotnostné spektrum: 508 (MH⁺).

Referenčný príklad 14 (a) l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-h]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-ol

K roztoku 24,5 g 2-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/T-pyrolo[2,3-ó]pyridínu [referenčný príklad 13(b)] v 500 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére pridá 60 ml 1,0 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 12 hodín. K zmesi sa pridá 250 ml 1 M roztoku uhličitanu sodného a v intenzívnom miešaní sa pokračuje počas ďalších 3 hodín. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa 100 ml dichlórmetánu a vysuší sa, pričom sa získa 18,75 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 256 až 257 °C. Hmotnostné spektrum: 418 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 14(a), ale použitím 2-(5-metoxy-l/f-índol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-h]pyridínu [referenčný príklad 12(a)], sa pripraví 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo[2,3-h]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-ol vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 188 až 191 °C. Hmotnostné spektrum: 403 (MH⁴).

Referenčný príklad 15 (a) 2-(5-Alyloxy-1 -metyl-177-indo 1-3-y I)-1 -(toluén-4-sulfony 1)-177-pyrolo[2,3-b]pyridín

Roztok 2,1 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenčný príklad 14(a)] v 50 ml suchého dimetylformamidu pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére reaguje s 620 mg íerc-butoxidu draselného. Po 10 minútach miešania zmes reaguje so 480 μΐ alylbromidu a potom sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti. V miešaní sa pokračuje počas ďalších 6 hodín, potom sa reakčná zmes opatrne naleje do vody a vodná fáze sa extrahuje dôkladne etylacetátom. Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú 100 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomo60 cou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo), a získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny s teplotou topenia 257 až 259 °C. Hmotnostné spektrum: 458 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15(a), ale použitím etylchlóracetátu, sa pripraví etylester kyseliny {l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-Z)]pyrid-2-yl]-17í-indol-5-yloxy}octovej vo forme žltej tuhej látky. TLC: RF = 0,45 (etylacetát/pentán 1 : 1). Hmotnostné spektrum: 504 (MH⁴).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15(a), ale použitím etyl-2-brómpropionátu, sa pripraví etylester kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-yloxyjpropiónovej vo forme žltej tuhej látky. TLC: RF = 0,47 (etylacetát/pentán 1 : 1). Hmotnostné spektrum: 519 (MH⁺).

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15(a), ale použitím etyl-l-brómcyklobutánkarboxylátu, sa pripraví etylester kyseliny l-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-fe]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 189 až 190 °C. Hmotnostné spektrum: 544 (MH⁴).

(e) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15(a), ale použitím l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-olu [príklad 7] a etyl-l-brómcyklobutánkarboxylátu, sa pripraví etylester kyseliny {l-[l-metyl-3-(5/í-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-lŕŕ-indol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej vo forme hnedej tuhej látky. TLC: R_F = 0,23 (dichlórmetán/metanol, 19 : 1). HPLC (spôsob A): R_T = 7,71 minút. Referenčný príklad 16

3-[l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl]-17ŕ-indol-5-yloxy}propán-l,2-diol

Roztok 45,7 mg 2-(5-alyloxy-l-metyl-lí/-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [referenčný príklad 15(a)] v 10 ml acetónu reaguje s roztokom 6 ml 4-metylmorfolín-N-oxidu v 1 ml vody. Táto zmes potom reaguje so 6 kvapkami 2,5 % (hmotn.) roztoku oxidu osmičelého v Zerc-butanole a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 75 ml vody a dôkladne sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát 75 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom, a získa sa 33 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky. TLC: RF = 0,25 (etylacetát). Hmotnostné spektrum: 492 (MH⁺).

Referenčný príklad 17

3-{l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l.ŕ/-pyrolo[2,3-á]pyrid-2-yl]-lZ/-indol-5-yloxy}propan-l-ol a 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-á]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propan-2-ol

Roztok 91 mg 2-(5-alyloxy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 15(a)] v 5 ml suchého tetrahydrofuránu reaguje s 1200 μΐ 1,0 M roztoku komplexu horári/tetrahydrofurán v tetrahydrofuráne. Po 7 hodinách miešania pri teplote miestnosti reakčná zmes reaguje s 9 kvapkami etanolu, 4 kvapkami 5 N roztoku hydroxidu draselného a 6 kvapkami peroxidu vodíka a v miešaní sa pokračuje počas 12 hodín, v priebehu ktorých sa vyzráža biela tuhá látka. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml vody a pH tejto zmesi sa upraví pridaním 1 M roztoku hydroxidu draselného na 10 a potom sa zmes dôkladne extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2 : 1, objemovo), a získa sa 50 mg 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy[propan-l-olu vo forme bezfarebnej tuhej látky [TLC: RF = 0,15 (etylacetát); hmotnostné spektrum: 476 (MH⁺)] a 8 mg 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl[-l//-indol-5-yloxy}propan-2-olu vo forme bezfarebnej tuhej látky. [TLC: RF = 0,3 (etylacetát); hmotnostné spektrum: 476 (MH⁴)].

Referenčný príklad 18 (a) l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-l/7-indol-5-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej

Suspenzia 398 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenčný príklad 14(a)] v 10 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére ochladí na teplotu -78 °C a reaguje s 0,15 ml trietylaminu a potom s 1,7 g N-fenyltrifluórmetánsulfónimidu. Vznikajúca zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti, v miešaní sa pokračuje počas ďalších 12 hodín a potom sa pridá 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dva61 krát 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2 : 3, objemovo), a získa sa 380 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 492 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 2,02 minúty.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 18(a), ale použitím l-metyl-3-(577-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/í-indol-5-olu [príklad 7], sa pripraví 2-(l-metyl-5-trifluórmetánsulfonyloxyindol-3-yl)-lí/-pyrolo[2,3-ó]pyrazín vo forme červenej tuhej látky. HPLC (spôsob A): R_T = 8,12 minút. Ή-NMR [(CD₃)₂SO]; Ô 12,30 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J = 3,5 Hz); 8,23 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,08 (1H, s); 3,96 (3H, s).

Referenčný príklad 19 (a) Metylester kyseliny l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-karboxylovej

Roztok 300 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl]-177-indol-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej [referenčný príklad 18(a)] v zmesi 10 ml suchého dimetylformamidu, 6 ml metanolu a 2 ml trietylamínu reaguje s 24 mg octanu paládnatého a l,3-bis(difenylfosfino)propánom a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Cez septum sa do reakčnej nádoby privádza stálou rýchlosťou oxid uhoľnatý a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C, až kým podľa TLC (etylacetát/pentán 2 : 3) nevymizne východisková látka. Zmes sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu lítneho, potom sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2 : 3, objemovo), a získa sa 200 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 460 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 10,23 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 19(a), ale použitím 2-(l-metyl-5-trifluórmetánsulfonyloxyindol-3-yl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyrazínu [referenčný príklad 18(b)], sa pripraví metylester kyseliny l-metyI-3-(5ŕ/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylovej vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 307 (MH⁺). HPLC (spôsob A): R_T = 6,64 minút.

Referenčný príklad 20

2-[l-Metyl-5-(l-trimetylstananyl-177-tetrazol-5-yl)-lí7-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]-pyridín

Roztok 100 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-karbonitrilu [referenčný príklad 13(c)] v 10 ml toluénu reaguje s 56 mg (0,28 mmol) trimetylcínazidu a potom sa počas 14 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Biela zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 10 ml toluénu a potom sa vysuší, pričom sa získa 125 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 240 až 243 °C (rozklad). Hmotnostné spektrum: 633 (MH⁺).

Referenčný príklad 21

2-[l-Metyl-5-(l-metyl-l//-tetrazol-5-yl)-177-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ó]pyridín a 2-[l-metyl-5-(2-metyl-2//-tetrazol-5-yl)-17/-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ži]pyridín

2,5 ml metyljodidu sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 620 mg 2-[l-metyl-5-(l-trimetylstananyl-l//-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/Z-pyrolo[2,3-ó]pyridínu [referenčný príklad 20]. Zmes sa potom nechá miešať počas 4 hodín pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a potom sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a petroléteru (1 : 1, objemovo), a získa sa 191 mg 2-[l-metyl-5-(l-metyl-177-tetrazol-5-yl)-177-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ó]pyridínu vo forme bezfarebnej tuhej látky [Hmotnostné spektrum: 506 (MNa⁺); Ή-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,39 (dd, 1H, J = 4,8 a 1,6 Hz); 7,97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,90 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 8,7 a 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J = 8,7 a 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H); 7,30 (dd, 1H, J = 7,7 a 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H)] a 77 mg 2-[l-metyl-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-17í-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-fc]pyridinu vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 215 až 218 °C [Hmotnostné spektrum: 506 (MNa⁺)j.

Referenčný príklad 22 l-{l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yl}etanón

K 110 ml suchého odplyneného dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti postupne pridá 2,2 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej [referenčný príklad 18], 1,15 ml trietylamínu, 2,87 ml «-butylvinyléteru, 13 mg l,3-bis(difenylfosfino)propánu a 232 mg octanu paládnatého. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k 90 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Organický extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2 : 3, objemovo), a získa sa 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 177 až 178 °C. Hmotnostné spektrum: 444 (MH⁺).

Referenčný príklad 23 (a) 2- {5-[(5)-(+)-2,2-Dimetyl-l ,3-dioxolan-4-ylmetoxy]-l-metyl-1//-indol-3-yl}-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1/7-pyrolo[2,3-h]pyridín

Roztok 1,17 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17f-pyrolo-[2,3-Z>]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenčný príklad 14(a)] v 50 ml suchého dimetylformamidu reaguje s 1,1 g uhličitanu cézneho a 40 mg tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti zmes reaguje s 0,96 g (Ä)-(+)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetyl-p-toluénsulfonátu a potom sa zohrieva cez noc na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje dvakrát medzi 100 ml dichlórmetánu a 50 ml vody a vodné vrstvy sa extrahujú 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú 150 ml soľanky, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (199 : 1, objemovo), a získa sa 1,04 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. Hmotnostné spektrum: 532 (MH⁺). 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (IH, dd, J = 8,3 a 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94 - 3,98 (2H, m); 4,10 (IH, dd, J = 8,20 a 6,5 Hz); 4,41 (IH, m); 6,74 (IH, s); 6,91 (IH, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,98 (IH, d, J = 2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,29 (IH, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz); 7,44 (IH, d, J = 8,8 Hz); 7,56 (IH, d, J = 8,3 Hz); 7,63 (IH, s); 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,92 (IH, dd, J = 7,7 a 1,6 Hz); 8,33. (IH, dd, J = 4,9 a 1,7 Hz).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 23(a), ale použitím (5)-(-)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetyl-p-toluénsuifonátu, sa pripraví 2-{5-[(7?)-(-)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetoxy]-l-metyl-lH-indol-3-yl}-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-h]pyridín vo forme žltého oleja. Hmotnostné spektrum: 532 (MH⁺). 'H-NMR [(CD₃)₂SO[: δ 1,33 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (IH, dd, J = 8,3 a 6,5 Hz); 3,88 (3H, s); 3,97 - 3,99 (2H, m); 4,11 (IH, dd, J= 8,3 a 6,6 Hz); 4,41 (IH, m); 6,74 (IH, s); 6,94 (IH, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,97 (IH, d, J = 2,3 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,29 (IH, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz); 7,44 (IH, d, J = 8,8 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,63 (IH, s); 7,95 (IH, dd, J = 7,81 a 1,7 Hz); 8,33 (IH, dd, J = 4,88 a 1,7 Hz).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 23(a), ale použitím 2-(5-hydroxy-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyridínu [referenčný príklad 28(a)], sa pripraví 2-{5-[(5)-(+)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetoxy]-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl}-l-(toluén-4-sulfbnyl)-l/7-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 548 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 11,60 minút.

(d) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 23(a), ale použitím 3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/ŕ-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-olu [referenčný príklad 14(b)] a etyl-l-brómcyklobutánkarboxylátu sa pripraví etylester kyseliny 1-{1-(etylester kyseliny cyklobutánkarboxyIovej)-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo-[2,3-/j]pyrid-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutánkarboxylovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 657 (MH⁺). 'H-NMR [(CD₃)₂SOJ: δ 8,35 (IH, dd, J = 4,8 a 1,6 Hz); 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,28 (IH, dd, J = 7,7 a 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,71 (IH, dd, J = 8,9 a 2,4 Hz); 6,68 (IH, s); 6,64 (IH, d, J = 2,4 Hz); 5,12 (IH, dd, J = 8,8 a 8,8 Hz); 4,13 - 4,03 (4H, m); 3,66 (IH, dd, J = 9,4 a 9,4 Hz); 2,64 - 1,82 (13H, m); 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz); 0,94 (3H, t, J= 7,1 Hz).

