CZ20022207A3 - Nové azaindolové deriváty, jejich pouľití a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Nové azaindolové deriváty, jejich pouľití a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022207A3
CZ20022207A3 CZ20022207A CZ20022207A CZ20022207A3 CZ 20022207 A3 CZ20022207 A3 CZ 20022207A3 CZ 20022207 A CZ20022207 A CZ 20022207A CZ 20022207 A CZ20022207 A CZ 20022207A CZ 20022207 A3 CZ20022207 A3 CZ 20022207A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyrrolo
compound according
compound
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20022207A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301750B6 (cs
Inventor
Paul Joseph Cox
Tahir Nadeem Majid
Justine Yeun Quai Lai
Andrew David Morley
Shelley Amendola
Stephanie Deprets
Chris Edlin
Original Assignee
Aventis Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9930698.7A external-priority patent/GB9930698D0/en
Application filed by Aventis Pharma Limited filed Critical Aventis Pharma Limited
Publication of CZ20022207A3 publication Critical patent/CZ20022207A3/cs
Publication of CZ301750B6 publication Critical patent/CZ301750B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných azaindolů, jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a jejich farmaceutického použití při léčení chorob, které mohou být ovlivněny inhibici proteinových kináz.
Dosavadní stav techniky
Proteinové kinázy se účastní signalizace, která řídí aktivaci, růst a diferenciaci buněk jako odpověď na extracelulární mediátory a změny prostředí. Obecně se tyto kinázy dělí do několika skupin; některé výhodně fosforylují serinové a/nebo threoninové zbytky a některé výhodně fosforylují tyrosinové zbytky [S. K. Hanks a T. Hunter, FASEB. J. 1995, 9, strana 576-596]. Mezi serinové/threoninové kinázy patří například isoformy proteinové kinázy C [A. C. Newton, J. Biol. Chem. 1995, 270, strana 28495-28498] a skupina na cyklinu závislých kináz, jako je cdc2 [J.Pins, Trends in Biochemical Sciences 1995, 18, strana 195-197]. Mezi tyrosinové kinázy patří membránové receptory růstového faktoru, jako je receptor epidermálního růstového faktoru [S. Iwashita a M.Kobayashi, Celular Signaling 1992, 4, strana 123-132] a cytosolické nereceptorové kinázy, jako jsou p56tck, p59fYn, ZAP-70 a csk kinázy [C. Chán a kol., Ann. Rev. Immunol. 1994, 12, strana 555-592].
Příliš vysoká aktivita proteinové kinázy se objevuje u řady chorob, které jsou následkem abnormální funkce buněk, která může být přímo nebo nepřímo, například selháním správného kontrolního mechanismu kinázy, spojena například s mutací, nadměrnou expresí nebo nevhodnou aktivací enzymu; nebo způsobena malou produkcí cytokinů nebo růstových faktorů, které se rovněž účastní přenosu signálů po nebo proti kináze. Ve všech • · · · •· « ·· ·· ·· • · · · · · ·
• · · · · · · ···· ··· ·· * · těchto případech může mít příznivý vliv selektivní inhibice působení kinázy.
Syk je 72-kDa cytoplasmická proteinová tyrosinová kináza, která je exprimována různými hematopoietickými buňkami a je klíčovým prvkem některých kaskád, které spojují antigenové receptory a buněčné reakce. Proto hraje Syk ústřední roli při signalizaci vysoké afinity IgE receptoru, FceRl, v buňkách prsu a při signalizaci receptorového antigenu u lymfocytů T a B. Signální přenosové cesty mají u buněk prsu a buněk T a B společné rysy. Vazebná místa ligandu receptoru postrádají vnitřní aktivitu tyrosinové kinázy, ale interagují s převodními podjednotkami, které obsahují imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAMs) [M.Reth, Nátuře, 1989, 338, strany 383384] . Tyto motivy jsou přítomny v β i γ podjednotkách FceRl, v ξ-podjednotce receptoru buněk T (TCR) a v IgGa a IgG β podjednotkách B buněčných receptoru (BCR). [N. S. van Oers a A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, strany 227-236]. PO navázání antigenu a multimerizaci se ITAM zbytky fosforylují proteinovou tyrosinovou kinázou ze skupiny Src. Syk patří do unikátní skupiny tyrosinových kináz, které mají dvě dcojice Src homologických 2 (SH2) domén a C-koncovou katalytickou doménu. Tyto SH2 domény se váží s vysokou afinitou k ITAMs a tato SH2-spojená asociace Syk s aktivovaným receptorem stimuluje aktivitu Syk kinázy a lokalizuje Syk v plasmové membráně.
U Syk deficitních myší je inhibována degranulace buněk prsní žlázy, což naznačuje, že se jedná o důležitý cíl vývoje činidel stabilizujících buňky prsní tkáně [P. S. Costelo, Oncogene, 1996, 13, strany 2595-2605]. Podobné studie dokázaly kritickou roli Syk v BCR a TCR signalizaci [A. M. Cheng, Nátuře, 1995, 378, strany 303-306, (1995) a D. H. Chu a kol., Immunological Reviews, 1998, 165, strany 167-180]. Syk se také účastní přežití eosinofilu jako reakce na IL-5 a GM-CSF • · [S. Yousefi a kol., J. Exp. Med., 1996, 183, strany 14071414]. Vzdor klíčové roli u buněk prsní žlázy a u BCR a T buněk je velmi málo známo o mechanismu, kterým Syk přenáší efektory. Jako substráty Syk u B buněk a buněk prsní žlázy se ukázaly být dva adaptérové proteiny a to BLNK (spojovací protein buněk, SLP-65) a SLP-76, které byly postulovány jako rohraní mezi Syk a efektory [M. Ishiai a kol., Immunity, 1999, 10, strany 117-125 a L. R. Hendricks-Taylor a kol., J. Biol. Chem, 1997, 272, strany 1363-1367] . Dále se zdá, že Syk hraje důležitou roli v signální dráze CD40, který hraje důležitou roli při proliferaci buněk B [M.Faris a kol.
J. Exp. Med. ,
1994, 179, strany 1923-1931].
Syk se dále účastní aktivace krevních destiček stimulovaných nízkoafinitním receptorem IgG (Fc gamma-RIIA) nebo stimulovaných kolagenem [F.Yanaga a kol., Biochem. J. , 1995, 311, (Pt. 2) strany 471-478] .
Fokální adhezní kináza (FAK) je nereceptorová tyrosinová kináza, která se účastní integrinem zprostředkovaných signálních přenosových drah. FAK se kolokalizuje s integriny ve fokálních kontaktních místech a aktivace FAK a fosforylace jejího tyrosinu byla prokázána v řadě buněčných typů jako závislá na vazbě integrinů na jejich extracelulární ligandy. Výsledky některých studií podporují hypotézu, že by inhibitory FAK mohly být vhodné pro léčení rakoviny. Například FAK-deficitní buňky špatně migrují následkem chemotaktických signálů a vysoká exprese C-koncových domén FAK blokuje rozptyl a chemotaktickou migraci (Sieg a kol., J. Cell Science 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. a Parsons T., Cell 1997, 97,
221-231); a návíc nádorové buňky ošetřené FAK antioligonukleotidy ztrácejí své připojení a podléhají apoptose (Xu a kol.,
Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Nadměrná exprese FAK byla publikována u rakoviny prostaty, prsu, štítné žlázy, • · · · • * * ·
tlustého střeva a plic. Úroveň exprese FAK má přímý vztah s nádory, které vykazují nejagresivnější fenotyp.
Pro embrionální vývoj a organogenezi má klíčový význam angiogeneze nebo tvorba nových cév vývojem z preexistující vaskulatury. Abnormálně rozvinutá neovaskularizace se vyskytuje u revmatoidni arthritidy, diabetické retinopatie a během vývoje nádoru (Folkman, Nat. Med. 1995, 1, 27-31.). Angiogeneze je komplexní mnohastupňový proces, který zahrnuje aktivaci, migraci, proliferaci a přežívání endothelových buněk. Řada studií v oblasti angiogeneze nádoru v posledních dvaceti letech definovala řadu terapeutických cílů zahrnujících kinázy, proteasy a integriny, což vedlo k objevení řady nových antiangiogenických činidel včetně inhibitorů KDR, z nichž některé se již klinicky testují (Jekunen a kol., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.). Inhibitory angiogeneze lze použít v první linii, jako podporu a také preventivně při vzniku nebo návratu malignit.
U kavasinek a drosofil byly nalezeny některé proteiny, které se účastní segregace chromsomů a tvorby vřeténka. Rozrušení těchto proteinů vede ke špatné segregaci chromosomů a monopolárním nebo přerušeným vřeténkům. Mezi tyto kinázy patří Ipll a aurorové kinázy S. cerevisiae a drosofily, které jsou nutné pro sepraci centrosomů a segregaci chromsomů. Několik laboratoří v poslední době klonovalo a charakterizovalo jeden lidský homlog kavasinkové Ipll. Tato kináza označovaná jako Aurora2, STK15 nebo BTAK patří do skupiny serinových/threoninových kináz. Bischoff a kol. prokázali, že Aurora2 je onkogen a je rozšířena v lidských kolorektálních rakovinných buňkách (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065) a byla také prokázána v nádorech epitelu, jako je rakovina prsu.
• · ······· ·· ·· ···
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová skupina substituovaných azaindolů, které mají významné farmaceutické vlastnosti, zejména schopnost inhibovat proteinové kinázy, konkrétněji schopnost selektivně inhibovat kinázu Syk.
Proto je jedním předmětem podle předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I:
kde:
R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina každá popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří acylová skupina, alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R4, skupina -C (=0)-NY1Y2, skupina -C(=O)-OR5, skupina -NY1Y2, skupina -N (R6) -C (=0) -R7, skupina -N (R6)-C (=0) NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-OR7, skupina -N (R6) -SO2-R7, skupina -N (R6) -SO2-NY3Y4, skupina -SO2-NYXY2 a skupina -Z2R4;
R2 je atom vodíku, acylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -Z^8, skupina -C (=0)-NY3Y4, skupina -CO2R8, skupina -NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N(R6)C(=O)-NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-OR7, skupina -N (R6) -SO2-R7, skupina -N (R6)-SO2-NY3Y4 a jeden nebo několik atomů halogenů;
R3 je atom vodíku, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, nižší alkylová skupina, skupina -C(=O)-OR5 nebo skupina -C(=O)-NY3Y;
R4 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina každá popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO (nebo její 5-, 6- nebo 7-členný cyklický acetalový derivát), skupina -C(=0)NYXY2, skupina -C(=O)-OR5, skupina -NY1Y2, skupina -N (R6) C(=0)-R7, skupina -N (R6)-C (=0)-NY3Y4, skupina -N (R6)-SO2-R7, skupina -N (R6) -SO2-NY3Y4, skupina -OR7 a jedna nebo několik skupin vybraných z hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
R6 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
R7 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina;
R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X1 je atom dusíku, skupina CH, skupina C-halogen, skupina C-CN, skupina C-R7, skupina C-NY3Y4, skupina C-OH, skupina C-Z2R7, skupina C-C(=O)-OR5, skupina C-C (=0)-NY3Y4, skupina C-N(R8)C(=O)-R7, skupina C-SO2-NY3Y4, skupina C-N (R8)-SO2-R7, C-alkenylová skupina, C-alkynylová skupina nebo skupina C-NO2;
• ·
Y1 a Υ2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C (=0)-NY3Y4, skupina -C(=0)-0R5, skupina NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N (R6) -C (=0) -NY3Y4, skupina -N (R6)-SO2-R7, skupina -N (R6)-SO2-NY3Y4 a skupina -OR7; nebo může skupina -ΝΥ3Υ2 tvořit cyklický amin;
Y3 a Y4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina; nebo může skupina -NY3Y4 tvořit cyklický amin;
Z1 je atom kyslíku nebo síry;
z2 je atom kyslíku nebo skupina S(0)n;
n je číslo 0 nebo celé číslo 1 nebo 2;
a jejich odpovídající N-oxidy, jejich předléčiva, jejich kyselinové bioisostery; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a jejich předléčiva a jejich kyselinové bioisostery; spolu s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami.
Dalším předmětem podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I definované výše s vyloučením sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří
2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-bromfenyl)-3-methyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, methylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
5-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenylIH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzoová kyselina, 2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-methyl-fenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, isopropylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzoové kyseliny, 2-fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-brom-2fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3ylkarboxaldehyd, 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-acetonitril, 2-fenyl-3-prop-l-enyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-feny1-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, dimethyl-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)amin,
2,2'-difenyl-1H,1Ή-[3,3']bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl], 2-(2feny1-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetamid, 3-allyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetonitril, 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3karbaldehyd, 3-morfolin-4-ylmethyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, N-[2-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]acetamid, β-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4-chlorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(2-chlor-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 3methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin a 7-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
V tomto popisu označuje termín „sloučeniny podle předkládaného vynálezu (a jeho ekvivalenty) sloučeniny obecného vzorce I popsané výše a zahrnuje podle kontextu i předléčiva, farmaceuticky přijatelné soli a solváty například hydráty. Podobně u meziproduktů, ať už jsou nárokovány samostatně či nikoliv, se tím podle kontextu myslí i jejich soli a solváty. Pro úplnou srozumitelnost jsou někdy uvedeny i v textu, pokud to • · · · ···· · · · ·· • · ····· « · • · ·· » · · · · · • · ·♦·· ·· ···· · ·· ·· · · · · kontext umožňuje, ale tyto příklady jsou čistě ilustrativní a nevylučují další případy.
Pokud není uvedeno jinak, mají termíny uvedené v popisu následující významy:
„Pacient označuje člověka i další savce.
„Kyselinový bioisoster je skupina, která vykazuje chemickou a fyzikální podobnost, která vede k velmi podobným biologickým vlastnostem jako má karboxylové skupina (viz. Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry 1986, 21, str. 283; „Bioisosterism in Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, strany
576-579; „Application Of Bioisosterism To New Drug Design; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, strany 34-38; „Bioisosteric Replacement a Development Of Lead Compounds in Drug Design; Graham, Theochem, 1995, 343, strany 105-109; „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions v Bioisosteres). Příklady vhodných bioisosterů kyselin jsou skupina -C(=O)-NHOH, skupina -C(=0)-CH2OH, skupina —C(=0) — CH2SH, skupina -C(=0)-NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, alkylsulfonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-methoxykarbamoylová skupina, 3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylová skupina nebo heterocyklické fenoly, jako je 3-hydroxyisoxazolylová skupina a 3-hydoxy-l-methylpyrazolylová skupina.
„Acylová skupina je skupina H-CO- nebo alkyl-CO- skupina, jejíž alkylová skupina je definovaná níže.
„Acylaminoskupina je acyl-NH- skupina, jejíž acylová skupina je definovaná níže.
„Alkenylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená se 2 až 15 atomy uhlíku v řetězci. Výhodné alkeny10 lové skupiny mají 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci; výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku v řetězci (například 2 až 4 atomy uhlíku). „Rozvětvený znamená, že je k lineárnímu řetězci řetězci, zde k lineární alkenylové skupině, připojena jedna nebo několik nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. „Nižší alkenylová skupina jsou 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Příklady alkenylových skupin jsou ethenylová skupina, propenylová skupina, n-butenylová skupina, i-butenylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, cyklohexylbutenylová skupina a decenylová skupina.
„Alkenyloxyskupina je alkenyl-O- skupina, jejíž alkenylová skupina je definovaná výše. Exemplární příklad alkenyloxyskupiny je allyloxyskupina.
„Alkoxyskupina je skupina alkyl-O-, jejíž alkylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad alkoxyskupiny je difluormethoxyskupina, methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina a heptoxyskupina.
„Alkoxykarbonylová skupina je skupina alkyl-O-CO-, jejíž alkylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad alkoxykarbonylové skupiny je methoxyskupina a ethoxykarbonylová skupina.
„Alkylová skupina je, pokud není uvedeno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít v řetězci 1 až 15 atomů uhlíku a popřípadě může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů uhlíku. „Nižší alkylová skupina jako skupina nebo část nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny nebo nižší alkylsulfonylové skupiny je, pokud není uvedeno jinak, ali• ·» ·« » · · · · · ·«·· ··· ···« • · ««·»· · » · fatická uhlovodíková skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad alkylové skupiny je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a dodecylová skupina. Exemplární příklad alkylové skupina skupiny substituované jedním nebo několika atomy halogenů je trifluormethylová skupina.
„Alkylenová skupina je alifatická dvojvazná skupina odvozená od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad alkylenových skupin jsou methylenová, ethylenová a trimethylenová skupina.
„Alkylendioxyskupina je skupina -O-alkylen-O-, kde alkylenová skupina je definována výše. Příklady alkylendioxyskupin jsou methylendioxyskupina a ethylendioxyskupina.
„Alkylsulfinylová skupina je skupina alkyl-SO-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Výhodné alkylsulfinylové skupiny jsou ty, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkylsulfonylová skupina je skupina alkyl-SC>2-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Výhodné alkylsulfonylové skupiny jsou ty, jejichž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina alkyl-SO2-NHC(=0)-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou ty, jejich alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkylthioskupina je skupina alkyl-S-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad alkylthioskupiny je methylthioskupina, ethylthioskupina, isopropylthioskupina a heptylthioskupina.
v « N 9 W » » 9« 9«
9999 «99 9999 « «999· 99 9
9 999· >99 • 999 »9 9 99 99 99 9 9*9 „Alkynylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená a může v řetězci obsahovat 2 až 15 atomů uhlíku. Výhodné alkynylová skupiny mají v řetězci 2 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 6 atomů atomů uhlíku (například 2 až 4 atomy uhlíku). Exemplární příklady alkynylové skupiny jsou ethynylová skupina, propynylová skupina, n-butynylová skupina, i-butynylová skupina, 3-methylbut-2-ynylová skupina a n-pentynylová skupina.
„Aroylová skupina je skupina aryl-CO-, jejíž arylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad aroylové skupiny je benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.
„Aroylaminoskupina je skupina aroyl-ΝΗ-, jejíž aroylová skupina je popsána výše.
„Arylová skupina jako skupina nebo část skupiny je:
(i) popřípadě substituovaná monocyklická nebo multicyklická aromatická karbocyklická skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina; nebo (ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická aromatická karbocyklická skupina, jejíž arylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury, jako je tetrahydronaftylový, indenylový nebo indanylový kruh.
Pokud není uvedeno jinak, arylová skupina může být substituovaná jedním nebo několika substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, kde „substituent arylové skupiny může být například acylová skupina, acylaminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylendioxyskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioskupina, aroylová skupina, aroylaminoskupina, arylová skupina, arylalkyloxyskupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, aryl13 • w ·<♦ ♦· *· • * 4 · 4 4 • β·* « c 4 <· .- 14· · 4 • · « · » *· «· ·· ···· alkylthioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioisoster), kyanoskupina, atom halogenu, heteroaroylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, heteroaroylaminoskupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -NY3Y4, skupina -CONY3Y4, skupina -SC>2NY3Y4, -NY3-C (=0) alkylová skupina, -NY3S02alkylová skupina nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo skupinou -NY3Y4.
„Arylalkylová skupina je skupina aryl-alkyl-, jejíž arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány výše. Výhodné arylalkylové skupiny obsahují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplárními příklady arylalkylových skupin jsou benzylová skupina, 2-fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina .
„Arylalkyloxyskupina je skupina arylalkyl-Ο-, jejíž arylalkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad arylalkyloxyskupiny je benzyloxyskupina a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupina.
„Arylalkyloxykarbonylová skupina je skupina arylalkyl-O-CO-, jejíž arylalkylová skupina je definována výše. Exemplární příklad arylalkyloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
„Arylalkylthioskupina je skupina arylalkyl-S-, jejíž arylalkylová skupina je definována výše. Exemplární příklad arylalkylthioskupiny je benzylthioskupina.
„Aryloxyskupina je skupina aryl-Ο-, jejíž arylová skupina je definována výše. Exemplární příklad aryloxyskupin jsou fenoxy14 ·· «· ·· ♦··· skupina a naftoxyskupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná.
„Aryloxykarbonylová skupina” je skupina aryl-O-C(=0)jejíž arylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad aryloxykarbonylové skupiny je fenoxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina.
„Arylsulfinylová skupina je skupina aryl-SO-, jejíž arylová skupina je popsána výše.
„Arylsulfonylová skupina” je skupina aryl-S02-, jejíž arylová skupina je popsána výše.
„Arylsulfonylkarbamoylová skupina” je skupina aryl-S02~NHC(=0)-, její arylová skupina je popsána výše.
„Arylthioskupina” je skupina aryl-S-, jejíž arylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad arylthioskupiny je fenylthioskupina a naftylthioskupina.
„Azaheteroarylová skupina” je aromatická karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 kruhových atomů, z nichž jeden je atom dusíku a ostatní jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, kyslíku, síru a dusíku. Příklady azaheteroarylových skupin jsou benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, indazolinylová skupina, indolylová skupina, isochinolinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a tetrahydroindolizinylová skupina.
„Cyklický amin je 3 až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, kde jeden z kruhových atomů uhlíku je nahrazen atomem dusíku a který (i) může také obsahovat další skupiny obsahující heteroatom, jako je atom kyslíku, síry, skupina SO2 nebo skupina NY7 (kde Y7 • «
.................
je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, skupina -C(=O)-R7, skupina -C(=O)-OR7 nebo skupina -SO2R7) ; a (ii) může být spojen s další arylovou skupinou (například fenylovou skupinou), heteroarylovou skupinou (například pyridylovou skupinou), heterocykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, za vzniku bicyklického nebo tricyklického kruhového systému. Exemplární příklad cyklického aminu je pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pyrindolin, tetrahydrochinolin apod.
„Cykloalkenylová skupina je nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující alepoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík 3 až 10 atomů uhlíku. Exemplární příklad monocyklického cykloalkenylového kruhu je cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptenyl.
„Cykloalkylová skupina je nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaný oxoskupinou. Exemplární příklad monocyklického cykloalkylového kruhu je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.
„Cykloalkylalkylová skupina skupina cykloalkyl-alkyl-, jejíž cykloalkylová skupina a alkylová skupina jsou popsány výše. Exemplární příklady monocyklických cykloalkylalkylových skupin jsou cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cykloheptylmethylová skupina .
„Atom halogenu označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodné jsou atomy fluoru a chloru.
• ·
.................
„Heteroaroylová skupina skupina heteroaryl-C(=0)jejíž heteroarylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad heteroarylové skupiny je pyridylkarbonylová skupina.
„Heteroaroylaminoskupina je skupina heteroaroyl-ΝΗ-, jejíž heteroarylová skupina je popsána níže.
„Heteroarylová skupina jako skupina nebo část skupiny je:
(i) popřípadě substituovaná aromatická monocyklická nebo multicyklická organická skupina s 5 až 10 kruhovými atomy, z nichž jeden nebo několik jsou atomy jiných prvků než uhlíku, například dusíku, kyslíku nebo síry (příklady takových skupin jsou benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, isoxazolylová skupina, isochinolinylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,3, 4-thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina a triazolylová skupina, které jsou popřípadě substituované, pokud není uvedeno jinak, jednou nebo několika arylovými substituenty definovanými výše);
(ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury (příklady takových skupin jsou pyrindanylové skupiny popřípadě substituované jedním nebo několika „arylovými substituenty definovanými výše, pokud není uvedeno jinak). Případné substituenty jsou, pokud není uvedeno jinak, jedna nebo několik „arylových skupin definovaných výše.
• · · · · · · ·· ·· · · · · · · „Heteroarylalkylová skupina je skupina heteroaryl-alkyl-, jejíž heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou popsány výše. Výhodné heteroarylalkylové skupiny obsahují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad heteroarylalkylové skupiny je pyridylmethylová skupina.
„Heteroarylalkyloxyskupina je skupina heteroarylalkyl-O-, jejíž heteroarylalkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad heteroaryloxyskupiny je popřípadě substituovaná pyridylmethoxyskupina.
„Heteroaryloxyskupina je skupina heteroaryl-Ο-, jejíž heteroarylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad heteroaryloxyskupiny je popřípadě substituovaná pyridyloxyskupina.
„Heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina heteroaryl-S02~NH-C(=0)- jejíž heteroarylová skupina je popsána výše.
„Heterocykloalkylová skupina je:
(i) cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 kruhových atomů, z nichž je jeden nebo několik heteroatomů nebo heteroatom-obsahujích skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a skupina NY7, a popřípadě může být substituovaná oxoskupinou;
(ii) částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž každý arylový (nebo heteroarylový) kruh může popřípadě být substituovaný jedním nebo několika „arylovými substituenty, a heterocykloalkylová skupina spojené dohromady za vzniku cyklické struktury. (Příklady takových skupin jsou chromanylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina, indolinylová skupina a pyrindolinylová skupina).
„Heterocykloalkylalkylová skupina je heterocykloalkyl-alkylskupina, jejíž heterocykloalkylová a alkylová skupina jsou popsány výše.
« ·
.................
„Předléčivo je sloučenina, která je in vivo přeměnitelná metabolickými prostředky (například hydrolýzou) na sloučeninu vzorce I včetně jejích N-oxidů. Například může být in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu ester sloučeniny vzorce I, která obsahuje hydroxylovou skupinu. Alternativně může být in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu ester sloučeniny vzorce I, která obsahuje karboxyskupinu.
Vhodné estery sloučenin vzorce I obsahujících hydroxylovou skupinu jsou například acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, šťavelany, salicyláty, propionáty, jantaráty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoylvínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Vhodné estery sloučenin vzorce I obsahujícíh karboxyskupinu jsou například popsány v publikaci F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, strana 379.
Vhodné estery sloučenin vzorce I obsahujících ve skupině -L1-Y karboxyskupinu i hydroxylovou skupinu jsou laktony vzniklé eliminací vody z uvedené karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny. Příklady takových laktonů jsou kaprolaktony a butyrolaktony.
Zejména vhodnou skupinou esterů sloučenin vzorce I obsahujících hydroxylovou skupinu lze připravit z kyselin popsaných v publikaci Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, strany 2503-2507 a zahrnují substituované (aminomethyl)benzoáty, například dialkylaminomethylbenzoáty, ve kterých dvě alkylové skupiny mohou být buď spojeny a/nebo mohou být přerušeny atomem kyslíku nebo popřípadě substituovaným atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, konkrétněji (morfolinomethyl)benzoáty, například 3- nebo 4-(morfolinomethyl)benzoáty • · · · • · · · • · · · · a · « · · · · a (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty, například 3- nebo 4-(4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují karboxylovou skupinu nebo dostatečně kyselý bioisoster, mohou tvořit adiční bázické soli, které jsou pro použití vhodnější formou; v praxi se použití soli vlastně rovná použití volné kyseliny. Báze, které lze použít pro přípravu bázických adičních solí zahrnují vhodně ty, které reakcí s volnými kyselinami tvoří farmaceuticky přijatelné soli tj. soli, jejichž kationty jsou pro pacienty ve farmaceutické dávce netoxické, takže výhodné inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky kationtů. Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, Ν,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, hydroxid tetramethylamonný apod.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bázické a vhodné pro použití ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Kyselé adiční soli jsou pro použití vhodnější a v praxi se použití soli v podstatě rovná použití volné báze. Kyseliny, které lze použít pro přípravu kyselých adiční solí, vhodně zahrnují ty, které reakcí s volnou bází poskytují farmaceuticky přijatelné soli tj. soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutické dávce soli pro pacienty netoxické, takže výhodné inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky aniontů. Přestože jsou výhodné farmaceuticky přijatelné • · · · soli uvedených bázických sloučenin, jsou jako zdroj volné báze vhodné všechny obvyklé kyselé adiční soli, i když konkrétní sůl sama o sobě je žádoucí pouze jako meziprodukt, jako například pokud sůl vzniká jen pro účely čištění a identifikace, nebo pokud se používá jako meziprodukt přípravy farmaceuticky přijatelných solí intovou výměnou. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od minerálních a organických kyselin a zahrnují hydrohalogenidy, například hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleáty, methylen-bis-b-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoylvínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Soli podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jednak jako aktivní sloučeniny a jednak pro účely čištění například využitím rozdílů v rozpustnosti mezí solí a původní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami technikami, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.
S odkazem na vzorec I uvedený výše, jsou výhodné následující skupiny:
R1 může zejména být popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, zejména popřípadě substituovaná azaheteroarylová skupina. Exemplární příklad popřípadě substituovaných azaheteroarylových skupin jsou indolylová skupina, furanylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, imidazolylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová skupina, tetrahydroindolizinylová skupina a indazolinylová skupina. Případné substituenty jsou jedna nebo několik skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, karboxylová skupina (nebo • · · ·
její bioisoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina R4, skupina -C(=O)-R4, skupina -C (=0)-NY1Y2, skupina -NY1Y2 a skupina -OR4. Skupina R1 je výhodněji popřípadě substituovaná indolylová skupina, popřípadě substituovaná indolizinylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrolylová skupina a zejména popřípadě substituovaná indol-3-ylová skupina, indolizin-l-ylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrol-3-ylová skupina.
R1 může zejména také být popřípadě substituovaná arylová skupina, zejména popřípadě substituovaná fenylová skupina. Případné substituenty jsou jedna nebo několik skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, atom halogenu, skupina R4, skupina -NY1Y2 a skupina -OR4. Skupina R1 je ještě výhodněji 4-substituovaná fenylová skupina, konkrétněji 4-t-butylfenylová skupina,
R2 může být zejména atom vodíku.
R2 může také být zejména atom halogenu.
R2 může také být zejména nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná karboxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou nebo skupinou CONY3Y4.
R2 může také být zejména nižší alkenylová skupina.
R3 může také být zejména atom vodíku.
R3 může také být zejména popřípadě substituovaná arylová skupina, zejména popřípadě substituovaná fenylová skupina.
R3 může také být zejména nižší alkylová skupina (například methylová skupina).
X1 může také být zejména atom dusíku.
• · · ·
X1 může také být zejména skupina CH.
X1 může také být zejména C-nižší alkoxyskupina, zejména skupina C-OCH3.
X1 může také být zejména C-arylová skupina, zejména C-fenylová skupina.
X1 může také být zejména skupina C-atom halogenu, zejména skupina C-Cl.
X1 může také být zejména skupina C-CN.
Rozumí se, že tento vynález pokrývá všechny vhodné kombinace zde uvedených konkrétních a výhodných skupin.
Zejména výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ia:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše; R9 je atom vodíku, skupina R4, alkenylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina; R10 je alkenyloxyskupina, karboxylová skupina (nebo její bioisoster) , kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, skupina R4, skupina -C(=O)-R4, skupina -C (=0)-NY^2, skupina -OR4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N (R6) -SO2-R7 nebo skupina -NY1Y2; a p je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a jejich předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli, a solváty (například hydráty) sloučenin vzorce Ia a jejich předléčiva.
..·· ..· · · · · • · ····· ·· · a · · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· · · ····
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R2 je atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina) , zejména atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde X1 je skupina CH, C-(nižší alkoxyskupina) (například skupina C-OCH3) , C-arylová skupina (například C-fenylová skupina), C-atom halogenu (například C-Cl), skupina C-CN nebo atom dusíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R9 je:
(i) atom vodíku;
(ii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například skupina -CH3];
(iii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou [například skupina -CH2OH, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OH ] ;
(iv) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -N (R6) C (=0)-R7 [například
-ch2ch2ch2nhc (=0) ch3 ] ;
(v) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -C(=O)-NY1Y2 [například -CH—C (=0) O 3 ;
nebo (vi) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou h2c-ch2 skupinou [například —c—CH2].
ch2oh
Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R9 je atom vodíku nebo skupina -CH3.
Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R10 je:
(i) hydroxylová skupina;
(ii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina [například skupina -OCH3];
(iii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika hydroxylovými skupinami [například skupina -OCH2CH2OH, h2c-ch2
-och2ch2ch2oh , -OCH (ch3) ch2oh , -och2ch (OH) ch3 , -o—c—ch2 , ch2oh —OCH (OH) CH2OH , nebo -OCH2CH (OH) CH2OH ] ;
(iv) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkoxyskupinami [například skupina
-och(ch3)ch2och3 ] ;
(v) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika karboxylovými skupinami [například -OCH.CO.H , -OCH (CH.) CO.H nebo h2c-ch2 -o—c—CH2 ] ;
co2h (vi) skupina -OR4, kde R4 je cykloalkylová skupina substituoh2c-ch2 váná skupinou -C^OJ-NY^2 [například -O—C—CH2 nebo conh2 h2c-ch2 -o—c—ch2 ] ;
conhch3 (vii) skupina -N (R6)-C(=0)-R7 [například skupina -NHC(=0)CH3];
·· ·· (viii) skupina -CONY1Y2 [například
-CONHCH (CH2OH) 2 , -CONHCH2CH2OH , —conhch2ch2och3 , —conhch2ch2co2h ,
-conh2 ,
-conhch3 ,
-CONHC (CH3) 2CH2OH ,
-CONHCH, CH-CONH.
2 2 2 nebo
(ix) karboxylová skupina (x) alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou [například -ch2ch2co2h ] ;
N,CH, (xi) heteroarylová skupina [například — nebo pyridyΝ'lová skupina];
(xii) skupina -C(=O)-R4, kde R4 je alkylová skupina [například skupina -c(=O)-CH3] .
Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia, kde R10 je skupina
h2c-ch2 h2c-ch2 h2c-ch2
-och3, -o—c—ch2 , -o—c—ch2 -o—c—ch2 .
CH OH CONH. CONH,
2 nebo 2
Pokud p je 1, skupina R10 je vhodně připoj ena v poloze 5 indo-
lylového kruhu.
Pokud p je číslo 2, jsou skupiny R10 vhodně připojeny v polohách 5 a 6 indolylového kruhu.
Výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ia, kde:
R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku;
• · · ·
XJ je skupina CH, C-(nižší alkoxyskupina) [zejména skupina
C-OCH3], C-(arylová skupina) [zejména C-(fenylová skupina)], C-(atom halogenu) [zejména skupina C-Cl] nebo skupina C-CN;
R9 je (i) atom vodíku, (ii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku[například -CH3] , (iii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou [například -CH2OH, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OH ] , (iv) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -N (R6) C (=0)-R7 [například -CH2CH2CH2NHC (=0) CH3 ] , (v) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou
ΛΛ
-C(=O)-NY1Y2 [například -CH—C(=0)-N
O] nebo (vi) cykloH,C—CH, 1 1 1
-c—ch2 ] ;
alkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [například ch2oh
R10 je (i) hydroxylová skupina, (ii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina [například -OCH3 ] , (iii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika hydroxylovými skupinami [například
-och2ch2oh , -och2ch2ch2oh , -OCH2CH (OH) CH2OH , -OCH2CH (OH) ch3 , H-C—CH,
II 4 4
-OCH (CH,) CH.OH -O—C—CH, ] , (iv) skupina -OR , kde R4 je nebo | ch2oh alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkoxyskupinami [například -OCH(CH3)CH2OCH3 ], (v) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika karboxylovými skupinami [například -OCH2CO2H, • · • · v» ·· • · · · « * · » ♦··· · · * h2c-ch2
-OCH (CH3) CO2H nebo -O—C—CH2 ] , (vi) skupina -OR4, kde R4 je co2h cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)-NY1Y2 [nah2c—ch2 h2c-ch2 příklad -o—C—CH, nebo -O—C—CH, ], (vii) skupina
CONH,
CONHCH,
-N (R6)-C(=0)-R7 [například -NHC(=0)CH,]; (viii) skupina -ΟΟΝΥΧΥ2 [například -CONH2,
-CONHCH3 , -CONHCH (CH2OH) 2 , -CONHCH2CH2OH ,
-CONHC (CH3) 2CH2OH
-conhch2ch2och3 , —conhch2ch2co2h ,
-CONHCH2CH2CONH2 nebo -CONH
V™ (ix) karboxyskupina, (x) alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou [například -CH2CH2CO2H ] , (xi) heteroarylová skupina [například
N. /CH3 nebo pyridylová skupina], (xii) skupina -C(=O)-R4,
N' kde R4 je alkylová skupina [například -C(=0)-CH,] nebo (xii) tetrazolylová skupina nebo N-methyltetrazolylová skupina;
pokud p je 1, pak je skupina R10 připojena v poloze 5 indolylového kruhu a pokud p je 2, pak jsou skupiny R10 připojeny v polohách 5 a 6 indolylového kruhu;
a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (Ia), kde:
• ·
R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina) , zejména atom vodíku; X1 je atom dusíku; R9 je (i) atom vodíku, (ii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3], (iii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou [například -CH2OH, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OH ] , (iv) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -N (R6)C(=0)-R7 [například skupinou -CH2CH2CH2NHC (=O) CH3 ] , (v) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -C(=O)-NY1Y2 [například
-CH-C (=0) -N r\
O ] nebo (vi) cykloalkylalkylová skupina subsh2c-ch2 tituovaná hydroxylovou skupinou [například —c—CH2];
ch2oh skupina R10 je (i) hydroxylová skupina, (ii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina [například skupina -OCH3], (iii) skupina
-OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika hydroxylovými skupinami [například -OCH2CH2OH , -OCH2CH2CH2OH , -OCH2CH (OH) CH2OH , h2c-ch2
-OCH CH (OH) CH , -OCH (CHJ CH.OH -O—C~CH2 ] , (iv) skupina nebo ch2oh
-OR4, kde skupina R4 je alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkoxyskupinami [například -OCH (CH3) CH2OCH3 ] , (v) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika karboxylovými skuH.C—CH, 2I I 2 pinami [například -OCH,CO,Η , -OCH (CH,) CO,H -O—C—CH2 ] , nebo co2h • · »» 4¼ • · • · a < κ a « · ·· a« (vi) skupina -OR4, kde R4 je cykloalkylová skupina substituovah2c—ch2 ná skupinou -C(=O)-NY1Y2 [například -o—C—CH2 nebo
CONH,
H,C—CH, 2I I 2 -O—C—CH„ (vii) skupina -N (R6)-C(=0)-R7 [například
CONHCH,
-NHC(=O)CH, ] ; (viii) skupina -CONY^2 [například -CONH,,
CONHCH, , -CONHCH (CH2OH) 2 , -CONHCH,CH,OH , -CONHC (CH,) ,CH,OH
2---2' —conhch2ch2och3 , —conhch2ch2co2h ,
-conhch2ch2conh nebo
N^
-CONH—(\ I ], (ix) karboxylová skupina, (x) alkylová skupina
V substituovaná karboxylovou skupinou [například-CH2CH2CO2H ] , (xi) heteroarylová skupina [například
pyridylová skupina], (xii) skupina -C(=O)-R4, kde R4 je alkylová skupina [například -C(=O)-CH3] nebo (xii) tetrazolylová skupina nebo N-methyltetrazolylová skupina; pokud p je 1, pak je skupina R10 připojena v poloze 5 indolylového kruhu a pokud p je 2, pak jsou skupiny R10 připojeny v polohách 5 a 6 indolylového kruhu; a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další vhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ib:
0V *€ • 0 0 ·
0 · * 0 · * « · * «· »00» kde R2, R3, R9, R10, X1 a p jsou definovány výše a jejich předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) sloučenin vzorce Ib a jejich předléčiva.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ib, kde R2 je atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ib, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina) a zejména atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ib, kde X1 je skupina CH, C-nižší alkoxyskupina (například C-OCH3) , C-arylová skupina (například C-fenylová skupina), skupina C-halogen (například C-Cl), skupina C-CN nebo atom dusíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ib, kde R9 je atom vodíku.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce Ib, kde R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3].
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ib, kde p je 0.
Výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ib, kde: R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku; X1 je skupina CH,
C-(nižší alkoxyskupina) [zejména skupina C-OCH3] , C-arylová skupina [zejména C-fenylová skupina], C-halogen [zejména C-Cl] nebo skupina C-CN; R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3]; p je nula; a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ib, kde: R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku; X1 je atom dusíku; R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3]; p je nula; a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další skupinou vhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ic:
kde R2, R3, R9, R10, X1 a p jsou definovány výše, a jejich předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) sloučenin vzorce Ic a jejich předléčiva.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde R2 je atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová sku• ·
................
pina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde X1 je skupina CH, skupina C-(nižší alkoxyskupina) (například skupina C-OCH3) , C-(arylová skupina) (například C-fenylová skupina), skupina C-halogen (například skupina C-Cl), skupina C-CN nebo atom dusíku.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například skupina
-ch3 ] .
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde p je 1.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ic, kde R10 je arylová skupina [například fenylová skupina].
Skupina R10 je vhodně připojena v poloze 4 pyrrolového kruhu.
Výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ic, kde R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku; X1 je skupina CH, C-(nižší alkoxyskupina) [zejména skupina C-OCH3] , C-(arylová skupina) [zejména C-fenylová skupina], skupina C-halogen [zejména skupina C-Cl] nebo skupina C-CN; R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například skupina -CH3]; p je 1;
R10 je arylová skupina [například fenylová skupina] a skupina R10 je připojena v poloze 4 pyrrolového kruhu; a odpovídající N-oxidy, a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelný solí a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva. Skupina R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), • · · · • · · · • · · • · • · · • · · • · · · · zejména atom vodíku; skupina X1 je skupina CH, C-(nižší alkoxyskupina) [zejména skupina C-OCH3] , C-arylová skupina [zejména C-fenylová skupina], skupina C-halogen [zejména skupina C-Cl] nebo skupina C-CN.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ic, kde: R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku; X1 je atom dusíku; R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3 ]; p je 1; R10 je arylová skupina [například fenylová skupina] a R10 je připojena v poloze 4 pyrrolového kruhu; a odpovídající N-oxidy, a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další vhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Id:
(RiU) :id) kde R2, R3, R10, X1 a p jsou definovány výše, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty sloučenin vzorce Id a jejich předléčiva.
a jejich předléčiva (například hydráty)
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Id, kde R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina (například methylová skupina), nižší alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY3Y4 (například skupina -CH2CH2CONH2 nebo skupina -CH2CH2CONHCH3) , nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou (například skupina -CH2CH2CO2H), nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou • · • · · • · · · · • ·
(například substituovaná
hydroxylovou nebo nižší alkylová skupina skupinou [například skupina
CH2CH2CH2OH] .
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Id, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Id, kde X1 je skupina CH, C-(nižší alkoxyskupina) (například skupina C-OCH3) , C-arylová skupina, (například C-fenylová skupina), skupina C-halogen (například skupina C-Cl), skupina C-CN nebo atom dusíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Id, kde p je 1.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Id, kde R10 je alkylová skupina [například t-butylová skupina].
Skupina R10 je vhodně připojena v poloze 4.
Výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Id, kde: R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina (například methylová skupina) , nižší alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY3Y4 (například skupina -CH2CH2CONH2 nebo skupina -CH2CH2CONHCH3) , nižší alkylová skupina substituovaný karboxyskupinou (například skupina -CH2CH2CO2H), nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou (například —CH—CH
nebo nižší alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [například skupina -CH2CH2CH2OH]; R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina (například fenylová skupina) nebo nižší alkylová skupina (například methylová skupina), zejména atom vodíku; X1 je skupina CH, • · • · · · · · ·
C-(nižší alkoxyskupina) [zejména skupina C-OCH3], C-arylová skupina [zejména C-fenylová skupina], skupina C-halogen [zejména skupina C-Cl] nebo skupina C-CN; p je 1; R10 je alkylová skupina [například t-butyl] a R10 je připojena v poloze 4; a odpovídající N-oxidy, a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce Id, kde: R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina (například methylová skupina), nižší alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY3Y4 (například skupina -CH2CH2CONH2 nebo skupina -CH2CH2CONHCH3) , nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou (například skupina -CH2CH2CO2H), nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou (například —CH—CH
nebo nižší alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [například skupina CH2CH2CH2OH] ; R3 je atom vodíku; X1 je atom dusíku; p je 1; R10 je alkylová skupina [například t-butylová skupina] a R10 je připojena v poloze 4; a odpovídající N-oxidy, a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelný soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Konkrétní sloučeniny vzorce Ia podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (*C) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (BI až B19) uvedených v tabulce 2 a spojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu jednoho z fragmentů (BI až B19) uvedených v tabulce 2 s atomem kyslíku (*0) jednoho z fragmentů (Cl až C19) uvedených v tabulce 3.
Konkrétní sloučeniny vzorce Ia podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) • · jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (*C) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (B1 až B19) uvedených v tabulce 2 a spojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu jednoho z fragmentů (B1 až B19) uvedených v tabulce 2 s atomem uhlíku (*C) jednoho z fragmentů (C20 až C44) uvedených v tabulce 3.
Konkrétní sloučeniny vzorce Ia podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (*C) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (B1 až B19) uvedených v tabulce 2 a spojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu jednoho z fragmentů (B1 až B19) uvedených v tabulce 2 s atomem dusíku (*N) fragmentu (C45) nebo atomem vodíku (*H, fragment (C46)) uvedeného v tabulce 3.
Konkrétní sloučeniny vzorce Ib podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 s atomem uhlíku (*C) v pětičlenném kruhu jednoho z indolizinových fragmentů (B20 nebo B21) uvedených v tabulce 2 a spojením atomu uhlíku (C*) v šestičlenném kruhu jednoho z indolizinových fragmentů (B20 nebo B21) uvedených v tabulce 2 s (i) atomem kyslíku (*0) jednoho z fragmentů (Cl až C19), (ii) atomem uhlíku (*C) jednoho z fragmentů (C20 až C42), (iii) atomem dusíku (*N) fragmentu (C45) nebo (iv) atomem vodíku (*H, fragment (C46)) uvedeným v tabulce 3.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce Ib jsou rovněž vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 s atomem uhlíku (*C) indolizinového fragmentu (B22) uvedeného v tabulce 2.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce Ic jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) • · jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A28) uvedených v tabulce 1 s atomem uhlíku (*C) jednoho z pyrrolových fragmentů (B23 až B32) uvedených v tabulce 2.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce Id jsou vybrány ze sloučenin vzniklých spojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (A29 až A41) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (*C) jednoho z fragmentů (B33 až B44) uvedených v tabulce 2.
• ·
• · • ·
• ·
Tabulka 2 • · · · • · • ·
Λ ·
B1 ,—C* •íTp Ν \ ch3 B2 ,—C* •pP N \ H
B3 ,-C* -tp \ ch2ch3 B4 —c* •pP N \ ch2oh
B5 •ťP N \ ch2ch2oh B6 c* •pP N \ ch2ch2ch2oh
B7 ,—c* •ťP \ ch2ch2ch2nhcoch3 B8 ,-C* ρΡ N \ “P’ O 0
B9 ,—c* •ťP \ n zCH2 nh2 BIO Γ--C* •pP \ °p N— (X, ^OH
r ·* • « • · ·· • · · ·
Bil ,—c* χΡ \ n Z*2 °p n—h X ^OH B12 χΡ P
B13 r— C* •χΡ ^^-ch2oh B14 ,-C* xP N \ OH X
B15 χ——C* χΡ C1 \ B16 /—c* •r \ ch3
B17 .—c* jja pr \ H B18 χΡ \ ch3
B19 A. ‘tr \ H B20 *cA 'j)
« · * · · * * »· ·» « · · « ♦ ♦ ' • · · ♦ • · · • · · · · ·
Tabulka 3
I * fc 0 · > · · *
• · · · «·» *· ·♦ • Φ ♦ · • « · · • · · • · · • · ·
II Μ*·
C19 ^°Η *0— Η0 C20 0 II *c—ch3
C21 *CH— CH2-CO2H C22 *CH—CH2-CONH2
C23 0 II *C—NH—CH3 C24 0 II *c—nh-ch2-ch2-conh2
C25 0 II *C—NH—CH2-CH2-OCH3 C26 0 II *c—NH—CH2-CH2-CON (H) CH3
C27 P 0 /—' II / *C—NH C28 o II *C—OH
C29 0 II *c—nh2 C30 0 II *c—NH Jv HO-' \ OH
C31 0 II *C—NH V\„ C32 0 II *C—NH K HO OH
C33 o II *C—NH HO-' OH C34 0 II *C—NH—CH2-CH2-OH
C35 /¼ *C N W / Ν—N \ C36 H \\ //* Ν—N
C37 C38 *C u
ί • ·· • ··
I • « ·· ·· ·*··
C39 *C'X<^N C40 *cx°> W II νΛ
C41 *CH—NH-SO2-CH3 C42 Γ3 *c—OH 1 ch3
C43 H 1 *c—OH 1 ch3 C44 *ch2—nh-co-nhch2ch3
C45 *NH— 0 C46 *H
Zejména výhodné příklady fragmentů „A, „B a „C jsou uvedeny níže:
A1-B1-C1;
A1-B1-C7;
A1-B1-C13;
A1-B1-C19;
A1-B1-C25;
A1-B1-C31;
A1-B1-C37;
A1-B1-C43;
A2-B1-C3;
A2-B1-C9;
A2-B1-C15;
A2-B1-C21;
A2-B1-C27;
A2-B1-C33;
A2-B1-C39;
A2-B1-C45;
A3-B1-C5;
A3-B1-C11;
A3-B1-C17;
A3-B1-C23;
A3-B1-C29;
A3-B1-C35;
A3-B1-C41;
A4-B1-C1;
A4-B1-C7;
A4-B1-C13;
A4-B1-C19;
A4-B1-C25;
A4-B1-C31;
A4-B1-C37;
A4-B1-C43;
A5-B1-C3;
A5-B1-C9;
A5-B1-C15;
A1-B1-C2;
A1-B1-C8;
A1-B1-C14;
A1-B1-C20;
A1-B1-C26;
A1-B1-C32;
A1-B1-C38;
A1-B1-C44;
A2-B1-C4;
A2-B1-C10;
A2-B1-C16;
A2-B1-C22;
A2-B1-C28;
A2-B1-C34;
A2-B1-C40;
A2-B1-C46;
A3-B1-C6;
A3-B1-C12;
A3-B1-C18;
A3-B1-C24;
A3-B1-C30;
A3-B1-C36;
A3-B1-C42;
A4-B1-C2;
A4-B1-C8;
A4-B1-C14;
A4-B1-C20;
A4-B1-C26;
A4-B1-C32;
A4-B1-C38;
A4-B1-C44;
A5-B1-C4;
A5-B1-C10;
A5-B1-C16;
A1-B1-C3;
A1-B1-C9;
A1-B1-C15;
A1-B1-C21;
A1-B1-C27;
A1-B1-C33;
A1-B1-C39;
A1-B1-C45;
A2-B1-C5;
A2-B1-C11;
A2-B1-C17;
A2-B1-C23;
A2-B1-C29;
A2-B1-C35;
A2-B1-C41;
A3-B1-C1;
A3-B1-C7;
A3-B1-C13;
A3-B1-C19;
A3-B1-C25;
A3-B1-C31;
A3-B1-C37;
A3-B1-C43;
A4-B1-C3;
A4-B1-C9;
A4-B1-C15;
A4-B1-C21;
A4-B1-C27;
A4-B1-C33;
A4-B1-C39;
A4-B1-C45;
A5-B1-C5;
A5-B1-C11;
A5-B1-C17;
A1-B1-C4;
A1-B1-C10;
A1-B1-C16;
A1-B1-C22;
A1-B1-C28;
A1-B1-C34;
A1-B1-C40;
A1-B1-C46;
A2-B1-C6;
A2-B1-C12;
A2-B1-C18;
A2-B1-C24;
A2-B1-C30;
A2-B1-C36;
A2-B1-C42;
A3-B1-C2;
A3-B1-C8;
A3-B1-C14;
A3-B1-C20;
A3-B1-C26;
A3-B1-C32;
A3-B1-C38;
A3-B1-C44;
A4-B1-C4;
A4-B1-C10;
A4-B1-C16;
A4-B1-C22;
A4-B1-C28;
A4-B1-C34;
A4-B1-C40;
A4-B1-C46;
A5-B1-C6;
A5-B1-C12;
A5-B1-C18;
A1-B1-C5;
A1-B1-C11;
A1-B1-C17;
A1-B1-C23;
A1-B1-C29;
A1-B1-C35;
A1-B1-C41;
A2-B1-C1;
A2-B1-C7;
A2-B1-C13;
A2-B1-C19;
A2-B1-C25;
A2-B1-C31;
A2-B1-C37;
A2-B1-C43;
A3-B1-C3;
A3-B1-C9;
A3-B1-C15;
A3-B1-C21;
A3-B1-C27;
A3-B1-C33;
A3-B1-C39;
A3-B1-C45;
A4-B1-C5;
A4-B1-C11;
A4-B1-C17;
A4-B1-C23;
A4-B1-C29;
A4-B1-C35;
A4-B1-C41;
A5-B1-C1;
A5-B1-C7;
A5-B1-C13;
A5-B1-C19;
A1-B1-C6;
A1-B1-C12;
A1-B1-C18;
A1-B1-C24;
A1-B1-C30;
A1-B1-C36;
A1-B1-C42;
A2-B1-C2;
A2-B1-C8;
A2-B1-C14;
A2-B1-C20;
A2-B1-C26;
A2-B1-C32;
A2-B1-C38;
A2-B1-C44;
A3-B1-C4;
A3-B1-C10;
A3-B1-C16;
A3-B1-C22;
A3-B1-C28;
A3-B1-C34;
A3-B1-C40;
A3-B1-C46;
A4-B1-C6;
A4-B1-C12;
A4-B1-C18;
A4-B1-C24;
A4-B1-C30;
A4-B1-C36;
A4-B1-C42;
A5-B1-C2;
A5-B1-C8;
A5-B1-C14;
A5-B1-C20;
• ·
A5-B1-C21;
A5-B1-C27;
A5-B1-C33;
A5-B1-C39;
A5-B1-C45;
A6-B1-C5;
A6-B1-C11;
A6-B1-C17;
A6-B1-C23;
A6-B1-C29;
A6-B1-C35;
A6-B1-C41;
A7-B1-C1;
A7-B1-C7;
A7-B1-C13;
A7-B1-C19;
A7-B1-C25;
A7-B1-C31;
A7-B1-C37;
A7-B1-C43;
A8-B1-C3;
A8-B1-C9;
A8-B1-C15;
A8-B1-C21;
A8-B1-C27;
A8-B1-C33;
A8-B1-C39;
A8-B1-C45;
A9-B1-C5;
A9-B1-C11;
A9-B1-C17;
A9-B1-C23;
A9-B1-C29;
A9-B1-C35;
A9-B1-C41;
A10-B1-C1;
A10-B1-C7;
A10-B1-C13;
A10-B1-C19;
A10-B1-C25;
A10-B1-C31;
A10-B1-C37;
A10-B1-C43;
A11-B1-C3;
A11-B1-C9;
A11-B1-C15;
A11-B1-C21;
A11-B1-C27;
A11-B1-C33;
A11-B1-C39;
A11-B1-C45;
A12-B1-C5;
A12-B1-C11;
A12-B1-C17;
A12-B1-C23;
A12-B1-C29;
A12-B1-C35;
A12-B1-C41;
A13-B1-C1;
A13-B1-C7;
A13-B1-C13;
A5-B1-C22;
A5-B1-C28;
A5-B1-C34;
A5-B1-C40;
A5-B1-C46;
A6-B1-C6;
A6-B1-C12;
A6-B1-C18;
A6-B1-C24;
A6-B1-C30;
A6-B1-C36;
A6-B1-C42;
A7-B1-C2;
A7-B1-C8;
A7-B1-C14;
A7-B1-C20;
A7-B1-C26;
A7-B1-C32;
A7-B1-C38;
A7-B1-C44;
A8-B1-C4;
A8-B1-C1O;
A8-B1-C16;
A8-B1-C22;
A8-B1-C28;
A8-B1-C34;
A8-B1-C4O;
A8-B1-C46;
A9-B1-C6;
A9-B1-C12;
A9-B1-C18;
A9-B1-C24;
A9-B1-C30;
A9-B1-C36;
A9-B1-C42;
A10-B1-C2;
A1O-B1-C8;
A1O-B1-C14;
A10-B1-C20;
A10-B1-C26;
A10-B1-C32;
A10-B1-C38;
A1O-B1-C44;
A11-B1-C4;
A11-B1-C1O;
A11-B1-C16;
A11-B1-C22;
A11-B1-C28;
A11-B1-C34;
A11-B1-C40;
A11-B1-C46;
A12-B1-C6;
A12-B1-C12;
A12-B1-C18;
A12-B1-C24;
A12-B1-C30;
A12-B1-C36;
A12-B1-C42;
A13-B1-C2;
A13-B1-C8;
A13-B1-C14;
A5-B1-C23;
A5-B1-C29;
A5-B1-C35;
A5-B1-C41;
A6-B1-C1;
A6-B1-C7;
A6-B1-C13;
A6-B1-C19;
A6-B1-C25;
A6-B1-C31;
A6-B1-C37;
A6-B1-C43;
A7-B1-C3;
A7-B1-C9;
A7-B1-C15;
A7-B1-C21;
A7-B1-C27;
A7-B1-C33;
A7-B1-C39;
A7-B1-C45;
A8-B1-C5;
A8-B1-C11;
A8-B1-C17;
A8-B1-C23;
A8-B1-C29;
A8-B1-C35;
A8-B1-C41;
A9-B1-C1;
A9-B1-C7;
A9-B1-C13;
A9-B1-C19;
A9-B1-C25;
A9-B1-C31;
A9-B1-C37;
A9-B1-C43;
A10-B1-C3;
A10-B1-C9;
A10-B1-C15;
A10-B1-C21;
A10-B1-C27;
A10-B1-C33;
A10-B1-C39;
A1O-B1-C45;
A11-B1-C5;
A11-B1-C11;
A11-B1-C17;
A11-B1-C23;
A11-B1-C29;
A11-B1-C35;
A11-B1-C41;
A12-B1-C1;
A12-B1-C7;
A12-B1-C13;
A12-B1-C19;
A12-B1-C25;
A12-B1-C31;
A12-B1-C37;
A12-B1-C43;
A13-B1-C3;
A13-B1-C9;
A13-B1-C15;
A5-B1-C24;
A5-B1-C30;
A5-B1-C36;
A5-B1-C42;
A6-B1-C2;
A6-B1-C8;
A6-B1-C14;
A6-B1-C20;
A6-B1-C26;
A6-B1-C32;
A6-B1-C38;
A6-B1-C44;
A7-B1-C4;
A7-B1-C10;
A7-B1-C16;
A7-B1-C22;
A7-B1-C28;
A7-B1-C34;
A7-B1-C4O;
A7-B1-C46;
A8-B1-C6;
A8-B1-C12;
A8-B1-C18;
A8-B1-C24;
A8-B1-C30;
A8-B1-C36;
A8-B1-C42;
A9-B1-C2;
A9-B1-C8;
A9-B1-C14;
A9-B1-C20;
A9-B1-C26;
A9-B1-C32;
A9-B1-C38;
A9-B1-C44;
A1O-B1-C4;
A1O-B1-C1O;
A10-B1-C16;
A10-B1-C22;
A10-B1-C28;
A10-B1-C34;
A10-B1-C40;
A10-B1-C46;
A11-B1-C6;
A11-B1-C12;
A11-B1-C18;
A11-B1-C24;
A11-B1-C30;
A11-B1-C36;
A11-B1-C42;
A12-B1-C2;
A12-B1-C8;
A12-B1-C14;
A12-B1-C20;
A12-B1-C26;
A12-B1-C32;
A12-B1-C38;
A12-B1-C44;
A13-B1-C4;
A13-B1-C10;
A13-B1-C16;
• · · · ···· ··· ··
A5-B1-C25;
A5-B1-C31;
A5-B1-C37;
A5-B1-C43;
A6-B1-C3;
A6-B1-C9;
A6-B1-C15;
A6-B1-C21;
A6-B1-C27;
A6-B1-C33;
A6-B1-C39;
A6-B1-C45;
A7-B1-C5;
A7-B1-C11;
A7-B1-C17;
A7-B1-C23;
A7-B1-C29;
A7-B1-C35;
A7-B1-C41;
A8-B1-C1;
A8-B1-C7;
A8-B1-C13;
A8-B1-C19;
A8-B1-C25;
A8-B1-C31;
A8-B1-C37;
A8-B1-C43;
A9-B1-C3;
A9-B1-C9;
A9-B1-C15;
A9-B1-C21;
A9-B1-C27;
A9-B1-C33;
A9-B1-C39;
A9-B1-C45;
A10-B1-C5;
A1O-B1-C11;
A10-B1-C17;
A10-B1-C23;
A10-B1-C29;
A10-B1-C35;
A10-B1-C41;
A11-B1-C1;
A11-B1-C7;
A11-B1-C13;
A11-B1-C19;
A11-B1-C25;
A11-B1-C31;
A11-B1-C37;
A11-B1-C43;
A12-B1-C3;
A12-B1-C9;
A12-B1-C15;
A12-B1-C21;
A12-B1-C27;
A12-B1-C33;
A12-B1-C39;
A12-B1-C45;
A13-B1-C5;
A13-B1-C11;
A13-B1-C17;
A5-B1-C26;
A5-B1-C32;
A5-B1-C38;
A5-B1-C44;
A6-B1-C4;
A6-B1-C10;
A6-B1-C16;
A6-B1-C22;
A6-B1-C28;
A6-B1-C34;
A6-B1-C40;
A6-B1-C46;
A7-B1-C6;
A7-B1-C12;
A7-B1-C18;
A7-B1-C24;
A7-B1-C30;
A7-B1-C36;
A7-B1-C42;
A8-B1-C2;
A8-B1-C8;
A8-B1-C14;
A8-B1-C20;
A8-B1-C26;
A8-B1-C32;
A8-B1-C38;
A8-B1-C44;
A9-B1-C4;
A9-B1-C10;
A9-B1-C16;
A9-B1-C22;
A9-B1-C28;
A9-B1-C34;
A9-B1-C4O;
A9-B1-C46;
A10-B1-C6;
A10-B1-C12;
A1O-B1-C18;
A10-B1-C24;
A10-B1-C30;
A10-B1-C36;
A10-B1-C42;
A11-B1-C2;
A11-B1-C8;
A11-B1-C14;
A11-B1-C20;
A11-B1-C26;
A11-B1-C32;
A11-B1-C38;
A11-B1-C44;
A12-B1-C4;
A12-B1-C10;
A12-B1-C16;
A12-B1-C22;
A12-B1-C28;
A12-B1-C34;
A12-B1-C40;
A12-B1-C46;
A13-B1-C6;
A13-B1-C12;
A13-B1-C18;
• ·
A13-B1-C19;
A13-B1-C25;
A13-B1-C31;
A13-B1-C37;
A13-B1-C43;
A14-B1-C3;
A14-B1-C9;
A14-B1-C15;
A14-B1-C21;
A14-B1-C27;
A14-B1-C33;
A14-B1-C39;
A14-B1-C45;
A15-B1-C5;
A15-B1-C11;
A15-B1-C17;
A15-B1-C23;
A15-B1-C29;
A15-B1-C35;
A15-B1-C41;
A16-B1-C1;
A16-B1-C7;
A16-B1-C13;
A16-B1-C19;
A16-B1-C25;
A16-B1-C31;
A16-B1-C37;
A16-B1-C43;
A17-B1-C3;
A17-B1-C9;
A17-B1-C15;
A17-B1-C21;
A17-B1-C27;
A17-B1-C33;
A17-B1-C39;
A17-B1-C45;
A18-B1-C5;
A18-B1-C11;
A18-B1-C17;
A18-B1-C23;
A18-B1-C29;
A18-B1-C35;
A18-B1-C41;
A19-B1-C1;
A19-B1-C7;
A19-B1-C13;
A19-B1-C19;
A19-B1-C25;
A19-B1-C31;
A19-B1-C37;
A19-B1-C43;
A20-B1-C3;
A20-B1-C9;
A20-B1-C15;
A20-B1-C21;
A20-B1-C27;
A20-B1-C33;
A20-B1-C39;
A20-B1-C45;
A21-B1-C5;
A21-B1-C11;
A13-B1-C20;
A13-B1-C26;
A13-B1-C32;
A13-B1-C38;
A13-B1-C44;
A14-B1-C4;
A14-B1-C10;
A14-B1-C16;
A14-B1-C22;
A14-B1-C28;
A14-B1-C34;
A14-B1-C4O;
A14-B1-C46;
A15-B1-C6;
A15-B1-C12;
A15-B1-C18;
A15-B1-C24;
A15-B1-C30;
A15-B1-C36;
A15-B1-C42;
A16-B1-C2;
A16-B1-C8;
A16-B1-C14;
A16-B1-C20;
A16-B1-C26;
A16-B1-C32;
A16-B1-C38;
A16-B1-C44;
A17-B1-C4;
A17-B1-C10;
A17-B1-C16;
A17-B1-C22;
A17-B1-C28;
A17-B1-C34;
A17-B1-C40;
A17-B1-C46;
A18-B1-C6;
A18-B1-C12;
A18-B1-C18;
A18-B1-C24;
A18-B1-C30;
A18-B1-C36;
A18-B1-C42;
A19-B1-C2;
A19-B1-C8;
A19-B1-C14;
A19-B1-C20;
A19-B1-C26;
A19-B1-C32;
A19-B1-C38;
A19-B1-C44;
A20-B1-C4;
A20-B1-C10;
A20-B1-C16;
A20-B1-C22;
A20-B1-C28;
A20-B1-C34;
A20-B1-C40;
A20-B1-C46;
A21-B1-C6;
A21-B1-C12;
A13-B1-C21;
A13-B1-C27;
A13-B1-C33;
A13-B1-C39;
A13-B1-C45;
A14-B1-C5;
A14-B1-C11;
A14-B1-C17;
A14-B1-C23;
A14-B1-C29;
A14-B1-C35;
A14-B1-C41;
A15-B1-C1;
A15-B1-C7;
A15-B1-C13;
A15-B1-C19;
A15-B1-C25;
A15-B1-C31;
A15-B1-C37;
A15-B1-C43;
A16-B1-C3;
A16-B1-C9;
A16-B1-C15;
A16-B1-C21;
A16-B1-C27;
A16-B1-C33;
A16-B1-C39;
A16-B1-C45;
A17-B1-C5;
A17-B1-C11;
A17-B1-C17;
A17-B1-C23;
A17-B1-C29;
A17-B1-C35;
A17-B1-C41;
A18-B1-C1;
A18-B1-C7;
A18-B1-C13;
A18-B1-C19;
A18-B1-C25;
A18-B1-C31;
A18-B1-C37;
A18-B1-C43;
A19-B1-C3;
A19-B1-C9;
A19-B1-C15;
A19-B1-C21;
A19-B1-C27;
A19-B1-C33;
A19-B1-C39;
A19-B1-C45;
A20-B1-C5;
A20-B1-C11;
A20-B1-C17;
A20-B1-C23;
A20-B1-C29;
A20-B1-C35;
A20-B1-C41;
A21-B1-C1;
A21-B1-C7;
A21-B1-C13;
A13-B1-C22;
A13-B1-C28;
A13-B1-C34;
A13-B1-C40;
A13-B1-C46;
A14-B1-C6;
A14-B1-C12;
A14-B1-C18;
A14-B1-C24;
A14-B1-C30;
A14-B1-C36;
A14-B1-C42;
A15-B1-C2;
A15-B1-C8;
A15-B1-C14;
A15-B1-C20;
A15-B1-C26;
A15-B1-C32;
A15-B1-C38;
A15-B1-C44;
A16-B1-C4;
A16-B1-C10;
A16-B1-C16;
A16-B1-C22;
A16-B1-C28;
A16-B1-C34;
A16-B1-C40;
A16-B1-C46;
A17-B1-C6;
A17-B1-C12;
A17-B1-C18;
A17-B1-C24;
A17-B1-C30;
A17-B1-C36;
A17-B1-C42;
A18-B1-C2;
A18-B1-C8;
A18-B1-C14;
A18-B1-C20;
A18-B1-C26;
A18-B1-C32;
A18-B1-C38;
A18-B1-C44;
A19-B1-C4;
A19-B1-C10;
A19-B1-C16;
A19-B1-C22;
A19-B1-C28;
A19-B1-C34;
A19-B1-C40;
A19-B1-C46;
A20-B1-C6;
A20-B1-C12;
A20-B1-C18;
A20-B1-C24;
A20-B1-C30;
A20-B1-C36;
A20-B1-C42;
A21-B1-C2;
A21-B1-C8;
A21-B1-C14;
A13-B1-C23;
A13-B1-C29;
A13-B1-C35;
A13-B1-C41;
A14-B1-C1;
A14-B1-C7;
A14-B1-C13;
A14-B1-C19;
A14-B1-C25;
A14-B1-C31;
A14-B1-C37;
A14-B1-C43;
A15-B1-C3;
A15-B1-C9;
A15-B1-C15;
A15-B1-C21;
A15-B1-C27;
A15-B1-C33;
A15-B1-C39;
A15-B1-C45;
A16-B1-C5;
A16-B1-C11;
A16-B1-C17;
A16-B1-C23;
A16-B1-C29;
A16-B1-C35;
A16-B1-C41;
A17-B1-C1;
A17-B1-C7;
A17-B1-C13;
A17-B1-C19;
A17-B1-C25;
A17-B1-C31;
A17-B1-C37;
A17-B1-C43;
A18-B1-C3;
A18-B1-C9;
A18-B1-C15;
A18-B1-C21;
A18-B1-C27;
A18-B1-C33;
A18-B1-C39;
A18-B1-C45;
A19-B1-C5;
A19-B1-C11;
A19-B1-C17;
A19-B1-C23;
A19-B1-C29;
A19-B1-C35;
A19-B1-C41;
A20-B1-C1;
A20-B1-C7;
A20-B1-C13;
A20-B1-C19;
A20-B1-C25;
A20-B1-C31;
A20-B1-C37;
A20-B1-C43;
A21-B1-C3;
A21-B1-C9;
A21-B1-C15;
A13-B1-C24;
A13-B1-C30;
A13-B1-C36;
A13-B1-C42;
A14-B1-C2;
A14-B1-C8;
A14-B1-C14;
A14-B1-C20;
A14-B1-C26;
A14-B1-C32;
A14-B1-C38;
A14-B1-C44;
A15-B1-C4;
A15-B1-C10;
A15-B1-C16;
A15-B1-C22;
A15-B1-C28;
A15-B1-C34;
A15-B1-C40;
A15-B1-C46;
A16-B1-C6;
A16-B1-C12;
A16-B1-C18;
A16-B1-C24;
A16-B1-C30;
A16-B1-C36;
A16-B1-C42;
A17-B1-C2;
A17-B1-C8;
A17-B1-C14;
A17-B1-C20;
A17-B1-C26;
A17-B1-C32;
A17-B1-C38;
A17-B1-C44;
A18-B1-C4;
A18-B1-C10;
A18-B1-C16;
A18-B1-C22;
A18-B1-C28;
A18-B1-C34;
A18-B1-C40;
A18-B1-C46;
A19-B1-C6;
A19-B1-C12;
A19-B1-C18;
A19-B1-C24;
A19-B1-C30;
A19-B1-C36;
A19-B1-C42;
A20-B1-C2;
A20-B1-C8;
A20-B1-C14;
A20-B1-C20;
A20-B1-C26;
A20-B1-C32;
A20-B1-C38;
A20-B1-C44;
A21-B1-C4;
A21-B1-C10;
A21-B1-C16;
A21-B1-C17;
A21-B1-C23;
A21-B1-C29;
A21-B1-C35;
A21-B1-C41;
A22-B1-C1;
A22-B1-C7;
A22-B1-C13;
A22-B1-C19;
A22-B1-C25;
A22-B1-C31;
A22-B1-C37;
A22-B1-C43;
A23-B1-C3;
A23-B1-C9;
A23-B1-C15;
A23-B1-C21;
A23-B1-C27;
A23-B1-C33;
A23-B1-C39;
A23-B1-C45;
A24-B1-C5;
A24-B1-C11;
A24-B1-C17;
A24-B1-C23;
A24-B1-C29;
A24-B1-C35;
A24-B1-C41;
A25-B1-C1;
A25-B1-C7;
A25-B1-C13;
A25-B1-C19;
A25-B1-C25;
A25-B1-C31;
A25-B1-C37;
A25-B1-C43;
A26-B1-C3;
A26-B1-C9;
A26-B1-C15;
A26-B1-C21;
A26-B1-C27;
A26-B1-C33;
A26-B1-C39;
A26-B1-C45;
A27-B1-C5;
A27-B1-C11;
A27-B1-C17;
A27-B1-C23;
A27-B1-C29;
A27-B1-C35;
A27-B1-C41;
A28-B1-C1;
A28-B1-C7;
A28-B1-C13;
A28-B1-C19;
A28-B1-C25;
A28-B1-C31;
A28-B1-C37;
A28-B1-C43;
A1-B2-C3;
A1-B2-C9;
A21-B1-C18;
A21-B1-C24;
A21-B1-C30;
A21-B1-C36;
A21-B1-C42;
A22-B1-C2;
A22-B1-C8;
A22-B1-C14;
A22-B1-C20;
A22-B1-C26;
A22-B1-C32;
A22-B1-C38;
A22-B1-C44;
A23-B1-C4;
A23-B1-C10;
A23-B1-C16;
A23-B1-C22;
A23-B1-C28;
A23-B1-C34;
A23-B1-C40;
A23-B1-C46;
A24-B1-C6;
A24-B1-C12;
A24-B1-C18;
A24-B1-C24;
A24-B1-C30;
A24-B1-C36;
A24-B1-C42;
A25-B1-C2;
A25-B1-C8;
A25-B1-C14;
A25-B1-C20;
A25-B1-C26;
A25-B1-C32;
A25-B1-C38;
A25-B1-C44;
A26-B1-C4;
A26-B1-C10;
A26-B1-C16;
A26-B1-C22;
A26-B1-C28;
A26-B1-C34;
A26-B1-C40;
A26-B1-C46;
A27-B1-C6;
A27-B1-C12;
A27-B1-C18;
A27-B1-C24;
A27-B1-C30;
A27-B1-C36;
A27-B1-C42;
A28-B1-C2;
A28-B1-C8;
A28-B1-C14;
A28-B1-C20;
A28-B1-C26;
A28-B1-C32;
A28-B1-C38;
A28-B1-C44;
A1-B2-C4;
A1-B2-C10;
A21-B1-C19;
A21-B1-C25;
A21-B1-C31;
A21-B1-C37;
A21-B1-C43;
A22-B1-C3;
A22-B1-C9;
A22-B1-C15;
A22-B1-C21;
A22-B1-C27;
A22-B1-C33;
A22-B1-C39;
A22-B1-C45;
A23-B1-C5;
A23-B1-C11;
A23-B1-C17;
A23-B1-C23;
A23-B1-C29;
A23-B1-C35;
A23-B1-C41;
A24-B1-C1;
A24-B1-C7;
A24-B1-C13;
A24-B1-C19;
A24-B1-C25;
A24-B1-C31;
A24-B1-C37;
A24-B1-C43;
A25-B1-C3;
A25-B1-C9;
A25-B1-C15;
A25-B1-C21;
A25-B1-C27;
A25-B1-C33;
A25-B1-C39;
A25-B1-C45;
A26-B1-C5;
A26-B1-C11;
A26-B1-C17;
A26-B1-C23;
A26-B1-C29;
A26-B1-C35;
A26-B1-C41;
A27-B1-C1;
A27-B1-C7;
A27-B1-C13;
A27-B1-C19;
A27-B1-C25;
A27-B1-C31;
A27-B1-C37;
A27-B1-C43;
A28-B1-C3;
A28-B1-C9;
A28-B1-C15;
A28-B1-C21;
A28-B1-C27;
A28-B1-C33;
A28-B1-C39;
A28-B1-C45;
A1-B2-C5;
A1-B2-C11;
A21-B1-C20;
A21-B1-C26;
A21-B1-C32;
A21-B1-C38;
A21-B1-C44;
A22-B1-C4;
A22-B1-C10;
A22-B1-C16;
A22-B1-C22;
A22-B1-C28;
A22-B1-C34;
A22-B1-C40;
A22-B1-C46;
A23-B1-C6;
A23-B1-C12;
A23-B1-C18;
A23-B1-C24;
A23-B1-C30;
A23-B1-C36;
A23-B1-C42;
A24-B1-C2;
A24-B1-C8;
A24-B1-C14;
A24-B1-C20;
A24-B1-C26;
A24-B1-C32;
A24-B1-C38;
A24-B1-C44;
A25-B1-C4;
A25-B1-C10;
A25-B1-C16;
A25-B1-C22;
A25-B1-C28;
A25-B1-C34;
A25-B1-C40;
A25-B1-C46;
A26-B1-C6;
A26-B1-C12;
A26-B1-C18;
A26-B1-C24;
A26-B1-C30;
A26-B1-C36;
A26-B1-C42;
A27-B1-C2;
A27-B1-C8;
A27-B1-C14;
A27-B1-C20;
A27-B1-C26;
A27-B1-C32;
A27-B1-C38?