Referenčný príklad 24 (a) (5)-3-{ l-Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy! propán-1,2-diol

Roztok 1,04 g 2-(5-[(R)-(-)-2,2-dimetyl-l ,3-dioxolan-4-yl-metoxy]-l-metyl-lfí-indol-3-yl}-1 -(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-ú]pyridínu [referenčný príklad 23(b)] v 20 ml metanolu reaguje s 20 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2:1, objemovo), a získa sa 380 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme číreho oleja. TLC: RF = 0,2 (pentán/etylacetát 1 : 2). Hmotnostné spektrum: 492 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 24(a), ale použitím 2-{5-[(ď)-(+)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetoxy]-l-metyl-l//-indol-3-yl}-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo-[2,3-b]pyridínu [referenčný príklad 23(a)], sa získa (/?)-3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lí/-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propán-l,2-diol vo forme číreho oleja. Hmotnostné spektrum: 492 (MH⁺). ’H-NMR [(CDj)₂SO]: δ 8,33 (1H, dd, J = 4,9 a 1,7 Hz); 7,92 (1H, dd, J = 7,8 a 1,7 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 a 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz); 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,92 (1H, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,75 (1H, s); 4,93 (1H, s); 4,66 (1H, s); 5,13 (1H, d, J = 5,13 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J = 5,9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23 (3H, s).

(c) Podobným postupom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 23(a), ale použitím 2-{5-[(5)-(+)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-ylmetoxy]-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl}-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ôjpyridínu [referenčný príklad 23(c)], sa pripraví (7?)-3-{6-metoxy-l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/j^r-pyrolo-[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propán-l,2-diol vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 522 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 8,15 minút.

Referenčný príklad 25

2-[5-(2-Metoxy-l-metyletoxy)-l-metyl-l//-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//'-pyrolo[2,3-/>]pyridín

Roztok 470 mg trifenylfosfínu a 350 μΐ diizopropyldiazodikarboxylátu v 15 ml suchého toluénu reaguje so 150 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenčný príklad 14(a)] a potom so 150 μΐ 1-metoxy-2-propanolu. Získaná zmes sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo), a získa sa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme číreho oleja. TLC: RF = 0,65 (pentán/etylacetát 1 : 1). Hmotnostné spektrum: 480 (MH).

Referenčný príklad 26

N-Hydroxy-l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-karboxamidín

Roztok 2,11 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo-[2,3-ô]pyrid-2-yl]-l/í-indol-5-karbonitrilu [referenčný príklad 13(c)] v 150 ml etanolu reaguje pri teplote miestnosti s 1,72 g hydrochloridu hydroxylamínu a 3,43 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohrieva v dusíkovej atmosfére počas 15 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 2,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tmavozelenej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 460 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = = 6,19 minút.

Referenčný príklad 27

2-[l-Metyl-5-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridín

K suspenzii 0,7 g N-hydroxy-l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z>]pyrid-2-yl]-líZ-indol-5-karboxamidínu [referenčný príklad 26] v 30 ml toluénu sa pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére pridá 0,467 g anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zohrieva počas 4,5-hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 0,32 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tmavočerveného oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije okamžite v ďalšej reakcii.

Referenčný príklad 28

2-(5-Hydroxy-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridín

Roztok 6,26 g 2-(5-benzyloxy-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo[2,3-Z>]pyridínu [referenčný príklad 13(e)] v 500 ml acetonitrilu reaguje so 4,38 g jodidu sodného a potom s 3,17 g trimetylsilylchloridu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 40 °C, potom reaguje s ďalšou časťou 4,38 g jodidu sodného a 3,17 ml trimetylsilylchloridu. Po 12 hodinách miešania pri teplote 40 °C sa reakčná zmes odparí. Zvyšok reaguje s 200 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a potom sa odparia. Získaná hnedá pena sa trituruje etylacetátom a diizopropyléterom a získa sa 3,04 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 211 až 214 °C. HPLC (spôsob A): RT = 9,30 minút.

Referenčný príklad 29

Etylester kyseliny l-{6-metoxy-l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yloxy} cyklobutánkarboxylovej mg hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti pridá k miešajúcemu sa roztoku 400 mg 2-(5-hydroxy-6-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridínu [referenčný príklad 28(a)] v 20 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa nechá miešať počas 1 hodiny a potom reaguje s 216 μΐ etyl-l-brómcyklobutánkarboxylátu a v miešaní sa po64 kračuje cez noc. Pridá sa ďalších 43 mg hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) a 216 μΐ etyl-1-brómcyklobutánkarboxylátu a zmes sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, potom soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Žltý zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (2 : 3, objemovo), a získa sa 266 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. Hmotnostné spektrum: 576 (MH⁺). HPLC (spôsob A): RT = 11,07 minút.

Referenčný príklad 30

Zerc-Butylester kyseliny [l-metyl-3-(l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl)-l//-indol-5-yl]karbamovej

Roztok 0,3 g Zerc-butylesteru kyseliny {l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyrid-2-yl]-IH-indol-5-yl}karbamovej [referenčný príklad 13(f)] v 15 ml metanolu reaguje s 2 ml 5 N roztoku hydroxidu draselného a potom sa zmes zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou, pričom sa získa 0,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 263 (MH⁺). TLC: RF = 0,3 (etylacetát).

Referenčný príklad 31

Metylester kyseliny 1 /7-indol-6-karboxylovej

Roztok 10 g kyseliny l//-indol-6-karboxylovej v 300 ml metanolu reaguje s 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a potom sa zohrieva na vodnom kúpeli počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje dvakrát 150 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a potom sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (7 : 3, objemovo), a získa sa 7,4 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 79 až 81 °C. Hmotnostné spektrum: 176 (MH⁺).

Referenčný príklad 32

Dimetyl(6-fenyl-57/-pyrolo[2,3-á]pyrazin-7-ylmetyl)amín

Roztok 0,5 ml 2 M dimetylamínu v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C reaguje s 15 μΐ ľadovej kyseliny octovej a potom so 75 μΐ 40 % roztoku formaldehydu. Po 10 minútach miešania pri teplote 0 °C táto zmes reaguje s 0,195 g 6-fenyl-5H-pyrolo-[2,3-ú]pyrazínu [príklad 2(c)] a potom sa pridajú 3 ml tetrahydrofuránu, aby sa zaistilo dokonalé rozpustenie. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, potom sa mieša cez noc, zriedi sa 5 ml etylacetátu a extrahuje sa trikrát 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Spojené kyslé extrakty sa upravia pridaním 5 N roztoku hydroxidu draselného na pH 6 až 7. Vznikajúca svetložltá tuhá látka sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a vysuší sa, pričom sa získa 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 191 až 192 °C.

Referenčný príklad 33

Trimety l(6-feny 1-577-pyrolo [2,3 -b} pyrazin-7-y lmetyljamóniumj odid

Roztok 5,1 g dimetyl(6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-7-ylmetyl)amínu [referenčný príklad 32] v 100 ml etylacetátu pri teplote 0 °C reaguje s roztokom 40 ml metyljodidu v 150 ml etanolu. Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa 10 ml etylacetátu a potom 20 ml dietyléteru a získa sa 4,5 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 224 až 225 °C.

Referenčný príklad 34 (6-Fenyl-5//-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-7-yl)acetonitril

Roztok 0,84 g kyanidu draselného v 20 ml vody sa rýchlo pridá k miešajúcemu sa roztoku 1,1 g trimetyl(6-fenyl-5//-pyrolo-[2,3-ó]pyrazin-7-ylmetyl)amóniumjodidu [referenčný príklad 33] v 20 ml dimetylformamidu a zmes sa počas 6 hodín zohrieva na teplotu 75 °C. Ochladený roztok sa zriedi 100 ml vody a vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 247 až 248 °C.

Referenčný príklad 35

Kyselina (6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl)octová

Roztok 70 mg (6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-ú]pyrazin-7-yl)acetonitrilu [referenčný príklad 34] v 5 ml 10 M roztoku hydroxidu draselného sa počas 1,5-hodiny zohrieva na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, potom sa zriedi 25 ml vody a okyslí sa na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná žltá tuhá látka sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a vysuší sa, pričom sa získa 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 276 až 277 °C.

Referenčný príklad 36

1- Metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ň]pyrid-2-yl]-l/7-indol-5-karboxaldehyd

K roztoku 500 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo-[2,3-ó]pyrid-2-yl]-17/-indol-5-karbonitrilu [referenčný príklad 13(c)] v 20 ml tetrahydrofuránu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C pridá 12 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofúráne. Získaný roztok sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do 20 ml studeného 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine sa zmes zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa 40 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dvakrát 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa 221 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 188 až 189 °C. Hmotnostné spektrum: 430 (MH⁺).

Referenčný príklad 37

Etylester kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-Z?]pyrid-2-yl]-l//-indol-5-yl [akrylovej ml trietylfosfonoacetátu sa pri teplote 0 °C pridá k suspenzii 22,4 mg hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 3 ml dimetoxyetánu. Získaná suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 120 mg l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-á]pyrid-2-yl]-lŕ/-indol-5-karboxaldehydu [referenčný príklad 36] v 2 ml dimetoxyetánu a v miešaní sa pokračuje počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a extrahuje sa dvakrát 30 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou a vysušia sa nad síranom horečnatým a potom sa odparia vo vákuu, pričom sa získa 126 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 159 až 162 °C. Hmotnostné spektrum: 500 (MH). Referenčný príklad 38 (a) Etylester kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-177-indol-5-yl[propiónovej

15,7 mg paládia (10 % na aktívnom uhlí) sa pridá k suspenzii 100 mg etylesteru kyseliny 3-{l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-á]pyrid-2-yl]-177-indol-5-yl[akrylovej [referenčný príklad 37] v 25 ml priemyselného denaturovaného etanolu (metanolom). Získaná suspenzia sa mieša počas 16 hodín vo vodíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez lôžko z kremeliny a filtrát sa odparí vo vákuu. Získaná tuhá látka sa potom trituruje vodou, prefiltruje sa a získa sa 92 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 280 až 282 °C. Hmotnostné spektrum: 502 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v príklade 38(a), ale použitím etylesteru kyseliny 3-[2-dimetylamino-5-(57ŕ-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-énovej [referenčný príklad 47], sa pripraví etylester kyseliny 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-ŕ>]pyrazin-6-yl)fenyl]propiónovej vo forme oranžovej gumy, ktorá sa použije priamo bez ďalšieho čistenia v nasledovnej reakcii. ‘H-NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 4,07 (2H, q, J = 7,6 Hz); 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz); 2,70 (6H, s); 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz).

Referenčný príklad 39

4-Metoxy-2-(5-metoxy-l/7-indol-3-yl)-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-á]pyridín

Podobným postupom, ako sa uvádza v príklade 18, ale použitím 2-(l-N-íerc-butoxykarbonyl-5-metoxy-l/7-indol-3-yl)-4-metoxy-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-ó]pyridínu (referenčný príklad 40, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedej tuhej látky. HPLC (spôsob A): R_T = 8,49 minút. Hmotnostné spektrum: 448 (MH⁺).

Referenčný príklad 40

2- (l-íerc-Butoxykarbonyl-5-metoxy-lí/-indol-3-yl)-4-metoxy-l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-ó]pyridín

Miešajúci sa roztok 0,21 ml diizopropylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70 °C v priebehu 5 minút v dusíkovej atmosfére reaguje s 0,6 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava pod -65 °C. Po 1 hodine sa pri teplote -30 °C zmes pridá k roztoku 280 mg 4-metoxy-l-(l-toluén-4-sulfonyl)-l/7-pyrolo[2,3-A]pyridínu [referenčný príklad 41] v 10 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota udržiava pod -25 °C. Po zohriatí na teplotu -15 °C v priebehu 1 hodiny sa pridá 2,8 ml 0,5 M roztoku chloridu zinočnatého v tetrahydrofúráne, pričom sa teplota udržiava pod -10 °C. Po 30 minútach reakčná zmes reaguje s 54 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a 152 mg Zerc-butylesteru kyseliny 3-bróm-5-metoxy-indol-l-karboxylovej [referenčný príklad 1 l(a)], mieša sa počas 16 hodín pri teplote 60 °C a potom reaguje s 30 ml vody. Zmes sa extrahuje trikrát 25 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú 15 ml soľanky, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo), a získa sa 45 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny. TLC: R_F = 0,34 (etylacetát/pentán 1 : 1). HPLC (spôsob A): R_T = = 9,72 minút.

Referenčný príklad 41

4-Metoxy-l-(l-toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-/>]pyridín

Zmes 0,77 g 4-nitro-l-(l-toluén-4-sulfonyl)-l/T-pyrolo[2,3-b]pyridínu [referenčný príklad 9(b)] a 25 ml suchého dimetylformamidu reaguje s 0,17 g metoxidu sodného a mieša sa počas 16 hodín pri teplote 50 °C. Potom sa pridá ďalších 0,085 g metoxidu sodného, v miešaní sa pokračuje počas 8 hodín a potom sa dimetylformamid odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu a premyje sa 60 ml zmesi vody a soľanky 1 : 1. Organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje etylacetátom, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. HPLC: R_T= 9,73 minút. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,22 (IH, d, J = 8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J = 9,4 Hz); 7,71 (IH, d, J = 3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz); 6,89 (IH, d, J = 8,2 Hz); 6,72 (IH, d, J = 3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).

Referenčný príklad 42

4-Fenyl-l//-pyrolo[2,3-6]pyridín

Suspenzia 1,0 g l-(2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-ón)-lH-pyrolo[2,3-h]pyridíniumtetrafluórborátu [referenčný príklad 43] v 100 ml tetrahydrofuránu reaguje s 9,6 ml 1 M roztoku fenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 100 ml vody a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje trikrát 100 ml chloroformu a spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo), a získa sa 83 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 195 (MH⁺). Ή-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,27 (IH, d, J = 4,1 Hz);

7.78 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (IH, t, J = 8,2 Hz); 7,19 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,60 (IH, s). Referenčný príklad 43 í-(2,6-Dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-ón)-l//-pyrolo[2,3-á]pyridíniumtetrafluórborát

Zmes 28,5 g etyl-O-2,4,6-trimetylsulfonylacetohydroxamátu v 160 ml 70 % kyseliny chloristej sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa naleje do 1 1 zmesi vody a ľadu a rýchlo sa extrahuje trikrát 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú 100 ml soľanky a vysušia sa nad síranom sodným. Organické extrakty sa pomaly pridajú k roztoku 11,8 g 17/-pyrolo[2,3-ó]pyridínu v 100 ml dichlórmetánu. Po filtrácii sa získa 1 -amino-l//-pyrolo[2,3-6]pyridínium-2,4,6-trimetylfenylsulfonát, ktorý sa použije priamo v ďalšom kroku.

Zmes 16,6 g l-amino-l/7-pyrolo[2,3-i’]pyridínium-2,4,6-trimetylfenylsulfonátu a 8,8 g 3-acetyl-6-metyl-27/-pyrán-2,4(377)-diónu v 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 4 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml etanolu, zriedi sa 30 ml 54 % (objemovo) roztoku kyseliny tetrafluórboritej v dietyléteri a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po filtrácii sa získa 15,0 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 247 až 248 °C. Ή-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,24 (IH, d, J = 7,5 Hz); 9,13 (IH, d, J = 7,5 Hz); 8,08 (IH, d, J = 4,2 Hz); 7,93 (IH, t, J = 7,5 Hz); 7,22 (IH, d, J = 4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s). Referenčný príklad 44 (a) Dimetylester kyseliny 3-[6-(4-Zerc-butylfenyl-5/í-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylovej

K roztoku 1,3 g dimetylmalonátu rozpusteného v 30 ml N-metylpyrolidinónu sa pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére pridá 0,39 g hydridu sodného. Po 10 minútach sa pridá roztok 1,12 g [6-(4-Zerc-butylfenyl-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodidu [referenčný príklad 45(a)], reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a nechá sa miešať počas 3 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml vody a trikrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické frakcie sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo), a získa sa 0,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. Ή-NMR (CDClj): δ 9,48 (IH, s); 8,42 (IH, s); 8,16 (IH, s); 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz); 4,45 (IH, t, J = 8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J = 8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 44(a), ale použitím [6-(4-( l-metyl)etoxy)fenyl-5H-pyrolo[2,3-fe]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodidu [referenčný príklad 45(b)], sa pripraví dimetyl-3-[6-(4-(l-metyl)etoxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylát vo forme béžovej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 398 (MH⁺). Ή-NMR (CDC1₃): δ 10,1 (široký s, IH); 8,41 (d, IH, J = 2,3 Hz); 8,16 (d, IH, J = 2,3 Hz); 7,62 (d, 2H, J = 8,21 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8,20 Hz); 4,64 (m, IH); 4,45 (t, IH);

3.78 (d, IH); 3,60 (s, 6H); 1,41 (d, 6H, J = 4,41 Hz).

(c) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 44(a), ale použitím [6-(4-fluórfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-á]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodidu [referenčný príklad 45(c)], sa pripraví dimetyl-3-[667

-(4-fluórfenyl)-5//-pyrolo[2,3-ŕ']pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxy]át vo forme belavej tuhej látky. 'H-NMR [(CD₃)₂SO] 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (t, 1H) 3,7 (s, 6H), 3,6 (d, 2H). Hmotnostné spektrum: 357 (MH⁴).

(d) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 44(a), ale použitím [6-(4-metoxyfenyl)-577-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodidu [referenčný príklad 45(d)], sa pripraví dimetyl-3-[6-(4-metoxyfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propión-l,l-dikarboxylát vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 369 (MH⁺).

Referenčný príklad 45 (a) [6-(4-ŕerc-Butylfenyl-5/í-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodid

K roztoku 0,8 g [6-(4-/erc-butylfenyl-5ŕ/-pyrolo[2,3-Z)]pyrazin-7-yl]metyldimetylamínu [referenčný príklad 46(a)] v 50 ml tetrahydrofuránu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 40 °C pridá 4,5 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa odparí s 30 ml toluénu a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa zlúčenina uvedené v názve, ktorá sa použije okamžite v nasledovnej reakcii bez ďalšieho čistenia.

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 45(a), ale použitím 6-(4-(1-metyljetoxy)fenyl-577-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamínu [referenčný príklad 46(b)], sa pripraví [6-(4-(1-metyl)etoxy)fényl-5//-pyrolo[2,3-/)]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodid vo forme béžovej tuhej látky, ktorá sa použije okamžite v nasledovnej reakcii bez ďalšieho čistenia.

(c) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 45(a), ale použitím [6-(4-fluórŕenyl-5/7-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]metyldimetylamínu [referenčný príklad 46(c)], sa pripraví 6-(4-fluórfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodid vo forme žltej tuhej látky. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 13,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). Hmotnostné spektrum: 285 (MH⁴).

(d) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 45(a), ale použitím [6-(4-metoxyfény 1-5/7-pyrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]metyldimetylamínu [referenčný príklad 46(d)], sa pripraví 6-(4-metoxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyltrimetylamóniumjodid vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 297 (MH⁴).

Referenčný príklad 46 (a) [6-(4-/e^,rc-Butylfenyl-57/-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]metyldimetylamín

K 15 ml 2 M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne a 0,45 ml kyseliny octovej sa pri teplote 0 °C pridá 2,25 ml 40 % vodného roztoku kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Pridá sa roztok 6,9 g 6-(4-Zerc-butylfenyl)-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazínu [príklad l(w)] v 400 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou tetrahydrofuránu a metanolu (1:1, objemovo), a získa sa 0,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 309 (MH⁴). HPLC (spôsob A): RT = 1,93 minút.

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 46(a), ale použitím 6-[4-(l-metyl)etoxyfenyl]-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazínu [príklad l(aa)], sa pripraví 6-(4-(l-metyl)etoxy)fenyl-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamín vo forme béžovej tuhej látky.

(c) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 46(a), ale použitím 6-(4-ŕluórfenyl)-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazínu [príklad l(ae)], sa pripraví [6-(4-fluórfenyl-5//-pyrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]metyldimetylamín vo forme belavej tuhej látky. ‘H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (s, 6H). Hmotnostné spektrum: 270 (MH⁴).

(d) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 44(a), ale použitím 6-(4-metoxyfenyl)-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazínu [príklad l(af)], sa pripraví [6-(4-metoxyfenyl-5//-pyrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamín vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 282 (MH⁺).

Referenčný príklad 47

Etylester kyseliny 3-[2-dimetylamino-5-(5//-pyrolo[2,3-Z?]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-énovej

K roztoku 0,1 g 6-(4-amino-3-bróm)fenyl-5//-pyrolo[2,3-ô]pyrazínu [referenčný príklad 48] v 10 ml di68 metylformamidu v Schlenkovej banke sa pridá 0,25 ml etylakrylátu, 0,05 g octanu paládnatého, 0,07 g tris(2-metylfenyl)fosfinu a 0,8 g tributylamínu. Banka sa uzavrie, zohrieva sa počas 24 hodín na teplotu 95 °C a potom sa nechá počas 24 hodín stáť pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží pridaním 150 ml vody a extrahuje sa 100 ml etylacetátu, premyje sa soľankou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po odparení vo vákuu sa získaná oranžová guma trituruje toluénom a získa sa 0,04 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžovej tuhej látky. TLC: RF = 0,46 (etylacetát). 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,89 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,19 (1H, s); 6,81 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).

Referenčný príklad 48

6-(3-Bróm-4-dimetylamino)fenyl-5//-pyrolo[2,3-/?]pyrazín

K miešajúcemu sa roztoku 2,19 g 4-(dimetylamino)benzonitrilu v 15 ml chloroformu sa v priebehu 45 minút prikvapká 1,2 ml pyridínu a roztok 0,75 ml brómu v 15 ml chloroformu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou a soľankou a odparí sa, pričom sa získa 3-bróm-4-(dimetylamino)benzonitril vo forme žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu. Medzitým miešajúci sa roztok 2,7 ml diizopropylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu reaguje počas 30 minút pri teplote -15 °C v dusíkovej atmosfére so 7,70 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava pod -10 °C. Po 30 minútach zmes počas 15 minút reaguje s 1,21 g metylpyrazínu a potom sa mieša počas 1 hodiny. V priebehu 1 hodiny sa pri teplote nižšej než -10 °C pridá roztok 3-bróm-4-(dimetylamino)benzonitrilu. Reakčná zmes sa nechá počas 2 hodín zohrievať na teplotu miestnosti, potom sa nechá stáť cez noc a reagovať s 10 ml vody. Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu a získaná zmes reaguje so zmesou vody a etylacetátu (1 : 1, objemovo) a zmes sa mieša počas 15 minút. Získaná zrazenina sa odfiltruje a dôkladne sa premyje zmesou vody a etylacetátu (1:1, objemovo), pričom sa získa 1,0 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. TLC: RF = 0,41 (etylacetát).

Referenčný príklad 49

6-[3-(terc-Butyldimetylsilyloxy)-4-metoxyfenyl]-5íŕ-pyrolo-[2,3-Z>]pyrazín

Miešajúci sa roztok 3,6 ml diizopropylamínu v 133 ml tetrahydrofuránu pri teplote -15 °C v dusíkovej atmosfére reaguje s 11,21 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava pod -10 °C. Po 30 minútach miešania zmes reaguje počas 15 minút s 2,04 g metylpyrazínu a potom počas 1 hodiny reaguje s roztokom 5,7 g 3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-metoxybenzonitrilu [referenčný príklad 50] v 20 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota udržiava pod -10 °C. Reakčná zmes sa nechá počas 2 hodín zohrievať na teplotu miestnosti, potom sa nechá stáť cez noc a reagovať s 10 ml vody. Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu a získaná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Dve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (32 : 1, objemovo), a získa sa 1,62 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa použije priamo v ďalšom kroku. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J= 8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); 0,82 (9H, s); 0,01 (6H, s).