A27-B1-C44;
A28-B1-C4;
A28-B1-C10;
A28-B1-C16;
A28-B1-C22;
A28-B1-C28;
A28-B1-C34;
A28-B1-C40;
A28-B1-C46;
A1-B2-C6;
A1-B2-C12;
A21-B1-C21;
A21-B1-C27;
A21-B1-C33;
A21-B1-C39;
A21-B1-C45;
A22-B1-C5;
A22-B1-C11;
A22-B1-C17;
A22-B1-C23;
A22-B1-C29;
A22-B1-C35;
A22-B1-C41;
A23-B1-C1;
A23-B1-C7;
A23-B1-C13;
A23-B1-C19;
A23-B1-C25;
A23-B1-C31;
A23-B1-C37;
A23-B1-C43;
A24-B1-C3;
A24-B1-C9;
A24-B1-C15;
A24-B1-C21;
A24-B1-C27;
A24-B1-C33;
A24-B1-C39;
A24-B1-C45;
A25-B1-C5;
A25-B1-C11;
A25-B1-C17;
A25-B1-C23;
A25-B1-C29;
A25-B1-C35;
A25-B1-C41;
A26-B1-C1;
A26-B1-C7;
A26-B1-C13;
A26-B1-C19;
A26-B1-C25;
A26-B1-C31;
A26-B1-C37;
A26-B1-C43;
A27-B1-C3;
A27-B1-C9;
A27-B1-C15;
A27-B1-C21;
A27-B1-C27;
A27-B1-C33;
A27-B1-C39;
A27-B1-C45;
A28-B1-C5;
A28-B1-C11;
A28-B1-C17;
A28-B1-C23;
A28-B1-C29;
A28-B1-C35;
A28-B1-C41;
A1-B2-C1;
A1-B2-C7;
A1-B2-C13;
A21-B1-C22;
A21-B1-C28;
A21-B1-C34;
A21-B1-C40;
A21-B1-C46;
A22-B1-C6;
A22-B1-C12;
A22-B1-C18;
A22-B1-C24;
A22-B1-C30;
A22-B1-C36;
A22-B1-C42;
A23-B1-C2;
A23-B1-C8;
A23-B1-C14;
A23-B1-C20;
A23-B1-C26;
A23-B1-C32;
A23-B1-C38;
A23-B1-C44;
A24-B1-C4;
A24-B1-C10;
A24-B1-C16;
A24-B1-C22;
A24-B1-C28;
A24-B1-C34;
A24-B1-C40;
A24-B1-C46;
A25-B1-C6;
A25-B1-C12;
A25-B1-C18;
A25-B1-C24;
A25-B1-C30;
A25-B1-C36;
A25-B1-C42;
A26-B1-C2;
A26-B1-C8;
A26-B1-C14;
A26-B1-C20;
A26-B1-C26;
A26-B1-C32;
A26-B1-C38;
A26-B1-C44;
A27-B1-C4;
A27-B1-C10;
A27-B1-C16;
A27-B1-C22;
A27-B1-C28;
A27-B1-C34;
A27-B1-C40;
A27-B1-C46;
A28-B1-C6;
A28-B1-C12;
A28-B1-C18;
A28-B1-C24;
A28-B1-C30;
A28-B1-C36;
A28-B1-C42;
A1-B2-C2;
A1-B2-C8;
A1-B2-C14;
• · · ·
A1-B2-C15;
A1-B2-C21;
A1-B2-C27;
A1-B2-C33;
A1-B2-C39;
A1-B2-C45;
A2-B2-C5;
A2-B2-C11;
A2-B2-C17;
A2-B2-C23;
A2-B2-C29;
A2-B2-C35;
A2-B2-C41;
A3-B2-C1;
A3-B2-C7;
A3-B2-C13;
A3-B2-C19;
A3-B2-C25;
A3-B2-C31;
A3-B2-C37;
A3-B2-C43;
A4-B2-C3;
A4-B2-C9;
A4-B2-C15;
A4-B2-C21;
A4-B2-C27;
A4-B2-C33;
A4-B2-C39;
A4-B2-C45;
A5-B2-C5;
A5-B2-C11;
A5-B2-C17;
A5-B2-C23;
A5-B2-C29;
A5-B2-C35;
A5-B2-C41;
A6-B2-C1;
A6-B2-C7;
A6-B2-C13;
A6-B2-C19;
A6-B2-C25;
A6-B2-C31;
A6-B2-C37;
A6-B2-C43;
A7-B2-C3;
A7-B2-C9;
A7-B2-C15;
A7-B2-C21;
A7-B2-C27;
A7-B2-C33;
A7-B2-C39;
A7-B2-C45;
A8-B2-C5;
A8-B2-C11;
A8-B2-C17;
A8-B2-C23;
A8-B2-C29;
A8-B2-C35;
A8-B2-C41;
A9-B2-C1;
A9-B2-C7;
A1-B2-C16;
A1-B2-C22;
A1-B2-C28;
A1-B2-C34;
A1-B2-C40;
A1-B2-C46;
A2-B2-C6;
A2-B2-C12;
A2-B2-C18;
A2-B2-C24;
A2-B2-C30;
A2-B2-C36;
A2-B2-C42;
A3-B2-C2;
A3-B2-C8;
A3-B2-C14;
A3-B2-C20;
A3-B2-C26;
A3-B2-C32;
A3-B2-C38;
A3-B2-C44;
A4-B2-C4;
A4-B2-C10;
A4-B2-C16;
A4-B2-C22;
A4-B2-C28;
A4-B2-C34;
A4-B2-C40;
A4-B2-C46;
A5-B2-C6;
A5-B2-C12;
A5-B2-C18;
A5-B2-C24;
A5-B2-C30;
A5-B2-C36;
A5-B2-C42;
A6-B2-C2;
A6-B2-C8;
A6-B2-C14;
A6-B2-C20;
A6-B2-C26;
A6-B2-C32;
A6-B2-C38;
A6-B2-C44;
A7-B2-C4;
A7-B2-C10;
A7-B2-C16;
A7-B2-C22;
A7-B2-C28;
A7-B2-C34;
A7-B2-C40;
A7-B2-C46;
A8-B2-C6;
A8-B2-C12;
A8-B2-C18;
A8-B2-C24;
A8-B2-C30;
A8-B2-C36;
A8-B2-C42;
A9-B2-C2;
A9-B2-C8;
A1-B2-C17;
A1-B2-C23;
A1-B2-C29;
A1-B2-C35;
A1-B2-C41;
A2-B2-C1;
A2-B2-C7;
A2-B2-C13;
A2-B2-C19;
A2-B2-C25;
A2-B2-C31;
A2-B2-C37;
A2-B2-C43;
A3-B2-C3;
A3-B2-C9;
A3-B2-C15;
A3-B2-C21;
A3-B2-C27;
A3-B2-C33;
A3-B2-C39;
A3-B2-C45;
A4-B2-C5;
A4-B2-C11;
A4-B2-C17;
A4-B2-C23;
A4-B2-C29;
A4-B2-C35;
A4-B2-C41;
A5-B2-C1;
A5-B2-C7;
A5-B2-C13;
A5-B2-C19;
A5-B2-C25;
A5-B2-C31;
A5-B2-C37;
A5-B2-C43;
A6-B2-C3;
A6-B2-C9;
A6-B2-C15;
A6-B2-C21;
A6-B2-C27;
A6-B2-C33;
A6-B2-C39;
A6-B2-C45;
A7-B2-C5;
A7-B2-C11;
A7-B2-C17;
A7-B2-C23;
A7-B2-C29;
A7-B2-C35;
A7-B2-C41;
A8-B2-C1;
A8-B2-C7;
A8-B2-C13;
A8-B2-C19;
A8-B2-C25;
A8-B2-C31;
A8-B2-C37;
A8-B2-C43;
A9-B2-C3;
A9-B2-C9;
A1-B2-C18;
A1-B2-C24;
A1-B2-C30;
A1-B2-C36;
A1-B2-C42;
A2-B2-C2;
A2-B2-C8;
A2-B2-C14;
A2-B2-C20;
A2-B2-C26;
A2-B2-C32;
A2-B2-C38;
A2-B2-C44;
A3-B2-C4;
A3-B2-C10;
A3-B2-C16;
A3-B2-C22;
A3-B2-C28;
A3-B2-C34;
A3-B2-C40;
A3-B2-C46;
A4-B2-C6;
A4-B2-C12;
A4-B2-C18;
A4-B2-C24;
A4-B2-C30;
A4-B2-C36;
A4-B2-C42;
A5-B2-C2;
A5-B2-C8;
A5-B2-C14;
A5-B2-C20;
A5-B2-C26;
A5-B2-C32;
A5-B2-C38;
A5-B2-C44;
A6-B2-C4;
A6-B2-C10;
A6-B2-C16;
A6-B2-C22;
A6-B2-C28;
A6-B2-C34;
A6-B2-C40;
A6-B2-C46;
A7-B2-C6;
A7-B2-C12;
A7-B2-C18;
A7-B2-C24;
A7-B2-C30;
A7-B2-C36;
A7-B2-C42;
A8-B2-C2;
A8-B2-C8;
A8-B2-C14;
A8-B2-C20;
A8-B2-C26;
A8-B2-C32;
A8-B2-C38;
A8-B2-C44;
A9-B2-C4;
A9-B2-C10;
A1-B2-C19;
A1-B2-C25;
A1-B2-C31;
A1-B2-C37;
A1-B2-C43;
A2-B2-C3;
A2-B2-C9;
A2-B2-C15;
A2-B2-C21;
A2-B2-C27;
A2-B2-C33;
A2-B2-C39;
A2-B2-C45;
A3-B2-C5;
A3-B2-C11;
A3-B2-C17;
A3-B2-C23;
A3-B2-C29;
A3-B2-C35;
A3-B2-C41;
A4-B2-C1;
A4-B2-C7;
A4-B2-C13;
A4-B2-C19;
A4-B2-C25;
A4-B2-C31;
A4-B2-C37;
A4-B2-C43;
A5-B2-C3;
A5-B2-C9;
A5-B2-C15;
A5-B2-C21;
A5-B2-C27;
A5-B2-C33;
A5-B2-C39;
A5-B2-C45;
A6-B2-C5;
A6-B2-C11;
A6-B2-C17;
A6-B2-C23;
A6-B2-C29;
A6-B2-C35;
A6-B2-C41;
A7-B2-C1;
A7-B2-C7;
A7-B2-C13;
A7-B2-C19;
A7-B2-C25;
A7-B2-C31;
A7-B2-C37;
A7-B2-C43;
A8-B2-C3;
A8-B2-C9;
A8-B2-C15;
A8-B2-C21;
A8-B2-C27;
A8-B2-C33;
A8-B2-C39;
A8-B2-C45;
A9-B2-C5;
A9-B2-C11;
A1-B2-C20;
A1-B2-C26;
A1-B2-C32;
A1-B2-C38;
A1-B2-C44;
A2-B2-C4;
A2-B2-C10;
A2-B2-C16;
A2-B2-C22;
A2-B2-C28;
A2-B2-C34;
A2-B2-C40;
A2-B2-C46;
A3-B2-C6;
A3-B2-C12;
A3-B2-C18;
A3-B2-C24;
A3-B2-C30;
A3-B2-C36;
A3-B2-C42;
A4-B2-C2;
A4-B2-C8;
A4-B2-C14;
A4-B2-C20;
A4-B2-C26;
A4-B2-C32;
A4-B2-C38;
A4-B2-C44;
A5-B2-C4;
A5-B2-C10;
A5-B2-C16;
A5-B2-C22;
A5-B2-C28;
A5-B2-C34;
A5-B2-C40;
A5-B2-C46;
A6-B2-C6;
A6-B2-C12;
A6-B2-C18;
A6-B2-C24;
A6-B2-C30;
A6-B2-C36;
A6-B2-C42;
A7-B2-C2;
A7-B2-C8;
A7-B2-C14;
A7-B2-C20;
A7-B2-C26;
A7-B2-C32;
A7-B2-C38;
A7-B2-C44;
A8-B2-C4;
A8-B2-C10;
A8-B2-C16;
A8-B2-C22;
A8-B2-C28;
A8-B2-C34;
A8-B2-C40;
A8-B2-C46;
A9-B2-C6;
A9-B2-C12;
• ·
A9-B2-C13;
A9-B2-C19;
A9-B2-C25;
A9-B2-C31;
A9-B2-C37;
A9-B2-C43;
A10-B2-C3;
A10-B2-C9;
A10-B2-C15;
A10-B2-C21;
A10-B2-C27;
A10-B2-C33;
A10-B2-C39;
A10-B2-C45;
A11-B2-C5;
A11-B2-C11;
A11-B2-C17;
A11-B2-C23;
A11-B2-C29;
A11-B2-C35;
AU-B2-C41;
A12-B2-C1;
A12-B2-C7;
A12-B2-C13;
A12-B2-C19;
A12-B2-C25;
A12-B2-C31;
A12-B2-C37;
A12-B2-C43;
A13-B2-C3;
A13-B2-C9;
A13-B2-C15;
A13-B2-C21;
A13-B2-C27;
A13-B2-C33;
A13-B2-C39;
A13-B2-C45;
A14-B2-C5;
A14-B2-C11;
A14-B2-C17;
A14-B2-C23;
A14-B2-C29;
A14-B2-C35;
A14-B2-C41;
A15-B2-C1;
A15-B2-C7;
A15-B2-C13;
A15-B2-C19;
A15-B2-C25;
A15-B2-C31;
A15-B2-C37;
A15-B2-C43;
A16-B2-C3;
A16-B2-C9;
A16-B2-C15;
A16-B2-C21;
A16-B2-C27;
A16-B2-C33;
A16-B2-C39;
A16-B2-C45;
A17-B2-C5;
A9-B2-C14;
A9-B2-C20;
A9-B2-C26;
A9-B2-C32;
A9-B2-C38;
A9-B2-C44;
A10-B2-C4;
A10-B2-C10;
A10-B2-C16;
A10-B2-C22;
A10-B2-C28;
A10-B2-C34;
A10-B2-C40;
A10-B2-C46;
A11-B2-C6;
A11-B2-C12;
A11-B2-C18;
A11-B2-C24;
A11-B2-C30;
A11-B2-C36;
A11-B2-C42;
A12-B2-C2;
A12-B2-C8;
A12-B2-C14;
A12-B2-C20;
A12-B2-C26;
A12-B2-C32;
A12-B2-C38;
A12-B2-C44;
A13-B2-C4;
A13-B2-C10;
A13-B2-C16;
A13-B2-C22;
A13-B2-C28;
A13-B2-C34;
A13-B2-C40;
A13-B2-C46;
A14-B2-C6;
A14-B2-C12;
A14-B2-C18;
A14-B2-C24;
A14-B2-C30;
A14-B2-C36;
A14-B2-C42;
A15-B2-C2;
A15-B2-C8;
A15-B2-C14;
A15-B2-C20;
A15-B2-C26;
A15-B2-C32;
A15-B2-C38;
A15-B2-C44;
A16-B2-C4;
A16-B2-C10;
A16-B2-C16;
A16-B2-C22;
A16-B2-C28;
A16-B2-C34;
A16-B2-C40;
A16-B2-C46;
A17-B2-C6;
A9-B2-C15;
A9-B2-C21;
A9-B2-C27;
A9-B2-C33;
A9-B2-C39;
A9-B2-C45;
A10-B2-C5;
A10-B2-C11;
A10-B2-C17;
A10-B2-C23;
A10-B2-C29;
A10-B2-C35;
A10-B2-C41;
A11-B2-C1;
A11-B2-C7;
A11-B2-C13;
A11-B2-C19;
A11-B2-C25;
A11-B2-C31;
A11-B2-C37;
A11-B2-C43;
A12-B2-C3;
A12-B2-C9;
A12-B2-C15;
A12-B2-C21;
A12-B2-C27;
A12-B2-C33;
A12-B2-C39;
A12-B2-C45;
A13-B2-C5;
A13-B2-C11;
A13-B2-C17;
A13-B2-C23;
A13-B2-C29;
A13-B2-C35;
A13-B2-C41;
A14-B2-C1;
A14-B2-C7;
A14-B2-C13;
A14-B2-C19;
A14-B2-C25;
A14-B2-C31;
A14-B2-C37;
A14-B2-C43;
A15-B2-C3;
A15-B2-C9;
A15-B2-C15;
A15-B2-C21;
A15-B2-C27;
A15-B2-C33;
A15-B2-C39;
A15-B2-C45;
A16-B2-C5;
A16-B2-C11;
A16-B2-C17;
A16-B2-C23;
A16-B2-C29;
A16-B2-C35;
A16-B2-C41;
A17-B2-C1;
A17-B2-C7;
A9-B2-C16;
A9-B2-C22;
A9-B2-C28;
A9-B2-C34;
A9-B2-C40;
A9-B2-C46;
A10-B2-C6;
A10-B2-C12;
A10-B2-C18;
A10-B2-C24;
A10-B2-C30;
A10-B2-C36;
A10-B2-C42;
A11-B2-C2;
A11-B2-C8;
A11-B2-C14;
A11-B2-C20;
A11-B2-C26;
A11-B2-C32;
A11-B2-C38;
A11-B2-C44;
A12-B2-C4;
A12-B2-C10;
A12-B2-C16;
A12-B2-C22;
A12-B2-C28;
A12-B2-C34;
A12-B2-C40;
A12-B2-C46;
A13-B2-C6;
A13-B2-C12;
A13-B2-C18;
A13-B2-C24;
A13-B2-C30;
A13-B2-C36;
A13-B2-C42;
A14-B2-C2;
A14-B2-C8;
A14-B2-C14;
A14-B2-C20;
A14-B2-C26;
A14-B2-C32;
A14-B2-C38;
A14-B2-C44;
A15-B2-C4;
A15-B2-C10;
A15-B2-C16;
A15-B2-C22;
A15-B2-C28;
A15-B2-C34;
A15-B2-C40;
A15-B2-C46;
A16-B2-C6;
A16-B2-C12;
A16-B2-C18;
A16-B2-C24;
A16-B2-C30;
A16-B2-C36;
A16-B2-C42;
A17-B2-C2;
A17-B2-C8;
A9-B2-C17;
A9-B2-C23;
A9-B2-C29;
A9-B2-C35;
A9-B2-C41;
A10-B2-C1;
A10-B2-C7;
A10-B2-C13;
A10-B2-C19;
A10-B2-C25;
A10-B2-C31;
A10-B2-C37;
A10-B2-C43;
A11-B2-C3;
A11-B2-C9;
A11-B2-C15;
A11-B2-C21;
A11-B2-C27;
A11-B2-C33;
A11-B2-C39;
AU-B2-C45;
A12-B2-C5;
A12-B2-C11;
A12-B2-C17;
A12-B2-C23;
A12-B2-C29;
A12-B2-C35;
A12-B2-C41;
A13-B2-C1;
A13-B2-C7;
A13-B2-C13;
A13-B2-C19;
A13-B2-C25;
A13-B2-C31;
A13-B2-C37;
A13-B2-C43;
A14-B2-C3;
A14-B2-C9;
A14-B2-C15;
A14-B2-C21;
A14-B2-C27;
A14-B2-C33;
A14-B2-C39;
A14-B2-C45;
A15-B2-C5;
A15-B2-C11;
A15-B2-C17;
A15-B2-C23;
A15-B2-C29;
A15-B2-C35;
A15-B2-C41;
A16-B2-C1;
A16-B2-C7;
A16-B2-C13;
A16-B2-C19;
A16-B2-C25;
A16-B2-C31;
A16-B2-C37;
A16-B2-C43;
A17-B2-C3;
A17-B2-C9;
A9-B2-C18;
A9-B2-C24;
A9-B2-C30;
A9-B2-C36;
A9-B2-C42;
A10-B2-C2;
A10-B2-C8;
A10-B2-C14;
A10-B2-C20;
A10-B2-C26;
A10-B2-C32;
A10-B2-C38;
A10-B2-C44;
A11-B2-C4;
A11-B2-C10;
A11-B2-C16;
A11-B2-C22;
A11-B2-C28;
A11-B2-C34;
A11-B2-C40;
A11-B2-C46;
A12-B2-C6;
A12-B2-C12;
A12-B2-C18;
A12-B2-C24;
A12-B2-C30;
A12-B2-C36;
A12-B2-C42;
A13-B2-C2;
A13-B2-C8;
A13-B2-C14;
A13-B2-C20;
A13-B2-C26;
A13-B2-C32;
A13-B2-C38;
A13-B2-C44;
A14-B2-C4;
A14-B2-C10;
A14-B2-C16;
A14-B2-C22;
A14-B2-C28;
A14-B2-C34;
A14-B2-C40;
A14-B2-C46;
A15-B2-C6;
A15-B2-C12;
A15-B2-C18;
A15-B2-C24;
A15-B2-C30;
A15-B2-C36;
A15-B2-C42;
A16-B2-C2;
A16-B2-C8;
A16-B2-C14;
A16-B2-C20;
A16-B2-C26;
A16-B2-C32;
A16-B2-C38;
A16-B2-C44;
A17-B2-C4;
A17-B2-C10;
A17-B2-C11;
A17-B2-C17;
A17-B2-C23;
A17-B2-C29;
A17-B2-C35;
A17-B2-C41;
A18-B2-C1;
A18-B2-C7;
A18-B2-C13;
A18-B2-C19;
A18-B2-C25;
A18-B2-C31;
A18-B2-C37;
A18-B2-C43;
A19-B2-C3;
A19-B2-C9;
A19-B2-C15;
A19-B2-C21;
A19-B2-C27;
A19-B2-C33;
A19-B2-C39;
A19-B2-C45;
A20-B2-C5;
A20-B2-C11;
A20-B2-C17;
A20-B2-C23;
A20-B2-C29;
A20-B2-C35;
A20-B2-C41;
A21-B2-C1;
A21-B2-C7;
A21-B2-C13;
A21-B2-C19;
A21-B2-C25;
A21-B2-C31;
A21-B2-C37;
A21-B2-C43;
A22-B2-C3;
A22-B2-C9;
A22-B2-C15;
A22-B2-C21;
A22-B2-C27;
A22-B2-C33;
A22-B2-C39;
A22-B2-C45;
A23-B2-C5;
A23-B2-C11;
A23-B2-C17;
A23-B2-C23;
A23-B2-C29;
A23-B2-C35;
A23-B2-C41;
A24-B2-C1;
A24-B2-C7;
A24-B2-C13;
A24-B2-C19;
A24-B2-C25;
A24-B2-C31;
A24-B2-C37;
A24-B2-C43;
A25-B2-C3;
A17-B2-C12;
A17-B2-C18;
A17-B2-C24;
A17-B2-C30;
A17-B2-C36;
A17-B2-C42;
A18-B2-C2;
A18-B2-C8;
A18-B2-C14;
A18-B2-C20;
A18-B2-C26;
A18-B2-C32;
A18-B2-C38;
A18-B2-C44;
A19-B2-C4;
A19-B2-C10;
A19-B2-C16;
A19-B2-C22;
A19-B2-C28;
A19-B2-C34;
A19-B2-C40;
A19-B2-C46;
A20-B2-C6;
A20-B2-C12;
A20-B2-C18;
A20-B2-C24;
A20-B2-C30;
A20-B2-C36;
A20-B2-C42;
A21-B2-C2;
A21-B2-C8;
A21-B2-C14;
A21-B2-C20;
A21-B2-C26;
A21-B2-C32;
A21-B2-C38;
A21-B2-C44;
A22-B2-C4;
A22-B2-C10;
A22-B2-C16;
A22-B2-C22;
A22-B2-C28;
A22-B2-C34;
A22-B2-C40;
A22-B2-C46;
A23-B2-C6;
A23-B2-C12;
A23-B2-C18;
A23-B2-C24;
A23-B2-C30;
A23-B2-C36;
A23-B2-C42;
A24-B2-C2;
A24-B2-C8;
A24-B2-C14;
A24-B2-C20;
A24-B2-C26;
A24-B2-C32;
A24-B2-C38;
A24-B2-C44;
A25-B2-C4;
A17-B2-C13;
A17-B2-C19;
A17-B2-C25;
A17-B2-C31;
A17-B2-C37;
A17-B2-C43;
A18-B2-C3;
A18-B2-C9;
A18-B2-C15;
A18-B2-C21;
A18-B2-C27;
A18-B2-C33;
A18-B2-C39;
A18-B2-C45;
A19-B2-C5;
A19-B2-C11;
A19-B2-C17;
A19-B2-C23;
A19-B2-C29;
A19-B2-C35;
A19-B2-C41;
A20-B2-C1;
A20-B2-C7;
A20-B2-C13;
A20-B2-C19;
A20-B2-C25;
A20-B2-C31;
A20-B2-C37;
A20-B2-C43;
A21-B2-C3;
A21-B2-C9;
A21-B2-C15;
A21-B2-C21;
A21-B2-C27;
A21-B2-C33;
A21-B2-C39;
A21-B2-C45;
A22-B2-C5;
A22-B2-C11;
A22-B2-C17;
A22-B2-C23;
A22-B2-C29;
A22-B2-C35;
A22-B2-C41;
A23-B2-C1;
A23-B2-C7;
A23-B2-C13;
A23-B2-C19;
A23-B2-C25;
A23-B2-C31;
A23-B2-C37;
A23-B2-C43;
A24-B2-C3;
A24-B2-C9;
A24-B2-C15;
A24-B2-C21;
A24-B2-C27;
A24-B2-C33;
A24-B2-C39;
A24-B2-C45;
A25-B2-C5;
A17-B2-C14;
A17-B2-C20;
A17-B2-C26;
A17-B2-C32;
A17-B2-C38;
A17-B2-C44;
A18-B2-C4;
A18-B2-C10;
A18-B2-C16;
A18-B2-C22;
A18-B2-C28;
A18-B2-C34;
A18-B2-C40;
A18-B2-C46;
A19-B2-C6;
A19-B2-C12;
A19-B2-C18;
A19-B2-C24;
A19-B2-C30;
A19-B2-C36;
A19-B2-C42;
A20-B2-C2;
A20-B2-C8;
A20-B2-C14;
A20-B2-C20;
A20-B2-C26;
A20-B2-C32;
A20-B2-C38;
A20-B2-C44;
A21-B2-C4;
A21-B2-C10;
A21-B2-C16;
A21-B2-C22;
A21-B2-C28;
A21-B2-C34;
A21-B2-C40;
A21-B2-C46;
A22-B2-C6;
A22-B2-C12;
A22-B2-C18;
A22-B2-C24;
A22-B2-C30;
A22-B2-C36;
A22-B2-C42;
A23-B2-C2;
A23-B2-C8;
A23-B2-C14;
A23-B2-C20;
A23-B2-C26;
A23-B2-C32;
A23-B2-C38;
A23-B2-C44;
A24-B2-C4;
A24-B2-C10;
A24-B2-C16;
A24-B2-C22;
A24-B2-C28;
A24-B2-C34;
A24-B2-C40;
A24-B2-C46;
A25-B2-C6;
A17-B2-C15;
A17-B2-C21;
A17-B2-C27;
A17-B2-C33;
A17-B2-C39;
A17-B2-C45;
A18-B2-C5;
A18-B2-C11;
A18-B2-C17;
A18-B2-C23;
A18-B2-C29;
A18-B2-C35;
A18-B2-C41;
A19-B2-C1;
A19-B2-C7;
A19-B2-C13;
A19-B2-C19;
A19-B2-C25;
A19-B2-C31;
A19-B2-C37;
A19-B2-C43;
A20-B2-C3;
A20-B2-C9;
A20-B2-C15;
A20-B2-C21;
A20-B2-C27;
A20-B2-C33;
A20-B2-C39;
A20-B2-C45;
A21-B2-C5;
A21-B2-C11;
A21-B2-C17;
A21-B2-C23;
A21-B2-C29;
A21-B2-C35;
A21-B2-C41;
A22-B2-C1;
A22-B2-C7;
A22-B2-C13;
A22-B2-C19;
A22-B2-C25;
A22-B2-C31;
A22-B2-C37;
A22-B2-C43;
A23-B2-C3;
A23-B2-C9;
A23-B2-C15;
A23-B2-C21;
A23-B2-C27;
A23-B2-C33;
A23-B2-C39;
A23-B2-C45;
A24-B2-C5;
A24-B2-C11;
A24-B2-C17;
A24-B2-C23;
A24-B2-C29;
A24-B2-C35;
A24-B2-C41;
A25-B2-C1;
A25-B2-C7;
A17-B2-C16;
A17-B2-C22;
A17-B2-C28;
A17-B2-C34;
A17-B2-C40;
A17-B2-C46;
A18-B2-C6;
A18-B2-C12;
A18-B2-C18;
A18-B2-C24;
A18-B2-C30;
A18-B2-C36;
A18-B2-C42;
A19-B2-C2;
A19-B2-C8;
A19-B2-C14;
A19-B2-C20;
A19-B2-C26;
A19-B2-C32;
A19-B2-C38;
A19-B2-C44;
A20-B2-C4;
A20-B2-C10;
A20-B2-C16;
A20-B2-C22;
A20-B2-C28;
A20-B2-C34;
A20-B2-C40;
A20-B2-C46;
A21-B2-C6;
A21-B2-C12;
A21-B2-C18;
A21-B2-C24;
A21-B2-C30;
A21-B2-C36;
A21-B2-C42;
A22-B2-C2;
A22-B2-C8;
A22-B2-C14;
A22-B2-C20;
A22-B2-C26;
A22-B2-C32;
A22-B2-C38;
A22-B2-C44;
A23-B2-C4;
A23-B2-C10;
A23-B2-C16;
A23-B2-C22;
A23-B2-C28;
A23-B2-C34;
A23-B2-C40;
A23-B2-C46;
A24-B2-C6;
A24-B2-C12;
A24-B2-C18;
A24-B2-C24;
A24-B2-C30;
A24-B2-C36;
A24-B2-C42;
A25-B2-C2;
A25-B2-C8;
• ·
A25-B2-C9;
A25-B2-C15;
A25-B2-C21;
A25-B2-C27;
A25-B2-C33;
A25-B2-C39;
A25-B2-C45;
A26-B2-C5;
A26-B2-C11;
A26-B2-C17;
A26-B2-C23;
A26-B2-C29;
A26-B2-C35;
A26-B2-C41;
A27-B2-C1;
A27-B2-C7;
A27-B2-C13;
A27-B2-C19;
A27-B2-C25;
A27-B2-C31;
A27-B2-C37;
A27-B2-C43;
A28-B2-C3;
A28-B2-C9;
A28-B2-C15;
A28-B2-C21;
A28-B2-C27;
A28-B2-C33;
A28-B2-C39;
A28-B2-C45;
A1-B3-C5;
A1-B3-C11;
A1-B3-C17;
A1-B3-C23;
A1-B3-C29;
A1-B3-C35;
A1-B3-C41;
A2-B3-C1;
A2-B3-C7;
A2-B3-C13;
A2-B3-C19;
A2-B3-C25;
A2-B3-C31;
A2-B3-C37;
A2-B3-C43;
A3-B3-C3;
A3-B3-C9;
A3-B3-C15;
A3-B3-C21;
A3-B3-C27;
A3-B3-C33;
A3-B3-C39;
A3-B3-C45;
A4-B3-C5;
A4-B3-C11;
A4-B3-C17;
A4-B3-C23;
A4-B3-C29;
A4-B3-C35;
A4-B3-C41;
A5-B3-C1;
A25-B2-C10;
A25-B2-C16;
A25-B2-C22;
A25-B2-C28;
A25-B2-C34;
A25-B2-C40;
A25-B2-C46;
A26-B2-C6;
A26-B2-C12;
A26-B2-C18;
A26-B2-C24;
A26-B2-C30;
A26-B2-C36;
A26-B2-C42;
A27-B2-C2;
A27-B2-C8;
A27-B2-C14;
A27-B2-C20;
A27-B2-C26;
A27-B2-C32;
A27-B2-C38;
A27-B2-C44;
A28-B2-C4;
A28-B2-C10;
A28-B2-C16;
A28-B2-C22;
A28-B2-C28;
A28-B2-C34;
A28-B2-C40;
A28-B2-C46;
A1-B3-C6;
A1-B3-C12;
A1-B3-C18;
A1-B3-C24;
A1-B3-C30;
A1-B3-C36;
A1-B3-C42;
A2-B3-C2;
A2-B3-C8;
A2-B3-C14;
A2-B3-C20;
A2-B3-C26;
A2-B3-C32;
A2-B3-C38;
A2-B3-C44;
A3-B3-C4;
A3-B3-C10;
A3-B3-C16;
A3-B3-C22;
A3-B3-C28;
A3-B3-C34;
A3-B3-C40;
A3-B3-C46;
A4-B3-C6;
A4-B3-C12;
A4-B3-C18;
A4-B3-C24;
A4-B3-C30;
A4-B3-C36;
A4-B3-C42;
A5-B3-C2;
A25-B2-C11;
A25-B2-C17;
A25-B2-C23;
A25-B2-C29;
A25-B2-C35;
A25-B2-C41;
A26-B2-C1;
A26-B2-C7;
A26-B2-C13;
A26-B2-C19;
A26-B2-C25;
A26-B2-C31;
A26-B2-C37;
A26-B2-C43;
A27-B2-C3;
A27-B2-C9;
A27-B2-C15;
A27-B2-C21;
A27-B2-C27;
A27-B2-C33;
A27-B2-C39;
A27-B2-C45;
A28-B2-C5;
A28-B2-C11;
A28-B2-C17;
A28-B2-C23;
A28-B2-C29;
A28-B2-C35;
A28-B2-C41;
A1-B3-C1;
A1-B3-C7;
A1-B3-C13;
A1-B3-C19;
A1-B3-C25;
A1-B3-C31;
A1-B3-C37;
A1-B3-C43;
A2-B3-C3;
A2-B3-C9;
A2-B3-C15;
A2-B3-C21;
A2-B3-C27;
A2-B3-C33;
A2-B3-C39;
A2-B3-C45;
A3-B3-C5;
A3-B3-C11;
A3-B3-C17;
A3-B3-C23;
A3-B3-C29;
A3-B3-C35;
A3-B3-C41;
A4-B3-C1;
A4-B3-C7;
A4-B3-C13;
A4-B3-C19;
A4-B3-C25;
A4-B3-C31;
A4-B3-C37;
A4-B3-C43;
A5-B3-C3;
A25-B2-C12;
A25-B2-C18;
A25-B2-C24;
A25-B2-C30;
A25-B2-C36;
A25-B2-C42;
A26-B2-C2;
A26-B2-C8;
A26-B2-C14;
A26-B2-C20;
A26-B2-C26;
A26-B2-C32;
A26-B2-C38;
A26-B2-C44;
A27-B2-C4;
A27-B2-C10;
A27-B2-C16;
A27-B2-C22;
A27-B2-C28;
A27-B2-C34;
A27-B2-C40;
A27-B2-C46;
A28-B2-C6;
A28-B2-C12;
A28-B2-C18;
A28-B2-C24;
A28-B2-C30;
A28-B2-C36;
A28-B2-C42;
A1-B3-C2;
A1-B3-C8;
A1-B3-C14;
A1-B3-C20;
A1-B3-C26;
A1-B3-C32;
A1-B3-C38;
A1-B3-C44;
A2-B3-C4;
A2-B3-C10;
A2-B3-C16;
A2-B3-C22;
A2-B3-C28;
A2-B3-C34;
A2-B3-C40;
A2-B3-C46;
A3-B3-C6;
A3-B3-C12;
A3-B3-C18;
A3-B3-C24;
A3-B3-C30;
A3-B3-C36;
A3-B3-C42;
A4-B3-C2;
A4-B3-C8;
A4-B3-C14;
A4-B3-C20;
A4-B3-C26;
A4-B3-C32;
A4-B3-C38;
A4-B3-C44;
A5-B3-C4;
A25-B2-C13;
A25-B2-C19;
A25-B2-C25;
A25-B2-C31;
A25-B2-C37;
A25-B2-C43;
A26-B2-C3;
A26-B2-C9;
A26-B2-C15;
A26-B2-C21;
A26-B2-C27;
A26-B2-C33;
A26-B2-C39;
A26-B2-C45;
A27-B2-C5;
A27-B2-C11;
A27-B2-C17;
A27-B2-C23;
A27-B2-C29;
A27-B2-C35;
A27-B2-C41;
A28-B2-C1;
A28-B2-C7;
A28-B2-C13;
A28-B2-C19;
A28-B2-C25;
A28-B2-C31;
A28-B2-C37;
A28-B2-C43;
A1-B3-C3;
A1-B3-C9;
A1-B3-C15;
A1-B3-C21;
A1-B3-C27;
A1-B3-C33;
A1-B3-C39;
A1-B3-C45;
A2-B3-C5;
A2-B3-C11;
A2-B3-C17;
A2-B3-C23;
A2-B3-C29;
A2-B3-C35;
A2-B3-C41;
A3-B3-C1;
A3-B3-C7;
A3-B3-C13;
A3-B3-C19;
A3-B3-C25;
A3-B3-C31;
A3-B3-C37;
A3-B3-C43;
A4-B3-C3;
A4-B3-C9;
A4-B3-C15;
A4-B3-C21;
A4-B3-C27;
A4-B3-C33;
A4-B3-C39;
A4-B3-C45;
A5-B3-C5;
A25-B2-C14;
A25-B2-C20;
A25-B2-C26;
A25-B2-C32;
A25-B2-C38;
A25-B2-C44;
A26-B2-C4;
A26-B2-C10;
A26-B2-C16;
A26-B2-C22;
A26-B2-C28;
A26-B2-C34;
A26-B2-C40;
A26-B2-C46;
A27-B2-C6;
A27-B2-C12;
A27-B2-C18;
A27-B2-C24;
A27-B2-C30;
A27-B2-C36;
A27-B2-C42;
A28-B2-C2;
A28-B2-C8;
A28-B2-C14;
A28-B2-C20;
A28-B2-C26;
A28-B2-C32;
A28-B2-C38;
A28-B2-C44;
A1-B3-C4;
A1-B3-C10;
A1-B3-C16;
A1-B3-C22;
A1-B3-C28;
A1-B3-C34;
A1-B3-C40;
A1-B3-C46;
A2-B3-C6;
A2-B3-C12;
A2-B3-C18;
A2-B3-C24;
A2-B3-C30;
A2-B3-C36;
A2-B3-C42;
A3-B3-C2;
A3-B3-C8;
A3-B3-C14;
A3-B3-C20;
A3-B3-C26;
A3-B3-C32;
A3-B3-C38;
A3-B3-C44;
A4-B3-C4;
A4-B3-C10;
A4-B3-C16;
A4-B3-C22;
A4-B3-C28;
A4-B3-C34;
A4-B3-C40;
A4-B3-C46;
A5-B3-C6;
A5-B3-C7;
A5-B3-C13;
A5-B3-C19;
A5-B3-C25;
A5-B3-C31;
A5-B3-C37;
A5-B3-C43;
A6-B3-C3;
A6-B3-C9;
A6-B3-C15;
A6-B3-C21;
A6-B3-C27;
A6-B3-C33;
A6-B3-C39;
A6-B3-C45;
A7-B3-C5;
A7-B3-C11;
A7-B3-C17;
A7-B3-C23;
A7-B3-C29;
A7-B3-C35;
A7-B3-C41;
A8-B3-C1;
A8-B3-C7;
A8-B3-C13;
A8-B3-C19;
A8-B3-C25;
A8-B3-C31;
A8-B3-C37;
A8-B3-C43;
A9-B3-C3;
A9-B3-C9;
A9-B3-C15;
A9-B3-C21;
A9-B3-C27;
A9-B3-C33;
A9-B3-C39;
A9-B3-C45;
A10-B3-C5;
A10-B3-C11;
A10-B3-C17;
A10-B3-C23;
A10-B3-C29;
A10-B3-C35;
A10-B3-C41;
A11-B3-C1;
A11-B3-C7;
A11-B3-C13;
A11-B3-C19;
A11-B3-C25;
A11-B3-C31;
A11-B3-C37;
A11-B3-C43;
A12-B3-C3;
A12-B3-C9;
A12-B3-C15;
A12-B3-C21;
A12-B3-C27;
A12-B3-C33;
A12-B3-C39;
A12-B3-C45;
A5-B3-C8;
A5-B3-C14;
A5-B3-C20;
A5-B3-C26;
A5-B3-C32;
A5-B3-C38;
A5-B3-C44;
A6-B3-C4;
A6-B3-C10;
A6-B3-C16;
A6-B3-C22;
A6-B3-C28;
A6-B3-C34;
A6-B3-C40;
A6-B3-C46;
A7-B3-C6;
A7-B3-C12;
A7-B3-C18;
A7-B3-C24;
A7-B3-C30;
A7-B3-C36;
A7-B3-C42;
A8-B3-C2;
A8-B3-C8;
A8-B3-C14;
A8-B3-C20;
A8-B3-C26;
A8-B3-C32;
A8-B3-C38;
A8-B3-C44;
A9-B3-C4;
A9-B3-C10;
A9-B3-C16;
A9-B3-C22;
A9-B3-C28;
A9-B3-C34;
A9-B3-C40;
A9-B3-C46;
A10-B3-C6;
A10-B3-C12;
A10-B3-C18;
A10-B3-C24;
A10-B3-C30;
A10-B3-C36;
A10-B3-C42;
A11-B3-C2;
A11-B3-C8;
A11-B3-C14;
A11-B3-C20;
A11-B3-C26;
A11-B3-C32;
A11-B3-C38;
A11-B3-C44;
A12-B3-C4;
A12-B3-C10;
A12-B3-C16;
A12-B3-C22;
A12-B3-C28;
A12-B3-C34;
A12-B3-C40;
A12-B3-C46;
A5-B3-C9;
A5-B3-C15;
A5-B3-C21;
A5-B3-C27;
A5-B3-C33;
A5-B3-C39;
A5-B3-C45;
A6-B3-C5;
A6-B3-C11;
A6-B3-C17;
A6-B3-C23;
A6-B3-C29;
A6-B3-C35;
A6-B3-C41;
A7-B3-C1;
A7-B3-C7;
A7-B3-C13;
A7-B3-C19;
A7-B3-C25;
A7-B3-C31;
A7-B3-C37;
A7-B3-C43;
A8-B3-C3;
A8-B3-C9;
A8-B3-C15;
A8-B3-C21;
A8-B3-C27;
A8-B3-C33;
A8-B3-C39;
A8-B3-C45;
A9-B3-C5;
A9-B3-C11;
A9-B3-C17;
A9-B3-C23;
A9-B3-C29;
A9-B3-C35;
A9-B3-C41;
A10-B3-C1;
A10-B3-C7;
A10-B3-C13;
A10-B3-C19;
A10-B3-C25;
A10-B3-C31;
A10-B3-C37;
A10-B3-C43;
A11-B3-C3;
A11-B3-C9;
A11-B3-C15;
A11-B3-C21;
A11-B3-C27;
A11-B3-C33;
A11-B3-C39;
A11-B3-C45;
A12-B3-C5;
A12-B3-C11;
A12-B3-C17;
A12-B3-C23;
A12-B3-C29;
A12-B3-C35;
A12-B3-C41;
A13-B3-C1;
A5-B3-C10;
A5-B3-C16;
A5-B3-C22;
A5-B3-C28;
A5-B3-C34;
A5-B3-C40;
A5-B3-C46;
A6-B3-C6;
A6-B3-C12;
A6-B3-C18;
A6-B3-C24;
A6-B3-C30;
A6-B3-C36;
A6-B3-C42;
A7-B3-C2;
A7-B3-C8;
A7-B3-C14;
A7-B3-C20;
A7-B3-C26;
A7-B3-C32;
A7-B3-C38;
A7-B3-C44;
A8-B3-C4;
A8-B3-C10;
A8-B3-C16;
A8-B3-C22;
A8-B3-C28;
A8-B3-C34;
A8-B3-C40;
A8-B3-C46;
A9-B3-C6;
A9-B3-C12;
A9-B3-C18;
A9-B3-C24;
A9-B3-C30;
A9-B3-C36;
A9-B3-C42;
A10-B3-C2;
A10-B3-C8;
A10-B3-C14;
A10-B3-C20;
A10-B3-C26;
A10-B3-C32;
A10-B3-C38;
A10-B3-C44;
A11-B3-C4;
A11-B3-C10;
A11-B3-C16;
A11-B3-C22;
A11-B3-C28;
A11-B3-C34;
A11-B3-C40;
AU-B3-C46;
A12-B3-C6;
A12-B3-C12;
A12-B3-C18;
A12-B3-C24;
A12-B3-C30;
A12-B3-C36;
A12-B3-C42;
A13-B3-C2;
A5-B3-C11;
A5-B3-C17;
A5-B3-C23;
A5-B3-C29;
A5-B3-C35;
A5-B3-C41;
A6-B3-C1;
A6-B3-C7;
A6-B3-C13;
A6-B3-C19;
A6-B3-C25;
A6-B3-C31;
A6-B3-C37;
A6-B3-C43;
A7-B3-C3;
A7-B3-C9;
A7-B3-C15;
A7-B3-C21;
A7-B3-C27;
A7-B3-C33;
A7-B3-C39;
A7-B3-C45;
A8-B3-C5;
A8-B3-C11;
A8-B3-C17;
A8-B3-C23;
A8-B3-C29;
A8-B3-C35;
A8-B3-C41;
A9-B3-C1;
A9-B3-C7;
A9-B3-C13;
A9-B3-C19;
A9-B3-C25;
A9-B3-C31;
A9-B3-C37;
A9-B3-C43;
A10-B3-C3;
A10-B3-C9;
A10-B3-C15;
A10-B3-C21;
A10-B3-C27;
A10-B3-C33;
A10-B3-C39;
A10-B3-C45;
A11-B3-C5;
A11-B3-C11;
A11-B3-C17;
A11-B3-C23;
A11-B3-C29;
A11-B3-C35;
A11-B3-C41;
A12-B3-C1;
A12-B3-C7;
A12-B3-C13;
A12-B3-C19;
A12-B3-C25;
A12-B3-C31;
A12-B3-C37;
A12-B3-C43;
A13-B3-C3;
A5-B3-C12;
A5-B3-C18;
A5-B3-C24;
A5-B3-C30;
A5-B3-C36;
A5-B3-C42;
A6-B3-C2;
A6-B3-C8;
A6-B3-C14;
A6-B3-C20;
A6-B3-C26;
A6-B3-C32;
A6-B3-C38;
A6-B3-C44;
A7-B3-C4;
A7-B3-C10;
A7-B3-C16;
A7-B3-C22;
A7-B3-C28;
A7-B3-C34;
A7-B3-C40;
A7-B3-C46;
A8-B3-C6;
A8-B3-C12;
A8-B3-C18;
A8-B3-C24;
A8-B3-C30;
A8-B3-C36;
A8-B3-C42;
A9-B3-C2;
A9-B3-C8;
A9-B3-C14;
A9-B3-C20;
A9-B3-C26;
A9-B3-C32;
A9-B3-C38;
A9-B3-C44;
A10-B3-C4;
A10-B3-C10;
A10-B3-C16;
A10-B3-C22;
A10-B3-C28;
A10-B3-C34;
A10-B3-C40;
A10-B3-C46;
A11-B3-C6;
A11-B3-C12;
A11-B3-C18;
A11-B3-C24;
A11-B3-C30;
A11-B3-C36;
A11-B3-C42;
A12-B3-C2;
A12-B3-C8;
A12-B3-C14;
A12-B3-C20;
A12-B3-C26;
A12-B3-C32;
A12-B3-C38;
A12-B3-C44;
A13-B3-C4;
·· «·
A13-B3-C5;
A13-B3-C11;
A13-B3-C17;
A13-B3-C23;
A13-B3-C29;
A13-B3-C35;
A13-B3-C41;
A14-B3-C1;
A14-B3-C7;
A14-B3-C13;
A14-B3-C19;
A14-B3-C25;
A14-B3-C31;
A14-B3-C37;
A14-B3-C43;
A15-B3-C3;
A15-B3-C9;
A15-B3-C15;
A15-B3-C21;
A15-B3-C27;
A15-B3-C33;
A15-B3-C39;
A15-B3-C45;
A16-B3-C5;
A16-B3-C11;
A16-B3-C17;
A16-B3-C23;
A16-B3-C29;
A16-B3-C35;
A16-B3-C41;
A17-B3-C1;
A17-B3-C7;
A17-B3-C13;
A17-B3-C19;
A17-B3-C25;
A17-B3-C31;
A17-B3-C37;
A17-B3-C43;
A18-B3-C3;
A18-B3-C9;
A18-B3-C15;
A18-B3-C21;
A18-B3-C27;
A18-B3-C33;
A18-B3-C39;
A18-B3-C45;
A19-B3-C5;
A19-B3-C11;
A19-B3-C17;
A19-B3-C23;
A19-B3-C29;
A19-B3-C35;
A19-B3-C41;
A20-B3-C1;
A20-B3-C7;
A20-B3-C13;
A20-B3-C19;
A20-B3-C25;
A20-B3-C31;
A20-B3-C37;
A20-B3-C43;
A13-B3-C6;
A13-B3-C12;
A13-B3-C18;
A13-B3-C24;
A13-B3-C30;
A13-B3-C36;
A13-B3-C42;
A14-B3-C2;
A14-B3-C8;
A14-B3-C14;
A14-B3-C20;
A14-B3-C26;
A14-B3-C32;
A14-B3-C38;
A14-B3-C44;
A15-B3-C4;
A15-B3-C10;
A15-B3-C16;
A15-B3-C22;
A15-B3-C28;
A15-B3-C34;
A15-B3-C40;
A15-B3-C46;
A16-B3-C6;
A16-B3-C12;
A16-B3-C18;
A16-B3-C24;
A16-B3-C30;
A16-B3-C36;
A16-B3-C42;
A17-B3-C2;
A17-B3-C8;
A17-B3-C14;
A17-B3-C20;
A17-B3-C26;
A17-B3-C32;
A17-B3-C38;
A17-B3-C44;
A18-B3-C4;
A18-B3-C10;
A18-B3-C16;
A18-B3-C22;
A18-B3-C28;
A18-B3-C34;
A18-B3-C40;
A18-B3-C46;
A19-B3-C6;
A19-B3-C12;
A19-B3-C18;
A19-B3-C24;
A19-B3-C30;
A19-B3-C36;
A19-B3-C42;
A20-B3-C2;
A20-B3-C8;
A20-B3-C14;
A20-B3-C20;
A20-B3-C26;
A20-B3-C32;
A20-B3-C38;
A20-B3-C44;
A13-B3-C7;
A13-B3-C13;
A13-B3-C19;
A13-B3-C25;
A13-B3-C31;
A13-B3-C37;
A13-B3-C43;
A14-B3-C3;
A14-B3-C9;
A14-B3-C15;
A14-B3-C21;
A14-B3-C27;
A14-B3-C33;
A14-B3-C39;
A14-B3-C45;
A15-B3-C5;
A15-B3-C11;
A15-B3-C17;
A15-B3-C23;
A15-B3-C29;
A15-B3-C35;
A15-B3-C41;
A16-B3-C1;
A16-B3-C7;
A16-B3-C13;
A16-B3-C19;
A16-B3-C25;
A16-B3-C31;
A16-B3-C37;
A16-B3-C43;
A17-B3-C3;
A17-B3-C9;
A17-B3-C15;
A17-B3-C21;
A17-B3-C27;
A17-B3-C33;
A17-B3-C39;
A17-B3-C45;
A18-B3-C5;
A18-B3-C11;
A18-B3-C17;
A18-B3-C23;
A18-B3-C29;
A18-B3-C35;
A18-B3-C41;
A19-B3-C1;
A19-B3-C7;
A19-B3-C13;
A19-B3-C19;
A19-B3-C25;
A19-B3-C31;
A19-B3-C37;
A19-B3-C43;
A20-B3-C3;
A20-B3-C9;
A20-B3-C15;
A20-B3-C21;
A20-B3-C27;
A20-B3-C33;
A20-B3-C39;
A20-B3-C45;
A13-B3-C8;
A13-B3-C14;
A13-B3-C20;
A13-B3-C26;
A13-B3-C32;
A13-B3-C38;
A13-B3-C44;
A14-B3-C4;
A14-B3-C10;
A14-B3-C16;
A14-B3-C22;
A14-B3-C28;
A14-B3-C34;
A14-B3-C40;
A14-B3-C46;
A15-B3-C6;
A15-B3-C12;
A15-B3-C18;
A15-B3-C24;
A15-B3-C30;
A15-B3-C36;
A15-B3-C42;
A16-B3-C2;
A16-B3-C8;
A16-B3-C14;
A16-B3-C20;
A16-B3-C26;
A16-B3-C32;
A16-B3-C38;
A16-B3-C44;
A17-B3-C4;
A17-B3-C10;
A17-B3-C16;
A17-B3-C22;
A17-B3-C28;
A17-B3-C34;
A17-B3-C40;
A17-B3-C46;
A18-B3-C6;
A18-B3-C12;
A18-B3-C18;
A18-B3-C24;
A18-B3-C30;
A18-B3-C36;
A18-B3-C42;
A19-B3-C2;
A19-B3-C8;
A19-B3-C14;
A19-B3-C20;
A19-B3-C26;
A19-B3-C32;
A19-B3-C38;
A19-B3-C44;
A20-B3-C4;
A20-B3-C10;
A20-B3-C16;
A20-B3-C22;
A20-B3-C28;
A20-B3-C34;
A20-B3-C40;
A20-B3-C46;
A13-B3-C9;
A13-B3-C15;
A13-B3-C21;
A13-B3-C27;
A13-B3-C33;
A13-B3-C39;
A13-B3-C45;
A14-B3-C5;
A14-B3-C11;
A14-B3-C17;
A14-B3-C23;
A14-B3-C29;
A14-B3-C35;
A14-B3-C41;
A15-B3-C1;
A15-B3-C7;
A15-B3-C13;
A15-B3-C19;
A15-B3-C25;
A15-B3-C31;
A15-B3-C37;
A15-B3-C43;
A16-B3-C3;
A16-B3-C9;
A16-B3-C15;
A16-B3-C21;
A16-B3-C27;
A16-B3-C33;
A16-B3-C39;
A16-B3-C45;
A17-B3-C5;
A17-B3-C11;
A17-B3-C17;
A17-B3-C23;
A17-B3-C29;
A17-B3-C35;
A17-B3-C41;
A18-B3-C1;
A18-B3-C7;
A18-B3-C13;
A18-B3-C19;
A18-B3-C25;
A18-B3-C31;
A18-B3-C37;
A18-B3-C43;
A19-B3-C3;
A19-B3-C9;
A19-B3-C15;
A19-B3-C21;
A19-B3-C27;
A19-B3-C33;
A19-B3-C39;
A19-B3-C45;
A20-B3-C5;
A20-B3-C11;
A20-B3-C17;
A20-B3-C23;
A20-B3-C29;
A20-B3-C35;
A20-B3-C41;
A21-B3-C1;
A13-B3-C10;
A13-B3-C16;
A13-B3-C22;
A13-B3-C28;
A13-B3-C34;
A13-B3-C40;
A13-B3-C46;
A14-B3-C6;
A14-B3-C12;
A14-B3-C18;
A14-B3-C24;
A14-B3-C30;
A14-B3-C36;
A14-B3-C42;
A15-B3-C2;
A15-B3-C8;
A15-B3-C14;
A15-B3-C20;
A15-B3-C26;
A15-B3-C32;
A15-B3-C38;
A15-B3-C44;
A16-B3-C4;
A16-B3-C10;
A16-B3-C16;
A16-B3-C22;
A16-B3-C28;
A16-B3-C34;
A16-B3-C40;
A16-B3-C46;
A17-B3-C6;
A17-B3-C12;
A17-B3-C18;
A17-B3-C24;
A17-B3-C30;
A17-B3-C36;
A17-B3-C42;
A18-B3-C2;
A18-B3-C8;
A18-B3-C14;
A18-B3-C20;
A18-B3-C26;
A18-B3-C32;
A18-B3-C38;
A18-B3-C44;
A19-B3-C4;
A19-B3-C10;
A19-B3-C16;
A19-B3-C22;
A19-B3-C28;
A19-B3-C34;
A19-B3-C40;
A19-B3-C46;
A20-B3-C6;
A20-B3-C12;
A20-B3-C18;
A20-B3-C24;
A20-B3-C30;
A20-B3-C36;
A20-B3-C42;
A21-B3-C2;
A21-B3-C3;
A21-B3-C9;
A21-B3-C15;
A21-B3-C21;
A21-B3-C27;
A21-B3-C33;
A21-B3-C39;
A21-B3-C45;
A22-B3-C5;
A22-B3-C11;
A22-B3-C17;
A22-B3-C23;
A22-B3-C29;
A22-B3-C35;
A22-B3-C41;
A23-B3-C1;
A23-B3-C7;
A23-B3-C13;
A23-B3-C19;
A23-B3-C25;
A23-B3-C31;
A23-B3-C37;
A23-B3-C43;
A24-B3-C3;
A24-B3-C9;
A24-B3-C15;
A24-B3-C21;
A24-B3-C27;
A24-B3-C33;
A24-B3-C39;
A24-B3-C45;
A25-B3-C5;
A25-B3-C11;
A25-B3-C17;
A25-B3-C23;
A25-B3-C29;
A25-B3-C35;
A25-B3-C41;
A26-B3-C1;
A26-B3-C7;
A26-B3-C13;
A26-B3-C19;
A26-B3-C25;
A26-B3-C31;
A26-B3-C37;
A26-B3-C43;
A27-B3-C3;
A27-B3-C9;
A27-B3-C15;
A27-B3-C21;
A27-B3-C27;
A27-B3-C33;
A27-B3-C39;
A27-B3-C45;
A28-B3-C5;
A28-B3-C11;
A28-B3-C17;
A28-B3-C23;
A28-B3-C29;
A28-B3-C35;
A28-B3-C41;
A21-B3-C4;
A21-B3-C10;
A21-B3-C16;
A21-B3-C22;
A21-B3-C28;
A21-B3-C34;
A21-B3-C40;
A21-B3-C46;
A22-B3-C6;
A22-B3-C12;
A22-B3-C18;
A22-B3-C24;
A22-B3-C30;
A22-B3-C36;
A22-B3-C42;
A23-B3-C2;
A23-B3-C8;
A23-B3-C14;
A23-B3-C20;
A23-B3-C26;
A23-B3-C32;
A23-B3-C38;
A23-B3-C44;
A24-B3-C4;
A24-B3-C10;
A24-B3-C16;
A24-B3-C22;
A24-B3-C28;
A24-B3-C34;
A24-B3-C40;
A24-B3-C46;
A25-B3-C6;
A25-B3-C12;
A25-B3-C18;
A25-B3-C24;
A25-B3-C30;
A25-B3-C36;
A25-B3-C42;
A26-B3-C2;
A26-B3-C8;
A26-B3-C14;
A26-B3-C20;
A26-B3-C26;
A26-B3-C32;
A26-B3-C38;
A26-B3-C44;
A27-B3-C4;
A27-B3-C10;
A27-B3-C16;
A27-B3-C22;
A27-B3-C28;
A27-B3-C34;
A27-B3-C40;
A27-B3-C46;
A28-B3-C6;
A28-B3-C12;
A28-B3-C18;
A28-B3-C24;
A28-B3-C30;
A28-B3-C36;
A28-B3-C42;
A21-B3-C5;
A21-B3-C11;
A21-B3-C17;
A21-B3-C23;
A21-B3-C29;
A21-B3-C35;
A21-B3-C41;
A22-B3-C1;
A22-B3-C7;
A22-B3-C13;
A22-B3-C19;
A22-B3-C25;
A22-B3-C31;
A22-B3-C37;
A22-B3-C43;
A23-B3-C3;
A23-B3-C9;
A23-B3-C15;
A23-B3-C21;
A23-B3-C27;
A23-B3-C33;
A23-B3-C39;
A23-B3-C45;
A24-B3-C5;
A24-B3-C11;
A24-B3-C17;
A24-B3-C23;
A24-B3-C29;
A24-B3-C35;
A24-B3-C41;
A25-B3-C1;
A25-B3-C7;
A25-B3-C13;
A25-B3-C19;
A25-B3-C25;
A25-B3-C31;
A25-B3-C37;
A25-B3-C43;
A26-B3-C3;
A26-B3-C9;
A26-B3-C15;
A26-B3-C21;
A26-B3-C27;
A26-B3-C33;
A26-B3-C39;
A26-B3-C45;
A27-B3-C5;
A27-B3-C11;
A27-B3-C17;
A27-B3-C23;
A27-B3-C29;
A27-B3-C35;
A27-B3-C41;
A28-B3-C1;
A28-B3-C7;
A28-B3-C13;
A28-B3-C19;
A28-B3-C25;
A28-B3-C31;
A28-B3-C37;
A28-B3-C43;
A21-B3-C6;
A21-B3-C12;
A21-B3-C18;
A21-B3-C24;
A21-B3-C30;
A21-B3-C36;
A21-B3-C42;
A22-B3-C2;
A22-B3-C8;
A22-B3-C14;
A22-B3-C20;
A22-B3-C26;
A22-B3-C32;
A22-B3-C38;
A22-B3-C44;
A23-B3-C4;
A23-B3-C10;
A23-B3-C16;
A23-B3-C22;
A23-B3-C28;
A23-B3-C34;
A23-B3-C40;
A23-B3-C46;
A24-B3-C6;
A24-B3-C12;
A24-B3-C18;
A24-B3-C24;
A24-B3-C30;
A24-B3-C36;
A24-B3-C42;
A25-B3-C2;
A25-B3-C8;
A25-B3-C14;
A25-B3-C20;
A25-B3-C26;
A25-B3-C32;
A25-B3-C38;
A25-B3-C44;
A26-B3-C4;
A26-B3-C10;
A26-B3-C16;
A26-B3-C22;
A26-B3-C28;
A26-B3-C34;
A26-B3-C40;
A26-B3-C46;
A27-B3-C6;
A27-B3-C12;
A27-B3-C18;
A27-B3-C24;
A27-B3-C30;
A27-B3-C36;
A27-B3-C42;
A28-B3-C2;
A28-B3-C8;
A28-B3-C14;
A28-B3-C20;
A28-B3-C26;
A28-B3-C32;
A28-B3-C38;
A28-B3-C44;
A21-B3-C7;
A21-B3-C13;
A21-B3-C19;
A21-B3-C25;
A21-B3-C31;
A21-B3-C37;
A21-B3-C43;
A22-B3-C3;
A22-B3-C9;
A22-B3-C15;
A22-B3-C21;
A22-B3-C27;
A22-B3-C33;
A22-B3-C39;
A22-B3-C45;
A23-B3-C5;
A23-B3-C11;
A23-B3-C17;
A23-B3-C23;
A23-B3-C29;
A23-B3-C35;
A23-B3-C41;
A24-B3-C1;
A24-B3-C7;
A24-B3-C13;
A24-B3-C19;
A24-B3-C25;
A24-B3-C31;
A24-B3-C37;
A24-B3-C43;
A25-B3-C3;
A25-B3-C9;
A25-B3-C15;
A25-B3-C21;
A25-B3-C27;
A25-B3-C33;
A25-B3-C39;
A25-B3-C45;
A26-B3-C5;
A26-B3-C11;
A26-B3-C17;
A26-B3-C23;
A26-B3-C29;
A26-B3-C35;
A26-B3-C41;
A27-B3-C1;
A27-B3-C7;
A27-B3-C13;
A27-B3-C19;
A27-B3-C25;
A27-B3-C31;
A27-B3-C37;
A27-B3-C43;
A28-B3-C3;
A28-B3-C9;
A28-B3-C15;
A28-B3-C21;
A28-B3-C27;
A28-B3-C33;
A28-B3-C39;
A28-B3-C45;
A21-B3-C8;
A21-B3-C14;
A21-B3-C20;
A21-B3-C26;
A21-B3-C32;
A21-B3-C38;
A21-B3-C44;
A22-B3-C4;
A22-B3-C10;
A22-B3-C16;
A22-B3-C22;
A22-B3-C28;
A22-B3-C34;
A22-B3-C40;
A22-B3-C46;
A23-B3-C6;
A23-B3-C12;
A23-B3-C18;
A23-B3-C24;
A23-B3-C30;
A23-B3-C36;
A23-B3-C42;
A24-B3-C2;
A24-B3-C8;
A24-B3-C14;
A24-B3-C20;
A24-B3-C26;
A24-B3-C32;
A24-B3-C38;
A24-B3-C44;
A25-B3-C4;
A25-B3-C10;
A25-B3-C16;
A25-B3-C22;
A25-B3-C28;
A25-B3-C34;
A25-B3-C40;
A25-B3-C46;
A26-B3-C6;
A26-B3-C12;
A26-B3-C18;
A26-B3-C24;
A26-B3-C30;
A26-B3-C36;
A26-B3-C42;
A27-B3-C2;
A27-B3-C8;
A27-B3-C14;
A27-B3-C20;
A27-B3-C26;
A27-B3-C32;
A27-B3-C38;
A27-B3-C44;
A28-B3-C4;
A28-B3-C10;
A28-B3-C16;
A28-B3-C22;
A28-B3-C28;
A28-B3-C34;
A28-B3-C40;
A28-B3-C46;
• 9
9 9
9 9999
A1-B4-C1;
A1-B4-C7;
A1-B4-C13;
A1-B4-C19;
A1-B4-C25;
A1-B4-C31;
A1-B4-C37;
A1-B4-C43;
A2-B4-C3;
A2-B4-C9;
A2-B4-C15;
A2-B4-C21;
A2-B4-C27;
A2-B4-C33;
A2-B4-C39;
A2-B4-C45;
A3-B4-C5;
A3-B4-C11;
A3-B4-C17;
A3-B4-C23;
A3-B4-C29;
A3-B4-C35;
A3-B4-C41;
A4-B4-C1;
A4-B4-C7;
A4-B4-C13;
A4-B4-C19;
A4-B4-C25;
A4-B4-C31;
A4-B4-C37;
A4-B4-C43;
A5-B4-C3;
A5-B4-C9;
A5-B4-C15;
A5-B4-C21;
A5-B4-C27;
A5-B4-C33;
A5-B4-C39;
A5-B4-C45;
A6-B4-C5;
A6-B4-C11;
A6-B4-C17;
A6-B4-C23;
A6-B4-C29;
A6-B4-C35;
A6-B4-C41;
A7-B4-C1;
A7-B4-C7;
A7-B4-C13;
A7-B4-C19;
A7-B4-C25;
A7-B4-C31;
A7-B4-C37;
A7-B4-C43;
A8-B4-C3;
A8-B4-C9;
A8-B4-C15;
A8-B4-C21;
A8-B4-C27;
A8-B4-C33;
A8-B4-C39;
A1-B4-C2;
A1-B4-C8;
A1-B4-C14;
A1-B4-C20;
A1-B4-C26;
A1-B4-C32;
A1-B4-C38;
A1-B4-C44;
A2-B4-C4;
A2-B4-C10;
A2-B4-C16;
A2-B4-C22;
A2-B4-C28;
A2-B4-C34;
A2-B4-C40;
A2-B4-C46;
A3-B4-C6;
A3-B4-C12;
A3-B4-C18;
A3-B4-C24;
A3-B4-C30;
A3-B4-C36;
A3-B4-C42;
A4-B4-C2;
A4-B4-C8;
A4-B4-C14;
A4-B4-C20;
A4-B4-C26;
A4-B4-C32;
A4-B4-C38;
A4-B4-C44;
A5-B4-C4;
A5-B4-C10;
A5-B4-C16;
A5-B4-C22;
A5-B4-C28;
A5-B4-C34;
A5-B4-C40;
A5-B4-C46;
A6-B4-C6;
A6-B4-C12;
A6-B4-C18;
A6-B4-C24;
A6-B4-C30;
A6-B4-C36;
A6-B4-C42;
A7-B4-C2;
A7-B4-C8;
A7-B4-C14;
A7-B4-C20;
A7-B4-C26;
A7-B4-C32;
A7-B4-C38;
A7-B4-C44;
A8-B4-C4;
A8-B4-C10;
A8-B4-C16;
A8-B4-C22;
A8-B4-C28;
A8-B4-C34;
A8-B4-C40;
A1-B4-C3;
A1-B4-C9;
A1-B4-C15;
A1-B4-C21;
A1-B4-C27;
A1-B4-C33;
A1-B4-C39;
A1-B4-C45;
A2-B4-C5;
A2-B4-C11;
A2-B4-C17;
A2-B4-C23;
A2-B4-C29;
A2-B4-C35;
A2-B4-C41;
A3-B4-C1;
A3-B4-C7;
A3-B4-C13;
A3-B4-C19;
A3-B4-C25;
A3-B4-C31;
A3-B4-C37;
A3-B4-C43;
A4-B4-C3;
A4-B4-C9;
A4-B4-C15;
A4-B4-C21;
A4-B4-C27;
A4-B4-C33;
A4-B4-C39;
A4-B4-C45;
A5-B4-C5;
A5-B4-C11;
A5-B4-C17;
A5-B4-C23;
A5-B4-C29;
A5-B4-C35;
A5-B4-C41;
A6-B4-C1;
A6-B4-C7;
A6-B4-C13;
A6-B4-C19;
A6-B4-C25;
A6-B4-C31;
A6-B4-C37;
A6-B4-C43;
A7-B4-C3;
A7-B4-C9;
A7-B4-C15;
A7-B4-C21;
A7-B4-C27;
A7-B4-C33;
A7-B4-C39;
A7-B4-C45;
A8-B4-C5;
A8-B4-C11;
A8-B4-C17;
A8-B4-C23;
A8-B4-C29;
A8-B4-C35;
A8-B4-C41;
A1-B4-C4;
A1-B4-C10;
A1-B4-C16;
A1-B4-C22;
A1-B4-C28;
A1-B4-C34;
A1-B4-C40;
A1-B4-C46;
A2-B4-C6;
A2-B4-C12;
A2-B4-C18;
A2-B4-C24;
A2-B4-C30;
A2-B4-C36;
A2-B4-C42;
A3-B4-C2;
A3-B4-C8;
A3-B4-C14;
A3-B4-C20;
A3-B4-C26;
A3-B4-C32;
A3-B4-C38;
A3-B4-C44;
A4-B4-C4;
A4-B4-C10;
A4-B4-C16;
A4-B4-C22;
A4-B4-C28;
A4-B4-C34;
A4-B4-C40;
A4-B4-C46;
A5-B4-C6;
A5-B4-C12;
A5-B4-C18;
A5-B4-C24;
A5-B4-C30;
A5-B4-C36;
A5-B4-C42;
A6-B4-C2;
A6-B4-C8;
A6-B4-C14;
A6-B4-C20;
A6-B4-C26;
A6-B4-C32;
A6-B4-C38;
A6-B4-C44;
A7-B4-C4;
A7-B4-C10;
A7-B4-C16;
A7-B4-C22;
A7-B4-C28;
A7-B4-C34;
A7-B4-C40;
A7-B4-C46;
A8-B4-C6;
A8-B4-C12;
A8-B4-C18;
A8-B4-C24;
A8-B4-C30;
A8-B4-C36;
A8-B4-C42;
A1-B4-C5;
A1-B4-C11;
A1-B4-C17;
A1-B4-C23;
A1-B4-C29;
A1-B4-C35;
A1-B4-C41;
A2-B4-C1;
A2-B4-C7;
A2-B4-C13;
A2-B4-C19;
A2-B4-C25;
A2-B4-C31;
A2-B4-C37;
A2-B4-C43;
A3-B4-C3;
A3-B4-C9;
A3-B4-C15;
A3-B4-C21;
A3-B4-C27;
A3-B4-C33;
A3-B4-C39;
A3-B4-C45;
A4-B4-C5;
A4-B4-C11;
A4-B4-C17;
A4-B4-C23;
A4-B4-C29;
A4-B4-C35;
A4-B4-C41;
A5-B4-C1;
A5-B4-C7;
A5-B4-C13;
A5-B4-C19;
A5-B4-C25;
A5-B4-C31;
A5-B4-C37;
A5-B4-C43;
A6-B4-C3;
A6-B4-C9;
A6-B4-C15;
A6-B4-C21;
A6-B4-C27;
A6-B4-C33;
A6-B4-C39;
A6-B4-C45;
A7-B4-C5;
A7-B4-C11;
A7-B4-C17;
A7-B4-C23;
A7-B4-C29;
A7-B4-C35;
A7-B4-C41;
A8-B4-C1;
A8-B4-C7;
A8-B4-C13;
A8-B4-C19;
A8-B4-C25;
A8-B4-C31;
A8-B4-C37;
A8-B4-C43;
A1-B4-C6;
A1-B4-C12;
A1-B4-C18;
A1-B4-C24;
A1-B4-C30;
A1-B4-C36;
A1-B4-C42;
A2-B4-C2;
A2-B4-C8;
A2-B4-C14;
A2-B4-C20;
A2-B4-C26;
A2-B4-C32;
A2-B4-C38;
A2-B4-C44;
A3-B4-C4;
A3-B4-C10;
A3-B4-C16;
A3-B4-C22;
A3-B4-C28;
A3-B4-C34;
A3-B4-C40;
A3-B4-C46;
A4-B4-C6;
A4-B4-C12;
A4-B4-C18;
A4-B4-C24;
A4-B4-C30;
A4-B4-C36;
A4-B4-C42;
A5-B4-C2;
A5-B4-C8;
A5-B4-C14;
A5-B4-C20;
A5-B4-C26;
A5-B4-C32;
A5-B4-C38;
A5-B4-C44;
A6-B4-C4;
A6-B4-C10;
A6-B4-C16;
A6-B4-C22;
A6-B4-C28;
A6-B4-C34;
A6-B4-C40;
A6-B4-C46;
A7-B4-C6;
A7-B4-C12;
A7-B4-C18;
A7-B4-C24;
A7-B4-C30;
A7-B4-C36;
A7-B4-C42;
A8-B4-C2;
A8-B4-C8;
A8-B4-C14;
A8-B4-C20;
A8-B4-C26;
A8-B4-C32;
A8-B4-C38;
A8-B4-C44;
«» , .» »» κ » * · · · · • · · » ·«♦ • · * · · · • · » « * t»»· ·“·· · * · ♦ »► tl ♦ ♦ » *
A8-B4-C45;
A9-B4-C5;
A9-B4-C11;
A9-B4-C17;
A9-B4-C23;
A9-B4-C29;
A9-B4-C35;
A9-B4-C41;
A10-B4-C1;
A10-B4-C7;
A10-B4-C13;
A10-B4-C19;
A10-B4-C25;
A10-B4-C31;
A10-B4-C37;
A10-B4-C43;
A11-B4-C3;
A11-B4-C9;
A11-B4-C15;
A11-B4-C21;
A11-B4-C27;
A11-B4-C33;
A11-B4-C39;
A11-B4-C45;
A12-B4-C5;
A12-B4-C11;
A12-B4-C17;
A12-B4-C23;
A12-B4-C29;
A12-B4-C35;
A12-B4-C41;
A13-B4-C1;
A13-B4-C7;
A13-B4-C13;
A13-B4-C19;
A13-B4-C25;
A13-B4-C31;
A13-B4-C37;
A13-B4-C43;
A14-B4-C3;
A14-B4-C9;
A14-B4-C15;
A14-B4-C21;
A14-B4-C27;
A14-B4-C33;
A14-B4-C39;
A14-B4-C45;
A15-B4-C5;
A15-B4-C11;
A15-B4-C17;
A15-B4-C23;
A15-B4-C29;
A15-B4-C35;
A15-B4-C41;
A16-B4-C1;
A16-B4-C7;
A16-B4-C13;
A16-B4-C19;
A16-B4-C25;
A16-B4-C31;
A16-B4-C37;
A8-B4-C46;
A9-B4-C6;
A9-B4-C12;
A9-B4-C18;
A9-B4-C24;
A9-B4-C30;
A9-B4-C36;
A9-B4-C42;
A10-B4-C2;
A10-B4-C8;
A10-B4-C14;
A10-B4-C20;
A10-B4-C26;
A10-B4-C32;
A10-B4-C38;
A10-B4-C44;
A11-B4-C4;
A11-B4-C10;
A11-B4-C16;
A11-B4-C22;
A11-B4-C28;
A11-B4-C34;
A11-B4-C40;
A11-B4-C46;
A12-B4-C6;
A12-B4-C12;
A12-B4-C18;
A12-B4-C24;
A12-B4-C30;
A12-B4-C36;
A12-B4-C42;
A13-B4-C2;
A13-B4-C8;
A13-B4-C14;
A13-B4-C20;
A13-B4-C26;
A13-B4-C32;
A13-B4-C38;
A13-B4-C44;
A14-B4-C4;
A14-B4-C10;
A14-B4-C16;
A14-B4-C22;
A14-B4-C28;
A14-B4-C34;
A14-B4-C40;
A14-B4-C46;
A15-B4-C6;
A15-B4-C12;
A15-B4-C18;
A15-B4-C24;
A15-B4-C30;
A15-B4-C36;
A15-B4-C42;
A16-B4-C2;
A16-B4-C8;
A16-B4-C14;
A16-B4-C20;
A16-B4-C26;
A16-B4-C32;
A16-B4-C38;
A9-B4-C1;
A9-B4-C7;
A9-B4-C13;
A9-B4-C19;
A9-B4-C25;
A9-B4-C31;
A9-B4-C37;
A9-B4-C43;
A10-B4-C3;
A10-B4-C9;
A10-B4-C15;
A10-B4-C21;
A10-B4-C27;
A10-B4-C33;
A10-B4-C39;
A10-B4-C45;
A11-B4-C5;
A11-B4-C11;
A11-B4-C17;
A11-B4-C23;
A11-B4-C29;
A11-B4-C35;
A11-B4-C41;
A12-B4-C1;
A12-B4-C7;
A12-B4-C13;
A12-B4-C19;
A12-B4-C25;
A12-B4-C31;
A12-B4-C37;
A12-B4-C43;
A13-B4-C3;
A13-B4-C9;
A13-B4-C15;
A13-B4-C21;
A13-B4-C27;
A13-B4-C33;
A13-B4-C39;
A13-B4-C45;
A14-B4-C5;
A14-B4-C11;
A14-B4-C17;
A14-B4-C23;
A14-B4-C29;
A14-B4-C35;
A14-B4-C41;
A15-B4-C1;
A15-B4-C7;
A15-B4-C13;
A15-B4-C19;
A15-B4-C25;
A15-B4-C31;
A15-B4-C37;
A15-B4-C43;
A16-B4-C3;
A16-B4-C9;
A16-B4-C15;
A16-B4-C21;
A16-B4-C27;
A16-B4-C33;
A16-B4-C39;
A9-B4-C2;
A9-B4-C8;
A9-B4-C14;
A9-B4-C20;
A9-B4-C26;
A9-B4-C32;
A9-B4-C38;
A9-B4-C44;
A10-B4-C4;
A10-B4-C10;
A10-B4-C16;
A10-B4-C22;
A10-B4-C28;
A10-B4-C34;
A10-B4-C40;
A10-B4-C46;
A11-B4-C6;
A11-B4-C12;
A11-B4-C18;
A11-B4-C24;
A11-B4-C30;
A11-B4-C36;
A11-B4-C42;
A12-B4-C2;
A12-B4-C8;
A12-B4-C14;
A12-B4-C20;
A12-B4-C26;
A12-B4-C32;
A12-B4-C38;
A12-B4-C44;
A13-B4-C4;
A13-B4-C10;
A13-B4-C16;
A13-B4-C22;
A13-B4-C28;
A13-B4-C34;
A13-B4-C40;
A13-B4-C46;
A14-B4-C6;
A14-B4-C12;
A14-B4-C18;
A14-B4-C24;
A14-B4-C30;
A14-B4-C36;
A14-B4-C42;
A15-B4-C2;
A15-B4-C8;
A15-B4-C14;
A15-B4-C20;
A15-B4-C26;
A15-B4-C32;
A15-B4-C38;
A15-B4-C44;
A16-B4-C4;
A16-B4-C10;
A16-B4-C16;
A16-B4-C22;
A16-B4-C28;
A16-B4-C34;
A16-B4-C40;
A9-B4-C3;
A9-B4-C9;
A9-B4-C15;
A9-B4-C21;
A9-B4-C27;
A9-B4-C33;
A9-B4-C39;
A9-B4-C45;
A10-B4-C5;
A10-B4-C11;
A10-B4-C17;
A10-B4-C23;
A10-B4-C29;
A10-B4-C35;
A10-B4-C41;
A11-B4-C1;
A11-B4-C7;
A11-B4-C13;
A11-B4-C19;
A11-B4-C25;
A11-B4-C31;
A11-B4-C37;
A11-B4-C43;
A12-B4-C3;
A12-B4-C9;
A12-B4-C15;
A12-B4-C21;
A12-B4-C27;
A12-B4-C33;
A12-B4-C39;
A12-B4-C45;
A13-B4-C5;
A13-B4-C11;
A13-B4-C17;
A13-B4-C23;
A13-B4-C29;
A13-B4-C35;
A13-B4-C41;
A14-B4-C1;
A14-B4-C7;
A14-B4-C13;
A14-B4-C19;
A14-B4-C25;
A14-B4-C31;
A14-B4-C37;
A14-B4-C43;
A15-B4-C3;
A15-B4-C9;
A15-B4-C15;
A15-B4-C21;
A15-B4-C27;
A15-B4-C33;
A15-B4-C39;
A15-B4-C45;
A16-B4-C5;
A16-B4-C11;
A16-B4-C17;
A16-B4-C23;
A16-B4-C29;
A16-B4-C35;
A16-B4-C41;
A9-B4-C4;
A9-B4-C10;
A9-B4-C16;
A9-B4-C22;
A9-B4-C28;
A9-B4-C34;
A9-B4-C40;
A9-B4-C46;
A10-B4-C6;
A10-B4-C12;
A10-B4-C18;
A10-B4-C24;
A10-B4-C30;
A10-B4-C36;
A10-B4-C42;
A11-B4-C2;
A11-B4-C8;
A11-B4-C14;
A11-B4-C20;
A11-B4-C26;
A11-B4-C32;
A11-B4-C38;
A11-B4-C44;
A12-B4-C4;
A12-B4-C10;
A12-B4-C16;
A12-B4-C22;
A12-B4-C28;
A12-B4-C34;
A12-B4-C40;
A12-B4-C46;
A13-B4-C6;
A13-B4-C12;
A13-B4-C18;
A13-B4-C24;
A13-B4-C30;
A13-B4-C36;
A13-B4-C42;
A14-B4-C2;
A14-B4-C8;
A14-B4-C14;
A14-B4-C20;
A14-B4-C26;
A14-B4-C32;
A14-B4-C38;
A14-B4-C44;
A15-B4-C4;
A15-B4-C10;
A15-B4-C16;
A15-B4-C22;
A15-B4-C28;
A15-B4-C34;
A15-B4-C40;
A15-B4-C46;
A16-B4-C6;
A16-B4-C12;
A16-B4-C18;
A16-B4-C24;
A16-B4-C30;
A16-B4-C36;
A16-B4-C42;
• ·« · ·* · · · . . » « • · · · ta »· ·»<·
A16-B4-C43;
A17-B4-C3;
A17-B4-C9;
A17-B4-C15;
A17-B4-C21;
A17-B4-C27;
A17-B4-C33;
A17-B4-C39;
A17-B4-C45;
A18-B4-C5;
A18-B4-C11;
A18-B4-C17;
A18-B4-C23;
A18-B4-C29;
A18-B4-C35;
A18-B4-C41;
A19-B4-C1;
A19-B4-C7;
A19-B4-C13;
A19-B4-C19;
A19-B4-C25;
A19-B4-C31;
A19-B4-C37;
A19-B4-C43;
A20-B4-C3;
A20-B4-C9;
A20-B4-C15;
A20-B4-C21;
A20-B4-C27;
A20-B4-C33;
A20-B4-C39;
A20-B4-C45;
A21-B4-C5;
A21-B4-C11;
A21-B4-C17;
A21-B4-C23;
A21-B4-C29;
A21-B4-C35;
A21-B4-C41;
A22-B4-C1;
A22-B4-C7;
A22-B4-C13;
A22-B4-C19;
A22-B4-C25;
A22-B4-C31;
A22-B4-C37;
A22-B4-C43;
A23-B4-C3;
A23-B4-C9;
A23-B4-C15;
A23-B4-C21;
A23-B4-C27;
A23-B4-C33;
A23-B4-C39;
A23-B4-C45;
A24-B4-C5;
A24-B4-C11;
A24-B4-C17;
A24-B4-C23;
A24-B4-C29;
A24-B4-C35;
A16-B4-C44;
A17-B4-C4;
A17-B4-C10;
A17-B4-C16;
A17-B4-C22;
A17-B4-C28;
A17-B4-C34;
A17-B4-C40;
A17-B4-C46;
A18-B4-C6;
A18-B4-C12;
A18-B4-C18;
A18-B4-C24;
A18-B4-C30;
A18-B4-C36;
A18-B4-C42;
A19-B4-C2;
A19-B4-C8;
A19-B4-C14;
A19-B4-C20;
A19-B4-C26;
A19-B4-C32;
A19-B4-C38;
A19-B4-C44;
A20-B4-C4;
A20-B4-C10;
A20-B4-C16;
A20-B4-C22;
A20-B4-C28;
A20-B4-C34;
A20-B4-C40;
A20-B4-C46;
A21-B4-C6;
A21-B4-C12;
A21-B4-C18;
A21-B4-C24;
A21-B4-C30;
A21-B4-C36;
A21-B4-C42;
A22-B4-C2;
A22-B4-C8;
A22-B4-C14;
A22-B4-C20;
A22-B4-C26;
A22-B4-C32;
A22-B4-C38;
A22-B4-C44;
A23-B4-C4;
A23-B4-C10;
A23-B4-C16;
A23-B4-C22;
A23-B4-C28;
A23-B4-C34;
A23-B4-C40;
A23-B4-C46;
A24-B4-C6;
A24-B4-C12;
A24-B4-C18;
A24-B4-C24;
A24-B4-C30;
A24-B4-C36;
A16-B4-C45;
A17-B4-C5;
A17-B4-C11;
A17-B4-C17;
A17-B4-C23;
A17-B4-C29;
A17-B4-C35;
A17-B4-C41;
A18-B4-C1;
A18-B4-C7;
A18-B4-C13;
A18-B4-C19;
A18-B4-C25;
A18-B4-C31;
A18-B4-C37;
A18-B4-C43;
A19-B4-C3;
A19-B4-C9;
A19-B4-C15;
A19-B4-C21;
A19-B4-C27;
A19-B4-C33;
A19-B4-C39;
A19-B4-C45;
A20-B4-C5;
A20-B4-C11;
A20-B4-C17;
A20-B4-C23;
A20-B4-C29;
A20-B4-C35;
A20-B4-C41;
A21-B4-C1;
A21-B4-C7;
A21-B4-C13;
A21-B4-C19;
A21-B4-C25;
A21-B4-C31;
A21-B4-C37;
A21-B4-C43;
A22-B4-C3;
A22-B4-C9;
A22-B4-C15;
A22-B4-C21;
A22-B4-C27;
A22-B4-C33;
A22-B4-C39;
A22-B4-C45;
A23-B4-C5;
A23-B4-C11;
A23-B4-C17;
A23-B4-C23;
A23-B4-C29;
A23-B4-C35;
A23-B4-C41;
A24-B4-C1;
A24-B4-C7;
A24-B4-C13;
A24-B4-C19;
A24-B4-C25;
A24-B4-C31;
A24-B4-C37;
A16-B4-C46;
A17-B4-C6;
A17-B4-C12;
A17-B4-C18;
A17-B4-C24;
A17-B4-C30;
A17-B4-C36;
A17-B4-C42;
A18-B4-C2;
A18-B4-C8;
A18-B4-C14;
A18-B4-C20;
A18-B4-C26;
A18-B4-C32;
A18-B4-C38;
A18-B4-C44;
A19-B4-C4;
A19-B4-C10;
A19-B4-C16;
A19-B4-C22;
A19-B4-C28;
A19-B4-C34;
A19-B4-C40;
A19-B4-C46;
A20-B4-C6;
A20-B4-C12;
A20-B4-C18;
A20-B4-C24;
A20-B4-C30;
A20-B4-C36;
A20-B4-C42;
A21-B4-C2;
A21-B4-C8;
A21-B4-C14;
A21-B4-C20;
A21-B4-C26;
A21-B4-C32;
A21-B4-C38;
A21-B4-C44;
A22-B4-C4;
A22-B4-C10;
A22-B4-C16;
A22-B4-C22;
A22-B4-C28;
A22-B4-C34;
A22-B4-C40;
A22-B4-C46;
A23-B4-C6;
A23-B4-C12;
A23-B4-C18;
A23-B4-C24;
A23-B4-C30;
A23-B4-C36;
A23-B4-C42;
A24-B4-C2;
A24-B4-C8;
A24-B4-C14;
A24-B4-C20;
A24-B4-C26;
A24-B4-C32;
A24-B4-C38;
A17-B4-C1;
A17-B4-C7;
A17-B4-C13;
A17-B4-C19;
A17-B4-C25;
A17-B4-C31;
A17-B4-C37;
A17-B4-C43;
A18-B4-C3;
A18-B4-C9;
A18-B4-C15;
A18-B4-C21;
A18-B4-C27;
A18-B4-C33;
A18-B4-C39;
A18-B4-C45;
A19-B4-C5;
A19-B4-C11;
A19-B4-C17;
A19-B4-C23;
A19-B4-C29;
A19-B4-C35;
A19-B4-C41;
A20-B4-C1;
A20-B4-C7;
A20-B4-C13;
A20-B4-C19;
A20-B4-C25;
A20-B4-C31;
A20-B4-C37;
A20-B4-C43;
A21-B4-C3;
A21-B4-C9;
A21-B4-C15;
A21-B4-C21;
A21-B4-C27;
A21-B4-C33;
A21-B4-C39;
A21-B4-C45;
A22-B4-C5;
A22-B4-C11;
A22-B4-C17;
A22-B4-C23;
A22-B4-C29;
A22-B4-C35;
A22-B4-C41;
A23-B4-C1;
A23-B4-C7;
A23-B4-C13;
A23-B4-C19;
A23-B4-C25;
A23-B4-C31;
A23-B4-C37;
A23-B4-C43;
A24-B4-C3;
A24-B4-C9;
A24-B4-C15;
A24-B4-C21;
A24-B4-C27;
A24-B4-C33;
A24-B4-C39;
A17-B4-C2;
A17-B4-C8;
A17-B4-C14;
A17-B4-C20;
A17-B4-C26;
A17-B4-C32;
A17-B4-C38;
A17-B4-C44;
A18-B4-C4;
A18-B4-C10;
A18-B4-C16;
A18-B4-C22;
A18-B4-C28;
A18-B4-C34;
A18-B4-C40;
A18-B4-C46;
A19-B4-C6;
A19-B4-C12;
A19-B4-C18;
A19-B4-C24;
A19-B4-C30;
A19-B4-C36;
A19-B4-C42;
A20-B4-C2;
A20-B4-C8;
A20-B4-C14;
A20-B4-C20;
A20-B4-C26;
A20-B4-C32;
A20-B4-C38;
A20-B4-C44;
A21-B4-C4;
A21-B4-C10;
A21-B4-C16;
A21-B4-C22;
A21-B4-C28;
A21-B4-C34;
A21-B4-C40;
A21-B4-C46;
A22-B4-C6;
A22-B4‘C12;
A22-B4-C18;
A22-B4-C24;
A22-B4-C30;
A22-B4-C36;
A22-B4-C42;
A23-B4-C2;
A23-B4-C8;
A23-B4-C14;
A23-B4-C20;
A23-B4-C26;
A23-B4-C32;
A23-B4-C38;
A23-B4-C44;
A24-B4-C4;
A24-B4-C10;
A24-B4-C16;
A24-B4-C22;
A24-B4-C28;
A24-B4-C34;
A24-B4-C40;
• · · · · ·
A24-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A1-B5A1-B5A1-B5A1-B5
A1-B5A1-B5A1-B5A1-B5A2-B5
A2-B5A2-B5
A2-B5A2-B5
A2-B5
A2-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
-C41;
-Cl;
-C7;
-C13;
-Cl 9;
-C25;
-C31;
-C37;
-C43;
-C3;
-C9;
-Cl 5;
-C21;
-C27;
-C33;
-C39;
-C4 5;
-C5;
-Cil;
-C17;
-C23;
-C29;
-C35;
-C41;
-Cl;
-C7;
-Cl 3;
-Cl 9;
-C25;
-C31;
-C37;
-C43;
C3;
C9;
C15;
C21;
C27;
C33;
C39;
C4 5;
C5;
Cil;
C17;
C23;
•C29;
C35;
•C41;
•Cl;
C7;
Cl 3;
Cl 9;
C25;
C31;
C37;
C4 3;
C3;
C9;
C15;
C21;
C27;
C33;
A24-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A1-B5
A1-B5A1-B5
A1-B5A1-B5
A1-B5A1-B5A1-B5
A2-B5
A2-B5
A2-B5
A2-B5A2-B5
A2-B5
A2-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A3-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
A4-B5
C42; C2; C8; C14, C20, C26, C32, C38 C44, •C4; CIO, •C16, -C22 -C28 -C34 -C40 -C46 -C6; -C12 -C18 -C24 -C30 -C36 -C42 -C2; -C8; -C14; -C20; -C26; -C32; -C38; -C4 4; C4; CIO; C16; C22; C28; C34; C4 0; C4 6; C6; C12; C18; C24; C30; C36; C42; C2; C8;
Cl 4;
C20;
C26;
C32;
C38;
C4 4;
C4;
CIO;
C16;
C22;
C28;
C34;
A24-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A25-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A26-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A27-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A28-B4
A1-B5A1-B5A1-B5
A1-B5A1-B5A1-B5A1-B5A2-B5A2-B5A2-B5A2-B5A2-B5A2-B5A2-B5A2-B5A3-B5A3-B5
A3-B5A3-B5
A3-B5A3-B5
A3-B5
A3-B5
A4-B5A4-B5
A4-B5A4-B5
A4-B5A4-B5
-C43;
-C3;
-C9;
-C15;
-C21;
-C27;
-C33;
-C39;
-C45;
-C5;
-Cil;
-C17;
-C23;
-C29;
-C35;
-C41;
-Cl;
-C7;
-C13;
-Cl 9;
-C25;
-C31;
-C37;
-C43;
-C3;
-C9;
-Cl 5;
-C21;
-C27;
-C33;
-C39;
-C4 5;
C5;
Cil;
C17;
C23;
C2 9;
C35;
C41;
Cl;
C7;
C13;
Cl 9;
C25;
C31;
C37;
C4 3;
C3;
C9;
C15;
C21;
C27;
C33;
C39;
C4 5;
C5;
Cil;
C17;
C23;
C29;
C35;
A24-B4-C44;
A25-B4-C4;
A25-B4-C10;
A25-B4-C16;
A25-B4-C22;
A25-B4-C28;
A25-B4-C34;
A25-B4-C40;
A25-B4-C46;
A26-B4-C6;
A26-B4-C12;
A26-B4-C18;
A26-B4-C24;
A26-B4-C30;
A26-B4-C36;
A26-B4-C42;
A27-B4-C2;
A27-B4-C8;
A27-B4-C14;
A27-B4-C20;
A27-B4-C26;
A27-B4-C32;
A27-B4-C38;
A27-B4-C44;
A28-B4-C4;
A28-B4-C10;
A28-B4-C16;
A28-B4-C22;
A28-B4-C28;
A28-B4-C34;
A28-B4-C40;
A28-B4-C46;
A1-B5-C6;
A1-B5-C12;
A1-B5-C18;
A1-B5-C24;
A1-B5-C30;
A1-B5-C36;
A1-B5-C42;
A2-B5-C2;
A2-B5-C8;
A2-B5-C14;
A2-B5-C20;
A2-B5-C26;
A2-B5-C32;
A2-B5-C38;
A2-B5-C44;
A3-B5-C4;
A3-B5-C10;
A3-B5-C16;
A3-B5-C22;
A3-B5-C28;
A3-B5-C34;
A3-B5-C40;
A3-B5-C46;
A4-B5-C6;
A4-B5-C12;
A4-B5-C18;
A4-B5-C24;
A4-B5-C30;
A4-B5-C36;
A24-B4-C45;
A25-B4-C5;
A25-B4-C11;
A25-B4-C17;
A25-B4-C23;
A25-B4-C29;
A25-B4-C35;
A25-B4-C41;
A26-B4-C1;
A26-B4-C7;
A26-B4-C13;
A26-B4-C19;
A26-B4-C25;
A26-B4-C31;
A26-B4-C37;
A26-B4-C43;
A27-B4-C3;
A27-B4-C9;
A27-B4-C15;
A27-B4-C21;
A27-B4-C27;
A27-B4-C33;
A27-B4-C39;
A27-B4-C45;
A28-B4-C5;
A28-B4-C11;
A28-B4-C17;
A28-B4-C23;
A28-B4-C29;
A28-B4-C35;
A28-B4-C41;
A1-B5-C1;
A1-B5-C7;
A1-B5-C13;
A1-B5-C19;
A1-B5-C25;
A1-B5-C31;
A1-B5-C37;
A1-B5-C43;
A2-B5-C3;
A2-B5-C9;
A2-B5-C15;
A2-B5-C21;
A2-B5-C27;
A2-B5-C33;
A2-B5-C39;
A2-B5-C45;
A3-B5-C5;
A3-B5-C11;
A3-B5-C17;
A3-B5-C23;
A3-B5-C29;
A3-B5-C35;
A3-B5-C41;
A4-B5-C1;
A4-B5-C7;
A4-B5-C13;
A4-B5-C19;
A4-B5-C25;
A4-B5-C31;
A4-B5-C37;
A24-B4-C46;
A25-B4-C6;
A25-B4-C12;
A25-B4-C18;
A25-B4-C24;
A25-B4-C30;
A25-B4-C36;
A25-B4-C42;
A26-B4-C2;
A26-B4-C8;
A26-B4-C14;
A26-B4-C20;
A26-B4-C26;
A26-B4-C32;
A26-B4-C38;
A26-B4-C44;
A27-B4-C4;
A27-B4-C10;
A27-B4-C16;
A27-B4-C22;
A27-B4-C28;
A27-B4-C34;
A27-B4-C40;
A27-B4-C46;
A28-B4-C6;
A28-B4-C12;
A28-B4-C18;
A28-B4-C24;
A28-B4-C30;
A28-B4-C36;
A28-B4-C42;
A1-B5-C2;
A1-B5-C8;
A1-B5-C14;
A1-B5-C20;
A1-B5-C26;
A1-B5-C32;
A1-B5-C38;
A1-B5-C44;
A2-B5-C4;
A2-B5-C10;
A2-B5-C16;
A2-B5-C22;
A2-B5-C28;
A2-B5-C34;
A2-B5-C40;
A2-B5-C46;
A3-B5-C6;
A3-B5-C12;
A3-B5-C18;
A3-B5-C24;
A3-B5-C30;
A3-B5-C36;
A3-B5-C42;
A4-B5-C2;
A4-B5-C8;
A4-B5-C14;
A4-B5-C20;
A4-B5-C26;
A4-B5-C32;
A4-B5-C38;
A4-B5-C39;
A4-B5-C45;
A5-B5-C5;
A5-B5-C11;
A5-B5-C17;
A5-B5-C23;
A5-B5-C29;
A5-B5-C35;
A5-B5-C41;
A6-B5-C1;
A6-B5-C7;
A6-B5-C13;
A6-B5-C19;
A6-B5-C25;
A6-B5-C31;
A6-B5-C37;
A6-B5-C43;
A7-B5-C3;
A7-B5-C9;
A7-B5-C15;
A7-B5-C21;
A7-B5-C27;
A7-B5-C33;
A7-B5-C39;
A7-B5-C45;
A8-B5-C5;
A8-B5-C11;
A8-B5-C17;
A8-B5-C23;
A8-B5-C29;
A8-B5-C35;
A8-B5-C41;
A9-B5-C1;
A9-B5-C7;
A9-B5-C13;
A9-B5-C19;
A9-B5-C25;
A9-B5-C31;
A9-B5-C37;
A9-B5-C43;
A10-B5-C3;
A10-B5-C9;
A10-B5-C15;
A10-B5-C21;
A10-B5-C27;
A10-B5-C33;
A10-B5-C39;
A10-B5-C45;
A11-B5-C5;
A11-B5-C11;
A11-B5-C17;
A11-B5-C23;
A11-B5-C29;
A11-B5-C35;
A11-B5-C41;
A12-B5-C1;
A12-B5-C7;
A12-B5-C13;
A12-B5-C19;
A12-B5-C25;
A12-B5-C31;
A4-B5-C40;
A4-B5-C46;
A5-B5-C6;
A5-B5-C12;
A5-B5-C18;
A5-B5-C24;
A5-B5-C30;
A5-B5-C36;
A5-B5-C42;
A6-B5-C2;
A6-B5-C8;
A6-B5-C14;
A6-B5-C20;
A6-B5-C26;
A6-B5-C32;
A6-B5-C38;
A6-B5-C44;
A7-B5-C4;
A7-B5-C10;
A7-B5-C16;
A7-B5-C22;
A7-B5-C28;
A7-B5-C34;
A7-B5-C40;
A7-B5-C46;
A8-B5-C6;
A8-B5-C12;
A8-B5-C18;
A8-B5-C24;
A8-B5-C30;
A8-B5-C36;
A8-B5-C42;
A9-B5-C2;
A9-B5-C8;
A9-B5-C14;
A9-B5-C20;
A9-B5-C26;
A9-B5-C32;
A9-B5-C38;
A9-B5-C44;
A10-B5-C4;
A10-B5-C10;
A10-B5-C16;
A10-B5-C22;
A10-B5-C28;
A10-B5-C34;
A10-B5-C40;
A10-B5-C46;
A11-B5-C6;
A11-B5-C12;
A11-B5-C18;
A11-B5-C24;
A11-B5-C30;
A11-B5-C36;
A11-B5-C42;
A12-B5-C2;
A12-B5-C8;
A12-B5-C14;
A12-B5-C20;
A12-B5-C26;
A12-B5-C32;
A4-B5-C41;
A5-B5-C1;
A5-B5-C7;
A5-B5-C13;
A5-B5-C19;
A5-B5-C25;
A5-B5-C31;
A5-B5-C37;
A5-B5-C43;
A6-B5-C3;
A6-B5-C9;
A6-B5-C15;
A6-B5-C21;
A6-B5-C27;
A6-B5-C33;
A6-B5-C39;
A6-B5-C45;
A7-B5-C5;
A7-B5-C11;
A7-B5-C17;
A7-B5-C23;
A7-B5-C29;
A7-B5-C35;
A7-B5-C41;
A8-B5-C1;
A8-B5-C7;
A8-B5-C13;
A8-B5-C19;
A8-B5-C25;
A8-B5-C31;
A8-B5-C37;
A8-B5-C43;
A9-B5-C3;
A9-B5-C9;
A9-B5-C15;
A9-B5-C21;
A9-B5-C27;
A9-B5-C33;
A9-B5-C39;
A9-B5-C45;
A10-B5-C5;
A10-B5-C11;
A10-B5-C17;
A10-B5-C23;
A10-B5-C29;
A10-B5-C35;
A10-B5-C41;
A11-B5-C1;
A11-B5-C7;
A11-B5-C13;
A11-B5-C19;
A11-B5-C25;
A11-B5-C31;
A11-B5-C37;
A11-B5-C43;
A12-B5-C3;
A12-B5-C9;
A12-B5-C15;
A12-B5-C21;
A12-B5-C27;
A12-B5-C33;
A4-B5-C42;
A5-B5-C2;
A5-B5-C8;
A5-B5-C14;
A5-B5-C20;
A5-B5-C26;
A5-B5-C32;
A5-B5-C38;
A5-B5-C44;
A6-B5-C4;
A6-B5-C10;
A6-B5-C16;