Referenčný príklad 50

3- (/erc-Butyldimetylsilyloxy)-4-metoxybenzonitril

Roztok 10,0 g izovanilínu v 100 ml dimetylformamidu reaguje s 9,14 g hydrochloridu hydroxylamínu a zohrieva sa počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Dimetylformamid sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Vodné frakcie sa extrahujú etylacetátom a spojené organické frakcie sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa hnedá tuhá látka, ktorá sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu. Po reakcii s 2,8 g hydridu sodného sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok 10,9 g Zerc-butyldimetylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére cez noc. Zmes sa extrahuje medzi vodu a dietyléter. Organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným, odparia sa vo vákuu a prečistia sa pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou pentánu a dichlórmetánu (1 : 3, objemovo), a získa sa 14,7 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa okamžite použije pri ďalšej reakcii. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3,70 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).

Referenčný príklad 51

4- ( 1 -Mety ljetoxybenzonitri 1

Roztok 1 g 4-kyanobenzénu v 10 ml hexametyléntetraamínu sa mieša pri teplote miestnosti do rozpustenia. V priebehu 30 minút sa pri teplote miestnosti pridá 2,7 ml 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Prikvapká sa 5,71 g 1-metyletyljodidu a získaný roztok sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 30 ml vody. Zmes sa extrahuje trikrát 30 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a heptánu (1:1, objemovo), a získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 162 (MH⁺). ¹ H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ: 7,58 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 4,62 (m, 1H); 1,38 (d, 6H, J = 5,4 Hz).

Referenčný príklad 52

5-Kyano-1 -metyl-2-metyltio-1 //-imidazol

Roztok 0,76 g l-metyl-2-metyltio-l//-imidazol-5-karboxaldehydu [referenčný príklad 53(a)] v 15 ml dimetylformamidu reaguje s 0,68 g hydrochloridu hydroxylaminu. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a naleje sa do vody. Pridá sa etylacetát a organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa 0,47 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 115 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 154 (MH⁺).

Referenčný príklad 53 (a) 1 -Metyl-2-metyltio-l//-imidazol-5-karboxaldehyd

Miešajúci sa roztok 8,1 g l-metyl-2-metyltio-l//-imidazol-5-ylmetanolu [referenčný príklad 54] a 28,97 g oxidu manganičitého v 160 ml dichlórmetánu sa počas 7 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez kremelinu. Dichlórmetán sa odparí a získa sa 6,61 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa použije okamžite pri ďalšej reakcii.

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 53(a), ale použitím 1 -metyl-5-fenylpyrazol-3-ylmetanolu [referenčný príklad 66], sa pripraví l-metyl-5-fenylpyrazol-3-karboxaldehyd s teplotou topenia 106 až 108 °C.

Referenčný príklad 54 l-Metyl-2-metyltio-lZ/-imidazol-5-ylmetanol

K miešajúcej sa suspenzii 5 g l-metyl-2-tio-lŕ/-imidazol-5-ylmetanolu [referenčný príklad 55] v 500 ml metanolu sa pri teplote miestnosti prikvapká 36 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Prikvapká sa metyljodid a v miešaní sa pokračuje počas 12 hodín. Metanol sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa voda. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z éteru a získa sa 4,3 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 51 °C.

Referenčný príklad 55 l-Metyl-2-tio-l//-imidazol-5-ylmetanol

Zmes 12,8 g diméru dihydroxyacetónu, 20,7 g tiokyanátu draselného a 12,4 g metylamínu sa pridá k roztoku 16 ml kyseliny octovej a 100 ml butanolu. Získaná biela zmes sa mieša počas 70 hodín, potom sa suspenduje v 50 ml vody a prefiltruje sa. Tuhá látka sa premyje 60 ml vody a potom 60 ml dietyléteru a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 16 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 204 °C.

Referenčný príklad 56 (a) 3-Kyano-l-metyl-l//-indazol

0,37 g hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti pridá k roztoku 1,20 g 3-kyano-l//-indazolu [referenčný príklad 57] v 30 ml dimetylformamidu. Zmes sa nechá miešať počas 1 hodiny a potom reagovať s 0,85 ml metyljodidu a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do 15 ml ľadovej vody. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a vysuší sa, pričom sa získa 0,80 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 73 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,91 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 4,21 (s, 3H).

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 56(a), ale použitím 3-kyano-4-fenyl-lŕí-pyrolu [referenčný príklad 58], sa pripraví 3-kyano-l-metyl-4-fenyl-l//-pyrol.

Referenčný príklad 57

3-Kyano-l//-indazol

Roztok 0,5 g o-aminobenzylkyanidu v 9,6 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej reaguje s 3,85 ml 1 N roztoku dusitanu sodného. Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C. 'H-NMR [(CD₃)₂SO1: δ 7,89 (d, IH, J=7,7Hz); 7,76 (d, IH, J = 7,9 Hz); 7,48 (t, IH); 7,41 (t, IH).

Referenčný príklad 58

-Kyano-4-fenyl-177-pyrol

Roztok 16,53 g cinamonitrilu a 25 g (p-toluénsulfonyl)-metylizokyanidu v 450 ml zmesi éteru a dimetylsulfoxidu (2 : 1) sa prikvapká k miešajúcej sa suspenzii 6,14 g hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 50 ml éteru. Prebieha exotermická reakcia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa pridá 500 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát 250 ml éteru. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou fdtračnej chromatografíe na lôžku zo silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1 1, 1 : 4, objemovo) a potom zmesou etylacetátu a pentánu (2 1, 2 : 3, objemovo). Frakcie obsahujúce požadovanú látku sa odparia a zvyšok sa za miešania suspenduje v 500 ml pentánu a prefiltruje sa, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky s teplotou topenia 120 až 122 °C. Hmotnostné spektrum: 167 (MH').

Referenčný príklad 59

4-Pyrazinyl-l-butén

Roztok lítiumdiizopropylamidu [pripravený pri teplote -35 °C zo 100 ml 2,5 M butyllítia v hexáne a 25,3 g diizopropylamínu] pri teplote -20 °C reaguje s roztokom 23,5 g 2-metylpyrazínu v 300 ml suchého tetrahydrofúránu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -20 °C, potom sa ochladí na teplotu -78 °C a reaguje s roztokom 30,8 g alylbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas 2 hodín, potom sa nechá stáť cez noc a reaguje s 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom s 200 ml vody. Zmes sa potom dvakrát extrahuje 200 ml éteru. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a potom sa odparia. Zvyšok sa destiluje, pričom sa získa 22 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja s teplotou varu 70 °C/0,13 kPa. Referenčný príklad 60

2-[5-(Pyrid-4-yl)-l-metyl-17/-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-6]pyridín

Zmes 1,7 g 2-[5-(l-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-l-metyl-l/í-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/f-pyrolo[2,3-6]pyridínu [referenčný príklad 61], 53 ml etanolu a 0,35 g paládia na uhlí sa mieša počas 4 hodín v prítomnosti vodíka a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po ďalšom dni sa pridá 0,18 g 10 % paládia na uhlí a v miešaní v prítomnosti vodíka sa pokračuje počas ďalších 8 hodín. Po dňoch státia pri teplote miestnosti sa zmes prefiltruje cez Hyflo a filtračný koláč sa premyje etanolom. Spojené filtráty reagujú s 0,35 g paládia na uhlí a zmes sa mieša v prítomnosti vodíka. Zmes sa prefiltruje cez Hyflo a filtračný koláč sa premyje etanolom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografíe na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (4:1, objemovo) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 82 až 85 °C.

Referenčný príklad 61

2-[5-(l-Benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-l-metyl-l/7-indol-3-yl]-l-(toluén-4-sulfonyl)-17f-pyrolo[2,3-6]pyridín

Zmes 2 g benzyl-1 -[3,6-dihydro-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl]-2//-pyridínkarboxylátu [pripraveného podľa postupu opísaného v P. Eastwood, Tetrahedron Lett., 41, 3705-3708 (2000)], 0,25 g dichlór[l,l-bis(difenylfosfino)ferocén]paládia (II) a 2,42 g uhličitanu draselného v dusíkovej atmosfére reaguje s roztokom 1,6 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-l/ŕ-indol-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej [referenčný príklad 18(a)] v 76 ml dimetylformamidu. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 80 °C (podľa TLC je stále prítomná východisková látka), potom reaguje s ďalšími 0,15 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-17í-pyrolo-[2,3-b]pyrid-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej, počas 4 hodín sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 0,15 g l-metyl-3-[l-(toluén-4-sulfonyl)-177-pyrolo[2,3-6]pyrid-2-yl]-lf/-indol-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej [referenčný príklad 18(a)] a zmes sa zohrieva počas ďalších 4 hodín pod spätným chladičom a odparí sa. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografíe na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a pentánu (1:1, objemovo), a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlohnedej viskóznej kvapaliny, ktorá sa ďalej použije bez čistenia.

Referenčný príklad 62 (a) 2-Jód-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo[2,3-6]pyridín-4-karbonitril

Miešajúci sa roztok 0,38 ml diizopropylamínu v 7 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70 °C v dusíkovej at71 tnosfére reaguje počas 5 minút s 1,6 ml 2,5 M roztoku «-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava pod -65 °C. Po 20 minútach miešania sa zmes pri teplote -70 °C pridá k roztoku 0,65 g l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-ó]pyridín-4-karbonitrilu [referenčný príklad 63] v 15 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -70 °C. Pri teplote -70 °C sa potom pridá roztok 0,9 g jódu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá počas 1 hodiny zohrievať na teplotu miestnosti, mieša sa počas 18 hodín a potom reaguje s 10 ml vody. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi 75 ml etylacetátu a 50 ml vody. Nerozpustná látka sa odfiltruje, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 0,45 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. Filtrát sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje dvakrát 30 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, 30 ml vody a 30 ml soľanky, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a získa sa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. TLC R_F = 0,43 (etylacetát/heptán 1:1). Hmotnostné spektrum: 424 (MH⁺).

(b) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 62(a), ale použitím 4-chlór-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo-[2,3-ó]pyridínu [referenčný príklad 9(c)], sa pripraví 4-chlór-2-jód-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/f-pyrolo[2,3-6]pyridín vo forme belavej peny. Hmotnostné spektrum: 432 (MH⁺). 'H-NMR (CDCfi): δ 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 (s, 3H).

(c) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 62(a), ale použitím 5-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-b]pyridínu [referenčný príklad 67], sa pripraví 2-jód-5-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-lH-pyrolo[2,3-ó]pyridín vo forme svetlohnedej tuhej látky.

(d) Podobným postupom, ako sa uvádza v referenčnom príklade 62(a), ale použitím 4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-ú]pyridínu [referenčný príklad 9(e)], sa pripraví 2-jód-4-fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/í-pyrolo[2,3-ú]pyridín vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. ‘H-NMR [(CDj)₂SO]; δ 8,43 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J =8,2 Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5 Hz); 7,69 (2H, dd, J = 7,2 a 1,9 Hz); 7,56 (2H, tt, J = 7,2 a 1,9Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,0 Hz).

Referenčný príklad 63 l-(Toluén-4-sulfonyl)-1/7-pyrolo[2,3-Z>]pyridín-4-karbonitril

Zmes 5,0 g l-(2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-ón)-l//-pyrolo[2,3-ó]pyridíniumtetrafluórborátu [referenčný príklad 43] a 80 ml vody reaguje s 25 ml nasýteného vodného roztoku kyanidu draselného a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok 2,9 g toluén-4-sulfonylchloridu v 100 ml toluénu, roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a 0,05 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu a zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefdtruje cez kremelinu a extrahuje sa. Vodná fáze sa trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa premyjú 50 ml vody a 50 ml soľanky, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a heptánu (3 : 7, objemovo), a získa sa 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky [TLC: RF = 0,60 (etylacetát/heptán 3 : 7); 'H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,54 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J = 4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J = 3,3 Hz); 2,39 (3H, s)] a 0,13 g l//-pyrolo[2,3-ú]pyridín-4-karbonitrilu vo forme bielej tuhej látky [TLC: RF = 0,24 (etylacetát/heptán 3 : 7); ^!H-NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz); 7,59 (1H, m); 7,40 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,78 (1H, m)].

Referenčný príklad 64

4-Chlór-l//-pyrolo[2,3-ú]pyridín

10,0 g l//-pyrolo[2,3-6]pyridín-N-oxidu [referenčný príklad 65] v 75 ml oxychloridu fosforečného sa počas 8 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Nadbytok oxychloridu fosforečného sa odparí, zvyšok sa prevedie do vody, roztok sa zalkalizuje na pH 8 až 9 a vznikajúca zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa na vzduchu, pričom sa získa 10,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 152 (MH⁺). 'H-NMR (CDCfi): δ 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).

Referenčný príklad 65 1 /ŕ-Pyro lo [2,3 -Z?]pyridín-N-oxid

Roztok 224,3 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 1500 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku sa v priebehu 30 minút prikvapká 59,1 g l//-pyrolo[2,3-ú]pyridínu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zriedi sa 1500 ml metanolu a reaguje s 300 ml 10 % uhličitanu draselného vo vode. Suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na neutrálnej alumine, pričom sa eluuje zmesou 10 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa

47,0 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky. Hmotnostné spektrum: 135 (MH⁺). 'H-NMR (CDCIj): δ 13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).

Referenčný príklad 66 l-Metyl-5-fenylpyrazol-3-ylmetanol

Miešajúca sa suspenzia 1,28 g borohydridu sodného v 80 ml suchého tetrahydrofuránu reaguje s 1,88 g chloridu vápenatého. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom reaguje s roztokom 5,2 g metyl-l-metyl-5-fenylpyrazol-3-ylkarboxylátu [pripraveného podľa postupu opísaného v Martins a kol., J. Heterocycl. Chem., 36 (1), 217 až 220 (1999)] v 40 ml suchého tetrahydrofuránu. Po 3 dňoch miešania pri teplote miestnosti a 8 hodinách varu pod spätným chladičom zmes reaguje s 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Táto zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí, pričom sa odstránia organické rozpúšťadlá, a potom sa trikrát extrahuje 140 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa premyjú vodou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 95 až 99 °C.

Referenčný príklad 67

5-Fenyl-l-(toluén-4-sulfonyl)-l/f-pyrolo[2,3-ň]pyridín

Zmes 1,74 g kyseliny fenylboritej, 5 g 5-bróm-l-(toluén-4-sulfonyl)-17/-pyrolo[2,3-ň]pyridínu [referenčný príklad 9(d)], 0,49 g tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0), 133 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 266 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Hyflo a odparí sa. Zvyšok sa extrahuje medzi 50 ml etylacetátu a 25 ml vody a potom sa vodná vrstva extrahuje 25 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 25 ml vody a potom 20 ml soľanky, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou pentánu a éteru (1:1, objemovo), a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 151 až 152 °C. Hmotnostné spektrum: 335 (MH⁺).

Postupy in vitro testov

A. In vitro testovacie postupy na Syk

1. Inhibičné účinky zlúčenín vzhľadom na Syk kinázu

Inhibičné účinky zlúčeniny vzhľadom na Syk kinázu sa určia použitím časovo rozlíšeného fluorescenčného testu.

Katalytická doména Syk kinázy (zvyšky A340-N635) sa exprimuje ako fúzny proteín v bunkách kvasiniek a purifikuje sa do homogénnej fázy. Aktivita kinázy sa určí v 50 mM Tris-HCl pufri s pH 7,0 obsahujúcim 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 1 μΜ adenozíntrifosfátu a 10 μΜ syntetického peptidu Biotín-(P-alanín)3-DEEDYEIPP-NH₂. Enzymatická reakcia sa ukončí pridaním pufra obsahujúceho 0,4 M KF, 133 mM EDTA, pH 7,0, obsahujúceho konjugát streptavidín-XL665 a monoklonálnu fosfošpecifickú protilátku konjugovanú s európiumkryptátom (Eu-K). Vlastnosti dvoch fluorofórov, XL-665 a Eu-K, sa uvádzajú v G. Mathis a kol., Anticancer Research, 17, 3011-3014 (1997). Špecifický dlhodobý signál XL-665, produkovaný iba ak je syntetický proteín fosforylovaný Syk, sa meria na analytickom zariadení Packard Discovery Microplate. Inhibícia aktivity Syk zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia kontrolnej aktivity dosiahnutej v neprítomnosti testovaných zlúčenín. Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu Syk pri IC₅o v rozsahu 100 μΜ až 10 nM. Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu Syk pri IC₅₀ v rozsahu 100 nM až 10 nM.

2. Antigénom vyvolaná degranulácia buniek potkanej bozofilnej leukémie (RBL) meraná prostredníctvom uvoľňovania [³H]-5-hydoxytryptamínu (serotonínu)

2.1 Kultivácia buniek, značenie buniek RBL-2H3 a test vlastností

Na každú 24-jamkovú kultivačnú doštičku, ktorá sa má použiť, sa premyje 6 x 10⁶ buniek RBL-2H3 a resuspenduje sa v 15 ml DMEM-10 obsahujúcom 25 μΐ 1 mCi/ml [³H]-serotonínu (výsledná koncentrácia 0,5 pCi/ml) a 1 pg/ml (15 ml) anti-DNP IgE. Do každej jamky 24-jamkovej mikrotitračnej doštičky sa pridá 0,5 ml bunkovej suspenzie. Bunky sa inkubujú 2 dni pri teplote 37 °C, až kým sa nedosiahne konfluencia. Médium sa v každej jamke opatrne premieša a bunky sa potom premyjú testovým pufrom. Potom sa v trojitom opakovaní do jamky pridá výsledný objem 200 ml testového pufra (+ alebo - testované zlúčeniny vo vhodnej koncentrácii). Do každej jamky (okrem jamiek s negatívnou kontrolou, t. j. jamiek na meranie spontánneho uvoľnenia [³H]-serotonínu v neprítomnosti receptorového zosietenia) sa potom pridá 100 ng/ml DNP (antigén). Bunky sa potom inkubujú 30 minút pri teplote 37 °C a reakcia sa ukončí prenesením 100 μΐ supernatantu z každej vzorky do kvapalinovej scintilačnej mikrotitračnej doštičky umiestnenej na ľade. Potom sa do každej jamky mikrotitračnej doštičky pridá 200 μΐ činidla scintillant-40 a doštička sa odčíta na zariadení Topcount Liquid Scintillation Counter.

2.2 Výpočet výsledkov (i) Pre každú skupinu jamiek v trojitom opakovaní sa vypočíta priemer ± smerodajná odchýlka priemeru.

(ii) Maximálnu odozvu mali jamky s pozitívnou kontrolou obsahujúce antigén (10 ng/ml), ale neobsahujúce zlúčeninu.

(iii) Minimálnu odozvu mali kontrolné jamky neobsahujúce ani antigén ani zlúčeninu.

(iv) Použitím týchto hodnôt ako maximálnych (100 %) a minimálnych (0 %) hodnôt sa údaje normalizujú, pričom sa získajú percentuálne maximálne odozvy.

(v) Vynesie sa krivka odozvy na dávku a vypočítajú sa hodnoty IC₅₀ pre príslušné zlúčeniny.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú antigénom vyvolanú degranuláciu buniek potkanej bozofilnej leukémie (RBL) pri EC₅o v rozsahu 100 μΜ až 0,01 μΜ.

B. In vitro postup testu na KDR

1. Inhibičné účinky zlúčenín na KDR

Inhibičné účinky zlúčenín na KDR-substrátový fosforylačný test sa určili použitím testu „flashplate“ (96-jamková mikrotitračná doštička, New England Nuclear).

Cytoplazmatická doména ľudského enzýmu sa klonovala ako fúzia s glutatión-S-transferázou (GST) do pFastBac-GST značeného (čítací rámec) B bakulovírusového expresného vektora. Proteín sa exprimoval v bunkách SF21 a purifikoval sa do 60 % homogenity.

Aktivita kinázy sa určila v 20 mM sodnej soli kyseliny 4-morfolínpropánsulfónovej, 10 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM ditiotreitole, 2,5 mM kyseline etylénglykol-bis(P-aminoetyléter)-N,N'-tetraoctovej, 10 mM β-glycerolfosfáte, pH 7,2, obsahujúcim 10 mM MgCl₂, 100 μΜ Na₃VO₄ a 1 mM NaF. 10 μΐ zlúčeniny sa pri teplote 4 °C pridá k 70 μΐ kinázového pufra obsahujúceho 100 ng enzýmu receptora kinázovej domény (KDR). Reakcia sa začne pridaním 20 μΐ roztoku obsahujúceho 2 pg substrátu (SH2-SH3 fragment PLCy exprimovaný ako GST fúzny proteín), 2pCi [y-³³P]-ATP a 2μΜ studeného ATP. Po 1 hodine inkubácie pri teplote 37 °C sa reakcia ukončí pridaním 1 objemu (100 μΐ) 200 mM EDTA. Testový pufor sa potom vyleje a jamky sa premyjú trikrát 300 μΐ fyziologického roztoku pufrovaného fosfátom (PBS). Pri každej jamke sa meria rádioaktivita použitím zariadenia Packard Model Top Count NXT.

Signál pozadia sa odvodí zo štvornásobného merania rádioaktivity v jamkách obsahujúcich rádioaktívny ATP a substrát samotný v kinázovom pufri.

Kontrolná aktivita sa odvodí meraním rádioaktivity v jamkách obsahujúcich úplný testový koktail ([y-³³P]-ATP, KDR a PLCg substrát) v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

Inhibícia aktivity KDR zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia aktivity vyznačovanej v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

Do každej doštičky sa v štvornásobnom uskutočnení pridá SU5614 1 μΜ (Calbiochem) ako kontrola inhibície.

Hodnoty IC50 sa pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vypočítajú vynesením krivky odozvy na dávku. Hodnoty IC₅₀ zodpovedajú koncentrácii zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá vyvolá 50 % inhibíciu aktivity kinázy.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu KDR pri IC₅o v rozsahu 100 μΜ až 0,3 μΜ.

2. Bunková aktivita na bunkách endotelu

2.1 Inhibícia proliferácie ľudských dermálnych mikrovaskulárnych buniek endotelu (HDMEC) závislej od vaskulámeho endotelového rastového faktora (VEGF)

Anti-KDR aktivita molekúl podľa predkladaného vynálezu sa hodnotí pomocou absorpcie [^l4C]-tymidínu do HDMEC (humánnych dermálnych mikrovaskulárnych buniek endotelu) ako odozva na VEGF.

HDMEC (Promocell, pasáž 5 až 7) sa v dni 1 naočkujú do 100 μΐ pri 5000 buniek na jamku v 96-jamkových doštičkách Cytostar (Amersham) vopred potiahnutých väzbovým faktorom („Attachment factor“, AF, Cascad Biologics) pri teplote 37 °C v 5 % CO₂. V dni 2 sa úplné kultivačné médium (bazálne médium doplnené 5 % fetálnym bovinným sérom (FCS) a koktailom rastových faktorov) nahradí minimálnym médiom (bazálne médium doplnené 5 % FCS) a bunky sa inkubujú ďalších 24 hodín. V dni 3 sa médium nahradí 200 μΐ čerstvého minimálneho média doplneného alebo nedoplneného 100 ng/ml VEGF (R& D System) a obsahujúceho alebo neobsahujúceho zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a 0,1 pCi [^l4C]-tymidínu. Bunky sa 4 dni inkubujú pri teplote 37 °C v 5 % CO₂. Absorpcia [¹⁴C]-tymidínu sa potom kvantifikuje pomocou odčítania rádioaktivity. Testy sa uskutočňujú v trojnásobnom uskutočnení. Výsledná koncentrácia DMSO pri teste je 0,1 %. Percentuálna inhibícia sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

[cpm_(+VEGF) - cpm₍₊vegf+ cpd)/cpm₍₊vegf) - cprn₍BM5%Fcs)] x 100

2.2 Vplyv molekúl na HDMEC rast nezávislý od VEGF

HDMEC (5000 buniek na jamku) sa v dni 1 naočkujú do úplného média (CM) v 96-jamkových doštičkách Cytostar (Amersham) vopred potiahnutých väzbovým faktorom (AF, Cascad Biologics) pri teplote 37 °C v 5 % CO₂. Úplné médium sa potom odstráni a bunky sa inkubujú v 200 μΐ úplného média obsahujúceho molekuly podľa predkladaného vynálezu a [^l4C]-tymidín (0,1 pCi). Absorpcia [^l4C]-tymidínu sa kvantifikuje použitím zariadenia Wallac Betaplate po 3 dňoch inkubácie. Percentuálna inhibícia sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

[cpm_(CM) - cpm,cM + c_Pd)/ cpm_(CM>] x 100

C. In vitro test na Aurora2

1. Inhibičné účinky zlúčenín na kinázu Aurora2

Inhibičné účinky zlúčenín na kinázu Aurora2 sa určia použitím nikel-chelátového rádioaktívneho „flashplate“ testu.