A6-B5-C22;
A6-B5-C28;
A6-B5-C34;
A6-B5-C40;
A6-B5-C46;
A7-B5-C6;
A7-B5-C12;
A7-B5-C18;
A7-B5-C24;
A7-B5-C30;
A7-B5-C36;
A7-B5-C42;
A8-B5-C2;
A8-B5-C8;
A8-B5-C14;
A8-B5-C20;
A8-B5-C26;
A8-B5-C32;
A8-B5-C38;
A8-B5-C44;
A9-B5-C4;
A9-B5-C10;
A9-B5-C16;
A9-B5-C22;
A9-B5-C28;
A9-B5-C34;
A9-B5-C40;
A9-B5-C46;
A10-B5-C6;
A10-B5-C12;
A10-B5-C18;
A10-B5-C24;
A10-B5-C30;
A10-B5-C36;
A10-B5-C42;
A11-B5-C2;
A11-B5-C8;
A11-B5-C14;
A11-B5-C20;
A11-B5-C26;
A11-B5-C32;
A11-B5-C38;
A11-B5-C44;
A12-B5-C4;
A12-B5-C10;
A12-B5-C16;
A12-B5-C22;
A12-B5-C28;
A12-B5-C34;
A4-B5-C43;
A5-B5-C3;
A5-B5-C9;
A5-B5-C15;
A5-B5-C21;
A5-B5-C27;
A5-B5-C33;
A5-B5-C39;
A5-B5-C45;
A6-B5-C5;
A6-B5-C11;
A6-B5-C17;
A6-B5-C23;
A6-B5-C29;
A6-B5-C35;
A6-B5-C41;
A7-B5-C1;
A7-B5-C7;
A7-B5-C13;
A7-B5-C19;
A7-B5-C25;
A7-B5-C31;
A7-B5-C37;
A7-B5-C43;
A8-B5-C3;
A8-B5-C9;
A8-B5-C15;
A8-B5-C21;
A8-B5-C27;
A8-B5-C33;
A8-B5-C39;
A8-B5-C45;
A9-B5-C5;
A9-B5-C11;
A9-B5-C17;
A9-B5-C23;
A9-B5-C29;
A9-B5-C35;
A9-B5-C41;
A10-B5-C1;
A10-B5-C7;
A10-B5-C13;
A10-B5-C19;
A10-B5-C25;
A10-B5-C31;
A10-B5-C37;
A10-B5-C43;
A11-B5-C3;
A11-B5-C9;
A11-B5-C15;
A11-B5-C21;
A11-B5-C27;
A11-B5-C33;
A11-B5-C39;
A11-B5-C45;
A12-B5-C5;
A12-B5-C11;
A12-B5-C17;
A12-B5-C23;
A12-B5-C29;
A12-B5-C35;
A4-B5-C44;
A5-B5-C4;
A5-B5-C10;
A5-B5-C16;
A5-B5-C22;
A5-B5-C28;
A5-B5-C34;
A5-B5-C40;
A5-B5-C46;
A6-B5-C6;
A6-B5-C12;
A6-B5-C18;
A6-B5-C24;
A6-B5-C30;
A6-B5-C36;
A6-B5-C42;
A7-B5-C2;
A7-B5-C8;
A7-B5-C14;
A7-B5-C20;
A7-B5-C26;
A7-B5-C32;
A7-B5-C38;
A7-B5-C44;
A8-B5-C4;
A8-B5-C10;
A8-B5-C16;
A8-B5-C22;
A8-B5-C28;
A8-B5-C34;
A8-B5-C40;
A8-B5-C46;
A9-B5-C6;
A9-B5-C12;
A9-B5-C18;
A9-B5-C24;
A9-B5-C30;
A9-B5-C36;
A9-B5-C42;
A10-B5-C2;
A10-B5-C8;
A10-B5-C14;
A10-B5-C20;
A10-B5-C26;
A10-B5-C32;
A10-B5-C38;
A10-B5-C44;
A11-B5-C4;
A11-B5-C10;
A11-B5-C16;
A11-B5-C22;
A11-B5-C28;
A11-B5-C34;
A11-B5-C40;
A11-B5-C46;
A12-B5-C6;
A12-B5-C12;
A12-B5-C18;
A12-B5-C24;
A12-B5-C30;
A12-B5-C36;
• · · · ·
A12-B5-C37;
A12-B5-C43;
A13-B5-C3;
A13-B5-C9;
A13-B5-C15;
A13-B5-C21;
A13-B5-C27;
A13-B5-C33;
A13-B5-C39;
A13-B5-C45;
A14-B5-C5;
A14-B5-C11;
A14-B5-C17;
A14-B5-C23;
A14-B5-C29;
A14-B5-C35;
A14-B5-C41;
A15-B5-C1;
A15-B5-C7;
A15-B5-C13;
A15-B5-C19;
A15-B5-C25;
A15-B5-C31;
A15-B5-C37;
A15-B5-C43;
A16-B5-C3;
A16-B5-C9;
A16-B5-C15;
A16-B5-C21;
A16-B5-C27;
A16-B5-C33;
A16-B5-C39;
A16-B5-C45;
A17-B5-C5;
A17-B5-C11;
A17-B5-C17;
A17-B5-C23;
A17-B5-C29;
A17-B5-C35;
A17-B5-C41;
A18-B5-C1;
A18-B5-C7;
A18-B5-C13;
A18-B5-C19;
A18-B5-C25;
A18-B5-C31;
A18-B5-C37;
A18-B5-C43;
A19-B5-C3;
A19-B5-C9;
A19-B5-C15;
A19-B5-C21;
A19-B5-C27;
A19-B5-C33;
A19-B5-C39;
A19-B5-C45;
A20-B5-C5;
A20-B5-C11;
A20-B5-C17;
A20-B5-C23;
A20-B5-C29;
A12-B5-C38;
A12-B5-C44;
A13-B5-C4;
A13-B5-C10;
A13-B5-C16;
A13-B5-C22;
A13-B5-C28;
A13-B5-C34;
A13-B5-C40;
A13-B5-C46;
A14-B5-C6;
A14-B5-C12;
A14-B5-C18;
A14-B5-C24;
A14-B5-C30;
A14-B5-C36;
A14-B5-C42;
A15-B5-C2;
A15-B5-C8;
A15-B5-C14;
A15-B5-C20;
A15-B5-C26;
A15-B5-C32;
A15-B5-C38;
A15-B5-C44;
A16-B5-C4;
A16-B5-C10;
A16-B5-C16;
A16-B5-C22;
A16-B5-C28;
A16-B5-C34;
A16-B5-C40;
A16-B5-C46;
A17-B5-C6;
A17-B5-C12;
A17-B5-C18;
A17-B5-C24;
A17-B5-C30;
A17-B5-C36;
A17-B5-C42;
A18-B5-C2;
A18-B5-C8;
A18-B5-C14;
A18-B5-C20;
A18-B5-C26;
A18-B5-C32;
A18-B5-C38;
A18-B5-C44;
A19-B5-C4;
A19-B5-C10;
A19-B5-C16;
A19-B5-C22;
A19-B5-C28;
A19-B5-C34;
A19-B5-C40;
A19-B5-C46;
A20-B5-C6;
A20-B5-C12;
A20-B5-C18;
A20-B5-C24;
A20-B5-C30;
A12-B5-C39;
A12-B5-C45;
A13-B5-C5;
A13-B5-C11;
A13-B5-C17;
A13-B5-C23;
A13-B5-C29;
A13-B5-C35;
A13-B5-C41;
A14-B5-C1;
A14-B5-C7;
A14-B5-C13;
A14-B5-C19;
A14-B5-C25;
A14-B5-C31;
A14-B5-C37;
A14-B5-C43;
A15-B5-C3;
A15-B5-C9;
A15-B5-C15;
A15-B5-C21;
A15-B5-C27;
A15-B5-C33;
A15-B5-C39;
A15-B5-C45;
A16-B5-C5;
A16-B5-C11;
A16-B5-C17;
A16-B5-C23;
A16-B5-C29;
A16-B5-C35;
A16-B5-C41;
A17-B5-C1;
A17-B5-C7;
A17-B5-C13;
A17-B5-C19;
A17-B5-C25;
A17-B5-C31;
A17-B5-C37;
A17-B5-C43;
A18-B5-C3;
A18-B5-C9;
A18-B5-C15;
A18-B5-C21;
A18-B5-C27;
A18-B5-C33;
A18-B5-C39;
A18-B5-C45;
A19-B5-C5;
A19-B5-C11;
A19-B5-C17;
A19-B5-C23;
A19-B5-C29;
A19-B5-C35;
A19-B5-C41;
A20-B5-C1;
A20-B5-C7;
A20-B5-C13;
A20-B5-C19;
A20-B5-C25;
A20-B5-C31;
A12-B5-C40;
A12-B5-C46;
A13-B5-C6;
A13-B5-C12;
A13-B5-CI8;
A13-B5-C24;
A13-B5-C30;
A13-B5-C36;
A13-B5-C42;
A14-B5-C2;
A14-B5-C8;
A14-B5-C14;
A14-B5-C20;
A14-B5-C26;
A14-B5-C32;
A14-B5-C38;
A14-B5-C44;
A15-B5-C4;
A15-B5-C10;
A15-B5-C16;
A15-B5-C22;
A15-B5-C28;
A15-B5-C34;
A15-B5-C40;
A15-B5-C46;
A16-B5-C6;
A16-B5-C12;
A16-B5-C18;
A16-B5-C24;
A16-B5-C30;
A16-B5-C36;
A16-B5-C42;
A17-B5-C2;
A17-B5-C8;
A17-B5-C14;
A17-B5-C20;
A17-B5-C26;
A17-B5-C32;
A17-B5-C38;
A17-B5-C44;
A18-B5-C4;
A18-B5-C10;
A18-B5-C16;
A18-B5-C22;
A18-B5-C28;
A18-B5-C34;
A18-B5-C40;
A18-B5-C46;
A19-B5-C6;
A19-B5-C12;
A19-B5-C18;
A19-B5-C24;
A19-B5-C30;
A19-B5-C36;
A19-B5-C42;
A20-B5-C2;
A20-B5-C8;
A20-B5-C14;
A20-B5-C20;
A20-B5-C26;
A20-B5-C32;
A12-B5-C41;
A13-B5-C1;
A13-B5-C7;
A13-B5-C13;
A13-B5-C19;
A13-B5-C25;
A13-B5-C31;
A13-B5-C37;
A13-B5-C43;
A14-B5-C3;
A14-B5-C9;
A14-B5-C15;
A14-B5-C21;
A14-B5-C27;
A14-B5-C33;
A14-B5-C39;
A14-B5-C45;
A15-B5-C5;
A15-B5-C11;
A15-B5-C17;
A15-B5-C23;
A15-B5-C29;
A15-B5-C35;
A15-B5-C41;
A16-B5-C1;
A16-B5-C7;
A16-B5-C13;
A16-B5-C19;
A16-B5-C25;
A16-B5-C31;
A16-B5-C37;
A16-B5-C43;
A17-B5-C3;
A17-B5-C9;
A17-B5-C15;
A17-B5-C21;
A17-B5-C27;
A17-B5-C33;
A17-B5-C39;
A17-B5-C45;
A18-B5-C5;
A18-B5-C11;
A18-B5-C17;
A18-B5-C23;
A18-B5-C29;
A18-B5-C35;
A18-B5-C41;
A19-B5-C1;
A19-B5-C7;
A19-B5-C13;
A19-B5-C19;
A19-B5-C25;
A19-B5-C31;
A19-B5-C37;
A19-B5-C43;
A20-B5-C3;
A20-B5-C9;
A20-B5-C15;
A20-B5-C21;
A20-B5-C27;
A20-B5-C33;
A12-B5-C42;
A13-B5-C2;
A13-B5-C8;
A13-B5-C14;
A13-B5-C20;
A13-B5-C26;
A13-B5-C32;
A13-B5-C38;
A13-B5-C44;
A14-B5-C4;
A14-B5-C10;
A14-B5-C16;
A14-B5-C22;
A14-B5-C28;
A14-B5-C34;
A14-B5-C40;
A14-B5-C46;
A15-B5-C6;
A15-B5-C12;
A15-B5-C18;
A15-B5-C24;
A15-B5-C30;
A15-B5-C36;
A15-B5-C42;
A16-B5-C2;
A16-B5-C8;
A16-B5-C14;
A16-B5-C20;
A16-B5-C26;
A16-B5-C32;
A16-B5-C38;
A16-B5-C44;
A17-B5-C4;
A17-B5-C10;
A17-B5-C16;
A17-B5-C22;
A17-B5-C28;
A17-B5-C34;
A17-B5-C40;
A17-B5-C46;
A18-B5-C6;
A18-B5-C12;
A18-B5-C18;
A18-B5-C24;
A18-B5-C30;
A18-B5-C36;
A18-B5-C42;
A19-B5-C2;
A19-B5-C8;
A19-B5-C14;
A19-B5-C20;
A19-B5-C26;
A19-B5-C32;
A19-B5-C38;
A19-B5-C44;
A20-B5-C4;
A20-B5-C10;
A20-B5-C16;
A20-B5-C22;
A20-B5-C28;
A20-B5-C34;
A20-B5-C35;
A20-B5-C41;
A21-B5-C1;
A21-B5-C7;
A21-B5-C13;
A21-B5-C19;
A21-B5-C25;
A21-B5-C31;
A21-B5-C37;
A21-B5-C43;
A22-B5-C3;
A22-B5-C9;
A22-B5-C15;
A22-B5-C21;
A22-B5-C27;
A22-B5-C33;
A22-B5-C39;
A22-B5-C45;
A23-B5-C5;
A23-B5-C11;
A23-B5-C17;
A23-B5-C23;
A23-B5-C29;
A23-B5-C35;
A23-B5-C41;
A24-B5-C1;
A24-B5-C7;
A24-B5-C13;
A24-B5-C19;
A24-B5-C25;
A24-B5-C31;
A24-B5-C37;
A24-B5-C43;
A25-B5-C3;
A25-B5-C9;
A25-B5-C15;
A25-B5-C21;
A25-B5-C27;
A25-B5-C33;
A25-B5-C39;
A25-B5-C45;
A26-B5-C5;
A26-B5-C11;
A26-B5-C17;
A26-B5-C23;
A26-B5-C29;
A26-B5-C35;
A26-B5-C41;
A27-B5-C1;
A27-B5-C7;
A27-B5-C13;
A27-B5-C19;
A27-B5-C25;
A27-B5-C31;
A27-B5-C37;
A27-B5-C43;
A28-B5-C3;
A28-B5-C9;
A28-B5-C15;
A28-B5-C21;
A28-B5-C27;
A20-B5-C36;
A20-B5-C42;
A21-B5-C2;
A21-B5-C8;
A21-B5-C14;
A21-B5-C20;
A21-B5-C26;
A21-B5-C32;
A21-B5-C38;
A21-B5-C44;
A22-B5-C4;
A22-B5-C10;
A22-B5-C16;
A22-B5-C22;
A22-B5-C28;
A22-B5-C34;
A22-B5-C40;
A22-B5-C46;
A23-B5-C6;
A23-B5-C12;
A23-B5-C18;
A23-B5-C24;
A23-B5-C30;
A23-B5-C36;
A23-B5-C42;
A24-B5-C2;
A24-B5-C8;
A24-B5-C14;
A24-B5-C20;
A24-B5-C26;
A24-B5-C32;
A24-B5-C38;
A24-B5-C44;
A25-B5-C4;
A25-B5-C10;
A25-B5-C16;
A25-B5-C22;
A25-B5-C28;
A25-B5-C34;
A25-B5-C40;
A25-B5-C46;
A26-B5-C6;
A26-B5-C12;
A26-B5-C18;
A26-B5-C24;
A26-B5-C30;
A26-B5-C36;
A26-B5-C42;
A27-B5-C2;
A27-B5-C8;
A27-B5-C14;
A27-B5-C20;
A27-B5-C26;
A27-B5-C32;
A27-B5-C38;
A27-B5-C44;
A28-B5-C4;
A28-B5-C10;
A28-B5-C16;
A28-B5-C22;
A28-B5-C28;
A20-B5-C37;
A20-B5-C43;
A21-B5-C3;
A21-B5-C9;
A21-B5-C15;
A21-B5-C21;
A21-B5-C27;
A21-B5-C33;
A21-B5-C39;
A21-B5-C45;
A22-B5-C5;
A22-B5-C11;
A22-B5-C17;
A22-B5-C23;
A22-B5-C29;
A22-B5-C35;
A22-B5-C41;
A23-B5-C1;
A23-B5-C7;
A23-B5-C13;
A23-B5-C19;
A23-B5-C25;
A23-B5-C31;
A23-B5-C37;
A23-B5-C43;
A24-B5-C3;
A24-B5-C9;
A24-B5-C15;
A24-B5-C21;
A24-B5-C27;
A24-B5-C33;
A24-B5-C39;
A24-B5-C45;
A25-B5-C5;
A25-B5-C11;
A25-B5-C17;
A25-B5-C23;
A25-B5-C29;
A25-B5-C35;
A25-B5-C41;
A26-B5-C1;
A26-B5-C7;
A26-B5-C13;
A26-B5-C19;
A26-B5-C25;
A26-B5-C31;
A26-B5-C37;
A26-B5-C43;
A27-B5-C3;
A27-B5-C9;
A27-B5-C15;
A27-B5-C21;
A27-B5-C27;
A27-B5-C33;
A27-B5-C39;
A27-B5-C45;
A28-B5-C5;
A28-B5-C11;
A28-B5-C17;
A28-B5-C23;
A28-B5-C29;
A20-B5-C38;
A20-B5-C44;
A21-B5-C4;
A21-B5-C10;
A21-B5-C16;
A21-B5-C22;
A21-B5-C28;
A21-B5-C34;
A21-B5-C40;
A21-B5-C46;
A22-B5-C6;
A22-B5-C12;
A22-B5-C18;
A22-B5-C24;
A22-B5-C30;
A22-B5-C36;
A22-B5-C42;
A23-B5-C2;
A23-B5-C8;
A23-B5-C14;
A23-B5-C20;
A23-B5-C26;
A23-B5-C32;
A23-B5-C38;
A23-B5-C44;
A24-B5-C4;
A24-B5-C10;
A24-B5-C16;
A24-B5-C22;
A24-B5-C28;
A24-B5-C34;
A24-B5-C40;
A24-B5-C46;
A25-B5-C6;
A25-B5-C12;
A25-B5-C18;
A25-B5-C24;
A25-B5-C30;
A25-B5-C36;
A25-B5-C42;
A26-B5-C2;
A26-B5-C8;
A26-B5-C14;
A26-B5-C20;
A26-B5-C26;
A26-B5-C32;
A26-B5-C38;
A26-B5-C44;
A27-B5-C4;
A27-B5-C10;
A27-B5-C16;
A27-B5-C22;
A27-B5-C28;
A27-B5-C34;
A27-B5-C40;
A27-B5-C46;
A28-B5-C6;
A28-B5-C12;
A28-B5-C18;
A28-B5-C24;
A28-B5-C30;
A20-B5-C39;
A20-B5-C45;
A21-B5-C5;
A21-B5-C11;
A21-B5-C17;
A21-B5-C23;
A21-B5-C29;
A21-B5-C35;
A21-B5-C41;
A22-B5-C1;
A22-B5-C7;
A22-B5-C13;
A22-B5-C19;
A22-B5-C25;
A22-B5-C31;
A22-B5-C37;
A22-B5-C43;
A23-B5-C3;
A23-B5-C9;
A23-B5-C15;
A23-B5-C21;
A23-B5-C27;
A23-B5-C33;
A23-B5-C39;
A23-B5-C45;
A24-B5-C5;
A24-B5-C11;
A24-B5-C17;
A24-B5-C23;
A24-B5-C29;
A24-B5-C35;
A24-B5-C41;
A25-B5-C1;
A25-B5-C7;
A25-B5-C13;
A25-B5-C19;
A25-B5-C25;
A25-B5-C31;
A25-B5-C37;
A25-B5-C43;
A26-B5-C3;
A26-B5-C9;
A26-B5-C15;
A26-B5-C21;
A26-B5-C27;
A26-B5-C33;
A26-B5-C39;
A26-B5-C45;
A27-B5-C5;
A27-B5-C11;
A27-B5-C17;
A27-B5-C23;
A27-B5-C29;
A27-B5-C35;
A27-B5-C41;
A28-B5-C1;
A28-B5-C7;
A28-B5-C13;
A28-B5-C19;
A28-B5-C25;
A28-B5-C31;
A20-B5-C40;
A20-B5-C46;
A21-B5-C6;
A21-B5-C12;
A21-B5-C18;
A21-B5-C24;
A21-B5-C30;
A21-B5-C36;
A21-B5-C42;
A22-B5-C2;
A22-B5-C8;
A22-B5-C14;
A22-B5-C20;
A22-B5-C26;
A22-B5-C32;
A22-B5-C38;
A22-B5-C44;
A23-B5-C4;
A23-B5-C10;
A23-B5-C16;
A23-B5-C22;
A23-B5-C28;
A23-B5-C34;
A23-B5-C40;
A23-B5-C46;
A24-B5-C6;
A24-B5-C12;
A24-B5-C18;
A24-B5-C24;
A24-B5-C30;
A24-B5-C36;
A24-B5-C42;
A25-B5-C2;
A25-B5-C8;
A25-B5-C14;
A25-B5-C20;
A25-B5-C26;
A25-B5-C32;
A25-B5-C38;
A25-B5-C44;
A26-B5-C4;
A26-B5-C10;
A26-B5-C16;
A26-B5-C22;
A26-B5-C28;
A26-B5-C34;
A26-B5-C40;
A26-B5-C46;
A27-B5-C6;
A27-B5-C12;
A27-B5-C18;
A27-B5-C24;
A27-B5-C30;
A27-B5-C36;
A27-B5-C42;
A28-B5-C2;
A28-B5-C8;
A28-B5-C14;
A28-B5-C20;
A28-B5-C26;
A28-B5-C32;
• · · · • · · · · · · ···· ··· ·· · · ··
A28-B5-C33;
A28-B5-C39;
A28-B5-C45;
A1-B6-C5;
A1-B6-C11;
A1-B6-C17;
A1-B6-C23;
A1-B6-C29;
A1-B6-C35;
A1-B6-C41;
A2-B6-C1;
A2-B6-C7;
A2-B6-C13;
A2-B6-C19;
A2-B6-C25;
A2-B6-C31;
A2-B6-C37;
A2-B6-C43;
A3-B6-C3;
A3-B6-C9;
A3-B6-C15;
A3-B6-C21;
A3-B6-C27;
A3-B6-C33;
A3-B6-C39;
A3-B6-C45;
A4-B6-C5;
A4-B6-C11;
A4-B6-C17;
A4-B6-C23;
A4-B6-C29;
A4-B6-C35;
A4-B6-C41;
A5-B6-C1;
A5-B6-C7;
A5-B6-C13;
A5-B6-C19;
A5-B6-C25;
A5-B6-C31;
A5-B6-C37;
A5-B6-C43;
A6-B6-C3;
A6-B6-C9;
A6-B6-C15;
A6-B6-C21;
A6-B6-C27;
A6-B6-C33;
A6-B6-C39;
A6-B6-C45;
A7-B6-C5;
A7-B6-C11;
A7-B6-C17;
A7-B6-C23;
A7-B6-C29;
A7-B6-C35;
A7-B6-C41;
A8-B6-C1;
A8-B6-C7;
A8-B6-C13;
A8-B6-C19;
A8-B6-C25;
A28-B5-C34;
A28-B5-C40;
A28-B5-C46;
A1-B6-C6;
A1-B6-C12;
A1-B6-C18;
A1-B6-C24;
A1-B6-C30;
A1-B6-C36;
A1-B6-C42;
A2-B6-C2;
A2-B6-C8;
A2-B6-C14;
A2-B6-C20;
A2-B6-C26;
A2-B6-C32;
A2-B6-C38;
A2-B6-C44;
A3-B6-C4;
A3-B6-C10;
A3-B6-C16;
A3-B6-C22;
A3-B6-C28;
A3-B6-C34;
A3-B6-C40;
A3-B6-C46;
A4-B6-C6;
A4-B6-C12;
A4-B6-C18;
A4-B6-C24;
A4-B6-C30;
A4-B6-C36;
A4-B6-C42;
A5-B6-C2;
A5-B6-C8;
A5-B6-C14;
A5-B6-C20;
A5-B6-C26;
A5-B6-C32;
A5-B6-C38;
A5-B6-C44;
A6-B6-C4;
A6-B6-C10;
A6-B6-C16;
A6-B6-C22;
A6-B6-C28;
A6-B6-C34;
A6-B6-C40;
A6-B6-C46;
A7-B6-C6;
A7-B6-C12;
A7-B6-C18;
A7-B6-C24;
A7-B6-C30;
A7-B6-C36;
A7-B6-C42;
A8-B6-C2;
A8-B6-C8;
A8-B6-C14;
A8-B6-C20;
A8-B6-C26;
A28-B5-C35;
A28-B5-C41;
A1-B6-C1;
A1-B6-C7;
A1-B6-C13;
A1-B6-C19;
A1-B6-C25;
A1-B6-C31;
A1-B6-C37;
A1-B6-C43;
A2-B6-C3;
A2-B6-C9;
A2-B6-C15;
A2-B6-C21;
A2-B6-C27;
A2-B6-C33;
A2-B6-C39;
A2-B6-C45;
A3-B6-C5;
A3-B6-C11;
A3-B6-C17;
A3-B6-C23;
A3-B6-C29;
A3-B6-C35;
A3-B6-C41;
A4-B6-C1;
A4-B6-C7;
A4-B6-C13;
A4-B6-C19;
A4-B6-C25;
A4-B6-C31;
A4-B6-C37;
A4-B6-C43;
A5-B6-C3;
A5-B6-C9;
A5-B6-C15;
A5-B6-C21;
A5-B6-C27;
A5-B6-C33;
A5-B6-C39;
A5-B6-C45;
A6-B6-C5;
A6-B6-C11;
A6-B6-C17;
A6-B6-C23;
A6-B6-C29;
A6-B6-C35;
A6-B6-C41;
A7-B6-C1;
A7-B6-C7;
A7-B6-C13;
A7-B6-C19;
A7-B6-C25;
A7-B6-C31;
A7-B6-C37;
A7-B6-C43;
A8-B6-C3;
A8-B6-C9;
A8-B6-C15;
A8-B6-C21;
A8-B6-C27;
A28-B5-C36;
A28-B5-C42;
A1-B6-C2;
A1-B6-C8;
A1-B6-C14;
A1-B6-C20;
A1-B6-C26;
A1-B6-C32;
A1-B6-C38;
A1-B6-C44;
A2-B6-C4;
A2-B6-C10;
A2-B6-C16;
A2-B6-C22;
A2-B6-C28;
A2-B6-C34;
A2-B6-C40;
A2-B6-C46;
A3-B6-C6;
A3-B6-C12;
A3-B6-C18;
A3-B6-C24;
A3-B6-C30;
A3-B6-C36;
A3-B6-C42;
A4-B6-C2;
A4-B6-C8;
A4-B6-C14;
A4-B6-C20;
A4-B6-C26;
A4-B6-C32;
A4-B6-C38;
A4-B6-C44;
A5-B6-C4;
A5-B6-C10;
A5-B6-C16;
A5-B6-C22;
A5-B6-C28;
A5-B6-C34;
A5-B6-C40;
A5-B6-C46;
A6-B6-C6;
A6-B6-C12;
A6-B6-C18;
A6-B6-C24;
A6-B6-C30;
A6-B6-C36;
A6-B6-C42;
A7-B6-C2;
A7-B6-C8;
A7-B6-C14;
A7-B6-C20;
A7-B6-C26;
A7-B6-C32;
A7-B6-C38;
A7-B6-C44;
A8-B6-C4;
A8-B6-C10;
A8-B6-C16;
A8-B6-C22;
A8-B6-C28;
A28-B5-C37;
A28-B5-C43;
A1-B6-C3;
A1-B6-C9;
A1-B6-C15;
A1-B6-C21;
A1-B6-C27;
A1-B6-C33;
A1-B6-C39;
A1-B6-C45;
A2-B6-C5;
A2-B6-C11;
A2-B6-C17;
A2-B6-C23;
A2-B6-C29;
A2-B6-C35;
A2-B6-C41;
A3-B6-CI;
A3-B6-C7;
A3-B6-C13;
A3-B6-C19;
A3-B6-C25;
A3-B6-C31;
A3-B6-C37;
A3-B6-C43;
A4-B6-C3;
A4-B6-C9;
A4-B6-C15;
A4-B6-C21;
A4-B6-C27;
A4-B6-C33;
A4-B6-C39;
A4-B6-C45;
A5-B6-C5;
A5-B6-C11;
A5-B6-C17;
A5-B6-C23;
A5-B6-C29;
A5-B6-C35;
A5-B6-C41;
A6-B6-C1;
A6-B6-C7;
A6-B6-C13;
A6-B6-C19;
A6-B6-C25;
A6-B6-C31;
A6-B6-C37;
A6-B6-C43;
A7-B6-C3;
A7-B6-C9;
A7-B6-C15;
A7-B6-C21;
A7-B6-C27;
A7-B6-C33;
A7-B6-C39;
A7-B6-C45;
A8-B6-C5;
A8-B6-C11;
A8-B6-C17;
A8-B6-C23;
A8-B6-C29;
A28-B5-C38;
A28-B5-C44;
A1-B6-C4;
A1-B6-C10;
A1-B6-C16;
A1-B6-C22;
A1-B6-C28;
A1-B6-C34;
A1-B6-C40;
A1-B6-C46;
A2-B6-C6;
A2-B6-C12;
A2-B6-C18;
A2-B6-C24;
A2-B6-C30;
A2-B6-C36;
A2-B6-C42;
A3-B6-C2;
A3-B6-C8;
A3-B6-C14;
A3-B6-C20;
A3-B6-C26;
A3-B6-C32;
A3-B6-C38;
A3-B6-C44;
A4-B6-C4;
A4-B6-C10;
A4-B6-C16;
A4-B6-C22;
A4-B6-C28;
A4-B6-C34;
A4-B6-C40;
A4-B6-C46;
A5-B6-C6;
A5-B6-C12;
A5-B6-C18;
A5-B6-C24;
A5-B6-C30;
A5-B6-C36;
A5-B6-C42;
A6-B6-C2;
A6-B6-C8;
A6-B6-C14;
A6-B6-C20;
A6-B6-C26;
A6-B6-C32;
A6-B6-C38;
A6-B6-C44;
A7-B6-C4;
A7-B6-C10;
A7-B6-C16;
A7-B6-C22;
A7-B6-C28;
A7-B6-C34;
A7-B6-C40;
A7-B6-C46;
A8-B6-C6;
A8-B6-C12;
A8-B6-C18;
A8-B6-C24;
A8-B6-C30;
• · • · · · · ·
A8-B6-C31;
A8-B6-C37;
A8-B6-C43;
A9-B6-C3;
A9-B6-C9;
A9-B6-C15;
A9-B6-C21;
A9-B6-C27;
A9-B6-C33;
A9-B6-C39;
A9-B6-C45;
A10-B6-C5;
A10-B6-C11;
A10-B6-C17;
A10-B6-C23;
A10-B6-C29;
A10-B6-C35;
A10-B6-C41;
A11-B6-C1;
A11-B6-C7;
A11-B6-C13;
A11-B6-C19;
A11-B6-C25;
A11-B6-C31;
A11-B6-C37;
A11-B6-C43;
A12-B6-C3;
A12-B6-C9;
A12-B6-C15;
A12-B6-C21;
A12-B6-C27;
A12-B6-C33;
A12-B6-C39;
A12-B6-C45;
A13-B6-C5;
A13-B6-C11;
A13-B6-C17;
A13-B6-C23;
A13-B6-C29;
A13-B6-C35;
A13-B6-C41;
A14-B6-C1;
A14-B6-C7;
A14-B6-C13;
A14-B6-C19;
A14-B6-C25;
A14-B6-C31;
A14-B6-C37;
A14-B6-C43;
A15-B6-C3;
A15-B6-C9;
A15-B6-C15;
A15-B6-C21;
A15-B6-C27;
A15-B6-C33;
A15-B6-C39;
A15-B6-C45;
A16-B6-C5;
A16-B6-C11;
A16-B6-C17;
A16-B6-C23;
A8-B6-C32;
A8-B6-C38;
A8-B6-C44;
A9-B6-C4;
A9-B6-C10;
A9-B6-C16;
A9-B6-C22;
A9-B6-C28;
A9-B6-C34;
A9-B6-C40;
A9-B6-C46;
A10-B6-C6;
A10-B6-C12;
A10-B6-C18;
A10-B6-C24;
A10-B6-C30;
A10-B6-C36;
A10-B6-C42;
A11-B6-C2;
A11-B6-C8;
A11-B6-C14;
A11-B6-C20;
A11-B6-C26;
A11-B6-C32;
A11-B6-C38;
A11-B6-C44;
A12-B6-C4;
A12-B6-C10;
A12-B6-C16;
A12-B6-C22;
A12-B6-C28;
A12-B6-C34;
A12-B6-C40;
A12-B6-C46;
A13-B6-C6;
A13-B6-C12;
A13-B6-C18;
A13-B6-C24;
A13-B6-C30;
A13-B6-C36;
A13-B6-C42;
A14-B6-C2;
A14-B6-C8;
A14-B6-C14;
A14-B6-C20;
A14-B6-C26;
A14-B6-C32;
A14-B6-C38;
A14-B6-C44;
A15-B6-C4;
A15-B6-C10;
A15-B6-C16;
A15-B6-C22;
A15-B6-C28;
A15-B6-C34;
A15-B6-C40;
A15-B6-C46;
A16-B6-C6;
A16-B6-C12;
A16-B6-C18;
A16-B6-C24;
A8-B6-C33;
A8-B6-C39;
A8-B6-C45;
A9-B6-C5;
A9-B6-C11;
A9-B6-C17;
A9-B6-C23;
A9-B6-C29;
A9-B6-C35;
A9-B6-C41;
A10-B6-C1;
A10-B6-C7;
A10-B6-C13;
A10-B6-C19;
A10-B6-C25;
A10-B6-C31;
A10-B6-C37;
A10-B6-C43;
A11-B6-C3;
A11-B6-C9;
A11-B6-C15;
A11-B6-C21;
A11-B6-C27;
A11-B6-C33;
A11-B6-C39;
A11-B6-C45;
A12-B6-C5;
A12-B6-C11;
A12-B6-C17;
A12-B6-C23;
A12-B6-C29;
A12-B6-C35;
A12-B6-C41;
A13-B6-C1;
A13-B6-C7;
A13-B6-C13;
A13-B6-C19;
A13-B6-C25;
A13-B6-C31;
A13-B6-C37;
A13-B6-C43;
A14-B6-C3;
A14-B6-C9;
A14-B6-C15;
A14-B6-C21;
A14-B6-C27;
A14-B6-C33;
A14-B6-C39;
A14-B6-C45;
A15-B6-C5;
A15-B6-C11;
A15-B6-C17;
A15-B6-C23;
A15-B6-C29;
A15-B6-C35;
A15-B6-C41;
A16-B6-C1;
A16-B6-C7;
A16-B6-C13;
A16-B6-C19;
A16-B6-C25;
A8-B6-C34;
A8-B6-C40;
A8-B6-C46;
A9-B6-C6;
A9-B6-C12;
A9-B6-C18;
A9-B6-C24;
A9-B6-C30;
A9-B6-C36;
A9-B6-C42;
A10-B6-C2;
A10-B6-C8;
A10-B6-C14;
A10-B6-C20;
A10-B6-C26;
A10-B6-C32;
A10-B6-C38;
A10-B6-C44;
A11-B6-C4;
A11-B6-C10;
A11-B6-C16;
A11-B6-C22;
A11-B6-C28;
A11-B6-C34;
A11-B6-C40;
A11-B6-C46;
A12-B6-C6;
A12-B6-C12;
A12-B6-C18;
A12-B6-C24;
A12-B6-C30;
A12-B6-C36;
A12-B6-C42;
A13-B6-C2;
A13-B6-C8;
A13-B6-C14;
A13-B6-C20;
A13-B6-C26;
A13-B6-C32;
A13-B6-C38;
A13-B6-C44;
A14-B6-C4;
A14-B6-C10;
A14-B6-C16;
A14-B6-C22;
A14-B6-C28;
A14-B6-C34;
A14-B6-C40;
A14-B6-C46;
A15-B6-C6;
A15-B6-C12;
A15-B6-C18;
A15-B6-C24;
A15-B6-C30;
A15-B6-C36;
A15-B6-C42;
A16-B6-C2;
A16-B6-C8;
A16-B6-C14;
A16-B6-C20;
A16-B6-C26;
A8-B6-C35;
A8-B6-C41;
A9-B6-C1;
A9-B6-C7;
A9-B6-C13;
A9-B6-C19;
A9-B6-C25;
A9-B6-C31;
A9-B6-C37;
A9-B6-C43;
A10-B6-C3;
A10-B6-C9;
A10-B6-C15;
A10-B6-C21;
A10-B6-C27;
A10-B6-C33;
A10-B6-C39;
A10-B6-C45;
A11-B6-C5;
A11-B6-C11;
A11-B6-C17;
A11-B6-C23;
A11-B6-C29;
A11-B6-C35;
A11-B6-C41;
A12-B6-C1;
A12-B6-C7;
A12-B6-C13;
A12-B6-C19;
A12-B6-C25;
A12-B6-C31;
A12-B6-C37;
A12-B6-C43;
A13-B6-C3;
A13-B6-C9;
A13-B6-C15;
A13-B6-C21;
A13-B6-C27;
A13-B6-C33;
A13-B6-C39;
A13-B6-C45;
A14-B6-C5;
A14-B6-C11;
A14-B6-C17;
A14-B6-C23;
A14-B6-C29;
A14-B6-C35;
A14-B6-C41;
A15-B6-C1;
A15-B6-C7;
A15-B6-C13;
A15-B6-C19;
A15-B6-C25;
A15-B6-C31;
A15-B6-C37;
A15-B6-C43;
A16-B6-C3;
A16-B6-C9;
A16-B6-C15;
A16-B6-C21;
A16-B6-C27;
A8-B6-C36;
A8-B6-C42;
A9-B6-C2;
A9-B6-C8;
A9-B6-C14;
A9-B6-C20;
A9-B6-C26;
A9-B6-C32;
A9-B6-C38;
A9-B6-C44;
A10-B6-C4;
A10-B6-C10;
A10-B6-C16;
A10-B6-C22;
A10-B6-C28;
A10-B6-C34;
A10-B6-C40;
A10-B6-C46;
A11-B6-C6;
A11-B6-C12;
A11-B6-C18;
A11-B6-C24;
A11-B6-C30;
A11-B6-C36;
A11-B6-C42;
A12-B6-C2;
A12-B6-C8;
A12-B6-C14;
A12-B6-C20;
A12-B6-C26;
A12-B6-C32;
A12-B6-C38;
A12-B6-C44;
A13-B6-C4;
A13-B6-C10;
A13-B6-C16;
A13-B6-C22;
A13-B6-C28;
A13-B6-C34;
A13-B6-C40;
A13-B6-C46;
A14-B6-C6;
A14-B6-C12;
A14-B6-C18;
A14-B6-C24;
A14-B6-C30;
A14-B6-C36;
A14-B6-C42;
A15-B6-C2;
A15-B6-C8;
A15-B6-C14;
A15-B6-C20;
A15-B6-C26;
A15-B6-C32;
A15-B6-C38;
A15-B6-C44;
A16-B6-C4;
A16-B6-C10;
A16-B6-C16;
A16-B6-C22;
A16-B6-C28;
• · • · ·
A16-B6-C29;
A16-B6-C35;
A16-B6-C41;
A17-B6-C1;
A17-B6-C7;
A17-B6-C13;
A17-B6-C19;
A17-B6-C25;
A17-B6-C31;
A17-B6-C37;
A17-B6-C43;
A18-B6-C3;
A18-B6-C9;
A18-B6-C15;
A18-B6-C21;
A18-B6-C27;
A18-B6-C33;
A18-B6-C39;
A18-B6-C45;
A19-B6-C5;
A19-B6-C11;
A19-B6-C17;
A19-B6-C23;
A19-B6-C29;
A19-B6-C35;
A19-B6-C41;
A20-B6-C1;
A20-B6-C7;
A20-B6-C13;
A20-B6-C19;
A20-B6-C25;
A20-B6-C31;
A20-B6-C37;
A20-B6-C43;
A21-B6-C3;
A21-B6-C9;
A21-B6-C15;
A21-B6-C21;
A21-B6-C27;
A21-B6-C33;
A21-B6-C39;
A21-B6-C45;
A22-B6-C5;
A22-B6-C11;
A22-B6-C17;
A22-B6-C23;
A22-B6-C29;
A22-B6-C35;
A22-B6-C41;
A23-B6-C1;
A23-B6-C7;
A23-B6-C13;
A23-B6-C19;
A23-B6-C25;
A23-B6-C31;
A23-B6-C37;
A23-B6-C43;
A24-B6-C3;
A24-B6-C9;
A24-B6-C15;
A24-B6-C21;
A16-B6-C30;
A16-B6-C36;
A16-B6-C42;
A17-B6-C2;
A17-B6-C8;
A17-B6-C14;
A17-B6-C20;
A17-B6-C26;
A17-B6-C32;
A17-B6-C38;
A17-B6-C44;
A18-B6-C4;
A18-B6-C10;
A18-B6-C16;
A18-B6-C22;
A18-B6-C28;
A18-B6-C34;
A18-B6-C40;
A18-B6-C46;
A19-B6-C6;
A19-B6-C12;
A19-B6-C18;
A19-B6-C24;
A19-B6-C30;
A19-B6-C36;
A19-B6-C42;
A20-B6-C2;
A20-B6-C8;
A20-B6-C14;
A20-B6-C20;
A20-B6-C26;
A20-B6-C32;
A20-B6-C38;
A20-B6-C44;
A21-B6-C4;
A21-B6-C10;
A21-B6-C16;
A21-B6-C22;
A21-B6-C28;
A21-B6-C34;
A21-B6-C40;
A21-B6-C46;
A22-B6-C6;
A22-B6-C12;
A22-B6-C18;
A22-B6-C24;
A22-B6-C30;
A22-B6-C36;
A22-B6-C42;
A23-B6-C2;
A23-B6-C8;
A23-B6-C14;
A23-B6-C20;
A23-B6-C26;
A23-B6-C32;
A23-B6-C38;
A23-B6-C44;
A24-B6-C4;
A24-B6-C10;
A24-B6-C16;
A24-B6-C22;
A16-B6-C31;
A16-B6-C37;
A16-B6-C43;
A17-B6-C3;
A17-B6-C9;
A17-B6-C15;
A17-B6-C21;
A17-B6-C27;
A17-B6-C33;
A17-B6-C39;
A17-B6-C45;
A18-B6-C5;
A18-B6-C11;
A18-B6-C17;
A18-B6-C23;
A18-B6-C29;
A18-B6-C35;
A18-B6-C41;
A19-B6-C1;
A19-B6-C7;
A19-B6-C13;
A19-B6-C19;
A19-B6-C25;
A19-B6-C31;
A19-B6-C37;
A19-B6-C43;
A20-B6-C3;
A20-B6-C9;
A20-B6-C15;
A20-B6-C21;
A20-B6-C27;
A20-B6-C33;
A20-B6-C39;
A20-B6-C45;
A21-B6-C5;
A21-B6-C11;
A21-B6-C17;
A21-B6-C23;
A21-B6-C29;
A21-B6-C35;
A21-B6-C41;
A22-B6-C1;
A22-B6-C7;
A22-B6-C13;
A22-B6-C19;
A22-B6-C25;
A22-B6-C31;
A22-B6-C37;
A22-B6-C43;
A23-B6-C3;
A23-B6-C9;
A23-B6-C15;
A23-B6-C21;
A23-B6-C27;
A23-B6-C33;
A23-B6-C39;
A23-B6-C45;
A24-B6-C5;
A24-B6-C11;
A24-B6-C17;
A24-B6-C23;
A16-B6-C32;
A16-B6-C38;
A16-B6-C44;
A17-B6-C4;
A17-B6-C10;
A17-B6-C16;
A17-B6-C22;
A17-B6-C28;
A17-B6-C34;
A17-B6-C40;
A17-B6-C46;
A18-B6-C6;
A18-B6-C12;
A18-B6-C18;
A18-B6-C24;
A18-B6-C30;
A18-B6-C36;
A18-B6-C42;
A19-B6-C2;
A19-B6-C8;
A19-B6-C14;
A19-B6-C20;
A19-B6-C26;
A19-B6-C32;
A19-B6-C38;
A19-B6-C44;
A20-B6-C4;
A20-B6-C10;
A20-B6-C16;
A20-B6-C22;
A20-B6-C28;
A20-B6-C34;
A20-B6-C40;
A20-B6-C46;
A21-B6-C6;
A21-B6-C12;
A21-B6-C18;
A21-B6-C24;
A21-B6-C30;
A21-B6-C36;
A21-B6-C42;
A22-B6-C2;
A22-B6-C8;
A22-B6-C14;
A22-B6-C20;
A22-B6-C26;
A22-B6-C32;
A22-B6-C38;
A22-B6-C44;
A23-B6-C4;
A23-B6-C10;
A23-B6-C16;
A23-B6-C22;
A23-B6-C28;
A23-B6-C34;
A23-B6-C40;
A23-B6-C46;
A24-B6-C6;
A24-B6-C12;
A24-B6-C18;
A24-B6-C24;
A16-B6-C33;
A16-B6-C39;
A16-B6-C45;
A17-B6-C5;
A17-B6-C11;
A17-B6-C17;
A17-B6-C23;
A17-B6-C29;
A17-B6-C35;
A17-B6-C41;
A18-B6-C1;
A18-B6-C7;
A18-B6-C13;
A18-B6-C19;
A18-B6-C25;
A18-B6-C31;
A18-B6-C37;
A18-B6-C43;
A19-B6-C3;
A19-B6-C9;
A19-B6-C15;
A19-B6-C21;
A19-B6-C27;
A19-B6-C33;
A19-B6-C39;
A19-B6-C45;
A20-B6-C5;
A20-B6-C11;
A20-B6-C17;
A20-B6-C23;
A20-B6-C29;
A20-B6-C35;
A20-B6-C41;
A21-B6-C1;
A21-B6-C7;
A21-B6-C13;
A21-B6-C19;
A21-B6-C25;
A21-B6-C31;
A21-B6-C37;
A21-B6-C43;
A22-B6-C3;
A22-B6-C9;
A22-B6-C15;
A22-B6-C21;
A22-B6-C27;
A22-B6-C33;
A22-B6-C39;
A22-B6-C45;
A23-B6-C5;
A23-B6-C11;
A23-B6-C17;
A23-B6-C23;
A23-B6-C29;
A23-B6-C35;
A23-B6-C41;
A24-B6-C1;
A24-B6-C7;
A24-B6-C13;
A24-B6-C19;
A24-B6-C25;
A16-B6-C34;
A16-B6-C40;
A16-B6-C46;
A17-B6-C6;
A17-B6-CI2;
A17-B6-C18;
A17-B6-C24;
A17-B6-C30;
A17-B6-C36;
A17-B6-C42;
A18-B6-C2;
A18-B6-C8;
A18-B6-C14;
A18-B6-C20;
A18-B6-C26;
A18-B6-C32;
A18-B6-C38;
A18-B6-C44;
A19-B6-C4;
A19-B6-C10;
A19-B6-C16;
A19-B6-C22;
A19-B6-C28;
A19-B6-C34;
A19-B6-C40;
A19-B6-C46;
A20-B6-C6;
A20-B6-C12;
A20-B6-C18;
A20-B6-C24;
A20-B6-C30;
A20-B6-C36;
A20-B6-C42;
A21-B6-C2;
A21-B6-C8;
A21-B6-C14;
A21-B6-C20;
A21-B6-C26;
A21-B6-C32;
A21-B6-C38;
A21-B6-C44;
A22-B6-C4;
A22-B6-C10;
A22-B6-C16;
A22-B6-C22;
A22-B6-C28;
A22-B6-C34;
A22-B6-C40;
A22-B6-C46;
A23-B6-C6;
A23-B6-C12;
A23-B6-C18;
A23-B6-C24;
A23-B6-C30;
A23-B6-C36;
A23-B6-C42;
A24-B6-C2;
A24-B6-C8;
A24-B6-C14;
A24-B6-C20;
A24-B6-C26;
A24-B6-C27;
A24-B6-C33;
A24-B6-C39;
A24-B6-C45;
A25-B6-C5;
A25-B6-C11;
A25-B6-C17;
A25-B6-C23;
A25-B6-C29;
A25-B6-C35;
A25-B6-C41;
A26-B6-C1;
A26-B6-C7;
A26-B6-C13;
A26-B6-C19;
A26-B6-C25;
A26-B6-C31;
A26-B6-C37;
A26-B6-C43;
A27-B6-C3;
A27-B6-C9;
A27-B6-C15;
A27-B6-C21;
A27-B6-C27;
A27-B6-C33;
A27-B6-C39;
A27-B6-C45;
A28-B6-C5;
A28-B6-C11;
A28-B6-C17;
A28-B6-C23;
A28-B6-C29;
A28-B6-C35;
A28-B6-C41;
A1-B7-C1;
A1-B7-C7;
A1-B7-C13;
A1-B7-C19;
A1-B7-C25;
A1-B7-C31;
A1-B7-C37;
A1-B7-C43;
A2-B7-C3;
A2-B7-C9;
A2-B7-C15;
A2-B7-C21;
A2-B7-C27;
A2-B7-C33;
A2-B7-C39;
A2-B7-C45;
A3-B7-C5;
A3-B7-C11;
A3-B7-C17;
A3-B7-C23;
A3-B7-C29;
A3-B7-C35;
A3-B7-C41;
A4-B7-C1;
A4-B7-C7;
A4-B7-C13;
A4-B7-C19;
A24-B6-C28;
A24-B6-C34;
A24-B6-C40;
A24-B6-C46;
A25-B6-C6;
A25-B6-C12;
A25-B6-C18;
A25-B6-C24;
A25-B6-C30;
A25-B6-C36;
A25-B6-C42;
A26-B6-C2;
A26-B6-C8;
A26-B6-C14;
A26-B6-C20;
A26-B6-C26;
A26-B6-C32;
A26-B6-C38;
A26-B6-C44;
A27-B6-C4;
A27-B6-C10;
A27-B6-C16;
A27-B6-C22;
A27-B6-C28;
A27-B6-C34;
A27-B6-C40;
A27-B6-C46;
A28-B6-C6;
A28-B6-C12;
A28-B6-C18;
A28-B6-C24;
A28-B6-C30;
A28-B6-C36;
A28-B6-C42;
A1-B7-C2;
A1-B7-C8;
A1-B7-C14;
A1-B7-C20;
A1-B7-C26;
A1-B7-C32;
A1-B7-C38;
A1-B7-C44;
A2-B7-C4;
A2-B7-C10;
A2-B7-C16;
A2-B7-C22;
A2-B7-C28;
A2-B7-C34;
A2-B7-C40;
A2-B7-C46;
A3-B7-C6;
A3-B7-C12;
A3-B7-C18;
A3-B7-C24;
A3-B7-C30;
A3-B7-C36;
A3-B7-C42;
A4-B7-C2;
A4-B7-C8;
A4-B7-C14;
A4-B7-C20;
A24-B6-C29;
A24-B6-C35;
A24-B6-C41;
A25-B6-C1;
A25-B6-C7;
A25-B6-C13;
A25-B6-C19;
A25-B6-C25;
A25-B6-C31;
A25-B6-C37;
A25-B6-C43;
A26-B6-C3;
A26-B6-C9;
A26-B6-C15;
A26-B6-C21;
A26-B6-C27;
A26-B6-C33;
A26-B6-C39;
A26-B6-C45;
A27-B6-C5;
A27-B6-C11;
A27-B6-C17;
A27-B6-C23;
A27-B6-C29;
A27-B6-C35;
A27-B6-C41;
A28-B6-C1;
A28-B6-C7;
A28-B6-C13;
A28-B6-C19;
A28-B6-C25;
A28-B6-C31;
A28-B6-C37;
A28-B6-C43;
A1-B7-C3;
A1-B7-C9;
A1-B7-C15;
A1-B7-C21;
A1-B7-C27;
A1-B7-C33;
A1-B7-C39;
A1-B7-C45;
A2-B7-C5;
A2-B7-C11;
A2-B7-C17;
A2-B7-C23;
A2-B7-C29;
A2-B7-C35;
A2-B7-C41;
A3-B7-C1;
A3-B7-C7;
A3-B7-C13;
A3-B7-C19;
A3-B7-C25;
A3-B7-C31;
A3-B7-C37;
A3-B7-C43;
A4-B7-C3;
A4-B7-C9;
A4-B7-C15;
A4-B7-C21;
A24-B6-C30;
A24-B6-C36;
A24-B6-C42;
A25-B6-C2;
A25-B6-C8;
A25-B6-C14;
A25-B6-C20;
A25-B6-C26;
A25-B6-C32;
A25-B6-C38;
A25-B6-C44;
A26-B6-C4;
A26-B6-C10;
A26-B6-C16;
A26-B6-C22;
A26-B6-C28;
A26-B6-C34;
A26-B6-C40;
A26-B6-C46;
A27-B6-C6;
A27-B6-C12;
A27-B6-C18;
A27-B6-C24;
A27-B6-C30;
A27-B6-C36;
A27-B6-C42;
A28-B6-C2;
A28-B6-C8;
A28-B6-C14;
A28-B6-C20;
A28-B6-C26;
A28-B6-C32;
A28-B6-C38;
A28-B6-C44;
A1-B7-C4;
A1-B7-C10;
A1-B7-C16;
A1-B7-C22;
A1-B7-C28;
A1-B7-C34;
A1-B7-C40;
A1-B7-C46;
A2-B7-C6;
A2-B7-C12;
A2-B7-C18;
A2-B7-C24;
A2-B7-C30;
A2-B7-C36;
A2-B7-C42;
A3-B7-C2;
A3-B7-C8;
A3-B7-C14;
A3-B7-C20;
A3-B7-C26;
A3-B7-C32;
A3-B7-C38;
A3-B7-C44;
A4-B7-C4;
A4-B7-C10;
A4-B7-C16;
A4-B7-C22;
A24-B6-C31;
A24-B6-C37;
A24-B6-C43;
A25-B6-C3;
A25-B6-C9;
A25-B6-C15;
A25-B6-C21;
A25-B6-C27;
A25-B6-C33;
A25-B6-C39;
A25-B6-C45;
A26-B6-C5;
A26-B6-C11;
A26-B6-C17;
A26-B6-C23;
A26-B6-C29;
A26-B6-C35;
A26-B6-C41;
A27-B6-C1;
A27-B6-C7;
A27-B6-C13;
A27-B6-C19;
A27-B6-C25;
A27-B6-C31;
A27-B6-C37;
A27-B6-C43;
A28-B6-C3;
A28-B6-C9;
A28-B6-C15;
A28-B6-C21;
A28-B6-C27;
A28-B6-C33;
A28-B6-C39;
A28-B6-C45;
A1-B7-C5;
A1-B7-C11;
A1-B7-C17;
A1-B7-C23;
A1-B7-C29;
A1-B7-C35;
A1-B7-C41;
A2-B7-C1;
A2-B7-C7;
A2-B7-C13;
A2-B7-C19;
A2-B7-C25;
A2-B7-C31;
A2-B7-C37;
A2-B7-C43;
A3-B7-C3;
A3-B7-C9;
A3-B7-C15;
A3-B7-C21;
A3-B7-C27;
A3-B7-C33;
A3-B7-C39;
A3-B7-C45;
A4-B7-C5;
A4-B7-C11;
A4-B7-C17;
A4-B7-C23;
A24-B6-C32;
A24-B6-C38;
A24-B6-C44;
A25-B6-C4;
A25-B6-C10;
A25-B6-C16;
A25-B6-C22;
A25-B6-C28;
A25-B6-C34;
A25-B6-C40;
A25-B6-C46;
A26-B6-C6;
A26-B6-C12;
A26-B6-C18;
A26-B6-C24;
A26-B6-C30;
A26-B6-C36;
A26-B6-C42;
A27-B6-C2;
A27-B6-C8;
A27-B6-C14;
A27-B6-C20;
A27-B6-C26;
A27-B6-C32;
A27-B6-C38;
A27-B6-C44;
A28-B6-C4;
A28-B6-C10;
A28-B6-C16;
A28-B6-C22;
A28-B6-C28;
A28-B6-C34;
A28-B6-C40;
A28-B6-C46;
A1-B7-C6;
A1-B7-C12;
A1-B7-C18;
A1-B7-C24;
A1-B7-C30;
A1-B7-C36;
A1-B7-C42;
A2-B7-C2;
A2-B7-C8;
A2-B7-C14;
A2-B7-C20;
A2-B7-C26;
A2-B7-C32;
A2-B7-C38;
A2-B7-C44;
A3-B7-C4;
A3-B7-C10;
A3-B7-C16;
A3-B7-C22;
A3-B7-C28;
A3-B7-C34;
A3-B7-C40;
A3-B7-C46;
A4-B7-C6;
A4-B7-C12;
A4-B7-C18;
A4-B7-C24;
• ·
A4-B7-C25;
A4-B7-C31;
A4-B7-C37;
A4-B7-C43;
A5-B7-C3;
A5-B7-C9;
A5-B7-C15;
A5-B7-C21;
A5-B7-C27;
A5-B7-C33;
A5-B7-C39;
A5-B7-C45;
A6-B7-C5;
A6-B7-C11;
A6-B7-C17;
A6-B7-C23;
A6-B7-C29;
A6-B7-C35;
A6-B7-C41;
A7-B7-C1;
A7-B7-C7;
A7-B7-C13;
A7-B7-C19;
A7-B7-C25;
A7-B7-C31;
A7-B7-C37;
A7-B7-C43;
A8-B7-C3;
A8-B7-C9;
A8-B7-C15;
A8-B7-C21;
A8-B7-C27;
A8-B7-C33;
A8-B7-C39;
A8-B7-C45;
A9-B7-C5;
A9-B7-C11;
A9-B7-C17;
A9-B7-C23;
A9-B7-C29;
A9-B7-C35;
A9-B7-C41;
A10-B7-C1;
A10-B7-C7;
A10-B7-C13;
A10-B7-C19;
A10-B7-C25;
A10-B7-C31;
A10-B7-C37;
A10-B7-C43;
A11-B7-C3;
A11-B7-C9;
A11-B7-C15;
A11-B7-C21;
A11-B7-C27;
A11-B7-C33;
A11-B7-C39;
A11-B7-C45;
A12-B7-C5;
A12-B7-C11;
A12-B7-C17;
A4-B7-C26;
A4-B7-C32;
A4-B7-C38;
A4-B7-C44;
A5-B7-C4;
A5-B7-C10;
A5-B7-C16;
A5-B7-C22;
A5-B7-C28;
A5-B7-C34;
A5-B7-C40;
A5-B7-C46;
A6-B7-C6;
A6-B7-C12;
A6-B7-C18;
A6-B7-C24;
A6-B7-C30;
A6-B7-C36;
A6-B7-C42;
A7-B7-C2;
A7-B7-C8;
A7-B7-C14;
A7-B7-C20;
A7-B7-C26;
A7-B7-C32;
A7-B7-C38;
A7-B7-C44;
A8-B7-C4;
A8-B7-C10;
A8-B7-C16;
A8-B7-C22;
A8-B7-C28;
A8-B7-C34;
A8-B7-C40;
A8-B7-C46;
A9-B7-C6;
A9-B7-C12;
A9-B7-C18;
A9-B7-C24;
A9-B7-C30;
A9-B7-C36;
A9-B7-C42;
A10-B7-C2;
A10-B7-C8;
A10-B7-C14;
A10-B7-C20;
A10-B7-C26;
A10-B7-C32;
A10-B7-C38;
A10-B7-C44;
A11-B7-C4;
A11-B7-C10;
A11-B7-C16;
A11-B7-C22;
A11-B7-C28;
A11-B7-C34;
A11-B7-C40;
A11-B7-C46;
A12-B7-C6;
A12-B7-C12;
A12-B7-C18;
A4-B7-C27;
A4-B7-C33;
A4-B7-C39;
A4-B7-C45;
A5-B7-C5;
A5-B7-C11;
A5-B7-C17;
A5-B7-C23;
A5-B7-C29;
A5-B7-C35;
A5-B7-C41;
A6-B7-C1;
A6-B7-C7;
A6-B7-C13;
A6-B7-C19;
A6-B7-C25;
A6-B7-C31;
A6-B7-C37;
A6-B7-C43;
A7-B7-C3;
A7-B7-C9;
A7-B7-C15;
A7-B7-C21;
A7-B7-C27;
A7-B7-C33;
A7-B7-C39;
A7-B7-C45;
A8-B7-C5;
A8-B7-C11;
A8-B7-C17;
A8-B7-C23;
A8-B7-C29;
A8-B7-C35;
A8-B7-C41;
A9-B7-C1;
A9-B7-C7;
A9-B7-C13;
A9-B7-C19;
A9-B7-C25;
A9-B7-C31;
A9-B7-C37;
A9-B7-C43;
A10-B7-C3;
A10-B7-C9;
A10-B7-C15;
A10-B7-C21;
A10-B7-C27;
A10-B7-C33;
A10-B7-C39;
A10-B7-C45;
A11-B7-C5;
A11-B7-C11;
A11-B7-C17;
A11-B7-C23;
A11-B7-C29;
A11-B7-C35;
AU-B7-C41;
A12-B7-C1;
A12-B7-C7;
A12-B7-C13;
A12-B7-C19;
A4-B7-C28;
A4-B7-C34;
A4-B7-C40;
A4-B7-C46;
A5-B7-C6;
A5-B7-C12;
A5-B7-C18;
A5-B7-C24;
A5-B7-C30;
A5-B7-C36;
A5-B7-C42;
A6-B7-C2;
A6-B7-C8;
A6-B7-C14;
A6-B7-C20;
A6-B7-C26;
A6-B7-C32;
A6-B7-C38;
A6-B7-C44;
A7-B7-C4;
A7-B7-C10;
A7-B7-C16;
A7-B7-C22;
A7-B7-C28;
A7-B7-C34;
A7-B7-C40;
A7-B7-C46;
A8-B7-C6;
A8-B7-C12;
A8-B7-C18;
A8-B7-C24;
A8-B7-C30;
A8-B7-C36;
A8-B7-C42;
A9-B7-C2;
A9-B7-C8;
A9-B7-C14;
A9-B7-C20;
A9-B7-C26;
A9-B7-C32;
A9-B7-C38;
A9-B7-C44;
A10-B7-C4;
A10-B7-C10;
A10-B7-C16;
A10-B7-C22;
A10-B7-C28;
A10-B7-C34;
A10-B7-C40;
A10-B7-C46;
A11-B7-C6;
A11-B7-C12;
A11-B7-C18;
A11-B7-C24;
A11-B7-C30;
A11-B7-C36;
A11-B7-C42;
A12-B7-C2;
A12-B7-C8;
A12-B7-C14;
A12-B7-C20;
A4-B7-C29;
A4-B7-C35;
A4-B7-C41;
A5-B7-C1;
A5-B7-C7;
A5-B7-C13;
A5-B7-C19;
A5-B7-C25;
A5-B7-C31;
A5-B7-C37;
A5-B7-C43;
A6-B7-C3;
A6-B7-C9;
A6-B7-C15;
A6-B7-C21;
A6-B7-C27;
A6-B7-C33;
A6-B7-C39;
A6-B7-C45;
A7-B7-C5;
A7-B7-C11;
A7-B7-C17;
A7-B7-C23;
A7-B7-C29;
A7-B7-C35;
A7-B7-C41;
A8-B7-C1;
A8-B7-C7;
A8-B7-C13;
A8-B7-C19;
A8-B7-C25;
A8-B7-C31;
A8-B7-C37;
A8-B7-C43;
A9-B7-C3;
A9-B7-C9;
A9-B7-C15;
A9-B7-C21;
A9-B7-C27;
A9-B7-C33;
A9-B7-C39;
A9-B7-C45;
A10-B7-C5;
A10-B7-C11;
A10-B7-C17;
A10-B7-C23;
A10-B7-C29;
A10-B7-C35;
A10-B7-C41;
A11-B7-C1;
A11-B7-C7;
A11-B7-C13;
A11-B7-C19;
A11-B7-C25;
A11-B7-C31;
A11-B7-C37;
A11-B7-C43;
A12-B7-C3;
A12-B7-C9;
A12-B7-C15;
A12-B7-C21;
• · · · · «· ·· ····
A4-B7-C30;
A4-B7-C36;
A4-B7-C42;
A5-B7-C2;
A5-B7-C8;
A5-B7-C14;
A5-B7-C20;
A5-B7-C26;
A5-B7-C32;
A5-B7-C38;
A5-B7-C44;
A6-B7-C4;
A6-B7-C10;
A6-B7-C16;
A6-B7-C22;
A6-B7-C28;
A6-B7-C34;
A6-B7-C40;
A6-B7-C46;
A7-B7-C6;
A7-B7-C12;
A7-B7-C18;
A7-B7-C24;
A7-B7-C30;
A7-B7-C36;
A7-B7-C42;
A8-B7-C2;
A8-B7-C8;
A8-B7-C14;
A8-B7-C20;
A8-B7-C26;
A8-B7-C32;
A8-B7-C38;
A8-B7-C44;
A9-B7-C4;
A9-B7-C10;
A9-B7-C16;
A9-B7-C22;
A9-B7-C28;
A9-B7-C34;
A9-B7-C40;
A9-B7-C46;
A10-B7-C6;
A10-B7-C12;
A10-B7-C18;
A10-B7-C24;
A10-B7-C30;
A10-B7-C36;
A10-B7-C42;
A11-B7-C2;
A11-B7-C8;
A11-B7-C14;
A11-B7-C20;
A11-B7-C26;
A11-B7-C32;
A11-B7-C38;
A11-B7-C44;
A12-B7-C4;
A12-B7-C10;
A12-B7-C16;
A12-B7-C22;
• ·
A12-B7-C23;
A12-B7-C29;
A12-B7-C35;
A12-B7-C41;
A13-B7-C1;
A13-B7-C7;
A13-B7-C13;
A13-B7-C19;
A13-B7-C25;
A13-B7-C31;
A13-B7-C37;
A13-B7-C43;
A14-B7-C3;
A14-B7-C9;
A14-B7-C15;
A14-B7-C21;
A14-B7-C27;
A14-B7-C33;
A14-B7-C39;
A14-B7-C45;
A15-B7-C5;
A15-B7-C11;
A15-B7-C17;
A15-B7-C23;
A15-B7-C29;
A15-B7-C35;
A15-B7-C41;
A16-B7-C1;
A16-B7-C7;
A16-B7-C13;
A16-B7-C19;
A16-B7-C25;
A16-B7-C31;
A16-B7-C37;
A16-B7-C43;
A17-B7-C3;
A17-B7-C9;
A17-B7-C15;
A17-B7-C21;
A17-B7-C27;
A17-B7-C33;
A17-B7-C39;
A17-B7-C45;
A18-B7-C5;
A18-B7-C11;
A18-B7-C17;
A18-B7-C23;
A18-B7-C29;
A18-B7-C35;
A18-B7-C41;
A19-B7-C1;
A19-B7-C7;
A19-B7-C13;
A19-B7-C19;
A19-B7-C25;
A19-B7-C31;
A19-B7-C37;
A19-B7-C43;
A20-B7-C3;
A20-B7-C9;
A20-B7-C15;
A12-B7-C24;
A12-B7-C30;
A12-B7-C36;
A12-B7-C42;
A13-B7-C2;
A13-B7-C8;
A13-B7-C14;
A13-B7-C20;
A13-B7-C26;
A13-B7-C32;
A13-B7-C38;
A13-B7-C44;
A14-B7-C4;
A14-B7-C10;
A14-B7-C16;
A14-B7-C22;
A14-B7-C28;
A14-B7-C34;
A14-B7-C40;
A14-B7-C46;
A15-B7-C6;
A15-B7-C12;
A15-B7-C18;
A15-B7-C24;
A15-B7-C30;
A15-B7-C36;
A15-B7-C42;
A16-B7-C2;
A16-B7-C8;
A16-B7-C14;
A16-B7-C20;
A16-B7-C26;
A16-B7-C32;
A16-B7-C38;
A16-B7-C44;
A17-B7-C4;
A17-B7-C10;
A17-B7-C16;
A17-B7-C22;
A17-B7-C28;
A17-B7-C34;
A17-B7-C40;
A17-B7-C46;
A18-B7-C6;
A18-B7-C12;
A18-B7-C18;
A18-B7-C24;
A18-B7-C30;
A18-B7-C36;
A18-B7-C42;
A19-B7-C2;
A19-B7-C8;
A19-B7-C14;
A19-B7-C20;
A19-B7-C26;
A19-B7-C32;
A19-B7-C38;
A19-B7-C44;
A20-B7-C4;
A20-B7-C10;
A20-B7-C16;
A12-B7-C25; A12-B7-C31; A12-B7-C37; A12-B7-C43; A13-B7-C3; A13-B7-C9; A13-B7-C15; A13-B7-C21; A13-B7-C27; A13-B7-C33; A13-B7-C39; A13-B7-C45; A14-B7-C5; A14-B7-C11; A14-B7-C17; A14-B7-C23; A14-B7-C29; A14-B7-C35; A14-B7-C41; A15-B7-C1; A15-B7-C7; A15-B7-C13; A15-B7-C19; A15-B7-C25; A15-B7-C31; A15-B7-C37; A15-B7-C43; A16-B7-C3; A16-B7-C9; A16-B7-C15; A16-B7-C21; A16-B7-C27; A16-B7-C33; A16-B7-C39; A16-B7-C45; A17-B7-C5; A17-B7-C11; A17-B7-C17; A17-B7-C23; A17-B7-C29; A17-B7-C35; A17-B7-C41; A18-B7-C1; A18-B7-C7; A18-B7-C13; A18-B7-C19; A18-B7-C25; A18-B7-C31; A18-B7-C37; A18-B7-C43; A19-B7-C3; A19-B7-C9; A19-B7-C15; A19-B7-C21; A19-B7-C27; A19-B7-C33; A19-B7-C39; A19-B7-C45; A20-B7-C5; A20-B7-C11; A20-B7-C17;
A12-B7-C26;
A12-B7-C32;
A12-B7-C38;
A12-B7-C44;
A13-B7-C4;
A13-B7-C10;
A13-B7-C16;
A13-B7-C22;
A13-B7-C28;
A13-B7-C34;
A13-B7-C40;
A13-B7-C46;
A14-B7-C6;
A14-B7-C12;
A14-B7-C18;
A14-B7-C24;
A14-B7-C30;
A14-B7-C36;
A14-B7-C42;
A15-B7-C2;
A15-B7-C8;
A15-B7-C14;
A15-B7-C20;
A15-B7-C26;
A15-B7-C32;
A15-B7-C38;
A15-B7-C44;
A16-B7-C4;
A16-B7-C10;
A16-B7-C16;
A16-B7-C22;
A16-B7-C28;
A16-B7-C34;
A16-B7-C40;
A16-B7-C46;
A17-B7-C6;
A17-B7-C12;
A17-B7-C18;
A17-B7-C24;
A17-B7-C30;
A17-B7-C36;
A17-B7-C42;
A18-B7-C2;
A18-B7-C8;
A18-B7-C14;
A18-B7-C20;
A18-B7-C26;
A18-B7-C32;
A18-B7-C38;
A18-B7-C44;
A19-B7-C4;
A19-B7-C10;
A19-B7-C16;
A19-B7-C22;
A19-B7-C28;
A19-B7-C34;
A19-B7-C40;
A19-B7-C46;
A20-B7-C6;
A20-B7-C12;
A20-B7-C18;
A12-B7-C27;
A12-B7-C33;
A12-B7-C39;
A12-B7-C45;
A13-B7-C5;
A13-B7-C11;
A13-B7-C17;
A13-B7-C23;
A13-B7-C29;
A13-B7-C35;
A13-B7-C41;
A14-B7-C1;
A14-B7-C7;
A14-B7-C13;
A14-B7-C19;
A14-B7-C25;
A14-B7-C31;
A14-B7-C37;
A14-B7-C43;
A15-B7-C3;
A15-B7-C9;
A15-B7-C15;
A15-B7-C21;
A15-B7-C27;
A15-B7-C33;
A15-B7-C39;
A15-B7-C45;
A16-B7-C5;
A16-B7-C11;
A16-B7-C17;
A16-B7-C23;
A16-B7-C29;
A16-B7-C35;
A16-B7-C41;
A17-B7-C1;
A17-B7-C7;
A17-B7-C13;
A17-B7-C19;
A17-B7-C25;
A17-B7-C31;
A17-B7-C37;
A17-B7-C43;
A18-B7-C3;
A18-B7-C9;
A18-B7-C15;
A18-B7-C21;
A18-B7-C27;
A18-B7-C33;
A18-B7-C39;
A18-B7-C45;
A19-B7-C5;
A19-B7-C11;
A19-B7-C17;
A19-B7-C23;
A19-B7-C29;
A19-B7-C35;
A19-B7-C41;
A20-B7-C1;
A20-B7-C7;
A20-B7-C13;
A20-B7-C19;
A12-B7-C28;
A12-B7-C34;
A12-B7-C40;
A12-B7-C46;
A13-B7-C6;
A13-B7-C12;
A13-B7-C18;
A13-B7-C24;
A13-B7-C30;
A13-B7-C36;
A13-B7-C42;
A14-B7-C2;
A14-B7-C8;
A14-B7-C14;
A14-B7-C20;
A14-B7-C26;
A14-B7-C32;
A14-B7-C38;
A14-B7-C44;
A15-B7-C4;
A15-B7-C10;
A15-B7-C16;
A15-B7-C22;
A15-B7-C28;
A15-B7-C34;
A15-B7-C40;
A15-B7-C46;
A16-B7-C6;
A16-B7-C12;
A16-B7-C18;
A16-B7-C24;
A16-B7-C30;
A16-B7-C36;
A16-B7-C42;
A17-B7-C2;
A17-B7-C8;
A17-B7-C14;
A17-B7-C20;
A17-B7-C26;
A17-B7-C32;
A17-B7-C38;
A17-B7-C44;
A18-B7-C4;
A18-B7-C10;
A18-B7-C16;
A18-B7-C22;
A18-B7-C28;
A18-B7-C34;
A18-B7-C40;
A18-B7-C46;
A19-B7-C6;
A19-B7-C12;
A19-B7-C18;
A19-B7-C24;
A19-B7-C30;
A19-B7-C36;
A19-B7-C42;
A20-B7-C2;
A20-B7-C8;
A20-B7-C14;
A20-B7-C20;
A20-B7-C21;
A20-B7-C27;
A20-B7-C33;
A20-B7-C39;
A20-B7-C45;
A21-B7-C5;
A21-B7-C11;
A21-B7-C17;
A21-B7-C23;
A21-B7-C29;
A21-B7-C35;
A21-B7-C41;
A22-B7-C1;
A22-B7-C7;
A22-B7-C13;
A22-B7-C19;
A22-B7-C25;
A22-B7-C31;
A22-B7-C37;
A22-B7-C43;
A23-B7-C3;
A23-B7-C9;
A23-B7-C15;
A23-B7-C21;
A23-B7-C27;
A23-B7-C33;
A23-B7-C39;
A23-B7-C45;
A24-B7-C5;
A24-B7-C11;
A24-B7-C17;
A24-B7-C23;
A24-B7-C29;
A24-B7-C35;
A24-B7-C41;
A25-B7-C1;
A25-B7-C7;
A25-B7-C13;
A25-B7-C19;
A25-B7-C25;
A25-B7-C31;
A25-B7-C37;
A25-B7-C43;
A26-B7-C3;
A26-B7-C9;
A26-B7-C15;
A26-B7-C21;
A26-B7-C27;
A26-B7-C33;
A26-B7-C39;
A26-B7-C45;
A27-B7-C5;
A27-B7-C11;
A27-B7-C17;
A27-B7-C23;
A27-B7-C29;
A27-B7-C35;
A27-B7-C41;
A28-B7-C1;
A28-B7-C7;
A28-B7-C13;
A20-B7-C22;
A20-B7-C28;
A20-B7-C34;
A20-B7-C40;
A20-B7-C46;
A21-B7-C6;
A21-B7-C12;
A21-B7-C18;
A21-B7-C24;
A21-B7-C30;
A21-B7-C36;
A21-B7-C42;
A22-B7-C2;
A22-B7-C8;
A22-B7-C14;
A22-B7-C20;
A22-B7-C26;
A22-B7-C32;
A22-B7-C38;
A22-B7-C44;
A23-B7-C4;
A23-B7-C10;
A23-B7-C16;
A23-B7-C22;
A23-B7-C28;
A23-B7-C34;
A23-B7-C40;
A23-B7-C46;
A24-B7-C6;
A24-B7-C12;
A24-B7-C18;
A24-B7-C24;
A24-B7-C30;
A24-B7-C36;
A24-B7-C42;
A25-B7-C2;
A25-B7-C8;
A25-B7-C14;
A25-B7-C20;
A25-B7-C26;
A25-B7-C32;
A25-B7-C38;
A25-B7-C44;
A26-B7-C4;
A26-B7-C10;
A26-B7-C16;
A26-B7-C22;
A26-B7-C28;
A26-B7-C34;
A26-B7-C40;
A26-B7-C46;
A27-B7-C6;
A27-B7-C12;
A27-B7-C18;
A27-B7-C24;
A27-B7-C30;
A27-B7-C36;
A27-B7-C42;
A28-B7-C2;
A28-B7-C8;
A28-B7-C14;
A20-B7-C23;
A20-B7-C29;
A20-B7-C35;
A20-B7-C41;
A21-B7-C1;
A21-B7-C7;
A21-B7-C13;
A21-B7-C19;
A21-B7-C25;
A21-B7-C31;
A21-B7-C37;
A21-B7-C43;
A22-B7-C3;
A22-B7-C9;
A22-B7-C15;
A22-B7-C21;
A22-B7-C27;
A22-B7-C33;
A22-B7-C39;
A22-B7-C45;
A23-B7-C5;
A23-B7-C11;
A23-B7-C17;
A23-B7-C23;
A23-B7-C29;
A23-B7-C35;
A23-B7-C41;
A24-B7-C1;
A24-B7-C7;
A24-B7-C13;
A24-B7-C19;
A24-B7-C25;
A24-B7-C31;
A24-B7-C37;
A24-B7-C43;
A25-B7-C3;
A25-B7-C9;
A25-B7-C15;
A25-B7-C21;
A25-B7-C27;
A25-B7-C33;
A25-B7-C39;
A25-B7-C45;
A26-B7-C5;
A26-B7-C11;
A26-B7-C17;
A26-B7-C23;
A26-B7-C29;
A26-B7-C35;
A26-B7-C41;
A27-B7-CI;
A27-B7-C7;
A27-B7-C13;
A27-B7-C19;
A27-B7-C25;
A27-B7-C31;
A27-B7-C37;
A27-B7-C43;
A28-B7-C3;
A28-B7-C9;
A28-B7-C15;
A20-B7-C24;
A20-B7-C30;
A20-B7-C36;
A20-B7-C42;
A21-B7-C2;
A21-B7-C8;
A21-B7-C14;
A21-B7-C20;
A21-B7-C26;
A21-B7-C32;
A21-B7-C38;
A21-B7-C44;
A22-B7-C4;
A22-B7-C10;
A22-B7-C16;
A22-B7-C22;
A22-B7-C28;
A22-B7-C34;
A22-B7-C40;
A22-B7-C46;
A23-B7-C6;
A23-B7-C12;
A23-B7-C18;
A23-B7-C24;
A23-B7-C30;
A23-B7-C36;
A23-B7-C42;
A24-B7-C2;
A24-B7-C8;
A24-B7-C14;
A24-B7-C20;
A24-B7-C26;
A24-B7-C32;
A24-B7-C38;
A24-B7-C44;
A25-B7-C4;
A25-B7-C10;
A25-B7-C16;
A25-B7-C22;
A25-B7-C28;
A25-B7-C34;
A25-B7-C40;
A25-B7-C46;
A26-B7-C6;
A26-B7-C12;
A26-B7-C18;
A26-B7-C24;
A26-B7-C30;
A26-B7-C36;
A26-B7-C42;
A27-B7-C2;
A27-B7-C8;
A27-B7-C14;
A27-B7-C20;
A27-B7-C26;
A27-B7-C32;
A27-B7-C38;
A27-B7-C44;
A28-B7-C4;
A28-B7-C10;
A28-B7-C16;
A20-B7-C25;
A20-B7-C31;
A20-B7-C37;
A20-B7-C43;
A21-B7-C3;
A21-B7-C9;
A21-B7-C15;
A21-B7-C21;
A21-B7-C27;
A21-B7-C33;
A21-B7-C39;
A21-B7-C45;
A22-B7-C5;
A22-B7-C11;
A22-B7-C17;
A22-B7-C23;
A22-B7-C29;
A22-B7-C35;
A22-B7-C41;
A23-B7-C1;
A23-B7-C7;
A23-B7-C13;
A23-B7-C19;
A23-B7-C25;
A23-B7-C31;
A23-B7-C37;
A23-B7-C43;
A24-B7-C3;
A24-B7-C9;
A24-B7-C15;
A24-B7-C21;
A24-B7-C27;
A24-B7-C33;
A24-B7-C39;
A24-B7-C45;
A25-B7-C5;
A25-B7-C11;
A25-B7-C17;
A25-B7-C23;
A25-B7-C29;
A25-B7-C35;
A25-B7-C41;
A26-B7-C1;
A26-B7-C7;
A26-B7-C13;
A26-B7-C19;
A26-B7-C25;
A26-B7-C31;
A26-B7-C37;
A26-B7-C43;
A27-B7-C3;
A27-B7-C9;
A27-B7-C15;
A27-B7-C21;
A27-B7-C27;
A27-B7-C33;
A27-B7-C39;
A27-B7-C45;
A28-B7-C5;
A28-B7-C11;
A28-B7-C17;
A20-B7-C26;
A20-B7-C32;
A20-B7-C38;
A20-B7-C44;
A21-B7-C4;
A21-B7-C10;
A21-B7-C16;
A21-B7-C22;
A21-B7-C28;
A21-B7-C34;
A21-B7-C40;
A21-B7-C46;
A22-B7-C6;
A22-B7-C12;
A22-B7-C18;
A22-B7-C24;
A22-B7-C30;
A22-B7-C36;
A22-B7-C42;
A23-B7-C2;
A23-B7-C8;
A23-B7-C14;
A23-B7-C20;
A23-B7-C26;
A23-B7-C32;
A23-B7-C38;
A23-B7-C44;
A24-B7-C4;
A24-B7-C10;
A24-B7-C16;
A24-B7-C22;
A24-B7-C28;
A24-B7-C34;
A24-B7-C40;
A24-B7-C46;
A25-B7-C6;
A25-B7-C12;
A25-B7-C18;
A25-B7-C24;
A25-B7-C30;
A25-B7-C36;
A25-B7-C42;
A26-B7-C2;
A26-B7-C8;
A26-B7-C14;
A26-B7-C20;
A26-B7-C26;
A26-B7-C32;
A26-B7-C38;
A26-B7-C44;
A27-B7-C4;
A27-B7-C10;
A27-B7-C16;
A27-B7-C22;
A27-B7-C28;
A27-B7-C34;
A27-B7-C40;
A27-B7-C46;
A28-B7-C6;
A28-B7-C12;
A28-B7-C18;
• ·
A28-B7-C19;
A28-B7-C25;
A28-B7-C31;
A28-B7-C37;
A28-B7-C43;
A1-B8-C3;
A1-B8-C9;
A1-B8-C15;
A1-B8-C21;
A1-B8-C27;
A1-B8-C33;
A1-B8-C39;
A1-B8-C45;
A2-B8-C5;
A2-B8-C11;
A2-B8-C17;
A2-B8-C23;
A2-B8-C29;
A2-B8-C35;
A2-B8-C41;
A3-B8-C1;
A3-B8-C7;
A3-B8-C13;
A3-B8-C19;
A3-B8-C25;
A3-B8-C31;
A3-B8-C37;
A3-B8-C43;
A4-B8-C3;
A4-B8-C9;
A4-B8-C15;
A4-B8-C21;
A4-B8-C27;
A4-B8-C33;
A4-B8-C39;
A4-B8-C45;
A5-B8-C5;
A5-B8-C11;
A5-B8-C17;
A5-B8-C23;
A5-B8-C29;
A5-B8-C35;
A5-B8-C41;
A6-B8-C1;
A6-B8-C7;
A6-B8-C13;
A6-B8-C19;
A6-B8-C25;
A6-B8-C31;
A6-B8-C37;
A6-B8-C43;
A7-B8-C3;
A7-B8-C9;
A7-B8-C15;
A7-B8-C21;
A7-B8-C27;
A7-B8-C33;
A7-B8-C39;
A7-B8-C45;
A8-B8-C5;
A8-B8-C11;
A28-B7-C20;
A28-B7-C26;
A28-B7-C32;
A28-B7-C38;
A28-B7-C44;
A1-B8-C4;
A1-B8-C10;
A1-B8-C16;
A1-B8-C22;
A1-B8-C28;
A1-B8-C34;
A1-B8-C40;
A1-B8-C46;
A2-B8-C6;
A2-B8-C12;
A2-B8-C18;
A2-B8-C24;
A2-B8-C30;
A2-B8-C36;
A2-B8-C42;
A3-B8-C2;
A3-B8-C8;
A3-B8-C14;
A3-B8-C20;
A3-B8-C26;
A3-B8-C32;
A3-B8-C38;
A3-B8-C44;
A4-B8-C4;
A4-B8-C10;
A4-B8-C16;
A4-B8-C22;
A4-B8-C28;
A4-B8-C34;
A4-B8-C40;
A4-B8-C46;
A5-B8-C6;
A5-B8-C12;
A5-B8-C18;
A5-B8-C24;
A5-B8-C30;
A5-B8-C36;
A5-B8-C42;
A6-B8-C2;
A6-B8-C8;
A6-B8-C14;
A6-B8-C20;
A6-B8-C26;
A6-B8-C32;
A6-B8-C38;
A6-B8-C44;
A7-B8-C4;
A7-B8-C10;
A7-B8-C16;
A7-B8-C22;
A7-B8-C28;
A7-B8-C34;
A7-B8-C40;
A7-B8-C46;
A8-B8-C6;
A8-B8-C12;
A28-B7-C21;
A28-B7-C27;
A28-B7-C33;
A28-B7-C39;
A28-B7-C45;
A1-B8-C5;
A1-B8-C11;
A1-B8-C17;
A1-B8-C23;
A1-B8-C29;
A1-B8-C35;
A1-B8-C41;
A2-B8-C1;
A2-B8-C7;
A2-B8-C13;
A2-B8-C19;
A2-B8-C25;
A2-B8-C31;
A2-B8-C37;
A2-B8-C43;
A3-B8-C3;
A3-B8-C9;
A3-B8-C15;
A3-B8-C21;
A3-B8-C27;
A3-B8-C33;
A3-B8-C39;
A3-B8-C45;
A4-B8-C5;
A4-B8-C11;
A4-B8-C17;
A4-B8-C23;
A4-B8-C29;
A4-B8-C35;
A4-B8-C41;
A5-B8-C1;
A5-B8-C7;
A5-B8-C13;
A5-B8-C19;
A5-B8-C25;
A5-B8-C31;
A5-B8-C37;
A5-B8-C43;
A6-B8-C3;
A6-B8-C9;
A6-B8-C15;
A6-B8-C21;
A6-B8-C27;
A6-B8-C33;
A6-B8-C39;
A6-B8-C45;
A7-B8-C5;
A7-B8-C11;
A7-B8-C17;
A7-B8-C23;
A7-B8-C29;
A7-B8-C35;
A7-B8-C41;
A8-B8-C1;
A8-B8-C7;
A8-B8-C13;
A28-B7-C22;
A28-B7-C28;
A28-B7-C34;
A28-B7-C40;
A28-B7-C46;
A1-B8-C6;
A1-B8-C12;
A1-B8-C18;
A1-B8-C24;
A1-B8-C30;
A1-B8-C36;
A1-B8-C42;
A2-B8-C2;
A2-B8-C8;
A2-B8-C14;
A2-B8-C20;
A2-B8-C26;
A2-B8-C32;
A2-B8-C38;
A2-B8-C44;
A3-B8-C4;
A3-B8-C10;
A3-B8-C16;
A3-B8-C22;
A3-B8-C28;
A3-B8-C34;
A3-B8-C40;
A3-B8-C46;
A4-B8-C6;
A4-B8-C12;
A4-B8-C18;
A4-B8-C24;
A4-B8-C30;
A4-B8-C36;
A4-B8-C42;
A5-B8-C2;
A5-B8-C8;
A5-B8-C14;
A5-B8-C20;
A5-B8-C26;
A5-B8-C32;
A5-B8-C38;
A5-B8-C44;
A6-B8-C4;
A6-B8-C10;
A6-B8-C16;
A6-B8-C22;
A6-B8-C28;
A6-B8-C34;
A6-B8-C40;
A6-B8-C46;
A7-B8-C6;
A7-B8-C12;
A7-B8-C18;
A7-B8-C24;
A7-B8-C30;
A7-B8-C36;
A7-B8-C42;
A8-B8-C2;
A8-B8-C8;
A8-B8-C14;
A28-B7-C23;
A28-B7-C29;
A28-B7-C35;
A28-B7-C41;
A1-B8-C1;
A1-B8-C7;
A1-B8-C13;
A1-B8-C19;
A1-B8-C25;
A1-B8-C31;
A1-B8-C37;
A1-B8-C43;
A2-B8-C3;
A2-B8-C9;
A2-B8-C15;
A2-B8-C21;
A2-B8-C27;
A2-B8-C33;
A2-B8-C39;
A2-B8-C45;
A3-B8-C5;
A3-B8-C11;
A3-B8-C17;
A3-B8-C23;
A3-B8-C29;
A3-B8-C35;
A3-B8-C41;
A4-B8-C1;
A4-B8-C7;
A4-B8-C13;
A4-B8-C19;
A4-B8-C25;
A4-B8-C31;
A4-B8-C37;
A4-B8-C43;
A5-B8-C3;
A5-B8-C9;
A5-B8-C15;
A5-B8-C21;
A5-B8-C27;
A5-B8-C33;
A5-B8-C39;
A5-B8-C45;
A6-B8-C5;
A6-B8-C11;
A6-B8-C17;
A6-B8-C23;
A6-B8-C29;
A6-B8-C35;
A6-B8-C41;
A7-B8-C1;
A7-B8-C7;
A7-B8-C13;
A7-B8-C19;
A7-B8-C25;
A7-B8-C31;
A7-B8-C37;
A7-B8-C43;
A8-B8-C3;
A8-B8-C9;
A8-B8-C15;
A28-B7-C24;
A28-B7-C30;
A28-B7-C36;
A28-B7-C42;
A1-B8-C2;
A1-B8-C8;
A1-B8-C14;
A1-B8-C20;
A1-B8-C26;
A1-B8-C32;
A1-B8-C38;
A1-B8-C44;
A2-B8-C4;
A2-B8-C10;
A2-B8-C16;
A2-B8-C22;
A2-B8-C28;
A2-B8-C34;
A2-B8-C40;
A2-B8-C46;
A3-B8-C6;
A3-B8-C12;
A3-B8-C18;
A3-B8-C24;
A3-B8-C30;
A3-B8-C36;
A3-B8-C42;
A4-B8-C2;
A4-B8-C8;
A4-B8-C14;
A4-B8-C20;
A4-B8-C26;
A4-B8-C32;
A4-B8-C38;
A4-B8-C44;
A5-B8-C4;
A5-B8-C10;
A5-B8-C16;
A5-B8-C22;
A5-B8-C28;
A5-B8-C34;
A5-B8-C40;
A5-B8-C46;
A6-B8-C6;
A6-B8-C12;
A6-B8-C18;
A6-B8-C24;
A6-B8-C30;
A6-B8-C36;
A6-B8-C42;
A7-B8-C2;
A7-B8-C8;
A7-B8-C14;
A7-B8-C20;
A7-B8-C26;
A7-B8-C32;
A7-B8-C38;
A7-B8-C44;
A8-B8-C4;
A8-B8-C10;
A8-B8-C16;
Ί4
A8-B8-C17;
A8-B8-C23;
A8-B8-C29;
A8-B8-C35;
A8-B8-C41;
A9-B8-C1;
A9-B8-C7;
A9-B8-C13;
A9-B8-C19;
A9-B8-C25;
A9-B8-C31;
A9-B8-C37;
A9-B8-C43;
A10-B8-C3;
A10-B8-C9;
A10-B8-C15;
A10-B8-C21;
A10-B8-C27;
A10-B8-C33;
A10-B8-C39;
A10-B8-C45;
A11-B8-C5;
A11-B8-C11;
A11-B8-C17;
A11-B8-C23;
A11-B8-C29;
A11-B8-C35;
A11-B8-C41;
A12-B8-C1;
A12-B8-C7;
A12-B8-C13;
A12-B8-C19;
A12-B8-C25;
A12-B8-C31;
A12-B8-C37;
A12-B8-C43;
A13-B8-C3;
A13-B8-C9;
A13-B8-C15;
A13-B8-C21;
A13-B8-C27;
A13-B8-C33;
A13-B8-C39;
A13-B8-C45;
A14-B8-C5;
A14-B8-C11;
A14-B8-C17;
A14-B8-C23;
A14-B8-C29;
A14-B8-C35;
A14-B8-C41;
A15-B8-C1;
A15-B8-C7;
A15-B8-C13;
A15-B8-C19;
A15-B8-C25;
A15-B8-C31;
A15-B8-C37;
A15-B8-C43;
A16-B8-C3;
A16-B8-C9;
A8-B8-C18;
A8-B8-C24;
A8-B8-C30;
A8-B8-C36;
A8-B8-C42;
A9-B8-C2;
A9-B8-C8;
A9-B8-C14;
A9-B8-C20;
A9-B8-C26;
A9-B8-C32;
A9-B8-C38;
A9-B8-C44;
A10-B8-C4;
A10-B8-C10;
A10-B8-C16;
A10-B8-C22;
A10-B8-C28;
A10-B8-C34;
A10-B8-C40;
A10-B8-C46;
A11-B8-C6;
A11-B8-C12;
A11-B8-C18;
A11-B8-C24;
A11-B8-C30;
A11-B8-C36;
A11-B8-C42;
A12-B8-C2;
A12-B8-C8;
A12-B8-C14;
A12-B8-C20;
A12-B8-C26;
A12-B8-C32;
A12-B8-C38;
A12-B8-C44;
A13-B8-C4;
A13-B8-C10;
A13-B8-C16;
A13-B8-C22;
A13-B8-C28;
A13-B8-C34;
A13-B8-C40;
A13-B8-C46;
A14-B8-C6;
A14-B8-C12;
A14-B8-C18;
A14-B8-C24;
A14-B8-C30;
A14-B8-C36;
A14-B8-C42;
A15-B8-C2;
A15-B8-C8;
A15-B8-C14;
A15-B8-C20;
A15-B8-C26;
A15-B8-C32;
A15-B8-C38;
A15-B8-C44;
A16-B8-C4;
A16-B8-C10;
A8-B8-C19;
A8-B8-C25;
A8-B8-C31;
A8-B8-C37;
A8-B8-C43;
A9-B8-C3;
A9-B8-C9;
A9-B8-C15;
A9-B8-C21;
A9-B8-C27;
A9-B8-C33;
A9-B8-C39;
A9-B8-C45;
A10-B8-C5;
A10-B8-C11;
A10-B8-C17;
A10-B8-C23;
A10-B8-C29;
A10-B8-C35;
A10-B8-C41;
A11-B8-C1;
A11-B8-C7;
A11-B8-C13;
A11-B8-C19;
A11-B8-C25;
A11-B8-C31;
A11-B8-C37;
A11-B8-C43;
A12-B8-C3;
A12-B8-C9;
A12-B8-C15;
A12-B8-C21;
A12-B8-C27;
A12-B8-C33;
A12-B8-C39;
A12-B8-C45;
A13-B8-C5;
A13-B8-C11;
A13-B8-C17;
A13-B8-C23;
A13-B8-C29;
A13-B8-C35;
A13-B8-C41;
A14-B8-C1;
A14-B8-C7;
A14-B8-C13;
A14-B8-C19;
A14-B8-C25;
A14-B8-C31;
A14-B8-C37;
A14-B8-C43;
A15-B8-C3;
A15-B8-C9;
A15-B8-C15;
A15-B8-C21;
A15-B8-C27;
A15-B8-C33;
A15-B8-C39;
A15-B8-C45;
A16-B8-C5;
A16-B8-C11;
A8-B8-C20;
A8-B8-C26;
A8-B8-C32;
A8-B8-C38;
A8-B8-C44;
A9-B8-C4;
A9-B8-C10;
A9-B8-C16;
A9-B8-C22;
A9-B8-C28;
A9-B8-C34;
A9-B8-C40;
A9-B8-C46;
A10-B8-C6;
A10-B8-C12;
A10-B8-C18;
A10-B8-C24;
A10-B8-C30;
A10-B8-C36;
A10-B8-C42;
A11-B8-C2;
A11-B8-C8;
A11-B8-C14;
A11-B8-C20;
A11-B8-C26;
A11-B8-C32;
A11-B8-C38;
A11-B8-C44;
A12-B8-C4;
A12-B8-C10;
A12-B8-C16;
A12-B8-C22;
A12-B8-C28;
A12-B8-C34;
A12-B8-C40;
A12-B8-C46;
A13-B8-C6;
A13-B8-C12;
A13-B8-C18;
A13-B8-C24;
A13-B8-C30;
A13-B8-C36;
A13-B8-C42;
A14-B8-C2;
A14-B8-C8;
A14-B8-C14;
A14-B8-C20;
A14-B8-C26;
A14-B8-C32;
A14-B8-C38;
A14-B8-C44;
A15-B8-C4;
A15-B8-C10;
A15-B8-C16;
A15-B8-C22;
A15-B8-C28;
A15-B8-C34;
A15-B8-C40;
A15-B8-C46;
A16-B8-C6;
A16-B8-C12;
A8-B8-C21;
A8-B8-C27;
A8-B8-C33;
A8-B8-C39;
A8-B8-C45;
A9-B8-C5;
A9-B8-C11;
A9-B8-C17;
A9-B8-C23;
A9-B8-C29;
A9-B8-C35;
A9-B8-C41;
A10-B8-C1;
A10-B8-C7;
A10-B8-C13;
A10-B8-C19;
A10-B8-C25;
A10-B8-C31;
A10-B8-C37;
A10-B8-C43;
A11-B8-C3;
A11-B8-C9;
A11-B8-C15;
A11-B8-C21;
A11-B8-C27;
A11-B8-C33;
A11-B8-C39;
A11-B8-C45;
A12-B8-C5;
A12-B8-C11;
A12-B8-C17;
A12-B8-C23;
A12-B8-C29;
A12-B8-C35;
A12-B8-C41;
A13-B8-C1;
A13-B8-C7;
A13-B8-C13;
A13-B8-C19;
A13-B8-C25;
A13-B8-C31;
A13-B8-C37;
A13-B8-C43;
A14-B8-C3;
A14-B8-C9;
A14-B8-C15;
A14-B8-C21;
A14-B8-C27;
A14-B8-C33;
A14-B8-C39;
A14-B8-C45;
A15-B8-C5;
A15-B8-C11;
A15-B8-C17;
A15-B8-C23;
A15-B8-C29;
A15-B8-C35;
A15-B8-C41;
A16-B8-C1;
A16-B8-C7;
A16-B8-C13;
A8-B8-C22;
A8-B8-C28;
A8-B8-C34;
A8-B8-C40;
A8-B8-C46;
A9-B8-C6;
A9-B8-C12;
A9-B8-C18;
A9-B8-C24;
A9-B8-C30;
A9-B8-C36;
A9-B8-C42;
A10-B8-C2;
A10-B8-C8;
A10-B8-C14;
A10-B8-C20;
A10-B8-C26;
A10-B8-C32;
A10-B8-C38;
A10-B8-C44;
A11-B8-C4;
A11-B8-C10;
A11-B8-C16;
A11-B8-C22;
A11-B8-C28;
A11-B8-C34;
A11-B8-C40;
A11-B8-C46;
A12-B8-C6;
A12-B8-C12;
A12-B8-C18;
A12-B8-C24;
A12-B8-C30;
A12-B8-C36;
A12-B8-C42;
A13-B8-C2;
A13-B8-C8;
A13-B8-C14;
A13-B8-C20;
A13-B8-C26;
A13-B8-C32;
A13-B8-C38;
A13-B8-C44;
A14-B8-C4;
A14-B8-C10;
A14-B8-C16;
A14-B8-C22;
A14-B8-C28;
A14-B8-C34;
A14-B8-C40;
A14-B8-C46;
A15-B8-C6;
A15-B8-C12;
A15-B8-C18;
A15-B8-C24;
A15-B8-C30;
A15-B8-C36;
A15-B8-C42;
A16-B8-C2;
A16-B8-C8;
A16-B8-C14;
• ·
A16-B8-C15;
A16-B8-C21;
A16-B8-C27;
A16-B8-C33;
A16-B8-C39;
A16-B8-C45;
A17-B8-C5;
A17-B8-C11;
A17-B8-C17;
A17-B8-C23;
A17-B8-C29;
A17-B8-C35;
A17-B8-C41;
A18-B8-C1;
A18-B8-C7;
A18-B8-C13;
A18-B8-C19;
A18-B8-C25;
A18-B8-C31;
A18-B8-C37;
A18-B8-C43;
A19-B8-C3;
A19-B8-C9;
A19-B8-C15;
A19-B8-C21;
A19-B8-C27;
A19-B8-C33;
A19-B8-C39;
A19-B8-C45;
A20-B8-C5;
A20-B8-C11;
A20-B8-C17;
A20-B8-C23;
A20-B8-C29;
A20-B8-C35;
A20-B8-C41;
A21-B8-C1;
A21-B8-C7;
A21-B8-C13;
A21-B8-C19;
A21-B8-C25;
A21-B8-C31;
A21-B8-C37;
A21-B8-C43;
A22-B8-C3;
A22-B8-C9;
A22-B8-C15;
A22-B8-C21;
A22-B8-C27;
A22-B8-C33;
A22-B8-C39;
A22-B8-C45;
A23-B8-C5;
A23-B8-C11;
A23-B8-C17;
A23-B8-C23;
A23-B8-C29;
A23-B8-C35;
A23-B8-C41;
A24-B8-C1;
A24-B8-C7;
A16-B8-C16;
A16-B8-C22;
A16-B8-C28;
A16-B8-C34;
A16-B8-C40;
A16-B8-C46;
A17-B8-C6;
A17-B8-C12;
A17-B8-C18;
A17-B8-C24;
A17-B8-C30;
A17-B8-C36;
A17-B8-C42;
A18-B8-C2;
A18-B8-C8;
A18-B8-C14;
A18-B8-C20;
A18-B8-C26;
A18-B8-C32;
A18-B8-C38;
A18-B8-C44;
A19-B8-C4;
A19-B8-C10;
A19-B8-C16;
A19-B8-C22;
A19-B8-C28;
A19-B8-C34;
A19-B8-C40;
A19-B8-C46;
A20-B8-C6;
A20-B8-C12;
A20-B8-C18;
A20-B8-C24;
A20-B8-C30;
A20-B8-C36;
A20-B8-C42;
A21-B8-C2;
A21-B8-C8;
A21-B8-C14;
A21-B8-C20;
A21-B8-C26;
A21-B8-C32;
A21-B8-C38;
A21-B8-C44;
A22-B8-C4;
A22-B8-C10;
A22-B8-C16;
A22-B8-C22;
A22-B8-C28;
A22-B8-C34;
A22-B8-C40;
A22-B8-C46;
A23-B8-C6;
A23-B8-C12;
A23-B8-C18;
A23-B8-C24;
A23-B8-C30;
A23-B8-C36;
A23-B8-C42;
A24-B8-C2;
A24-B8-C8;
A16-B8-C17;
A16-B8-C23;