N-koncovo His-značená rekombinantná Aurora2 s úplnou dĺžkou sa exprimuje v E. coli a purifikuje sa takmer do homogenity.

N-koncovo His-značený NuMA (jadrový protein, ktorý sa asociuje s mitotickým aparátom) C-koncový fragment (Q1687-H2101) sa exprimuje v E. coli, purifikuje sa pomocou nikel-chelátovej chromatografie a použije sa ako substrát pri teste kinázy Aurora2. Na určenie aktivity kinázy sa NuMA substrát čerstvo ekvilibruje v kinázovom pufri (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl₂) doplnenom 10 % (objemovo) glycerolu a 0,05 % (hmotn./obj.) NP40 pomocou chromatografie na kolóne Pharmacia PD10.

Aktivita kinázy Aurora2 sa meria na nikel-chelátovej doštičke „flashplate“ (New England Nuclear, model SMP107). Každá jamka obsahuje 100 μΐ nasledovného roztoku: 0,02 μΜ Aurora2; 0,5 μΜ NuMA substrátu; 1 μΜ ATP doplneného 0,5 pCi [γ-³³Ρ]-ΑΤΡ. Roztoky sa inkubujú počas 30 minút pri teplote 37 °C. Testový pufor sa potom vyleje a jamky sa premyjú dvakrát 300 μΐ kinázového pufra. Rádioaktivita sa meria v každej jamke použitím zariadenia Packard Model Top Count NXT.

Signál pozadia sa odvodí z merania rádioaktivity v dvojnásobnom uskutočnení v jamkách obsahujúcich rádioaktívny ATP samotný v kinázovom pufri spracovanom rovnakým spôsobom, ako iné vzorky. Kontrolná aktivita sa odvodí z merania rádioaktivity v dvojnásobnom uskutočnení v jamkách obsahujúcich úplný testovaný koktail (ATP, Aurora2 a NuMA substrát) v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

Inhibícia aktivity Aurora2 zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia kontrolnej aktivity vyznačovanej v neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Do každej doštičky sa ako kontrola inhibície pridá staurosporín.

Hodnoty IC₅₀ sa pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vypočítajú vynesením krivky odozvy na dávku. Hodnoty IC₅o zodpovedajú koncentrácii zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá vyvolá 50 % inhibíciu aktivity kinázy.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu Aurora2 pri IC₅₀ v rozsahu 100 μΜ až 0,3 μΜ.

C. In vitro postup testu na FAK

1. Inhibičné účinky zlúčenín na FAK

Inhibičné účinky zlúčenín na FAK kinázu - autofosforylačný test - sa určia použitím časovo rozlíšeného fluorescenčného testu.

cDNA s úplnou dĺžkou ľudského enzýmu sa klonovala do pFastBac HTc bakulovírusového expresného vektora. Protein sa exprimoval a čistil do približne 70 % homogenity.

Aktivita kinázy sa určila v 50 mM Hepes, pH 7,2, obsahujúcom 10 mM MgCl₂, 100 μΜ Na₃VO₄, 15 μΜ adenozíntrifosfátu. Enzýmová reakcia sa ukončí pridaním pufŕa Hepes, pH 7,0, obsahujúceho 0,4 M KF, 133 mM EDTA, 0,1 % BSA obsahujúceho protilátku anti-6His značenú XL665 (FAK je His-značený) a monoklonálnu tyrozínovú fosfošpecifickú protilátku konjugovanú s európiumkryptátom (Eu-K). Vlastnosti oboch fluorofórov, XL-665 a Eu-K, sa uvádzajú v G. Mathis a kol., Anticancer Research, 17, 3011-3014 (1997). Špecifický dlhodobý signál XL-665, produkovaný iba ak je enzým FAK autofosforylovaný, sa meria na zariadení Packard Discovery Microplate Analyzer. Inhibícia aktivity FAK zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia kontrolnej aktivity vyznačovanej v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

2. Proliferácia/životaschopnosť buniek ľudského melanómu SK-Mel-28 meraná pomocou absorpcie [^l4C]-tymidínu

2.1 Kultivácia buniek, značenie SK-Mel-28 a uskutočnenie testu

SK-Mel-28 sa v dni 1 naočkujú pri 5000 bunkách na jamku do 96-jamkových doštičiek Cytostar (Amersham) pri teplote 37 °C v 5 % CO₂. V dni 2 sa médium nahradí čerstvým Eaglovým minimálnym esenciál75 nym médiom (MEM) doplneným 10 % FCS, 1 % neesenciálnych aminokyselín, 1 % pyruvátu sodného, a obsahujúcim 0,1 pCi [^l4C]-tymidínu a vzrastajúce koncentrácie zlúčenín v 200 μΐ výsledného objemu. Bunky sa inkubujú pri teplote 37 °C v 5% CO₂ 48 hodín. Absorpcia [¹⁴C]-tymidínu sa kvantifikuje odčítaním rádioaktivity 48 hodín po začiatku spracovania. Testy sa uskutočňujú v jamkách v trojnásobnom opakovaní.

2.2 Výpočet výsledkov (i) Pri každej súprave troch jamiek sa vypočíta priemer ± smerodajná odchýlka.

(ii) Maximálnu odozvu mali pozitívne kontrolné jamky obsahujúce bunky, ale neobsahujúce žiadnu testovanú zlúčeninu.

(iii) Minimálnu odozvu mali kontrolné jamky neobsahujúce žiadne bunky a žiadnu zlúčeninu.

(iv) Použitím týchto hodnôt ako maximálnych (100 %) a minimálnych (0 %) hodnôt sa údaje normalizujú a získa sa percentuálna hodnota maximálnej odozvy.

(v) Vynesie sa krivka odozvy na dávku a vypočítajú sa hodnoty IC₅₀ (koncentrácia liečiva, ktorá vyvolá 50 % vzrast absorpcie [^l4C]-tymidínu) pre zlúčeniny.

3. Migrácia buniek ľudského melanómu SK-Mel-28 na fibronektínovej matrici

3.1 Kultivácia buniek a uskutočnenie testu

SK-Mel-28 (250000 buniek) sa vopred ošetria vzrastajúcimi koncentráciami zlúčenín počas 15 minút pri teplote 37 °C v 5 % CO₂. Potom sa umiestnia v prítomnosti zlúčeniny na hornú stranu 12 pm 12-multijamkových Boydenovej komôrok na chemotaxiu (Becton Dickinson) a nechajú sa 24 hodín pri teplote 37 °C v 5 % CO₂ migrovať do dolnej komôrky obsahujúcej fibronektín (10 pg/ml) ako chemoatraktant v bazálnom RPMI kultivačnom médiu. Bunky sa potom fixujú a farbia v Diff-Quick (Diff-Quick Fix, roztoky I a II, Dade Behring) a bunky z hornej strany komôrky sa odstránia. Farba sa solubilizuje z dolnej strany adherentných buniek a migrácia buniek sa kvantifikuje pomocou merania optickej hustoty. Test sa uskutočňuje v jamkách v dvojnásobnom opakovaní.

3.2 Výpočet výsledkov (i) Pri každej súprave dvoch jamiek sa vypočíta priemer ± smerodajná odchýlka.

(ii) Maximálnu odozvu mali pozitívne kontrolné jamky obsahujúce bunky, ale neobsahujúce žiadnu testovanú zlúčeninu, a umožňovali migráciu na fibronektíne.

(iii) Minimálnu odozvu mali kontrolné jamky obsahujúce bunky, ale neobsahujúce žiadnu zlúčeninu, a umožňovali migráciu na bazálnom kultivačnom médiu w/o chemoatraktanta.

(v) Vynesie sa krivka odozvy na dávku a vypočítajú sa hodnoty 1C_5O (koncentrácia liečiva, ktorá vyvolá 50 % zníženie migrácie buniek) pre zlúčeniny.

Konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu FAK pri IC₅₀ v rozsahu 100 μΜ až 0,3 μΜ.

Postupy in vivo testov

1. Inhibícia zápalu dýchacích ciest vyvolaného antigénom - štúdia pri jednorazovom a viacnásobnom dennom perorálnom podávaní

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa testujú na potkanoch kmeňa Brown Norway. Modely použité pri týchto in vivo štúdiách napodobňujú zodpovedajúce patologické charakteristiky alergického ochorenia dýchacích ciest. Tieto štúdie preukázali, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú akumuláciu zápalových buniek v dýchacích cestách alergikov 24 hodín po inhalácii antigénu. Výsledky zistené na konci štúdie preukázali výskyt zápalových leukocytov v tekutine z bronchoalveolámeho výplachu (BALF), pľúcnej tekutine a v tkanive, čo sa analyzovalo pomocou histopatologickej analýzy.

Postup senzitizácie a antigénnej stimulácie

Potkany Brown Norway sa senzitizujú v dňoch 0, 12 a 21 ovalbumínom (100 pg, i. p.) podávaným s hydroxidom hlinitým (100 mg, i. p.). V dni 30 sa potkany exponujú 1 % aerosólu ovalbumínu počas 30 minút. Zvieratá sa potom vrátia do klietok.

Postup dávkovania

Testované liečivo sa podáva perorálne 1 hodinu pred začiatkom stimulácie inhaláciou alergénu. 4 hodiny po ukončení stimulácie inhaláciou antigénu sa perorálne podá druhá dávka liečiva. Dávky zlúčeniny sa podávajú rozdelene v množstve 3 až 100 mg/kg.

V oddelených štúdiách sa liečivo podáva dvakrát denne 4 dni pred inhaláciou antigénu. Posledná dávka zlúčeniny pri týchto štúdiách sa tiež podá 4 hodiny po stimulácii antigénom.

Postup získania tekutiny z bronchoalveolámeho výplachu (BAL) hodín po stimulácii inhaláciou antigénu sa bunky získajú z lumenu dýchacích ciest pomocou bronchoalveolámeho výplachu usmrtených zvierat a pľúca sa premyjú trikrát 5 ml alikvotmi RPMI/FCS. Premývacia kvapalina sa nechá v pľúcach počas 30 sekúnd a potom sa opatrne odstráni. Tri vzorky sa zlejú a v BAL vzorkách sa zmerajú celkové a diferenciálne počty bielych krviniek. Na zistenie celkového množstva buniek sa použije systém ARGOS a na zistenie diferenciálneho počtu buniek sa použije svetelná mikroskopia cytocentrifugovaných preparátov vyfarbených podľa Wright-Giemsa.

Postup histopatologickej analýzy pľúc

Okamžite po BAL sa pľúca insuflujú 10 % neutrálnym pufrovaným formalínom (NBF) pod tlakom (vodný stĺpec 30 cm). Pľúca sa vyberú a umiestnia sa do nádob s 10 % NBF. Po fixácii v 10 % NBF minimálne počas 24 hodín sa pľúca spracujú v alkoholovom rade a zalejú sa do vosku. Z pľúc sa vytvoria pozdĺžne bločky a z každého zvieraťa sa pripraví 2 pm pozdĺžny rez na úrovni hlavnej priedušky. Rezy sa potom vyfarbia hematoxylínom a eozínom. Uskutoční sa patologické vyhodnotenie rezov a klasifikácia bronchiolámeho epitelu a submukózy.

Postup digescie pľúc

Pri niektorých štúdiách sa pľúca samotné natrávili, aby sa z nich získali zápalové bunky lokalizované v tkanive. Pri týchto štúdiách sa bunky získajú premytím ľavej strany pľúc RPMI/FCS, aby sa odstránila krv z buniek okamžite po BAL. Pri týchto štúdiách sa pravá strana pľúc insufluje a fixuje sa pufrovaným formalínom na histopatologickú analýzu. Pľúcne tkanivo, ktoré sa má podrobiť digescii, sa štandardizuje rpi zvieratách odobratím 300 mg časti pľúcneho tkaniva a následným štiepením kolagenázou. Tak sa uvoľnia bunky z pľúcneho tkaniva a umožní sa ich získanie. V takto získaných bunkách sa uskutoční celkové a diferenciálne sčítanie buniek.

Výsledky (i) Po inhalácii antigénu došlo k významnému vzrastu počtu eozinofilov a neutrofilov u neliečených skupín. Toto sa preukázalo významným vzrastom BAL a počtu eozinofilov a neutrofilov po štiepení a aj na základe histopatologického skóre.

(ii) Pri stimulácii (výzve) antigénom alebo pri akejkoľvek liečbe liečivom sa nepozorovali v BAL žiadne zmeny počtu buniek makrofág/monocyt.

(iii) Zlúčeniny sú schopné významne inhibovať infiltráciu neutrofilov a eozinofilov 24 hodín po stimulácii antigénom v porovnaní s kontrolnou neliečenou skupinou, čo preukázali všetky tri uvedené metódy. Účinná dávka sa pohybovala v rozsahu 3 až 100 mg/kg p. o.

(iv) Pri štúdii s podávaním viacerých dávok liečiva za deň dochádzalo ku kvantitatívne podobnej inhibícii bunkového influxu ako pri štúdii s jednou dennou dávkou.

Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú protizápalovú aktivitu, ak sa podávajú potkanom profylaktický na modeli infiltrácie leukocytov vyvolanej antigénom.

2. Inhibícia antigénom vyvolaného zápalu dýchacích ciest - štúdia pri podávaní i. p. jedenkrát denne Postup senzitizácie a stimulácie

Potkany Brown Norway sa senzitizujú v dňoch 0, 12 a 21 ovalbumínom (100 pg, i. p.) podávaným s hydroxidom hlinitým (100 mg, i. p). V dni 30 sa potkany exponujú 1 % aerosólu ovalbumínu počas 30 minút. Zvieratá sa potom vrátia do klietok.

Postup dávkovania

Testované liečivo sa miesto p. o. podáva štyrikrát intraperitoneálne. Dávkovací režim bol 30 minút pred stimuláciou a 2,4 a 8 hodín po stimulácii inhaláciou alergénu.

Postup získania tekutiny z bronchoalveolámeho výplachu (BAL) hodín po stimulácii inhaláciou antigénu sa bunky získajú z lumenu dýchacích ciest pomocou bronchoalveolámeho výplachu usmrtených zvierat a pľúca sa premyjú trikrát 5 ml alikvotmi RPMI/FCS. Premývacia kvapalina sa nechá v pľúcach počas 30 sekúnd a potom sa opatrne odstráni. Tri vzorky sa zlejú a v BAL vzorkách sa zmerajú celkové a diferenciálne počty bielych krviniek. Na zistenie celkového množstva buniek sa použije systém ARGOS a na zistenie diferenciálneho počtu buniek sa použije svetelná mikroskopia cytocentrifugovaných preparátov po vyfarbení podľa Wright-Giemsa.

Postup histopatologickej analýzy pľúc

Okamžite po BAL sa pľúca insuflujú 10 % neutrálnym pufrovaným formalínom (NBF) pod tlakom (vodný stĺpec 30 cm). Pľúca sa vyberú a umiestnia sa do nádob s 10 % NBF. Po fixácii v 10 % NBF minimálne počas 24 hodín sa pľúca spracujú v alkoholovom rade a zalejú sa do vosku. Pripravia sa pozdĺžne bločky a z každého zvieraťa sa pripraví 2 pm pozdĺžny rez na úrovni hlavnej priedušky. Rezy sa potom vyfarbia hematoxylínom a eozínom. Uskutoční sa patologické vyhodnotenie rezov a klasifikácia bronchiolámeho epitelu a submukózy.

Postup digescie pľúc

Pri niektorých štúdiách sa pľúca samotné natrávili, aby sa z nich získali zápalové bunky lokalizované v tkanive. Pri týchto štúdiách sa bunky získajú premytím ľavého pľúca RPMI/FCS, aby sa odstránila krv z buniek okamžite po BAL. Pri týchto štúdiách sa pravá strana pľúca insufluje a fixuje sa pufrovaným formalínom na histopatologickú analýzu. Pľúcne tkanivo, ktoré sa má podrobiť digescii, sa štandardizuje pri zvieratách odobratím 300 mg časti pľúcneho tkaniva a štiepením kolagenázou. Tak sa uvoľnia bunky v pľúcnom tkanive a umožní sa ich získanie. V takto získaných bunkách sa uskutoční celkové a diferenciálne sčítanie buniek.

Výsledky (í) Po inhalácii antigénu došlo k významnému vzrastu počtu eozinofílov a neutrofilov u neliečených skupín. Toto sa preukázalo významným vzrastom BAL a počtu eozinofílov a neutrofilov v BAL po štiepení a aj na základe histopatologického skóre.

(ii) Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné významne inhibovať infiltráciu neutrofilov a eozinofílov 24 hodín po stimulácii antigénom v porovnaní s kontrolnou neliečenou skupinou, čo preukázali všetky tri uvedené metódy. Účinná dávka sa pohybovala v rozsahu 3 až 100 mg/kg p. o.

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú protizápalovú aktivitu, ak sa podávajú profylaktický na potkaňom modeli antigénom vyvolanej infiltrácii leukocytov buď perorálne, alebo intraperitoneálne.

3. Inhibícia akútnej bronchokonstrikcie vyvolanej antigénom pri alergických potkanoch

Postup senzitizácie a stimulácie

Potkany Brown Norway sa senzitizujú v dňoch 0, 12 a 21 ovalbumínom (100 pg, i. p.) podávaným s hydroxidom hlinitým (100 mg, i. p.). V deň štúdie sa potkany chirurgicky pripravia na meranie pľúcnej mechaniky a mechanicky sa ventilujú. Po 5 minútovej ekvilibrácii zvieratá dostanú bolus ovalbumínu (1 mg na potkana). Zvieratá sa potom počas 15 minút sledujú a zaznamená sa maximum zmien vzhľadom na základnú Ííniu rezistencie ako odozva na stimuláciu antigénom.

Postup dávkovania

Testované liečivo sa podáva buď p. o., alebo i. p. 24 a 2 hodiny pred i. v. injekciou ovalbumínu. Množstvo zlúčeniny podávané pri tejto štúdii bolo 10 až 100 mg/kg p. o.

Výsledky

Po stimulácii antigénom bol pri neliečených kontrolných zvieratách a kontrolných zvieratách s budesonidom významný vzrast rezistencie dýchacích ciest vzhľadom na základnú líniu. Naproti tomu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu významne inhibovali bronchokonstrikciu vyvolanú antigénom.

Výsledky naznačujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú bronchokonstrikciu vyvolanú antigénom.

4. Inhibícia edému pľúc pri potkanoch vyvolaného Sephadexom a expresia génu cytokínu pri alergických potkanoch

Postup podávania Sephadexu

Samce potkanov kmeňa Sprague-Dawley (400 g) sa dávkujú i. t. vehikulom (fyziologický roztok) alebo Sephadexom (5 mg/kg) pri objeme dávky 1 ml/kg za anestézie halotanom (4 % v kyslíku počas 3 minút). Postup podávania

Liečivo sa podáva p. o. 1 hodinu pred a 5 hodín po Sephadexe i. t. pri objeme dávky 1 ml/kg.

Postup hodnotenia edému na konci testu hodín po podaní Sephadexu sa zvieratá utratia pomocou Euthatalu (1 ml/kg i. p.), srdce a pľúca sa vyberú en bloc. Vzrast čerstvej hmotnosti sa použil ako index edému. Urči sa čerstvá hmotnosť a koriguje sa na 100 g pôvodnej telesnej hmotnosti.

Postup RT-PCR (meranie expresie génu cytokínu)

RNA sa izoluje z tkaniva pľúc pomocou extrakčnej techniky guanidíniumtiokyanát-fenol-chloroform. RNA sa podrobí reverznej transkripcii na cDNA použitím AMV reverznej transkriptázy. cDNA pre IL-5, IL-4, eotaxín a GAPDH (kontrolný gén) sa amplifikuje pomocou PCR použitím oligonukleotidovej sekvencie syntetizovanej (Gibco) z publikovaných sekvencii.

PCR reagenty sa prevrstvia minerálnym olejom a amplifikácia sa uskutočňuje 25 až 35 cyklami denaturácie pri teplote 95 °C počas 1 minúty, aneláciou (nasadnutie primérov) pri teplote 55 až 65 °C počas 1 minúty a predĺžením pri teplote 72 °C počas 7 minút. PCR produkty, vyfarbené etídiumbromidom, sa podrobia elektroforéze v 2 % agarózových géloch s cieľom vizualizovať pásy cDNA.

Pásy každého cieľového fragmentu sa vizualizujú pomocou ultrafialovej transluminácie a fotografujú sa. Fotografie sa skenujú na denzitometri a integrované optické hustoty (OD x mm) každého pásu sa vypočítajú pomocou softvéru zobrazovacej analýzy (Imagemaster, Pharmacia). Pre každé zviera sa normalizuje množstvo každého cytokínového PCR produktu na množstvo GAPDH PCR produktu.

Výsledky (i) Vkvapkávanie samotného Sephadexu vyvolá značný edém (32 %).

(ii) Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú edém v závislosti od dávky pri dávkach 10, 30 a 100 mg/kg.

(iii) Sephadex spôsobil vzrast expresie Th-2 cytokínov IL-4 a IL-5 spoločne s CC chemokínom eotaxínom v pľúcach 24 hodín po stimulácii. Dochádzalo k sklonu zvýšenia expresie IL-5 a eotaxínu «RNA.

(iv) Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú expresiu L-4 «RNA v závislosti od dávky.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú opuch pľúc vyvolaný Sephadexom pri potkanoch, ktorý je spojený so znížením indukcie IL-4 Sephadexom.

5. Inhibícia uvoľňovania histamínu indukovaného antigénom pri alergických potkanoch Brown-Norway Postup senzitizácie a stimulácie

Potkany Brown-Norway sa senzitizujú v dňoch 0, 12 a 21 ovalbumínom (100 pg, i. p.) podávaným s hydroxidom hlinitým (100 mg, i. p.). V deň štúdie sa potkany chirurgicky pripravia na infúziu antigénu. Po 5 minútach ekvilibrácie dostanú zvieratá bolus ovalbumínu (1 mg na potkana). Vzorky krvi sa odoberajú 2 minúty po stimulácii ovalbumínom a hladiny histamínu v plazme sa merajú použitím histamínového ELISA testu.

Postup dávkovania

Testované liečivo sa podáva i. p. 30 minút pred stimuláciou ovalbumínom. Pri tejto štúdii sa použila iba jedna koncentrácia 30 mg/kg i. p.

Výsledky

Po stimulácii antigénom inhibítory Syk kinázy významne inhibovali uvoľňovanie histamínu vyvolané antigénom v porovnaní so skupinou liečenou len vehikulom.

Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú antigénom vyvolané uvoľňovanie histamínu.

6. Inhibícia ED-1+ alveolárnych makrofágov v pľúcnom tkanive potkanov

Postup senzitizácie a stimulácie

Potkany Brown-Norway sa senzitizujú v dňoch 0, 12 a 21 ovalbumínom (100 pg, i. p.) podávaným s hydroxidom hlinitým (100 mg, i. p.). V dni 30 sa potkany exponujú 1 % aerosólu ovalbumínu počas 30 minút. Zvieratá sa potom vrátia do klietok.

Postup dávkovania

Testované liečivo sa podáva buď p. o., alebo i. p. 24 a 2 hodiny pred injekciou i. v. bolusu ovalbumínu. Množstvo zlúčeniny podávané pri tejto štúdii sa pohybuje v rozsahu 10 až 100 mg/kg p. o.

Postup ED-1 kvantifikácie

Alveolárne makrofágy sa kvantifikujú po imunoznačení protilátkou ED-1 na rezoch tkaniva pľúc fixovaných v parafíne.

Výsledky (i) Stimulácia ovalbumínom viedla k desaťnásobnému vzrastu počtu ED-1+ makrofágov v alveolách.

(ii) Inhibícia Syk kinázy značne znížila vzrast počtu ED-1 alveolárnych makrofágov indukovaných albumínom spôsobom závislým od dávky.

SK 287882 Bó

Perorálne podávanie zlúčenín podľa vynálezu poskytne zníženie ED-1+ alveolárnych makrofágov po stimulácii ovalbumínom závislej od dávky.