A16-B8-C29;
A16-B8-C35;
A16-B8-C41;
A17-B8-C1;
A17-B8-C7;
A17-B8-C13;
A17-B8-C19;
A17-B8-C25;
A17-B8-C31;
A17-B8-C37;
A17-B8-C43;
A18-B8-C3;
A18-B8-C9;
A18-B8-C15;
A18-B8-C21;
A18-B8-C27;
A18-B8-C33;
A18-B8-C39;
A18-B8-C45;
A19-B8-C5;
A19-B8-C11;
A19-B8-C17;
A19-B8-C23;
A19-B8-C29;
A19-B8-C35;
A19-B8-C41;
A20-B8-C1;
A20-B8-C7;
A20-B8-C13;
A20-B8-C19;
A20-B8-C25;
A20-B8-C31;
A20-B8-C37;
A20-B8-C43;
A21-B8-C3;
A21-B8-C9;
A21-B8-C15;
A21-B8-C21;
A21-B8-C27;
A21-B8-C33;
A21-B8-C39;
A21-B8-C45;
A22-B8-C5;
A22-B8-C11;
A22-B8-C17;
A22-B8-C23;
A22-B8-C29;
A22-B8-C35;
A22-B8-C41;
A23-B8-C1;
A23-B8-C7;
A23-B8-C13;
A23-B8-C19;
A23-B8-C25;
A23-B8-C31;
A23-B8-C37;
A23-B8-C43;
A24-B8-C3;
A24-B8-C9;
A16-B8-C18;
A16-B8-C24;
A16-B8-C30;
A16-B8-C36;
A16-B8-C42;
A17-B8-C2;
A17-B8-C8;
A17-B8-C14;
A17-B8-C20;
A17-B8-C26;
A17-B8-C32;
A17-B8-C38;
A17-B8-C44;
A18-B8-C4;
A18-B8-C10;
A18-B8-C16;
A18-B8-C22;
A18-B8-C28;
A18-B8-C34;
A18-B8-C40;
A18-B8-C46;
A19-B8-C6;
A19-B8-C12;
A19-B8-C18;
A19-B8-C24;
A19-B8-C30;
AÍ9-B8-C36;
A19-B8-C42;
A20-B8-C2;
A20-B8-C8;
A20-B8-C14;
A20-B8-C20;
A20-B8-C26;
A20-B8-C32;
A20-B8-C38;
A20-B8-C44;
A21-B8-C4;
A21-B8-C10;
A21-B8-C16;
A21-B8-C22;
A21-B8-C28;
A21-B8-C34;
A21-B8-C40;
A21-B8-C46;
A22-B8-C6;
A22-B8-C12;
A22-B8-C18;
A22-B8-C24;
A22-B8-C30;
A22-B8-C36;
A22-B8-C42;
A23-B8-C2;
A23-B8-C8;
A23-B8-C14;
A23-B8-C20;
A23-B8-C26;
A23-B8-C32;
A23-B8-C38;
A23-B8-C44;
A24-B8-C4;
A24-B8-C10;
A16-B8-C19;
A16-B8-C25;
A16-B8-C31;
A16-B8-C37;
A16-B8-C43;
A17-B8-C3;
A17-B8-C9;
A17-B8-C15;
A17-B8-C21;
A17-B8-C27;
A17-B8-C33;
A17-B8-C39;
A17-B8-C45;
A18-B8-C5;
A18-B8-C11;
A18-B8-C17;
A18-B8-C23;
A18-B8-C29;
A18-B8-C35;
A18-B8-C41;
A19-B8-C1;
A19-B8-C7;
A19-B8-C13;
A19-B8-C19;
A19-B8-C25;
A19-B8-C31;
A19-B8-C37;
A19-B8-C43;
A20-B8-C3;
A20-B8-C9;
A20-B8-C15;
A20-B8-C21;
A20-B8-C27;
A20-B8-C33;
A20-B8-C39;
A20-B8-C45;
A21-B8-C5;
A21-B8-C11;
A21-B8-C17;
A21-B8-C23;
A21-B8-C29;
A21-B8-C35;
A21-B8-C41;
A22-B8-C1;
A22-B8-C7;
A22-B8-C13;
A22-B8-C19;
A22-B8-C25;
A22-B8-C31;
A22-B8-C37;
A22-B8-C43;
A23-B8-C3;
A23-B8-C9;
A23-B8-C15;
A23-B8-C21;
A23-B8-C27;
A23-B8-C33;
A23-B8-C39;
A23-B8-C45;
A24-B8-C5;
A24-B8-C11;
A16-B8-C20;
A16-B8-C26;
A16-B8-C32;
A16-B8-C38;
A16-B8-C44;
A17-B8-C4;
A17-B8-C10;
A17-B8-C16;
A17-B8-C22;
A17-B8-C28;
A17-B8-C34;
A17-B8-C40;
A17-B8-C46;
A18-B8-C6;
A18-B8-C12;
A18-B8-C18;
A18-B8-C24;
A18-B8-C30;
A18-B8-C36;
A18-B8-C42;
A19-B8-C2;
A19-B8-C8;
A19-B8-C14;
A19-B8-C20;
A19-B8-C26;
A19-B8-C32;
A19-B8-C38;
A19-B8-C44;
A20-B8-C4;
A20-B8-C10;
A20-B8-C16;
A20-B8-C22;
A20-B8-C28;
A20-B8-C34;
A20-B8-C40;
A20-B8-C46;
A21-B8-C6;
A21-B8-C12;
A21-B8-C18;
A21-B8-C24;
A21-B8-C30;
A21-B8-C36;
A21-B8-C42;
A22-B8-C2;
A22-B8-C8;
A22-B8-C14;
A22-B8-C20;
A22-B8-C26;
A22-B8-C32;
A22-B8-C38;
A22-B8-C44;
A23-B8-C4;
A23-B8-C10;
A23-B8-C16;
A23-B8-C22;
A23-B8-C28;
A23-B8-C34;
A23-B8-C40;
A23-B8-C46;
A24-B8-C6;
A24-B8-C12;
A24-B8-C13;
A24-B8-C19;
A24-B8-C25;
A24-B8-C31;
A24-B8-C37;
A24-B8-C43;
A25-B8-C3;
A25-B8-C9;
A25-B8-C15;
A25-B8-C21;
A25-B8-C27;
A25-B8-C33;
A25-B8-C39;
A25-B8-C45;
A26-B8-C5;
A26-B8-C11;
A26-B8-C17;
A26-B8-C23;
A26-B8-C29;
A26-B8-C35;
A26-B8-C41;
A27-B8-C1;
A27-B8-C7;
A27-B8-C13;
A27-B8-C19;
A27-B8-C25;
A27-B8-C31;
A27-B8-C37;
A27-B8-C43;
A28-B8-C3;
A28-B8-C9;
A28-B8-C15;
A28-B8-C21;
A28-B8-C27;
A28-B8-C33;
A28-B8-C39;
A28-B8-C45;
A1-B9-C5;
A1-B9-C11;
A1-B9-C17;
A1-B9-C23;
A1-B9-C29;
A1-B9-C35;
A1-B9-C41;
A2-B9-C1;
A2-B9-C7;
A2-B9-C13;
A2-B9-C19;
A2-B9-C25;
A2-B9-C31;
A2-B9-C37;
A2-B9-C43;
A3-B9-C3;
A3-B9-C9;
A3-B9-C15;
A3-B9-C21;
A3-B9-C27;
A3-B9-C33;
A3-B9-C39;
A3-B9-C45;
A4-B9-C5;
A24-B8-C14;
A24-B8-C20;
A24-B8-C26;
A24-B8-C32;
A24-B8-C38;
A24-B8-C44;
A25-B8-C4;
A25-B8-C10;
A25-B8-C16;
A25-B8-C22;
A25-B8-C28;
A25-B8-C34;
A25-B8-C40;
A25-B8-C46;
A26-B8-C6;
A26-B8-CÍ2;
A26-B8-C18;
A26-B8-C24;
A26-B8-C30;
A26-B8-C36;
A26-B8-C42;
A27-B8-C2;
A27-B8-C8;
A27-B8-C14;
A27-B8-C20;
A27-B8-C26;
A27-B8-C32;
A27-B8-C38;
A27-B8-C44;
A28-B8-C4;
A28-B8-C10;
A28-B8-C16;
A28-B8-C22;
A28-B8-C28;
A28-B8-C34;
A28-B8-C40;
A28-B8-C46;
A1-B9-C6;
A1-B9-C12;
A1-B9-C18;
A1-B9-C24;
A1-B9-C30;
A1-B9-C36;
A1-B9-C42;
A2-B9-C2;
A2-B9-C8;
A2-B9-C14;
A2-B9-C20;
A2-B9-C26;
A2-B9-C32;
A2-B9-C38;
A2-B9-C44;
A3-B9-C4;
A3-B9-C10;
A3-B9-C16;
A3-B9-C22;
A3-B9-C28;
A3-B9-C34;
A3-B9-C40;
A3-B9-C46;
A4-B9-C6;
A24-B8-C15;
A24-B8-C21;
A24-B8-C27;
A24-B8-C33;
A24-B8-C39;
A24-B8-C45;
A25-B8-C5;
A25-B8-C11;
A25-B8-C17;
A25-B8-C23;
A25-B8-C29;
A25-B8-C35;
A25-B8-C41;
A26-B8-C1;
A26-B8-C7;
A26-B8-C13;
A26-B8-C19;
A26-B8-C25;
A26-B8-C31;
A26-B8-C37;
A26-B8-C43;
A27-B8-C3;
A27-B8-C9;
A27-B8-C15;
A27-B8-C21;
A27-B8-C27;
A27-B8-C33;
A27-B8-C39;
A27-B8-C45;
A28-B8-C5;
A28-B8-C11;
A28-B8-C17;
A28-B8-C23;
A28-B8-C29;
A28-B8-C35;
A28-B8-C41;
A1-B9-C1;
A1-B9-C7;
A1-B9-C13;
A1-B9-C19;
A1-B9-C25;
A1-B9-C31;
A1-B9-C37;
A1-B9-C43;
A2-B9-C3;
A2-B9-C9;
A2-B9-C15;
A2-B9-C21;
A2-B9-C27;
A2-B9-C33;
A2-B9-C39;
A2-B9-C45;
A3-B9-C5;
A3-B9-C11;
A3-B9-C17;
A3-B9-C23;
A3-B9-C29;
A3-B9-C35;
A3-B9-C41;
A4-B9-C1;
A4-B9-C7;
A24-B8-C16;
A24-B8-C22;
A24-B8-C28;
A24-B8-C34;
A24-B8-C40;
A24-B8-C46;
A25-B8-C6;
A25-B8-C12;
A25-B8-C18;
A25-B8-C24;
A25-B8-C30;
A25-B8-C36;
A25-B8-C42;
A26-B8-C2;
A26-B8-C8;
A26-B8-C14;
A26-B8-C20;
A26-B8-C26;
A26-B8-C32;
A26-B8-C38;
A26-B8-C44;
A27-B8-C4;
A27-B8-C10;
A27-B8-C16;
A27-B8-C22;
A27-B8-C28;
A27-B8-C34;
A27-B8-C40;
A27-B8-C46;
A28-B8-C6;
A28-B8-C12;
A28-B8-C18;
A28-B8-C24;
A28-B8-C30;
A28-B8-C36;
A28-B8-C42;
A1-B9-C2;
A1-B9-C8;
A1-B9-C14;
A1-B9-C20;
A1-B9-C26;
A1-B9-C32;
A1-B9-C38;
A1-B9-C44;
A2-B9-C4;
A2-B9-C10;
A2-B9-C16;
A2-B9-C22;
A2-B9-C28;
A2-B9-C34;
A2-B9-C40;
A2-B9-C46;
A3-B9-C6;
A3-B9-C12;
A3-B9-C18;
A3-B9-C24;
A3-B9-C30;
A3-B9-C36;
A3-B9-C42;
A4-B9-C2;
A4-B9-C8;
A24-B8-C17;
A24-B8-C23;
A24-B8-C29;
A24-B8-C35;
A24-B8-C41;
A25-B8-C1;
A25-B8-C7;
A25-B8-C13;
A25-B8-C19;
A25-B8-C25;
A25-B8-C31;
A25-B8-C37;
A25-B8-C43;
A26-B8-C3;
A26-B8-C9;
A26-B8-C15;
A26-B8-C21;
A26-B8-C27;
A26-B8-C33;
A26-B8-C39;
A26-B8-C45;
A27-B8-C5;
A27-B8-C11;
A27-B8-C17;
A27-B8-C23;
A27-B8-C29;
A27-B8-C35;
A27-B8-C41;
A28-B8-C1;
A28-B8-C7;
A28-B8-C13;
A28-B8-C19;
A28-B8-C25;
A28-B8-C31;
A28-B8-C37;
A28-B8-C43;
A1-B9-C3;
A1-B9-C9;
A1-B9-C15;
A1-B9-C21;
A1-B9-C27;
A1-B9-C33;
A1-B9-C39;
A1-B9-C45;
A2-B9-C5;
A2-B9-C11;
A2-B9-C17;
A2-B9-C23;
A2-B9-C29;
A2-B9-C35;
A2-B9-C41;
A3-B9-C1;
A3-B9-C7;
A3-B9-C13;
A3-B9-C19;
A3-B9-C25;
A3-B9-C31;
A3-B9-C37;
A3-B9-C43;
A4-B9-C3;
A4-B9-C9;
A24-B8-C18;
A24-B8-C24;
A24-B8-C30;
A24-B8-C36;
A24-B8-C42;
A25-B8-C2;
A25-B8-C8;
A25-B8-C14;
A25-B8-C20;
A25-B8-C26;
A25-B8-C32;
A25-B8-C38;
A25-B8-C44;
A26-B8-C4;
A26-B8-C10;
A26-B8-C16;
A26-B8-C22;
A26-B8-C28;
A26-B8-C34;
A26-B8-C40;
A26-B8-C46;
A27-B8-C6;
A27-B8-C12;
A27-B8-C18;
A27-B8-C24;
A27-B8-C30;
A27-B8-C36;
A27-B8-C42;
A28-B8-C2;
A28-B8-C8;
A28-B8-C14;
A28-B8-C20;
A28-B8-C26;
A28-B8-C32;
A28-B8-C38;
A28-B8-C44;
A1-B9-C4;
A1-B9-C10;
A1-B9-C16;
A1-B9-C22;
A1-B9-C28;
A1-B9-C34;
A1-B9-C40;
A1-B9-C46;
A2-B9-C6;
A2-B9-C12;
A2-B9-C18;
A2-B9-C24;
A2-B9-C30;
A2-B9-C36;
A2-B9-C42;
A3-B9-C2;
A3-B9-C8;
A3-B9-C14;
A3-B9-C20;
A3-B9-C26;
A3-B9-C32;
A3-B9-C38;
A3-B9-C44;
A4-B9-C4;
A4-B9-C10;
·· ·» ·* ♦♦· • · » · · · · • ···· · · · • · · · · · · » · · · · · ····
A4-B9-C11;
A4-B9-C17;
A4-B9-C23;
A4-B9-C29;
A4-B9-C35;
A4-B9-C41;
A5-B9-C1;
A5-B9-C7;
A5-B9-C13;
A5-B9-C19;
A5-B9-C25;
A5-B9-C31;
A5-B9-C37;
A5-B9-C43;
A6-B9-C3;
A6-B9-C9;
A6-B9-C15;
A6-B9-C21;
A6-B9-C27;
A6-B9-C33;
A6-B9-C39;
A6-B9-C45;
A7-B9-C5;
A7-B9-C11;
A7-B9-C17;
A7-B9-C23;
A7-B9-C29;
A7-B9-C35;
A7-B9-C41;
A8-B9-C1;
A8-B9-C7;
A8-B9-C13;
A8-B9-C19;
A8-B9-C25;
A8-B9-C31;
A8-B9-C37;
A8-B9-C43;
A9-B9-C3;
A9-B9-C9;
A9-B9-C15;
A9-B9-C21;
A9-B9-C27;
A9-B9-C33;
A9-B9-C39;
A9-B9-C45;
A10-B9-C5;
A10-B9-C11;
A10-B9-C17;
A10-B9-C23;
A10-B9-C29;
A10-B9-C35;
A10-B9-C41;
A11-B9-C1;
A11-B9-C7;
A11-B9-C13;
A11-B9-C19;
A11-B9-C25;
A11-B9-C31;
A11-B9-C37;
A11-B9-C43;
A12-B9-C3;
A4-B9-C12;
A4-B9-C18;
A4-B9-C24;
A4-B9-C30;
A4-B9-C36;
A4-B9-C42;
A5-B9-C2;
A5-B9-C8;
A5-B9-C14;
A5-B9-C20;
A5-B9-C26;
A5-B9-C32;
A5-B9-C38;
A5-B9-C44;
A6-B9-C4;
A6-B9-C10;
A6-B9-C16;
A6-B9-C22;
A6-B9-C28;
A6-B9-C34;
A6-B9-C40;
A6-B9-C46;
A7-B9-C6;
A7-B9-C12;
A7-B9-C18;
A7-B9-C24;
A7-B9-C30;
A7-B9-C36;
A7-B9-C42;
A8-B9-C2;
A8-B9-C8;
A8-B9-C14;
A8-B9-C20;
A8-B9-C26;
A8-B9-C32;
A8-B9-C38;
A8-B9-C44;
A9-B9-C4;
A9-B9-C10;
A9-B9-C16;
A9-B9-C22;
A9-B9-C28;
A9-B9-C34;
A9-B9-C40;
A9-B9-C46;
A10-B9-C6;
A10-B9-C12;
A10-B9-C18;
A10-B9-C24;
A10-B9-C30;
A10-B9-C36;
A10-B9-C42;
A11-B9-C2;
A11-B9-C8;
A11-B9-C14;
A11-B9-C20;
A11-B9-C26;
A11-B9-C32;
A11-B9-C38;
A11-B9-C44;
A12-B9-C4;
A4-B9-C13;
A4-B9-C19;
A4-B9-C25;
A4-B9-C31;
A4-B9-C37;
A4-B9-C43;
A5-B9-C3;
A5-B9-C9;
A5-B9-C15;
A5-B9-C21;
A5-B9-C27;
A5-B9-C33;
A5-B9-C39;
A5-B9-C45;
A6-B9-C5;
A6-B9-C11;
A6-B9-C17;
A6-B9-C23;
A6-B9-C29;
A6-B9-C35;
A6-B9-C41;
A7-B9-C1;
A7-B9-C7;
A7-B9-C13;
A7-B9-C19;
A7-B9-C25;
A7-B9-C31;
A7-B9-C37;
A7-B9-C43;
A8-B9-C3;
A8-B9-C9;
A8-B9-C15;
A8-B9-C21;
A8-B9-C27;
A8-B9-C33;
A8-B9-C39;
A8-B9-C45;
A9-B9-C5;
A9-B9-C11;
A9-B9-C17;
A9-B9-C23;
A9-B9-C29;
A9-B9-C35;
A9-B9-C41;
A10-B9-C1;
A10-B9-C7;
A10-B9-C13;
A10-B9-C19;
A10-B9-C25;
A10-B9-C31;
A10-B9-C37;
A10-B9-C43;
A11-B9-C3;
A11-B9-C9;
A11-B9-C15;
A11-B9-C21;
A11-B9-C27;
A11-B9-C33;
A11-B9-C39;
A11-B9-C45;
A12-B9-C5;
A4-B9-C14;
A4-B9-C20;
A4-B9-C26;
A4-B9-C32;
A4-B9-C38;
A4-B9-C44;
A5-B9-C4;
A5-B9-C10;
A5-B9-C16;
A5-B9-C22;
A5-B9-C28;
A5-B9-C34;
A5-B9-C40;
A5-B9-C46;
A6-B9-C6;
A6-B9-C12;
A6-B9-C18;
A6-B9-C24;
A6-B9-C30;
A6-B9-C36;
A6-B9-C42;
A7-B9-C2;
A7-B9-C8;
A7-B9-C14;
A7-B9-C20;
A7-B9-C26;
A7-B9-C32;
A7-B9-C38;
A7-B9-C44;
A8-B9-C4;
A8-B9-C10;
A8-B9-C16;
A8-B9-C22;
A8-B9-C28;
A8-B9-C34;
A8-B9-C40;
A8-B9-C46;
A9-B9-C6;
A9-B9-C12;
A9-B9-C18;
A9-B9-C24;
A9-B9-C30;
A9-B9-C36;
A9-B9-C42;
A10-B9-C2;
A10-B9-C8;
A10-B9-C14;
A10-B9-C20;
A10-B9-C26;
A10-B9-C32;
A10-B9-C38;
A10-B9-C44;
A11-B9-C4;
A11-B9-C10;
A11-B9-C16;
A11-B9-C22;
A11-B9-C28;
A11-B9-C34;
A11-B9-C40;
A11-B9-C46;
A12-B9-C6;
A4-B9-C15;
A4-B9-C21;
A4-B9-C27;
A4-B9-C33;
A4-B9-C39;
A4-B9-C45;
A5-B9-C5;
A5-B9-C11;
A5-B9-C17;
A5-B9-C23;
A5-B9-C29;
A5-B9-C35;
A5-B9-C41;
A6-B9-C1;
A6-B9-C7;
A6-B9-C13;
A6-B9-C19;
A6-B9-C25;
A6-B9-C31;
A6-B9-C37;
A6-B9-C43;
A7-B9-C3;
A7-B9-C9;
A7-B9-C15;
A7-B9-C21;
A7-B9-C27;
A7-B9-C33;
A7-B9-C39;
A7-B9-C45;
A8-B9-C5;
A8-B9-C11;
A8-B9-C17;
A8-B9-C23;
A8-B9-C29;
A8-B9-C35;
A8-B9-C41;
A9-B9-C1;
A9-B9-C7;
A9-B9-C13;
A9-B9-C19;
A9-B9-C25;
A9-B9-C31;
A9-B9-C37;
A9-B9-C43;
A10-B9-C3;
A10-B9-C9;
A10-B9-C15;
A10-B9-C21;
A10-B9-C27;
A10-B9-C33;
A10-B9-C39;
A10-B9-C45;
A11-B9-C5;
A11-B9-C11;
A11-B9-C17;
A11-B9-C23;
A11-B9-C29;
A11-B9-C35;
A11-B9-C41;
A12-B9-C1;
A12-B9-C7;
A4-B9-C16;
A4-B9-C22;
A4-B9-C28;
A4-B9-C34;
A4-B9-C40;
A4-B9-C46;
A5-B9-C6;
A5-B9-C12;
A5-B9-C18;
A5-B9-C24;
A5-B9-C30;
A5-B9-C36;
A5-B9-C42;
A6-B9-C2;
A6-B9-C8;
A6-B9-C14;
A6-B9-C20;
A6-B9-C26;
A6-B9-C32;
A6-B9-C38;
A6-B9-C44;
A7-B9-C4;
A7-B9-C10;
A7-B9-C16;
A7-B9-C22;
A7-B9-C28;
A7-B9-C34;
A7-B9-C40;
A7-B9-C46;
A8-B9-C6;
A8-B9-C12;
A8-B9-C18;
A8-B9-C24;
A8-B9-C30;
A8-B9-C36;
A8-B9-C42;
A9-B9-C2;
A9-B9-C8;
A9-B9-C14;
A9-B9-C20;
A9-B9-C26;
A9-B9-C32;
A9-B9-C38;
A9-B9-C44;
A10-B9-C4;
A10-B9-C10;
A10-B9-C16;
A10-B9-C22;
A10-B9-C28;
A10-B9-C34;
A10-B9-C40;
A10-B9-C46;
A11-B9-C6;
A11-B9-C12;
A11-B9-C18;
A11-B9-C24;
A11-B9-C30;
A11-B9-C36;
A11-B9-C42;
A12-B9-C2;
A12-B9-C8;
A12-B9-C9;
A12-B9-C15;
A12-B9-C21;
A12-B9-C27;
A12-B9-C33;
A12-B9-C39;
A12-B9-C45;
A13-B9-C5;
A13-B9-C11;
A13-B9-C17;
A13-B9-C23;
A13-B9-C29;
A13-B9-C35;
A13-B9-C41;
A14-B9-C1;
A14-B9-C7;
A14-B9-C13;
A14-B9-C19;
A14-B9-C25;
A14-B9-C31;
A14-B9-C37;
A14-B9-C43;
A15-B9-C3;
A15-B9-C9;
A15-B9-C15;
A15-B9-C21;
A15-B9-C27;
A15-B9-C33;
A15-B9-C39;
A15-B9-C45;
A16-B9-C5;
A16-B9-C11;
A16-B9-C17;
A16-B9-C23;
A16-B9-C29;
A16-B9-C35;
A16-B9-C41;
A17-B9-C1;
A17-B9-C7;
A17-B9-C13;
A17-B9-C19;
A17-B9-C25;
A17-B9-C31;
A17-B9-C37;
A17-B9-C43;
A18-B9-C3;
A18-B9-C9;
A18-B9-C15;
A18-B9-C21;
A18-B9-C27;
A18-B9-C33;
A18-B9-C39;
A18-B9-C45;
A19-B9-C5;
A19-B9-C11;
A19-B9-C17;
A19-B9-C23;
A19-B9-C29;
A19-B9-C35;
A19-B9-C41;
A20-B9-C1;
A12-B9-C10;
A12-B9-C16;
A12-B9-C22;
A12-B9-C28;
A12-B9-C34;
A12-B9-C40;
A12-B9-C46;
A13-B9-C6;
A13-B9-C12;
A13-B9-C18;
A13-B9-C24;
A13-B9-C30;
A13-B9-C36;
A13-B9-C42;
A14-B9-C2;
A14-B9-C8;
A14-B9-C14;
A14-B9-C20;
A14-B9-C26;
A14-B9-C32;
A14-B9-C38;
A14-B9-C44;
A15-B9-C4;
A15-B9-C10;
A15-B9-C16;
A15-B9-C22;
A15-B9-C28;
A15-B9-C34;
A15-B9-C40;
A15-B9-C46;
A16-B9-C6;
A16-B9-C12;
A1S-B9-C18;
A16-B9-C24;
A16-B9-C30;
A16-B9-C36;
A16-B9-C42;
A17-B9-C2;
A17-B9-C8;
A17-B9-C14;
A17-B9-C20;
A17-B9-C26;
A17-B9-C32;
A17-B9-C38;
A17-B9-C44;
A18-B9-C4;
A18-B9-C10;
A18-B9-C16;
A18-B9-C22;
A18-B9-C28;
A18-B9-C34;
A18-B9-C40;
A18-B9-C46;
A19-B9-C6;
A19-B9-C12;
A19-B9-C18;
A19-B9-C24;
A19-B9-C30;
A19-B9-C36;
A19-B9-C42;
A20-B9-C2;
A12-B9-C11;
A12-B9-C17;
A12-B9-C23;
A12-B9-C29;
A12-B9-C35;
A12-B9-C41;
A13-B9-C1;
A13-B9-C7;
A13-B9-C13;
A13-B9-C19;
A13-B9-C25;
A13-B9-C31;
A13-B9-C37;
A13-B9-C43;
A14-B9-C3;
A14-B9-C9;
A14-B9-C15;
A14-B9-C21;
A14-B9-C27;
A14-B9-C33;
A14-B9-C39;
A14-B9-C45;
A15-B9-C5;
A15-B9-C11;
A15-B9-C17;
A15-B9-C23;
A15-B9-C29;
A15-B9-C35;
A15-B9-C41;
A16-B9-C1;
A16-B9-C7;
A16-B9-C13;
A16-B9-C19;
A16-B9-C25;
A16-B9-C31;
A16-B9-C37;
A16-B9-C43;
A17-B9-C3;
A17-B9-C9;
A17-B9-C15;
A17-B9-C21;
A17-B9-C27;
A17-B9-C33;
A17-B9-C39;
A17-B9-C45;
A18-B9-C5;
A18-B9-C11;
A18-B9-C17;
A18-B9-C23;
A18-B9-C29;
A18-B9-C35;
A18-B9-C41;
A19-B9-C1;
A19-B9-C7;
A19-B9-C13;
A19-B9-C19;
A19-B9-C25;
A19-B9-C31;
A19-B9-C37;
A19-B9-C43;
A20-B9-C3;
A12-B9-C12;
A12-B9-C18;
A12-B9-C24;
A12-B9-C30;
A12-B9-C36;
A12-B9-C42;
A13-B9-C2;
A13-B9-C8;
A13-B9-C14;
A13-B9-C20;
A13-B9-C26;
A13-B9-C32;
A13-B9-C38;
A13-B9-C44;
A14-B9-C4;
A14-B9-C10;
A14-B9-C16;
A14-B9-C22;
A14-B9-C28;
A14-B9-C34;
A14-B9-C40;
A14-B9-C46;
A15-B9-C6;
A15-B9-C12;
A15-B9-C18;
A15-B9-C24;
A15-B9-C30;
A15-B9-C36;
A15-B9-C42;
A16-B9-C2;
A16-B9-C8;
A16-B9-C14;
A16-B9-C20;
A16-B9-C26;
A16-B9-C32;
A16-B9-C38;
A16-B9-C44;
A17-B9-C4;
A17-B9-C10;
A17-B9-C16;
A17-B9-C22;
A17-B9-C28;
A17-B9-C34;
A17-B9-C40;
A17-B9-C46;
A18-B9-C6;
A18-B9-C12;
A18-B9-C18;
A18-B9-C24;
A18-B9-C30;
A18-B9-C36;
A18-B9-C42;
A19-B9-C2;
A19-B9-C8;
A19-B9-C14;
A19-B9-C20;
A19-B9-C26;
A19-B9-C32;
A19-B9-C38;
A19-B9-C44;
A20-B9-C4;
A12-B9-C13;
A12-B9-C19;
A12-B9-C25;
A12-B9-C31;
A12-B9-C37;
A12-B9-C43;
A13-B9-C3;
A13-B9-C9;
A13-B9-C15;
A13-B9-C21;
A13-B9-C27;
A13-B9-C33;
A13-B9-C39;
A13-B9-C45;
A14-B9-C5;
A14-B9-C11;
A14-B9-C17;
A14-B9-C23;
A14-B9-C29;
A14-B9-C35;
A14-B9-C41;
A15-B9-C1;
A15-B9-C7;
A15-B9-C13;
A15-B9-C19;
A15-B9-C25;
A15-B9-C31;
A15-B9-C37;
A15-B9-C43;
A16-B9-C3;
A16-B9-C9;
A16-B9-C15;
A16-B9-C21;
A16-B9-C27;
A16-B9-C33;
A16-B9-C39;
A16-B9-C45;
A17-B9-C5;
A17-B9-C11;
A17-B9-C17;
A17-B9-C23;
A17-B9-C29;
A17-B9-C35;
A17-B9-C41;
A18-B9-C1;
A18-B9-C7;
A18-B9-C13;
A18-B9-C19;
A18-B9-C25;
A18-B9-C31;
A18-B9-C37;
A18-B9-C43;
A19-B9-C3;
A19-B9-C9;
A19-B9-C15;
A19-B9-C21;
A19-B9-C27;
A19-B9-C33;
A19-B9-C39;
A19-B9-C45;
A20-B9-C5;
• « · · · ·· ·* iir ·
A12-B9-C14;
A12-B9-C20;
A12-B9-C26;
A12-B9-C32;
A12-B9-C38;
A12-B9-C44;
A13-B9-C4;
A13-B9-C10;
A13-B9-C16;
A13-B9-C22;
A13-B9-C28;
A13-B9-C34;
A13-B9-C40;
A13-B9-C46;
A14-B9-C6;
A14-B9-C12;
A14-B9-C18;
A14-B9-C24;
A14-B9-C30;
A14-B9-C36;
A14-B9-C42;
A15-B9-C2;
A15-B9-C8;
A15-B9-C14;
A15-B9-C20;
A15-B9-C26;
A15-B9-C32;
A15-B9-C38;
A15-B9-C44;
A16-B9-C4;
A16-B9-C10;
A16-B9-C16;
A16-B9-C22;
A16-B9-C28;
A16-B9-C34;
A16-B9-C40;
A16-B9-C46;
A17-B9-C6;
A17-B9-C12;
A17-B9-C18;
A17-B9-C24;
A17-B9-C30;
A17-B9-C36;
A17-B9-C42;
A18-B9-C2;
A18-B9-C8;
A18-B9-C14;
A18-B9-C20;
A18-B9-C26;
A18-B9-C32;
A18-B9-C38;
A18-B9-C44;
A19-B9-C4;
A19-B9-C10;
A19-B9-C16;
A19-B9-C22;
A19-B9-C28;
A19-B9-C34;
A19-B9-C40;
A19-B9-C46;
A20-B9-C6;
·
A20-B9-C7;
A20-B9-C13;
A20-B9-C19;
A20-B9-C25;
A20-B9-C31;
A20-B9-C37;
A20-B9-C43;
A21-B9-C3;
A21-B9-C9;
A21-B9-C15;
A21-B9-C21;
A21-B9-C27;
A21-B9-C33;
A21-B9-C39;
A21-B9-C45;
A22-B9-C5;
A22-B9-C11;
A22-B9-C17;
A22-B9-C23;
A22-B9-C29;
A22-B9-C35;
A22-B9-C41;
A23-B9-C1;
A23-B9-C7;
A23-B9-C13;
A23-B9-C19;
A23-B9-C25;
A23-B9-C31;
A23-B9-C37;
A23-B9-C43;
A24-B9-C3;
A24-B9-C9;
A24-B9-C15;
A24-B9-C21;
A24-B9-C27;
A24-B9-C33;
A24-B9-C39;
A24-B9-C45;
A25-B9-C5;
A25-B9-C11;
A25-B9-C17;
A25-B9-C23;
A25-B9-C29;
A25-B9-C35;
A25-B9-C41;
A26-B9-C1;
A26-B9-C7;
A26-B9-C13;
A26-B9-C19;
A26-B9-C25;
A26-B9-C31;
A26-B9-C37;
A26-B9-C43;
A27-B9-C3;
A27-B9-C9;
A27-B9-C15;
A27-B9-C21;
A27-B9-C27;
A27-B9-C33;
A27-B9-C39;
A27-B9-C45;
A20-B9-C8;
A20-B9-C14;
A20-B9-C20;
A20-B9-C26;
A20-B9-C32;
A20-B9-C38;
A20-B9-C44;
A21-B9-C4;
A21-B9-C10;
A21-B9-C16;
A21-B9-C22;
A21-B9-C28;
A21-B9-C34;
A21-B9-C40;
A21-B9-C46;
A22-B9-C6;
A22-B9-C12;
A22-B9-C18;
A22-B9-C24;
A22-B9-C30;
A22-B9-C36;
A22-B9-C42;
A23-B9-C2;
A23-B9-C8;
A23-B9-C14;
A23-B9-C20;
A23-B9-C26;
A23-B9-C32;
A23-B9-C38;
A23-B9-C44;
A24-B9-C4;
A24-B9-C10;
A24-B9-C16;
A24-B9-C22;
A24-B9-C28;
A24-B9-C34;
A24-B9-C40;
A24-B9-C46;
A25-B9-C6;
A25-B9-C12;
A25-B9-C18;
A25-B9-C24;
A25-B9-C30;
A25-B9-C36;
A25-B9-C42;
A26-B9-C2;
A26-B9-C8;
A26-B9-C14;
A26-B9-C20;
A26-B9-C26;
A26-B9-C32;
A26-B9-C38;
A26-B9-C44;
A27-B9-C4;
A27-B9-C10;
A27-B9-C16;
A27-B9-C22;
A27-B9-C28;
A27-B9-C34;
A27-B9-C40;
A27-B9-C46;
A20-B9-C9;
A20-B9-C15;
A20-B9-C21;
A20-B9-C27;
A20-B9-C33;
A20-B9-C39;
A20-B9-C45;
A21-B9-C5;
A21-B9-C11;
A21-B9-C17;
A21-B9-C23;
A21-B9-C29;
A21-B9-C35;
A21-B9-C41;
A22-B9-C1;
A22-B9-C7;
A22-B9-C13;
A22-B9-C19;
A22-B9-C25;
A22-B9-C31;
A22-B9-C37;
A22-B9-C43;
A23-B9-C3;
A23-B9-C9;
A23-B9-C15;
A23-B9-C21;
A23-B9-C27;
A23-B9-C33;
A23-B9-C39;
A23-B9-C45;
A24-B9-C5;
A24-B9-C11;
A24-B9-C17;
A24-B9-C23;
A24-B9-C29;
A24-B9-C35;
A24-B9-C41;
A25-B9-C1;
A25-B9-C7;
A25-B9-C13;
A25-B9-C19;
A25-B9-C25;
A25-B9-C31;
A25-B9-C37;
A25-B9-C43;
A26-B9-C3;
A26-B9-C9;
A26-B9-C15;
A26-B9-C21;
A26-B9-C27;
A26-B9-C33;
A26-B9-C39;
A26-B9-C45;
A27-B9-C5;
A27-B9-C11;
A27-B9-C17;
A27-B9-C23;
A27-B9-C29;
A27-B9-C35;
A27-B9-C41;
A28-B9-C1;
A20-B9-C10;
A20-B9-C16;
A20-B9-C22;
A20-B9-C28;
A20-B9-C34;
A20-B9-C40;
A20-B9-C46;
A21-B9-C6;
A21-B9-C12;
A21-B9-C18;
A21-B9-C24;
A21-B9-C30;
A21-B9-C36;
A21-B9-C42;
A22-B9-C2;
A22-B9-C8;
A22-B9-C14;
A22-B9-C20;
A22-B9-C26;
A22-B9-C32;
A22-B9-C38;
A22-B9-C44;
A23-B9-C4;
A23-B9-C10;
A23-B9-C16;
A23-B9-C22;
A23-B9-C28;
A23-B9-C34;
A23-B9-C40;
A23-B9-C46;
A24-B9-C6;
A24-B9-C12;
A24-B9-C18;
A24-B9-C24;
A24-B9-C30;
A24-B9-C36;
A24-B9-C42;
A25-B9-C2;
A25-B9-C8;
A25-B9-C14;
A25-B9-C20;
A25-B9-C26;
A25-B9-C32;
A25-B9-C38;
A25-B9-C44;
A26-B9-C4;
A26-B9-C10;
A26-B9-C16;
A26-B9-C22;
A26-B9-C28;
A26-B9-C34;
A26-B9-C40;
A26-B9-C46;
A27-B9-C6;
A27-B9-C12;
A27-B9-C18;
A27-B9-C24;
A27-B9-C30;
A27-B9-C36;
A27-B9-C42;
A28-B9-C2;
A20-B9-C11;
A20-B9-C17;
A20-B9-C23;
A20-B9-C29;
A20-B9-C35;
A20-B9-C41;
A21-B9-C1;
A21-B9-C7;
A21-B9-C13;
A21-B9-C19;
A21-B9-C25;
A21-B9-C31;
A21-B9-C37;
A21-B9-C43;
A22-B9-C3;
A22-B9-C9;
A22-B9-C15;
A22-B9-C21;
A22-B9-C27;
A22-B9-C33;
A22-B9-C39;
A22-B9-C45;
A23-B9-C5;
A23-B9-C11;
A23-B9-C17;
A23-B9-C23;
A23-B9-C29;
A23-B9-C35;
A23-B9-C41;
A24-B9-C1;
A24-B9-C7;
A24-B9-C13;
A24-B9-C19;
A24-B9-C25;
A24-B9-C31;
A24-B9-C37;
A24-B9-C43;
A25-B9-C3;
A25-B9-C9;
A25-B9-C15;
A25-B9-C21;
A25-B9-C27;
A25-B9-C33;
A25-B9-C39;
A25-B9-C45;
A26-B9-C5;
A26-B9-C11;
A26-B9-C17;
A26-B9-C23;
A26-B9-C29;
A26-B9-C35;
A26-B9-C41;
A27-B9-C1;
A27-B9-C7;
A27-B9-C13;
A27-B9-C19;
A27-B9-C25;
A27-B9-C31;
A27-B9-C37;
A27-B9-C43;
A28-B9-C3;
A20-B9-C12;
A20-B9-C18;
A20-B9-C24;
A20-B9-C30;
A20-B9-C36;
A20-B9-C42;
A21-B9-C2;
A21-B9-C8;
A21-B9-C14;
A21-B9-C20;
A21-B9-C26;
A21-B9-C32;
A21-B9-C38;
A21-B9-C44;
A22-B9-C4;
A22-B9-C10;
A22-B9-C16;
A22-B9-C22;
A22-B9-C28;
A22-B9-C34;
A22-B9-C40;
A22-B9-C46;
A23-B9-C6;
A23-B9-C12;
A23-B9-C18;
A23-B9-C24;
A23-B9-C30;
A23-B9-C36;
A23-B9-C42;
A24-B9-C2;
A24-B9-C8;
A24-B9-C14;
A24-B9-C20;
A24-B9-C26;
A24-B9-C32;
A24-B9-C38;
A24-B9-C44;
A25-B9-C4;
A25-B9-C10;
A25-B9-C16;
A25-B9-C22;
A25-B9-C28;
A25-B9-C34;
A25-B9-C40;
A25-B9-C46;
A26-B9-C6;
A26-B9-C12;
A26-B9-C18;
A26-B9-C24;
A26-B9-C30;
A26-B9-C36;
A26-B9-C42;
A27-B9-C2;
A27-B9-C8;
A27-B9-C14;
A27-B9-C20;
A27-B9-C26;
A27-B9-C32;
A27-B9-C38;
A27-B9-C44;
A28-B9-C4;
9·· ·· • r • 9 · * • t • ·
99
99
9 9 9 « 9 · « · « • 9 ·
99·9
A28-B9-C5;
A28-B9-C11;
A28-B9-C17;
A28-B9-C23;
A28-B9-C29;
A28-B9-C35;
A28-B9-C41;
A1-B10-C1;
A1-B10-C7;
A1-B10-C13;
A1-B10-C19;
A1-B10-C25;
A1-B10-C31;
A1-B10-C37;
A1-B10-C43;
A2-B10-C3;
A2-B10-C9;
A2-B10-C15;
A2-B10-C21;
A2-B10-C27;
A2-B10-C33;
A2-B10-C39;
A2-B10-C45;
A3-B10-C5;
A3-B10-C11;
A3-B10-C17;
A3-B10-C23;
A3-B10-C29;
A3-B10-C35;
A3-B10-C41;
A4-B10-C1;
A4-B10-C7;
A4-B10-C13;
A4-B10-C19;
A4-B10-C25;
A4-B10-C31;
A4-B10-C37;
A4-B10-C43;
A5-B10-C3;
A5-B10-C9;
A5-B10-C15;
A5-B10-C21;
A5-B10-C27;
A5-B10-C33;
A5-B10-C39;
A5-B10-C45;
A6-B10-C5;
A6-B10-C11;
A6-B10-C17;
A6-B10-C23;
A6-B10-C29;
A6-B10-C35;
A6-B10-C41;
A7-B10-C1;
A7-B10-C7;
A7-B10-C13;
A7-B10-C19;
A7-B10-C25;
A7-B10-C31;
A7-B10-C37;
A7-B10-C43;
A28-B9-C6;
A28-B9-C12;
A28-B9-C18;
A28-B9-C24;
A28-B9-C30;
A28-B9-C36;
A28-B9-C42;
A1-B10-C2;
A1-B10-C8;
A1-B10-C14;
A1-B10-C20;
A1-B10-C26;
A1-B10-C32;
A1-B10-C38;
A1-B10-C44;
A2-B10-C4;
A2-B10-C10;
A2-B10-C16;
A2-B10-C22;
A2-B10-C28;
A2-B10-C34;
A2-B10-C40;
A2-B10-C46;
A3-B10-C6;
A3-B10-C12;
A3-B10-C18;
A3-B10-C24;
A3-B10-C30;
A3-B10-C36;
A3-B10-C42;
A4-B10-C2;
A4-B10-C8;
A4-B10-C14;
A4-B10-C20;
A4-B10-C26;
A4-B10-C32;
A4-B10-C38;
A4-B1O-C44;
A5-B10-C4;
A5-B10-C10;
A5-B10-C16;
A5-B10-C22;
A5-B10-C28;
A5-B10-C34;
A5-B10-C40;
A5-B10-C46;
A6-B10-C6;
A6-B10-C12;
A6-B10-C18;
A6-B10-C24;
A6-B10-C30;
A6-B10-C36;
A6-B10-C42;
A7-B10-C2;
A7-B10-C8;
A7-B10-C14;
A7-B10-C20;
A7-B10-C26;
A7-B10-C32;
A7-B10-C38;
A7-B10-C44;
A28-B9-C7;
A28-B9-C13;
A28-B9-C19;
A28-B9-C25;
A28-B9-C31;
A28-B9-C37;
A28-B9-C43;
A1-B10-C3;
A1-B10-C9;
A1-B10-C15;
A1-B10-C21;
A1-B10-C27;
A1-B10-C33;
A1-B10-C39;
A1-B10-C45;
A2-B10-C5;
A2-B10-C11;
A2-B10-C17;
A2-B10-C23;
A2-B10-C29;
A2-B10-C35;
A2-B10-C41;
A3-B10-C1;
A3-B10-C7;
A3-B10-C13;
A3-B10-C19;
A3-B10-C25;
A3-B10-C31;
A3-B10-C37;
A3-B10-C43;
A4-B10-C3;
A4-B10-C9;
A4-B10-C15;
A4-B10-C21;
A4-B10-C27;
A4-B10-C33;
A4-B10-C39;
A4-B10-C45;
A5-B10-C5;
A5-B10-C11;
A5-B10-C17;
A5-B10-C23;
A5-B10-C29;
A5-B10-C35;
A5-B10-C41;
A6-B10-C1;
A6-B10-C7;
A6-B10-C13;
A6-B10-C19;
A6-B10-C25;
A6-B10-C31;
A6-B10-C37;
A6-B10-C43;
A7-B10-C3;
A7-B10-C9;
A7-B10-C15;
A7-B10-C21;
A7-B10-C27;
A7-B10-C33;
A7-B10-C39;
A7-B10-C45;
A28-B9-C8;
A28-B9-C14;
A28-B9-C20;
A28-B9-C26;
A28-B9-C32;
A28-B9-C38;
A28-B9-C44;
A1-B10-C4;
A1-B10-C10;
A1-B10-C16;
A1-B10-C22;
A1-B10-C28;
A1-B10-C34;
A1-B10-C40;
A1-B10-C46;
A2-B10-C6;
A2-B10-C12;
A2-B10-C18;
A2-B10-C24;
A2-B10-C30;
A2-B10-C36;
A2-B10-C42;
A3-B10-C2;
A3-B10-C8;
A3-B10-C14;
A3-B10-C20;
A3-B10-C26;
A3-B10-C32;
A3-B10-C38;
A3-B10-C44;
A4-B10-C4;
A4-B10-C10;
A4-B10-C16;
A4-B10-C22;
A4-B10-C28;
A4-B10-C34;
A4-B10-C40;
A4-B10-C46;
A5-B10-C6;
A5-B10-C12;
A5-B10-C18;
A5-B10-C24;
A5-B10-C30;
A5-B10-C36;
A5-B10-C42;
A6-B10-C2;
A6-B10-C8;
A6-B10-C14;
A6-B10-C20;
A6-B10-C26;
A6-B10-C32;
A6-B10-C38;
A6-B10-C44;
A7-B10-C4;
A7-B10-C10;
A7-B10-C16;
A7-B10-C22;
A7-B10-C28;
A7-B10-C34;
A7-B10-C40;
A7-B10-C46;
A28-B9-C9;
A28-B9-C15;
A28-B9-C21;
A28-B9-C27;
A28-B9-C33;
A28-B9-C39;
A28-B9-C45;
A1-B10-C5;
A1-B10-C11;
A1-B10-C17;
A1-B10-C23;
A1-B10-C29;
A1-B10-C35;
A1-B10-C41;
A2-B10-C1;
A2-B10-C7;
A2-B10-C13;
A2-B10-C19;
A2-B10-C25;
A2-B10-C31;
A2-B10-C37;
A2-B10-C43;
A3-B10-C3;
A3-B10-C9;
A3-B10-C15;
A3-B10-C21;
A3-B10-C27;
A3-B10-C33;
A3-B10-C39;
A3-B10-C45;
A4-B10-C5;
A4-B1O-C11;
A4-B1O-C17;
A4-B10-C23;
A4-B10-C29;
A4-B10-C35;
A4-B1O-C41;
A5-B1O-C1;
A5-B10-C7;
A5-B10-C13;
A5-B10-C19;
A5-B10-C25;
A5-B10-C31;
A5-B10-C37;
A5-B10-C43;
A6-B10-C3;
A6-B10-C9;
A6-B10-C15;
A6-B10-C21;
A6-B10-C27;
A6-B10-C33;
A6-B10-C39;
A6-B10-C45;
A7-B10-C5;
A7-B10-C11;
A7-B10-C17;
A7-B10-C23;
A7-B10-C29;
A7-B10-C35;
A7-B10-C41;
A8-B10-C1;
A28-B9-C10;
A28-B9-C16;
A28-B9-C22;
A28-B9-C28;
A28-B9-C34;
A28-B9-C40;
A28-B9-C46;
A1-B10-C6;
A1-B10-C12;
A1-B10-C18;
A1-B10-C24;
A1-B10-C30;
A1-B10-C36;
A1-B10-C42;
A2-B10-C2;
A2-B10-C8;
A2-B10-C14;
A2-B10-C20;
A2-B10-C26;
A2-B10-C32;
A2-B10-C38;
A2-B10-C44;
A3-B1O-C4;
A3-B10-C10;
A3-B10-C16;
A3-B10-C22;
A3-B10-C28;
A3-B10-C34;
A3-B10-C40;
A3-B10-C46;
A4-B10-C6;
A4-B10-C12;
A4-B10-C18;
A4-B10-C24;
A4-B10-C30;
A4-B10-C36;
A4-B10-C42;
A5-B10-C2;
A5-B10-C8;
A5-B1O-C14;
A5-B10-C20;
A5-B10-C26;
A5-B10-C32;
A5-B10-C38;
A5-B10-C44;
A6-B10-C4;
A6-B10-C10;
A6-B10-C16;
A6-B10-C22;
A6-B10-C28;
A6-B10-C34;
A6-B1O-C4O;
A6-B10-C46;
A7-B10-C6;
A7-B10-C12;
A7-B10-C18;
A7-B10-C24;
A7-B10-C30;
A7-B10-C36;
A7-B10-C42;
A8-B10-C2;
r· · *· ·· ·* *· <··· · * * · · * · • < · « ··< · · * • ·4· < *···* • 4 · · · · · · * ···· 6·« ·· ·· ·· ····
A8-B10-C3;
A8-B10-C9;
A8-B10-C15;
A8-B10-C21;
A8-B10-C27;
A8-B10-C33;
A8-B10-C39;
A8-B10-C45;
A9-B10-C5;
A9-B10-C11;
A9-B10-C17;
A9-B10-C23;
A9-B10-C29;
A9-B10-C35;
A9-B10-C41;
A10-B10-C1;
A10-B10-C7;
A10-B10C13;
A10-B10C19;
A10-B10C25;
A10-B10C31;
A10-B10C37;
A10-B10C43;
A11-B10-C3;
A11-B10-C9;
A11-B10C15;
A11-B10C21;
A11-B10C27;
A11-B1OC33;
A11-B10C39;
A11-B10C4 5;
A12-B10-C5;
A12-B10Cll;
A12-B10C17;
A12-B10C23;
A12-B10C29;
A12-B10C35;
A12-B10C41;
A13-B10-C1;
A13-B10-C7;
A8-B1O-C4;
A8-B1O-C1O;
A8-B10-C16;
A8-B10-C22;
A8-B1O-C28;
A8-B1O-C34;
A8-B10-C40;
A8-B1O-C46;
A9-B10-C6;
A9-B10-C12;
A9-B1O-C18;
A9-B10-C24;
A9-B10-C30;
A9-B1O-C36;
A9-B1O-C42;
A10-B10-C2;
A10-B10-C8;
A10-B10C14;
A10-B10C20;
A10-B10C26;
A10-B10C32;
A10-B10C38;
A10-B10C44;
A11-B1O-C4;
A11-B10C1O;
A11-B10C16;
A11-B10C22;
A11-B10C28;
A11-B10C34;
A11-B10C4O;
A11-B10C4 6;
A12-B10-C6;
A12-B10C12;
A12-B10C18;
A12-B10C24;
A12-B10C30;
A12-B10C36;
A12-B10C42;
A13-B10-C2;
A13-B10-C8;
A8-B10-C5;
A8-B1O-C11;
A8-B10-C17;
A8-B10-C23;
A8-B10-C29;
A8-B10-C35;
A8-B10-C41;
A9-B10-C1;
A9-B10-C7;
A9-B10-C13;
A9-B10-C19;
A9-B10-C25;
A9-B10-C31;
A9-B10-C37;
A9-B10-C43;
A10-B10-C3;
A10-B10-C9;
A1O-B1OC15;
A10-B10C21;
A10-B10C27;
A10-B10C33;
A10-B10C39;
A1O-B1OC4 5;
A11-B10-C5;
A11-B10Cll;
A11-B10C17;
A11-B10C23;
A11-B10C29;
A11-B10C35;
A11-B10C41;
A12-B10-C1;
A12-B10-C7;
A12-B10C13;
A12-B10C19;
A12-B10C25;
A12-B10C31;
A12-B10C37;
A12-B10C43;
A13-B10-C3;
A13-B10-C9;
A8-B10-C6;
A8-B10-C12;
A8-B10-C18;
A8-B10-C24;
A8-B10-C30;
A8-B10-C36;
A8-B10-C42;
A9-B10-C2;
A9-B10-C8;
A9-B10-C14;
A9-B10-C20;
A9-B10-C26;
A9-B10-C32;
A9-B10-C38;
A9-B10-C44;
A10-B10-C4;
A1O-B1OC1O;
A10-B10C16;
A1O-B1OC22;
A1O-B1OC28;
A10-B10C34;
A10-B10C4O;
A1O-B1OC4 6;
A11-B10-C6;
A11-B10C12;
A11-B10C18;
A11-B10C24;
A11-B10C30;
A11-B10C36;
A11-B10C42;
A12-B10-C2;
A12-B10-C8;
A12-B10C14;
A12-B10C20;
A12-B10C26;
A12-B10C32;
A12-B10C38;
A12-B10C4 4;
A13-B10-C4;
A13-B10A8-B10-C7;
A8-B10-C13;
A8-B10-C19;
A8-B10-C25;
A8-B10-C31;
A8-B10-C37;
A8-B10-C43;
A9-B10-C3;
A9-B10-C9;
A9-B10-C15;
A9-B10-C21;
A9-B10-C27;
A9-B10-C33;
A9-B10-C39;
A9-B10-C45;
A10-B10-C5;
A10-B10Cll;
A10-B10C17;
A10-B10C23;
A10-B10C29;
A10-B10C35;
A10-B10C41;
A11-B10-C1;
A11-B10-C7;
A11-B10C13;
A11-B10C19;
A11-B10C25;
A11-B10C31;
A11-B1OC37;
A11-B10C4 3;
A12-B10-C3;
A12-B10-C9;
A12-B10C15;
A12-B10C21;
A12-B10C27;
A12-B10C33;
A12-B10C39;
A12-B10C45;
A13-B10-C5;
A13-B10A8-B10-C8;
A8-B10-C14;
A8-B10-C20;
A8-B10-C26;
A8-B10-C32;
A8-B10-C38;
A8-B1O-C44;
A9-B10-C4;
A9-B10-C10;
A9-B10-C16;
A9-B10-C22;
A9-B10-C28;
A9-B10-C34;
A9-B10-C40;
A9-B10-C46;
A10-B10-C6;
A10-B10C12;
A10-B10C18;
A10-B10C24;
A1O-B1OC30;
A10-B10C36;
A10-B10C4 2;
A11-B10-C2;
A11-B10-C8;
A11-B10C14;
A11-B10C20;
A11-B10C26;
A11-B10C32;
A11-B10C38;
A11-B10C4 4;
A12-B10-C4;
A12-B10C1O;
A12-B10C16;
A12-B10C22;
A12-B10C28;
A12-B10C34;
A12-B10C40;
A12-B10C4 6;
A13-B10-C6;
A13-B10• · · · · · · • · ·· · · · · 4
A13-B10C13;
A13-B10C19;
A13-B10C25;
A13-B10C31;
A13-B10C37;
A13-B10C43;
A14-B10-C3;
A14-B10-C9;
A14-B10C15;
A14-B10C21;
A14-B10C27;
A14-B10C33;
A14-B10C39;
A14-B10C4 5;
A15-B10-C5;
A15-B10Cll;
A15-B10C17;
A15-B10C23;
A15-B10C2 9;
A15-B10C35;
A15-B10C41;
A16-B10-C1;
A16-B10-C7;
A16-B10C13;
A16-B10C19;
A16-B10C25;
A16-B10C31;
A16-B10C37;
A16-B10C43;
A17-B10-C3;
A17-B10-C9;
A17-B10A13-B10C14;
A13-B10C20;
A13-B10C26;
A13-B10C32;
A13-B10C38;
A13-B10C4 4;
A14-B10-C4;
A14-B10C10;
A14-B10C16;
A14-B10C22;
A14-B10C28;
A14-B10C34;
A14-B10C40;
A14-B10C4 6;
A15-B10-C6;
A15-B10C12;
A15-B10C18;
A15-B10C24;
A15-B10C30;
A15-B10C36;
A15-B10C42;
A16-B10-C2;
A16-B10-C8;
A16-B10C14;
A16-B10C20;
A16-B10C26;
A16-B10C32;
A16-B10C38;
A16-B10C44;
A17-B10-C4;
A17-B10C1O;
A17-B10A13-B10C15;
A13-B10C21;
A13-B10C27;
A13-B10C33;
A13-B10C39;
A13-B10C4 5;
A14-B10-C5;
A14-B10Cll;
A14-B10C17;
A14-B10C23;
A14-B10C29;
A14-B10C35;
A14-B10C41;
A15-B10-C1;
A15-B10-C7;
A15-B10C13;
A15-B10C19;
A15-B10C25;
A15-B10C31;
A15-B10C37;
A15-B10C4 3;
A16-B10-C3;
A16-B10-C9;
A16-B10C15;
A16-B10C21;
A16-B10C27;
A16-B10C33;
A16-B10C39;
A16-B10C4 5;
A17-B10-C5;
A17-B10Cll;
A17-B10C1O;
A13-B10C16;
A13-B10C22;
A13-B10C28;
A13-B10C34;
A13-B10C4O;
A13-B10C4 6;
A14-B10-C6;
A14-B10C12;
A14-B10C18;
A14-B10C24;
A14-B10C30;
A14-B10C36;
A14-B10C42;
A15-B10-C2;
A15-B10-C8;
A15-B10C14;
A15-B10C20;
A15-B10C2 6;
A15-B10C32;
A15-B10C38;
A15-B10C4 4;
A16-B10-C4;
A16-B10C1O;
A16-B10C16;
A16-B10C22;
A16-B10C28;
A16-B10C34;
A16-B10C40;
A16-B10C4 6;
A17-B10-C6;
A17-B10C12;
A17-B10Cll;
A13-B10C17;
A13-B10C23;
A13-B10C29;
A13-B10C35;
A13-B10C41;
A14-B10-C1;
A14-B10-C7;
A14-B10C13;
A14-B10C19;
A14-B10C25;
A14-B10C31;
A14-B10C37;
A14-B10C43;
A15-B10-C3;
A15-B10-C9;
A15-B10C15;
A15-B10C21;
A15-B10C27;
A15-B10C33;
A15-B10C39;
A15-B10C4 5;
A16-B10-C5;
A16-B10Cll;
A16-B10C17;
A16-B10C23;
A16-B10C29;
A16-B10C35;
A16-B10C41;
A17-B10-C1;
A17-B10-C7;
A17-B10C13;
A17-B10C12;
A13-B10C18;
A13-B10C24;
A13-B10C30;
A13-B10C36;
A13-B10C42;
A14-B10-C2;
A14-B10-C8;
A14-B10C14;
A14-B10C20;
A14-B10C26;
A14-B10C32;
A14-B10C38;
A14-B10C44;
A15-B10-C4;
A15-B10C1O;
A15-B10C16;
A15-B10C22;
A15-B10C28;
A15-B10C34;
A15-B10C4 0;
A15-B10C4 6;
A16-B10-C6;
A16-B10C12;
A16-B10C18;
A16-B10C24;
A16-B10C30;
A16-B10C36;
A16-B10C42;
A17-B10-C2;
A17-B10-C8;
A17-B10C14;
A17-B10·· ·· ·· ·· • · · · ··· ···· • · ····· ·· ·
83 • · · · · • · · · • · · «· • · · • · · · · ·
Cl 5; Cl 6; C17; Cl 8; Cl 9; C20;
A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10- A17-B10-
C39; C40; C41; C42; C43; C44;
A17-B10- C45; A17-B10C4 6; A18-B10-C1; A18-B10-C2; A18-B10-C3; A18-B10-C4;
A18-B10-C5; A18-B10-C6; A18-B10-C7; A18-B10-C8; A18-B10-C9; A18-B10- C1O;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
Cil; C12; C13; C14; Cl 5; Cl 6;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
C17; Cl 8; Cl 9; C20; C21; C22;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10- A18-B10-
C41; C42; C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A19-B10-C1; A19-B10-C2; A19-B10-C3; A19-B10-C4; A19-B10-C5; A19-B10-C6;
A19-B10-C7; A19-B10-C8; A19-B10-C9; A19-B10- C1O; A19-B10- Cll; A19-B10- C12;
A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10-
C13; C14; C15; Cl 6; C17; C18;
A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10-
Cl 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10- A19-B10-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A19-B10C4 3; A19-B10C4 4; A19-B10- C4 5; A19-B10C4 6; A20-B10-C1; A20-B10-C2;
A20-B10-C3; A20-B10-C4; A20-B10-C5; A20-B10-C6; A20-B10-C7; A20-B10-C8;
A20-B10-C9; A20-B10- C10; A20-B10- Cll; A20-B10- C12; A20-B10- C13; A20-B10- C14;
A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10-
C15; Cl 6; Cl 7; C18; Cl 9; C20;
A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10- A20-B10-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A20-B10C4 5; A20-B10C4 6; A21-B10-C1; A21-B10-C2; A21-B10-C3; A21-B10-C4;
A21-B10-C5; A21-B10-C6; A21-B10-C7; A21-B10-C8; A21-B10-C9; A21-B10- C1O;
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
Cil; C12; Cl 3; Cl 4; C15; Cl 6;
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
C17; C18; Cl 9; C2O; C21; C22;
84 • · • · · • • · · · · • · · · • · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · • · * • · · • * · · · ·
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10- A21-B10-
C41; C42; C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A22-B10-C1; A22-B10-C2; A22-B10-C3; A22-B10-C4; A22-B10-C5; A22-B10-C6;
A22-B10-C7; A22-B10-C8; A22-B10-C9; A22-B10- A22-B10- A22-B10-
CIO; Cil; Cl 2;
A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10-
C13; C14; Cl 5; Cl 6; C17; Cl 8;
A22-B10- A22-B10“ A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10-
Cl 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10-
C25; C2 6; C27; C28; C29; C30;
A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A22-B10- A22-B10- A22-B10- A22-B10- A23-B10-C1; A23-B10-C2;
C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A23-B10-C3; A23-B10-C4; A23-B10-C5; A23-B10-C6; A23-B10-C7; A23-B10-C8;
A23-B10-C9; A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
CIO; Cil; C12; C13; C14;
A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
C15; Cl 6; C17; C18; Cl 9; C20;
A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
C21; C22; C23; C24; C25; C2 6;
A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10- A23-B10-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A23-B10- A23-B10- A24-B10-C1; A24-B10-C2; A24-B10-C3; A24-B10-C4;
C4 5; C4 6;
A24-B10-C5; A24-B10-C6; A24-B10-C7; A24-B10-C8; A24-B10-C9; A24-B10- C1O;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
Cil; C12; C13; C14; C15; Cl 6;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
C17; C18; Cl 9; C20; C21; C22;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10- A24-B10-
C41; C42; C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A25-B10-C1; A25-B10-C2; A25-B10-C3; A25-B10-C4; A25-B10-C5; A25-B10-C6;
A25-B10-C7; A25-B10-C8; A25-B10-C9; A25-B10- A25-B10- A25-B10-
CIO; Cil; C12;
A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10-
Cl 3; Cl 4; C15; Cl 6; C17; Cl 8;
A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10-
Cl 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10- A25-B10-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A25-B10C31;
A25-B10C37;
A25-B10C43;
A26-B10-C3;
A26-B10-C9;
A26-B10C15;
A26-B10C21;
A26-B10C27;
A26-B10C33;
A26-B10C39;
A26-B10C4 5;
A27-B10-C5;
A27-B10Cll;
A27-B10C17;
A27-B10C23;
A27-B10C2 9;
A27-B10C35;
A27-B10C41;
A28-B10-C1;
A28-B10-C7;
A28-B10C13;
A28-B10C19;
A28-B10C25;
A28-B10C31;
A28-B10C37;
A28-B10C4 3;
A1-B11-C3;
A1-B11-C9;
A1-B11-C15;
A1-B11-C21;
A1-B11-C27;
A1-B11-C33;
A1-B11-C39;
A1-B11-C45;
A2-B11-C5;
A2-B11-C11;
A2-B11-C17;
A25-B10C32;
A25-B10C38;
A25-B10C4 4;
A26-B10-C4;
A26-B10C10;
A26-B10C16;
A26-B10C22;
A26-B10C28;
A26-B10C34;
A26-B10C4O;
A26-B10C4 6;
A27-B10-C6;
A27-B10C12;
A27-B10C18;
A27-B10C24;
A27-B10C30;
A27-B10C36;
A27-B10C42;
A28-B10-C2;
A28-B10-C8;
A28-B10C14;
A28-B10C20;
A28-B10C2 6;
A28-B10C32;
A28-B10C38;
A28-B10C4 4;
A1-B11-C4;
A1-B11-C10;
A1-B11-C16;
A1-B11-C22;
A1-B11-C28;
A1-B11-C34;
A1-B11-C40;
A1-B11-C46;
A2-B11-C6;
A2-B11-C12;
A2-B11-C18;
A25-B10C33;
A25-B10C39;
A25-B10C45;
A26-B10-C5;
A26-B10Cll;
A26-B10C17;
A26-B10C23;
A26-B10C29;
A26-B10C35;
A26-B10C41;
A27-B10-C1;
A27-B10-C7;
A27-B10C13;
A27-B10C19;
A27-B10C25;
A27-B10C31;
A27-B10C37;
A27-B10C4 3;
A28-B10-C3;
A28-B10-C9;
A28-B10C15;
A28-B10C21;
A28-B10C27;
A28-B10C33;
A28-B10C39;
A28-B10C45;
A1-B11-C5;
A1-B11-C11;
A1-B11-C17;
A1-B11-C23;
A1-B11-C29;
A1-B11-C35;
A1-B11-C41;
A2-B11-C1;
A2-B11-C7;
A2-B11-C13;
A2-B11-C19;
A25-B10C34;
A25-B10C40;
A25-B10C4 6;
A26-B10-C6;
A26-B10C12;
A26-B10C18;
A26-B10C24;
A26-B10C30;
A26-B10C36;
A26-B10C42;
A27-B10-C2;
A27-B10-C8;
A27-B10C14;
A27-B10C20;
A27-B10C26;
A27-B10C32;
A27-B10C38;
A27-B10C44;
A28-B10-C4;
A28-B10C1O;
A28-B10C16;
A28-B10C22;
A28-B10C28;
A28-B10C34;
A28-B10C4O;
A28-B10C4 6;
A1-B11-C6;
A1-B11-C12;
A1-B11-C18;
A1-B11-C24;
A1-B11-C30;
A1-B11-C36;
A1-B11-C42;
A2-B11-C2;
A2-B11-C8;
A2-B11-C14;
A2-B11-C20;
A25-B10C35;
A25-B10C41;
A26-B10-C1;
A26-B10-C7;
A26-B10C13;
A26-B10C19;
A26-B10C25;
A26-B10C31;
A26-B10C37;
A26-B10C43;
A27-B10-C3;
A27-B10-C9;
A27-B10C15;
A27-B10C21;
A27-B10C27;
A27-B10C33;
A27-B10C39;
A27-B10C45;
A28-B10-C5;
A28-B10Cll;
A28-B10C17;
A28-B10C23;
A28-B10C2 9;
A28-B10C35;
A28-B10C41;
A1-B11-C1;
A1-B11-C7;
A1-B11-C13;
A1-B11-C19;
A1-B11-C25;
A1-B11-C31;
A1-B11-C37;
A1-B11-C43;
A2-B11-C3;
A2-B11-C9;
A2-B11-C15;
A2-B11-C21;
A25-B10C36;
A25-B10C42;
A26-B10-C2;
A26-B10-C8;
A26-B10C14;
A26-B10C20;
A26-B10C26;
A26-B10C32;
A26-B10C38;
A26-B10C44;
A27-B10-C4;
A27-B10C1O;
A27-B10C16;
A27-B10C22;
A27-B10C28;
A27-B10C34;
A27-B10C4O;
A27-B10C4 6;
A28-B10-C6;
A28-B10C12;
A28-B10C18;
A28-B10C24;
A28-B10C30;
A28-B10C36;
A28-B10C42;
A1-B11-C2;
A1-B11-C8;
A1-B11-C14;
A1-B11-C20;
A1-B11-C26;
A1-B11-C32;
A1-B11-C38;
A1-B11-C44;
A2-B11-C4;
A2-B11-C10;
A2-B11-C16;
A2-B11-C22;
A2-B11-C23;
A2-B11-C29;
A2-B11-C35;
A2-B11-C41;
A3-B11-C1;
A3-B11-C7;
A3-B11-C13;
A3-B11-C19;
A3-B11-C25;
A3-B11-C31;
A3-B11-C37;
A3-B11-C43;
A4-B11-C3;
A4-B11-C9;
A4-B11-C15;
A4-B11-C21;
A4-B11-C27;
A4-B11-C33;
A4-B11-C39;
A4-B11-C45;
A5-B11-C5;
A5-B11-C11;
A5-B11-C17;
A5-B11-C23;
A5-B11-C29;
A5-B11-C35;
A5-B11-C41;
A6-B11-C1;
A6-B11-C7;
A6-B11-C13;
A6-B11-C19;
A6-B11-C25;
A6-B11-C31;
A6-B11-C37;
A6-B11-C43;
A7-B11-C3;
A7-B11-C9;
A7-B11-C15;
A7-B11-C21;
A7-B11-C27;
A7-B11-C33;
A7-B11-C39;
A7-B11-C45;
A8-B11-C5;
A8-B11-C11;
A8-B11-C17;
A8-B11-C23;
A8-B11-C29;
A8-B11-C35;
A8-B11-C41;
A9-B11-C1;
A9-B11-C7;
A9-B11-C13;
A9-B11-C19;
A9-B11-C25;
A9-B11-C31;
A9-B11-C37;
A9-B11-C43;
A10-B11-C3;
A10-B11-C9;
A2-B11-C24;
A2-B11-C30;
A2-B11-C36;
A2-B11-C42;
A3-B11-C2;
A3-B11-C8;
A3-B11-C14;
A3-B11-C20;
A3-B11-C26;
A3-B11-C32;
A3-B11-C38;
A3-B11-C44;
A4-B11-C4;
A4-B11-C10;
A4-B11-C16;
A4-B11-C22;
A4-B11-C28;
A4-B11-C34;
A4-B11-C40;
A4-B11-C46;
A5-B11-C6;
A5-B11-C12;
A5-B11-C18;
A5-B11-C24;
A5-B11-C30;
A5-B11-C36;
A5-B11-C42;
A6-B11-C2;
A6-B11-C8;
A6-B11-C14;
A6-B11-C20;
A6-B11-C26;
A6-B11-C32;
A6-B11-C38;
A6-B11-C44;
A7-B11-C4;
A7-B11-C10;
A7-B11-C16;
A7-B11-C22;
A7-B11-C28;
A7-B11-C34;
A7-B11-C40;
A7-B11-C46;
A8-B11-C6;
A8-B11-C12;
A8-B11-C18;
A8-B11-C24;
A8-B11-C30;
A8-B11-C36;
A8-B11-C42;
A9-B11-C2;
A9-B11-C8;
A9-B11-C14;
A9-B11-C20;
A9-B11-C26;
A9-B11-C32;
A9-B11-C38;
A9-B11-C44;
A10-B11-C4;
A10-B11C1O;
A2-B11-C25;
A2-B11-C31;
A2-B11-C37;
A2-B11-C43;
A3-B11-C3;
A3-B11-C9;
A3-B11-C15;
A3-B11-C21;
A3-B11-C27;
A3-B11-C33;
A3-B11-C39;
A3-B11-C45;
A4-B11-C5;
A4-B11-C11;
A4-B11-C17;
A4-B11-C23;
A4-B11-C29;
A4-B11-C35;
A4-B11-C41;
A5-B11-C1;
A5-B11-C7;
A5-B11-C13;
A5-B11-C19;
A5-B11-C25;
A5-B11-C31;
A5-B11-C37;
A5-B11-C43;
A6-B11-C3;
A6-B11-C9;
A6-B11-C15;
A6-B11-C21;
A6-B11-C27;
A6-B11-C33;
A6-B11-C39;
A6-B11-C45;
A7-B11-C5;
A7-B11-C11;
A7-B11-C17;
A7-B11-C23;
A7-B11-C29;
A7-B11-C35;
A7-B11-C41;
A8-B11-C1;
A8-B11-C7;
A8-B11-C13;
A8-B11-C19;
A8-B11-C25;
A8-B11-C31;
A8-B11-C37;
A8-B11-C43;
A9-B11-C3;
A9-B11-C9;
A9-B11-C15;
A9-B11-C21;
A9-B11-C27;
A9-B11-C33;
A9-B11-C39;
A9-B11-C45;
A10-B11-C5;
A10-B11Cll;
A2-B11-C26;
A2-B11-C32;
A2-B11-C38;
A2-B11-C44;
A3-B11-C4;
A3-B11-C10;
A3-B11-C16;
A3-B11-C22;
A3-B11-C28;
A3-B11-C34;
A3-B11-C40;
A3-B11-C46;
A4-B11-C6;
A4-B11-C12;
A4-B11-C18;
A4-B11-C24;
A4-B11-C30;
A4-B11-C36;
A4-B11-C42;
A5-B11-C2;
A5-B11-C8;
A5-B11-C14;
A5-B11-C20;
A5-B11-C26;
A5-B11-C32;
A5-B11-C38;
A5-B11-C44;
A6-B11-C4;
A6-B11-C10;
A6-B11-C16;
A6-B11-C22;
A6-B11-C28;
A6-B11-C34;
A6-B11-C40;
A6-B11-C46;
A7-B11-C6;
A7-B11-C12;
A7-B11-C18;
A7-B11-C24;
A7-B11-C30;
A7-B11-C36;
A7-B11-C42;
A8-B11-C2;
A8-B11-C8;
A8-B11-C14;
A8-B11-C20;
A8-B11-C26;
A8-B11-C32;
A8-B11-C38;
A8-B11-C44;
A9-BU-C4;
A9-B11-C10;
A9-B11-C16;
A9-B11-C22;
A9-B11-C28;
A9-B11-C34;
A9-B11-C40;
A9-B11-C46;
A10-B11-C6;
A10-B11C12;
A2-B11-C27;
A2-B11-C33;
A2-B11-C39;
A2-B11-C45;
A3-B11-C5;
A3-B11-C11;
A3-B11-C17;
A3-B11-C23;
A3-B11-C29;
A3-B11-C35;
A3-B11-C41;
A4-B11-C1;
A4-B11-C7;
A4-B11-C13;
A4-B11-C19;
A4-B11-C25;
A4-B11-C31;
A4-B11-C37;
A4-B11-C43;
A5-B11-C3;
A5-B11-C9;
A5-B11-C15;
A5-B11-C21;
A5-B11-C27;
A5-B11-C33;
A5-B11-C39;
A5-B11-C45;
A6-B11-C5;
A6-B11-C11;
A6-B11-C17;
A6-B11-C23;
A6-B11-C29;
A6-B11-C35;
A6-B11-C41;
A7-B11-C1;
A7-B11-C7;
A7-B11-C13;
A7-B11-C19;
A7-B11-C25;
A7-B11-C31;
A7-B11-C37;
A7-B11-C43;
A8-B11-C3;
A8-B11-C9;
A8-B11-C15;
A8-B11-C21;
A8-B11-C27;
A8-B11-C33;
A8-B11-C39;
A8-B11-C45;
A9-B11-C5;
A9-B11-C11;
A9-B11-C17;
A9-B11-C23;
A9-B11-C29;
A9-B11-C35;
A9-B11-C41;
A1O-B11-C1;
A10-B11-C7;
A10-B11C13;
A2-B11-C28;
A2-B11-C34;
A2-B11-C40;
A2-B11-C46;
A3-B11-C6;
A3-B11-C12;
A3-B11-C18;
A3-B11-C24;
A3-B11-C30;
A3-B11-C36;
A3-B11-C42;
A4-B11-C2;
A4-B11-C8;
A4-B11-C14;
A4-B11-C20;
A4-B11-C26;
A4-B11-C32;
A4-B11-C38;
A4-B11-C44;
A5-B11-C4;
A5-B11-C10;
A5-B11-C16;
A5-B11-C22;
A5-B11-C28;
A5-B11-C34;
A5-B11-C40;
A5-B11-C46;
A6-B11-C6;
A6-B11-C12;
A6-B11-C18;
A6-B11-C24;
A6-B11-C30;
A6-B11-C36;
A6-B11-C42;
A7-B11-C2;
A7-B11-C8;
A7-B11-C14;
A7-B11-C20;
A7-B11-C26;
A7-B11-C32;
A7-B11-C38;
A7-B11-C44;
A8-B11-C4;
A8-B11-C10;
A8-B11-C16;
A8-B11-C22;
A8-B11-C28;
A8-B11-C34;
A8-B11-C4O;
A8-B11-C46;
A9-B11-C6;
A9-B11-C12;
A9-B11-C18;
A9-B11-C24;
A9-B11-C30;
A9-B11-C36;
A9-B11-C42;
A10-B11-C2;
A10-B11-C8;
A10-B11C14;
87 0 · • · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • » · · • · · · • · 9 « · · • · · · · ·
A10-B11- A1O-B11- A10-B11- A1O-B11- A1O-B11- A1O-B11-
C15; Cl 6; C17; C18; Cl 9; C20;
A10-B11- A1O-B11- A10-B11- A1O-B11- A10-B11- A10-B11-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A1O-B11- A1O-B11- A10-B11- A1O-B11- A10-B11- A10-B11-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A1O-B11- A1O-B11- A10-B11- A1O-B11- A10-B11- A10-B11-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A10-B11- A1O-B11- A1O-B11- A1O-B11- A1O-B11- A10-B11-
C39; C40; C41; C42; C43; C44;
A10-B11- C45; A10-B11C4 6; A11-B11-C1; A11-B11-C2; A11-B11-C3; A11-B11-C4;
A11-B11-C5; A11-B11-C6; A11-B11-C7; A11-B11-C8; A11-B11-C9; All-Bll- C1O;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
Cil; C12; C13; Cl 4; C15; Cl 6;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
C17; Cl 8; Cl 9; C20; C21; C22;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll- All-Bll-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C4 6;
A12-B11-C1; A12-B11-C2; A12-B11-C3; A12-B11-C4; A12-B11-C5; A12-B11-C6;
A12-B11-C7; A12-B11-C8; A12-B11-C9; A12-B11- C10; A12-B11- Cll; A12-B11- C12;
A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11-
Cl 3; C14; C15; Cl 6; C17; C18;
A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11-
Cl 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11- A12-B11-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
A12-B11- C4 3; A12-B11C4 4; A12-B11- C4 5; A12-B11- C4 6; A13-B11-C1; A13-B11-C2;
A13-B11-C3; A13-B11-C4; A13-B11-C5; A13-B11-C6; A13-B11-C7; A13-B11-C8;
A13-B11-C9; A13-B11- C10; A13-B11- Cll; A13-B11- C12; A13-B11- C13; A13-B11- C14;
A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11-
Cl 5; Cl 6; C17; Cl 8; Cl 9; C20;
A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11- A13-B11-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A13-B11- C45; A13-B11C4 6; A14-B11-C1; A14-B11-C2; A14-B11-C3; A14-B11-C4;
A14-B11-C5; A14-B11-C6; A14-B11-C7; A14-B11-C8; A14-B11-C9; A14-B11- C1O;
A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11-
Cil; C12; C13; Cl 4; Cl 5; Cl 6;
A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11- A14-B11-
C17;
A14-B11C23;
A14-B11C2 9;
A14-B11C35;
A14-B11C41;
A15-B11-C1;
A15-B11-C7;
A15-B11C13;
A15-B11C19;
A15-B11C25;
A15-B11C31;
A15-B11C37;
A15-B11C4 3;
A16-B11-C3;
A16-B11-C9;
A16-B11C15;
A16-B11C21;
A16-B11C27;
A16-B11C33;
A16-B11C39;
A16-B11C4 5;
A17-B11-C5;
A17-B11Cll;
A17-B11C17;
A17-B11C23;
A17-B11C29;
A17-B11C35;
A17-B11C41;
A18-B11-C1;
A18-B11-C7;
A18-B11C13;
A18-B11C19;
A18-B11C18;
A14-B11C24;
A14-B11C30;
A14-B11C36;
A14-B11C42;
A15-B11-C2;
A15-B11-C8;
A15-B11C14;
A15-B11C20;
A15-B11C26;
A15-B11C32;
A15-B11C38;
A15-B11C4 4;
A16-B11-C4;
A16-B11C10;
A16-B11C16;
A16-B11C22;
A16-B11C28;
A16-B11C34;
A16-B11C4O;
A16-B11C4 6;
A17-B11-C6;
A17-B11C12;
A17-B11C18;
A17-B11C24;
A17-B11C30;
A17-B11C36;
A17-B11C42;
A18-B11-C2;
A18-B11-C8;
A18-B11C14;
A18-B11C20;
A18-B11C19;
A14-B11C25;
A14-B11C31;
A14-B11C37;
A14-B11C43;
A15-B11-C3;
A15-B11-C9;
A15-B11C15;
A15-B11C21;
A15-B11C27;
A15-B11C33;
A15-B11C39;
A15-B11C45;
A16-B11-C5;
A16-B11Cll;
A16-B11C17;
A16-B11C23;
A16-B11C29;
A16-B11C35;
A16-B11C41;
A17-B11-C1;
A17-B11-C7;
A17-B11C13;
A17-B11C19;
A17-B11C25;
A17-B11C31;
A17-B11C37;
A17-B11C43;
A18-B11-C3;
A18-B11-C9;
A18-B11C15;
A18-B11C21;
A18-B11C20;
A14-B11C26;
A14-B11C32;
A14-B11C38;
A14-B11C4 4;
A15-B11-C4;
A15-B11C1O;
A15-B11C16;
A15-BI1C22;
A15-B11C28;
A15-B11C34;
A15-B11C40;
A15-BI1C46;
A16-B11-C6;
A16-B11C12;
A16-B11C18;
A16-B11C24;
A16-B11C30;
A16-B11C36;
A16-B11C42;
A17-B11-C2;
A17-B11-C8;
A17-B11C14;
A17-B11C20;
A17-B11C26;
A17-B11C32;
A17-B11C38;
A17-B11C44;
A18-B11-C4;
A18-B11C1O;
A18-B11C16;
A18-B11C22;
A18-B11C21;
A14-B11C27;
A14-B11C33;
A14-B11C39;
A14-B11C45;
A15-B11-C5;
A15-B11Cll;
A15-B11C17;
A15-B11C23;
A15-B11C2 9;
A15-B11C35;
A15-B11C41;
A16-B11-C1;
A16-B11-C7;
A16-B11C13;
A16-B11C19;
A16-B11C25;
A16-B11C31;
A16-B11C37;
A16-B11C4 3;
A17-B11-C3;
A17-B11-C9;
A17-B11C15;
A17-B11C21;
A17-B11C27;
A17-B11C33;
A17-B11C39;
A17-B11C45;
A18-B11-C5;
A18-B11Cll;
A18-B11C17;
A18-B11C23;
A18-B11C22;
A14-B11C28;
A14-B11C34;
A14-B11C40;
A14-B11C4 6;
A15-B11-C6;
A15-B11C12;
A15-B11C18;
A15-B11C24;
A15-B11C30;
A15-B11C36;
A15-B11C42;
A16-B11-C2;
A16-B11-C8;
A16-B11C14;
A16-B11C20;
A16-B11C26;
A16-B11C32;
A16-B11C38;
A16-B11C4 4;
A17-B11-C4;
A17-B11C1O;
A17-B11C16;
A17-B11C22;
A17-B11C28;
A17-B11C34;
A17-B11C4O;
A17-B11C4 6;
A18-B11-C6;
A18-B11C12;
A18-B11C18;
A18-B11C24;
A18-B1189
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11- A18-B11-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A18-B11C4 3; A18-B11C4 4; A18-B11C4 5; A18-B11C4 6; A19-B11-C1; A19-B11-C2;
A19-B11-C3; A19-BI1-C4; A19-B11-C5; A19-B11-C6; A19-B11-C7; A19-B11-C8;
A19-B11-C9; A19-B11- C10; A19-B11- Cll; A19-B11- C12; A19-B11- C13; A19-B11- C14;
A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11- A19-B11-
C39; C40; C41; C42; C4 3; C4 4;
A19-B11- C45; A19-B11C4 6; A20-B11-C1; A20-B11-C2; A20-B11-C3; A20-B11-C4;
A20-B11-C5; A20-B11-C6; A20-B11-C7; A20-BU-C8; A20-B11-C9; A20-B11- C1O;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
C23; C24; C25; C2 6; C27; C28;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11- A20-B11-
C41; C4 2; C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A21-B11-C1; A21-B11-C2; A21-B11-C3; A21-B11-C4; A21-B11-C5; A21-B11-C6;
A21-B11-C7; A21-B11-C8; A21-B11-C9; A21-B11- C1O; A21-B11- Cll; A21-B11- C12;
A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11- A21-B11-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A21-B11C4 3; A21-B11- C44; A21-B11- C45; A21-B11C4 6; A22-B11-C1; A22-B11-C2;
A22-B11-C3; A22-B11-C4; A22-B11-C5; A22-B11-C6; A22-B11-C7; A22-B11-C8;
A22-B11-C9; A22-B11- C1O; A22-B11- Cll; A22-B11- C12; A22-B11- C13; A22-B11- C14;
A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11- A22-B11-
C33;
A22-B11C39;
A22-B11C4 5;
A23-B11-C5;
A23-B11Cll;
A23-B11C17;
A23-B11C23;
A23-B11C29;
A23-B11C35;
A23-B11C41;
A24-B11-C1;
A24-B11-C7;
A24-B11C13;
A24-B11C19;
A24-B11C25;
A24-B11C31;
A24-B11C37;
A24-B11C4 3;
A25-B11-C3;
A25-B11-C9;
A25-B11C15;
A25-B11C21;
A25-B11C27;
A25-B11C33;
A25-B11C39;
A25-B11C4 5;
A26-B11-C5;
A26-B11Cll;
A26-B11C17;
A26-B11C23;
A26-B11C29;
A26-B11C35;
C34;
A22-B11C4 0;
A22-B11C4 6;
A23-B11-C6;
A23-B11C12;
A23-B11C18;
A23-B11C24;
A23-B11C30;
A23-B11C36;
A23-B11C42;
A24-B11-C2;
A24-B11-C8;
A24-B11C14;
A24-B11C20;
A24-B11C26;
A24-B11C32;
A24-B11C38;
A24-B11C44;
A25-B11-C4;
A25-B11C10;
A25-B11C16;
A25-B11C22;
A25-B11C28;
A25-B11C34;
A25-B11C4 0;
A25-B11C4 6;
A26-B11-C6;
A26-B11C12;
A26-B11C18;
A26-B11C24;
A26-B11C30;
A26-B11C36;
C35;
A22-B11C41;
A23-B11-C1;
A23-B11-C7;
A23-B11C13;
A23-B11C19;
A23-B11C25;
A23-B11C31;
A23-B11C37;
A23-B11C43;
A24-B11-C3;
A24-B11-C9;
A24-B11C15;
A24-B11C21;
A24-B11C27;
A24-B11C33;
A24-B11C39;
A24-B11C45;
A25-B11-C5;
A25-B11Cll;
A25-B11C17;
A25-B11C23;
A25-B11C2 9;
A25-B11C35;
A25-B11C41;
A26-B11-C1;
A26-B11-C7;
A26-B11C13;
A26-B11C19;
A26-B11C25;
A26-B11C31;
A26-B11C37;
C36;
A22-B11C42;
A23-B11-C2;
A23-B11-C8;
A23-B11C14;
A23-B11C20;
A23-B11C26;
A23-B11C32;
A23-B11C38;
A23-B11C44;
A24-B11-C4;
A24-B11C10;
A24-B11C16;
A24-B11C22;
A24-B11C28;
A24-B11C34;
A24-B11C4 0;
A24-B11C4 6;
A25-B11-C6;
A25-B11C12;
A25-B11C18;
A25-B11C24;
A25-B11C30;
A25-B11C36;
A25-B11C42;
A26-B11-C2;
A26-B11-C8;
A26-B11C14;
A26-B11C20;
A26-B11C26;
A26-B11C32;
A26-B11C38;
C37;
A22-B11C43;
A23-B11-C3;
A23-B11-C9;
A23-B11C15;
A23-B11C21;
A23-B11C27;
A23-B11C33;
A23-B11C39;
A23-B11C4 5;
A24-B11-C5;
A24-B11Cll;
A24-B11C17;
A24-B11C23;
A24-B11C2 9;
A24-B11C35;
A24-B11C41;
A25-B11-C1;
A25-B11-C7;
A25-B11C13;
A25-B11C19;
A25-B11C25;
A25-B11C31;
A25-B11C37;
A25-B11C4 3;
A26-B11-C3;
A26-B11-C9;
A26-B11C15;
A26-B11C21;
A26-B11C27;
A26-B11C33;
A26-B11C39;
C38;
A22-B11C44;
A23-B11-C4;
A23-B11C10;
A23-B11C16;
A23-B11C22;
A23-B11C28;
A23-B11C34;
A23-B11C40;
A23-B11C4 6;
A24-B11-C6;
A24-B11C12;
A24-B11C18;
A24-B11C24;
A24-B11C30;
A24-B11C36;
A24-B11C42;
A25-B11-C2;
A25-B11-C8;
A25-B11C14;
A25-B11C20;
A25-B11C26;
A25-B11C32;
A25-B11C38;
A25-B11C4 4;
A26-B11-C4;
A26-B11C10;
A26-B11C16;
A26-B11C22;
A26-B11C28;
A26-B11C34;
A26-B11C40;
• · · · * ·
A26-B11C41;
A27-B11-C1;
A27-B11-C7;
A27-B11C13;
A27-B11C19;
A27-B11C25;
A27-B11C31;
A27-B11C37;
A27-B11C4 3;
A28-B11-C3;
A28-B11-C9;
A28-B11C15;
A28-B11C21;
A28-B11C27;
A28-B11C33;
A28-B11C39;
A28-B11C45;
A1-B12-C5;
A1-B12-C11;
A1-B12-C17;
A1-B12-C23;
A1-B12-C29;
A1-B12-C35;
A1-B12-C41;
A2-B12-C1;
A2-B12-C7;
A2-B12-C13;
A2-B12-C19;
A2-B12-C25;
A2-B12-C31;
A2-B12-C37;
A2-B12-C43;
A3-B12-C3;
A3-B12-C9;
A3-B12-C15;
A3-B12-C21;
A3-B12-C27;
A3-B12-C33;
A3-B12-C39;
A3-B12-C45;
A4-B12-C5;
A4-B12-C11;
A4-B12-C17;
A4-B12-C23;
A4-B12-C29;
A4-B12-C35;
A26-B11C42;
A27-B11-C2;
A27-B11-C8;
A27-B11C14;
A27-B11C20;
A27-B11C26;
A27-B11C32;
A27-B11C38;
A27-B11C44;
A28-B11-C4;
A28-B11C10;
A28-B11C16;
A28-B11C22;
A28-B11C28;
A28-B11C34;
A28-B11C4O;
A28-B11C4 6;
A1-B12-C6;
A1-B12-C12;
A1-B12-C18;
A1-B12-C24;
A1-B12-C30;
A1-B12-C36;
A1-B12-C42;
A2-B12-C2;
A2-B12-C8;
A2-B12-C14;
A2-B12-C20;
A2-B12-C26;
A2-B12-C32;
A2-B12-C38;
A2-B12-C44;
A3-B12-C4;
A3-B12-C10;
A3-B12-C16;
A3-B12-C22;
A3-B12-C28;
A3-B12-C34;
A3-B12-C40;
A3-B12-C46;
A4-B12-C6;
A4-B12-C12;
A4-B12-C18;
A4-B12-C24;
A4-B12-C30;
A4-B12-C36;
A26-B11C43;
A27-B11-C3;
A27-B11-C9;
A27-B11C15;
A27-B11C21;