7. Inhibícia neutrofílie dýchacích ciest vyvolanej antigénom pri potkanoch Brown-Norway

Postup senzitizácie a stimulácie

Postup dávkovania hodinu pred stimuláciou antigénom sa potkany perorálne dávkujú. Množstvo zlúčeniny podávané pri tejto štúdii sa pohybuje v rozsahu 10 až 100 mg/kg p. o.

Postup bunkovej analýzy hodiny po stimulácii sa bunky získajú z lumenu dýchacích ciest pomocou bronchoalveolámeho výplachu (RPMI/FCS ako sa už opísalo). Okamžite po výplachu sa pľúca prepláchnu RPMI/FCS s cieľom odstrániť nahromadené krvné bunky. Oddelí sa 300 mg tkaniva a bunky sa získajú pomocou enzymatického štiepenia (kolagenázou). Uskutoční sa diferenciálny odpočet buniek pomocou svetelnej mikroskopie preparátov po centrifugácii a vyfarbení podľa Wright-Giemsa.

Výsledky (i) 4 hodiny po stimulácii antigénom sa pozoroval významný vzrast počtu neutrofilov tak v BAL, ako aj v pľúcnom tkanive.

(ii) Zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa významne potlačil vzrast počtu neutrofilov v BAL indukovaný ovalbumínom, nie však v pľúcnom tkanive.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo selektívneho inhibítora kinázy, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde

R¹ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina každá prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí acylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-NY'Y², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -ΝΥ’Υ², skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, skupina -N(R^Ď)-SO2-R⁷, skupina -N(R^<>)-SO2-NY³Y⁴, skupina -SOj-NY'Y² a skupina -Z²R⁴;

R² je atóm vodíka, acylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C2.4alkenylová skupina alebo Ci_4alkylová skupina prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -Z'R⁸, skupina -C(=O)-NY³Y⁴, skupina -CO2R⁸, skupina -NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R^ä)-C(=O)-OR⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴ a jeden alebo niekoľko atómov halogénu;

R³ je atóm vodíka, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, C|.₄alkylová skupina, skupina -C(=O)-OR⁵ alebo skupina -C(=O)-NY³Y⁴;

R⁴ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina každá prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO, alebo jej 5-, 6- alebo 7-členný cyklický acetálový derivát, skupina -Cí^j-NY'Y², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -ΝΥ’Υ², skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R^ä)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, skupina -OR⁷ a jedna alebo niekoľko skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina a karboxy80 lová skupina;

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;

R⁶ je atóm vodíka alebo C|.₄alkylová skupina;

R⁷ je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina;

R⁸ je atóm vodíka alebo C,.₄alkylová skupina;

X¹ je atóm dusíka;

Y¹ a Y² sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C(=O)-NY³Y⁴, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, skupina -N(R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴ a skupina -OR⁷; alebo môže skupina -NY¹ Y² tvoriť cyklický amín;

Y³ a Y⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina; alebo môže skupina -NY³Y⁴ tvoriť cyklický amín;

Z¹ je atóm kyslíka alebo atóm síry;

Z² je atóm kyslíka alebo skupina S(O)_n;

n je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;

a kde (a) acyl znamená skupinu H-CO- alebo alkyl-CO-;

(b) alkyl znamená, ak sa neuvádza inak, alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže mať v reťazci 1 až 15 atómov uhlíka, prípadne môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu;

(c) alkenyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s 2 až 15 atómami uhlíka v reťazci;

(d) alkinyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu trojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s 2 až 15 atómami uhlíka v reťazci;

(e) aryl ako skupina alebo časť skupiny označuje:

(i) monocyklickú alebo multicyklickú aromatickú karbocyklickú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka; alebo (ii) čiastočne nasýtenú multicyklickú aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorej aryl a cykloalkyl alebo cykloalkenyl sú spolu kondenzované za tvorby cyklickej štruktúry, ak nieje uvedené inak, arylové skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z acylovej skupiny, acylaminoskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, alkyléndioxyskupiny, alkylsulfinylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny, alkyltioskupiny, aroylovej skupiny, aroylaminoskupiny, arylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, arylalkyloxykarbonylovej skupiny, arylalkyltioskupiny, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, aryltioskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, heteroaroylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, heteroarylalkyloxyskupiny, heteroaroylaminoskupiny, heteroaryloxyskupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, skupiny -NY³Y⁴, skupiny -CONY³Y⁴, skupiny -SO2NY³Y⁴, -NY³-C(=O)-alkylovej skupiny, -NY³SO2-alkylovej skupiny alebo alkylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo skupinou -NY³Y⁴;

(e) heteroaryl ako skupina alebo časť skupiny označuje:

(i) aromatickú monocyklickú alebo multicyklickú organickú skupinu s 5 až 10 členmi kruhu, kde jeden alebo niekoľko členov kruhu je/sú iné prvky ako uhlík, prípadne substituovanú, ak sa neuvádza inak, jedným alebo viacerými substituentmi arylovej skupiny, ako sú definované; (ii) čiastočne nasýtenú multicyklickú heterokarbocyklickú skupinu, ktorej heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina alebo cykloalkenylová skupina sú navzájom kondenzované za tvorby cyklickej štruktúry, prípadne substituovanú, ak sa neuvádza inak, jedným alebo viacerými substituentmi arylovej skupiny, ako sú definované;

(f) cykloalkyl znamená nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovaný oxoskupinou;

(h) heterocykloalkyl znamená:

(i) cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 členov v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov alebo heteroatóm obsahujúcich skupín zvolených z O, S a NY⁷, a môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou;

(ii) čiastočne nasýtenú multicyklickú heterokarbocyklickú skupinu, v ktorej arylový, alebo heteroarylový kruh, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi arylovej skupiny, a heterocykloal81 kýlová skupina sú navzájom kondenzované za tvorby cyklickej štruktúry;

a ich zodpovedajúce N-oxidy; a farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty, takýchto zlúčenín a ich N-oxidy; spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo excipientmi.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) ako je definovaná v nároku 1, okrem nasledovných zlúčenín: 6-fenyl-577-pyrolo[2,3-ó]pyrazín,

6-(4-metoxyfenyl)-5/7-pyrolo[2,3-Z?]pyrazín,

6-(4-chlórfenyl)-5H-pyrolo[2.3-0]pyrazín,

6- (2-chlórfenyl)-5í/-pyrolo [2,3 -ó] pyrazín,
3 -mety 1-6-feny 1-5/7-pyro lo [2,3 -ó]pyrazín,

2-metyl-6-fenyl-5//-pyrolo[2,3-Z>]pyrazín a

7- metyl-6-fenyl-577-pyrolo[2,3-ň]pyrazín.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R¹ je prípadne substituovaná heteroarylová skupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R¹ je prípadne substituovaná azaheteroarylová skupina.
5. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R¹ je prípadne substituovaná indolylová skupina, prípadne substituovaná furylová skupina, prípadne substituovaná pyridylová skupina, prípadne substituovaná pyrolylová skupina, prípadne substituovaná pyrazolylová skupina, prípadne substituovaná chĺnolylová skupina, prípadne substituovaná izochinolylová skupina, prípadne substituovaná imidazolylová skupina, prípadne substituovaná indazolylová skupina, prípadne substituovaná indolizinylová skupina, prípadne substituovaná tetrahydro indolizinylová skupina alebo prípadne substituovaná indazolinylová skupina.
6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3 až 5, kde prípadnými substituentmi v rámci skupiny R¹ sú jedna alebo viac skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-R⁴, skupina -C(=O)-NY'Y², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -ΝΥ'Υ² a skupina -OR⁴.
7. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R¹ je prípadne substituovaná arylová skupina.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R¹ je fenylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, atóm halogénu, skupina R⁴, skupina -NY¹ Y² a skupina -OR⁴.
9. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 8, kde R² je atóm vodíka.
10. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 8, kde R² je atóm halogénu.
11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 8, kde R² je C|.₄alkylová skupina prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou alebo skupinou -CONY³Y⁴.
12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 8, kde R² je C₂.₄alkenylová skupina.
13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 12, kde R³ je atóm vodíka.
14. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 12, kde R³ je prípadne substituovaná arylová skupina.
15. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 12, kde R³ je prípadne substituovaná fenylová skupina.
16. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 12, kde R³ je C!_₄alkylová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (la) (R¹⁰) (la), kde

R², R³, R⁴, R⁷ a X¹ sú definované ako v nároku 1;

R⁹ je atóm vodíka, skupina R⁴, alkenylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina;

R¹⁰je alkenyloxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-R⁴, skupina -C(=O)-NY'Y², skupina -OR⁴, skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, skupina -N(R⁶)-SO₂-R⁷ alebo skupina-NY¹ Y²; a p je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;

a farmaceutický prijateľné soli, a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca (la).
18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R² je atóm vodíka.
19. Zlúčenina podľa nároku 17 alebo 18, kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo Ci_₄alkylová skupina.
20. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 17 až 19, kde R⁹ je:

(i) atóm vodíka;

(ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

(iii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou;

(iv) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -N(R⁶)C(=O)-R⁷;

(v) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -C(=O)-NY‘y² alebo (vi) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou.
21. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 17 až 20, kde R¹⁰ je:

(i) hydroxylová skupina;

(ii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina;

(iii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina, každá z týchto skupín je substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxylovými skupinami;

(iv) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami;

(v) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, každá z týchto skupín je substituovaná jednou alebo niekoľkými karboxylovými skupinami;

(vi) skupina -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -Cí^j-NY'Y²;

(vii) skupina -N(R⁶)-C(=O)-R⁷;

(viii) skupina -CONY'Y²;

(ix) karboxylová skupina;

(x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou;

(xi) heteroarylová skupina;

(xii) skupina -C(=O)-R⁴, kde R⁴ je alkylová skupina; alebo (xiii) tetrazolylová skupina, alebo N-metyltetrazolylová skupina.
22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R¹⁰ je viazaná v polohe 5 indolylového kruhu.
23. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (lb) kde R², R³, R⁹, R¹⁰, X¹ a p sú, ako je definované v nároku 17, a farmaceutický prijateľné soli, a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca (lb).
24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde R² je atóm vodíka.
25. Zlúčenina podľa nároku 23 alebo 24, kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo C_t_₄alkylová skupina.
26. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 23 až 25, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
27. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 23 až 26, kde p je 0.
28. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (Ic) (Ic), kde R², R³, R⁹, R¹⁰, X¹ a p sú, ako je definované v nároku 17, a farmaceutický prijateľné soli, a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca (lc).
29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde R² je atóm vodíka.
30. Zlúčenina podľa nároku 28 alebo 29, kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo Ci.₄alkylová skupina.
31. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 28 až 30, kde R⁹ je atóm vodíka alebo C|.₄alkylová skupina.
32. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 28 až 31, kde p je 1.
33. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 28 až 32, kde R.¹⁰ je heteroarylová skupina.
34. Zlúčenina podľa nároku 33, kde R¹⁰ je viazaná v polohe 4 pyrolového kruhu.
35. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (Id) kde R², R³, R¹⁰, X¹ a p sú, ako je definované v nároku 17, a farmaceutický prijateľné soli, a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca (Id).
36. Zlúčenina podľa nároku 35, kde R² je atóm vodíka, C|_4alkylová skupina, C|.4alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY³Y⁴, Cj^alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, C).4alkytová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou alebo C|.₄alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou.
37. Zlúčenina podľa nárokov 35 alebo 36, kde R³ je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo Ci.₄alkylová skupina.
38. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 35 až 37, kde p je 1.
39. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 35 až 38, kde R¹⁰ je alkylová skupina.
40. Zlúčenina podľa nároku 39, kde R¹⁰ je viazaná v polohe 4 fenylového kruhu.
41. Zlúčenina podľa nároku 2, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: 6-(5-metoxy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5H-pyrolo[2,3-ó]pyrazín;

{l-[l-metyl-3-(5//-pyrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yloxy]cyklobutyl} metanol;

a farmaceutický prijateľné soli a solváty takýchto zlúčenín.
42. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát takejto zlúčeniny na použitie v terapii.
43. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie zápalových ochorení.
44. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie astmy.
45. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie psoriázy.
46. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie zápalu kĺbov.
47. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie zápalového ochorenia čriev.
48. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie rakoviny.
49. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie astmy.
50. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie psoriázy.
51. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie zápalu kĺbov.
52. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie zápalového ochorenia čriev.
53. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie rakoviny.