A27-B11C27;
A27-B11C33;
A27-B11C39;
A27-B11C45;
A28-B11-C5;
A28-B11Cll;
A28-B11C17;
A28-B11C23;
A28-B11C29;
A28-B11C35;
A28-B11C41;
A1-B12-C1;
A1-B12-C7;
A1-B12-C13;
A1-B12-C19;
A1-B12-C25;
A1-B12-C31;
A1-B12-C37;
A1-B12-C43;
A2-B12-C3;
A2-B12-C9;
A2-B12-C15;
A2-B12-C21;
A2-B12-C27;
A2-B12-C33;
A2-B12-C39;
A2-B12-C45;
A3-B12-C5;
A3-B12-C11;
A3-B12-C17;
A3-B12-C23;
A3-B12-C29;
A3-B12-C35;
A3-B12-C41;
A4-B12-C1;
A4-B12-C7;
A4-B12-C13;
A4-B12-C19;
A4-B12-C25;
A4-B12-C31;
A4-B12-C37;
A26-B11C4 4;
A27-B11-C4;
A27-B11C1O;
A27-B11C16;
A27-B11C22;
A27-B11C28;
A27-B11C34;
A27-B11C40;
A27-B11C4 6;
A28-B11-C6;
A28-B11C12;
A28-B11C18;
A28-B11C24;
A28-B11C30;
A28-B11C36;
A28-B11C42;
A1-B12-C2;
A1-B12-C8;
A1-B12-C14;
A1-B12-C20;
A1-B12-C26;
A1-B12-C32;
A1-B12-C38;
A1-B12-C44;
A2-B12-C4;
A2-B12-C10;
A2-B12-C16;
A2-B12-C22;
A2-B12-C28;
A2-B12-C34;
A2-B12-C40;
A2-B12-C46;
A3-B12-C6;
A3-B12-C12;
A3-B12-C18;
A3-B12-C24;
A3-B12-C30;
A3-B12-C36;
A3-B12-C42;
A4-B12-C2;
A4-B12-C8;
A4-B12-C14;
A4-B12-C20;
A4-B12-C26;
A4-B12-C32;
A4-B12-C38;
A26-B11C45;
A27-B11-C5;
A27-B11Cll;
A27-B11C17;
A27-B11C23;
A27-B11C29;
A27-B11C35;
A27-B11C41;
A28-B11-C1;
A28-B11-C7;
A28-B11C13;
A28-B11C19;
A28-B11C25;
A28-B11C31;
A28-B11C37;
A28-B11C43;
A1-B12-C3;
A1-B12-C9;
A1-B12-C15;
A1-B12-C21;
A1-B12-C27;
A1-B12-C33;
A1-B12-C39;
A1-B12-C45;
A2-B12-C5;
A2-B12-C11;
A2-B12-C17;
A2-B12-C23;
A2-B12-C29;
A2-B12-C35;
A2-B12-C41;
A3-B12-C1;
A3-B12-C7;
A3-B12-C13;
A3-B12-C19;
A3-B12-C25;
A3-B12-C31;
A3-B12-C37;
A3-B12-C43;
A4-B12-C3;
A4-B12-C9;
A4-B12-C15;
A4-B12-C21;
A4-B12-C27;
A4-B12-C33;
A4-B12-C39;
A26-B11C4 6;
A27-B11-C6;
A27-B11C12;
A27-B11C18;
A27-B11C24;
A27-B11C30;
A27-B11C36;
A27-B11C42;
A28-B11-C2;
A28-B11-C8;
A28-B11C14;
A28-B11C20;
A28-B11C26;
A28-B11C32;
A28-B11C38;
A28-B11C4 4;
A1-B12-C4;
A1-B12-C10;
A1-B12-C16;
A1-B12-C22;
A1-B12-C28;
A1-B12-C34;
A1-B12-C40;
A1-B12-C46;
A2-B12-C6;
A2-B12-C12;
A2-B12-C18;
A2-B12-C24;
A2-B12-C30;
A2-B12-C36;
A2-B12-C42;
A3-B12-C2;
A3-B12-C8;
A3-B12-C14;
A3-B12-C20;
A3-B12-C26;
A3-B12-C32;
A3-B12-C38;
A3-B12-C44;
A4-B12-C4;
A4-B12-C10;
A4-B12-C16;
A4-B12-C22;
A4-B12-C28;
A4-B12-C34;
A4-B12-C40;
A4-B12-C41;
A5-B12-C1;
A5-B12-C7;
A5-B12-C13;
A5-B12-C19;
A5-B12-C25;
A5-B12-C31;
A5-B12-C37;
A5-B12-C43;
A6-B12-C3;
A6-B12-C9;
A6-B12-C15;
A6-B12-C21;
A6-B12-C27;
A6-B12-C33;
A6-B12-C39;
A6-B12-C45;
A7-B12-C5;
A7-B12-C11;
A7-B12-C17;
A7-B12-C23;
A7-B12-C29;
A7-B12-C35;
A7-B12-C41;
A8-B12-C1;
A8-B12-C7;
A8-B12-C13;
A8-B12-C19;
A8-B12-C25;
A8-B12-C31;
A8-B12-C37;
A8-B12-C43;
A9-B12-C3;
A9-B12-C9;
A9-B12-C15;
A9-B12-C21;
A9-B12-C27;
A9-B12-C33;
A9-B12-C39;
A9-B12-C45;
A10-B12-C5;
A10-B12Cll;
A10-B12C17;
A10-B12C23;
A10-B12C29;
A10-B12C35;
A10-B12C41;
A11-B12-C1;
A11-B12-C7;
A11-B12C13;
A11-B12C19;
A4-B12-C42;
A5-B12-C2;
A5-B12-C8;
A5-B12-C14;
A5-B12-C20;
A5-B12-C26;
A5-B12-C32;
A5-B12-C38;
A5-B12-C44;
A6-B12-C4;
A6-B12-C10;
A6-B12-C16;
A6-B12-C22;
A6-B12-C28;
A6-B12-C34;
A6-B12-C40;
A6-B12-C46;
A7-B12-C6;
A7-B12-C12;
A7-B12-C18;
A7-B12-C24;
A7-B12-C30;
A7-B12-C36;
A7-B12-C42;
A8-B12-C2;
A8-B12-C8;
A8-B12-C14;
A8-B12-C20;
A8-B12-C26;
A8-B12-C32;
A8-B12-C38;
A8-B12-C44;
A9-B12-C4;
A9-B12-C10;
A9-B12-C16;
A9-B12-C22;
A9-B12-C28;
A9-B12-C34;
A9-B12-C40;
A9-B12-C46;
A10-B12-C6;
A10-B12C12;
A10-B12C18;
A10-B12C24;
A10-B12C30;
A10-B12C36;
A10-B12C42;
A11-B12-C2;
A11-B12-C8;
A11-B12C14;
A11-B12C20;
A4-B12-C43;
A5-B12-C3;
A5-B12-C9;
A5-B12-C15;
A5-B12-C21;
A5-B12-C27;
A5-B12-C33;
A5-B12-C39;
A5-B12-C45;
A6-B12-C5;
A6-B12-C11;
A6-B12-C17;
A6-B12-C23;
A6-B12-C29;
A6-B12-C35;
A6-B12-C41;
A7-B12-C1;
A7-B12-C7;
A7-B12-C13;
A7-B12-C19;
A7-B12-C25;
A7-B12-C31;
A7-B12-C37;
A7-B12-C43;
A8-B12-C3;
A8-B12-C9;
A8-B12-C15;
A8-B12-C21;
A8-B12-C27;
A8-B12-C33;
A8-B12-C39;
A8-B12-C45;
A9-B12-C5;
A9-B12-C11;
A9-B12-C17;
A9-B12-C23;
A9-B12-C29;
A9-B12-C35;
A9-B12-C41;
A10-B12-C1;
A10-B12-C7;
A10-B12C13;
A10-B12C19;
A10-B12C25;
A10-B12C31;
A10-B12C37;
A10-B12C43;
A11-B12-C3;
A11-B12-C9;
A11-B12C15;
A11-B12C21;
A4-B12-C44;
A5-B12-C4;
A5-B12-C10;
A5-B12-C16;
A5-B12-C22;
A5-B12-C28;
A5-B12-C34;
A5-B12-C40;
A5-B12-C46;
A6-B12-C6;
A6-B12-C12;
A6-B12-C18;
A6-B12-C24;
A6-B12-C30;
A6-B12-C36;
A6-B12-C42;
A7-B12-C2;
A7-B12-C8;
A7-B12-C14;
A7-B12-C20;
A7-B12-C26;
A7-B12-C32;
A7-B12-C38;
A7-B12-C44;
A8-B12-C4;
A8-B12-C10;
A8-B12-C16;
A8-B12-C22;
A8-B12-C28;
A8-B12-C34;
A8-B12-C40;
A8-B12-C46;
A9-B12-C6;
A9-B12-C12;
A9-B12-C18;
A9-B12-C24;
A9-B12-C30;
A9-B12-C36;
A9-B12-C42;
A10-B12-C2;
A10-B12-C8;
A10-B12C14;
A10-B12C20;
A10-B12C26;
A10-B12C32;
A10-B12C38;
A10-B12C4 4;
A11-B12-C4;
A11-B12C10;
A11-B12C16;
A11-B12C22;
A4-B12-C45;
A5-B12-C5;
A5-B12-C11;
A5-B12-C17;
A5-B12-C23;
A5-B12-C29;
A5-B12-C35;
A5-B12-C41;
A6-B12-C1;
A6-B12-C7;
A6-B12-C13;
A6-B12-C19;
A6-B12-C25;
A6-B12-C31;
A6-B12-C37;
A6-B12-C43;
A7-B12-C3;
A7-B12-C9;
A7-B12-C15;
A7-B12-C21;
A7-B12-C27;
A7-B12-C33;
A7-B12-C39;
A7-B12-C45;
A8-B12-C5;
A8-B12-C11;
A8-B12-C17;
A8-B12-C23;
A8-B12-C29;
A8-B12-C35;
A8-B12-C41;
A9-B12-C1;
A9-B12-C7;
A9-B12-C13;
A9-B12-C19;
A9-B12-C25;
A9-B12-C31;
A9-B12-C37;
A9-B12-C43;
A10-B12-C3;
A10-B12-C9;
A10-B12C15;
A10-B12C21;
A10-B12C27;
A10-B12C33;
A10-B12C39;
A10-B12C45;
A11-B12-C5;
A11-B12Cll;
A11-B12C17;
A11-B12C23;
A4-B12-C46;
A5-B12-C6;
A5-B12-C12;
A5-B12-C18;
A5-B12-C24;
A5-B12-C30;
A5-B12-C36;
A5-B12-C42;
A6-B12-C2;
A6-B12-C8;
A6-B12-C14;
A6-B12-C20;
A6-B12-C26;
A6-B12-C32;
A6-B12-C38;
A6-B12-C44;
A7-B12-C4;
A7-B12-C10;
A7-B12-C16;
A7-B12-C22;
A7-B12-C28;
A7-B12-C34;
A7-B12-C40;
A7-B12-C46;
A8-B12-C6;
A8-B12-C12;
A8-B12-C18;
A8-B12-C24;
A8-B12-C30;
A8-B12-C36;
A8-B12-C42;
A9-B12-C2;
A9-B12-C8;
A9-B12-C14;
A9-B12-C20;
A9-B12-C26;
A9-B12-C32;
A9-B12-C38;
A9-B12-C44;
A10-B12-C4;
A10-B12C1O;
A10-B12C16;
A10-B12C22;
A10-B12C28;
A10-B12C34;
A10-B12C4 0;
A10-B12C4 6;
A11-B12-C6;
A11-B12C12;
A11-B12C18;
A11-B12C24;
A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A11-B12- A11-B12- A11-B12- A11-B12- A12-B12-C1; A12-B12-C2;
C4 3; A12-B12-C3; C4 4; A12-B12-C4; C45; A12-B12-C5; C4 6; A12-B12-C6; A12-B12-C7; A12-B12-C8;
A12-B12-C9; A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12-
A12-B12- C10; A12-B12- Cll; A12-B12- C12; A12-B12- C13; A12-B12- C14; A12-B12-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12-
C27; C28; C2 9; C30; C31; C32;
A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12- A12-B12-
C39; C4O; C41; C42; C4 3; C4 4;
A12-B12- A12-B12- A13-B12-C1; A13-B12-C2; A13-B12-C3; A13-B12-C4;
C4 5; A13-B12-C5; C4 6; A13-B12-C6; A13-B12-C7; A13-B12-C8; A13-B12-C9; A13-B12-
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- C1O; A13-B12-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12- A13-B12-
C41; C4 2; C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A14-B12-C1; A14-B12-C2; A14-B12-C3; A14-B12-C4; A14-B12-C5; A14-B12-C6;
A14-B12-C7; A14-B12-C8; A14-B12-C9; A14-B12- A14-B12- A14-B12-
A14-B12- A14-B12- A14-B12- C1O; A14-B12- Cll; A14-B12- C12; A14-B12-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A14-B12- A14-B12- A14-B12- A14-B12- A15-B12-C1; A15-B12-C2;
C4 3; A15-B12-C3; C4 4; A15-B12-C4; C4 5; A15-B12-C5; C4 6; A15-B12-C6; A15-B12-C7; A15-B12-C8;
A15-B12-C9; A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12-
A15-B12- C1O; A15-B12- Cll; A15-B12- C12; A15-B12- C13; A15-B12- C14; A15-B12-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C33; C34; C35;
A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C39; C40; C41;
A15-B12- A15-B12- A16-B12-C1;
C45; A16-B12-C5; C4 6; A16-B12-C6; A16-B12-C7;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
Cll; C12; C13;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C17; C18; C19;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C23; C24; C25;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C2 9; C30; C31;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C35; C36; C37;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C41; C42; C4 3;
A17-B12-C1; A17-B12-C2; A17-B12-C3;
A17-B12-C7; A17-B12-C8; A17-B12-C9;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C13; C14; C15;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C19; C20; C21;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C25; C2 6; C27;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C31; C32; C33;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C37; C38; C39;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C4 3; C4 4; C4 5;
A18-B12-C3; A18-B12-C4; A18-B12-C5;
A18-B12-C9; A18-B12- A18-B12-
A18-B12- C10; A18-B12- Cll; A18-B12-
C15; C16; C17;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C21; C22; C23;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C27; C28; C29;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C33; C34; C35;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C39; C4O; C41;
A18-B12- A18-B12- A19-B12-C1;
C45; A19-B12-C5; C4 6; A19-B12-C6; A19-B12-C7;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
Cll; C12; C13;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C17; C18; C19;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C23; C24; C25;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C29; C30; C31;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
• » · • · · • ♦ · ·
• · · · · • · ·
• · · · • · ·
• « · · · • · · · · • · · · * ·
A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C36; C37; C38;
A15-B12- A15-B12- A15-B12-
C42; C43; C44;
A16-B12-C2; A16-B12-C3; A16-B12-C4;
A16-B12-C8; A16-B12-C9; A16-B12-
A16-B12- A16-B12- CIO; A16-B12-
C14; C15; C16;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C20; C21; C22;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C26; C27; C28;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C32; C33; C34;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C38; C39; C4O;
A16-B12- A16-B12- A16-B12-
C4 4; C45; C4 6;
A17-B12-C4; A17-B12-C5; A17-B12-C6;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
CIO; Cil; C12;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
Cl 6; C17; Cl 8;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C22; C23; C24;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C28; C2 9; C30;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C34; C35; C36;
A17-B12- A17-B12- A17-B12-
C4O; C41; C42;
A17-B12- A18-B12-C1; A18-B12-C2;
C4 6; A18-B12-C6; A18-B12-C7; A18-B12-C8;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C12; Cl 3; C14;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
Cl 8; C19; C20;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C24; C25; C26;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C30; C31; C32;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C36; C37; C38;
A18-B12- A18-B12- A18-B12-
C42; C43; C4 4;
A19-B12-C2; A19-B12-C3; A19-B12-C4;
A19-B12-C8; A19-B12-C9; A19-B12-
A19-B12- A19-B12- CIO; A19-B12-
Cl 4; Cl 5; Cl 6;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C20; C21; C22;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C26; C27; C28;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
C32; C33; C34;
A19-B12- A19-B12- A19-B12-
4 4 4 4
4444 444 44 44
44 • 4 4 4
4 4 · 4
4444
C35;
A19-B12C41;
A20-B12-C1;
A20-B12-C7;
A20-B12C13;
A20-B12C19;
A20-B12C25;
A20-B12C31;
A20-B12C37;
A20-B12C4 3;
A21-B12-C3;
A21-B12-C9;
A21-B12C15;
A21-B12C21;
A21-B12C27;
A21-B12C33;
A21-B12C39;
A21-B12C4 5;
A22-B12-C5;
A22-B12Cll;
A22-B12C17;
A22-B12C23;
A22-B12C2 9;
A22-B12C35;
A22-B12C41;
A23-B12-C1;
A23-B12-C7;
A23-B12C13;
A23-B12C19;
A23-B12C25;
A23-B12C31;
A23-B12C37;
A23-B12C36;
A19-B12C42;
A20-B12-C2;
A20-B12-C8;
A20-B12C14;
A20-B12C20;
A20-B12C26;
A20-B12C32;
A20-B12C38;
A20-B12C4 4;
A21-B12-C4;
A21-B12C10;
A21-B12C16;
A21-B12C22;
A21-B12C28;
A21-B12C34;
A21-B12C4O;
A21-B12C4 6;
A22-B12-C6;
A22-B12C12;
A22-B12C18;
A22-B12C24;
A22-B12C30;
A22-B12C36;
A22-B12C4 2;
A23-B12-C2;
A23-B12-C8;
A23-B12C14;
A23-B12C20;
A23-B12C26;
A23-B12C32;
A23-B12C38;
A23-B12C37;
A19-B12C43;
A20-B12-C3;
A20-B12-C9;
A20-B12C15;
A20-B12C21;
A20-B12C27;
A20-B12C33;
A20-B12C39;
A20-B12C4 5;
A21-B12-C5;
A21-B12Cll;
A21-B12C17;
A21-B12C23;
A21-B12C29;
A21-B12C35;
A21-B12C41;
A22-B12-C1;
A22-B12-C7;
A22-B12C13;
A22-B12C19;
A22-B12C25;
A22-B12C31;
A22-B12C37;
A22-B12C4 3;
A23-B12-C3;
A23-B12-C9;
A23-B12C15;
A23-B12C21;
A23-B12C27;
A23-B12C33;
A23-B12C39;
A23-B12C38;
A19-B12C4 4;
A20-B12-C4;
A20-B12C1O;
A20-B12C16;
A20-B12C22;
A20-B12C28;
A20-B12C34;
A20-B12C40;
A20-B12C4 6;
A21-B12-C6;
A21-B12C12;
A21-B12C18;
A21-B12C24;
A21-B12C30;
A21-B12C36;
A21-B12C42;
A22-B12-C2;
A22-B12-C8;
A22-B12C14;
A22-B12C20;
A22-B12C26;
A22-B12C32;
A22-B12C38;
A22-B12C4 4;
A23-B12-C4;
A23-B12C1O;
A23-B12C16;
A23-B12C22;
A23-B12C28;
A23-B12C34;
A23-B12C4O;
A23-B12C39;
A19-B12C45;
A20-B12-C5;
A20-B12Cll;
A20-B12C17;
A20-B12C23;
A20-B12C29;
A20-B12C35;
A20-B12C41;
A21-B12-C1;
A21-B12-C7;
A21-B12C13;
A21-B12C19;
A21-B12C25;
A21-B12C31;
A21-B12C37;
A21-B12C43;
A22-B12-C3;
A22-B12-C9;
A22-B12C15;
A22-B12C21;
A22-B12C27;
A22-B12C33;
A22-B12C39;
A22-B12C4 5;
A23-B12-C5;
A23-B12Cll;
A23-B12C17;
A23-B12C23;
A23-B12C29;
A23-B12C35;
A23-B12C41;
A24-B12-C1;
C4O;
A19-B12C4 6;
A20-B12-C6;
A20-B12C12;
A20-B12C18;
A20-B12C24;
A20-B12C30;
A20-B12C36;
A20-B12C42;
A21-B12-C2;
A21-B12-C8;
A21-B12C14;
A21-B12C20;
A21-B12C26;
A21-B12C32;
A21-B12C38;
A21-B12C4 4;
A22-B12-C4;
A22-B12C1O;
A22-B12C16;
A22-B12C22;
A22-B12C28;
A22-B12C34;
A22-B12C4 0;
A22-B12C4 6;
A23-B12-C6;
A23-B12C12;
A23-B12C18;
A23-B12C24;
A23-B12C30;
A23-B12C36;
A23-B12C42;
A24-B12-C2;
• · · * · 9 · 9 9 9 9 • 9 9 · 9 9 9 9 9 · ·
9 9 · · 9 · ·· 9 · · 9 9 · 9*9
999· 999 99 99 99 999«
C43;
A24-B12-C3;
A24-B12-C9;
Α24-Β12C15;
Α24-Β12C21;
Α24-Β12C27;
Α24-Β12C33;
Α24-Β12C39;
Α24-Β12C4 5;
A25-B12-C5;
Α25-Β12C11;
Α25-Β12C17;
Α25-Β12C23;
Α25-Β12C29;
Α25-Β12C35;
Α25-Β12C41;
A26-B12-C1;
A26-B12-C7;
Α26-Β12C13;
Α26-Β12C19;
Α26-Β12C25;
Α26-Β12C31;
Α26-Β12C37;
Α26-Β12C4 3;
A27-B12-C3;
A27-B12-C9;
Α27-Β12C15;
Α27-Β12C21;
Α27-Β12C27;
Α27-Β12C33;
Α27-Β12C39;
Α27-Β12C45;
A28-B12-C5;
C4 4;
A24-B12-C4;
Α24-Β12C10;
Α24-Β12C16;
Α24-Β12C22;
Α24-Β12C28;
Α24-Β12C34;
Α24-Β12C4 0;
Α24-Β12C4 6;
A25-B12-C6;
Α25-Β12C12;
Α25-Β12C18;
Α25-Β12C24;
Α25-Β12C30;
Α25-Β12C36;
Α25-Β12C42;
A26-B12-C2;
A26-B12-C8;
Α26-Β12C14;
Α26-Β12C20;
Α26-Β12C26;
Α26-Β12C32;
Α26-Β12C38;
Α26-Β12C4 4;
A27-B12-C4;
Α27-Β12C10;
Α27-Β12C16;
Α27-Β12C22;
Α27-Β12C28;
Α27-Β12C34;
Α27-Β12C4 0;
Α27-Β12C4 6;
A28-B12-C6;
C45;
A24-B12-C5;
Α24-Β12C11;
Α24-Β12C17;
Α24-Β12C23;
Α24-Β12C29;
Α24-Β12C35;
Α24-Β12C41;
A25-B12-C1;
A25-B12-C7;
Α25-Β12C13;
Α25-Β12C19;
Α25-Β12C25;
Α25-Β12C31;
Α25-Β12C37;
Α25-Β12C4 3;
A26-B12-C3;
A26-B12-C9;
Α26-Β12C15;
Α26-Β12C21;
Α26-Β12C27;
Α26-Β12C33;
Α26-Β12C39;
Α26-Β12C4 5;
A27-B12-C5;
Α27-Β12C11;
Α27-Β12C17;
Α27-Β12C23;
Α27-Β12C29;
Α27-Β12C35;
Α27-Β12C41;
A28-B12-C1;
A28-B12-C7;
C4 6;
A24-B12-C6;
Α24-Β12C12;
Α24-Β12C18;
Α24-Β12C24;
Α24-Β12C30;
Α24-Β12C36;
Α24-Β12C42;
A25-B12-C2;
A25-B12-C8;
Α25-Β12C14;
Α25-Β12C20;
Α25-Β12C2 6;
Α25-Β12C32;
Α25-Β12C38;
Α25-Β12C4 4;
A26-B12-C4;
Α26-Β12C10;
Α26-Β12C16;
Α26-Β12C22;
Α26-Β12C28;
Α26-Β12C34;
Α26-Β12C4 0;
Α26-Β12C4 6;
A27-B12-C6;
Α27-Β12C12;
Α27-Β12C18;
Α27-Β12C24;
Α27-Β12C30;
Α27-Β12C36;
Α27-Β12C42;
A28-B12-C2;
A28-B12-C8;
A24-B12-C7;
Α24-Β12C13;
Α24-Β12C19;
Α24-Β12C25;
Α24-Β12C31;
Α24-Β12C37;
Α24-Β12C4 3;
A25-B12-C3;
A25-B12-C9;
Α25-Β12C15;
Α25-Β12C21;
Α25-Β12C27;
Α25-Β12C33;
Α25-Β12C39;
Α25-Β12C4 5;
A26-B12-C5;
Α26-Β12C11;
Α26-Β12C17;
Α26-Β12C23;
Α26-Β12C29;
Α26-Β12C35;
Α26-Β12C41;
A27-B12-C1;
A27-B12-C7;
Α27-Β12C13;
Α27-Β12C19;
Α27-Β12C25;
Α27-Β12C31;
Α27-Β12C37;
Α27-Β12C43;
A28-B12-C3;
A28-B12-C9;
A24-B12-C8;
Α24-Β12C14;
Α24-Β12C20;
Α24-Β12C26;
Α24-Β12C32;
Α24-Β12C38;
Α24-Β12C44;
A25-B12-C4;
Α25-Β12C10;
Α25-Β12C16;
Α25-Β12C22;
Α25-Β12C28;
Α25-Β12C34;
Α25-Β12C4 0;
Α25-Β12C4 6;
A26-B12-C6;
Α26-Β12C12;
Α26-Β12C18;
Α26-Β12C24;
Α26-Β12C30;
Α26-Β12C36;
Α26-Β12C42;
A27-B12-C2;
A27-B12-C8;
Α27-Β12C14;
Α27-Β12C20;
Α27-Β12C26;
Α27-Β12C32;
Α27-Β12C38;
Α27-Β12C4 4;
A28-B12-C4;
Α28-Β12• · · · * · ·» · · • · » · ··· · · · · • · ··««· « » · • · ···· · · * «♦·· ·»· *· «· »·*·
Α28-Β12Cll;
Α28-Β12C17;
Α28-Β12C23;
Α28-Β12C29;
Α28-Β12C35;
Α28-Β12C41;
A1-B13-C1;
A1-B13-C7;
A1-B13-C13;
A1-B13-C19;
A1-B13-C25;
A1-B13-C31;
A1-B13-C37;
A1-B13-C43;
A2-B13-C3;
A2-B13-C9;
A2-B13-C15;
A2-B13-C21;
A2-B13-C27;
A2-B13-C33;
A2-B13-C39;
A2-B13-C45;
A3-B13-C5;
A3-B13-C11;
A3-B13-C17;
A3-B13-C23;
A3-B13-C29;
A3-B13-C35;
A3-B13-C41;
A4-B13-C1;
A4-B13-C7;
A4-B13-C13;
A4-B13-C19;
A4-B13-C25;
A4-B13-C31;
A4-B13-C37;
A4-B13-C43;
A5-B13-C3;
A5-B13-C9;
A5-B13-C15;
A5-B13-C21;
A5-B13-C27;
A5-B13-C33;
A5-B13-C39;
A5-B13-C45;
A6-B13-C5;
A6-B13-C11;
A6-B13-C17;
A6-B13-C23;
A6-B13-C29;
A6-B13-C35;
A6-B13-C41;
A7-B13-C1;
A7-B13-C7;
Α28-Β12C12;
Α28-Β12C18;
Α28-Β12C24;
Α28-Β12C30;
Α28-Β12C36;
Α28-Β12C42;
A1-B13-C2;
A1-B13-C8;
A1-B13-C14;
A1-B13-C20;
A1-B13-C26;
A1-B13-C32;
A1-B13-C38;
A1-B13-C44;
A2-B13-C4;
A2-B13-C10;
A2-B13-C16;
A2-B13-C22;
A2-B13-C28;
A2-B13-C34;
A2-B13-C40;
A2-B13-C46;
A3-B13-C6;
A3-B13-C12;
A3-B13-C18;
A3-B13-C24;
A3-B13-C30;
A3-B13-C36;
A3-B13-C42;
A4-B13-C2;
A4-B13-C8;
A4-B13-C14;
A4-B13-C20;
A4-B13-C26;
A4-B13-C32;
A4-B13-C38;
A4-B13-C44;
A5-B13-C4;
A5-B13-C10;
A5-B13-C16;
A5-B13-C22;
A5-B13-C28;
A5-B13-C34;
A5-B13-C40;
A5-B13-C46;
A6-B13-C6;
A6-B13-C12;
A6-B13-C18;
A6-B13-C24;
A6-B13-C30;
A6-B13-C36;
A6-B13-C42;
A7-B13-C2;
A7-B13-C8;
Α28-Β12C13;
Α28-Β12C19;
Α28-Β12C25;
Α28-Β12C31;
Α28-Β12C37;
Α28-Β12C43;
A1-B13-C3;
A1-B13-C9;
A1-B13-C15;
A1-B13-C21;
A1-B13-C27;
A1-B13-C33;
A1-B13-C39;
A1-B13-C45;
A2-B13-C5;
A2-B13-C11;
A2-B13-C17;
A2-B13-C23;
A2-B13-C29;
A2-B13-C35;
A2-B13-C41;
A3-B13-C1;
A3-B13-C7;
A3-B13-C13;
A3-B13-C19;
A3-B13-C25;
A3-B13-C31;
A3-B13-C37;
A3-B13-C43;
A4-B13-C3;
A4-B13-C9;
A4-B13-C15;
A4-B13-C21;
A4-B13-C27;
A4-B13-C33;
A4-B13-C39;
A4-B13-C45;
A5-B13-C5;
A5-B13-C11;
A5-B13-C17;
A5-B13-C23;
A5-B13-C29;
A5-B13-C35;
A5-B13-C41;
A6-B13-C1;
A6-B13-C7;
A6-B13-C13;
A6-B13-C19;
A6-B13-C25;
A6-B13-C31;
A6-B13-C37;
A6-B13-C43;
A7-B13-C3;
A7-B13-C9;
Α28-Β12C14;
Α28-Β12C20;
Α28-Β12C26;
Α28-Β12C32;
Α28-Β12C38;
Α28-Β12C4 4;
A1-B13-C4;
A1-B13-C10;
A1-B13-C16;
A1-B13-C22;
A1-B13-C28;
A1-B13-C34;
A1-B13-C40;
A1-B13-C46;
A2-B13-C6;
A2-B13-C12;
A2-B13-C18;
A2-B13-C24;
A2-B13-C30;
A2-B13-C36;
A2-B13-C42;
A3-B13-C2;
A3-B13-C8;
A3-B13-C14;
A3-B13-C20;
A3-B13-C26;
A3-B13-C32;
A3-B13-C38;
A3-B13-C44;
A4-B13-C4;
A4-B13-C10;
A4-B13-C16;
A4-B13-C22;
A4-B13-C28;
A4-B13-C34;
A4-B13-C40;
A4-B13-C46;
A5-B13-C6;
A5-B13-C12;
A5-B13-C18;
A5-B13-C24;
A5-B13-C30;
A5-B13-C36;
A5-B13-C42;
A6-B13-C2;
A6-B13-C8;
A6-B13-C14;
A6-B13-C20;
A6-B13-C26;
A6-B13-C32;
A6-B13-C38;
A6-B13-C44;
A7-B13-C4;
A7-B13-C10;
Α28-Β12C15;
Α28-Β12C21;
Α28-Β12C27;
Α28-Β12C33;
Α28-Β12C39;
Α28-Β12C4 5;
A1-B13-C5;
A1-B13-C11;
A1-B13-C17;
A1-B13-C23;
A1-B13-C29;
A1-B13-C35;
A1-B13-C41;
A2-B13-C1;
A2-B13-C7;
A2-B13-C13;
A2-B13-C19;
A2-B13-C25;
A2-B13-C31;
A2-B13-C37;
A2-B13-C43;
A3-B13-C3;
A3-B13-C9;
A3-B13-C15;
A3-B13-C21;
A3-B13-C27;
A3-B13-C33;
A3-B13-C39;
A3-B13-C45;
A4-B13-C5;
A4-B13-C11;
A4-B13-C17;
A4-B13-C23;
A4-B13-C29;
A4-B13-C35;
A4-B13-C41;
A5-B13-C1;
A5-B13-C7;
A5-B13-C13;
A5-B13-C19;
A5-B13-C25;
A5-B13-C31;
A5-B13-C37;
A5-B13-C43;
A6-B13-C3;
A6-B13-C9;
A6-B13-C15;
A6-B13-C21;
A6-B13-C27;
A6-B13-C33;
A6-B13-C39;
A6-B13-C45;
A7-B13-C5;
A7-B13-C11;
CIO;
A28-B12C16;
A28-B12C22;
A28-B12C28;
A28-B12C34;
A28-B12C4O;
A28-B12C4 6;
A1-B13-C6;
A1-B13-C12;
A1-B13-C18;
A1-B13-C24;
A1-B13-C30;
A1-B13-C36;
A1-B13-C42;
A2-B13-C2;
A2-B13-C8;
A2-B13-C14;
A2-B13-C20;
A2-B13-C26;
A2-B13-C32;
A2-B13-C38;
A2-B13-C44;
A3-B13-C4;
A3-B13-C10;
A3-B13-C16;
A3-B13-C22;
A3-B13-C28;
A3-B13-C34;
A3-B13-C40;
A3-B13-C46;
A4-B13-C6;
A4-B13-C12;
A4-B13-C18;
A4-B13-C24;
A4-B13-C30;
A4-B13-C36;
A4-B13-C42;
A5-B13-C2;
A5-B13-C8;
A5-B13-C14;
A5-B13-C20;
A5-B13-C26;
A5-B13-C32;
A5-B13-C38;
A5-B13-C44;
A6-B13-C4;
A6-B13-C10;
A6-B13-C16;
A6-B13-C22;
A6-B13-C28;
A6-B13-C34;
A6-B13-C40;
A6-B13-C46;
A7-B13-C6;
A7-B13-C12;
»· · · a «a · » » » · · φ·· φ · φ · • · · a ««* * · φ
98 < a a φ · »· · · · « φ • · · •φ ·<*·
A7-B13-C13; A7-B13-C14; A7-B13-C15; A7-B13-C16; A7-B13-C17; A7-B13-C18;
A7-B13-C19; A7-B13-C20; A7-B13-C21; A7-B13-C22; A7-B13-C23; A7-B13-C24;
A7-B13-C25; A7-B13-C26; A7-B13-C27; A7-B13-C28; A7-B13-C29; A7-B13-C30;
A7-B13-C31; A7-B13-C32; A7-B13-C33; A7-B13-C34; A7-B13-C35; A7-B13-C36;
A7-B13-C37; A7-B13-C38; A7-B13-C39; A7-B13-C40; A7-B13-C41; A7-B13-C42;
A7-B13-C43; A7-B13-C44; A7-B13-C45; A7-B13-C46; A8-B13-C1; A8-B13-C2;
A8-B13-C3; A8-B13-C4; A8-B13-C5; A8-B13-C6; A8-B13-C7; A8-B13-C8;
A8-B13-C9; A8-B13-C10; A8-B13-C11; A8-B13-C12; A8-B13-C13; A8-B13-C14;
A8-B13-C15; A8-B13-C16; A8-B13-C17; A8-B13-C18; A8-B13-C19; A8-B13-C20;
A8-B13-C21; A8-B13-C22; A8-B13-C23; A8-B13-C24; A8-B13-C25; A8-B13-C26;
A8-B13-C27; A8-B13-C28; A8-B13-C29; A8-B13-C30; A8-B13-C31; A8-B13-C32;
A8-B13-C33; A8-B13-C34; A8-B13-C35; A8-B13-C36; A8-B13-C37; A8-B13-C38;
A8-B13-C39; A8-B13-C40; A8-B13-C41; A8-B13-C42; A8-B13-C43; A8-B13-C44;
A8-B13-C45; A8-B13-C46; A9-B13-C1; A9-B13-C2; A9-B13-C3; A9-B13-C4;
A9-B13-C5; A9-B13-C6; A9-B13-C7; A9-B13-C8; A9-B13-C9; A9-B13-C10;
A9-B13-C11; A9-B13-C12; A9-B13-C13; A9-B13-C14; A9-B13-C15; A9-B13-C16;
A9-B13-C17; A9-B13-C18; A9-B13-C19; A9-B13-C20; A9-B13-C21; A9-B13-C22;
A9-B13-C23; A9-B13-C24; A9-B13-C25; A9-B13-C26; A9-B13-C27; A9-B13-C28;
A9-B13-C29; A9-B13-C30; A9-B13-C31; A9-B13-C32; A9-B13-C33; A9-B13-C34;
A9-B13-C35; A9-B13-C36; A9-B13-C37; A9-B13-C38; A9-B13-C39; A9-B13-C40;
A9-B13-C41; A9-B13-C42; A9-B13-C43; A9-B13-C44; A9-B13-C45; A9-B13-C46;
A10-B13-C1; A10-B13-C2; A10-B13-C3; A10-B13-C4; A10-B13-C5; A10-B13-C6;
A10-B13-C7; A10-B13-C8; A10-B13-C9; Α10-Β13- C10; Α10-Β13- C11; Α10-Β13- C12;
Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13-
C25; C2 6; C27; C28; C29; C30;
Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13- Α10-Β13-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
Α10-Β13- C4 3; Α10-Β13- C4 4; Α10-Β13C4 5; Α10-Β13C4 6; A11-B13-C1; A11-B13-C2;
A11-B13-C3; A11-B13-C4; A11-B13-C5; A11-B13-C6; A11-B13-C7; A11-B13-C8;
A11-B13-C9; Α11-Β13- C10; Α11-Β13- C11; Α11-Β13- C12; Α11-Β13- C13; Α11-Β13- C14;
Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13- Α11-Β13-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
Α11-Β13- C4 5; Α11-Β13C4 6; A12-B13-C1; A12-B13-C2; A12-B13-C3; A12-B13-C4;
A12-B13-C5; A12-B13-C6; A12-B13-C7; A12-B13-C8; A12-B13-C9; Α12-Β13- C10;
Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13-
C11; C12; C13; C14; C15; C16;
Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13- Α12-Β13-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
·· · r v *« ·© ·· i * · · ·«· · · · · • » ····* «« · • · · · ·· * · · t · • · ···· · · · ···· 999 9 9 99 9 9 ··«·
A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13- A12-B13-
C41; C42; C43; C44; C4 5; C4 6;
A13-B13-C1; A13-B13-C2; A13-B13-C3; A13-B13- C4; A13-B13-C5; A13-B13-C6;
A13-B13-C7; A13-B13-C8; A13-B13-C9; A13-B13- A13-B13- A13-B13-
A13-B13- A13-B13- A13-B13- C1O; A13-B13- Cll; A13-B13- C12; A13-B13-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A13-B13- A13-B13- A13-B13- A13-B13- A14-B13-C1; A14-B13-C2;
C4 3; A14-B13-C3; C4 4; A14-B13-C4; C45; A14-B13-C5; C4 6; A14-B13- C6; A14-B13-C7; A14-B13-C8;
A14-B13-C9; A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13-
A14-B13- C10; A14-B13- Cll; A14-B13- C12; A14-B13- C13; A14-B13- C14; A14-B13-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13- A14-B13-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A14-B13- A14-B13- A15-B13-C1; A15-B13- C2; A15-B13-C3; A15-B13-C4;
C4 5; A15-B13-C5; C4 6; A15-B13-C6; A15-B13-C7; A15-B13- C8; A15-B13-C9; A15-B13-
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- C1O; A15-B13-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13- A15-B13-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C4 6;
A16-B13-C1; A16-B13-C2; A16-B13-C3; A16-B13- C4; A16-B13-C5; A16-B13-C6;
A16-B13-C7; A16-B13-C8; A16-B13-C9; A16-B13- A16-B13- A16-B13-
A16-B13- A16-B13- A16-B13- C1O; A16-B13- Cll; A16-B13- C12; A16-B13-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
• ·
100 ···· • * · > · ·· • · • · • · • ••t ··« ♦ · ·« 0 f • ··· t t • · · • 4 ·· ·« • 0 • · • · ··
A16-B13- A16-B13- A16-B13- A16-B13- A17-B13-C1; A17-B13-C2;
C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A17-B13-C3; A17-B13-C4; A17-B13-C5; A17-B13-C6; A17-B13-C7; A17-B13-C8;
A17-B13-C9; A17-B13- C10; A17-B13- Cll; A17-B13- C12; A17-B13- C13; A17-B13- C14;
A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13- A17-B13-
C39; C4 0; C41; C42; C4 3; C4 4;
A17-B13C4 5; A17-B13C4 6; A18-B13-C1; A18-B13-C2; A18-B13-C3; A18-B13-C4;
A18-B13-C5; A18-B13-C6; A18-B13-C7; A18-B13-C8; A18-B13-C9; A18-B13- C10;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13- A18-B13-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A19-B13-C1; A19-B13-C2; A19-B13-C3; A19-B13-C4; A19-B13-C5; A19-B13-C6;
A19-B13-C7; A19-B13-C8; A19-B13-C9; A19-B13- C10; A19-B13- Cll; A19-B13- C12;
A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13- A19-B13-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A19-B13C4 3; A19-B13- C44; A19-B13- C45; A19-B13C4 6; A20-B13-C1; A20-B13-C2;
A20-B13-C3; A20-B13-C4; A20-B13-C5; A20-B13-C6; A20-B13-C7; A20-B13-C8;
A20-B13-C9; A20-B13- C10; A20-B13- Cll; A20-B13- C12; A20-B13- C13; A20-B13- C14;
A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13- A20-B13-
C39; C40; C41; C42; C4 3; C4 4;
A20-B13C4 5; A20-B13C4 6; A21-B13-C1; A21-B13-C2; A21-B13-C3; A21-B13-C4;
101
A21-B13-C5;
A21-B13Cll;
A21-B13C17;
A21-B13C23;
A21-B13C2 9;
A21-B13C35;
A21-B13C41;
A22-B13-C1;
A22-B13-C7;
A22-B13C13;
A22-B13C19;
A22-B13C25;
A22-B13C31;
A22-B13C37;
A22-B13C4 3;
A23-B13-C3;
A23-B13-C9;
A23-B13C15;
A23-B13C21;
A23-B13C27;
A23-B13C33;
A23-B13C39;
A23-B13C45;
A24-B13-C5;
A24-B13Cll;
A24-B13C17;
A24-B13C23;
A24-B13C29;
A24-B13C35;
A24-B13C41;
A25-B13-C1;
A25-B13-C7;
A21-B13-C6;
A21-B13C12;
A21-B13C18;
A21-B13C24;
A21-B13C30;
A21-B13C36;
A21-B13C42;
A22-B13-C2;
A22-B13-C8;
A22-B13C14;
A22-B13C20;
A22-B13C2 6;
A22-B13C32;
A22-B13C38;
A22-B13C4 4;
A23-B13-C4;
A23-B13C10;
A23-B13C16;
A23-B13C22;
A23-B13C28;
A23-B13C34;
A23-B13C40;
A23-B13C4 6;
A24-B13-C6;
A24-B13C12;
A24-B13C18;
A24-B13C24;
A24-B13C30;
A24-B13C36;
A24-B13C42;
A25-B13-C2;
A25-B13-C8;
A21-B13-C7;
A21-B13C13;
A21-B13C19;
A21-B13C25;
A21-B13C31;
A21-B13C37;
A21-B13C4 3;
A22-B13-C3;
A22-B13-C9;
A22-B13C15;
A22-B13C21;
A22-B13C27;
A22-B13C33;
A22-B13C39;
A22-B13C4 5;
A23-B13-C5;
A23-B13Cll;
A23-B13C17;
A23-B13C23;
A23-B13C29;
A23-B13C35;
A23-B13C41;
A24-B13-C1;
A24-B13-C7;
A24-B13C13;
A24-B13C19;
A24-B13C25;
A24-B13C31;
A24-B13C37;
A24-B13C43;
A25-B13-C3;
A25-B13-C9;
A21-B13-C8;
A21-B13C14;
A21-B13C20;
A21-B13C26;
A21-B13C32;
A21-B13C38;
A21-B13C44;
A22-B13-C4;
A22-B13C10;
A22-B13C16;
A22-B13C22;
A22-B13C28;
A22-B13C34;
A22-B13C4 0;
A22-B13C4 6;
A23-B13-C6;
A23-B13C12;
A23-B13C18;
A23-B13C24;
A23-B13C30;
A23-B13C36;
A23-B13C42;
A24-B13-C2;
A24-B13-C8;
A24-B13C14;
A24-B13C20;
A24-B13C26;
A24-B13C32;
A24-B13C38;
A24-B13C4 4;
A25-B13-C4;
A25-B13C10;
A21-B13-C9;
A21-B13C15;
A21-B13C21;
A21-B13C27;
A21-B13C33;
A21-B13C39;
A21-B13C4 5;
A22-B13-C5;
A22-B13Cll;
A22-B13C17;
A22-B13C23;
A22-B13C29;
A22-B13C35;
A22-B13C41;
A23-B13-C1;
A23-B13-C7;
A23-B13C13;
A23-B13C19;
A23-B13C25;
A23-B13C31;
A23-B13C37;
A23-B13C43;
A24-B13-C3;
A24-B13-C9;
A24-B13C15;
A24-B13C21;
A24-B13“
C27;
A24-B13C33;
A24-B13C39;
A24-B13C45;
A25-B13-C5;
A25-B13Cll;
A21-B13C10;
A21-B13C16;
A21-B13C22;
A21-B13C28;
A21-B13C34;
A21-B13C4 0;
A21-B13C4 6;
A22-B13-C6;
A22-B13C12;
A22-B13C18;
A22-B13C24;
A22-B13C30;
A22-B13C36;
A22-B13C42;
A23-B13-C2;
A23-B13-C8;
A23-B13C14;
A23-B13C20;
A23-B13C26;
A23-B13C32;
A23-B13C38;
A23-B13C44;
A24-B13-C4;
A24-B13C10;
A24-B13C16;
A24-B13C22;
A24-B13C28;
A24-B13C34;
A24-B13C40;
A24-B13C4 6;
A25-B13-C6;
A25-B13C12;
102
A25-B13C13;
A25-B13C19;
A25-B13C25;
A25-B13C31;
A25-B13C37;
A25-B13C4 3;
A26-B13-C3;
A26-B13-C9;
A26-B13C15;
A26-B13C21;
A26-B13C27;
A26-B13C33;
A26-B13C39;
A26-B13C4 5;
A27-B13-C5;
A27-B13Cll;
A27-B13C17;
A27-B13C23;
A27-B13C29;
A27-B13C35;
A27-B13C41;
A28-B13-C1;
A28-B13-C7;
A28-B13C13;
A28-B13C19;
A28-B13C25;
A28-B13C31;
A28-B13C37;
A28-B13C4 3;
A1-B14-C3;
A1-B14-C9;
A1-B14-C15;
A1-B14-C21;
A1-B14-C27;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A25-B13-
C14; C15; C16; C17;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A25-B13-
C20; C21; C22; C23;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A25-B13-
C26; C27; C28; C29;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A25-B13-
C32; C33; C34; C35;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A25-B13-
C38; C39; C4 0; C41;
A25-B13- A25-B13- A25-B13- A26-B13-C1;
C44; A26-B13-C4; C45; A26-B13-C5; C4 6; A26-B13-C6; A26-B13-C7;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C10; Cll; C12; C13;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C16; C17; C18; C19;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C22; C23; C24; C25;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C28; C29; C30; C31;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C34; C35; C36; C37;
A26-B13- A26-B13- A26-B13- A26-B13-
C4 0; C41; C42; C43;
A26-B13- A27-B13-C1; A27-B13-C2; A27-B13-C3;
C4 6; A27-B13-C6; A27-B13-C7; A27-B13-C8; A27-B13-C9;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C12; C13; C14; C15;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C18; C19; C20; C21;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C24; C25; C26; C27;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C30; C31; C32; C33;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C36; C37; C38; C39;
A27-B13- A27-B13- A27-B13- A27-B13-
C4 2; C4 3; C4 4; C45;
A28-B13-C2; A28-B13-C3; A28-B13-C4; A28-B13-C5;
A28-B13-C8; A28-B13-C9; A28-B13- A28-B13-
A28-B13- A28-B13- C10; A28-B13- Cll; A28-B13-
C14; C15; C16; C17;
A28-B13- A28-B13- A28-B13- A28-B13-
C20; C21; C22; C23;
A28-B13- A28-B13- A28-B13- A28-B13-
C26; C27; C28; C29;
A28-B13- A28-B13- A28-B13- A28-B13-
C32; C33; C34; C35;
A28-B13- A28-B13- A28-B13- A28-B13-
C38; C39; C40; C41;
A28-B13- A28-B13- A28-B13- A1-B14-C1;
C44; A1-B14-C4; C45; A1-B14-C5; C46; A1-B14-C6; A1-B14-C7;
A1-B14-C10; A1-B14-C11; A1-B14-C12; A1-B14-C13;
A1-B14-C16; A1-B14-C17; A1-B14-C18; A1-B14-C19;
A1-B14-C22; A1-B14-C23; A1-B14-C24; A1-B14-C25;
A1-B14-C28; A1-B14-C29; A1-B14-C30; A1-B14-C31;
A25-B13C18;
A25-B13C24;
A25-B13C30;
A25-B13C36;
A25-B13C42;
A26-B13-C2;
A26-B13-C8;
A26-B13C14;
A26-B13C20;
A26-B13C26;
A26-B13C32;
A26-B13C38;
A26-B13C4 4;
A27-B13-C4;
A27-B13C10;
A27-B13C16;
A27-B13C22;
A27-B13C28;
A27-B13C34;
A27-B13C4 0;
A27-B13C4 6;
A28-B13-C6;
A28-B13C12;
A28-B13C18;
A28-B13C24;
A28-B13C30;
A28-B13C36;
A28-B13C42;
A1-B14-C2;
A1-B14-C8;
A1-B14-C14;
A1-B14-C20;
A1-B14-C26;
A1-B14-C32;
103 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · ·
A1-B14-C33;
A1-B14-C39;
A1-B14-C45;
A2-B14-C5;
A2-B14-C11;
A2-B14-C17;
A2-B14-C23;
A2-B14-C29;
A2-B14-C35;
A2-B14-C41;
A3-B14-C1;
A3-B14-C7;
A3-B14-C13;
A3-B14-C19;
A3-B14-C25;
A3-B14-C31;
A3-B14-C37;
A3-B14-C43;
A4-B14-C3;
A4-B14-C9;
A4-B14-C15;
A4-B14-C21;
A4-B14-C27;
A4-B14-C33;
A4-B14-C39;
A4-B14-C45;
A5-B14-C5;
A5-B14-C11;
A5-B14-C17;
A5-B14-C23;
A5-B14-C29;
A5-B14-C35;
A5-B14-C41;
A6-B14-C1;
A6-B14-C7;
A6-B14-C13;
A6-B14-C19;
A6-B14-C25;
A6-B14-C31;
A6-B14-C37;
A6-B14-C43;
A7-B14-C3;
A7-B14-C9;
A7-B14-C15;
A7-B14-C21;
A7-B14-C27;
A7-B14-C33;
A7-B14-C39;
A7-B14-C45;
A8-B14-C5;
A8-B14-C11;
A8-B14-C17;
A8-B14-C23;
A8-B14-C29;
A8-B14-C35;
A8-B14-C41;
A9-B14-C1;
A9-B14-C7;
A9-B14-C13;
A9-B14-C19;
A9-B14-C25;
A1-B14-C34;
A1-B14-C40;
A1-B14-C46;
A2-B14-C6;
A2-B14-C12;
A2-B14-C18;
A2-B14-C24;
A2-B14-C30;
A2-B14-C36;
A2-B14-C42;
A3-B14-C2;
A3-B14-C8;
A3-B14-C14;
A3-B14-C20;
A3-B14-C26;
A3-B14-C32;
A3-B14-C38;
A3-B14-C44;
A4-B14-C4;
A4-B14-C10;
A4-B14-C16;
A4-B14-C22;
A4-B14-C28;
A4-B14-C34;
A4-B14-C40;
A4-B14-C46;
A5-B14-C6;
A5-B14-C12;
A5-B14-C18;
A5-B14-C24;
A5-B14-C30;
A5-B14-C36;
A5-B14-C42;
A6-B14-C2;
A6-B14-C8;
A6-B14-C14;
A6-B14-C20;
A6-B14-C26;
A6-B14-C32;
A6-B14-C38;
A6-B14-C44;
A7-B14-C4;
A7-B14-C10;
A7-B14-C16;
A7-B14-C22;
A7-B14-C28;
A7-B14-C34;
A7-B14-C40;
A7-B14-C46;
A8-B14-C6;
A8-B14-C12;
A8-B14-C18;
A8-B14-C24;
A8-B14-C30;
A8-B14-C36;
A8-B14-C42;
A9-B14-C2;
A9-B14-C8;
A9-B14-C14;
A9-B14-C20;
A9-B14-C26;
A1-B14-C35;
A1-B14-C41;
A2-B14-C1;
A2-B14-C7;
A2-B14-C13;
A2-B14-C19;
A2-B14-C25;
A2-B14-C31;
A2-B14-C37;
A2-B14-C43;
A3-B14-C3;
A3-B14-C9;
A3-B14-C15;
A3-B14-C21;
A3-B14-C27;
A3-B14-C33;
A3-B14-C39;
A3-B14-C45;
A4-B14-C5;
A4-B14-C11;
A4-B14-C17;
A4-B14-C23;
A4-B14-C29;
A4-B14-C35;
A4-B14-C41;
A5-B14-C1;
A5-B14-C7;
A5-B14-C13;
A5-B14-C19;
A5-B14-C25;
A5-B14-C31;
A5-B14-C37;
A5-B14-C43;
A6-B14-C3;
A6-B14-C9;
A6-B14-C15;
A6-B14-C21;
A6-B14-C27;
A6-B14-C33;
A6-B14-C39;
A6-B14-C45;
A7-B14-C5;
A7-B14-C11;
A7-B14-C17;
A7-B14-C23;
A7-B14-C29;
A7-B14-C35;
A7-B14-C41;
A8-B14-C1;
A8-B14-C7;
A8-B14-C13;
A8-B14-C19;
A8-B14-C25;
A8-B14-C31;
A8-B14-C37;
A8-B14-C43;
A9-B14-C3;
A9-B14-C9;
A9-B14-C15;
A9-B14-C21;
A9-B14-C27;
A1-B14-C36;
A1-B14-C42;
A2-B14-C2;
A2-B14-C8;
A2-B14-C14;
A2-B14-C20;
A2-B14-C26;
A2-B14-C32;
A2-B14-C38;
A2-B14-C44;
A3-B14-C4;
A3-B14-C10;
A3-B14-C16;
A3-B14-C22;
A3-B14-C28;
A3-B14-C34;
A3-B14-C40;
A3-B14-C46;
A4-B14-C6;
A4-B14-C12;
A4-B14-C18;
A4-B14-C24;
A4-B14-C30;
A4-B14-C36;
A4-B14-C42;
A5-B14-C2;
A5-B14-C8;
A5-B14-C14;
A5-B14-C20;
A5-B14-C26;
A5-B14-C32;
A5-B14-C38;
A5-B14-C44;
A6-B14-C4;
A6-B14-C10;
A6-B14-C16;
A6-B14-C22;
A6-B14-C28;
A6-B14-C34;
A6-B14-C40;
A6-B14-C46;
A7-B14-C6;
A7-B14-C12;
A7-B14-C18;
A7-B14-C24;
A7-B14-C30;
A7-B14-C36;
A7-B14-C42;
A8-B14-C2;
A8-B14-C8;
A8-B14-C14;
A8-B14-C2O;
A8-B14-C26;
A8-B14-C32;
A8-B14-C38;
A8-B14-C44;
A9-B14-C4;
A9-B14-C10;
A9-B14-C16;
A9-B14-C22;
A9-B14-C28;
• · · · • · · · ·
A1-B14-C37;
A1-B14-C43;
A2-B14-C3;
A2-B14-C9;
A2-B14-C15;
A2-B14-C21;
A2-B14-C27;
A2-B14-C33;
A2-B14-C39;
A2-B14-C45;
A3-B14-C5;
A3-B14-C11;
A3-B14-C17;
A3-B14-C23;
A3-B14-C29;
A3-B14-C35;
A3-B14-C41;
A4-B14-C1;
A4-B14-C7;
A4-B14-C13;
A4-B14-C19;
A4-B14-C25;
A4-B14-C31;
A4-B14-C37;
A4-B14-C43;
A5-B14-C3;
A5-B14-C9;
A5-B14-C15;
A5-B14-C21;
A5-B14-C27;
A5-B14-C33;
A5-B14-C39;
A5-B14-C45;
A6-B14-C5;
A6-B14-C11;
A6-B14-C17;
A6-B14-C23;
A6-B14-C29;
A6-B14-C35;
A6-B14-C41;
A7-B14-C1;
A7-B14-C7;
A7-B14-C13;
A7-B14-C19;
A7-B14-C25;
A7-B14-C31;
A7-B14-C37;
A7-B14-C43;
A8-B14-C3;
A8-B14-C9;
A8-B14-C15;
A8-B14-C21;
A8-B14-C27;
A8-B14-C33;
A8-B14-C39;
A8-B14-C45;
A9-B14-C5;
A9-B14-C11;
A9-B14-C17;
A9-B14-C23;
A9-B14-C29;
A1-B14-C38;
A1-B14-C44;
A2-B14-C4;
A2-B14-C10;
A2-B14-C16;
A2-B14-C22;
A2-B14-C28;
A2-B14-C34;
A2-B14-C40;
A2-B14-C46;
A3-B14-C6;
A3-B14-C12;
A3-B14-C18;
A3-B14-C24;
A3-B14-C30;
A3-B14-C36;
A3-B14-C42;
A4-B14-C2;
A4-B14-C8;
A4-B14-C14;
A4-B14-C20;
A4-B14-C26;
A4-B14-C32;
A4-B14-C38;
A4-B14-C44;
A5-B14-C4;
A5-B14-C10;
A5-B14-C16;
A5-B14-C22;
A5-B14-C28;
A5-B14-C34;
A5-B14-C40;
A5-B14-C46;
A6-B14-C6;
A6-B14-C12;
A6-B14-C18;
A6-B14-C24;
A6-B14-C30;
A6-B14-C36;
A6-B14-C42;
A7-B14-C2;
A7-B14-C8;
A7-B14-C14;
A7-B14-C20;
A7-B14-C26;
A7-B14-C32;
A7-B14-C38;
A7-B14-C44;
A8-B14-C4;
A8-B14-C10;
A8-B14-C16;
A8-B14-C22;
A8-B14-C28;
A8-B14-C34;
A8-B14-C40;
A8-B14-C46;
A9-B14-C6;
A9-B14-C12;
A9-B14-C18;
A9-B14-C24;
A9-B14-C30;
• · · · · ·· · · ·· • · · · ··· ···· • · ····· ·· · • ··· ·· ··· · ·
- Λ Λ · · ···· ···
104 ....... ·· ·· ·♦ ····
A9-B14-C31; A9-B14-C32; A9-B14-C33; A9-B14-C34; A9-B14-C35; A9-B14-C36;
A9-B14-C37; A9-B14-C38; A9-B14-C39; A9-B14-C40; A9-B14-C41; A9-B14-C42;
A9-B14-C43; A9-B14-C44; A9-B14-C45; A9-B14-C46; A10-B14-C1; A10-B14-C2;
A10-B14-C3; A10-B14-C4; A10-B14-C5; A10-B14-C6; A10-B14-C7; A10-B14-C8;
A10-B14-C9; Α10-Β14- C10; Α1Ο-Β14- C11; Α10-Β14- C12; Α10-Β14- C13; Α10-Β14- C14;
Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14- Α10-Β14-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C4 4;
Α10-Β14C4 5; Α10-Β14C4 6; A11-B14-C1; A11-B14-C2; A11-B14-C3; A11-B14-C4;
A11-B14-C5; A11-B14-C6; A11-B14-C7; A11-B14-C8; A11-B14-C9; Α11-Β14- C10;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C11; C12; C13; C14; C15; C16;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14- Α11-Β14-
C41; C42; C4 3; C4 4; C4 5; C46;
A12-B14-C1; A12-B14-C2; A12-B14-C3; A12-B14-C4; A12-B14-C5; A12-B14-C6;
A12-B14-C7; A12-B14-C8; A12-B14-C9; Α12-Β14- C10; Α12-Β14- C11; Α12-Β14- C12;
Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14- Α12-Β14-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C4 2;
Α12-Β14- C4 3; Α12-Β14C4 4; Α12-Β14- C45; Α12-Β14C4 6; A13-B14-C1; A13-B14-C2;
A13-B14-C3; A13-B14-C4; A13-B14-C5; A13-B14-C6; A13-B14-C7; A13-B14-C8;
A13-B14-C9; Α13-Β14- C1O; Α13-Β14- C11; Α13-Β14- C12; Α13-Β14- C13; Α13-Β14- C14;
Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-ΒΙ4- Α13-Β14- Α13-Β14-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14- Α13-Β14-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
Α13-Β14- Α13-Β14- A14-B14-C1; A14-B14-C2; A14-B14-C3; A14-B14-C4;
105 • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···«
C4 5; C4 6;
A14-B14-C5; A14-B14-C6; A14-B14-C7; A14-B14-C8; A14-B14-C9; A14-B14- C10;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
C23; C24; C25; C26; 021; C28;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14- A14-B14-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A15-B14-C1; A15-B14-C2; A15-B14-C3; A15-B14-C4; A15-B14-C5; A15-B14-C6;
A15-B14-C7; A15-B14-C8; A15-B14-C9; A15-B14- C10; A15-B14- Cll; A15-B14- C12;
A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14-
C25; C2 6; C27; C28; C29; C30;
A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14- A15-B14-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
A15-B14C4 3; A15-B14C4 4; A15-B14C4 5; A15-B14C4 6; A16-B14-C1; A16-B14-C2;
A16-B14-C3; A16-B14-C4; A16-B14-C5; A16-B14-C6; A16-B14-C7; A16-B14-C8;
A16-B14-C9; A16-B14- C10; A16-B14- Cll; A16-B14- C12; A16-B14- C13; A16-B14- C14;
A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14- A16-B14-
C39; C40; C41; C42; C43; C4 4;
A16-B14- C45; A16-B14- C4 6; A17-B14-C1; A17-B14-C2; A17-B14-C3; A17-B14-C4;
A17-B14-C5; A17-B14-C6; A17-B14-C7; A17-B14-C8; A17-B14-C9; A17-B14- C10;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-BI4- A17-B14-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14- A17-B14-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C4 6;
A18-B14-C1; A18-B14-C2; A18-B14-C3; A18-B14-C4; A18-B14-C5; A18-B14-C6;
A18-B14-C7; A18-B14-C8; A18-B14-C9; A18-B14- A18-B14- A18-B14-
106 ·· ·· • » · · • · ·
A18-B14C13;
A18-B14C19;
A18-B14C25;
A18-B14C31;
A18-B14C37;
A18-B14C43;
A19-B14-C3;
A19-B14-C9;
A19-B14C15;
A19-B14C21;
A19-B14C27;
A19-B14C33;
A19-B14C39;
A19-B14C4 5;
A20-B14-C5;
A20-B14Cll;
A20-B14C17;
A20-B14C23;
A20-B14C29;
A20-B14C35;
A20-B14C41;
A21-B14-C1;
A21-B14-C7;
A21-B14C13;
A21-B14C19;
A21-B14C25;
A21-B14C31;
A21-B14C37;
A21-B14C4 3;
A22-B14-C3;
A22-B14-C9;
A22-B14A18-B14C14;
A18-B14C20;
A18-B14C26;
A18-B14C32;
A18-B14C38;
A18-B14C44;
A19-B14-C4;
A19-B14C10;
A19-B14C16;
A19-B14C22;
A19-B14C28;
A19-B14C34;
A19-B14C4 0;
A19-B14C4 6;
A20-B14-C6;
A20-B14C12;
A20-B14C18;
A20-B14C24;
A20-B14C30;
A20-B14C36;
A20-B14C42;
A21-B14-C2;
A21-B14-C8;
A21-B14C14;
A21-B14C20;
A21-B14C26;
A21-B14C32;
A21-B14C38;
A21-B14C44;
A22-B14-C4;
A22-B14C10;
A22-B14A18-B14C15;
A18-B14C21;
A18-B14C27;
A18-B14C33;
A18-B14C39;
A18-B14C45;
A19-B14-C5;
A19-B14Cll;
A19-B14C17;
A19-B14C23;
A19-B14C2 9;
A19-B14C35;
A19-B14C41;
A20-B14-C1;
A20-B14-C7;
A20-B14C13;
A20-B14C19;
A20-B14C25;
A20-B14C31;
A20-B14C37;
A20-B14C4 3;
A21-B14-C3;
A21-B14-C9;
A21-B14C15;
A21-B14C21;
A21-B14C27;
A21-B14C33;
A21-B14C39;
A21-B14C45;
A22-B14-C5;
A22-B14Cll;
A22-B14C10;
A18-B14C16;
A18-B14C22;
A18-B14C28;
A18-B14C34;
A18-B14C40;
A18-B14C4 6;
A19-B14-C6;
A19-B14C12;
A19-B14C18;
A19-B14C24;
A19-B14C30;
A19-B14C36;
A19-B14C42;
A20-B14-C2;
A20-B14-C8;
A20-B14C14;
A20-B14C20;
A20-B14C26;
A20-B14C32;
A20-B14C38;
A20-B14C4 4;
A21-B14-C4;
A21-B14C10;
A21-B14C16;
A21-B14C22;
A21-B14C28;
A21-B14C34;
A21-B14C4 0;
A21-B14C4 6;
A22-B14-C6;
A22-B14C12;
A22-B14Cll;
A18-B14C17;
A18-B14C23;
A18-B14C29;
A18-B14C35;
A18-B14C41;
A19-B14-C1;
A19-B14-C7;
A19-B14C13;
A19-B14C19;
A19-B14C25;
A19-B14C31;
A19-B14C37;
A19-B14C4 3;
A20-B14-C3;
A20-B14-C9;
A20-B14C15;
A20-B14C21;
A20-B14C27;
A20-B14C33;
A20-B14C39;
A20-B14C45;
A21-B14-C5;
A21-B14Cll;
A21-B14C17;
A21-B14C23;
A21-B14C29;
A21-B14C35;
A21-B14C41;
A22-B14-C1;
A22-B14-C7;
A22-B14C13;
A22-B14C12;
A18-B14C18;
A18-B14C24;
A18-B14C30;
A18-B14C36;
A18-B14C42;
A19-B14-C2;
A19-B14-C8;
A19-B14C14;
A19-B14C20;
A19-B14C26;
A19-B14C32;
A19-B14C38;
A19-B14C4 4;
A20-B14-C4;
A20-B14C10;
A20-B14C16;
A20-B14C22;
A20-B14C28;
A20-B14C34;
A20-B14C40;
A20-B14C4 6;
A21-B14-C6;
A21-B14C12;
A21-B14C18;
A21-B14C24;
A21-B14C30;
A21-B14C36;
A21-B14C42;
A22-B14-C2;
A22-B14-C8;
A22-B14C14;
A22-B14-
107 ·· ·· • · · ·
C15;
A22-B14C21;
A22-B14C27;
A22-B14C33;
A22-B14C39;
A22-B14C4 5;
A23-B14-C5;
A23-B14Cll;
A23-B14C17;
A23-B14C23;
A23-B14C2 9;
A23-B14C35;
A23-B14C41;
A24-B14-C1;
A24-B14-C7;
A24-B14C13;
A24-B14C19;
A24-B14C25;
A24-B14C31;
A24-B14C37;
A24-B14C4 3;
A25-B14-C3;
A25-B14-C9;
A25-B14C15;
A25-B14C21;
A25-B14C27;
A25-B14C33;
A25-B14C39;
A25-B14C45;
A26-B14-C5;
A26-B14Cll;
A26-B14C17;
Cl 6;
A22-B14C22;
A22-B14C28;
A22-B14C34;
A22-B14C4 0;
A22-B14C4 6;
A23-B14-C6;
A23-B14C12;
A23-B14C18;
A23-B14C24;
A23-B14C30;
A23-B14C36;
A23-B14C42;
A24-B14-C2;
A24-B14-C8;
A24-B14C14;
A24-B14C20;
A24-B14C26;
A24-B14C32;
A24-B14C38;
A24-B14C4 4;
A25-B14-C4;
A25-B14C10;
A25-B14C16;
A25-B14C22;
A25-B14C28;
A25-B14C34;
A25-B14C40;
A25-B14C4 6;
A26-B14-C6;
A26-B14C12;
A26-B14C18;
C17;
A22-B14C23;
A22-B14C29;
A22-B14C35;
A22-B14C41;
A23-B14-C1;
A23-B14-C7;
A23-B14C13;
A23-B14C19;
A23-B14C25;
A23-B14C31;
A23-B14C37;
A23-B14C43;
A24-B14-C3;
A24-B14-C9;
A24-B14C15;
A24-B14C21;
A24-B14C27;
A24-B14C33;
A24-B14C39;
A24-B14C45;
A25-B14-C5;
A25-B14Cll;
A25-B14C17;
A25-B14C23;
A25-B14C29;
A25-B14C35;
A25-B14C41;
A26-B14-C1;
A26-B14-C7;
A26-B14C13;
A26-B14C19;
Cl 8;
A22-B14C24;
A22-B14C30;
A22-B14C36;
A22-B14C42;
A23-B14-C2;
A23-B14-C8;
A23-B14C14;
A23-B14C20;
A23-B14C26;
A23-B14C32;
A23-B14C38;
A23-B14C44;
A24-B14-C4;
A24-B14C10;
A24-B14C16;
A24-B14C22;
A24-B14C28;
A24-B14C34;
A24-B14C4 0;
A24-B14C4 6;
A25-B14-C6;
A25-B14C12;
A25-B14C18;
A25-B14C24;
A25-B14C30;
A25-B14C36;
A25-B14C42;
A26-B14-C2;
A26-B14-C8;
A26-B14C14;
A26-B14C20;
C19;
A22-B14C25;
A22-B14C31;
A22-B14C37;
A22-B14C43;
A23-B14-C3;
A23-B14-C9;
A23-B14C15;
A23-B14C21;
A23-B14C27;
A23-B14C33;
A23-B14C39;
A23-B14C4 5;
A24-B14-C5;
A24-B14Cll;
A24-B14C17;
A24-B14C23;
A24-B14C2 9;
A24-B14C35;
A24-B14C41;
A25-B14-C1;
A25-B14-C7;
A25-B14C13;
A25-B14C19;
A25-B14C25;
A25-B14C31;
A25-B14C37;
A25-B14C43;
A26-B14-C3;
A26-B14-C9;
A26-B14C15;
A26-B14C21;
C20;
A22-B14C26;
A22-B14C32;
A22-B14C38;
A22-B14C44;
A23-B14-C4;
A23-B14C10;
A23-B14C16;
A23-B14C22;
A23-B14C28;
A23-B14C34;
A23-B14C40;
A23-B14C4 6;
A24-B14-C6;
A24-B14C12;
A24-B14C18;
A24-B14C24;
A24-B14C30;
A24-B14C36;
A24-B14C42;
A25-B14-C2;
A25-B14-C8;
A25-B14C14;
A25-B14C20;
A25-B14C26;
A25-B14C32;
A25-B14C38;
A25-B14C4 4;
A26-B14-C4;
A26-B14C10;
A26-B14C16;
A26-B14C22;
108
A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14- A26-B14-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A27-B14-C1; A27-B14-C2; A27-B14-C3; A27-B14-C4; A27-B14-C5; A27-B14-C6;
A27-B14-C7; A27-B14-C8; A27-B14-C9; A27-B14- A27-B14- A27-B14-
A27-B14- A27-B14- A27-B14- C1O; A27-B14- Cll; A27-B14- C12; A27-B14-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A27-B14- A27-B14- A27-B14- A27-B14- A28-B14-C1; A28-B14-C2;
C43; A28-B14-C3; C4 4; A28-B14-C4; C45; A28-B14-C5; C4 6; A28-B14-C6; A28-B14-C7; A28-B14-C8;
A28-B14-C9; A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14-
A28-B14- C1O; A28-B14- Cll; A28-B14- C12; A28-B14- C13; A28-B14- C14; A28-B14-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14- A28-B14-
C39; C4O; C41; C42; C4 3; C4 4;
A28-B14- A28-B14- A1-B15-C1; A1-B15-C2; A1-B15-C3; A1-B15-C4;
C4 5; A1-B15-C5; C4 6; A1-B15-C6; A1-B15-C7; A1-B15-C8; A1-B15-C9; A1-B15-C10;
A1-B15-C11; A1-B15-C12; A1-B15-C13; A1-B15-C14; A1-B15-C15; A1-B15-C16;
A1-B15-C17; A1-B15-C18; A1-B15-C19; A1-B15-C20; A1-B15-C21; A1-B15-C22;
A1-B15-C23; A1-B15-C24; A1-B15-C25; A1-B15-C26; A1-B15-C27; A1-B15-C28;
A1-B15-C29; A1-B15-C30; A1-B15-C31; A1-B15-C32; A1-B15-C33; A1-B15-C34;
A1-B15-C35; A1-B15-C36; A1-B15-C37; A1-B15-C38; A1-B15-C39; A1-B15-C40;
A1-B15-C41; A1-B15-C42; A1-B15-C43; A1-B15-C44; A1-B15-C45; A1-B15-C46;
A2-B15-C1; A2-B15-C2; A2-B15-C3; A2-B15-C4; A2-B15-C5; A2-B15-C6;
A2-B15-C7; A2-B15-C8; A2-B15-C9; A2-B15-C10; A2-B15-C11; A2-B15-C12;
A2-B15-C13; A2-B15-C14; A2-B15-C15; A2-B15-C16; A2-B15-C17; A2-B15-C18;
A2-B15-C19; A2-B15-C20; A2-B15-C21; A2-B15-C22; A2-B15-C23; A2-B15-C24;
A2-B15-C25; A2-B15-C26; A2-B15-C27; A2-B15-C28; A2-B15-C29; A2-B15-C30;
A2-B15-C31; A2-B15-C32; A2-B15-C33; A2-B15-C34; A2-B15-C35; A2-B15-C36;
A2-B15-C37; A2-B15-C38; A2-B15-C39; A2-B15-C40; A2-B15-C41; A2-B15-C42;
A2-B15-C43; A2-B15-C44; A2-B15-C45; A2-B15-C46; A3-B15-C1; A3-B15-C2;
A3-B15-C3; A3-B15-C4; A3-B15-C5; A3-B15-C6; A3-B15-C7; A3-B15-C8;
A3-B15-C9; A3-B15-C10; A3-B15-C11; A3-B15-C12; A3-B15-C13; A3-B15-C14;
A3-B15-C15; A3-B15-C16; A3-B15-C17; A3-B15-C18; A3-B15-C19; A3-B15-C20;
A3-B15-C21; A3-B15-C22; A3-B15-C23; A3-B15-C24; A3-B15-C25; A3-B15-C26;
A3-B15-C27; A3-B15-C28; A3-B15-C29; A3-B15-C30; A3-B15-C31; A3-B15-C32;
A3-B15-C33; A3-B15-C34; A3-B15-C35; A3-B15-C36; A3-B15-C37; A3-B15-C38;
A3-B15-C39; A3-B15-C40; A3-B15-C41; A3-B15-C42; A3-B15-C43; A3-B15-C44;
A3-B15-C45; A3-B15-C46; A4-B15-C1; A4-B15-C2; A4-B15-C3; A4-B15-C4;
• · · ·· ·♦ · * ·· ··· · · · »··· • · ····· · · · • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· «· ····
A4-B15-C5; A4-B15-C6; A4-B15-C7; A4-B15-C8; A4-B15-C9; A4-B15-C10;
A4-B15-C11; A4-B15-C12; A4-B15-C13; A4-B15-C14; A4-B15-C15; A4-B15-C16;
A4-B15-C17; A4-B15-C18; A4-B15-C19; A4-B15-C20; A4-B15-C21; A4-B15-C22;
A4-B15-C23; A4-B15-C24; A4-B15-C25; A4-B15-C26; A4-B15-C27; A4-B15-C28;
A4-B15-C29; A4-B15-C30; A4-B15-C31; A4-B15-C32; A4-B15-C33; A4-B15-C34;
A4-B15-C35; A4-B15-C36; A4-B15-C37; A4-B15-C38; A4-B15-C39; A4-B15-C40;
A4-B15-C41; A4-B15-C42; A4-B15-C43; A4-B15-C44; A4-B15-C45; A4-B15-C46;
A5-B15-C1; A5-B15-C2; A5-B15-C3; A5-B15-C4; A5-B15-C5; A5-B15-C6;
A5-B15-C7; A5-B15-C8; A5-B15-C9; A5-B15-C10; A5-B15-C11; A5-B15-C12;
A5-B15-C13; A5-B15-C14; A5-B15-C15; A5-B15-C16; A5-B15-C17; A5-B15-C18;
A5-B15-C19; A5-B15-C20; A5-B15-C21; A5-B15-C22; A5-B15-C23; A5-B15-C24;
A5-B15-C25; A5-B15-C26; A5-B15-C27; A5-B15-C28; A5-B15-C29; A5-B15-C30;
A5-B15-C31; A5-B15-C32; A5-B15-C33; A5-B15-C34; A5-B15-C35; A5-B15-C36;
A5-B15-C37; A5-B15-C38; A5-B15-C39; A5-B15-C40; A5-B15-C41; A5-B15-C42;
A5-B15-C43; A5-B15-C44; A5-B15-C45; A5-B15-C46; A6-B15-C1; A6-B15-C2;
A6-B15-C3; A6-B15-C4; A6-B15-C5; A6-B15-C6; A6-B15-C7; A6-B15-C8;
A6-B15-C9; A6-B15-C10; A6-B15-C11; A6-B15-C12; A6-B15-C13; A6-B15-C14;
A6-B15-C15; A6-B15-C16; A6-B15-C17; A6-B15-C18; A6-B15-C19; A6-B15-C20;
A6-B15-C21; A6-B15-C22; A6-B15-C23; A6-B15-C24; A6-B15-C25; A6-B15-C26;
A6-B15-C27; A6-B15-C28; A6-B15-C29; A6-B15-C30; A6-B15-C31; A6-B15-C32;
A6-B15-C33; A6-B15-C34; A6-B15-C35; A6-B15-C36; A6-B15-C37; A6-B15-C38;
A6-B15-C39; A6-B15-C40; A6-B15-C41; A6-B15-C42; A6-B15-C43; A6-B15-C44;
A6-B15-C45; A6-B15-C46; A7-B15-C1; A7-B15-C2; A7-B15-C3; A7-B15-C4;
A7-B15-C5; A7-B15-C6; A7-B15-C7; A7-B15-C8; A7-B15-C9; A7-B15-C10;
A7-B15-C11; A7-B15-C12; A7-B15-C13; A7-B15-C14; A7-B15-C15; A7-B15-C16;
A7-B15-C17; A7-B15-C18; A7-B15-C19; A7-B15-C20; A7-B15-C21; A7-B15-C22;
A7-B15-C23; A7-B15-C24; A7-B15-C25; A7-B15-C26; A7-B15-C27; A7-B15-C28;
A7-B15-C29; A7-B15-C30; A7-B15-C31; A7-B15-C32; A7-B15-C33; A7-B15-C34;
A7-B15-C35; A7-B15-C36; A7-B15-C37; A7-B15-C38; A7-B15-C39; A7-B15-C40;
A7-B15-C41; A7-B15-C42; A7-B15-C43; A7-B15-C44; A7-B15-C45; A7-B15-C46;
A8-B15-C1; A8-B15-C2; A8-B15-C3; A8-B15-C4; A8-B15-C5; A8-B15-C6;
A8-B15-C7; A8-B15-C8; A8-B15-C9; A8-B15-C10; A8-B15-C11; A8-B15-C12;
A8-B15-C13; A8-B15-C14; A8-B15-C15; A8-B15-C16; A8-B15-C17; A8-B15-C18;
A8-B15-C19; A8-B15-C20; A8-B15-C21; A8-B15-C22; A8-B15-C23; A8-B15-C24;
A8-B15-C25; A8-B15-C26; A8-B15-C27; A8-B15-C28; A8-B15-C29; A8-B15-C30;
A8-B15-C31; A8-B15-C32; A8-B15-C33; A8-B15-C34; A8-B15-C35; A8-B15-C36;
A8-B15-C37; A8-B15-C38; A8-B15-C39; A8-B15-C40; A8-B15-C41; A8-B15-C42;
A8-B15-C43; A8-B15-C44; A8-B15-C45; A8-B15-C46; A9-B15-C1; A9-B15-C2;
A9-B15-C3; A9-B15-C4; A9-B15-C5; A9-B15-C6; A9-B15-C7; A9-B15-C8;
A9-B15-C9; A9-B15-C10; A9-B15-C11; A9-B15-C12; A9-B15-C13; A9-B15-C14;
A9-B15-C15; A9-B15-C16; A9-B15-C17; A9-B15-C18; A9-B15-C19; A9-B15-C20;
A9-B15-C21; A9-B15-C22; A9-B15-C23; A9-B15-C24; A9-B15-C25; A9-B15-C26;
A9-B15-C27; A9-B15-C28; A9-B15-C29; A9-B15-C30; A9-B15-C31; A9-B15-C32;
A9-B15-C33; A9-B15-C34; A9-B15-C35; A9-B15-C36; A9-B15-C37; A9-B15-C38;
A9-B15-C39; A9-B15-C40; A9-B15-C41; A9-B15-C42; A9-B15-C43; A9-B15-C44;
A9-B15-C45; A9-B15-C46; A10-B15-C1; A10-B15-C2; A10-B15-C3; A10-B15-C4;
A10-B15-C5; A10-B15-C6; A10-B15-C7; A10-B15-C8; A10-B15-C9; A10-B15- C10;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15- A10-B15-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C46;
A11-B15-C1; A11-B15-C2; A11-B15-C3; A11-B15-C4; A11-B15-C5; A11-B15-C6;
110
A11-B15-C7;
A11-B15C13;
A11-B15C19;
A11-B15C25;
A11-B15C31;
A11-B15C37;
A11-B15C43;
A12-B15-C3;
A12-B15-C9;
A12-B15C15;
A12-B15C21;
A12-B15C27;
A12-B15C33;
A12-B15C39;
A12-B15C4 5;
A13-B15-C5;
A13-B15Cll;
A13-B15C17;
A13-B15C23;
A13-B15C29;
A13-B15C35;
A13-B15C41;
A14-B15-C1;
A14-B15-C7;
A14-B15C13;
A14-B15C19;
A14-B15C25;
A14-B15C31;
A14-B15C37;
A14-B15C4 3;
A15-B15-C3;
A15-B15-C9;
A11-B15-C8;
A11-B15C14;
A11-B15C20;
A11-B15C26;
A11-B15C32;
A11-B15C38;
A11-B15C4 4;
A12-B15-C4;
A12-B15C10;
A12-B15C16;
A12-B15C22;
A12-B15C28;
A12-B15C34;
A12-B15C4 0;
A12-B15C4 6;
A13-B15-C6;
A13-B15C12;
A13-B15C18;
A13-B15C24;
A13-B15C30;
A13-B15C36;
A13-B15C42;
A14-B15-C2;
A14-B15-C8;
A14-B15C14;
A14-B15C20;
A14-B15C26;
A14-B15C32;
A14-B15C38;
A14-B15C4 4;
A15-B15-C4;
A15-B15C10;
A11-B15-C9;
A11-B15C15;
A11-B15C21;
A11-B15C27;
A11-B15C33;
A11-B15C39;
A11-B15C45;
A12-B15-C5;
A12-B15Cll;
A12-B15C17;
A12-B15C23;
A12-B15C29;
A12-B15C35;
A12-B15C41;
A13-B15-C1;
A13-B15-C7;
A13-B15C13;
A13-B15C19;
A13-B15C25;
A13-B15C31;
A13-B15C37;
A13-B15C43;
A14-B15-C3;
A14-B15-C9;
A14-B15C15;
A14-B15C21;
A14-B15C27;
A14-B15C33;
A14-B15C39;
A14-B15C45;
A15-B15-C5;
A15-B15Cll;
A11-B15C10;
A11-B15C16;
A11-B15C22;
A11-B15C28;
A11-B15C34;
A11-B15C40;
A11-B15C4 6;
A12-B15-C6;
A12-B15C12;
A12-B15C18;
A12-B15C24;
A12-B15C30;
A12-B15C36;
A12-B15C42;
A13-B15-C2;
A13-B15-C8;
A13-B15C14;
A13-B15C20;
A13-B15C26;
A13-B15C32;
A13-B15C38;
A13-B15C4 4;
A14-B15-C4;
A14-B15C10;
A14-B15C16;
A14-B15C22;
A14-B15C28;
A14-B15C34;
A14-B15C4 0;
A14-B15C4 6;
A15-B15-C6;
A15-B15C12;
A11-B15Cll;
A11-B15C17;
A11-B15C23;
A11-B15C29;
A11-B15C35;
A11-B15C41;
A12-B15-C1;
A12-B15-C7;
A12-B15C13;
A12-B15C19;
A12-B15C25;
A12-B15C31;
A12-B15C37;
A12-B15C4 3;
A13-B15-C3;
A13-B15-C9;
A13-B15C15;
A13-B15C21;
A13-B15C27;
A13-B15C33;
A13-B15C39;
A13-B15C45;
A14-B15-C5;
A14-B15Cll;
A14-B15C17;
A14-B15C23;
A14-B15C29;
A14-B15C35;
A14-B15C41;
A15-B15-C1;
A15-B15-C7;
A15-B15C13;
A11-B15C12;
A11-B15C18;
A11-B15C24;
A11-B15C30;
A11-B15C36;
A11-B15C42;
A12-B15-C2;
A12-B15-C8;
A12-B15C14;
A12-B15C20;
A12-B15C26;
A12-B15C32;
A12-B15C38;
A12-B15C4 4;
A13-B15-C4;
A13-B15C10;
A13-B15C16;
A13-B15C22;
A13-B15C28;
A13-B15C34;
A13-B15C40;
A13-B15C4 6;
A14-B15-C6;
A14-B15C12;
A14-B15C18;
A14-B15C24;
A14-B15C30;
A14-B15C36;
A14-B15C42;
A15-B15-C2;
A15-B15-C8;
A15-B15C14;
111 • 4 · · 4 · · • · ·· · · · • · · * · · · • 4 ·* • · · ·
A15-B15C15;
A15-B15C21;
A15-B15C27;
A15-B15C33;
A15-B15C39;
A15-B15C4 5;
A16-B15-C5;
A16-B15Cll;
A16-B15C17;
A16-B15C23;
A16-B15C2 9;
A16-B15C35;
A16-B15C41;
A17-B15-C1;
A17-B15-C7;
A17-B15C13;
A17-B15C19;
A17-B15C25;
A17-B15C31;
A17-B15C37;
A17-B15C4 3;
A18-B15-C3;
A18-B15-C9;
A18-B15C15;
A18-B15C21;
A18-B15C27;
A18-B15C33;
A18-B15C39;
A18-B15C4 5;
A19-B15-C5;
A19-B15Cll;
A19-B15A15-B15C16;
A15-B15C22;
A15-B15C28;
A15-B15C34;
A15-B15C40;
A15-B15C4 6;
A16-B15-C6;
A16-B15C12;
A16-B15C18;
A16-B15C24;
A16-B15C30;
A16-B15C36;
A16-B15C42;
A17-B15-C2;
A17-B15-C8;
A17-B15C14;
A17-B15C20;
A17-B15C2 6;
A17-B15C32;
A17-B15C38;
A17-B15C4 4;
A18-B15-C4;
A18-B15C10;
A18-B15C16;
A18-B15C22;
A18-B15C28;
A18-B15C34;
A18-B15C40;
A18-B15C4 6;
A19-B15-C6;
A19-B15C12;
A19-B15A15-B15C17;
A15-B15C23;
A15-B15C29;
A15-B15C35;
A15-B15C41;
A16-B15-C1;
A16-B15-C7;
A16-B15C13;
A16-B15C19;
A16-B15C25;
A16-B15C31;
A16-B15C37;
A16-B15C4 3;
A17-B15-C3;
A17-B15-C9;
A17-B15C15;
A17-B15C21;
A17-B15C27;
A17-B15C33;
A17-B15C39;
A17-B15C45;
A18-B15-C5;
A18-B15Cll;
A18-B15C17;
A18-B15C23;
A18-B15C29;
A18-B15C35;
A18-B15C41;
A19-B15-C1;
A19-B15-C7;
A19-B15C13;
A19-B15A15-B15C18;
A15-B15C24;
A15-B15C30;
A15-B15C36;
A15-B15C42;
A16-B15-C2;
A16-B15-C8;
A16-B15C14;
A16-B15C20;
A16-B15C26;
A16-B15C32;
A16-B15C38;
A16-B15C4 4;
A17-B15-C4;
A17-B15C1O;
A17-B15C16;
A17-B15C22;
A17-B15C28;
A17-B15C34;
A17-B15C40;
A17-B15C4 6;
A18-B15-C6;
A18-B15C12;
A18-B15C18;
A18-B15C24;
A18-B15C30;
A18-B15C36;
A18-B15C42;
A19-B15-C2;
A19-B15-C8;
A19-B15C14;
A19-B15A15-B15C19;
A15-B15C25;
A15-B15C31;
A15-B15C37;
A15-B15C43;
A16-B15-C3;
A16-B15-C9;
A16-B15C15;
A16-B15C21;
A16-B15C27;
A16-B15C33;
A16-B15C39;
A16-B15C45;
A17-B15-C5;
A17-B15Cll;
A17-B15C17;
A17-B15C23;
A17-B15C29;
A17-B15C35;
A17-B15C41;
A18-B15-C1;
A18-B15-C7;
A18-B15C13;
A18-B15C19;
A18-B15C25;
A18-B15C31;
A18-B15C37;
A18-B15C43;
A19-B15-C3;
A19-B15-C9;
A19-B15C15;
A19-B15A15-B15C20;
A15-B15C26;
A15-B15C32;
A15-B15C38;
A15-B15C44;
A16-B15-C4;
A16-B15C1O;
A16-B15C16;
A16-B15C22;
A16-B15C28;
A16-B15C34;
A16-B15C4 0;
A16-B15C4 6;
A17-B15-C6;
A17-B15C12;
A17-B15C18;
A17-B15C24;
A17-B15C30;
A17-B15C36;
A17-B15C42;
A18-B15-C2;
A18-B15-C8;
A18-B15C14;
A18-B15C20;
A18-B15C26;
A18-B15C32;
A18-B15C38;
A18-B15C4 4;
A19-B15-C4;
A19-B15C1O;
A19-B15C16;
A19-B15112 • «« * · · · « • · * · « »
C17;
A19-B15C23;
A19-B15C29;
A19-B15C35;
A19-B15C41;
A20-B15-C1;
A20-B15-C7;
A20-B15C13;
A20-B15C19;
A20-B15C25;
A20-B15C31;
A20-B15C37;
A20-B15C43;
A21-B15-C3;
A21-B15-C9;
A21-B15C15;
A21-B15C21;
A21-B15C27;
A21-B15C33;
A21-B15C39;
A21-B15C45;
A22-B15-C5;
A22-B15Cll;
A22-B15C17;
A22-B15C23;
A22-B15C29;
A22-B15C35;
A22-B15C41;
A23-B15-C1;
A23-B15-C7;
A23-B15C13;
A23-B15C19;
A23-B15C18;
A19-B15C24;
A19-B15C30;
A19-B15C36;
A19-B15C42;
A20-B15-C2;
A20-B15-C8;
A20-B15C14;
A20-B15C20;
A20-B15C26;
A20-B15C32;
A20-B15C38;
A20-B15C4 4;
A21-B15-C4;
A21-B15C10;
A21-B15C16;
A21-B15C22;
A21-B15C28;
A21-B15C34;
A21-B15C4O;
A21-B15C4 6;
A22-B15-C6;
A22-B15C12;
A22-B15C18;
A22-B15C24;
A22-B15C30;
A22-B15C36;
A22-B15C42;
A23-B15-C2;
A23-B15-C8;
A23-B15C14;
A23-B15C20;
A23-B15C19;
A19-B15C25;
A19-B15C31;
A19-B15C37;
A19-B15C43;
A20-B15-C3;
A20-B15-C9;
A20-B15C15;
A20-B15C21;
A20-B15C27;
A20-B15C33;
A20-B15C39;
A20-B15C45;
A21-B15-C5;
A21-B15Cll;
A21-B15C17;
A21-B15C23;
A21-B15C2 9;
A21-B15C35;
A21-B15C41;
A22-B15-C1;
A22-B15-C7;
A22-B15C13;
A22-B15C19;
A22-B15C25;
A22-B15C31;
A22-B15C37;
A22-B15C4 3;
A23-B15-C3;
A23-B15-C9;
A23-B15C15;
A23-B15C21;
A23-B15C20;
A19-B15C26;
A19-B15C32;
A19-B15C38;
A19-B15C44;
A20-B15-C4;
A20-B15C1O;
A20-B15C16;
A20-B15C22;
A20-B15C28;
A20-B15C34;
A20-B15C4O;
A20-B15C4 6;
A21-B15-C6;
A21-B15C12;
A21-B15C18;
A21-B15C24;
A21-B15C30;
A21-B15C36;
A21-B15C42;
A22-B15-C2;
A22-B15-C8;
A22-B15C14;
A22-B15C20;
A22-B15C26;
A22-B15C32;
A22-B15C38;
A22-B15C4 4;
A23-B15-C4;
A23-B15C1O;
A23-B15C16;
A23-B15C22;
A23-B15• · · a »99 ·· ««
C21;
A19-B15C27;
A19-B15C33;
A19-B15C39;
A19-B15C45;
A20-B15-C5;
A20-B15Cll;
A20-B15C17;
A20-B15C23;
A20-B15C29;
A20-B15C35;
A20-B15C41;
A21-B15-C1;
A21-B15-C7;
A21-B15C13;
A21-B15C19;
A21-B15C25;
A21-B15C31;
A21-B15C37;
A21-B15C4 3;
A22-B15-C3;
A22-B15-C9;
A22-B15C15;
A22-B15C21;
A22-B15C27;
A22-B15C33;
A22-B15C39;
A22-B15C45;
A23-B15-C5;
A23-B15Cll;
A23-B15C17;
A23-B15C23;
A23-B15» · a • A · « · ·
C22;
A19-B15C28;
A19-B15C34;
A19-B15C4O;
A19-B15C4 6;
A20-B15-C6;
A20-B15C12;
A20-B15C18;
A20-B15C24;
A20-B15C3O;
A20-B15C36;
A20-B15C42;
A21-B15-C2;
A21-B15-C8;
A21-B15C14;
A21-B15C20;
A21-B15C26;
A21-B15C32;
A21-B15C38;
A21-B15C4 4;
A22-B15-C4;
A22-B15C1O;
A22-B15C16;
A22-B15C22;
A22-B15C28;
A22-B15C34;
A22-B15C4O;
A22-B15C4 6;
A23-B15-C6;
A23-B15C12;
A23-B15C18;
A23-B15C24;
A23-B15113 ► · 0 ··
I · fc *
I 0 4 « »A 0«
0· ·00«
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A23-B15- A23-B15- A23-B15- A23-B15- A24-B15-C1; A24-B15-C2;
C4 3; A24-B15-C3; C4 4; A24-B15-C4; C4 5; A24-B15-C5; C4 6; A24-B15-C6; A24-B15-C7; A24-B15-C8;
A24-B15-C9; A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15-
A24-B15- C10; A24-B15- Cll; A24-B15- C12; A24-B15- C13; A24-B15- C14; A24-B15-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15- A24-B15-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
A24-B15- A24-B15- A25-B15-C1; A25-B15-C2; A25-B15-C3; A25-B15-C4;
C4 5; A25-B15-C5; C4 6; A25-B15-C6; A25-B15-C7; A25-B15-C8; A25-B15-C9; A25-B15-
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- C1O; A25-B15-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15- A25-B15-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A26-B15-C1; A26-B15-C2; A26-B15-C3; A26-B15-C4; A26-B15-C5; A26-B15-C6;
A26-B15-C7; A26-B15-C8; A26-B15-C9; A26-B15- A26-B15- A26-B15-
A26-B15- A26-B15- A26-B15- C1O; A26-B15- Cll; A26-B15- C12; A26-B15-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A26-B15- A26-B15- A26-B15- A26-B15- A27-B15-C1; A27-B15-C2;
C43; A27-B15-C3; C4 4; A27-B15-C4; C45; A27-B15-C5; C4 6; A27-B15-C6; A27-B15-C7; A27-B15-C8;
A27-B15-C9; A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15-
A27-B15- C1O; A27-B15- Cll; A27-B15- C12; A27-B15- C13; A27-B15- C14; A27-B15-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15-
C27; C28; C2 9; C30; C31; C32;
A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15-
• · · ·
114 • · · ·
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15- A27-B15-
C39; C40; C41; C42; C43; C44;
A27-B15- A27-B15- A28-B15-C1; A28-B15-C2; A28-B15-C3; A28-B15-C4;
C4 5; A28-B15-C5; C4 6; A28-B15-C6; A28-B15-C7; A28-B15-C8; A28-B15-C9; A28-B15-
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- C10; A28-B15-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15- A28-B15-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A1-B16-C1; A1-B16-C2; A1-B16-C3; A1-B16-C4; A1-B16-C5; A1-B16-C6;
A1-B16-C7; A1-B16-C8; A1-B16-C9; A1-B16-C10; A1-B16-C11; A1-B16-C12;
A1-B16-C13; A1-B16-C14; A1-B16-C15; A1-B16-C16; A1-B16-C17; A1-B16-C18;
A1-B16-C19; A1-B16-C20; A1-B16-C21; A1-B16-C22; A1-B16-C23; A1-B16-C24;
A1-B16-C25; A1-B16-C26; A1-B16-C27; A1-B16-C28; A1-B16-C29; A1-B16-C30;
A1-B16-C31; A1-B16-C32; A1-B16-C33; A1-B16-C34; A1-B16-C35; A1-B16-C36;
A1-B16-C37; A1-B16-C38; A1-B16-C39; A1-B16-C40; A1-B16-C41; A1-B16-C42;
A1-B16-C43; A1-B16-C44; A1-B16-C45; A1-B16-C46; A2-B16-C1; A2-B16-C2;
A2-B16-C3; A2-B16-C4; A2-B16-C5; A2-B16-C6; A2-B16-C7; A2-B16-C8;
A2-B16-C9; A2-B16-C10; A2-B16-C11; A2-B16-C12; A2-B16-C13; A2-B16-C14;
A2-B16-C15; A2-B16-C16; A2-B16-C17; A2-B16-C18; A2-B16-C19; A2-B16-C20;
A2-B16-C21; A2-B16-C22; A2-B16-C23; A2-B16-C24; A2-B16-C25; A2-B16-C26;
A2-B16-C27; A2-B16-C28; A2-B16-C29; A2-B16-C30; A2-B16-C31; A2-B16-C32;
A2-B16-C33; A2-B16-C34; A2-B16-C35; A2-B16-C36; A2-B16-C37; A2-B16-C38;
A2-B16-C39; A2-B16-C40; A2-B16-C41; A2-B16-C42; A2-B16-C43; A2-B16-C44;
A2-B16-C45; A2-B16-C46; A3-B16-C1; A3-B16-C2; A3-B16-C3; A3-B16-C4;
A3-B16-C5; A3-B16-C6; A3-B16-C7; A3-B16-C8; A3-B16-C9; A3-B16-C10;
A3-B16-C11; A3-B16-C12; A3-B16-C13; A3-B16-C14; A3-B16-C15; A3-B16-C16;
A3-B16-C17; A3-B16-C18; A3-B16-C19; A3-B16-C20; A3-B16-C21; A3-B16-C22;
A3-B16-C23; A3-B16-C24; A3-B16-C25; A3-B16-C26; A3-B16-C27; A3-B16-C28;
A3-B16-C29; A3-B16-C30; A3-B16-C31; A3-B16-C32; A3-B16-C33; A3-B16-C34;
A3-B16-C35; A3-B16-C36; A3-B16-C37; A3-B16-C38; A3-B16-C39; A3-B16-C40;
A3-B16-C41; A3-B16-C42; A3-B16-C43; A3-B16-C44; A3-B16-C45; A3-B16-C46;
A4-B16-C1; A4-B16-C2; A4-B16-C3; A4-B16-C4; A4-B16-C5; A4-B16-C6;
A4-B16-C7; A4-B16-C8; A4-B16-C9; A4-B16-C10; A4-B16-C11; A4-B16-C12;
A4-B16-C13; A4-B16-C14; A4-B16-C15; A4-B16-C16; A4-B16-C17; A4-B16-C18;
A4-B16-C19; A4-B16-C20; A4-B16-C21; A4-B16-C22; A4-B16-C23; A4-B16-C24;
A4-B16-C25; A4-B16-C26; A4-B16-C27; A4-B16-C28; A4-B16-C29; A4-B16-C30;
A4-B16-C31; A4-B16-C32; A4-B16-C33; A4-B16-C34; A4-B16-C35; A4-B16-C36;
A4-B16-C37; A4-B16-C38; A4-B16-C39; A4-B16-C40; A4-B16-C41; A4-B16-C42;
A4-B16-C43; A4-B16-C44; A4-B16-C45; A4-B16-C46; A5-B16-C1; A5-B16-C2;
A5-B16-C3; A5-B16-C4; A5-B16-C5; A5-B16-C6; A5-B16-C7; A5-B16-C8;
A5-B16-C9; A5-B16-CI0; A5-B16-C11; A5-B16-C12; A5-B16-C13; A5-B16-C14;
A5-B16-C15; A5-B16-C16; A5-B16-C17; A5-B16-C18; A5-B16-C19; A5-B16-C20;
A5-B16-C21; A5-B16-C22; A5-B16-C23; A5-B16-C24; A5-B16-C25; A5-B16-C26;
A5-B16-C27; A5-B16-C28; A5-B16-C29; A5-B16-C30; A5-B16-C31; A5-B16-C32;
A5-B16-C33; A5-B16-C34; A5-B16-C35; A5-B16-C36; A5-B16-C37; A5-B16-C38;
A5-B16-C39; A5-B16-C40; A5-B16-C41; A5-B16-C42; A5-B16-C43; A5-B16-C44;
A5-B16-C45; A5-B16-C46; A6-B16-C1; A6-B16-C2; A6-B16-C3; A6-B16-C4;
A6-B16-C5; A6-B16-C6; A6-B16-C7; A6-B16-C8; A6-B16-C9; A6-B16-C10;
A6-B16-C11; A6-B16-C12; A6-B16-C13; A6-B16-C14; A6-B16-C15; A6-B16-C16;
A6-B16-C17; A6-B16-C18; A6-B16-C19; A6-B16-C20; A6-B16-C21; A6-B16-C22;
115 • · ·
A6-B16-C23;
A6-B16-C29;
A6-B16-C35;
A6-B16-C41;
A7-B16-C1;
A7-B16-C7;
A7-B16-C13;
A7-B16-C19;
A7-B16-C25;
A7-B16-C31;
A7-B16-C37;
A7-B16-C43;
A8-B16-C3;
A8-B16-C9;
A8-B16-C15;
A8-B16-C21;
A8-B16-C27;
A8-B16-C33;
A8-B16-C39;
A8-B16-C45;
A9-B16-C5;
A9-B16-C11;
A9-B16-C17;
A9-B16-C23;
A9-B16-C29;
A9-B16-C35;
A9-B16-C41;
A10-B16-C1;
A10-B16-C7;
A10-B16C13;
A10-B16C19;
A10-B16C25;
A10-B16C31;
A10-B16C37;
A10-B16C4 3;
A11-B16-C3;
A11-B16-C9;
A11-B16C15;
A11-B16C21;
A11-B16C27;
A11-B16C33;
A11-B16C39;
A11-B16C4 5;
A12-B16-C5;
A12-B16Cll;
A6-B16-C24;
A6-B16-C30;
A6-B16-C36;
A6-B16-C42;
A7-B16-C2;
A7-B16-C8;
A7-B16-C14;
A7-B16-C20;
A7-B16-C26;
A7-B16-C32;
A7-B16-C38;
A7-B16-C44;
A8-B16-C4;
A8-B16-C10;
A8-B16-C16;
A8-B16-C22;
A8-B16-C28;
A8-B16-C34;
A8-B16-C40;
A8-B16-C46;
A9-B16-C6;
A9-B16-C12;
A9-B16-C18;
A9-B16-C24;
A9-B16-C30;
A9-B16-C36;
A9-B16-C42;
A10-B16-C2;
A10-B16-C8;
A10-B16C14;
A10-B16C20;
A10-B16C26;
A10-B16C32;
A10-B16C38;
A10-B16C4 4;
A11-B16-C4;
A11-B16C10;
A11-B16C16;
A11-B16C22;
A11-B16C28;
A11-B16C34;
A11-B16C4O;
A11-B16C4 6;
A12-B16-C6;
A12-B16C12;
A6-B16-C25;
A6-B16-C31;
A6-B16-C37;
A6-B16-C43;
A7-B16-C3;
A7-B16-C9;
A7-B16-C15;
A7-B16-C21;
A7-B16-C27;
A7-B16-C33;
A7-B16-C39;
A7-B16-C45;
A8-B16-C5;
A8-B16-C11;
A8-B16-C17;
A8-B16-C23;
A8-B16-C29;
A8-B16-C35;
A8-B16-C41;
A9-B16-C1;
A9-B16-C7;
A9-B16-C13;
A9-B16-C19;
A9-B16-C25;
A9-B16-C31;
A9-B16-C37;
A9-B16-C43;
A10-B16-C3;
A10-B16-C9;
A10-B16C15;
A10-B16C21;
A10-B16C27;
A10-B16C33;
A10-B16C39;
A10-B16C45;
A11-B16-C5;
A11-B16Cll;
A11-B16C17;
A11-B16C23;
A11-B16C29;
A11-B16C35;
A11-B16C41;
A12-B16-C1;
A12-B16-C7;
A12-B16C13;
A6-B16-C26;
A6-B16-C32;
A6-B16-C38;
A6-B16-C44;
A7-B16-C4;
A7-B16-C10;
A7-B16-C16;
A7-B16-C22;
A7-B16-C28;
A7-B16-C34;
A7-B16-C40;
A7-B16-C46;
A8-B16-C6;
A8-B16-C12;
A8-B16-C18;
A8-B16-C24;
A8-B16-C30;
A8-B16-C36;
A8-B16-C42;
A9-B16-C2;
A9-B16-C8;
A9-B16-C14;
A9-B16-C20;
A9-B16-C26;
A9-B16-C32;
A9-B16-C38;
A9-B16-C44;
A10-B16-C4;
A10-B16C10;
A10-B16C16;
A10-B16C22;
A10-B16C28;
A10-B16C34;
A10-B16C40;
A10-B16C4 6;
A11-B16-C6;
A11-B16C12;
A11-B16C18;
A11-B16C24;
A11-B16C30;
A11-B16C36;
A11-B16C42;
A12-B16-C2;
A12-B16-C8;
A12-B16C14;
A6-B16-C27;
A6-B16-C33;
A6-B16-C39;
A6-B16-C45;
A7-B16-C5;
A7-B16-C11;
A7-B16-C17;
A7-B16-C23;
A7-B16-C29;
A7-B16-C35;
A7-B16-C41;
A8-B16-C1;
A8-B16-C7;
A8-B16-C13;
A8-B16-C19;
A8-B16-C25;
A8-B16-C31;
A8-B16-C37;
A8-B16-C43;
A9-B16-C3;
A9-B16-C9;
A9-B16-C15;
A9-B16-C21;
A9-B16-C27;
A9-B16-C33;
A9-B16-C39;
A9-B16-C45;
A10-B16-C5;
A10-B16Cll;
A10-B16C17;
A10-B16C23;
A10-B16C2 9;
A10-B16C35;
A10-B16C41;
A11-B16-C1;
A11-B16-C7;
A11-B16C13;
A11-B16C19;
A11-B16C25;
A11-B16C31;
A11-B16C37;
A11-B16C43;
A12-B16-C3;
A12-B16-C9;
A12-B16C15;
A6-B16-C28;
A6-B16-C34;
A6-B16-C40;
A6-B16-C46;
A7-B16-C6;
A7-B16-C12;
A7-B16-C18;
A7-B16-C24;
A7-B16-C30;
A7-B16-C36;
A7-B16-C42;
A8-B16-C2;
A8-B16-C8;
A8-B16-C14;
A8-B16-C20;
A8-B16-C26;
A8-B16-C32;
A8-B16-C38;
A8-B16-C44;
A9-B16-C4;
A9-B16-C10;
A9-B16-C16;
A9-B16-C22;
A9-B16-C28;
A9-B16-C34;
A9-B16-C40;
A9-B16-C46;
A10-B16-C6;
A10-B16C12;
A10-B16C18;
A10-B16C24;
A10-B16C3O;
A10-B16C36;
A10-B16C42;
A11-B16-C2;
A11-B16-C8;
A11-B16C14;
A11-B16C20;
A11-B16C26;
A11-B16C32;
A11-B16C38;
A11-B16C4 4;
A12-B16-C4;
A12-B16C1O;
A12-B16C16;
116 « · · ·
A12-B16C17;
A12-B16C23;
A12-B16C29;
A12-B16C35;
A12-B16C41;
A13-B16-C1;
A13-B16-C7;
A13-B16C13;
A13-B16C19;
A13-B16C25;
A13-B16C31;
A13-B16C37;
A13-B16C4 3;
A14-B16-C3;
A14-B16-C9;
A14-B16C15;
A14-B16C21;
A14-B16C27;
A14-B16C33;
A14-B16C39;
A14-B16C4 5;
A15-B16-C5;
A15-B16Cll;
A15-B16C17;
A15-B16C23;
A15-B16C29;
A15-B16C35;
A15-B16C41;
A16-B16-C1;
A16-B16-C7;
A16-B16C13;
A16-B16C19;
A12-B16C18;
A12-B16C24;
A12-B16C30;
A12-B16C36;
A12-B16C42;
A13-B16-C2;
A13-B16-C8;
A13-B16C14;
A13-B16C20;
A13-B16C26;
A13-B16C32;
A13-B16C38;
A13-B16C4 4;
A14-B16-C4;
A14-B16C10;
A14-B16C16;
A14-B16C22;
A14-B16C28;
A14-B16C34;
A14-B16C4O;
A14-B16C4 6;
A15-B16-C6;
A15-B16C12;
A15-B16C18;
A15-B16C24;
A15-B16C30;
A15-B16C36;
A15-B16C42;
A16-B16-C2;
A16-B16-C8;
A16-B16C14;
A16-B16C20;
A12-B16C19;
A12-B16C25;
A12-B16C31;
A12-B16C37;
A12-B16C43;
A13-B16-C3;
A13-B16-C9;
A13-B16C15;
A13-B16C21;
A13-B16C27;
A13-B16C33;
A13-B16C39;
A13-B16C45;
A14-B16-C5;
A14-B16Cll;
A14-B16C17;
A14-B16C23;
A14-B16C29;
A14-B16C35;
A14-B16C41;
A15-B16-C1;
A15-B16-C7;
A15-B16C13;
A15-B16C19;
A15-B16C25;
A15-B16C31;
A15-B16C37;
A15-B16C43;
A16-B16-C3;
A16-B16-C9;
A16-B16C15;
A16-B16C21;
A12-B16C20;
A12-B16C26;
A12-B16C32;
A12-B16C38;
A12-B16C4 4;
A13-B16-C4;
A13-B16C1O;
A13-B16C16;
A13-B16C22;
A13-B16C28;
A13-B16C34;
A13-B16C4O;
A13-B16C4 6;
A14-B16-C6;
A14-B16C12;
A14-B16C18;
A14-B16C24;
A14-B16C30;
A14-B16C36;
A14-B16C42;
A15-B16-C2;
A15-B16-C8;
A15-B16C14;
A15-B16C20;
A15-B16C26;
A15-B16C32;
A15-B16C38;
A15-B16C4 4;
A16-B16-C4;
A16-B16C1O;
A16-B16C16;
A16-B16C22;
A12-B16C21;
A12-B16C27;
A12-B16C33;
A12-B16C39;
A12-B16C45;
A13-B16-C5;
A13-B16Cll;
A13-B16C17;
A13-B16C23;
A13-B16C29;
A13-B16C35;
A13-B16C41;
A14-B16-C1;
A14-B16-C7;
A14-B16C13;
A14-B16C19;
A14-B16C25;
A14-B16C31;
A14-B16C37;
A14-B16C43;
A15-B16-C3;
A15-B16-C9;
A15-B16C15;
A15-B16C21;
A15-B16C27;
A15-B16C33;
A15-B16C39;
A15-B16C45;
A16-B16-C5;
A16-B16Cll;
A16-B16C17;
A16-B16C23;
A12-B16C22;
A12-B16C28;
A12-B16C34;
A12-B16C4O;
A12-B16C4 6;
A13-B16-C6;
A13-B16C12;
A13-B16C18;
A13-B16C24;
A13-B16C30;
A13-B16C36;
A13-B16C42;
A14-B16-C2;
A14-B16-C8;
A14-B16C14;
A14-B16C20;
A14-B16C26;
A14-B16C32;
A14-B16C38;
A14-B16C4 4;
A15-B16-C4;
A15-B16C1O;
A15-B16C16;
A15-B16C22;
A15-B16C28;
A15-B16C34;
A15-B16C4O;
A15-B16C4 6;
A16-B16-C6;
A16-B16C12;
A16-B16C18;
A16-B16C24;
• · · ·
117
A16-B16C25;
A16-B16C31;
A16-B16C37;
A16-B16C4 3;
A17-B16-C3;
A17-B16-C9;
A17-B16C15;
A17-B16C21;
A17-B16C27;
A17-B16C33;
A17-B16C39;
A17-B16C45;
A18-B16-C5;
A18-B16Cll;
A18-B16C17;
A18-B16C23;
A18-B16C2 9;
A18-B16C35;
A18-B16C41;
A19-B16-C1;
A19-B16-C7;
A19-B16C13;
A19-B16C19;
A19-B16C25;
A19-B16C31;
A19-B16C37;
A19-B16C4 3;
A20-B16-C3;
A20-B16-C9;
A20-B16C15;
A20-B16C21;
A20-B16C27;
A16-B16C26;
A16-B16C32;
A16-B16C38;
A16-B16C4 4;
A17-B16-C4;
A17-B16C10;
A17-B16C16;
A17-B16C22;
A17-B16C28;
A17-B16C34;
A17-B16C40;
A17-B16C4 6;
A18-B16-C6;
A18-B16C12;
A18-B16C18;
A18-B16C24;
A18-B16C30;
A18-B16C36;
A18-B16C42;
A19-B16-C2;
A19-B16-C8;
A19-B16C14;
A19-B16C20;
A19-B16C26;
A19-B16C32;
A19-B16C38;
A19-B16C4 4;
A20-B16-C4;
A20-B16C1O;
A20-B16C16;
A20-B16C22;
A20-B16C28;
A16-B16C27;
A16-B16C33;
A16-B16C39;
A16-B16C45;
A17-B16-C5;
A17-B16Cll;
A17-B16C17;
A17-B16C23;
A17-B16C29;
A17-B16C35;
A17-B16C41;
A18-B16-C1;
A18-B16-C7;
A18-B16C13;
A18-B16C19;
A18-B16C25;
A18-B16C31;
A18-B16C37;
A18-B16C4 3;
A19-B16-C3;
A19-B16-C9;
A19-B16C15;
A19-B16C21;
A19-B16C27;
A19-B16C33;
A19-B16C39;
A19-B16C4 5;
A20-B16-C5;
A20-B16Cll;
A20-B16C17;
A20-B16C23;
A20-B16C29;
A16-B16C28;
A16-B16C34;
A16-B16C4O;
A16-B16C4 6;
A17-B16-C6;
A17-B16C12;
A17-B16C18;
A17-B16C24;
A17-B16C30;
A17-B16C36;
A17-B16C42;
A18-B16-C2;
A18-B16-C8;
A18-B16C14;
A18-B16C20;
A18-B16C26;
A18-B16C32;
A18-B16C38;
A18-B16C4 4;
A19-B16-C4;
A19-B16C1O;
A19-B16C16;
A19-B16C22;
A19-B16C28;
A19-B16C34;
A19-B16C4O;
A19-B16C4 6;
A20-B16-C6;
A20-B16C12;
A20-B16C18;
A20-B16C24;
A20-B16C30;
A16-B16C29;
A16-B16C35;
A16-B16C41;
A17-B16-C1;
A17-B16-C7;
A17-B16C13;
A17-B16C19;
A17-B16C25;
A17-B16C31;
A17-B16C37;
A17-B16C43;
A18-B16-C3;
A18-B16-C9;
A18-B16C15;
A18-B16C21;
A18-B16C27;
A18-B16C33;
A18-B16C39;
A18-B16C4 5;
A19-B16-C5;
A19-B16Cll;
A19-B16C17;
A19-B16C23;
A19-B16C29;
A19-B16C35;
A19-B16C41;
A20-B16-C1;
A20-B16-C7;
A20-B16C13;
A20-B16C19;
A20-B16C25;
A20-B16C31;
A16-B16C30;
A16-B16C36;
A16-B16C42;
A17-B16-C2;
A17-B16-C8;
A17-B16C14;
A17-B16C20;
A17-B16C26;
A17-B16C32;
A17-B16C38;
A17-B16C4 4;
A18-B16-C4;
A18-B16C1O;
A18-B16C16;
A18-B16C22;
A18-B16C28;
A18-B16C34;
A18-B16C4O;
A18-B16C4 6;
A19-B16-C6;
A19-B16C12;
A19-B16C18;
A19-B16C24;
A19-B16C30;
A19-B16C36;
A19-B16C42;
A20-B16-C2;
A20-B16-C8;
A20-B16C14;
A20-B16C20;
A20-B16C26;
A20-B16C32;
118
A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16- A20-B16-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
A20-B16- C45; A20-B16C4 6; A21-B16-C1; A21-B16-C2; A21-B16-C3; A21-B16-C4;
A21-B16-C5; A21-B16-C6; A21-B16-C7; A21-B16-C8; A21-B16-C9; A21-B16- C1O;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16- A21-B16-
C41; C42; C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A22-B16-C1; A22-B16-C2; A22-B16-C3; A22-B16-C4; A22-B16-C5; A22-B16-C6;
A22-B16-C7; A22-B16-C8; A22-B16-C9; A22-B16- C1O; A22-B16- Cll; A22-B16- C12;
A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16- A22-B16-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
A22-B16C4 3; A22-B16C4 4; A22-B16C4 5; A22-B16C4 6; A23-B16-C1; A23-B16-C2;
A23-B16-C3; A23-B16-C4; A23-B16-C5; A23-B16-C6; A23-B16-C7; A23-B16-C8;
A23-B16-C9; A23-B16- C10; A23-B16- Cll; A23-B16- C12; A23-B16- C13; A23-B16- C14;
A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16-
C27; C28; C2 9; C30; C31; C32;
A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16- A23-B16-
C39; C4O; C41; C42; C43; C44;
A23-B16C4 5; A23-B16C4 6; A24-B16-C1; A24-B16-C2; A24-B16-C3; A24-B16-C4;
A24-B16-C5; A24-B16-C6; A24-B16-C7; A24-B16-C8; A24-B16-C9; A24-B16- C1O;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
• · · ·
119
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16- A24-B16-
C41; C42; C4 3; C44; C4 5; C4 6;
A25-B16-C1; A25-B16-C2; A25-B16-C3; A25-B16- C4; A25-B16-C5; A25-B16-C6;
A25-B16-C7; A25-B16-C8; A25-B16-C9; A25-B16- A25-B16- A25-B16-
A25-B16- A25-B16- A25-B16- C1O; A25-B16- Cll; A25-B16- C12; A25-B16-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A25-B16- A25-B16- A25-B16- A25-B16- A26-B16-C1; A26-B16-C2;
C43; A26-B16-C3; C4 4; A26-B16-C4; C45; A26-B16-C5; C4 6; A26-B16- C6; A26-B16-C7; A26-B16-C8;
A26-B16-C9; A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16-
A26-B16- C10; A26-B16- Cll; A26-B16- C12; A26-B16- C13; A26-B16- C14; A26-B16-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16- A26-B16-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A26-B16- A26-B16- A27-B16-C1; A27-B16- C2; A27-B16-C3; A27-B16-C4;
C4 5; A27-B16-C5; C4 6; A27-B16-C6; A27-B16-C7; A27-B16- C8; A27-B16-C9; A27-B16-
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- C1O; A27-B16-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16- A27-B16-
C41; C42; C43; C44; C45; C4 6;
A28-B16-C1; A28-B16-C2; A28-B16-C3; A28-B16- C4; A28-B16-C5; A28-B16-C6;
A28-B16-C7; A28-B16-C8; A28-B16-C9; A28-B16- A28-B16- A28-B16-
A28-B16- A28-B16- A28-B16- C1O; A28-B16- Cll; A28-B16- C12; A28-B16-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A28-B16- A28-B16- A28-B16- A28-B16- A1-B17-C1; A1-B17-C2;
C4 3;
A1-B17-C3;
A1-B17-C9;
A1-B17-C15;
A1-B17-C21;
A1-B17-C27;
A1-B17-C33;
A1-B17-C39;
A1-B17-C45;
A2-B17-C5;
A2-B17-C11;
A2-B17-C17;
A2-B17-C23;
A2-B17-C29;
A2-B17-C35;
A2-B17-C41;
A3-B17-C1;
A3-B17-C7;
A3-B17-C13;
A3-B17-C19;
A3-B17-C25;
A3-B17-C31;
A3-B17-C37;
A3-B17-C43;
A4-B17-C3;
A4-B17-C9;
A4-B17-C15;
A4-B17-C21;
A4-B17-C27;
A4-B17-C33;
A4-B17-C39;
A4-B17-C45;
A5-B17-C5;
A5-B17-C11;
A5-B17-C17;
A5-B17-C23;
A5-B17-C29;
A5-B17-C35;
A5-B17-C41;
A6-B17-C1;
A6-B17-C7;
A6-B17-C13;
A6-B17-C19;
A6-B17-C25;
A6-B17-C31;
A6-B17-C37;
A6-B17-C43;
A7-B17-C3;
A7-B17-C9;
A7-B17-C15;
A7-B17-C21;
A7-B17-C27;
A7-B17-C33;
A7-B17-C39;
A7-B17-C45;
A8-B17-C5;
A8-B17-C11;
A8-B17-C17;
A8-B17-C23;
A8-B17-C29;
A8-B17-C35;
C4 4;
A1-B17-C4;
A1-B17-C10;
A1-B17-C16;
A1-B17-C22;
A1-B17-C28;
A1-B17-C34;
A1-B17-C40;
A1-B17-C46;
A2-B17-C6;
A2-B17-C12;
A2-B17-C18;
A2-B17-C24;
A2-B17-C30;
A2-B17-C36;
A2-B17-C42;
A3-B17-C2;
A3-B17-C8;
A3-B17-C14;
A3-B17-C20;
A3-B17-C26;
A3-B17-C32;
A3-B17-C38;
A3-B17-C44;
A4-B17-C4;
A4-B17-C10;
A4-B17-C16;
A4-B17-C22;
A4-B17-C28;
A4-B17-C34;
A4-B17-C40;
A4-B17-C46;
A5-B17-C6;
A5-B17-C12;
A5-B17-C18;
A5-B17-C24;
A5-B17-C30;
A5-B17-C36;
A5-B17-C42;
A6-B17-C2;
A6-B17-C8;
A6-B17-C14;
A6-B17-C20;
A6-B17-C26;
A6-B17-C32;
A6-B17-C38;
A6-B17-C44;
A7-B17-C4;
A7-B17-C10;
A7-B17-C16;
A7-B17-C22;
A7-B17-C28;
A7-B17-C34;
A7-B17-C40;
A7-B17-C46;
A8-B17-C6;
A8-B17-C12;
A8-B17-C18;
A8-B17-C24;
A8-B17-C30;
A8-B17-C36;
120
C45; C46;
A1-B17-C6;
A1-B17-C5;
A1-B17-C11;
A1-B17-C17;
A1-B17-C23;
A1-B17-C29;
A1-B17-C35;
A1-B17-C41;
A2-B17-C1;
A2-B17-C7;
A2-B17-C13;
A2-B17-C19;
A2-B17-C25;
A2-B17-C31;
A2-B17-C37;
A2-B17-C43;
A3-B17-C3;
A3-B17-C9;
A3-B17-C15;
A3-B17-C21;
A3-B17-C27;
A3-B17-C33;
A3-B17-C39;
A3-B17-C45;
A4-B17-C5;
A4-B17-C11;
A4-B17-C17;
A4-B17-C23;
A4-B17-C29;
A4-B17-C35;
A4-B17-C41;
A5-B17-C1;
A5-B17-C7;
A5-B17-C13;
A5-B17-C19;
A5-B17-C25;
A5-B17-C31;
A5-B17-C37;
A5-B17-C43;
A6-B17-C3;
A6-B17-C9;
A6-B17-C15;
A6-B17-C21;
A6-B17-C27;
A6-B17-C33;
A6-B17-C39;
A6-B17-C45;
A7-B17-C5;
A7-B17-C11;
A7-B17-C17;
A7-B17-C23;
A7-B17-C29;
A7-B17-C35;
A7-B17-C41;
A8-B17-C1;
A8-B17-C7;
A8-B17-C13;
A8-B17-C19;
A8-B17-C25;
A8-B17-C31;
A8-B17-C37;
A1-B17-C12;
A1-B17-C18;
A1-B17-C24;
A1-B17-C30;
A1-B17-C36;
A1-B17-C42;
A2-B17-C2;
A2-B17-C8;
A2-B17-C14;
A2-B17-C20;
A2-B17-C26;
A2-B17-C32;
A2-B17-C38;
A2-B17-C44;
A3-B17-C4;
A3-B17-C10;
A3-B17-C16;
A3-B17-C22;
A3-B17-C28;
A3-B17-C34;
A3-B17-C40;
A3-B17-C46;
A4-B17-C6;
A4-B17-C12;
A4-B17-C18;
A4-B17-C24;
A4-B17-C30;
A4-B17-C36;
A4-B17-C42;
A5-B17-C2;
A5-B17-C8;
A5-B17-C14;
A5-B17-C20;
A5-B17-C26;
A5-B17-C32;
A5-B17-C38;
A5-B17-C44;
A6-B17-C4;
A6-B17-C10;
A6-B17-C16;
A6-B17-C22;
A6-B17-C28;
A6-B17-C34;
A6-B17-C40;
A6-B17-C46;
A7-B17-C6;
A7-B17-C12;
A7-B17-C18;
A7-B17-C24;
A7-B17-C30;
A7-B17-C36;
A7-B17-C42;
A8-B17-C2;
A8-B17-C8;
A8-B17-C14;
A8-B17-C20;
A8-B17-C26;
A8-B17-C32;
A8-B17-C38;
A1-B17-C7;
A1-B17-C13;
A1-B17-C19;
A1-B17-C25;
A1-B17-C31;
A1-B17-C37;
A1-B17-C43;
A2-B17-C3;
A2-B17-C9;
A2-B17-C15;
A2-B17-C21;
A2-B17-C27;
A2-B17-C33;
A2-B17-C39;
A2-B17-C45;
A3-B17-C5;
A3-B17-C11;
A3-B17-C17;
A3-B17-C23;
A3-B17-C29;
A3-B17-C35;
A3-B17-C41;
A4-B17-C1;
A4-B17-C7;
A4-B17-C13;
A4-B17-C19;
A4-B17-C25;
A4-B17-C31;
A4-B17-C37;
A4-B17-C43;
A5-B17-C3;
A5-B17-C9;
A5-B17-C15;
A5-B17-C21;
A5-B17-C27;
A5-B17-C33;
A5-B17-C39;
A5-B17-C45;
A6-B17-C5;
A6-B17-C11;
A6-B17-C17;
A6-B17-C23;
A6-B17-C29;
A6-B17-C35;
A6-B17-C41;
A7-B17-C1;
A7-B17-C7;
A7-B17-C13;
A7-B17-C19;
A7-B17-C25;
A7-B17-C31;
A7-B17-C37;
A7-B17-C43;
A8-B17-C3;
A8-B17-C9;
A8-B17-C15;
A8-B17-C21;
A8-B17-C27;
A8-B17-C33;
A8-B17-C39;
A1-B17-C8;
A1-B17-C14;
A1-B17-C20;
A1-B17-C26;
A1-B17-C32;
A1-B17-C38;
A1-B17-C44;
A2-B17-C4;
A2-B17-C10;
A2-B17-C16;
A2-B17-C22;
A2-B17-C28;
A2-B17-C34;
A2-B17-C40;
A2-B17-C46;
A3-B17-C6;
A3-B17-C12;
A3-B17-C18;
A3-B17-C24;
A3-B17-C30;
A3-B17-C36;
A3-B17-C42;
A4-B17-C2;
A4-B17-C8;
A4-B17-C14;
A4-B17-C20;
A4-B17-C26;
A4-B17-C32;
A4-B17-C38;
A4-B17-C44;
A5-B17-C4;
A5-B17-C10;
A5-B17-C16;
A5-B17-C22;
A5-B17-C28;
A5-B17-C34;
A5-B17-C40;
A5-B17-C46;
A6-B17-C6;
A6-B17-C12;
A6-B17-C18;
A6-B17-C24;
A6-B17-C30;
A6-B17-C36;
A6-B17-C42;
A7-B17-C2;
A7-B17-C8;
A7-B17-C14;
A7-B17-C20;
A7-B17-C26;
A7-B17-C32;
A7-B17-C38;
A7-B17-C44;
A8-B17-C4;
A8-B17-C10;
A8-B17-C16;
A8-B17-C22;
A8-B17-C28;
A8-B17-C34;
A8-B17-C40;
121 • · · · ·· ·· ··
A8-B17-C41;
A9-B17-C1;
A9-B17-C7;
A9-B17-C13;
A9-B17-C19;
A9-B17-C25;
A9-B17-C31;
A9-B17-C37;
A9-B17-C43;
A10-B17-C3;
A10-B17-C9;
A10-B17C15;
A10-B17C21;
A10-B17C27;
A10-B17C33;
A10-B17C39;
A10-B17C4 5;
A11-B17-C5;
A11-B17Cll;
A11-B17C17;
A11-B17C23;
A11-B17C29;
A11-B17C35;
A11-B17C41;
A12-B17-C1;
A12-B17-C7;
A12-B17C13;
A12-B17C19;
A12-B17C25;
A12-B17C31;
A12-B17C37;
A12-B17C43;
A13-B17-C3;
A13-B17-C9;
A13-B17C15;
A13-B17C21;
A13-B17A8-B17-C42;
A9-B17-C2;
A9-B17-C8;
A9-B17-C14;
A9-B17-C20;
A9-B17-C26;
A9-B17-C32;
A9-B17-C38;
A9-B17-C44;
A10-B17-C4;
A10-B17C10;
A10-B17C16;
A10-B17C22;
A10-B17C28;
A10-B17C34;
A10-B17C4 0;
A10-B17C4 6;
A11-B17-C6;
A11-B17C12;
A11-B17C18;
A11-B17C24;
A11-B17C30;
A11-B17C36;
A11-B17C42;
A12-B17-C2;
A12-B17-C8;
A12-B17C14;
A12-B17C20;
A12-B17C26;
A12-B17C32;
A12-B17C38;
A12-B17C4 4;
A13-B17-C4;
A13-B17C1O;
A13-B17C16;
A13-B17C22;
A13-B17A8-B17-C43;
A9-B17-C3;
A9-B17-C9;
A9-B17-C15;
A9-B17-C21;
A9-B17-C27;
A9-B17-C33;
A9-B17-C39;
A9-B17-C45;
A10-B17-C5;
A10-B17Cll;
A10-B17C17;
A10-B17C23;
A10-B17C29;
A10-B17C35;
A10-B17C41;
A11-B17-C1;
A11-B17-C7;
A11-B17C13;
A11-B17C19;
A11-B17C25;
A11-B17C31;
A11-B17C37;
A11-B17C43;
A12-B17-C3;
A12-B17-C9;
A12-B17C15;
A12-B17C21;
A12-B17C27;
A12-B17C33;
A12-B17C39;
A12-B17C4 5;
A13-B17-C5;
A13-B17Cll;
A13-B17C17;
A13-B17C23;
A13-B17A8-B17-C44;
A9-B17-C4;
A9-B17-C10;
A9-B17-C16;
A9-B17-C22;
A9-B17-C28;
A9-B17-C34;
A9-B17-C40;
A9-B17-C46;
A10-B17-C6;
A10-B17C12;
A10-B17C18;
A10-B17C24;
A10-B17C30;
A10-B17C36;
A10-B17C42;
A11-B17-C2;
A11-B17-C8;
A11-B17C14;
A11-B17C20;
A11-B17C26;
A11-B17C32;
A11-B17C38;
A11-B17C4 4;
A12-B17-C4;
A12-B17C1O;
A12-B17C16;
A12-B17C22;
A12-B17C28;
A12-B17C34;
A12-B17C4O;
A12-B17C46;
A13-B17-C6;
A13-B17C12;
A13-B17C18;
A13-B17C24;
A13-B17A8-B17-C45;
A9-B17-C5;
A9-B17-C11;
A9-B17-C17;
A9-B17-C23;
A9-B17-C29;
A9-B17-C35;
A9-B17-C41;
A10-B17-C1;
A10-B17-C7;
A10-B17C13;
A10-B17C19;
A10-B17C25;
A10-B17C31;
A10-B17C37;
A10-B17C43;
A11-B17-C3;
A11-B17-C9;
A11-B17C15;
A11-B17C21;
A11-B17C27;
A11-B17C33;
A11-B17C39;
A11-B17C4 5;
A12-B17-C5;
A12-B17Cll;
A12-B17C17;
A12-B17C23;
A12-B17C2 9;
A12-B17C35;
A12-B17C41;
A13-B17-C1;
A13-B17-C7;
A13-B17C13;
A13-B17C19;
A13-B17C25;
A13-B17A8-B17-C46;
A9-B17-C6;
A9-B17-C12;
A9-B17-C18;
A9-B17-C24;
A9-B17-C30;
A9-B17-C36;
A9-B17-C42;
A10-B17-C2;
A10-B17-C8;
A10-B17C14;
A10-B17C20;
A10-B17C26;
A10-B17C32;
A10-B17C38;
A10-B17C4 4;
A11-B17-C4;
A11-B17C1O;
A11-B17C16;
A11-B17C22;
A11-B17C28;
A11-B17C34;
A11-B17C4O;
A11-B17C4 6;
A12-B17-C6;
A12-B17C12;
A12-B17C18;
A12-B17C24;
A12-B17C30;
A12-B17C36;
A12-B17C42;
A13-B17-C2;
A13-B17-C8;
A13-B17C14;
A13-B17C20;
A13-B17C26;
A13-B17122
C27;
A13-B17C33;
A13-B17C39;
A13-B17C45;
A14-B17-C5;
A14-B17Cll;
A14-B17C17;
A14-B17C23;
A14-B17C29;
A14-B17C35;
A14-B17C41;
A15-B17-C1;
A15-B17-C7;
A15-B17C13;
A15-B17C19;
A15-B17C25;
A15-B17C31;
A15-B17C37;
A15-B17C4 3;
A16-B17-C3;
A16-B17-C9;
A16-B17C15;
A16-B17C21;
A16-B17C27;
A16-B17C33;
A16-B17C39;
A16-B17C4 5;
A17-B17-C5;
A17-B17Cll;
A17-B17C17;
A17-B17C23;
A17-B17C29;
C28;
A13-B17C34;
A13-B17C40;
A13-B17C4 6;
A14-B17-C6;
A14-B17C12;
A14-B17C18;
A14-B17C24;
A14-B17C30;
A14-B17C36;
A14-B17C42;
A15-B17-C2;
A15-B17-C8;
A15-B17C14;
A15-B17C20;
A15-B17C26;
A15-B17C32;
A15-B17C38;
A15-B17C4 4;
A16-B17-C4;
A16-B17C10;
A16-B17C16;
A16-B17C22;
A16-B17C28;
A16-B17C34;
A16-B17C40;
A16-B17C4 6;
A17-B17-C6;
A17-B17C12;
A17-B17C18;
A17-B17C24;
A17-B17C30;
C2 9;
A13-B17C35;
A13-B17C41;
A14-B17-C1;
A14-B17-C7;
A14-B17C13;
A14-B17C19;
A14-B17C25;
A14-B17C31;
A14-B17C37;
A14-B17C43;
A15-B17-C3;
A15-B17-C9;
A15-B17C15;
A15-B17C21;
A15-B17C27;
A15-B17C33;
A15-B17C39;
A15-B17C4 5;
A16-B17-C5;
A16-B17Cll;
A16-B17C17;
A16-B17C23;
A16-B17C29;
A16-B17C35;
A16-B17C41;
A17-B17-C1;
A17-B17-C7;
A17-B17C13;
A17-B17C19;
A17-B17C25;
A17-B17C31;
C30;
A13-B17C36;
A13-B17C42;
A14-B17-C2;
A14-B17-C8;
A14-B17C14;
A14-B17C20;
A14-B17C26;
A14-B17C32;
A14-B17C38;
A14-B17C44;
A15-B17-C4;
A15-B17C1O;
A15-B17C16;
A15-B17C22;
A15-B17C28;
A15-B17C34;
A15-B17C40;
A15-B17C4 6;
A16-B17-C6;
A16-B17C12;
A16-B17C18;
A16-B17C24;
A16-B17C30;
A16-B17C36;
A16-B17C42;
A17-B17-C2;
A17-B17-C8;
A17-B17C14;
A17-B17C20;
A17-B17C26;
A17-B17C32;
C31;
A13-B17C37;
A13-B17C43;
A14-B17-C3;
A14-B17-C9;
A14-B17C15;
A14-B17C21;
A14-B17C27;
A14-B17C33;
A14-B17C39;
A14-B17C4 5;
A15-B17-C5;
A15-B17Cll;
A15-B17C17;
A15-B17C23;
A15-B17C29;
A15-B17C35;
A15-B17C41;
A16-B17-C1;
A16-B17-C7;
A16-B17C13;
A16-B17C19;
A16-B17C25;
A16-B17C31;
A16-B17C37;
A16-B17C43;
A17-B17-C3;
A17-B17-C9;
A17-B17C15;
A17-B17C21;
A17-B17C27;
A17-B17C33;
C32;
A13-B17C38;
A13-B17C44;
A14-B17-C4;
A14-B17C1O;
A14-B17C16;
A14-B17C22;
A14-B17C28;
A14-B17C34;
A14-B17C4 0;
A14-B17C4 6;
A15-B17-C6;
A15-B17C12;
A15-B17C18;
A15-B17C24;
A15-B17C30;
A15-B17C36;
A15-B17C42;
A16-B17-C2;
A16-B17-C8;
A16-B17C14;
A16-B17C20;
A16-B17C26;
A16-B17C32;
A16-B17C38;
A16-B17C4 4;
A17-B17-C4;
A17-B17C1O;
A17-B17C16;
A17-B17C22;
A17-B17C28;
A17-B17C34;
ar * ·· ·” • « · · · · • · · · · · ·
123 * ···· ♦ · · • «·» n ·· ·· ····
A17-B17- C35; A17-B17- C41; A18-B17-C1; A18-B17-C7; A17-B17- C36; A17-B17- C42; A18-B17-C2; A18-B17-C8;
A18-B17- A18-B17-
C13; C14;
A18-B17- A18-B17-
C19; C20;
A18-B17- A18-B17-
C25; C26;
A18-B17- A18-B17-
C31; C32;
A18-B17- A18-B17-
C37; C38;
A18-B17- A18-B17-
C4 3; C44;
A19-B17-C3; A19-B17-C4;
A19-B17-C9; A19-B17- C10;
A19-B17- A19-B17-
C15; C16;
A19-B17- A19-B17-
C21; C22;
A19-B17- A19-B17-
C27; C28;
A19-B17- A19-B17-
C33; C34;
A19-B17- A19-B17-
C39; C4 0;
A19-B17- A19-B17-
C4 5; C4 6;
A20-B17-C5; A20-B17-C6;
A20-B17- A20-B17-
Cll; C12;
A20-B17- A20-B17-
C17; C18;
A20-B17- A20-B17-
C23; C24;
A20-B17- A20-B17-
C2 9; C30;
A20-B17- A20-B17-
C35; C36;
A20-B17- A20-B17-
C41; C42;
A21-B17-C1; A21-B17-C2;
A21-B17-C7; A21-B17-C8;
A21-B17- A21-B17-
C13; C14;
A21-B17- A21-B17-
C19; C20;
A21-B17- A21-B17-
C25; C26;
A21-B17- A21-B17-
C31; C32;
A21-B17- A21-B17-
C37; C38;
A17-B17- A17-B17-
C37; C38;
A17-B17- A17-B17-
C43; C4 4;
A18-B17-C3; A18-B17-C4;
A18-B17-C9; A18-B17- C1O;
A18-B17- A18-B17-
C15; C16;
A18-B17- A18-B17-
C21; C22;
A18-B17- A18-B17-
C27; C28;
A18-B17- A18-B17-
C33; C34;
A18-B17- A18-B17-
C39; C40;
A18-B17- A18-B17-
C45; C4 6;
A19-B17-C5; A19-B17-C6;
A19-B17- A19-B17-
Cll; C12;
A19-B17- A19-B17-
C17; C18;
A19-B17- A19-B17-
C23; C24;
A19-B17- A19-B17-
C29; C30;
A19-B17- A19-B17-
C35; C36;
A19-B17- A19-B17-
C41; C42;
A20-B17-C1; A20-B17-C2;
A20-B17-C7; A20-B17-C8;
A20-B17- A20-B17-
C13; C14;
A20-B17- A20-B17-
C19; C20;
A20-B17- A20-B17-
C25; C26;
A20-B17- A20-B17-
C31; C32;
A20-B17- A20-B17-
C37; C38;
A20-B17- A20-B17-
C4 3; C4 4;
A21-B17-C3; A21-B17-C4;
A21-B17-C9; A21-B17- C1O;
A21-B17- A21-B17-
C15; C16;
A21-B17- A21-B17-
C21; C22;
A21-B17- A21-B17-
C27; C28;
A21-B17- A21-B17-
C33; C34;
A21-B17- A21-B17-
C39; C40;
A17-B17- A17-B17-
C39; C4O;
A17-B17- A17-B17-
C45; C4 6;
A18-B17-C5; A18-B17-C6;
A18-B17- A18-B17-
Cll; C12;
A18-B17- A18-B17-
C17; C18;
A18-B17- A18-B17-
C23; C24;
A18-B17- A18-B17-
C29; C3O;
A18-B17- A18-B17-
C35; C36;
A18-B17- A18-B17-
C41; C42;
A19-B17-C1; A19-B17-C2;
A19-B17-C7; A19-B17-C8;
A19-B17- A19-B17-
C13; C14;
A19-B17- A19-B17-
C19; C20;
A19-B17- A19-B17-
C25; C26;
A19-B17- A19-B17-
C31; C32;
A19-B17- A19-B17-
C37; C38;
A19-B17- A19-B17-
C4 3; C44;
A20-B17-C3; A20-B17-C4;
A20-B17-C9; A20-B17- C1O;
A20-B17- A20-B17-
C15; C16;
A20-B17- A20-B17-
C21; C22;
A20-B17- A20-B17-
C27; C28;
A20-B17- A20-B17-
C33; C34;
A20-B17- A20-B17-
C39; C4O;
A20-B17- A20-B17-
C45; C4 6;
A21-B17-C5; A21-B17-C6;
A21-B17- A21-B17-
Cll; C12;
A21-B17- A21-B17-
C17; C18;
A21-B17- A21-B17-
C23; C24;
A21-B17- A21-B17-
C29; C30;
A21-B17- A21-B17-
C35; C36;
A21-B17- A21-B17-
C41; C42;
9« 4 »* 4* ♦* ·· ·«»· 4 4» »4*4 • 4 4 · · 4 4 ’ » 4
124 . « 4 λ a 4 4·4 • tli * 4 4 4* * · * * · *
Α21-Β17C4 3;
A22-B17-C3;
A22-B17-C9;
Α22-Β17C15;
Α22-Β17C21;
Α22-Β17C27;
Α22-Β17C33;
Α22-Β17C39;
Α22-Β17C45;
A23-B17-C5;
Α23-Β17Cll;
Α23-Β17C17;
Α23-Β17C23;
Α23-Β17C2 9;
Α23-Β17C35;
Α23-Β17C41;
A24-B17-C1;
A24-B17-C7;
Α24-Β17C13;
Α24-Β17C19;
Α24-Β17C25;
Α24-Β17C31;
Α24-Β17C37;
Α24-Β17C4 3;
A25-B17-C3;
A25-B17-C9;
Α25-Β17C15;
Α25-Β17C21;
Α25-Β17C27;
Α25-Β17C33;
Α25-Β17C39;
Α25-Β17C4 5;
Α21-Β17C44;
A22-B17-C4;
Α22-Β17C10;
A22-B17C16;
A22-B17C22;
A22-B17C28;
A22-B17C34;
A22-B17C4O;
A22-B17C4 6;
A23-B17-C6;
A23-B17C12;
A23-B17C18;
A23-B17C24;
A23-B17C30;
A23-B17C36;
A23-B17C42;
A24-B17-C2;
A24-B17-C8;
A24-B17C14;
A24-B17C20;
A24-B17C26;
A24-B17C32;
A24-B17C38;
A24-B17C4 4;
A25-B17-C4;
A25-B17C1O;
A25-B17C16;
A25-B17C22;
A25-B17C28;
A25-B17C34;
A25-B17C4O;
A25-B17C4 6;
A21-B17C4 5;
A22-B17-C5;
A22-B17Cll;
A22-B17C17;
A22-B17C23;
A22-B17C29;
A22-B17C35;
A22-B17C41;
A23-B17-C1;
A23-B17-C7;
A23-B17C13;
A23-B17C19;
A23-B17C25;
A23-B17C31;
A23-B17C37;
A23-B17C4 3;
A24-B17-C3;
A24-B17-C9;
A24-B17C15;
A24-B17C21;
A24-B17C27;
A24-B17C33;
A24-B17C39;
A24-B17C4 5;
A25-B17-C5;
A25-B17Cll;
A25-B17C17;
A25-B17C23;
A25-B17C29;
A25-B17C35;
A25-B17C41;
A26-B17-C1;
A21-B17C4 6;
A22-B17-C6;
A22-B17C12;
A22-B17C18;
A22-B17C24;
A22-B17C30;
A22-B17C36;
A22-B17C42;
A23-B17-C2;
A23-B17-C8;
A23-B17C14;
A23-B17C20;
A23-B17C26;
A23-B17C32;
A23-B17C38;
A23-B17C4 4;
A24-B17-C4;
A24-B17C1O;
A24-B17C16;
A24-B17C22;
A24-B17C28;
A24-B17C34;
A24-B17C4 0;
A24-B17C4 6;
A25-B17-C6;
A25-B17C12;
A25-B17C18;
A25-B17C24;
A25-B17C3O;
A25-B17C36;
A25-B17C42;
A26-B17-C2;
A22-B17-C1;
A22-B17-C7;
A22-B17C13;
A22-B17C19;
A22-B17C25;
A22-B17C31;
A22-B17C37;
A22-B17C43;
A23-B17-C3;
A23-B17-C9;
A23-B17C15;
A23-B17C21;
A23-B17C27;
A23-B17C33;
A23-B17C39;
A23-B17C45;
A24-B17-C5;
A24-B17Cll;
A24-B17C17;
A24-B17C23;
A24-B17C29;
A24-B17C35;
A24-B17C41;
A25-B17-C1;
A25-B17-C7;
A25-B17C13;
A25-B17C19;
A25-B17C25;
A25-B17C31;
A25-B17C37;
A25-B17C43;
A26-B17-C3;
A22-B17-C2;
A22-B17-C8;
A22-B17C14;
A22-B17C20;
A22-B17C26;
A22-B17C32;
A22-B17C38;
A22-B17C44;
A23-B17-C4;
A23-B17C1O;
A23-B17C16;
A23-B17C22;
A23-B17C28;
A23-B17C34;
A23-B17C40;
A23-B17C4 6;
A24-B17-C6;
A24-B17C12;
A24-B17C18;
A24-B17C24;
A24-B17C30;
A24-B17C36;
A24-B17C42;
A25-B17-C2;
A25-B17-C8;
A25-B17C14;
A25-B17C20;
A25-B17C26;
A25-B17C32;
A25-B17C38;
A25-B17C44;
A26-B17-C4;
• * v ·* «· · · · « 9 · ·«·
125 ·* • · · 4
9 « • · * • · * ·· ··· ·
A26-B17-C5; A26-B17-C6; A26-B17-C7; A26-B17-C8; A26-B17-C9; A26-B17- C10;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
Cll; 02; 03; 04; 05; 06;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
07; 08; 09; C20; C21; C22;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17- A26-B17-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C4 6;
A27-B17-C1; A27-B17-C2; A27-B17-C3; A27-B17-C4; A27-B17-C5; A27-B17-C6;
A27-B17-C7; A27-B17-C8; A27-B17-C9; A27-B17- C10; A27-B17- Cll; A27-B17- 02;
A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17-
03; 04; 05; 06; 07; 08;
A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17-
0 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17-
C25; C2 6; C27; C28; C29; C30;
A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17- A27-B17-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
A27-B17C4 3; A27-B17C4 4; A27-B17C4 5; A27-B17C4 6; A28-B17-O; A28-B17-C2;
A28-B17-C3; A28-B17-C4; A28-B17-C5; A28-B17-C6; A28-B17-C7; A28-B17-C8;
A28-B17-C9; A28-B17- C10; A28-B17- Cll; A28-B17- 02; A28-B17- 03; A28-B17- 04;
A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17-
05; 06; 07; 08; 09; C20;
A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17- A28-B17-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
A28-B17C4 5; A28-B17C4 6; A1-B18-C1; A1-B18-C2; A1-B18-C3; A1-B18-C4;
A1-B18-C5; A1-B18-C6; A1-B18-C7; A1-B18-C8; A1-B18-C9; A1-B18-C10;
A1-B18-C11; A1-B18-O2; A1-B18-O3; A1-B18-O4; A1-B18-C15; A1-B18-C16;
A1-B18-C17; A1-B18-O8; A1-B18-C19; A1-B18-C20; A1-B18-C21; A1-B18-C22;
A1-B18-C23; A1-B18-C24; A1-B18-C25; A1-B18-C26; A1-B18-C27; A1-B18-C28;
A1-B18-C29; A1-B18-C30; A1-B18-C31; A1-B18-C32; A1-B18-C33; A1-B18-C34;
A1-B18-C35; A1-B18-C36; A1-B18-C37; A1-B18-C38; A1-B18-C39; A1-B18-C40;
A1-B18-C41; A1-B18-C42; A1-B18-C43; A1-B18-C44; A1-B18-C45; A1-B18-C46;
A2-B18-C1; A2-B18-C2; A2-B18-C3; A2-B18-C4; A2-B18-C5; A2-B18-C6;
A2-B18-C7; A2-B18-C8; A2-B18-C9; A2-B18-C10; A2-B18-C11; A2-B18-C12;
A2-B18-C13; A2-B18-C14; A2-B18-C15; A2-B18-O6; A2-B18-C17; A2-B18-O8;
A2-B18-C19; A2-B18-C20; A2-B18-C21; A2-B18-C22; A2-B18-C23; A2-B18-C24;
A2-B18-C25; A2-B18-C26; A2-B18-C27; A2-B18-C28; A2-B18-C29; A2-B18-C30;
A2-B18-C31; A2-B18-C32; A2-B18-C33; A2-B18-C34; A2-B18-C35; A2-B18-C36;
A2-B18-C37; A2-B18-C38; A2-B18-C39; A2-B18-C40; A2-B18-C41; A2-B18-C42;
A2-B18-C43; A2-B18-C44; A2-B18-C45; A2-B18-C46; A3-B18-C1; A3-B18-C2;
A3-B18-C3; A3-B18-C4; A3-B18-C5; A3-B18-C6; A3-B18-C7; A3-B18-C8;
A3-B18-C9; A3-B18-C10; A3-B18-C11; A3-B18-O2; A3-B18-C13; A3-B18-C14;
• · ·
126
A3-B18-C15;
A3-B18-C21;
A3-B18-C27;
A3-B18-C33;
A3-B18-C39;
A3-B18-C45;
A4-B18-C5;
A4-B18-C11;
A4-B18-C17;
A4-B18-C23;
A4-B18-C29;
A4-B18-C35;
A4-B18-C41;
A5-B18-C1;
A5-B18-C7;
A5-B18-C13;
A5-B18-C19;
A5-B18-C25;
A5-B18-C31;
A5-B18-C37;
A5-B18-C43;
A6-B18-C3;
A6-B18-C9;
A6-B18-C15;
A6-B18-C21;
A6-B18-C27;
A6-B18-C33;
A6-B18-C39;
A6-B18-C45;
A7-B18-C5;
A7-B18-C11;
A7-B18-C17;
A7-B18-C23;
A7-B18-C29;
A7-B18-C35;
A7-B18-C41;
A8-B18-C1;
A8-B18-C7;
A8-B18-C13;
A8-B18-C19;
A8-B18-C25;
A8-B18-C31;
A8-B18-C37;
A8-B18-C43;
A9-B18-C3;
A9-B18-C9;
A9-B18-C15;
A9-B18-C21;
A9-B18-C27;
A9-B18-C33;
A9-B18-C39;
A9-B18-C45;
A10-B18-C5;
A10-B18Cll;
A10-B18C17;
A10-B18C23;
A10-B18A3-B18-C16;
A3-B18-C22;
A3-B18-C28;
A3-B18-C34;
A3-B18-C40;
A3-B18-C46;
A4-B18-C6;
A4-B18-C12;
A4-B18-C18;
A4-B18-C24;
A4-B18-C30;
A4-B18-C36;
A4-B18-C42;
A5-B18-C2;
A5-B18-C8;
A5-B18-C14;
A5-B18-C20;
A5-B18-C26;
A5-B18-C32;
A5-B18-C38;
A5-B18-C44;
A6-B18-C4;
A6-B18-C10;
A6-B18-C16;
A6-B18-C22;
A6-B18-C28;
A6-B18-C34;
A6-B18-C40;
A6-B18-C46;
A7-B18-C6;
A7-B18-C12;
A7-B18-C18;
A7-B18-C24;
A7-B18-C30;
A7-B18-C36;
A7-B18-C42;
A8-B18-C2;
A8-B18-C8;
A8-B18-C14;
A8-B18-C20;
A8-B18-C26;
A8-B18-C32;
A8-B18-C38;
A8-B18-C44;
A9-B18-C4;
A9-B18-C10;
A9-B18-C16;
A9-B18-C22;
A9-B18-C28;
A9-B18-C34;
A9-B18-C40;
A9-B18-C46;
A10-B18-C6;
A3-B18-C17;
A3-B18-C23;
A3-B18-C29;
A3-B18-C35;
A3-B18-C41;
A4-B18-C1;
A4-B18-C7;
A4-B18-C13;
A4-B18-C19;
A4-B18-C25;
A4-B18-C31;
A4-B18-C37;
A4-B18-C43;
A5-B18-C3;
A5-B18-C9;
A5-B18-C15;
A5-B18-C21;
A5-B18-C27;
A5-B18-C33;
A5-B18-C39;
A5-B18-C45;
A6-B18-C5;
A6-B18-C11;
A6-B18-C17;
A6-B18-C23;
A6-B18-C29;
A6-B18-C35;
A6-B18-C41;
A7-B18-C1;
A7-B18-C7;
A7-B18-C13;
A7-B18-C19;
A7-B18-C25;
A7-B18-C31;
A7-B18-C37;
A7-B18-C43;
A8-B18-C3;
A8-B18-C9;
A8-B18-C15;
A8-B18-C21;
A8-B18-C27;
A8-B18-C33;
A8-B18-C39;
A8-B18-C45;
A9-B18-C5;
A9-B18-C11;
A9-B18-C17;
A9-B18-C23;
A9-B18-C29;
A9-B18-C35;
A9-B18-C41;
A10-B18-C1;
A10-B18-C7;
A3-B18-C18;
A3-B18-C24;
A3-B18-C30;
A3-B18-C36;
A3-B18-C42;
A4-B18-C2;
A4-B18-C8;
A4-B18-C14;
A4-B18-C20;
A4-B18-C26;
A4-B18-C32;
A4-B18-C38;
A4-B18-C44;
A5-B18-C4;
A5-B18-C10;
A5-B18-C16;
A5-B18-C22;
A5-B18-C28;
A5-B18-C34;
A5-B18-C40;
A5-B18-C46;
A6-B18-C6;
A6-B18-C12;
A6-B18-C18;
A6-B18-C24;
A6-B18-C30;
A6-B18-C36;
A6-B18-C42;
A7-B18-C2;
A7-B18-C8;
A7-B18-C14;
A7-B18-C20;
A7-B18-C26;
A7-B18-C32;
A7-B18-C38;
A7-B18-C44;
A8-B18-C4;
A8-B18-C10;
A8-B18-C16;
A8-B18-C22;
A8-B18-C28;
A8-B18-C34;
A8-B18-C40;
A8-B18-C46;
A9-B18-C6;
A9-B18-C12;
A9-B18-C18;
A9-B18-C24;
A9-B18-C30;
A9-B18-C36;
A9-B18-C42;
A10-B18-C2;
A10-B18-C8;
A3-B18-C19;
A3-B18-C25;
A3-B18-C31;
A3-B18-C37;
A3-B18-C43;
A4-B18-C3;
A4-B18-C9;
A4-B18-C15;
A4-B18-C21;
A4-B18-C27;
A4-B18-C33;
A4-B18-C39;
A4-B18-C45;
A5-B18-C5;
A5-B18-C11;
A5-B18-C17;
A5-B18-C23;
A5-B18-C29;
A5-B18-C35;
A5-B18-C41;
A6-B18-C1;
A6-B18-C7;
A6-B18-C13;
A6-B18-C19;
A6-B18-C25;
A6-B18-C31;
A6-B18-C37;
A6-B18-C43;
A7-B18-C3;
A7-B18-C9;
A7-B18-C15;
A7-B18-C21;
A7-B18-C27;
A7-B18-C33;
A7-B18-C39;
A7-B18-C45;
A8-B18-C5;
A8-B18-C11;
A8-B18-C17;
A8-B18-C23;
A8-B18-C29;
A8-B18-C35;
A8-B18-C41;
A9-B18-C1;
A9-B18-C7;
A9-B18-C13;
A9-B18-C19;
A9-B18-C25;
A9-B18-C31;
A9-B18-C37;
A9-B18-C43;
A10-B18-C3;
A10-B18-C9;
A3-B18-C20;
A3-B18-C26;
A3-B18-C32;
A3-B18-C38;
A3-B18-C44;
A4-B18-C4;
A4-B18-C10;
A4-B18-C16;
A4-B18-C22;
A4-B18-C28;
A4-B18-C34;
A4-B18-C40;
A4-B18-C46;
A5-B18-C6;
A5-B18-C12;
A5-B18-C18;
A5-B18-C24;
A5-B18-C30;
A5-B18-C36;
A5-B18-C42;
A6-B18-C2;
A6-B18-C8;
A6-B18-C14;
A6-B18-C20;
A6-B18-C26;
A6-B18-C32;
A6-B18-C38;
A6-B18-C44;
A7-B18-C4;
A7-B18-C10;
A7-B18-C16;
A7-B18-C22;
A7-B18-C28;
A7-B18-C34;
A7-B18-C40;
A7-B18-C46;
A8-B18-C6;
A8-B18-C12;
A8-B18-C18;
A8-B18-C24;
A8-B18-C30;
A8-B18-C36;
A8-B18-C42;
A9-B18-C2;
A9-B18-C8;
A9-B18-C14;
A9-B18-C20;
A9-B18-C26;
A9-B18-C32;
A9-B18-C38;
A9-B18-C44;
A10-B18-C4;
A10-B18C10;
A10-B18C16;
A10-B18C22;
A10-B18C28;
A10-B18A10-B18C15;
A10-B18C21;
A10-B18C27;
A10-B18A10-B18C14;
A10-B18C20;
A10-B18C26;
A10-B18A10-B18C12;
A10-B18C18;
A10-B18C24;
A10-B18A10-B18C13;
A10-B18C19;
A10-B18C25;
A10-B18• · A A A A
127
C29;
A10-B18C35;
A10-B18C41;
A11-B18-C1;
A11-B18-C7;
A11-B18C13;
A11-B18C19;
A11-B18C25;
A11-B18C31;
A11-B18C37;
A11-B18C4 3;
A12-B18-C3;
A12-B18-C9;
A12-B18C15;
A12-B18C21;
A12-B18C27;
A12-B18C33;
A12-B18C39;
A12-B18C4 5;
A13-B18-C5;
A13-B18Cll;
A13-B18C17;
A13-B18C23;
A13-B18C29;
A13-B18C35;
A13-B18C41;
A14-B18-C1;
A14-B18-C7;
A14-B18C13;
A14-B18C19;
A14-B18C25;
A14-B18C31;
A14-B18C30;
A10-B18C36;
A10-B18C42;
A11-B18-C2;
A11-B18-C8;
A11-B18C14;
A11-B18C20;
A11-B18C2 6;
A11-B18C32;
A11-B18C38;
A11-B18C4 4;
A12-B18-C4;
A12-B18C10;
A12-B18C16;
A12-B18C22;
A12-B18C28;
A12-B18C34;
A12-B18C4O;
A12-B18C46;
A13-B18-C6;
A13-B18C12;
A13-B18C18;
A13-B18C24;
A13-B18C30;
A13-B18C36;
A13-B18C42;
A14-B18-C2;
A14-B18-C8;
A14-B18C14;
A14-B18C20;
A14-B18C26;
A14-B18C32;
A14-B18C31;
A10-B18C37;
A10-B18C43;
A11-B18-C3;
A11-B18-C9;
A11-B18C15;
A11-B18C21;
A11-B18C27;
A11-B18C33;
A11-B18C39;
A11-B18C4 5;
A12-B18-C5;
A12-B18Cll;
A12-B18C17;
A12-B18C23;
A12-B18C2 9;
A12-B18C35;
A12-B18C41;
A13-B18-C1;
A13-B18-C7;
A13-B18C13;
A13-B18C19;
A13-B18C25;
A13-B18C31;
A13-B18C37;
A13-B18C43;
A14-B18-C3;
A14-B18-C9;
A14-B18C15;
A14-B18C21;
A14-B18C27;
A14-B18C33;
A14-B18C32;
A10-B18C38;
A10-B18C4 4;
A11-B18-C4;
A11-B18C1O;
A11-B18C16;
A11-B18C22;
A11-B18C28;
A11-B18C34;
A11-B18C4O;
A11-B18C4 6;
A12-B18-C6;
A12-B18C12;
A12-B18C18;
A12-B18C24;
A12-B18C30;
A12-B18C36;
A12-B18C42;
A13-B18-C2;
A13-B18-C8;
A13-B18C14;
A13-B18C20;
A13-B18C2 6;
A13-B18C32;
A13-B18C38;
A13-B18C44;
A14-B18-C4;
A14-B18C1O;
A14-B18C16;
A14-B18C22;
A14-B18C28;
A14-B18C34;
A14-B18C33;
A10-B18C39;
A10-B18C45;
A11-B18-C5;
A11-B18Cll;
A11-B18C17;
A11-B18C23;
A11-B18C29;
A11-B18C35;
A11-B18C41;
A12-B18-C1;
A12-B18-C7;
A12-B18C13;
A12-B18C19;
A12-B18C25;
A12-B18C31;
A12-B18C37;
A12-B18C43;
A13-B18-C3;
A13-B18-C9;
A13-B18C15;
A13-B18C21;
A13-B18C27;
A13-B18C33;
A13-B18C39;
A13-B18C45;
A14-B18-C5;
A14-B18Cll;
A14-B18C17;
A14-B18C23;
A14-B18C29;
A14-B18C35;
A14-B18C34;
A10-B18C40;
A10-B18C4 6;
A11-B18-C6;
A11-B18C12;
A11-B18C18;
A11-B18C24;
A11-B18C30;
A11-B18C36;
A11-B18C42;
A12-B18-C2;
A12-B18-C8;
A12-B18C14;
A12-B18C20;
A12-B18C26;
A12-B18C32;
A12-B18C38;
A12-B18C4 4;
A13-B18-C4;
A13-B18C1O;
A13-B18C16;
A13-B18C22;
A13-B18C28;
A13-B18C34;
A13-B18C4O;
A13-B18C4 6;
A14-B18-C6;
A14-B18C12;
A14-B18C18;
A14-B18C24;
A14-B18C30;
A14-B18C36;
A14-B18128
C37;
A14-B18C43;
A15-B18-C3;
A15-B18-C9;
A15-B18C15;
A15-B18C21;
A15-B18C27;
A15-B18C33;
A15-B18C39;
A15-B18C4 5;
A16-B18-C5;
A16-B18Cll;
A16-B18C17;
A16-B18C23;
A16-B18C2 9;
A16-B18C35;
A16-B18C41;
A17-B18-C1;
A17-B18-C7;
A17-B18C13;
A17-B18C19;
A17-B18C25;
A17-B18C31;
A17-B18C37;
A17-B18C4 3;
A18-B18-C3;
A18-B18-C9;
A18-B18C15;
A18-B18C21;
A18-B18C27;
A18-B18C33;
A18-B18C39;
A18-B18C38;
A14-B18C4 4;
A15-B18-C4;
A15-B18C10;
A15-B18C16;
A15-B18C22;
A15-B18C28;
A15-B18C34;
A15-B18C4O;
A15-B18C4 6;
A16-B18-C6;
A16-B18C12;
A16-B18C18;
A16-B18C24;
A16-B18C30;
A16-B18C36;
A16-B18C42;
A17-B18-C2;
A17-B18-C8;
A17-B18C14;
A17-B18C20;
A17-B18C26;
A17-B18C32;
A17-B18C38;
A17-B18C4 4;
A18-B18-C4;
A18-B18C1O;
A18-B18C16;
A18-B18C22;
A18-B18C28;
A18-B18C34;
A18-B18C4O;
A18-B18C39;
A14-B18C4 5;
A15-B18-C5;
A15-B18Cll;
A15-B18C17;
A15-B18C23;
A15-B18C29;
A15-B18C35;
A15-B18C41;
A16-B18-C1;
A16-B18-C7;
A16-B18C13;
A16-B18C19;
A16-B18C25;
A16-B18C31;
A16-B18C37;
A16-B18C4 3;
A17-B18-C3;
A17-B18-C9;
A17-B18C15;
A17-B18C21;
A17-B18C27;
A17-B18C33;
A17-B18C39;
A17-B18C4 5;
A18-B18-C5;
A18-B18Cll;
A18-B18C17;
A18-B18C23;
A18-B18C29;
A18-B18C35;
A18-B18C41;
A19-B18-C1;
C4 0;
A14-B18C4 6;
A15-B18-C6;
A15-B18C12;
A15-B18C18;
A15-B18C24;
A15-B18C30;
A15-B18C36;
A15-B18C42;
A16-B18-C2;
A16-B18-C8;
A16-B18C14;
A16-B18C20;
A16-B18C26;
A16-B18C32;
A16-B18C38;
A16-B18C4 4;
A17-B18-C4;
A17-B18C1O;
A17-B18C16;
A17-B18C22;
A17-B18C28;
A17-B18C34;
A17-B18C4 0;
A17-B18C4 6;
A18-B18-C6;
A18-B18C12;
A18-B18C18;
A18-B18C24;
A18-B18C30;
A18-B18C36;
A18-B18C42;
A19-B18-C2;
C41;
A15-B18-C1;
A15-B18-C7;
A15-B18C13;
A15-B18C19;
A15-B18C25;
A15-B18C31;
A15-B18C37;
A15-B18C4 3;
A16-B18-C3;
A16-B18-C9;
A16-B18C15;
A16-B18C21;
A16-B18C27;
A16-B18C33;
A16-B18C39;
A16-B18C4 5;
A17-B18-C5;
A17-B18Cll;
A17-B18C17;
A17-B18C23;
A17-B18C29;
A17-B18C35;
A17-B18C41;
A18-B18-C1;
A18-B18-C7;
A18-B18C13;
A18-B18C19;
A18-B18C25;
A18-B18C31;
A18-B18C37;
A18-B18C4 3;
A19-B18-C3;
C42;
A15-B18-C2;
A15-B18-C8;
A15-B18C14;
A15-B18C20;
A15-B18C26;
A15-B18C32;
A15-B18C38;
A15-B18C44;
A16-B18-C4;
A16-B18C1O;
A16-B18C16;
A16-B18C22;
A16-B18C28;
A16-B18C34;
A16-B18C4O;
A16-B18C4 6;
A17-B18-C6;
A17-B18C12;
A17-B18C18;
A17-B18C24;
A17-B18C30;
A17-B18C36;
A17-B18C42;
A18-B18-C2;
A18-B18-C8;
A18-B18C14;
A18-B18C20;
A18-B18C26;
A18-B18C32;
A18-B18C38;
A18-B18C4 4;
A19-B18-C4;
129
C45;
A19-B18-C5;
A19-B18Cll;
A19-B18C17;
A19-B18C23;
A19-B18C29;
A19-B18C35;
A19-B18C41;
A20-B18-C1;
A20-B18-C7;
A20-B18C13;
A20-B18C19;
A20-B18C25;
A20-B18C31;
A20-B18C37;
A20-B18C4 3;
A21-B18-C3;
A21-B18-C9;
A21-B18C15;
A21-B18C21;
A21-B18C27;
A21-B18C33;
A21-B18C39;
A21-B18C4 5;
A22-B18-C5;
A22-B18Cll;
A22-B18C17;
A22-B18C23;
A22-B18C2 9;
A22-B18C35;
A22-B18C41;
A23-B18-C1;
A23-B18-C7;
C4 6;
A19-B18-C6;
A19-B18C12;
A19-B18C18;
A19-B18C24;
A19-B18C30;
A19-B18C36;
A19-B18C42;
A20-B18-C2;
A20-B18-C8;
A20-B18C14;
A20-B18C20;
A20-B18C26;
A20-B18C32;
A20-B18C38;
A20-B18C4 4;
A21-B18-C4;
A21-B18C10;
A21-B18C16;
A21-B18C22;
A21-B18C28;
A21-B18C34;
A21-B18C4O;
A21-B18C4 6;
A22-B18-C6;
A22-B18C12;
A22-B18C18;
A22-B18C24;
A22-B18C30;
A22-B18C36;
A22-B18C42;
A23-B18-C2;
A23-B18-C8;
A19-B18-C7;
A19-B18C13;
A19-B18C19;
A19-B18C25;
A19-B18C31;
A19-B18C37;
A19-B18C43;
A20-B18-C3;
A20-B18-C9;
A20-B18C15;
A20-B18C21;
A20-B18C27;
A20-B18C33;
A20-B18C39;
A20-B18C4 5;
A21-B18-C5;
A21-B18Cll;
A21-B18C17;
A21-B18C23;
A21-B18C2 9;
A21-B18C35;
A21-B18C41;
A22-B18-C1;
A22-B18-C7;
A22-B18C13;
A22-B18C19;
A22-B18C25;
A22-B18C31;
A22-B18C37;
A22-B18C43;
A23-B18-C3;
A23-B18-C9;
A19-B18-C8;
A19-B18C14;
A19-B18C20;
A19-B18C2 6;
A19-B18C32;
A19-B18C38;
A19-B18C4 4;
A20-B18-C4;
A20-B18C1O;
A20-B18C16;
A20-B18C22;
A20-B18C28;
A20-B18C34;
A20-B18C4O;
A20-B18C4 6;
A21-B18-C6;
A21-B18C12;
A21-B18C18;
A21-B18C24;
A21-B18C30;
A21-B18C36;
A21-B18C42;
A22-B18-C2;
A22-B18-C8;
A22-B18C14;
A22-B18C20;
A22-B18C26;
A22-B18C32;
A22-B18C38;
A22-B18C44;
A23-B18-C4;
A23-B18A19-B18-C9;
A19-B18C15;
A19-B18C21;
A19-B18C27;
A19-B18C33;
A19-B18C39;
A19-B18C45;
A20-B18-C5;
A20-B18Cll;
A20-B18C17;
A20-B18C23;
A20-B18C29;
A20-B18C35;
A20-B18C41;
A21-B18-C1;
A21-B18-C7;
A21-B18C13;
A21-B18C19;
A21-B18C25;
A21-B18C31;
A21-B18C37;
A21-B18C43;
A22-B18-C3;
A22-B18-C9;
A22-B18C15;
A22-B18C21;
A22-B18C27;
A22-B18C33;
A22-B18C39;
A22-B18C45;
A23-B18-C5;
A23-B18A19-B18C1O;
A19-B18C16;
A19-B18C22;
A19-B18C28;
A19-B18C34;
A19-B18C4 0;
A19-B18C4 6;
A20-B18-C6;
A20-B18C12;
A20-B18C18;
A20-B18C24;
A20-B18C30;
A20-B18C36;
A20-B18C4 2;
A21-B18-C2;
A21-B18-C8;
A21-B18C14;
A21-B18C20;
A21-B18C26;
A21-B18C32;
A21-B18C38;
A21-B18C44;
A22-B18-C4;
A22-B18C1O;
A22-B18C16;
A22-B18C22;
A22-B18C28;
A22-B18C34;
A22-B18C4 0;
A22-B18C46;
A23-B18-C6;
A23-B18• · • · · ·
130
A23-B18C13;
A23-B18C19;
A23-B18C25;
A23-B18C31;
A23-B18C37;
A23-B18C4 3;
A24-B18-C3;
A24-B18-C9;
A24-B18C15;
A24-B18C21;
A24-B18C27;
A24-B18C33;
A24-B18C39;
A24-B18C45;
A25-B18-C5;
A25-B18Cll;
A25-B18C17;
A25-B18C23;
A25-B18C2 9;
A25-B18C35;
A25-B18C41;
A26-B18-C1;
A26-B18-C7;
A26-B18C13;
A26-B18C19;
A26-B18C25;
A26-B18C31;
A26-B18C37;
A26-B18C43;
A27-B18-C3;
A27-B18-C9;
A27-B18A23-B18C14;
A23-B18C20;
A23-B18C26;
A23-B18C32;
A23-B18C38;
A23-B18C44;
A24-B18-C4;
A24-B18C10;
A24-B18C16;
A24-B18C22;
A24-B18C28;
A24-B18C34;
A24-B18C4 0;
A24-B18C4 6;
A25-B18-C6;
A25-B18C12;
A25-B18C18;
A25-B18C24;
A25-B18C30;
A25-B18C36;
A25-B18C42;
A26-B18-C2;
A26-B18-C8;
A26-B18C14;
A26-B18C20;
A26-B18C2 6;
A26-B18C32;
A26-B18C38;
A26-B18C4 4;
A27-B18-C4;
A27-B18C10;
A27-B18A23-B18C15;
A23-B18C21;
A23-B18C27;
A23-B18C33;
A23-B18C39;
A23-B18C45;
A24-B18-C5;
A24-B18Cll;
A24-B18C17;
A24-B18C23;
A24-B18C29;
A24-B18C35;
A24-B18C41;
A25-B18-C1;
A25-B18-C7;
A25-B18C13;
A25-B18C19;
A25-B18C25;
A25-B18C31;
A25-B18C37;
A25-B18C43;
A26-B18-C3;
A26-B18-C9;
A26-B18C15;
A26-B18C21;
A26-B18C27;
A26-B18C33;
A26-B18C39;
A26-B18C45;
A27-B18-C5;
A27-B18Cll;
A27-B18C10;
A23-B18C16;
A23-B18C22;
A23-B18C28;
A23-B18C34;
A23-B18C40;
A23-B18C4 6;
A24-B18-C6;
A24-B18C12;
A24-B18C18;
A24-B18C24;
A24-B18C30;
A24-B18C36;
A24-B18C42;
A25-B18-C2;
A25-B18-C8;
A25-B18C14;
A25-B18C20;
A25-B18C26;
A25-B18C32;
A25-B18C38;
A25-B18C4 4;
A26-B18-C4;
A26-B18C10;
A26-B18C16;
A26-B18C22;
A26-B18C28;
A26-B18C34;
A26-B18C40;
A26-B18C4 6;
A27-B18-C6;
A27-B18C12;
A27-B18Cll;
A23-B18C17;
A23-B18C23;
A23-B18C29;
A23-B18C35;
A23-B18C41;
A24-B18-C1;
A24-B18-C7;
A24-B18C13;
A24-B18C19;
A24-B18C25;
A24-B18C31;
A24-B18C37;
A24-B18C43;
A25-B18-C3;
A25-B18-C9;
A25-B18C15;
A25-B18C21;
A25-B18C27;
A25-B18C33;
A25-B18C39;
A25-B18C45;
A26-B18-C5;
A26-B18Cll;
A26-B18C17;
A26-B18C23;
A26-B18C29;
A26-B18C35;
A26-B18C41;
A27-B18-C1;
A27-B18-C7;
A27-B18C13;
A27-B18C12;
A23-B18C18;
A23-B18C24;
A23-B18C30;
A23-B18C36;
A23-B18C42;
A24-B18-C2;
A24-B18-C8;
A24-B18C14;
A24-B18C20;
A24-B18C26;
A24-B18C32;
A24-B18C38;
A24-B18C44;
A25-B18-C4;
A25-B18C10;
A25-B18C16;
A25-B18C22;
A25-B18C28;
A25-B18C34;
A25-B18C40;
A25-B18C4 6;
A26-B18-C6;
A26-B18C12;
A26-B18C18;
A26-B18C24;
A26-B18C30;
A26-B18C36;
A26-B18C42;
A27-B18-C2;
A27-B18-C8;
A27-B18C14;
A27-B18» i
C15; C16; Cl 7; C18; C19; C20;
A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18- A27-B18-
C39; C40; C41; C42; C43; C44;
A27-B18- C45; A27-B18C4 6; A28-B18-C1; A28-B18-C2; A28-B18-C3; A28-B18-C4;
A28-B18-C5; A28-B18-C6; A28-B18-C7; A28-B18-C8; A28-B18-C9; A28-B18- C10;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18- A28-B18-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A1-B19-C1; A1-B19-C2; A1-B19-C3; A1-B19-C4; A1-B19-C5; A1-B19-C6;
A1-B19-C7; A1-B19-C8; A1-B19-C9; A1-B19-C10; A1-B19-C11; A1-B19-C12;
A1-B19-C13; A1-B19-C14; A1-B19-C15; A1-B19-C16; A1-B19-C17; A1-B19-C18;
A1-B19-C19; A1-B19-C20; A1-B19-C21; A1-B19-C22; A1-B19-C23; A1-B19-C24;
A1-B19-C25; A1-B19-C26; A1-B19-C27; A1-B19-C28; A1-B19-C29; A1-B19-C30;
A1-B19-C31; A1-B19-C32; A1-B19-C33; A1-B19-C34; A1-B19-C35; A1-B19-C36;
A1-B19-C37; A1-B19-C38; A1-B19-C39; A1-B19-C40; A1-B19-C41; A1-B19-C42;
A1-B19-C43; A1-B19-C44; A1-B19-C45; A1-B19-C46; A2-B19-C1; A2-B19-C2;
A2-B19-C3; A2-B19-C4; A2-B19-C5; A2-B19-C6; A2-B19-C7; A2-B19-C8;
A2-B19-C9; A2-B19-C10; A2-B19-C11; A2-B19-C12; A2-B19-C13; A2-B19-C14;
A2-B19-C15; A2-B19-C16; A2-B19-C17; A2-B19-C18; A2-B19-C19; A2-B19-C20;
A2-B19-C21; A2-B19-C22; A2-B19-C23; A2-B19-C24; A2-B19-C25; A2-B19-C26;
A2-B19-C27; A2-B19-C28; A2-B19-C29; A2-B19-C30; A2-B19-C31; A2-B19-C32;
A2-B19-C33; A2-B19-C34; A2-B19-C35; A2-B19-C36; A2-B19-C37; A2-B19-C38;
A2-B19-C39; A2-B19-C40; A2-B19-C41; A2-B19-C42; A2-B19-C43; A2-B19-C44;
A2-B19-C45; A2-B19-C46; A3-B19-C1; A3-B19-C2; A3-B19-C3; A3-B19-C4;
A3-B19-C5; A3-B19-C6; A3-B19-C7; A3-B19-C8; A3-B19-C9; A3-B19-C10;
A3-B19-C11; A3-B19-C12; A3-B19-C13; A3-B19-C14; A3-B19-C15; A3-B19-C16;
A3-B19-C17; A3-B19-C18; A3-B19-C19; A3-B19-C20; A3-B19-C21; A3-B19-C22;
A3-B19-C23; A3-B19-C24; A3-B19-C25; A3-B19-C26; A3-B19-C27; A3-B19-C28;
A3-B19-C29; A3-B19-C30; A3-B19-C31; A3-B19-C32; A3-B19-C33; A3-B19-C34;
A3-B19-C35; A3-B19-C36; A3-B19-C37; A3-B19-C38; A3-B19-C39; A3-B19-C40;
A3-B19-C41; A3-B19-C42; A3-B19-C43; A3-B19-C44; A3-B19-C45; A3-B19-C46;
A4-B19-C1; A4-B19-C2; A4-B19-C3; A4-B19-C4; A4-B19-C5; A4-B19-C6;
A4-B19-C7; A4-B19-C8; A4-B19-C9; A4-B19-C10; A4-B19-C11; A4-B19-C12;
A4-B19-C13; A4-B19-C14; A4-B19-C15; A4-B19-C16; A4-B19-C17; A4-B19-C18;
A4-B19-C19; A4-B19-C20; A4-B19-C21; A4-B19-C22; A4-B19-C23; A4-B19-C24;
A4-B19-C25; A4-B19-C26; A4-B19-C27; A4-B19-C28; A4-B19-C29; A4-B19-C30;
A4-B19-C31; A4-B19-C32; A4-B19-C33; A4-B19-C34; A4-B19-C35; A4-B19-C36;
A4-B19-C37; A4-B19-C38; A4-B19-C39; A4-B19-C40; A4-B19-C41; A4-B19-C42;
A4-B19-C43; A4-B19-C44; A4-B19-C45; A4-B19-C46; A5-B19-C1; A5-B19-C2;
A5-B19-C3; A5-B19-C4; A5-B19-C5; A5-B19-C6; A5-B19-C7; A5-B19-C8;
A5-B19-C9; A5-B19-C10; A5-B19-C11; A5-B19-C12; A5-B19-C13; A5-B19-C14;
A5-B19-C15; A5-B19-C16; A5-B19-C17; A5-B19-C18; A5-B19-C19; A5-B19-C20;
A5-B19-C21; A5-B19-C22; A5-B19-C23; A5-B19-C24; A5-B19-C25; A5-B19-C26;
A5-B19-C27; A5-B19-C28; A5-B19-C29; A5-B19-C30; A5-B19-C31; A5-B19-C32;
132
A5-B19-C33;
A5-B19-C39;
A5-B19-C45;
A6-B19-C5;
A6-B19-C11;
A6-B19-C17;
A6-B19-C23;
A6-B19-C29;
A6-B19-C35;
A6-B19-C41;
A7-B19-C1;
A7-B19-C7;
A7-B19-C13;
A7-B19-C19;
A7-B19-C25;
A7-B19-C31;
A7-B19-C37;
A7-B19-C43;
A8-B19-C3;
A8-B19-C9;
A8-B19-C15;
A8-B19-C21;
A8-B19-C27;
A8-B19-C33;
A8-B19-C39;
A8-B19-C45;
A9-B19-C5;
A9-B19-C11;
A9-B19-C17;
A9-B19-C23;
A9-B19-C29;
A9-B19-C35;
A9-B19-C41;
A10-B19-C1;
A10-B19-C7;
A10-B19C13;
A10-B19C19;
A10-B19C25;
A10-B19C31;
A10-B19C37;
A10-B19C4 3;
A11-B19-C3;
A11-B19-C9;
A11-B19C15;
A11-B19C21;
A11-B19C27;
A11-B19C33;
A11-B19C39;
A5-B19-C34;
A5-B19-C40;
A5-B19-C46;
A6-B19-C6;
A6-B19-C12;
A6-B19-C18;
A6-B19-C24;
A6-B19-C30;
A6-B19-C36;
A6-B19-C42;
A7-B19-C2;
A7-B19-C8;
A7-B19-C14;
A7-B19-C20;
A7-B19-C26;
A7-B19-C32;
A7-B19-C38;
A7-B19-C44;
A8-B19-C4;
A8-B19-C10;
A8-B19-C16;
A8-B19-C22;
A8-B19-C28;
A8-B19-C34;
A8-B19-C40;
A8-B19-C46;
A9-B19-C6;
A9-B19-C12;
A9-B19-C18;
A9-B19-C24;
A9-B19-C30;
A9-B19-C36;
A9-B19-C42;
A10-B19-C2;
A10-B19-C8;
A10-B19C14;
A10-B19C20;
A10-B19C26;
A10-B19C32;
A10-B19C38;
A10-B19C44;
A11-B19-C4;
A11-B19C10;
A11-B19C16;
A11-B19C22;
A11-B19C28;
A11-B19C34;
A11-B19C4O;
A5-B19-C35;
A5-B19-C41;
A6-B19-C1;
A6-B19-C7;
A6-B19-C13;
A6-B19-C19;
A6-B19-C25;
A6-B19-C31;
A6-B19-C37;
A6-B19-C43;
A7-B19-C3;
A7-B19-C9;
A7-B19-C15;
A7-B19-C21;
A7-B19-C27;
A7-B19-C33;
A7-B19-C39;
A7-B19-C45;
A8-B19-C5;
A8-B19-C11;
A8-B19-C17;
A8-B19-C23;
A8-B19-C29;
A8-B19-C35;
A8-B19-C41;
A9-B19-C1;
A9-B19-C7;
A9-B19-C13;
A9-B19-C19;
A9-B19-C25;
A9-B19-C31;
A9-B19-C37;
A9-B19-C43;
A10-B19-C3;
A10-B19-C9;
A10-B19C15;
A10-B19C21;
A10-B19C27;
A10-B19C33;
A10-B19C39;
A10-B19C45;
A11-B19-C5;
A11-B19Cll;
A11-B19C17;
A11-B19C23;
A11-B19C29;
A11-B19C35;
A11-B19C41;
A5-B19-C36;
A5-B19-C42;
A6-B19-C2;
A6-B19-C8;
A6-B19-C14;
A6-B19-C20;
A6-B19-C26;
A6-B19-C32;
A6-B19-C38;
A6-B19-C44;
A7-B19-C4;
A7-B19-C10;
A7-B19-C16;
A7-B19-C22;
A7-B19-C28;
A7-B19-C34;
A7-B19-C40;
A7-B19-C46;
A8-B19-C6;
A8-B19-C12;
A8-B19-C18;
A8-B19-C24;
A8-B19-C30;
A8-B19-C36;
A8-B19-C42;
A9-B19-C2;
A9-B19-C8;
A9-B19-C14;
A9-B19-C20;
A9-B19-C26;
A9-B19-C32;
A9-B19-C38;
A9-B19-C44;
A10-B19-C4;
A10-B19C1O;
A10-B19C16;
A10-B19C22;
A10-B19C28;
A10-B19C34;
A10-B19C4O;
A10-B19C4 6;
A11-B19-C6;
A11-B19C12;
A11-B19C18;
A11-B19C24;
A11-B19C30;
A11-B19C36;
A11-B19C42;
A5-B19-C37;
A5-B19-C43;
A6-B19-C3;
A6-B19-C9;
A6-B19-C15;
A6-B19-C21;
A6-B19-C27;
A6-B19-C33;
A6-B19-C39;
A6-B19-C45;
A7-B19-C5;
A7-B19-C11;
A7-B19-C17;
A7-B19-C23;
A7-B19-C29;
A7-B19-C35;
A7-B19-C41;
A8-B19-C1;
A8-B19-C7;
A8-B19-C13;
A8-B19-C19;
A8-B19-C25;
A8-B19-C31;
A8-B19-C37;
A8-B19-C43;
A9-B19-C3;
A9-B19-C9;
A9-B19-C15;
A9-B19-C21;
A9-B19-C27;
A9-B19-C33;
A9-B19-C39;
A9-B19-C45;
A10-B19-C5;
A10-B19Cll;
A10-B19C17;
A10-B19C23;
A10-B19C2 9;
A10-B19C35;
A10-B19C41;
A11-B19-C1;
A11-B19-C7;
A11-B19C13;
A11-B19C19;
A11-B19C25;
A11-B19C31;
A11-B19C37;
A11-B19C43;
A5-B19-C38;
A5-B19-C44;
A6-B19-C4;
A6-B19-C10;
A6-B19-C16;
A6-B19-C22;
A6-B19-C28;
A6-B19-C34;
A6-B19-C40;
A6-B19-C46;
A7-B19-C6;
A7-B19-C12;
A7-B19-C18;
A7-B19-C24;
A7-B19-C30;
A7-B19-C36;
A7-B19-C42;
A8-B19-C2;
A8-B19-C8;
A8-B19-C14;
A8-B19-C20;
A8-B19-C26;
A8-B19-C32;
A8-B19-C38;
A8-B19-C44;
A9-B19-C4;
A9-B19-C10;
A9-B19-C16;
A9-B19-C22;
A9-B19-C28;
A9-B19-C34;
A9-B19-C40;
A9-B19-C46;
A10-B19-C6;
A10-B19C12;
A10-B19C18;
A10-B19C24;
A10-B19C30;
A10-B19C36;
A10-B19C42;
A11-B19-C2;
A11-B19-C8;
A11-B19C14;
A11-B19C20;
A11-B19C26;
A11-B19C32;
A11-B19C38;
A11-B19C4 4;
133
A11-B19C4 5;
A12-B19-C5;
A12-B19Cll;
A12-B19C17;
A12-B19C23;
A12-B19C29;
A12-B19C35;
A12-B19C41;
A13-B19-C1;
A13-B19-C7;
A13-B19C13;
A13-B19C19;
A13-B19C25;
A13-B19C31;
A13-B19C37;
A13-B19C4 3;
A14-B19-C3;
A14-B19-C9;
A14-B19C15;
A14-B19C21;
A14-B19C27;
A14-B19C33;
A14-B19C39;
A14-B19C4 5;
A15-B19-C5;
A15-B19Cll;
A15-B19C17;
A15-B19C23;
A15-B19C29;
A15-B19C35;
A15-B19C41;
A16-B19-C1;
A11-B19C4 6;
A12-B19-C6;
A12-B19C12;
A12-B19C18;
A12-B19C24;
A12-B19C30;
A12-B19C36;
A12-B19C42;
A13-B19-C2;
A13-B19-C8;
A13-B19C14;
A13-B19C20;
A13-B19C26;
A13-B19C32;
A13-B19C38;
A13-B19C4 4;
A14-B19-C4;
A14-B19C10;
A14-B19C16;
A14-B19C22;
A14-B19C28;
A14-B19C34;
A14-B19C4 0;
A14-B19C4 6;
A15-B19-C6;
A15-B19C12;
A15-B19C18;
A15-B19C24;
A15-B19C30;
A15-B19C36;
A15-B19C42;
A16-B19-C2;
A12-B19-C1;
A12-B19-C7;
A12-B19C13;
A12-B19C19;
A12-B19C25;
A12-B19C31;
A12-B19C37;
A12-B19C4 3;
A13-B19-C3;
A13-B19-C9;
A13-B19C15;
A13-B19C21;
A13-B19C27;
A13-B19C33;
A13-B19C39;
A13-B19C4 5;
A14-B19-C5;
A14-B19Cll;
A14-B19C17;
A14-B19C23;
A14-B19C29;
A14-B19C35;
A14-B19C41;
A15-B19-C1;
A15-B19-C7;
A15-B19C13;
A15-B19C19;
A15-B19C25;
A15-B19C31;
A15-B19C37;
A15-B19C43;
A16-B19-C3;
A12-B19-C2;
A12-B19-C8;
A12-B19C14;
A12-B19C20;
A12-B19C2 6;
A12-B19C32;
A12-B19C38;
A12-B19C44;
A13-B19-C4;
A13-B19C1O;
A13-B19C16;
A13-B19C22;
A13-B19C28;
A13-B19C34;
A13-B19C4O;
A13-B19C4 6;
A14-B19-C6;
A14-B19C12;
A14-B19C18;
A14-B19C24;
A14-B19C30;
A14-B19C36;
A14-B19C4 2;
A15-B19-C2;
A15-B19-C8;
A15-B19C14;
A15-B19C20;
A15-B19C26;
A15-B19C32;
A15-B19C38;
A15-B19C44;
A16-B19-C4;
A12-B19-C3;
A12-B19-C9;
A12-B19C15;
A12-B19C21;
A12-B19C27;
A12-B19C33;
A12-B19C39;
A12-B19C4 5;
A13-B19-C5;
A13-B19Cll;
A13-B19C17;
A13-B19C23;
A13-B19C29;
A13-B19C35;
A13-B19C41;
A14-B19-C1;
A14-B19-C7;
A14-B19C13;
A14-B19C19;
A14-B19C25;
A14-B19C31;
A14-B19C37;
A14-B19C43;
A15-B19-C3;
A15-B19-C9;
A15-B19C15;
A15-B19C21;
A15-B19C27;
A15-B19C33;
A15-B19C39;
A15-B19C45;
A16-B19-C5;
A12-B19-C4;
A12-B19C1O;
A12-B19C16;
A12-B19C22;
A12-B19C28;
A12-B19C34;
A12-B19C4O;
A12-B19C4 6;
A13-B19-C6;
A13-B19C12;
A13-B19C18;
A13-B19C24;
A13-B19C30;
A13-B19C36;
A13-B19C42;
A14-B19-C2;
A14-B19-C8;
A14-B19C14;
A14-B19C20;
A14-B19C26;
A14-B19C32;
A14-B19C38;
A14-B19C4 4;
A15-B19-C4;
A15-B19C1O;
A15-B19C16;
A15-B19C22;
A15-B19C28;
A15-B19C34;
A15-B19C4O;
A15-B19C4 6;
A16-B19-C6;
134
A16-B19-C7;
A16-B19C13;
A16-B19C19;
A16-B19C25;
A16-B19C31;
A16-B19C37;
A16-B19C43;
A17-B19-C3;
A17-B19-C9;
A17-B19C15;
A17-B19C21;
A17-B19C27;
A17-B19C33;
A17-B19C39;
A17-B19C4 5;
A18-B19-C5;
A18-B19Cll;
A18-B19C17;
A18-B19C23;
A18-B19C29;
A18-B19C35;
A18-B19C41;
A19-B19-C1;
A19-B19-C7;
A19-B19C13;
A19-B19C19;
A19-B19C25;
A19-B19C31;
A19-B19C37;
A19-B19C43;
A20-B19-C3;
A20-B19-C9;
A16-B19-C8;
A16-B19C14;
A16-B19C20;
A16-B19C2 6;
A16-B19C32;
A16-B19C38;
A16-B19C4 4;
A17-B19-C4;
A17-B19C10;
A17-B19C16;
A17-B19C22;
A17-B19C28;
A17-B19C34;
A17-B19C4O;
A17-B19C4 6;
A18-B19-C6;
A18-B19C12;
A18-B19C18;
A18-B19C24;
A18-B19C30;
A18-B19C36;
A18-B19C42;
A19-B19-C2;
A19-B19-C8;
A19-B19C14;
A19-B19C20;
A19-B19C26;
A19-B19C32;
A19-B19C38;
A19-B19C4 4;
A20-B19-C4;
A20-B19C1O;
A16-B19-C9;
A16-B19C15;
A16-B19C21;
A16-B19C27;
A16-B19C33;
A16-B19C39;
A16-B19C45;
A17-B19-C5;
A17-B19Cll;
A17-B19C17;
A17-B19C23;
A17-B19C29;
A17-B19C35;
A17-B19C41;
A18-B19-C1;
A18-B19-C7;
A18-B19C13;
A18-B19C19;
A18-B19C25;
A18-B19C31;
A18-B19C37;
A18-B19C43;
A19-B19-C3;
A19-B19-C9;
A19-B19C15;
A19-B19C21;
A19-B19C27;
A19-B19C33;
A19-B19C39;
A19-B19C45;
A20-B19-C5;
A20-B19Cll;
A16-B19C1O;
A16-B19C16;
A16-B19C22;
A16-B19C28;
A16-B19C34;
A16-B19C4O;
A16-B19C4 6;
A17-B19-C6;
A17-B19C12;
A17-B19C18;
A17-B19C24;
A17-B19C30;
A17-B19C36;
A17-B19C42;
A18-B19-C2;
A18-B19-C8;
A18-B19C14;
A18-B19C20;
A18-B19C26;
A18-B19C32;
A18-B19C38;
A18-B19C4 4;
A19-B19-C4;
A19-B19C1O;
A19-B19C16;
A19-B19C22;
A19-B19C28;
A19-B19C34;
A19-B19C40;
A19-B19C4 6;
A20-B19-C6;
A20-B19C12;
A16-B19Cll;
A16-B19C17;
A16-B19C23;
A16-B19C2 9;
A16-B19C35;
A16-B19C41;
A17-B19-C1;
A17-B19-C7;
A17-B19C13;
A17-B19C19;
A17-B19C25;
A17-B19C31;
A17-B19C37;
A17-B19C4 3;
A18-B19-C3;
A18-B19-C9;
A18-B19C15;
A18-B19C21;
A18-B19C27;
A18-B19C33;
A18-B19C39;
A18-B19C45;
A19-B19-C5;
A19-B19Cll;
A19-B19C17;
A19-B19C23;
A19-B19C29;
A19-B19C35;
A19-B19C41;
A20-B19-C1;
A20-B19-C7;
A20-B19C13;
A16-B19C12;
A16-B19C18;
A16-B19C24;
A16-B19C30;
A16-B19C36;
A16-B19C42;
A17-B19-C2;
A17-B19-C8;
A17-B19C14;
A17-B19C20;
A17-B19C26;
A17-B19C32;
A17-B19C38;
A17-B19C44;
A18-B19-C4;
A18-B19C1O;
A18-B19C16;
A18-B19C22;
A18-B19C28;
A18-B19C34;
A18-B19C4O;
A18-B19C4 6;
A19-B19-C6;
A19-B19C12;
A19-B19C18;
A19-B19C24;
A19-B19C30;
A19-B19C36;
A19-B19C42;
A20-B19-C2;
A20-B19-C8;
A20-B19C14;
• · ·· • · · • · · · ·
135
A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19- A20-B19-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C4 4;
A20-B19- A20-B19- A21-B19-C1; A21-B19-C2; A21-B19-C3; A21-B19-C4;
C45; C4 6;
A21-B19-C5; A21-B19-C6; A21-B19-C7; A21-B19-C8; A21-B19-C9; A21-B19- C1O;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19- A21-B19-
C41; C42; C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A22-B19-C1; A22-B19-C2; A22-B19-C3; A22-B19-C4; A22-B19-C5; A22-B19-C6;
A22-B19-C7; A22-B19-C8; A22-B19-C9; A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C1O; Cll; C12;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A22-B19- A22-B19- A22-B19- A22-B19- A23-B19-C1; A23-B19-C2;
C4 3; C4 4; C4 5; C4 6;
A23-B19-C3; A23-B19-C4; A23-B19-C5; A23-B19-C6; A23-B19-C7; A23-B19-C8;
A23-B19-C9; A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C10; Cll; C12; C13; C14;
A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A23-B19- A23-B19- A24-B19-C1; A24-B19-C2; A24-B19-C3; A24-B19-C4;
C4 5; C4 6;
A24-B19-C5; A24-B19-C6; A24-B19-C7; A24-B19-C8; A24-B19-C9; A24-B19- C1O;
A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19-
136 • ·
C17;
A24-B19C23;
A24-B19C29;
A24-B19C35;
A24-B19C41;
A25-B19-C1;
A25-B19-C7;
A25-B19C13;
A25-B19C19;
A25-B19C25;
A25-B19C31;
A25-B19C37;
A25-B19C4 3;
A26-B19-C3;
A26-B19-C9;
A26-B19C15;
A26-B19C21;
A26-B19C27;
A26-B19C33;
A26-B19C39;
A26-B19C45;
A27-B19-C5;
A27-B19Cll;
A27-B19C17;
A27-B19C23;
A27-B19C29;
A27-B19C35;
A27-B19C41;
A28-B19-C1;
A28-B19-C7;
A28-B19C13;
A28-B19C19;
A28-B19C18;
A24-B19C24;
A24-B19C30;
A24-B19C36;
A24-B19C42;
A25-B19-C2;
A25-B19-C8;
A25-B19C14;
A25-B19C20;
A25-B19C26;
A25-B19C32;
A25-B19C38;
A25-B19C4 4;
A26-B19-C4;
A26-B19C10;
A26-B19C16;
A26-B19C22;
A26-B19C28;
A26-B19C34;
A26-B19C4O;
A26-B19C4 6;
A27-B19-C6;
A27-B19C12;
A27-B19C18;
A27-B19C24;
A27-B19C30;
A27-B19C36;
A27-B19C42;
A28-B19-C2;
A28-B19-C8;
A28-B19C14;
A28-B19C20;
A28-B19C19;
A24-B19C25;
A24-B19C31;
A24-B19C37;
A24-B19C43;
A25-B19-C3;
A25-B19-C9;
A25-B19C15;
A25-B19C21;
A25-B19C27;
A25-B19C33;
A25-B19C39;
A25-B19C45;
A26-B19-C5;
A26-B19Cll;
A26-B19C17;
A26-B19C23;
A26-B19C29;
A26-B19C35;
A26-B19C41;
A27-B19-C1;
A27-B19-C7;
A27-B19C13;
A27-B19C19;
A27-B19C25;
A27-B19C31;
A27-B19C37;
A27-B19C43;
A28-B19-C3;
A28-B19-C9;
A28-B19C15;
A28-B19C21;
A28-B19C20;
A24-B19C26;
A24-B19C32;
A24-B19C38;
A24-B19C4 4;
A25-B19-C4;
A25-B19C1O;
A25-B19C16;
A25-B19C22;
A25-B19C28;
A25-B19C34;
A25-B19C4O;
A25-B19C4 6;
A26-B19-C6;
A26-B19C12;
A26-B19C18;
A26-B19C24;
A26-B19C30;
A26-B19C36;
A26-B19C42;
A27-B19-C2;
A27-B19-C8;
A27-B19C14;
A27-B19C20;
A27-B19C26;
A27-B19C32;
A27-B19C38;
A27-B19C4 4;
A28-B19-C4;
A28-B19C1O;
A28-B19C16;
A28-B19C22;
A28-B19C21;
A24-B19C27;
A24-B19C33;
A24-B19C39;
A24-B19C45;
A25-B19-C5;
A25-B19Cll;
A25-B19C17;
A25-B19C23;
A25-B19C29;
A25-B19C35;
A25-B19C41;
A26-B19-C1;
A26-B19-C7;
A26-B19C13;
A26-B19C19;
A26-B19C25;
A26-B19C31;
A26-B19C37;
A26-B19C43;
A27-B19-C3;
A27-B19-C9;
A27-B19C15;
A27-B19C21;
A27-B19C27;
A27-B19C33;
A27-B19C39;
A27-B19C45;
A28-B19-C5;
A28-B19Cll;
A28-B19C17;
A28-B19C23;
A28-B19C22;
A24-B19C28;
A24-B19C34;
A24-B19C40;
A24-B19C4 6;
A25-B19-C6;
A25-B19C12;
A25-B19C18;
A25-B19C24;
A25-B19C30;
A25-B19C36;
A25-B19C42;
A26-B19-C2;
A26-B19-C8;
A26-B19C14;
A26-B19C20;
A26-B19C2 6;
A26-B19C32;
A26-B19C38;
A26-B19C4 4;
A27-B19-C4;
A27-B19C1O;
A27-B19C16;
A27-B19C22;
A27-B19C28;
A27-B19C34;
A27-B19C4O;
A27-B19C4 6;
A28-B19-C6;
A28-B19C12;
A28-B19C18;
A28-B19C24;
A28-B19137 • · · ·
C25;
A28-B19C31;
A28-B19C37;
A28-B19C43;
A1-B20-C3;
A1-B20-C9;
A1-B20-C15;
A1-B20-C21;
A1-B20-C27;
A1-B20-C33;
A1-B20-C39;
A1-B20-C45;
A2-B20-C5;
A2-B20-C11;
A2-B20-C17;
A2-B20-C23;
A2-B20-C29;
A2-B20-C35;
A2-B20-C41;
A3-B20-C1;
A3-B20-C7;
A3-B20-C13;
A3-B20-C19;
A3-B20-C25;
A3-B20-C31;
A3-B20-C37;
A3-B20-C43;
A4-B20-C3;
A4-B20-C9;
A4-B20-C15;
A4-B20-C21;
A4-B20-C27;
A4-B20-C33;
A4-B20-C39;
A4-B20-C45;
A5-B20-C5;
A5-B20-C11;
A5-B20-C17;
A5-B20-C23;
A5-B20-C29;
A5-B20-C35;
A5-B20-C41;
A6-B20-C1;
A6-B20-C7;
A6-B20-C13;
A6-B20-C19;
A6-B20-C25;
A6-B20-C31;
A6-B20-C37;
A6-B20-C43;
A7-B20-C3;
A7-B20-C9;
A7-B20-C15;
A7-B20-C21;
A7-B20-C27;
A7-B20-C33;
A7-B20-C39;
A7-B20-C45;
C26;
A28-B19C32;
A28-B19C38;
A28-B19C44;
A1-B20-C4;
A1-B20-C10;
A1-B20-C16;
A1-B20-C22;
A1-B20-C28;
A1-B20-C34;
A1-B20-C40;
A1-B20-C46;
A2-B20-C6;
A2-B20-C12;
A2-B20-C18;
A2-B20-C24;
A2-B20-C30;
A2-B20-C36;
A2-B20-C42;
A3-B20-C2;
A3-B20-C8;
A3-B20-C14;
A3-B20-C20;
A3-B20-C26;
A3-B20-C32;
A3-B20-C38;
A3-B20-C44;
A4-B20-C4;
A4-B20-C10;
A4-B20-C16;
A4-B20-C22;
A4-B20-C28;
A4-B20-C34;
A4-B20-C40;
A4-B20-C46;
A5-B20-C6;
A5-B20-C12;
A5-B20-C18;
A5-B20-C24;
A5-B20-C30;
A5-B20-C36;
A5-B20-C42;
A6-B20-C2;
A6-B20-C8;
A6-B20-C14;
A6-B20-C20;
A6-B20-C26;
A6-B20-C32;
A6-B20-C38;
A6-B20-C44;
A7-B20-C4;
A7-B20-C10;
A7-B20-C16;
A7-B20-C22;
A7-B20-C28;
A7-B20-C34;
A7-B20-C40;
A7-B20-C46;
C27;
A28-B19C33;
A28-B19C39;
A28-B19C45;
A1-B20-C5;
A1-B20-C11;
A1-B20-C17;
A1-B20-C23;
A1-B20-C29;
A1-B20-C35;
A1-B20-C41;
A2-B20-C1;
A2-B20-C7;
A2-B20-C13;
A2-B20-C19;
A2-B20-C25;
A2-B20-C31;
A2-B20-C37;
A2-B20-C43;
A3-B20-C3;
A3-B20-C9;
A3-B20-C15;
A3-B20-C21;
A3-B20-C27;
A3-B20-C33;
A3-B20-C39;
A3-B20-C45;
A4-B20-C5;
A4-B20-C11;
A4-B20-C17;
A4-B20-C23;
A4-B20-C29;
A4-B20-C35;
A4-B20-C41;
A5-B20-C1;
A5-B20-C7;
A5-B20-C13;
A5-B20-C19;
A5-B20-C25;
A5-B20-C31;
A5-B20-C37;
A5-B20-C43;
A6-B20-C3;
A6-B20-C9;
A6-B20-C15;
A6-B20-C21;
A6-B20-C27;
A6-B20-C33;
A6-B20-C39;
A6-B20-C45;
A7-B20-C5;
A7-B20-C11;
A7-B20-C17;
A7-B20-C23;
A7-B20-C29;
A7-B20-C35;
A7-B20-C41;
A8-B20-C1;
C28;
A28-B19C34;
A28-B19C40;
A28-B19C4 6;
A1-B20-C6;
A1-B20-C12;
A1-B20-C18;
A1-B20-C24;
A1-B20-C30;
A1-B20-C36;
A1-B20-C42;
A2-B20-C2;
A2-B20-C8;
A2-B20-C14;
A2-B20-C20;
A2-B20-C26;
A2-B20-C32;
A2-B20-C38;
A2-B20-C44;
A3-B20-C4;
A3-B20-C10;
A3-B20-C16;
A3-B20-C22;
A3-B20-C28;
A3-B20-C34;
A3-B20-C40;
A3-B20-C46;
A4-B20-C6;
A4-B20-C12;
A4-B20-C18;
A4-B20-C24;
A4-B20-C30;
A4-B20-C36;
A4-B20-C42;
A5-B20-C2;
A5-B20-C8;
A5-B20-C14;
A5-B20-C20;
A5-B20-C26;
A5-B20-C32;
A5-B20-C38;
A5-B20-C44;
A6-B20-C4;
A6-B20-C10;
A6-B20-C16;
A6-B20-C22;
A6-B20-C28;
A6-B20-C34;
A6-B20-C40;
A6-B20-C46;
A7-B20-C6;
A7-B20-C12;
A7-B20-C18;
A7-B20-C24;
A7-B20-C30;
A7-B20-C36;
A7-B20-C42;
A8-B20-C2;
C29;
A28-B19C35;
A28-B19C41;
A1-B20-C1;
A1-B20-C7;
A1-B20-C13;
A1-B20-C19;
A1-B20-C25;
A1-B20-C31;
A1-B20-C37;
A1-B20-C43;
A2-B20-C3;
A2-B20-C9;
A2-B20-C15;
A2-B20-C21;
A2-B20-C27;
A2-B20-C33;
A2-B20-C39;
A2-B20-C45;
A3-B20-C5;
A3-B20-C11;
A3-B20-C17;
A3-B20-C23;
A3-B20-C29;
A3-B20-C35;
A3-B20-C41;
A4-B20-C1;
A4-B20-C7;
A4-B20-C13;
A4-B20-C19;
A4-B20-C25;
A4-B20-C31;
A4-B20-C37;
A4-B20-C43;
A5-B20-C3;
A5-B20-C9;
A5-B20-C15;
A5-B20-C21;
A5-B20-C27;
A5-B20-C33;
A5-B20-C39;
A5-B20-C45;
A6-B20-C5;
A6-B20-C11;
A6-B20-C17;
A6-B20-C23;
A6-B20-C29;
A6-B20-C35;
A6-B20-C41;
A7-B20-C1;
A7-B20-C7;
A7-B20-C13;
A7-B20-C19;
A7-B20-C25;
A7-B20-C31;
A7-B20-C37;
A7-B20-C43;
A8-B20-C3;
C30;
A28-B19C36;
A28-B19C42;
A1-B20-C2;
A1-B20-C8;
A1-B20-C14;
A1-B20-C20;
A1-B20-C26;
A1-B20-C32;
A1-B20-C38;
A1-B20-C44;
A2-B20-C4;
A2-B20-C10;
A2-B20-C16;
A2-B20-C22;
A2-B20-C28;
A2-B20-C34;
A2-B20-C40;
A2-B20-C46;
A3-B20-C6;
A3-B20-C12;
A3-B20-C18;
A3-B20-C24;
A3-B20-C30;
A3-B20-C36;
A3-B20-C42;
A4-B20-C2;
A4-B20-C8;
A4-B20-C14;
A4-B20-C20;
A4-B20-C26;
A4-B20-C32;
A4-B20-C38;
A4-B20-C44;
A5-B20-C4;
A5-B20-C10;
A5-B20-C16;
A5-B20-C22;
A5-B20-C28;
A5-B20-C34;
A5-B20-C40;
A5-B20-C46;
A6-B20-C6;
A6-B20-C12;
A6-B20-C18;
A6-B20-C24;
A6-B20-C30;
A6-B20-C36;
A6-B20-C42;
A7-B20-C2;
A7-B20-C8;
A7-B20-C14;
A7-B20-C20;
A7-B20-C26;
A7-B20-C32;
A7-B20-C38;
A7-B20-C44;
A8-B20-C4;
• «
138
A8-B20-C5; A8-B20-C6; A8-B20-C7; A8-B20-C8; A8-B20-C9; A8-B20-C10;
A8-B20-C11; A8-B20-C12; A8-B20-C13; A8-B20-C14; A8-B20-C15; A8-B20-C16;
A8-B20-C17; A8-B20-C18; A8-B20-C19; A8-B20-C20; A8-B20-C21; A8-B20-C22;
A8-B20-C23; A8-B20-C24; A8-B20-C25; A8-B20-C26; A8-B20-C27; A8-B20-C28;
A8-B20-C29; A8-B20-C30; A8-B20-C31; A8-B20-C32; A8-B20-C33; A8-B20-C34;
A8-B20-C35; A8-B20-C36; A8-B20-C37; A8-B20-C38; A8-B20-C39; A8-B20-C40;
A8-B20-C41; A8-B20-C42; A8-B20-C43; A8-B20-C44; A8-B20-C45; A8-B20-C46;
A9-B20-C1; A9-B20-C2; A9-B20-C3; A9-B20-C4; A9-B20-C5; A9-B20-C6;
A9-B20-C7; A9-B20-C8; A9-B20-C9; A9-B20-C10; A9-B20-C11; A9-B20-C12;
A9-B20-C13; A9-B20-C14; A9-B20-C15; A9-B20-C16; A9-B20-C17; A9-B20-C18;
A9-B20-C19; A9-B20-C20; A9-B20-C21; A9-B20-C22; A9-B20-C23; A9-B20-C24;
A9-B20-C25; A9-B20-C26; A9-B20-C27; A9-B20-C28; A9-B20-C29; A9-B20-C30;
A9-B20-C31; A9-B20-C32; A9-B20-C33; A9-B20-C34; A9-B20-C35; A9-B20-C36;
A9-B20-C37; A9-B20-C38; A9-B20-C39; A9-B20-C40; A9-B20-C41; A9-B20-C42;
A9-B20-C43; A9-B2O-C44; A9-B20-C45; A9-B20-C46; A10-B20-C1; A10-B20-C2;
A10-B20-C3; A10-B20-C4; A10-B20-C5; A10-B20-C6; A10-B20-C7; A10-B20-C8;
A10-B20-C9; A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20-
A10-B20- C10; A10-B20- Cll; A10-B20- C12; A10-B20- C13; A10-B20- C14; A10-B20-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20-
C27; C28; C2 9; C30; C31; C32;
A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20-
C33; C34; C35; C36; 031; C38;
A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20- A10-B20-
C39; C4O; C41; C4 2; C4 3; C4 4;
A10-B20- A10-B20- A11-B20-C1; A11-B20-C2; A11-B20-C3; A11-B20-C4;
C45; A11-B20-C5; C4 6; A11-B20-C6; A11-B20-C7; A11-B20-C8; A11-B20-C9; A11-B20-
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- C1O; A11-B20-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20- A11-B20-
C41; C42; C43; C4 4; C45; C4 6;
A12-B20-C1; A12-B20-C2; A12-B20-C3; A12-B20-C4; A12-B20-C5; A12-B20-C6;
A12-B20-C7; A12-B20-C8; A12-B20-C9; A12-B20- A12-B20- A12-B20-
A12-B20- A12-B20- A12-B20- C1O; A12-B20- Cll; A12-B20- C12; A12-B20-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A12-B20- A12-B20- A12-B20- A12-B20- A13-B20-C1; A13-B20-C2;
C4 3; A13-B20-C3; C4 4; A13-B20-C4; C45; A13-B20-C5; C4 6; A13-B20-C6; A13-B20-C7; A13-B20-C8;
A13-B20-C9; A13-B20- A13-B20- A13-B20- A13-B20- A13-B20-
139
A13-B20C15;
A13-B20C21;
A13-B20C27;
A13-B20C33;
A13-B20C39;
A13-B20C4 5;
A14-B20-C5;
A14-B20Cll;
A14-B20C17;
A14-B20C23;
A14-B20C29;
A14-B20C35;
A14-B20C41;
A15-B20-C1;
A15-B20-C7;
A15-B20C13;
A15-B20C19;
A15-B20C25;
A15-B20C31;
A15-B20C37;
A15-B20C4 3;
A16-B20-C3;
A16-B20-C9;
A16-B20C15;
A16-B20C21;
A16-B20C27;
A16-B20C33;
A16-B20C39;
A16-B20C45;
A17-B20-C5;
A17-B20Cll;
CIO;
A13-B20C16;
A13-B20C22;
A13-B20C28;
A13-B20C34;
A13-B20C40;
A13-B20C4 6;
A14-B20-C6;
A14-B20C12;
A14-B20C18;
A14-B20C24;
A14-B20C30;
A14-B20C36;
A14-B20C42;
A15-B20-C2;
A15-B20-C8;
A15-B20C14;
A15-B20C20;
A15-B20C26;
A15-B20C32;
A15-B20C38;
A15-B20C4 4;
A16-B20-C4;
A16-B20C1O;
A16-B20C16;
A16-B20C22;
A16-B20C28;
A16-B20C34;
A16-B20C4O;
A16-B20C4 6;
A17-B20-C6;
A17-B20C12;
Cil;
A13-B20C17;
A13-B20C23;
A13-B20C29;
A13-B20C35;
A13-B20C41;
A14-B20-C1;
A14-B20-C7;
A14-B20C13;
A14-B20C19;
A14-B20C25;
A14-B20C31;
A14-B20C37;
A14-B20C43;
A15-B20-C3;
A15-B20-C9;
A15-B20C15;
A15-B20C21;
A15-B20C27;
A15-B20C33;
A15-B20C39;
A15-B20C45;
A16-B20-C5;
A16-B20Cll;
A16-B20C17;
A16-B20C23;
A16-B20C29;
A16-B20C35;
A16-B20C41;
A17-B20-C1;
A17-B20-C7;
A17-B20C13;
C12;
A13-B20C18;
A13-B20C24;
A13-B20C30;
A13-B20C36;
A13-B20C42;
A14-B20-C2;
A14-B20-C8;
A14-B20C14;
A14-B20C20;
A14-B20C26;
A14-B20C32;
A14-B20C38;
A14-B20C4 4;
A15-B20-C4;
A15-B20C1O;
A15-B20C16;
A15-B20C22;
A15-B20C28;
A15-B20C34;
A15-B20C4O;
A15-B20C4 6;
A16-B20-C6;
A16-B20C12;
A16-B20C18;
A16-B20C24;
A16-B20C30;
A16-B20C36;
A16-B20C42;
A17-B20-C2;
A17-B20-C8;
A17-B20C14;
Cl 3;
A13-B20C19;
A13-B20C25;
A13-B20C31;
A13-B20C37;
A13-B20C43;
A14-B20-C3;
A14-B20-C9;
A14-B20C15;
A14-B20C21;
A14-B20C27;
A14-B20C33;
A14-B20C39;
A14-B20C4 5;
A15-B20-C5;
A15-B20Cll;
A15-B20C17;
A15-B20C23;
A15-B20C2 9;
A15-B20C35;
A15-B20C41;
A16-B20-C1;
A16-B20-C7;
A16-B20C13;
A16-B20C19;
A16-B20C25;
A16-B20C31;
A16-B20C37;
A16-B20C43;
A17-B20-C3;
A17-B20-C9;
A17-B20C15;
C14;
A13-B20C20;
A13-B20C26;
A13-B20C32;
A13-B20C38;
A13-B20C44;
A14-B20-C4;
A14-B20C1O;
A14-B20C16;
A14-B20C22;
A14-B20C28;
A14-B20C34;
A14-B20C4 0;
A14-B20C4 6;
A15-B20-C6;
A15-B20C12;
A15-B20C18;
A15-B20C24;
A15-B20C30;
A15-B20C36;
A15-B20C42;
A16-B20-C2;
A16-B20-C8;
A16-B20C14;
A16-B20C20;
A16-B20C26;
A16-B20C32;
A16-B20C38;
A16-B20C44;
A17-B20-C4;
A17-B20C1O;
A17-B20C16;
,, « · · ·· ·· ** • · φ · · · · · · · » · · · · · · ♦ * • φ ΦΦ·· ···
«... ··· ·· ·· ·* ···
140
Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20- Α17-Β20-
C41; C42; C4 3; C4 4; C45; C4 6;
A18-B20-C1; A18-B20-C2; A18-B20-C3; A18-B20-C4; A18-B20-C5; A18-B20-C6;
A18-B20-C7; A18-B20-C8; A18-B20-C9; Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20-
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- C10; Α18-Β20- C11; Α18-Β20- C12; Α18-Β20-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20-
C37; C38; C39; C4 0; C41; C42;
Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- Α18-Β20- A19-B20-C1; A19-B20-C2;
C4 3; A19-B20-C3; C4 4; A19-B20-C4; C4 5; A19-B20-C5; C4 6; A19-B20-C6; A19-B20-C7; A19-B20-C8;
A19-B20-C9; Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20-
Α19-Β20- C10; Α19-Β20- C11; Α19-Β20- C12; Α19-Β20- C13; Α19-Β20- C14; Α19-Β20-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20- Α19-Β20-
C39; C4 0; C41; C42; C4 3; C4 4;
Α19-Β20- Α19-Β20- A20-B20-C1; A20-B20-C2; A20-B20-C3; A20-B20-C4;
C4 5; A20-B20-C5; C4 6; A20-B20-C6; A20-B20-C7; A20-B20-C8; A20-B20-C9; Α20-Β20-
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- C10; Α20-Β20-
C11; C12; C13; C14; C15; C16;
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20- Α20-Β20-
C41; C42; C43; C44; C45; C4 6;
A21-B20-C1; A21-B20-C2; A21-B20-C3; A21-B20-C4; A21-B20-C5; A21-B20-C6;
A21-B20-C7; A21-B20-C8; A21-B20-C9; Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20-
Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20- C10; Α21-Β20- C11; Α21-Β20- C12; Α21-Β20-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20- Α21-Β20-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
141
A21-B20C25;
A21-B20C31;
A21-B20C37;
A21-B20C43;
A22-B20-C3;
A22-B20-C9;
A22-B20C15;
A22-B20C21;
A22-B20C27;
A22-B20C33;
A22-B20C39;
A22-B20C4 5;
A23-B20-C5;
A23-B20Cll;
A23-B20C17;
A23-B20C23;
A23-B20C2 9;
A23-B20C35;
A23-B20C41;
A24-B20-C1;
A24-B20-C7;
A24-B20C13;
A24-B20C19;
A24-B20C25;
A24-B20C31;
A24-B20C37;
A24-B20C4 3;
A25-B20-C3;
A25-B20-C9;
A25-B20C15;
A25-B20C21;
A25-B20C27;
A21-B20C26;
A21-B20C32;
A21-B20C38;
A21-B20C4 4;
A22-B20-C4;
A22-B20C10;
A22-B20C16;
A22-B20C22;
A22-B20C28;
A22-B20C34;
A22-B20C4O;
A22-B20C4 6;
A23-B20-C6;
A23-B20C12;
A23-B20C18;
A23-B20C24;
A23-B20C30;
A23-B20C36;
A23-B20C4 2;
A24-B20-C2;
A24-B20-C8;
A24-B20C14;
A24-B20C20;
A24-B20C2 6;
A24-B20C32;
A24-B20C38;
A24-B20C4 4;
A25-B20-C4;
A25-B20C1O;
A25-B20C16;
A25-B20C22;
A25-B20C28;
A21-B20C27;
A21-B20C33;
A21-B20C39;
A21-B20C4 5;
A22-B20-C5;
A22-B20Cll;
A22-B20C17;
A22-B20C23;
A22-B20C29;
A22-B20C35;
A22-B20C41;
A23-B20-C1;
A23-B20-C7;
A23-B20C13;
A23-B20C19;
A23-B20C25;
A23-B20C31;
A23-B20C37;
A23-B20C4 3;
A24-B20-C3;
A24-B20-C9;
A24-B20C15;
A24-B20C21;
A24-B20C27;
A24-B20C33;
A24-B20C39;
A24-B20C45;
A25-B20-C5;
A25-B20Cll;
A25-B20C17;
A25-B20C23;
A25-B20C29;
A21-B20C28;
A21-B20C34;
A21-B20C4O;
A21-B20C4 6;
A22-B20-C6;
A22-B20C12;
A22-B20C18;
A22-B20C24;
A22-B20C30;
A22-B20C36;
A22-B20C42;
A23-B20-C2;
A23-B20-C8;
A23-B20C14;
A23-B20C20;
A23-B20C26;
A23-B20C32;
A23-B20C38;
A23-B20C44;
A24-B20-C4;
A24-B20C1O;
A24-B20C16;
A24-B20C22;
A24-B20C28;
A24-B20C34;
A24-B20C4 0;
A24-B20C4 6;
A25-B20-C6;
A25-B20C12;
A25-B20C18;
A25-B20C24;
A25-B20C30;
A21-B20C29;
A21-B20C35;
A21-B20C41;
A22-B20-C1;
A22-B20-C7;
A22-B20C13;
A22-B20C19;
A22-B20C25;
A22-B20C31;
A22-B20C37;
A22-B20C43;
A23-B20-C3;
A23-B20-C9;
A23-B20C15;
A23-B20C21;
A23-B20C27;
A23-B20C33;
A23-B20C39;
A23-B20C45;
A24-B20-C5;
A24-B20Cll;
A24-B20C17;
A24-B20C23;
A24-B20C2 9;
A24-B20C35;
A24-B20C41;
A25-B20-C1;
A25-B20-C7;
A25-B20C13;
A25-B20C19;
A25-B20C25;
A25-B20C31;
A21-B20C30;
A21-B20C36;
A21-B20C42;
A22-B20-C2;
A22-B20-C8;
A22-B20C14;
A22-B20C20;
A22-B20C26;
A22-B20C32;
A22-B20C38;
A22-B20C4 4;
A23-B20-C4;
A23-B20C1O;
A23-B20C16;
A23-B20C22;
A23-B20C28;
A23-B20C34;
A23-B20C4O;
A23-B20C4 6;
A24-B20-C6;
A24-B20C12;
Ά24-Β20C18;
A24-B20C24;
A24-B20C30;
A24-B20C36;
A24-B20C42;
A25-B20-C2;
A25-B20-C8;
A25-B20C14;
A25-B20C20;
A25-B20C26;
A25-B20C32;
· · · · * • * · · · · · ·
142
A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20- A25-B20-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C4 4;
A25-B20- C45; A25-B20C4 6; A26-B20-C1; A26-B20-C2; A26-B20-C3; A26-B20-C4;
A26-B20-C5; A26-B20-C6; A26-B20-C7; A26-B20-C8; A26-B20-C9; A26-B20- C1O;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20- A26-B20-
C41; C4 2; C43; C4 4; C45; C4 6;
A27-B20-C1; A27-B20-C2; A27-B20-C3; A27-B20-C4; A27-B20-C5; A27-B20-C6;
A27-B20-C7; A27-B20-C8; A27-B20-C9; A27-B20- C1O; A27-B20- Cll; A27-B20- C12;
A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20- A27-B20-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A27-B20- C43; A27-B20C4 4; A27-B20C4 5; A27-B20C4 6; A28-B20-C1; A28-B20-C2;
A28-B20-C3; A28-B20-C4; A28-B20-C5; A28-B20-C6; A28-B20-C7; A28-B20-C8;
A28-B20-C9; A28-B20- C10; A28-B20- Cll; A28-B20- C12; A28-B20- C13; A28-B20- C14;
A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20-
C27; C28; C2 9; C30; C31; C32;
A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20- A28-B20-
C39; C40; C41; C4 2; C43; C4 4;
A28-B20C4 5; A28-B20C4 6; A1-B21-C1; A1-B21-C2; A1-B21-C3; A1-B21-C4;
A1-B21-C5; A1-B21-C6; A1-B21-C7; A1-B21-C8; A1-B21-C9; A1-B21-C10;
A1-B21-C11; A1-B21-C12; A1-B21-C13; A1-B21-C14; A1-B21-C15; A1-B21-C16;
A1-B21-C17; A1-B21-C18; A1-B21-C19; A1-B21-C20; A1-B21-C21; A1-B21-C22;
A1-B21-C23; A1-B21-C24; A1-B21-C25; A1-B21-C26; A1-B21-C27; A1-B21-C28;
A1-B21-C29; A1-B21-C30; A1-B21-C31; A1-B21-C32; A1-B21-C33; A1-B21-C34;
A1-B21-C35; A1-B21-C36; A1-B21-C37; A1-B21-C38; A1-B21-C39; A1-B21-C40;
A1-B21-C41; A1-B21-C42; A1-B21-C43; A1-B21-C44; A1-B21-C45; A1-B21-C46;
A2-B21-C1; A2-B21-C2; A2-B21-C3; A2-B2I-C4; A2-B21-C5; A2-B21-C6;
A2-B21-C7; A2-B21-C8; A2-B21-C9; A2-B21-C10; A2-B21-C11; A2-B21-C12;
A2-B21-C13; A2-B21-C14; A2-B21-C15; A2-B21-C16; A2-B21-C17; A2-B21-C18;
A2-B21-C19; A2-B21-C20; A2-B21-C21; A2-B21-C22; A2-B21-C23; A2-B21-C24;
• * • «
143
A2-B21-C25;
A2-B21-C31;
A2-B21-C37;
A2-B21-C43;
A3-B21-C3;
A3-B21-C9;
A3-B21-C15;
A3-B21-C21;
A3-B21-C27;
A3-B21-C33;
A3-B21-C39;
A3-B21-C45;
A4-B21-C5;
A4-B21-C11;
A4-B21-C17;
A4-B21-C23;
A4-B21-C29;
A4-B21-C35;
A4-B21-C41;
A5-B21-C1;
A5-B21-C7;
A5-B21-C13;
A5-B21-C19;
A5-B21-C25;
A5-B21-C31;
A5-B21-C37;
A5-B21-C43;
A6-B21-C3;
A6-B21-C9;
A6-B21-C15;
A6-B21-C21;
A6-B21-C27;
A6-B21-C33;
A6-B21-C39;
A6-B21-C45;
A7-B21-C5;
A7-B21-C11;
A7-B21-C17;
A7-B21-C23;
A7-B21-C29;
A7-B21-C35;
A7-B21-C41;
A8-B21-C1;
A8-B21-C7;
A8-B21-C13;
A8-B21-C19;
A8-B21-C25;
A8-B21-C31;
A8-B21-C37;
A8-B21-C43;
A9-B21-C3;
A9-B21-C9;
A9-B21-C15;
A9-B21-C21;
A9-B21-C27;
A9-B21-C33;
A9-B21-C39;
A9-B21-C45;
A10-B21-C5;
A10-B21A2-B21-C26;
A2-B21-C32;
A2-B21-C38;
A2-B21-C44;
A3-B21-C4;
A3-B21-C10;
A3-B21-C16;
A3-B21-C22;
A3-B21-C28;
A3-B21-C34;
A3-B21-C40;
A3-B21-C46;
A4-B21-C6;
A4-B21-C12;
A4-B21-C18;
A4-B21-C24;
A4-B21-C30;
A4-B21-C36;
A4-B21-C42;
A5-B21-C2;
A5-B21-C8;
A5-B21-C14;
A5-B21-C20;
A5-B21-C26;
A5-B21-C32;
A5-B21-C38;
A5-B21-C44;
A6-B21-C4;
A6-B21-C10;
A6-B21-C16;
A6-B21-C22;
A6-B21-C28;
A6-B21-C34;
A6-B21-C40;
A6-B21-C46;
A7-B21-C6;
A7-B21-C12;
A7-B21-C18;
A7-B21-C24;
A7-B21-C30;
A7-B21-C36;
A7-B21-C42;
A8-B21-C2;
A8-B21-C8;
A8-B21-C14;
A8-B21-C20;
A8-B21-C26;
A8-B21-C32;
A8-B21-C38;
A8-B21-C44;
A9-B21-C4;
A9-B21-C10;
A9-B21-C16;
A9-B21-C22;
A9-B21-C28;
A9-B21-C34;
A9-B21-C40;
A9-B21-C46;
A10-B21-C6;
A10-B21A2-B21-C27;
A2-B21-C33;
A2-B21-C39;
A2-B21-C45;
A3-B21-C5;
A3-B21-C11;
A3-B21-C17;
A3-B21-C23;
A3-B21-C29;
A3-B21-C35;
A3-B21-C41;
A4-B21-C1;
A4-B21-C7;
A4-B21-C13;
A4-B21-C19;
A4-B21-C25;
A4-B21-C31;
A4-B21-C37;
A4-B21-C43;
A5-B21-C3;
A5-B21-C9;
A5-B21-C15;
A5-B21-C21;
A5-B21-C27;
A5-B21-C33;
A5-B21-C39;
A5-B21-C45;
A6-B21-C5;
A6-B21-C11;
A6-B21-C17;
A6-B21-C23;
A6-B21-C29;
A6-B21-C35;
A6-B21-C41;
A7-B21-C1;
A7-B21-C7;
A7-B21-C13;
A7-B21-C19;
A7-B21-C25;
A7-B21-C31;
A7-B21-C37;
A7-B21-C43;
A8-B21-C3;
A8-B21-C9;
A8-B21-C15;
A8-B21-C21;
A8-B21-C27;
A8-B21-C33;
A8-B21-C39;
A8-B21-C45;
A9-B21-C5;
A9-B21-C11;
A9-B21-C17;
A9-B21-C23;
A9-B21-C29;
A9-B21-C35;
A9-B21-C41;
A10-B21-C1;
A10-B21-C7;
A10-B21A2-B21-C28;
A2-B21-C34;
A2-B21-C40;
A2-B21-C46;
A3-B21-C6;
A3-B21-C12;
A3-B21-C18;
A3-B21-C24;
A3-B21-C30;
A3-B21-C36;
A3-B21-C42;
A4-B21-C2;
A4-B21-C8;
A4-B21-C14;
A4-B21-C20;
A4-B21-C26;
A4-B21-C32;
A4-B21-C38;
A4-B21-C44;
A5-B21-C4;
A5-B21-C10;
A5-B21-C16;
A5-B21-C22;
A5-B21-C28;
A5-B21-C34;
A5-B21-C40;
A5-B21-C46;
A6-B21-C6;
A6-B21-C12;
A6-B21-C18;
A6-B21-C24;
A6-B21-C30;
A6-B21-C36;
A6-B21-C42;
A7-B21-C2;
A7-B21-C8;
A7-B21-C14;
A7-B21-C20;
A7-B21-C26;
A7-B21-C32;
A7-B21-C38;
A7-B21-C44;
A8-B21-C4;
A8-B21-C10;
A8-B21-C16;
A8-B21-C22;
A8-B21-C28;
A8-B21-C34;
A8-B21-C40;
A8-B21-C46;
A9-B21-C6;
A9-B21-C12;
A9-B21-C18;
A9-B21-C24;
A9-B21-C30;
A9-B21-C36;
A9-B21-C42;
A10-B21-C2;
A10-B21-C8;
A10-B21A2-B21-C29;
A2-B21-C35;
A2-B21-C41;
A3-B21-C1;
A3-B21-C7;
A3-B21-C13;
A3-B21-C19;
A3-B21-C25;
A3-B21-C31;
A3-B21-C37;
A3-B21-C43;
A4-B21-C3;
A4-B21-C9;
A4-B21-C15;
A4-B21-C21;
A4-B21-C27;
A4-B21-C33;
A4-B21-C39;
A4-B21-C45;
A5-B21-C5;
A5-B21-C11;
A5-B21-C17;
A5-B21-C23;
A5-B21-C29;
A5-B21-C35;
A5-B21-C41;
A6-B21-C1;
A6-B21-C7;
A6-B21-C13;
A6-B21-C19;
A6-B21-C25;
A6-B21-C31;
A6-B21-C37;
A6-B21-C43;
A7-B21-C3;
A7-B21-C9;
A7-B21-C15;
A7-B21-C21;
A7-B21-C27;
A7-B21-C33;
A7-B21-C39;
A7-B21-C45;
A8-B21-C5;
A8-B21-C11;
A8-B21-C17;
A8-B21-C23;
A8-B21-C29;
A8-B21-C35;
A8-B21-C41;
A9-B21-C1;
A9-B21-C7;
A9-B21-C13;
A9-B21-C19;
A9-B21-C25;
A9-B21-C31;
A9-B21-C37;
A9-B21-C43;
A10-B21-C3;
A10-B21-C9;
A10-B21A2-B21-C30;
A2-B21-C36;
A2-B21-C42;
A3-B21-C2;
A3-B21-C8;
A3-B21-C14;
A3-B21-C20;
A3-B21-C26;
A3-B21-C32;
A3-B21-C38;
A3-B21-C44;
A4-B21-C4;
A4-B21-C10;
A4-B21-C16;
A4-B21-C22;
A4-B21-C28;
A4-B21-C34;
A4-B21-C40;
A4-B21-C46;
A5-B21-C6;
A5-B21-C12;
A5-B21-C18;
A5-B21-C24;
A5-B21-C30;
A5-B21-C36;
A5-B21-C42;
A6-B21-C2;
A6-B21-C8;
A6-B21-C14;
A6-B21-C20;
A6-B21-C26;
A6-B21-C32;
A6-B21-C38;
A6-B21-C44;
A7-B21-C4;
A7-B21-C10;
A7-B21-C16;
A7-B21-C22;
A7-B21-C28;
A7-B21-C34;
A7-B21-C40;
A7-B21-C46;
A8-B21-C6;
A8-B21-C12;
A8-B21-C18;
A8-B21-C24;
A8-B21-C30;
A8-B21-C36;
A8-B21-C42;
A9-B21-C2;
A9-B21-C8;
A9-B21-C14;
A9-B21-C20;
A9-B21-C26;
A9-B21-C32;
A9-B21-C3B;
A9-B21-C44;
A1O-B21-C4;
A10-B21C10;
A10-B21«9 ·» • · > · • · · • · · • · ·
144 «v Ο • · * • · · * · • · · • i » ·« ··
Cil;
A10-B21C17;
A10-B21C23;
A10-B21C29;
A10-B21C35;
A10-B21C41;
A11-B21-C1;
A11-B21-C7;
A11-B21C13;
A11-B21C19;
A11-B21C25;
A11-B21C31;
A11-B21C37;
A11-B21C43;
A12-B21-C3;
A12-B21-C9;
A12-B21C15;
A12-B21C21;
A12-B21C27;
A12-B21C33;
A12-B21C39;
A12-B21C45;
A13-B21-C5;
A13-B21Cll;
A13-B21C17;
A13-B21C23;
A13-B21C29;
A13-B21C35;
A13-B21C41;
A14-B21-C1;
A14-B21-C7;
A14-B21C13;
A14-B21C12;
A10-B21C18;
A10-B21C24;
A10-B21C30;
A10-B21C36;
A10-B21C42;
A11-B21-C2;
A11-B21-C8;
A11-B21C14;
A11-B21C20;
A11-B21C2 6;
A11-B21C32;
A11-B21C38;
A11-B21C4 4;
A12-B21-C4;
A12-B21C10;
A12-B21C16;
A12-B21C22;
A12-B21C28;
A12-B21C34;
A12-B21C40;
A12-B21C4 6;
A13-B21-C6;
A13-B21C12;
A13-B21C18;
A13-B21C24;
A13-B21C30;
A13-B21C36;
A13-B21C42;
A14-B21-C2;
A14-B21-C8;
A14-B21C14;
A14-B21C13;
A10-B21C19;
A10-B21C25;
A10-B21C31;
A10-B21C37;
A10-B21C43;
A11-B21-C3;
A11-B21-C9;
A11-B21C15;
A11-B21C21;
A11-B21C27;
A11-B21C33;
A11-B21C39;
A11-B21C45;
A12-B21-C5;
A12-B21Cll;
A12-B21C17;
A12-B21C23;
A12-B21C29;
A12-B21C35;
A12-B21C41;
A13-B21-C1;
A13-B21-C7;
A13-B21C13;
A13-B21C19;
A13-B21C25;
A13-B21C31;
A13-B21C37;
A13-B21C43;
A14-B21-C3;
A14-B21-C9;
A14-B21C15;
A14-B21C14;
A10-B21C20;
A10-B21C26;
A10-B21C32;
A10-B21C38;
A10-B21C4 4;
A11-B21-C4;
A11-B21C1O;
A11-B21C16;
A11-B21C22;
A11-B21C28;
A11-B21C34;
A11-B21C4O;
A11-B21C4 6;
A12-B21-C6;
A12-B21C12;
A12-B21C18;
A12-B21C24;
A12-B21C30;
A12-B21C36;
A12-B21C42;
A13-B21-C2;
A13-B21-C8;
A13-B21C14;
A13-B21C20;
A13-B21C26;
A13-B21C32;
A13-B21C38;
A13-B21C4 4;
A14-B21-C4;
A14-B21C1O;
A14-B21C16;
A14-B21C15;
A10-B21C21;
A10-B21C27;
A10-B21C33;
A10-B21C39;
A10-B21C4 5;
A11-B21-C5;
A11-B21Cll;
A11-B21C17;
A11-B21C23;
A11-B21C29;
A11-B21C35;
A11-B21C41;
A12-B21-C1;
A12-B21-C7;
A12-B21C13;
A12-B21C19;
A12-B21C25;
A12-B21C31;
A12-B21C37;
A12-B21C4 3;
A13-B21-C3;
A13-B21-C9;
A13-B21C15;
A13-B21C21;
A13-B21C27;
A13-B21C33;
A13-B21C39;
A13-B21C45;
A14-B21-C5;
A14-B21Cll;
A14-B21C17;
A14-B21C16;
A10-B21C22;
A10-B21C28;
A10-B21C34;
A10-B21C4O;
A10-B21C4 6;
A11-B21-C6;
A11-B21C12;
A11-B21C18;
A11-B21C24;
A11-B21C30;
A11-B21C36;
A11-B21C42;
A12-B21-C2;
A12-B21-C8;
A12-B21C14;
A12-B21C20;
A12-B21C26;
A12-B21C32;
A12-B21C38;
A12-B21C4 4;
A13-B21-C4;
A13-B21C1O;
A13-B21C16;
A13-B21C22;
A13-B21C28;
A13-B21C34;
A13-B21C40;
A13-B21C4 6;
A14-B21-C6;
A14-B21C12;
A14-B21C18;
A14-B21145 ·· ·
• 4 • · ···· ®·4 • €»44 • · * · • 4 4 · • 6 ·· ·· • 4 1 · • 4 · • 4 · ·
4 * ·· »444
Cl 9; C20; C21; C22; C23; C24;
A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A14-B21- A14-B21- A14-B21- A14-B21- A15-B21-C1; A15-B21-C2;
C43; A15-B21-C3; C4 4; A15-B21-C4; C45; A15-B21-C5; C4 6; A15-B21-C6; A15-B21-C7; A15-B21-C8;
A15-B21-C9; A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21-
A15-B21- C10; A15-B21- Cll; A15-B21- C12; A15-B21- C13; A15-B21- C14; A15-B21-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21- A15-B21-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C4 4;
A15-B21- A15-B21- A16-B21-C1; A16-B21-C2; A16-B21-C3; A16-B21-C4;
C4 5; A16-B21-C5; C4 6; A16-B21-C6; A16-B21-C7; A16-B21-C8; A16-B21-C9; A16-B21-
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- C1O; A16-B21-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21-
C2 9; C30; C31; C32; C33; C34;
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21-
C35; C36; C37; C38; C39; C4O;
A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21- A16-B21-
C41; C42; C4 3; C44; C45; C4 6;
A17-B21-C1; A17-B21-C2; A17-B21-C3; A17-B21-C4; A17-B21-C5; A17-B21-C6;
A17-B21-C7; A17-B21-C8; A17-B21-C9; A17-B21- A17-B21- A17-B21-
A17-B21- A17-B21- A17-B21- C1O; A17-B21- Cll; A17-B21- C12; A17-B21-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21-
C25; C26; C27; C28; C29; C30;
A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21-
C37; C38; C39; C40; C41; C42;
A17-B21- A17-B21- A17-B21- A17-B21- A18-B21-C1; A18-B21-C2;
C4 3; A18-B21-C3; C44; A18-B21-C4; C4 5; A18-B21-C5; C46; A18-B21-C6; A18-B21-C7; A18-B21-C8;
A18-B21-C9; A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21-
A18-B21- C1O; A18-B21- Cll; A18-B21- C12; A18-B21- C13; A18-B21- C14; A18-B21-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21-
• · · · • · ·
146
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21- A18-B21-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C44;
A18-B21- C45; A18-B21C4 6; A19-B21-C1; A19-B21-C2; A19-B21-C3; A19-B21-C4;
A19-B21-C5; A19-B21-C6; A19-B21-C7; A19-B21-C8; A19-B21-C9; A19-B21- C1O;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
C35; C36; C37; C38; C39; C40;
A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21- A19-B21-
C41; C42; C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A20-B21-C1; A20-B21-C2; A20-B21-C3; A20-B21-C4; A20-B21-C5; A20-B21-C6;
A20-B21-C7; A20-B21-C8; A20-B21-C9; A20-B21- C1O; A20-B21- Cll; A20-B21- C12;
A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21-
C13; C14; C15; C16; C17; C18;
A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21-
C19; C20; C21; C22; C23; C24;
A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21-
C25; C26; C27; C28; C2 9; C30;
A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21-
C31; C32; C33; C34; C35; C36;
A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21- A20-B21-
C37; C38; C39; C4O; C41; C42;
A20-B21C4 3; A20-B21C4 4; A20-B21- C45; A20-B21C4 6; A21-B21-C1; A21-B21-C2;
A21-B21-C3; A21-B21-C4; A21-B21-C5; A21-B21-C6; A21-B21-C7; A21-B21-C8;
A21-B21-C9; A21-B21- C10; A21-B21- Cll; A21-B21- C12; A21-B21- C13; A21-B21- C14;
A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21- A21-B21-
C39; C4 0; C41; C42; C43; C4 4;
A21-B21- C45; A21-B21C4 6; A22-B21-C1; A22-B21-C2; A22-B21-C3; A22-B21-C4;
A22-B21-C5; A22-B21-C6; A22-B21-C7; A22-B21-C8; A22-B21-C9; A22-B21- C1O;
A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21- A22-B21-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
···· · · · ···· • · · · · · · ·· · ··· · · ··· · · • · ♦··· · · · ••·· ··· ·· ·· ·· ····
147
A22-B21- C35; A22-B21- C41; A23-B21-C1; A23-B21-C7; A22-B21- C36; A22-B21- C42; A23-B21-C2; A23-B21-C8;
A23-B21- A23-B21-
C13; C14;
A23-B21- A23-B21-
C19; C20;
A23-B21- A23-B21-
C25; C26;
A23-B21- A23-B21-
C31; C32;
A23-B21- A23-B21-
C37; C38;
A23-B21- A23-B21-
C43; C4 4;
A24-B21-C3; A24-B21-C4;
A24-B21-C9; A24-B21- C10;
A24-B21- A24-B21-
C15; C16;
A24-B21- A24-B21-
C21; C22;
A24-B21- A24-B21-
C27; C28;
A24-B21- A24-B21-
C33; C34;
A24-B21- A24-B21-
C39; C40;
A24-B21- A24-B21-
C4 5; C4 6;
A25-B21-C5; A25-B21-C6;
A25-B21- A25-B21-
Cll; C12;
A25-B21- A25-B21-
C17; C18;
A25-B21- A25-B21-
C23; C24;
A25-B21- A25-B21-
C29; C30;
A25-B21- A25-B21-
C35; C36;
A25-B21- A25-B21-
C41; C42;
A26-B21-C1; A26-B21-C2;
A26-B21-C7; A26-B21-C8;
A26-B21- A26-B21-
C13; C14;
A26-B21- A26-B21-
C19; C20;
A26-B21- A26-B21-
C25; C26;
A26-B21- A26-B21-
C31; C32;
A26-B21- A26-B21-
C37; C38;
A22-B21- A22-B21-
C37; C38;
A22-B21- A22-B21-
C43; C4 4;
A23-B21-C3; A23-B21-C4;
A23-B21-C9; A23-B21- C1O;
A23-B21- A23-B21-
C15; C16;
A23-B21- A23-B21-
C21; C22;
A23-B21- A23-B21-
C27; C28;
A23-B21- A23-B21-
C33; C34;
A23-B21- A23-B21-
C39; C4O;
A23-B21- A23-B21-
C45; C4 6;
A24-B21-C5; A24-B21-C6;
A24-B21- A24-B21-
Cll; C12;
A24-B21- A24-B21-
C17; C18;
A24-B21- A24-B21-
C23; C24;
A24-B21- A24-B21-
C29; C30;
A24-B21- A24-B21-
C35; C36;
A24-B21- A24-B21-
C41; C42;
A25-B21-C1; A25-B21-C2;
A25-B21-C7; A25-B21-C8;
A25-B21- A25-B21-
C13; C14;
A25-B21- A25-B21-
C19; C20;
A25-B21- A25-B21-
C25; C26;
A25-B21- A25-B21-
C31; C32;
A25-B21- A25-B21-
C37; C38;
A25-B21- A25-B21-
C43; C4 4;
A26-B21-C3; A26-B21-C4;
A26-B21-C9; A26-B21- C1O;
A26-B21- A26-B21-
C15; C16;
A26-B21- A26-B21-
C21; C22;
A26-B21- A26-B21-
C27; C28;
A26-B21- A26-B21-
C33; C34;
A26-B21- A26-B21-
C39; C4O;
A22-B21- A22-B21-
C39; C40;
A22-B21- A22-B21-
C45; C4 6;
A23-B21-C5; A23-B21-C6;
A23-B21- A23-B21-
Cll; C12;
A23-B21- A23-B21-
C17; C18;
A23-B21- A23-B21-
C23; C24;
A23-B21- A23-B21-
C29; C30;
A23-B21- A23-B21-
C35; C36;
A23-B21- A23-B21-
C41; C42;
A24-B21-C1; A24-B21-C2;
A24-B21-C7; A24-B21-C8;
A24-B21- A24-B21-
C13; C14;
A24-B21- A24-B21-
C19; C20;
A24-B21- A24-B21-
C25; C26;
A24-B21- A24-B21-
C31; C32;
A24-B21- A24-B21-
C37; C38;
A24-B21- A24-B21-
C43; C44;
A25-B21-C3; A25-B21-C4;
A25-B21-C9; A25-B21- C1O;
A25-B21- A25-B21-
C15; C16;
A25-B21- A25-B21-
C21; C22;
A25-B21- A25-B21-
C27; C28;
A25-B21- A25-B21-
C33; C34;
A25-B21- A25-B21-
C39; C4O;
A25-B21- A25-B21-
C4 5; C4 6;
A26-B21-C5; A26-B21-C6;
A26-B21- A26-B21-
Cll; C12;
A26-B21- A26-B21-
C17; C18;
A26-B21- A26-B21-
C23; C24;
A26-B21- A26-B21-
C29; C30;
A26-B21- A26-B21-
C35; C36;
A26-B21- A26-B21-
C41; C42;
A26-B21- A26-B21- A26-B21- A26-B21- A27-B21-C1; A27-B21-C2;
C43; C44; C45; C4 6;
A27-B21-C3; A27-B21-C4; A27-B21-C5; A27-B21-C6; A27-B21-C7; A27-B21-C8;
A27-B21-C9; A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C10; Cll; C12; C13; C14;
A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C15; C16; C17; C18; C19; C20;
A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C21; C22; C23; C24; C25; C26;
A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C27; C28; C29; C30; C31; C32;
A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C33; C34; C35; C36; C37; C38;
A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21- A27-B21-
C39; C4O; C41; C42; C43; C4 4;
A27-B21- A27-B21- A28-B21-C1; A28-B21-C2; A28-B21-C3; A28-B21-C4;
C4 5; C4 6;
A28-B21-C5; A28-B21-C6; A28-B21-C7; A28-B21-C8; A28-B21-C9; A28-B21- C1O;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
Cll; C12; C13; C14; C15; C16;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
C17; C18; C19; C20; C21; C22;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
C23; C24; C25; C26; C27; C28;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
C29; C30; C31; C32; C33; C34;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
C35; C36; C37; C38; C39; C4 0;
A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21- A28-B21-
C41; C42; C43; C4 4; C4 5; C4 6;
A1-B22; A2-B22; A3-B22; A4-B22; A5-B22; A6-B22;
A7-B22; A8-B22; A9-B22; A10-B22; A11-B22; A12-B22;
A13-B22; A14-B22; A15-B22; A16-B22; A17-B22; A18-B22;
A19-B22; A20-B22; A21-B22; A22-B22; A23-B22; A24-B22;
A25-B22; A26-B22; A27-B22; A28-B22; A1-B23; A2-B23;
A3-B23; A4-B23; A5-B23; A6-B23; A7-B23; A8-B23;
A9-B23; A10-B23; A11-B23; A12-B23; A13-B23; A14-B23;
A15-B23; A16-B23; A17-B23; A18-B23; A19-B23; A20-B23;
A21-B23; A22-B23; A23-B23; A24-B23; A25-B23; A26-B23;
A27-B23; A28-B23; A1-B24; A2-B24; A3-B24; A4-B24;
A5-B24; A6-B24; A7-B24; A8-B24; A9-B24; A10-B24;
A11-B24; A12-B24; A13-B24; A14-B24; A15-B24; A16-B24;
A17-B24; A18-B24; A19-B24; A20-B24; A21-B24; A22-B24;
A23-B24; A24-B24; A25-B24; A26-B24; A27-B24; A28-B24;
A1-B25; A2-B25; A3-B25; A4-B25; A5-B25; A6-B25;
A7-B25; A8-B25; A9-B25; A10-B25; A11-B25; A12-B25;
A13-B25; A14-B25; A15-B25; A16-B25; A17-B25; A18-B25;
A19-B25; A20-B25; A21-B25; A22-B25; A23-B25; A24-B25;
A25-B25; A26-B25; A27-B25; A28-B25; A1-B26; A2-B26;
A3-B26; A4-B26; A5-B26; A6-B26; A7-B26; A8-B26;
A9-B26; A10-B26; A11-B26; A12-B26; A13-B26; A14-B26;
A15-B26; A16-B26; A17-B26; A18-B26; A19-B26; A20-B26;
A21-B26; A22-B26; A23-B26; A24-B26; A25-B26; A26-B26;
A27-B26; A28-B26; A1-B27; A2-B27; A3-B27; A4-B27;
A5-B27; A6-B27; A7-B27; A8-B27; A9-B27; A10-B27;
A11-B27; A12-B27; A13-B27; A14-B27; A15-B27; A16-B27;
A17-B27; A18-B27; A19-B27; A20-B27; A21-B27; A22-B27;
A23-B27; A24-B27; A25-B27; A26-B27; A27-B27; A28-B27;
A1-B28; A2-B28; A3-B28; A4-B28; A5-B28; A6-B28;
A7-B28; A8-B28; A9-B28; A10-B28; A11-B28; A12-B28;
·· · ·· · · ·· ·· «··· ··· · · · » • · ····· ·· *
149 • · ···· · · · • · · · ♦ € · · · · · ·· ····
A13-B28; A14-B28; A15-B28; A16-B28; A17-B28; A18-B28;
A19-B28; A20-B28; A21-B28; A22-B28; A23-B28; A24-B28;
A25-B28; A26-B28; A27-B28; A28-B28; A1-B29; A2-B29;
A3-B29; A4-B29; A5-B29; A6-B29; A7-B29; A8-B29;
A9-B29; A10-B29; A11-B29; A12-B29; A13-B29; A14-B29;
A15-B29; A16-B29; A17-B29; A18-B29; A19-B29; A20-B29;
A21-B29; A22-B29; A23-B29; A24-B29; A25-B29; A26-B29;
A27-B29; A28-B29; A1-B30; A2-B30; A3-B30; A4-B30;
A5-B30; A6-B30; A7-B30; A8-B30; A9-B30; A10-B30;
A11-B30; A12-B30; A13-B30; A14-B30; A15-B30; A16-B30;
A17-B30; A18-B30; A19-B30; A20-B30; A21-B30; A22-B30;
A23-B30; A24-B30; A25-B30; A26-B30; A27-B30; A28-B30;
A1-B31; A2-B31; A3-B31; A4-B31; A5-B31; A6-B31;
A7-B31; A8-B31; A9-B31; A10-B31; A11-B31; A12-B31;
A13-B31; A14-B31; A15-B31; A16-B31; A17-B31; A18-B31;
A19-B31; A20-B31; A21-B31; A22-B31; A23-B31; A24-B31;
A25-B31; A26-B31; A27-B31; A28-B31; A1-B32; A2-B32;
A3-B32; A4-B32; A5-B32; A6-B32; A7-B32; A8-B32;
A9-B32; A10-B32; A11-B32; A12-B32; A13-B32; A14-B32;
A15-B32; A16-B32; A17-B32; A18-B32; A19-B32; A20-B32;
A21-B32; A22-B32; A23-B32; A24-B32; A25-B32; A26-B32;
A27-B32; A28-B32; A29-B33; A30-B33; A31-B33; A32-B33;
A33-B33; A34-B33; A35-B33; A36-B33; A37-B33; A38-B33;
A39-B33; A40-B33; A41-B33; A29-B34; A30-B34; A31-B34;
A32-B34; A33-B34; A34-B34; A35-B34; A36-B34; A37-B34;
A38-B34; A39-B34; A40-B34; A41-B34; A29-B35; A30-B35;
A31-B35; A32-B35; A33-B35; A34-B35; A35-B35; A36-B35;
A37-B35; A38-B35; A39-B35; A40-B35; A41-B35; A29-B36;
A30-B36; A31-B36; A32-B36; A33-B36; A34-B36; A35-B36;
A36-B36; A37-B36; A38-B36; A39-B36; A40-B36; A41-B36;
A29-B37; A30-B37; A31-B37; A32-B37; A33-B37; A34-B37;
A35-B37; A36-B37; A37-B37; A38-B37; A39-B37; A40-B37;
A41-B37; A29-B38; A30-B38; A31-B38; A32-B38; A33-B38;
A34-B38; A35-B38; A36-B38; A37-B38; A38-B38; A39-B38;
A40-B38; A41-B38; A29-B39; A30-B39; A31-B39; A32-B39;
A33-B39; A34-B39; A35-B39; A36-B39; A37-B39; A38-B39;
A39-B39; A40-B39; A41-B39; A29-B40; A30-B40; A31-B40;
A32-B40; A33-B40; A34-B40; A35-B40; A36-B40; A37-B40;
A38-B40; A39-B40; A40-B40; A41-B4O; A29-B41; A30-B41;
A31-B41; A32-B41; A33-B41; A34-B41; A35-B41; A36-B41;
A37-B41; A38-B41; A39-B41; A40-B41; A41-B41; A29-B42;
A30-B42; A31-B42; A32-B42; A33-B42; A34-B42; A35-B42;
A36-B42; A37-B42; A38-B42; A39-B42; A40-B42; A41-B42;
A29-B43; A30-B43; A31-B43; A32-B43; A33-B43; A34-B43;
A35-B43; A36-B43; A37-B43; A38-B43; A39-B43; A40-B43;
A41-B43; A29-B44; A30-B44; A31-B44; A32-B44; A33-B44;
A34-B44; A35-B44; A36-B44; A37-B44; A38-B44; A39-B44;
A40-B44; A41-B44.
Tak například sloučenina uvedená v seznamu výše pod označením A1-B1-C1 je produkt kombinace skupiny Al z tabulky 1 a skupiny B1 z tabulky 2 a skupiny Cl z tabulky 3, tj.
Konkrétními sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6- (3-bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
7- isopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
2-(4-bromfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(4-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(3-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
2- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-chinolin;
3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-isochinolin;
6-[l-methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin;
3-methyl-6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(3-methyl-indolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-lyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
dimethyl-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-amin;
6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(4-t-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
• · · · · < · · · • · · ·
151
6-(4-aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6- (4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
7- (prop-2-enyl)-6-[4-(t-butyl)fenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(3-methoxylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-ol;
3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]propan-l-ol;
2-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-ethanol;
2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-ethanol;
3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin;
3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin;
N-{3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propyl}acetamid;
6-[1-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-[1-(3-piperidin-l-yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6—{1—[3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol;
6-(2-chlor-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd;
4- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd;
[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-methanol;
[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-methanol;
152
6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]1- morfolin-4-ylethanon;
[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-octová kyselina;
4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
4- chlor-2-(4-t-butylfenyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin;
5- fenyl-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]1- morfolin-4-ylethanon;
amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny;
methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny;
methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxyethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
1- methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-karboxylová kyselina (2-morfolin-4-ylethyl)-amid;
(2-karbamoylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
bis-(2-hydroxyethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethyl)-amid 1-methyl3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethyl)-amid 1-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(2,3-dihydroxy-propyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
153 • * · · •« · · · · · · · • · · · (2-karbamoylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxyethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;
(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;
(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-amid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
3- [6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid;
3- [6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,N-dimethylpropionamid;
2-methoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
2-thien-2-ylethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
2-fluorethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
2-karboethoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6- yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
(hydroxymethyl)-karbomethoxymethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
2-hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
methylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
dimethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]morfolin-4-ylketon;
4- hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-yl]karbonylpiperidin;
methylamid 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny;
l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol5- karboxylová kyselina 3-hydroxypropylamid;
methylamid 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny;
methylamid 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7- yl]propionové kyseliny;
154
3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-ylJpropionamid;
3- {6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-ylJpropionamid;
methylamid 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny;
[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-octová kyselina;
2- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-propionová kyselina;
1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-cyklobutankarboxylová kyselina;
l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5- karboxylová kyselina;
l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol;
l-{1-(cyklobutankarboxylová kyselina)-3-[1-(toluen4- sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylj-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylová kyselina;
l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol6- karboxylová kyselina;
3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-propionová kyselina;
1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol5- karboxylová kyselina;
[2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoxy]octová kyselina;
3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]propionová kyselina;
2- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-ethanol;
2-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol5-yloxy]-propan-l-ol;
{1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-cyklobutyl}-methanol;
2- (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-ethanol;
3- [l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina;
2- [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoxy]-ethanol;
3- [2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-propan-l-ol;
155
3—{6—[4—(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl}propanol;
2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
3- [l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-propan-1,2-diol;
3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-propan-l-ol;
3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5- yloxy]-propan-2-ol;
2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-ethanon;
2- (5, 6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2- [l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
3- [6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]-propan-1,2-diol;
6- methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ol;
2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karbonitril;
4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin;
N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-methansulfonamid;
N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-acetamid;
{1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-cyklobutylj-methanol;
156 {1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol5- yloxy]-cyklobutyl}-methanol;
2- [6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol;
3- [6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]2H-propionitril;
3-[6-(4-t-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionamid;
3-[6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionová kyselina;
3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl}propionová kyselina;
3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;
3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;
3-[6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propan1- ol;
ethylester [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6- yl)-fenoxy]octové kyseliny;
2- methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol;
3- fluor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
3- {6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionová kyselina;
ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7- yl[propionát;
2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karbonitril;
6-(4-methylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
6-(4-methylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
3- (6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl }acetamid;
amid N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}cyklopropylkarboxylové kyseliny;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl Jbutyramid;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl Jmethoxyacetamid;
157 • · · · amid N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}thien-2-ylkarboxylové kyseliny;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-y1)propyl}-N'-propylmočovina;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}-N'-karboethoxymethylmočovina;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}-Ν',Ν'-diethylmočovina;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propylJmethansulfonamid;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}thien-2-ylsulfonamid;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}dimethylisoxazol-4-ylsulfonamid;
N-{3-(6-(4-t-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}l-methylimidazol-4-ylsulfonamid;
a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou:
6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (sloučenina A1-B1-C1);
amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny (sloučenina A2-B1-C31);
2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karbonitril (sloučenina A3-B1-C28);
{1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol5- yloxy]-cyklobutyl}-methanol (sloučenina A1-B1-C28);
a odpovídající N-oxidy a jejich předléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a předléčiva.
158 • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vhodnou farmakologickou aktivitu, a proto se používají do farmaceutických prostředků a dále se používají pro léčení pacientů trpících některými zdravotními problémy. Předkládaný vynález proto v dalším aspektu poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použití při léčení .
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokují katalytickou aktivitu kináz podle testů popsaných v literatuře a in vitro postupů popsaných níže. Výsledky těchto testů se považují za odpovídající farmakologické aktivitě u lidí a dalších savců. Předkládaný vynález tak v dalším provedení poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použití při léčení pacientů trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitorů proteinových kináz (například Syk, FAK, KDR nebo Aurora2). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou například vhodné pro léčení zánětlivých chorob, jako jsou astma; zánětlivé dermatosy (například psoriasa, dermatitis herpetiformis, ekzem, nekrotizace a kožní vaskulitida, puchýře); alergická rhinitida a alergická konjunktivitida; záněty vaziva včetně arthritidy, revmatoidní arthritidy a dalších arthritických stavů, jako je revmatoidní spondylitida, dna, traumatická arthritida, rubeolitická arthritida, psoriatická arthritida a osteoarthritida. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení chronické obstruktivní plicní choroby (COPD), akutní synovitidy, autoimunního diabetů, autoimunní encefalomyelitidy, kolitidy, atherosklerosy, choroby periferních cév, kardiovaskulárních chorob, roztoroušené sklerosy, restenosy, myokarditidy, lymfomasy buněk B, systemické lupus erythematosus, odmítnutí transplantátu a spojených potíží, rakoviny a nádorů (jako je kolorektální rakovina, rakovina prostaty, prsu, thyroidu, střeva a plic) a zánětlivá choroba vnitřností. Navíc jsou uvedené sloučeniny vhodné proti angiogenezi nádorů.
předkládaného vyná159
Speciálním provedením léčebného způsobu vynálezu je léčení asthmatu.
Dalším speciálním provedením způsobu podle lezu je léčení psoriasy.
Dalším speciálním provedením způsobu podle lezu je léčení zánětů vaziva.
Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení zánětlivé choroby vnitřností.
Speciálním provedením léčebného způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení rakoviny a nádorů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčení lidí nebo zvířat trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitoru proteinové kinázy (například Syk, FAK, KDR nebo Aurora2), například stavů popsaných výše, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu pacientům. „Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopné inhibovat katalytickou aktivitu proteinové kinázy, jako je Syk, FAK, KDR nebo Aurora2, a tak vyvolat požadovaný terapeutický efekt.
Zde uvedený termín léčení zahrnuje profylaktické léčení i léčení již nastalých stavů.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou .
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat libovolnou vhodnou cestou. V praxi lze sloučeniny podle předkládaného podle předkládaného předkládaného vyná160
vynálezu obecně podávat parenterálně, topicky, rektálně, perorálně nebo inhalačně, zejména perorálně.
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad. Mezi přísady meziu jinými patří ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kompozice mohou být ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, nápojů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo několik činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchuti, barviva nebo stabilizátory, za účelem získání farmaceuticky přijatelného přípravku. Výběr nosiče a stanovení množství aktivní látky v nosiči se obecně stanoví podle rozpustnosti a chemických vlastností aktivní sloučeniny, konkrétního způsobu podávání a farmaceutické praxe. Například při přípravě tablet lze použít přísady, jako je laktosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a rozkladné látky, jako je škrob, alginová kyselina a některé komplexní silikáty spojené s lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Při přípravě tbolek je vhodné použít laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při použití vodných suspenzí mohou tyto obsahovat emulgátory nebo suspendující činidla. Rovněž lze použít ředidla, jako je sacharosa, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi.
Při parenterálním podávání se používají emulze, suspenze nebo roztoky produktů podle předkládaného vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji, nebo vodné organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát a sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro podávání svalovými nebo podkožními injek• •·· ··· ·«·· • · ····· ·· * cemi. Vodné roztoky rovněž obsahující roztoky solí v čisté destilované vodě lze použít pro nitrožilní podávání, pokud je jejich pH vhodně upraveno tak, že jsou pufrovány, a jsou isotonicky upraveny dostatečným množstvím glukosy nebo chloridu sodného a jsou sterilizovány teplem, ozařováním nebo mikrofiltrací.
Pro topické podávání lze použít gely (na bázi vody nebo alkoholu), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž v gelu nebo matrici pro aplikaci formou náplastí, což umožňuje řízené uvolňování sloučenin přes transdermální bariéru.
Při podávání inhalací se sloučeniny podle předkládaného vynálezu rozpustí nebo suspendují v nosiči vhodném pro použití v rozprašovači nebo aerosolu, nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na pevném nosiči vhodném pro použití v inhalátoru suchého prášku.
Pevné prostředky pro rektální podávání zahrnují čípky, které se připraví známými způsoby a obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Podíl aktivní složky v kompozici podle předkládaného vynálezu se může lišit, ale musí být takový, aby bylo získána správná dávka. Samozřejmě lze také najednou podat několik dávkových jednotek. POužitou dávku stanoví lékař a tato dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podávání, délce léčení a stavu pacienta. U dospělých se dávka obecně pohybuje při inhalaci od 0,001 do 50, vhodně od 0,001 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den; při perorálním podávání od 0,01 do 100, vhodně od 0,1 do 70, vhodněji od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den; a při nitrožilním podáváním od 0,001 do 10, vhodně od 0,01 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V každém konkrétním případě se dávka stanoví podle znaků, které léčený • · «· · · · 4 • 4 · · · · · · ♦ · · • « et··· «· * • 4 4 4 4 * 4··
162 ......... ·· subjekt vykazuje, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, a dalších znaků, které mohou ovlivnit účinnost léčiva.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat tak často jak je potřeba, aby byl dosažen požadovaný léčebný účinek. Někteří pacienti mohou rychle reagovat na vyšší nebo nižší dávku a může u nich být potřebná o hodně slabší udržovací dávka. U jiných pacientů může podle fyziologických požadavků každého konkrétního pacienta být nutné dlouhodobé léčení za podávání 1 až 4 dávek za den. Aktivní produkt lze obecně podávat perorálně lx až 4x za den. U některých pacientů ale může být samozřejmě nezbytné nepřekročit 1 nebo 2 dávky za den.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, ketrými jsou myšleny zde použité metody nebo metody popsané v literatuře, například v publikaci R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformationc, VCH publishers, 1989.
V níže popsaných reakcích může být nezbytné chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxyskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, thioskupiny nebo karboxyskupiny, pokud jsou tyto žádoucí ve finálním produktu, aby se zabránilo jejich nežádoucí účasti v reakcích. V souladu s běžnou praxí lze využít konvenční chránící skupiny, například viz. T.W. Green a P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley a Sons, 1991.
Sloučeniny vzorce I, kde R1, R2 a R3 jsou definovány výše, a X1 je atom dusíku nebo skupina CH, lze připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Davis a kol.,
Tetrahedron, 1992, 48, strana 939-952, například:
163 * · « · · «· • · »· « · · • · · · » » 4 • » · · · · • · · · · ·*«· ··· ·· 4» (i) reakcí sloučeniny vzorce III:
xx fy (III)
N kde R2 a R3 jsou definovány výše a X1 je atom dusíku nebo skupina CH, s vhodnou bází, jako je lithiumdiisopropylamid (nebo butyllithium), v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od -26 °C;
(ii) reakcí výsledného anionu s nitrilem vzorce IV:
RX-CN(IV) kde R1 je definována výše, při teplotě od -15 °C do teploty místnosti.
Tento postup je velmi vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Rx je popřípadě substituovaná N-methylindol-3-ylová skupina, R2 a R3 jsou atomy vodíku a X1 je atom dusíku nebo skupina CH.
Sloučeniny vzorce I, kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze rovněž připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Chang a Bag, J. Org. Chem., 1995, 21, starny 70307032, například reakcí sloučeniny vzorce V:
(V) *· · ·· »· ·«·· ··* · · · · kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X2 je atom halogenu, vhodně jodu, nebo triflát, s boronovou kyselinou vzorce VI:
R1-B(OH)2(VI) kde R1 je skupina definovná výše. Spojovací reakci lze výhodně provést například v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), a hydrogenuhličitanu sodného ve vodném dimethylformamidu při teplotě až do teploty varu směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také připravit vzájemnou přeměnou jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Tak například sloučeninu vzorce I obsahující karboxyskupinu lze připravit hydrolýzou odpovídajícího esteru. Hydrolýzu lze výhodně provést alkalicky za použití báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný, nebo uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, v přítomnosti směsi vodného/organického rozpouštědla, za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol, při teplotě od teploty místnosti do teploty varu. Hydrolýzu esteru lze také provést kyselým způsobem za použití anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v přítomnosti směsi vodného/inertního organického rozpouštědla za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 50 °C do 80 °C.
Dalším příkladem přípravy sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu je kyselinou katalyzované odstranění t-butylskupiny odpovídajícího t-butylesteru za použití standardních reakčních podmínek, například reakcí s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti.
Dalším příkladem přípravy sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu je hydrogenace odpovídajícího benzylesteru. Reakci • 4 · 4« 4« ·· « · « · t · · 4 · · • 4 4 4 4 4«. «4 Λ
I I I > I » « « I * 4 • 4 · · * 44*
165 ···· *’* ·· ·· ·· ···· lze provést v přítomnosti mravenčanu amonného a vhodného kovového katalyzátoru, například palladia, na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě kolem teploty varu směsi. Reakci lze alternativně provést v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například platiny nebo palladia, popřípadě zakotveného na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.
Jako příklad vzájemné přeměny, lze sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -C(=O)-NY1Y2 připravit spojením sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu s aminem vzorce HNY1Y2 za získání amidické vazby použitím standardních postupů peptidové syntézy, například spojením v přítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a triethylaminu (nebo diisopropylethylaminu) v tetrahydrofuranu (nebo dimethylformamidu) při teplotě místnosti. Spojení lze provést reakcí sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu s N-{(dimethylamino)(1H-1,2,3-triazaolo[4,5-b]pyridin-l-yl)methylen} -N-methylmethanaminiumhexafluorfosfát-N-oxidem v přítomnosti vhodné báze, jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti a následnou reakcí s aminem vzorce HNY1Y2 (pro přípravu sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -C(=O)-NH2 lze použít chlorid amonný).
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze připravit sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -CH2OH redukcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -CHO nebo skupinu -CO2R7 (kde R7 je nižší alkylová skupina). Redukci lze například výhodně provést reakcí s lithiumaluminiumhydridem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
166 • · · ·ι ·· ·· ···· · · » ···· • 4 · r ··· · · · • · 9 · * a 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 · · * 9999 999 99 ·* 99 9999
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -CC>2Me:
(i) reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě -78 °C;
(ii) reakcí výsledného triflátu s oxidem uhelnatým v přítomnosti a vhodného katalyzátoru (například octanu palladnatého) ,
1,3-bis(difenylfosfino)propanu, triethylaminu a methanolu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při tlaku 100 kPa (1 atm), při teplotě místnosti.
Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je 5-karboxymethyl-N-methylindol-3-ylová skupina.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO2NY1Y2:
(i) reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem pospaným výše;
(ii) reakcí výsledného triflátu s t-butylmerkaptanem v přítomnosti t-butoxidu sodného, octanu palladnatého, chloridu lithného a R(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylem v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě 110 až 120 °C;
(iii)reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -StBu, s trifluoroctovou kyselinou a octanem rtuťnatým v • · · · • · • · · · inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě místnosti a následnou reakcí se sulfanem;
(iv) reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SH, s chlorem ve vodné octové kyselině při teplotě místnosti;
(v) reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO2CI, s aminem vzorce HNY1Y2.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná arylovou skupinou (nebo heteroarylovou skupinou), reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem popsaným výše a následnou reakcí výsledného triflátu s arylesterem (nebo heteroarylesterem) boronové kyseliny v přítomnosti a vhodného katalyzátoru (například palladiumtetrakis(trifenylfosfinu) a vodného hydrogenuhličitanu sodného v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 120-150 °C.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná methoxyskupinou, s Lewisovou kyselinou, jako je bromid boritý v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, lze připravit alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je
168 arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaný hydroxyskupinou, sloučeninou vzorce (VII):
R4-X3 (VII) kde R4 je definována výše a X3 je atom halogenu, výhodně bromu, nebo tosylová skupina, za použití standardních alkylačních podmínek. Alkylaci lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný nebo uhličitan česný), alkoxid alkalického kovu (například t-butoxid draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě od 0 °C do 100 °C.
Alternativně lze sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou s odpovídajícím alkoholem vzorce VIII:
R4-OH(VIII) kde R4 je definována výše v přítomnosti triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin a dialkylacetylendikarboxylátu, jako je diisopropylacetylendikarboxylát nebo dimethylacetylendikarboxylát, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě místnosti. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je propylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je propenylová skupina, s boranem a následnou reakcí s peroxidem
169 • · · · • · · · vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je indolylová skupina substituovaná skupinou -OCH2CH (CH3) OH a -OCH2CH2CH2OH.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je 1,3-dihydroxyalkylenová skupina, reakcí odpovídající sloučeniny, kde R4 je alkenylová skupina, s oxidem osmičelým v přítomnosti 4-methylmorfolin-N-oxidu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce Ia, kde R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=0)NY1Y2, skupinou -OR6, skupinou -C(=O)-OR7, skupinou -NY1Y2, alkylací odpovídající sloučeniny vzorce Ia, kde R9 je atom vodíku, odpovídajícím halogenidem vzorce IX:
R9-X4(IX) kde R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY1Y2, skupinou -OR7, skupinou -C(=O)-OR5, skupinou -NY1Y2, a X4 je atom halogenu, vhodně atom bromu, za použití standardních alkylačních podmének, které jsou například popsány výše.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -N(R6)-C(=0)NY3Y4, kde R6 a Y3 jsou atomy vodíku a Y4 je definována výše, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující aminoskupinu s isokyanátem vzorce O=C=NY4 v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti.
170 • · · · • · · ·· ·· ·· • · ··· ··· • · ···· · · ··· ·· ··· · · • ···· · · · ··· ·· * · ·· ···
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující sulfoxidové spojky oxidací odpovídající sloučeniny obsahující spojky -S-. Například lze tuto oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo jí blízké teplotě nebo alternativně pomocí hydrogenperoxom-nosulfátu draselného v rozpouštědle, jako je vodný methanol pufrovaný na pH 5, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Tento druhý způsob je výhodný pro sloučeniny obsahující skupiny labilní v kyselém prostředí.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující sulfonové spojky oxidací odpovídajících sloučenin obsahujícíh spojky -S- nebo sulfoxidové spojky. Například lze oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo v její blízkosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující kyanoskupinu reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující skupinu-C(=0)-NH2 s chloridem fosforečným v přítomnosti triethylaminu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě varu směsi.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující tetrazolylovou skupinu reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující kyanoskupinu s azidotributylcínem. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě varu směsi.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R2 je atom fluoru, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R2 je atom vodíku s me171 • · · · thylmagnesiumbromidem (v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě kolem 0 °C) a následnou reakcí s l-chlormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetraf luorborátem) při teplotě 0 °C až teplotě varu směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle buď v konfiguraci R nebo S. Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou rovněž vykazovat geometrickou isomerii. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé geometrické isomery a stereoisomery a jejich směsi včetně racemických směsí sloučenin vzorce I popsaných výše. Tyto isomey lze z jejich směsi oddělit aplikací nebo adaptací známých metod, například chromatografických technik a rekrystalizačních technik, nebo se připraví odděleně z odpovídajících isomerů jejich meziproduktů.
V dalším aspektu vynálezu lze připravit reakcí volné báze s vhodnou kyselinou aplikací nebo adaptací známých metod kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například lze kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné báze ve vodě nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze kyselinou v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí, nebo se získá zahuštěním roztoku.
Kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu lze ze solí regenerovat aplikací nebo adaptací známých metod. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jejich kyselých adičních solí reakcí s bází, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze aplikací nebo adaptací známých metod regenerovat z jejich bázických adičních
172 solí. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jejich bázických adičních solí reakcí s kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit nebo vyrobit způsobem podle předkládaného vynálezu jako solváty (například hydráty). Hydráty sloučenin podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit rekrystalizací ze směsi vodné/organické rozpouštědlo za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu lze reakcí volné kyseliny s vhodnou bází za aplikace nebo adaptace známých metod připravit bázické adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například lze bázické adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné kyseliny ve vodě nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou bázi a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné kyseliny a báze v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí nebo se získá zahuštěním roztoku.
Výchozí látky a meziprodukty lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, například metod popsaných v referenčních příkladech nebo jejich zřejmých chemických ekvivalentů.
Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je definována výše, lze připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce 1:
R1-CHO(1) kde R1 je definována výše, s hydrochloridem hydroxylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě kolem 150 °C.
Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R10 a p jsou definovány výše a R9 je alkylová skupina, alkenylová
173 • · • · · · skupina, cykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY1Y2, skupinou -OR4, skupinou -C(=0)OR7, skupinou -NY1Y2, lze připravit alkylací odpovídajícího ΙΗ-indolu vzorce IV, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R10 a p jsou definovány výše a R9 je atom vodíku, s odpovídajícím (popřípadě substituovaným)alkylhalogenidem, alkenylhalogenidem nebo cykloalkylhalogenidem za použití standardních alkylačních podmínek. Alkylací lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě místnosti až 100 °C.
Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je 5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-ylová skupina, lze připravit:
(i) reakcí piperidin-2-karboxylové kyseliny s kyselinou mravenčí a acetanhydridem při teplotě místnosti;
(ii) reakcí výsledného l-formylpiperidin-2-karboxylátu sodného s 4-toluensulfonylchloridem v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti;
(iii) reakcí s akrylonitrilem v přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 1, kde R1 je definována výše, lze připravit formylací sloučeniny vzorce 2:
R1-H(2) kde R je definována výše, za použití standardních reakčních podmínek, například za použití Vilsmeier-Haackovy formylační reakce s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu. Tento postup je zejména vhodný při přípravě sloučenin vzorce 1, kde R1 je popřípadě substituovaná N-methylindol-3-ylová skupina.
• · · · · · ♦ ··· ··· ·» • · · · · · · ··
174
• · · ·
Sloučeniny vzorce V, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X2 je atom jodu, lze připravit by jodací sloučeniny vzorce 3:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše. Jodaci lze vhodně provést aplikací nebo adaptací postupu popsaného v publikaci Saulnier a Gribble, J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, například reakcí sloučeniny vzorce 3 s lithiumdiisopropylamidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -78 °C a následnou reakcí výsledného anionu s jodem. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 3, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit cyklizací sloučenin vzorce 4:
/CHO
N N H kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je ethoxid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
Sloučeniny vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše a R2 je atom vodíku, lze připravit cyklizací sloučeniny vzorce 5:
OEt
175
(5) kde R3 a X1 jsou definovány výše. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti sodamidu v N-methylanilinu při teplotě 120 °C až 200 °C.
Sloučeniny vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše a R2 je methylová skupina (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou -ZXR8, kde Z1 a R8 jsou definovány výše), lze připravit cyklizací sloučenin 6:
H kde R3 a X1 jsou definovány výše, R11 je atom vodíku (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou -ZXR8, kde Z1 a R8 jsou definovány výše) a X5 je atom halogenu, vhodně atom bromu nebo triflátová skupina. Cyklizaci lze vhodně provést v přítomnosti komplexního kovového katalyzátor, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) , terciárního aminu, jako je tríethylamin a triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 60 °C až 120 °C. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše, X1 je atom dusíku a R2 je skupina C-CH3.
Sloučeniny vzorce 3, kde R3, R2 a X1 jsou definovány výše, lze připravit:
• ♦ · · · ♦ • · · ·
176 (i) reakcí sloučeniny vzorce 7:
kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom halogenu, vhodně jodu, s acetylenem vzorce 8:
R2-C=C-SiMe3(8) kde R2 je definována výše, v přítomnosti a komplexního kovového katalyzátoru, jako je chlorid [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladnatý, chlorid lithný a uhličitan sodný v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě do 100 °C.
(ii) desilylací.
Sloučeniny vzorce 4, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 9:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridu.
Sloučeniny vzorce 5, kde R3 a X1 jsou definovány výše, lze 3 X připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce 9, kde R a X jsou definovány výše a R2 je atom vodíku s triethylorthoformiátem, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je chlorovodík, v ethanolu při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
177 ···· ··..... ·· ··’
Sloučeniny vzorce (6), kde R3, R11 a X1 jsou definovány výše a X5 je atom halogenu, lze připravit alkylací sloučeniny vzorce 7, kde R3, X1 a X6 jsou definovány výše, vhodným alkenylhalogenidem vzorce 10:
R11CH=CH-CH2-X7 (10) kde R11 je definována výše a X7 je atom halogenu, vhodně bromu. Alkylaci lze vhodně provést v přítomnosti hydridu alkylického kovu, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom bromu, lze připravit bromací sloučeniny vzorce 11:
NH, (11) kde R3 a X1 jsou definovány výše, v dimethylsulfoxidu.
Sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X5 je atom jodu, lze připravit jodací sloučeniny vzorce 11, kde R3 a X1 jsou definovány výše. Jodaci lze provést aplikací nebo adaptací postupu z publikace W-W. Sy, Synth. Comm., 1992, 22, strany 3215-3219.
Sloučeniny vzorce V, kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X5 je triflátová skupina, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 12:
(12) kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, s triflylanhydridem v přítomnosti Hunigovy báze v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě kolem 0 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 12, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 13:
CHO (13) kde R3 a X1 jsou definovány výše, s metachlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě kolem 5 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 13, kde R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 14:
(14)
179 • · ♦ · • · ··· ···· • ····· · · · • ·· · * ··· · · • <··· · · · •«· ·· · · ·· · · ♦ · kde R3 a X1 jsou definovány výše, s lithiumdiisopropylamidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a následně reakcí s dimethylformamidem při teplotě kolem -78 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 14, kde R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom jodu, s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je chlorid [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladnatý, a následnou desilylací.
Sloučeniny vzorce VI, kde R1 je definována výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 15:
R3-X8(15) kde R je definována výše a X8 je atom halogenu, vhodně bromu, v přítomnosti tributylborátu s vhodnou bází, jako je butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě kolem -100 °C.
Sloučeniny vzorce VI, kde R1 je definována výše. lze rovněž připravit reakcí sloučeniny vzorce 15, kde R1 je definována výše a X8 je skupina -HgOAc, s boranem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 15, kde R1 je popřípadě substituovaná indol3-ylová skupina a X8 je atom bromu, lze připravit reakcí popřípadě substituovaného indolu s bromem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 13, kde R1 je popřípadě substituovaná indol3-ylová skupina a X8 je skupina -HgOAc, lze připravit reakcí popřípadě substituovaného indolinu s octanem rtuťnatým v ledové octové kyselině při teplotě místnosti.
• · ···· · · · * · t · ··· Φ · ♦· ·· ♦···
180
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován, ale nikoliv vymezen, následujícími příklady a referenčními příklady.
Spektra 400 MHz 1H nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena na přístroji Varian Unity INOVA. Ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou chemické posuny (δ) vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Použité zkratky mají následující význam: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvadruplet; dd = dublet dubletu; ddd = dublet dubletu dubletu.
Retenční časy u vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC: RT) byly měřeny:
způsob A: kolona C18 Fenomenex (150 x 4,6 mm), eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % trifluoroctové kyseliny (0. až 1. minuta 5 % acetonitrilu; 1. až 12. minuta vzestup na 95 % acetonitrilu; 12 až 14,95 minut 95 % acetonitrilu; 14,95 až 15 minut 0 % acetonitrilu); nebo způsob B: kolona YMC ODS-AQ (2 X 50 mm), eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny [95/5/0,1 % (A) až 5/95/0,1 % (B)]při průtoku 0,4 ml/min); nebo způsob C: eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny (95/5/0,1 %, voda/acetonitril/kyselina mravenčí, 0,1 minuty, lineární gradient na 5/95/0,1 %, vodaacetonitril/kyselina mravenčí ve 2. minutě až do 3,5 minuty).
Tenkovrstvá chromatografie (TLC, RF) se měřila na fóliích silikagelu od firmy Merck.
PŘÍKLAD 1 (a) 6-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
181 * ·»* · í · » * * <
• fc · » · · » ♦ ··«* i·· *» <· »· »►··
Do míchajícího se roztoku 59,9 ml diisopropylaminu ve 1400 ml tetrahydrofuranu se během 25 minut při -15 °C v atmosféře dusíku přidá 131 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Směs se míchá 30 minut a pak se během 15 přidá 26,8 g methylpyrazinu, směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá roztok 53 g 5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-karbonitrilu [referenční příklad 1 (a)] v 600 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -10 °C. Reakční směs se během 2 hodin vytemperuje na teplotu místnosti, nechá se stát přes noc a pak se přidá 100 ml vody. Tetrahydrofuran se pak odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 500 ml vody a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) za získání 19,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedé pevné látky s teplotou tání 270 až 272 °C. Hmotnostní spektrum: 279 (MH+) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(b)], se připraví 6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 264 až 266 °C. [Elementární analýza: C, 72,34; H, 4,68; N, 22,28 %. Vypočteno pro C15H12N4: C, 72,56; H, 4,87; N, 22,57 %] .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-brombenzonitrilu se připraví 6-(3-bromfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 247 až 249 °C. Hmotnostní spektrum: 276 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-isobutylpyrazinu a benzonitrilu se připraví 7-isopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě bezbarvé »
• · ·« • ·
182 • 44 · »·· »v »* • *
4 · · é ί 4
4 « · • 4 ·· pevné látky s teplotou tání 216 až 218 °C. Hmotnostní spektrum: 238 (MH+) .
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-brombenzonitrilu se připraví 6-(4-bromfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 326 až 329 °C. Hmotnostní spektrum: 276 (MH+) .
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-(4-kyanofenyl)-1,3-dioxanu (připraví se podle americké patentové přihlášky číslo 5750723 například 3a) se připraví 6-(4-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 288 až 289 °C. Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,34 (ethylacetát/pentan : 1/1) .
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-(3-kyanofenyl)-1,3-dioxanu (připraví podle popisu v americké patentové přihlášce číslo 5750723 například 3a) se připraví 6-(3-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 205 až 206 °C. [Elementární analýza: C, 68,28; H, 5,46; N,15,02 %. Vypočteno pro C16H15N3O2: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94 %] .
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-chinolinkarbonitrilu se připraví 2-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)chinolin ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 293 až 295 °C. Hmotnostní spektrum: 247 (MH+) . [Elementární analýza: C, 72,76; H, 3,82; N,22,56 %.
Vypočteno pro C16H15N3O2: C, 73,16; H, 4,09; N, 22,56 %] .
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-isochinolinkarbonitrilu se připraví 3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-isochinolin ve formě zelené pevné
183 • · · · • · · · · · * • · · · látky s teplotou tání 281 až 285 °C. Hmotnostní spektrum: 247 (MH+) .
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 2(c)] se připraví 6-[l-methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 260 až 265 °C. Hmotnostní spektrum: 249 (MH+) .
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-6-dimethylpyrazinu se připraví 6-(5-methoxyl-methyl-lH-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 293 (MH+) . XH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,2-12,3 (1H, široký s) ; 8,54, 8,56 (2x 1H, s) ; 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 a 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 a 2,57(3x 3H, s).
(l) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2,5-dimethylpyrazinu a l-methyl-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(c)], se připraví 3-methyl6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 170 až 175 °C. Hmotnostní spektrum: 263 (MH+) .
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(g)] se připraví 6-(l-benzyl-5-methoxylH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 až 244 °C. Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,5 (dichlormethan/methanol : 19/1).
(n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(i)], se připraví 6-(l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyr184 • · · · • ···· · · · ··· ·· «»· ·· ···· rolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 211 až 213 °C. Hmotnostní spektrum: 199 (MH+) .
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonitrilu [referenční příklad 2(j)] se připraví 6-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. Hmotnostní spektrum: 199 (MH+) .
(p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití indolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 5] se připraví 6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 224 až 225 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 235 (MH+) .
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-methyl-indolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 6] se připraví 6-(3-methyl-indolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 233 až 235 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 249 (MH+) .
(r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-5-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(k)], se připraví 6-(l-methyl-5-fenyl-lHpyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 221 až 222 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 275 (MH+) .
(s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 8], se připraví 6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 236 až 238 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 239 (MH+) .
• · (t) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-furonitril se připraví 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 186, 79 (MH+) . Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,45 (dichlormethan/methanol : 19/1).
(u) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-N,N-dimethylaminobenzonitrilu se připraví dimethyl[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]amin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 297 až 298 °C. Hmotnostní spektrum: 239 (MH+) .
(v) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a), ale za použití ethylpyrazinu, se připraví 6-(5-methoxy-l-methyllH-indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 243 až 244 °C. HPLC (způsob A): RT = 6,73 minut.
(w) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-t-butylbenzonitrilu, se připraví 6—(4—t— butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky. LCMS: RT=3,29 minut; 252 (MH+) .
(x) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 2-ethylpyrazinu a 4-t-butylbenzonitrilu, se připraví 6-(4-t-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 213 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 266(MH+).
(y) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 3,4-dimethoxybenzonitrilu, se připraví 6-(3,4dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žlutooranžové pevné látky s teplotou tání 212 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 256 (MH+) .
186 (z) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 2-ethylpyrazinu a 4-aminobenzonitrilu, se připraví 6-(4-aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 225 (MH+) .
(aa) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-(1-methyl)-ethoxybenzonitrilu [referenční příklad 51], se připraví 6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 254 (MH+) . HPLC (způsob B): RT=1,64 minut.
(ab) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití lH-5-kyano-l-methyl-2-methylthioimidazolu [referenční příklad 52], se připraví 6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 230 °C. Hmotnostní spektrum: 246 (MH+) .
(ac) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1(a) výše, ale za použití 3-kyano-l-methyl-lH-indazolu [referenční příklad 56 (a)], se připraví 6-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 250 (MH+), 248 (MH) . XH NMR [(CD3)2SO] : δ 12,5-12,6 (1H, široký s) ; 8,38 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J=7,9 Hz); 8,21 (s, 1H, J=2,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J=8,l Hz); 7,48 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 4,18 (s, 3H).
(ad) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše ale za použití 3-kyano-l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrolu [referenční příklad 56(b)] se připraví 6-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě pevné látky s teplotou tání 195 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 275 (MH+) .
(ae) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše ale za použití 4-fluorbenzonitrilu se připraví 6-(4-fluorfe-
nyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě šedobílé pevné látky. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) . Hmotnostní spektrum: 213 (MH+) .
(af) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-methoxybenzonitrilu, se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 244 až 246 °C. Hmotnostní spektrum: 225 (MH+) .
(ag) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-(t-butyl)benzonitrilu a 4-(pyrazinyl)-1-butenu [referenční příklad 59], se připraví 6-[4-(t-butyl)fenyl] -7-(propenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 207 až 208 °C. Hmotnostní spektrum: 292 (MH+) .
(ah) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-(methylthio)benzonitrilu, se připraví 6—(4— methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 242 (MH+) . XH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,48 (1H, s); 8,37 (1H, s) ; 8,18 (1H, s) ; 7,98 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,11 (1H, s); 2,52 (3H, s).
(ai) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 3-methoxybenzonitrilu, se připraví 6-(3-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 194 až 196 °C. Hmotnostní spektrum: 226 (MH+) .
(aj) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-methyl-4-kyanopyrazol (připraví se postupem popsaným v publikaci Yoshida, J. Het. Chem., 1995, 32, strana 701), se připraví 6-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo• · · ·
188 [2,3-b]pyrazin ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 232 až 234 °C. Hmotnostní spektrum: 200 (MH+).
(ak) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-kyano-5-fenylpyrazolu [referenční příklad l(k)], se připraví 6-(l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 222 až 223 °C. HPLC RT = 7,36 minut.
(al) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 2-kyanopyridinu, se připraví 6-(pyridin-2-yl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 234 až 235 °C. XH NMR [(CD3)2SO]: δ 8,71 (1H, d, J=4,l Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s) ; 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s) .
(am) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-kyanopyridinu, se připraví 6-(pyridin-4-yl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 324 až 326 °C. ΧΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 8,69 (2H, d, J=7,l Hz) i 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J=7,l Hz); 7,47 (1H, s) .
PŘÍKLAD 2 (a) 3-[3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol
Do roztoku 29 g 6-{1-[3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [referenční příklad 3 (a) ] v 500 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 144 ml l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda za získání pevné látky, která se filtruje, pak promyje vodou a pak vysuší za získání 17,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné
189 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · ·· · ♦ «·· látky s teplotou tání 220 až 221 °C. Hmotnostní spektrum: 293 (MH+) .
Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2 (a) výše, ale za použití 6-{l-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3(b)] se připraví 3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 225 až 228 °C. Hmotnostní spektrum: 323 (MH+) .
Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,16 (dichlormethan/ methanol : 19/1) .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2 (a) výše, ale za použití 6-{1-[2-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3(c)], se připraví 2-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indoll-yl] -ethanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 272 až 273 °C. Hmotnostní spektrum: 279 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2 (a) výše, ale za použití 6-{1-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3(d)], se připraví 2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol ve formě šedé pevné látky s teplotou tání 270 až 273 °C. Hmotnostní spektrum: 309, 43 (MH+) .
PŘIKLAD 3 (a) 3-[3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamin
Do roztoku 12 g 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indoll-yl] -propan-l-olu [příklad 2(a)] a 19,1 g bromidu uhličitého ve 300 ml dichlormethanu se během 5 minut při teplotě místnosti přidá roztok 12,9 g trifenylfosfinu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, reakční směs se filtruje a pevná látka se promyje malými podíly di• · · ·· ·» ·· *··· · · · · · ·
190 chlormethanu. Filtrát se odpaří za získání hnědého lepidla, které se v uzavřené tlakové nádobě smíchá s 80 ml kapalného amoniaku a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Nádoba se pak ochladí na -78 °C a pak se opatrně zavzdušní. Amoniak se nechá odpařit a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol a koncentrovaný amoniak (900:100:7, objemově) za získání 3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 170 °C. 7H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,28 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,18 (1H, s) ; 8,10, 7,64 (2x 1H, d, J=7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (2x 1H, td, J=7,l a 1,0 Hz); 6,97 (1H, s) ; 4,32 (2H, t,
J=7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J=6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J=6,4 Hz) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 3 (a) výše, ale za použití 3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-propan-l-olu [Příklad 2(b)], se připraví 3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 95 až 100 °C a 150 až 160 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+) . Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,2 (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak: 900/100/7, objemově).
PŘÍKLAD 4
N-{3-[3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propyl}acetamid
Do roztoku 100 mg 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indoll-yl] -propylamin [příklad 3(a)] se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku po kapkách přidá 31 μΐ acetylchloridu a 52,2 μΐ triethylaminu a 20 ml dichlormethanu. Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (9:1, objemově) za získání 82 mg sloučeniny
191
uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 260 °C. Hmotnostní spektrum: 334 (MH+) .
PŘÍKLAD 5 (a) 6-[1-(3-Morfolin-4-yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Směs 250 mg 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromidu [referenční příklad 4], 0,5 ml morfolinu, 100 mg uhličitanu draselného a 2 krystalů jodidu draselného se v ethylmethylketonu zahřívá 2 hodiny k varu. Směs se pak během 16 hodin nechá ochladnout na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (9:1, objemově) za získání a žlutého skla, které se převrství ethylacetátem a pentanem za získání 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 180 až 185 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH+) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 5 (a) výše, ale za použití piperidinu, se připraví 6-[1-(3-piperidin1-yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 °C. Hmotnostní spektrum: 360 (MH+) .
PŘÍKLAD 6
6-{1-[3-(Pyridin-3-yloxy)-propyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Do roztoku 359 mg trifenylfosfinu ve 2,5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C v atmosféře dusíku během 2 minut po kapkách přidá roztok 269 μΐ diisopropylazodikarboxylátu v 0,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se 20 minut míchá při stejné teplotě a pak se během 1 minuty přidá roztok 65 mg 3-hydroxypyridinu v 1 ml • ·
192 tetrahydrofuranu (1 ml) a pak suspenze 200 mg 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-olu [příklad 2 (a) ] ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se během 18 hodin vytemperuje na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (9:1, objemově) za získání 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. Hmotnostní spektrum: 370 (MH+) .
PŘÍKLAD 7 l-Methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol
Směs 200 mg 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(a)], 500 μΐ 48% bromovodíkové kyseliny a 3 ml ledové octové kyseliny se 14 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se směs neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná tmavá pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 180 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě černé pevné látky s teplotou tání 289 až 290 °C. Hmotnostní spektrum: 264 (MH+) .
PŘÍKLAD 8
6-(2-Chlor-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Do roztoku 100 mg 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(a)] v 25 ml dimethoxyethanolu ochlazeného na -78 °C se přidá 172 μΐ 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá s 82 mg 4-toluensulfonylchloridu a pak se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (19:1, objemově) za získání 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě černé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 313 (MH+) . XH NMR [(CDj^SO]: δ • · · · · ·· ·· ·· ···· · · · ···
193 • · · · · · · • · · · • · · · ·
12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J=3 Hz); 8,21 (1H, d, J=3 Hz) ;
7,54 (1H, d, J=9 Hz); 7,30 (1H, d, J=2 Hz); 6,96 (1H, dd, J=9
a 2 Hz); 6,84 (1H, d, J=2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).
PŘÍKLAD 9 (a) 3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd
Do roztoku 1,6 g 6-(3-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(g)] v 50 ml dichlormethanu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 6 hodin zahřívá k varu, pak se nechá přes noc ochladnout a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání žluté pevné látky, která se rekrystalizuje z ethylacetátu za získání 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté krystalické pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. [Elementární analýza: C, 69, 96; H, 3,92; N,18,69 %. Vypočteno pro C13H9N3O: C, 69, 95; H, 4,06; N, 18,82 %].
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 9 (a) výše, ale za použití 6-(4-[1,3]dioxan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Příklad l(f)] se připraví hydrát 4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehydu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání >295 °C. [Elementární analýza: C, 67,57; H, 4,33; N,18,04 %. Vypočteno pro C13H9N3OH2O: C, 67,23; H, 4,34; N,
18,09 %].
PŘÍKLAD 10 (a) [3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol
Do suspenze 0,4 g 3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehydu [příklad 9 (a)] v ethanolu (50 ml) se přidá 200 mg natriumborohydridu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 10 ml vody a pak se odpaří. Pevný zbytek se převrství 50 ml vody za získání světle žluté pevné látky, která se promyje vodou a pak se rekrystalizuje z methanolu za • · « · * · · ·· «· • · · · · · ···· • · ····· ·· ·
194 získání 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté krystalické látky s teplotou tání 225 až 226 °C. [Elementární analýza: C, 68,72; H, 4,73; N,18,44 %. Vypočteno pro C13H11N3O: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65 %].
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 10(a) výše ale za použití 4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehydu [příklad 9(b)] se připraví [4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 284 až 285 °C. [Elementární analýza: C, 68,61; H, 4,65; N,18,28. Vypočteno pro C13H11N3O: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65 %] .
PŘÍKLAD 11
6-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Do roztoku 50 mg 6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinů [příklad 1(m)] ve 20 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 °C se přidá 20 ml kapalného amoniaku a pak 100 mg sodíku. Směs se 30 minut míchá při -78 °C, pak se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti, pak se přidá 50 ml vody a směs se pak třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání 14 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 268 až 271 °C. Hmotnostní spektrum: 265,24 (MH+) .
PŘÍKLAD 12
2-[5-Methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]l-morfolin-4-ylethanon
Do míchajícího se roztoku 70 mg 6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl) 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [příklad 11] v 10 ml suchého dimethylformamidu se přidá 21,6 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) . Směs se 30 minut míchá a pak se přidá roztok 44,1 mg 4-(2-chloracetyl)morfolinu v 1 ml dimethyl-
195 formamidu a míchání pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 20 ml vody a pak se třikrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání 55 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 až 267 °C. Hmotnostní spektrum: 392,21 (MH+) .
PŘÍKLAD 13 (a) [5-Methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina
Směs 4,67 g ethylesteru {5-methoxy-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-l-yl}-octové kyseliny [referenční příklad 13(a)], 250 ml methanolu a 25 ml 5M vodného hydroxidu draselného se 7 hodin zahřívá k varu. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml vody a pH tohoto roztoku se upraví na 7 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Výsledná žlutá pevná látka se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (7:3, objemově) za získání 1,69 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 320 (M-H+) . HPLC (způsob A): RT = 6,67 minut.
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a), ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2(1)] se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyllH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 288 až 289 °C. Hmotnostní spektrum: 307 (MH+) .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a) ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 39) se » · · ·
196 připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 294 až 295 °C. Hmotnostní spektrum: 294 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13 (a) ale za použití 4-chlor-2-(4-t-butylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(j)] se připraví 4-chlor-2-(4-t-butylfenyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě:
RF = 0,71 (ethylacetát/heptan 1:1). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,52
(1H, s) ; 8,16 (1H, d, J=6,l Hz); 7,93 (2H, d, J=8,1 Hz) ; 7,50
(2H, d, J=8,l Hz); 7,21 (1H, d, J=6,l Hz) ; 6,96 (1H, s); 1,30
(9H, s) .
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a) ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13 (j)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 240 až 242 °C. Hmotnostní spektrum: 354 (MH+) .
PŘÍKLAD 14 (a) 2-{[5-Methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol1- yl] -l-morfolin-4-yl}-ethanon
Do suspenze 60 mg [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)indol-l-yl]-octové kyseliny [příklad 13 (a)] v 7 ml suchého dimethylformamidu se přidá 71 mg N-{(dimethylamino)(1H1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-l-yl)methylen}-N-methylmethanamoniumhexafluorfosfát-N-oxidu a 45 μΐ diisopropylethylaminu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 18 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vznik9 9 a » 99 99
9 9 9 9 9 » 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ♦ · • a ·«·· · * · · · aaa aa aa ·a a » * a
197 lá sraženina se oddělí filtrací a vysuší za získání 10 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě fialové pevné látky s teplotou tání 243 až 247 °C. Hmotnostní spektrum: 391 (MH+) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad 15 (c) ] a chloridu amonného, se připraví amid 1-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě světle fialové pevné látky s teplotou tání 267 až 268 °C. Hmotnostní spektrum: 361 (MH+) .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad 15 (c) ] a methylaminu, se připraví methylamid 1-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě světle fialové pevné látky s teplotou tání 249 až 250 °C. Hmotnostní spektrum: 375 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylová kyseliny [příklad 15 (d)] a methylaminu, se připraví methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě světle oranžové pevné látky s teplotou tání 186 °C. Hmotnostní spektrum: 304 (MH+) .
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a ethanolaminu, se připraví (2-hydroxyethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 256 až 257 °C. Hmotnostní spektrum: 335 (MH+) .
198 • · 9 · ·« · 9 9 9 »9
9 · · · i 1 » ·
T ·>««· 9 » · • » p » · <«*
9 9 9· 99 99 9·*· (f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a 2-aminoethylmorfolinu, se připraví (2-morfolin-4-ylethyl)amid 1-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. Hmotnostní spektrum: 404 (MH+) .
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příkladl5 (d) ] a β-alaninamidu, se připraví (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 286 až 288 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH+) .
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příkladl5 (d) ] a diethanolaminu, se připraví bis-(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 230 až 232 °C. Hmotnostní spektrum: 37 9 (MH+) .
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a chloridu amonného, se připraví amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 291 (MH+) .
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a tris(hy199 « · »» »* ·* ·• · · · · * ···· • » ·«·«· · » » « ···*····· · « · · · < · ··· ·«»· ··· ·* 99 4« »··« droxymethyl)aminomethanu, se připraví (2-hydroxy-l,1-bishydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 205 až 206 °C. Hmotnostní spektrum: 395 (MH+) .
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a 2-amino2-methyl-l,3-propandiolu, se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 180 až 182 °C. Hmotnostní spektrum: 379 (MH+) .
(l) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a 3-amino1,2-propandiolu, se připraví (2,3-dihydroxypropyl)amid 1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 171 až 172 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH+) .
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d) ] a 2-amino2-methyl-l-propanolu, se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl) amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 161 až 162 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH+) .
(n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a serinolu, se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(1H4· · · •
♦ ·«·· 4 » 4 «
* • •4 4 » 4· • *
200 «κ » • a ·· pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 178 až 179 °C. Hmotnostní spektrum: 365, 41 (MH+) .
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a hydrochloridu 3-aminopropionamidu, se připraví (2-karbamoylethyl)-amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 277 až 280 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH+) .
(p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a ethanolaminu, se připraví (2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 264 až 267 °C. Hmotnostní spektrum: 335 (MH+) .
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a 1H-[1,2,4]triazol-3-ylaminu, se připraví (1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-amid l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 343 až 345 °C. Hmotnostní spektrum: 358 (MH+) .
(r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a serinolu, se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(IHpyrrolo^, 3-b] pyridin-2-yl) -lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky s teplotou tání 247 až 24 9 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH+) .
201 • · · · · · · φ··· ··· ♦· ·· ·· ··' (s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a), ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 2-amino-2-methyl1-propanolu, se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-amid
1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 210 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 364 (MH+) .
(t) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3-[6-(4-t-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]-propionové kyseliny [příklad 25(a)] a methylaminu, se připraví 3-[6-(4-t-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 222 až 228 °C. Hmotnostní spektrum: 337 (MH+) .
(u) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[6-(4-t-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(a)] a dimethylaminu, se připraví 3-[6-(4-t-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,N-dimethylpropionamid ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 203 až 204 °C. Hmotnostní spektrum: 351 (MH+) .
(v) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 151] a 2-methoxyethylaminu, se připraví 2-methoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 350(MH+) . HPLC (způsob C): RT=1,27 minut.
(w) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 2-thien2- ylethylaminu, se připraví 2-thien-2-ylethylamid 1-methyl3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyše202 ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ···· liny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 402(MH+) . HPLC (způsob C): RT=1,45 minut.
(x) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [15 (i)] a 2-fluorethylaminu, se připraví 2-fluorethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. MS : 338(MH+) . HPLC (způsob C): RT=l,30 minut.
(y) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a hydrochloridu ethylesteru alaninu, se připraví 2-karboethoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 392(MH+) . HPLC (způsob C) : RT=1,38 minut.
(z) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a hydrochloridu methylesteru šeřinu, se připraví (hydroxymethyl)-karbomethoxymethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 394(MH+) . HPLC (způsob C) : RT=1,24 minut.
(aa) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a ethanolaminu, se připraví 2-hydroxyethylamid l-methyl-3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 171 až 173 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 336 (MH+) .
(ab) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin203 • · · · • · · ·
6—yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a methylaminu, se připraví methylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 304 (MH+) . XH NMR: δ 8,64 (1H, široký s); 8,59 (d, 1H, J=l,0 Hz); 8,27(d, 1H, J=2,4 Hz); 8,17 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,82(dd, 1H, J=l,0 Hz, 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J=7,9 Hz); 7,21 (s, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 2, 82 (s, 3H) .
(ac) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a), ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a dimethylaminu, se připraví dimethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 320(MH). XH NMR: δ 8,26 (d, 1H, J=2,l Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=2,l Hz); 7,62(d, J=8,l Hz); 7,372 (dd, 1H, J= 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H) ; 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).
(ad) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a morfolinu, se připraví [l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-yl]morfolin-4-ylketon ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 362(MH+) .
(ae) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 4-hydroxypiperidinu, se připraví 4-hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylpiperidin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 376(MH+), 398 (MNa+) .
(af) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)• · · • · · ·
204 lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny [příklad 15 (1)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[l-methyl-3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ylj karbonylaminopropionové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 377 (MH+) . HPLC (způsobC): RT=1,20 minut.
(ag) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 3-hydroxypropylaminu, se připraví 3-hydroxypropylamid 1-methyl3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 350 (MH+) . HPLC (způsob C) : RT=1,22 minut.
(ah) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionové kyseliny [příklad 25(b)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl] -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 339 (MH+) . HPLC (způsob C): RT=1,49 minut.
(ai) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(d)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ΧΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H) , 3,8(s, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H) 2,5 (s, 3H) . Hmotnostní spektrum: 310 (MH+) .
(aj) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny [referenční příklad 25(b)] a chloridu amonného, se připraví 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl] -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionamid ve formě bílé
205 • · · · pevné látky. Hmotnostní spektrum: 325 (MH+) . HPLC (způsob C):
RT=1,44 minut.
(ak) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-ylJpropionové kyseliny [příklad 30] a chloridu amonného, se připraví 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 283 (MH+) . HPLC (způsob C) : RT=2,18 minut.
(al) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(c)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. XH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H) , 2,5 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrum: 298 (MH+) .
PŘÍKLAD 15 (a)[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-octová kyselina
Do roztoku 500 mg ethylesteru {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-octové kyseliny [referenční příklad 15(b)] v 25 ml methanolu se přidají 3 ml 5M roztoku hydroxidu draselného a směs se pak 16 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 ml vody. pH této směsi se upraví na 7 přidáním octové kyseliny a výsledná bezbarvá pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 170 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání >300 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+) .
206 • · · · · · · • · · · ·· ···· (b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propionové kyseliny [referenční příklad 15(c)], se připraví 3—[1— methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-propionová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 177 až 178 °C. Hmotnostní spektrum: 336 (MH+) .
(c ) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru l-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)], se připraví 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-cyklobutankarboxylová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 168 až 169 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití methylesteru l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(a)], se připraví l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání >300 °C. Hmotnostní spektrum: 291 (MH+) .
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15 (a) výše, ale za použití l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14 (a)], se připraví l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 199 až 200 °C. Hmotnostní spektrum: 264 (MH+) .
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru 1—{1—(ethyl-cyklobutankarboxylát)3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-in207 dol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 23(d) ], se připraví 1-{1-(cyklobutankarboxylová kyselina)3-[lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-cyklobutankarboxylová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 444 (MH) .
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití methylesteru l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboxylové kyseliny [referenční příklad 13(g)] se připraví l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 359 až 361 °C. MS 292 (MH+) .
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-propionové kyseliny [referenční příklad 38 (a)], se připraví 3-[l-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-propionová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. Hmotnostní spektrum: 320 (MH+) .
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a), ale za použití methyl-l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylátu [referenční příklad 19(b)], se připraví l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 350 °C. HPLC (způsob A): RT = 5,85 minut.
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15 (a) výše, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny [příklad 27], se připraví [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová kyselina ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 300 (MH+) .
• · · ·
208 (k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15 (a) výše, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)], se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionová kyselina ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 269 až 271 °C. Hmotnostní spektrum: 311 (MH+) .
(1) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15 (a) výše, ale za použití 2-karboethoxyethylamidu l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 14(y)] a hydroxidu sodného, se připraví 35 mg 3-[l-methyl3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl)karbonylaminopropionové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 364 (MH+) . HPLC (způsob C): RT=1,24 minut.
PŘÍKLAD 16 (a) 2-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]ethanol
Do roztoku 120 mg ethylesteru {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxyJoctové kyseliny [referenční příklad 15 (b)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá v atmosféře dusíku 50 μΐ l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, pak se 3 hodiny míchá a pak se opatrně nalije do 75 ml vody. Směs se třikrát extrahuje 25 ml ethylacetátu a spojené organická extrakty se promyjí 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným a pak odpaří za získání 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 209 až 210 °C. Hmotnostní spektrum: 308 (MH+) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16(a) výše, ale za použití ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propiono209 vé kyseliny [referenční příklad 15(c)], se připraví 3—[1— methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]— propan-l-ol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 164 až 165 °C. Hmotnostní spektrum: 320 (MH+) .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití ethylesteru l-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)], se připraví {1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-cyklobutyl}-methanol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 144 až 146 °C. Hmotnostní spektrum: 348 (MH+) . HPLC (způsob A): RT = 6,37 minut.
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16(a) výše, ale za použití (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-octové kyseliny [referenční příklad 35], se připraví 2-(6-fenyl5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-ethanol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 201 až 202 °C. Hmotnostní spektrum: 348 (MH+) . HPLC (způsob A): RT = 6,37 minut. [Elementární analýza: C, 70, 68; H, 5,77; N,17,44 %. Vypočteno pro C13H11N3O: C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56 %].
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny [příklad 27], se připraví
2-[2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]ethanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 203 až 205 °C. Hmotnostní spektrum: 286 (MH+) .
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití ethylová-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)], se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)210 • · · ·· · · · · · · ···· · t · ··« • · ····· ·· • · · · ·· · · · · • · ···· · · · ···· ··· ·· ·· ♦* · ·<
fenyl]propan-l-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 203 až 204 °C. Hmotnostní spektrum: 297(MH+) .
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-ylJpropionové kyseliny [příklad 25(b)], se připraví 7 mg 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropanol ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 312 (MH+) . HPLC (způsob C) : RT=2,9 minut.
PŘÍKLAD 17 (a) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Do roztoku 1,45 g 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13 (b)] ve 100 ml methanolu se přidá 15 ml 5M roztoku hydroxidu draselného a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí a pak se odpaří, zbytek se převrství 150 ml vody a výsledná pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 226 až 227 °C. Hmotnostní spektrum: 278 (MH+) .
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l,2-diolu [referenční příklad 16], se připraví 3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 202 až 203 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+) .
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17 (a) výše, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-propan-l-olu [refet 9 9 · * «9 ·· 99 « 9 · 9 999 9999
9 9 9 9 9 » 99 9
211
9 9999 999 •999 999 99 99 99 9999 renční příklad 17] se připraví 3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 192 až 193 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+) .
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-propan-2-olu [referenční příklad 17], se připraví 3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 201 až 202 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+) .
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[l-methyl-5-(1-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 20], se připraví 2-[l-methyl-5- (2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 303 °C. Hmotnostní spektrum: 316 (MH+) .
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 21], se připraví 2-[l-methyl-5-(2-methyl2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 299 až 300 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 330 (MH+) .
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 21], se připraví 2-[l-methyl-5-(1-methyllH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve • * « ·· ·· ·« »4 « · · · ··· · · · · • « * · · · · ·« ·
212 • · t · · · »·· ··«· · · · ·· ·· · ♦ · * · · formě béžové pevné látky s teplotou tání 286 až 289 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 330 (MH+) .
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 1-[l-methyl-3-{(1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl}-lH-indol-5-yl]ethanonu [referenční příklad 22], se připraví 1-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-5-yl]-ethanon ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 210 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 290 (MH+) .
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [referenční příklad 13(d)], se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 283 až 285 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 308 (MH+) .
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (S)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-propan-1,2-diolu [referenční příklad 24 (a)], se připraví (S)-3-[1-methyl3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-propan1,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 182 až 185 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+) .
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (R)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-1,2-diolu [referenční příklad 24(b)], se připraví (R)-3-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 153 až 156 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+) .
(l) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-1-methyl-lH-in• · 4 · * ·· 9 ·
Β··· ··· » · V · • « i » Μ» · · *
213 • · * fc · · ··· ·«*» 11« »« 99 «· «*·· dol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 25], se připraví 2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 150 až 151 °C. Hmotnostní spektrum: 336 (MH+) .
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 27], se připraví 2-[l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 290 až 294 °C. Hmotnostní spektrum: 330 (MH+) .
(n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (S)-3-{6-methoxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxyJpropan1,2-diolu [referenční příklad 24(c)], se připraví (S)-3-[6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-yloxy]-propan-1,2-diol ve formě krémově zbarvené pevné látky. Hmotnostní spektrum: 368 (MH+) . HPLC (způsob A): RT 5,81 minut.
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17 (a) výše, ale za použití 2-(5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 28], se připraví 6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol ve formě hnědé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 294 (MH+) . HPLC (způsob A): RT 6,37 minut.
(p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a), ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2(m)], se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky. XH NMR
·* ·· ·* • · ·· · » * • 4 9 · ··* Φ» * t 9 9 9 9 9
214 • · a · * » 9 9 • » 9 9 9 9 9 99* 999 99 99 9 9» 4· *·<
[ (CD3)2SO] ; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,94 (1H,
s); 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,47 (2H,
m) ; 7,39 (1H, d, J=l,9 Hz); 7,17(1H, d, J=3,5 Hz); 6,93 (1H,
dd, J=8,8 , 1,9 Hz); 6,82 (1H, s); 3,84 (3H, s); 3,82 (3H, s) .
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) , ale za použití 2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 60), se připraví 2-[l-methyl-5-(pyridin-4-yl)-lH-indol-3-yl]4-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 325 až 330 °C. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,65 (2H, d, J=7,2 Hz); 8,20 (1H, s); 8,15 (1H, m); 8,04 (1H, s); 7,88 (3H, m) ; 7,72 (2H, m) ; 7,03 (1H, t, J=7,2 Hz); 6,96 (1H, s) ; 3,93 (3H, s) .
(r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [referenční příklad 13(h)], se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril ve formě oranžově zbarvené pevné látky s teplotou tání 304 až 305 °C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,60 (1H, s) ; 8,24 (1H, s) ; 8,07 (1H, s) ; 7,50 (3H, m) ; 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,88 (1H, s) ; 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).
(s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13 (i)], se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyllH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 250 až 252 °C. Hmotnostní spektrum: 312 (MH+) .
PŘÍKLAD 18 l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin • · • · ······
215 ..............
Do míchajícího se roztoku 0,2 g t-butylesteru [1-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-karbamové kyseliny [referenční příklad 30] v dichlormethanu se přidají 2 ml trif luoroctové kyseliny (2 ml) . Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se suspenduje v 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka se filtruje a pak vysuší za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 247 až 248 °C. Hmotnostní spektrum: 263 (MH+) .
PŘÍKLAD 19 (a) N-[1-Methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]methansulfonamid
Roztok 52,4 mg l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-ylaminu [Příklad 18] v 5 ml dichlormethanu se reaguje s 30 μΐ triethylaminu a potom se 17 μΐ methansulfonylchloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 10 ml dichlormethanu, potom se promyje 10 ml vody, potom 10 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaná pevná látka se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 223 až 224 °C. MS: 341 (MH+).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 19 (a) výše, ale za použití acetylchloridu, se připraví N-[l-methyl-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-acetamid ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 220 až 221 °C. MS: 305 (MH+).
PŘÍKLAD 20 (a) {1-[5-(1-Hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]cyklobutyl}methanol ·« · ·· ·· ·· ···· ··· · • · ····· · • · ·· ·· ··· • · · · · · · · ·
216 ......... ........
Míchající se roztok 0,54 g ethylesteru 1-{1-(ethylcyklobutankarboxylát)-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [Referenční Příklad 23 (d) ] v 50 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C v dusíkové atmosféře po kapkách reaguje s 4,9 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při 0 °C se reakční směs nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti potom se přikape 20 ml vody a směs se filtruje přes křemelinu Hyflo Super Cel®. Filtrační lože se promyje 20 ml ethylacetátu, dvoufázový filtrát se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 25 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje diethyletherem a nerozpustná látka se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) a získá se 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémové, pevné látkyo teplotě tání 165 až 166 °C. MS: 418 (MH+).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 20(a), ale za použití ethylesteru {1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]-cyklobutylkarboxylové kyseliny (Referenční Příklad 15 (e) se připraví {1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol ve formě hnědé, pevné látky o teplotě tání 267 až 271 °C. MS:
349 (MH+) .
PŘÍKLAD 21 (a) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinmethansulfonát μΐ Methansulfonové kyseliny se při teplotě místnosti přidá k roztoku 300 mg 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Příklad 17(a)] v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 45 minut a vznikající sraženina se odfiltruje a
217
získá se 390 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 256 až 257 °C. [Elementární analýza: C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90%. Vypočteno pro C13H11N3O: C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25%].
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21(a) výše, ale za použití 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Příklad l(a)], se připraví 6—(5— methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinmethansulfonát ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 245 až 250 °C. MS: 279(MH+).
(c ) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21(a) výše, ale za použití 2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-l-morpholin-4-ylethanonu [Příklad 14(a) ], se připraví 2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol1- yl] -l-morfolin-4-yl-ethanonmethansulfonát ve formě žluté, pevné látkyo teplotě tání 214 až 215 °C. MS: 391(MH+).
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21(a) výše, ale za použití (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)amidu 1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [Příklad 14(m)], se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl) amidmethansulfonát l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 190 až 192 °C. MS: 363(MH+).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 21(a) výše, ale za použití (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-amidu l-methyl-3(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [Příklad 14(s)], se připraví 2-[5-(2-hydroxy-l,1-dimethylethylkarbamoyl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3b]pyrazinmethansulfonát ve formě hnědé, pevné látky o teplotě tání 240 °C (za rozkladu). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,50 (1H, s) ; 8,37 (1H, d, J=3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J=3,0 Hz); 8,29 (1H, s);
• · · ·
218
7,82 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,77 (1H, s) ; 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s) ; 3,59 (2H, s) ; 2,37 (3H, s) ; 1,38 (6H, s) .
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 21(a), ale za použití 2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanonu (Příklad 12), se připraví 2[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanonmethansulfonát o teplotě tání 250 °C. XH
[ (CD3)2SO] : δ 8 ,32 (1H, s); 8,22 (1H, s) ; 8,11 91H, s);
0 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz) ; 7,04 (1H, s) ; 6,93 91H,
J=8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s) ; 3,61 (8H, m) ; 2,31
(3H, s) .
PŘÍKLAD 22
5-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol
K míchajícímu se roztoku 0,2 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionitrilu [Příklad 23] v 25 ml toluenu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá k 0,61 ml azidotributylcínu. Reakční směs se zahřeje na 117 °C. Po 24 hodinách se přidá další alikvotní podíl 0,21 ml azidotributylcínu a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin. Reakční směs se rozloží přidáním 44 ml ledové kyseliny octové a míchá se 15 minut a extrahuje se mezi vodu a ethylacetát. Dvě vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky. MS: 348 (MH+) . HPLC (způsob B) : R>p=l,64 minut.
219 • · · ·
PŘÍKLAD 23
3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-2Hpropionitril
K roztoku 0,1 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamidu [Příklad 24] v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1 ml triethylaminu a 1 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem, potom se nalije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce nejprve směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově), potom ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 215 až 216 °C. MS: 305 (MH+).
PŘÍKLAD 24
3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid
K roztoku 0,51 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [Příklad 25(a)] v 15 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá 0,54 g O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν',-tetramethyluroniumtetrafluorborátu a 0,22 ml triethylaminu. Roztokem se 5 minut probublává plynný amoniak a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Roztok se potom nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění. MS: 323 (MH+). HPLC (způsob B): Rt=4,49 minut.
• · · ·
220
PŘÍKLAD 25 (a) 3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina
K roztoku 0,4 g dimethyl-3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-l,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44 (a) ] v 20 ml methanolu se přidají 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50 °C, potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 50 ml 6N roztoku kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zalkalizuje na pH 4 6N roztokem hydroxidu sodného a vznikající sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění, o teplotě tání 274 až 275 °C. MS: 324 (MH+).
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25 (a), ale za použití dimethyl-3-[6-(4-(1-methyl)ethoxyfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(b)], se připraví 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl] -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionová kyselina ve formě žluté, pevné látky. MS: 326 (MH+) . HPLC (způsob C) : Rf = 1,56 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25 (a), ale za použití dimethyl-3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(c)], se připraví 3- [6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina ve formě bělavé, pevné látky. iH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 2,7 (t, 2H) . MS: 285 (MH+).
221 (d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25(a) výše, ale za použití dimethyl-3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(d)], se připraví 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina ve formě bělavé, pevné látky1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H) , 3,8(s, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
PŘÍKLAD 26
3-[6-(4-terc-Butyl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propan-l-ol
Ke směsi 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1:1, objemově) se přidá 0,02 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření se zbytek suspenduje mezi 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření se zbytek suspenduje v 50 ml etheru. Přidá se 0,12 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru a suspenze se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Přidá se další alikvotní podíl 0,12 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru a reakční směs se zahřívá další 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakce se rozloží přikapáním studeného vodného 10% roztoku hydrogenuhličitanu draselného dokud neustane vývoj vodíku, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Spojené organické frakce se promyji vodou, suší se nad síranem sodným a čistí se pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 0,035 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky o teplotě tání 187 až 189 °C. MS: 310 (MH+).
PŘÍKLAD 27
Ethylester [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoxy]octové kyseliny
K roztoku 0,5 g 2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenolu [Příklad 28] v 10 ml dimethylformamidu a 0,67 g uhličitanu česného se přidá 0,025 g ethylchloracetátu. Reakční směs se zahřívá přes noc na 50 °C. Po ochlazení se dimethylformamid odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická frakce se suší nad síranem sodným, odpaří se a čistí se pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí 2,5 % methanolu v dichlormethanu. Produkt se dále trituruje směsí ethylacetátu a pentanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 183 až 184 °C. MS: 328 (MH+).
PŘÍKLAD 28
2- Methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol
K roztoku 1,0 g 6-(3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Referenční příklad 49] v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 5,63 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Získaná pevná látka se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. MS: 242 (MH+) . HPLC (způsob B): RT = 3,02 minut.
PŘÍKLAD 29
3- Fluor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin • ·
223 ·· · · · · · ·
Roztok 0,1 g 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Příklad 17(a)] ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C reaguje s 0,042 ml methylmagnesiumbromidu a po 20 minutách míchání se tato směs reaguje s 0,13 g 1-chlormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetrafluoroborátu). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se 4 hodiny zahřívá na 40 °C, potom 2 hodiny na 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty a ethylacetátová vrstva se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se trituruje ethylacetátem a získá se 0,057 g sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé, pevné látky o teplotě tání 248 250 °C. XH NMR
[ (CD3)2SO] : δ 12,20 (1H, s); 8,24 (1H, m) ; 7,81 (1H, s); 7,79
(1H, d, J=9,6 Hz); 7,46 (1H, d, J=9,6 Hz); 7,27 (1H, s); 7,18
(1H, dd, J=13,l, 6,0 Hz) ; 6,90 (1H, d, J= 9,6 Hz); 3,88 (3H,
s); 3,80 (3H, s).
PŘÍKLAD 30
3-{6-(4-Hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionová kyselina
K roztoku 0,77 g dimethyl-3-[6-(4-(1-methyl)ethoxyfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44 (b) ] v 45 ml methanolu se přidá 7,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50 °C, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 20 ml 6N roztoku kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zalkalizuje na pH 4 přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného a získaná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu za získání 0,42 g sloučeniny uvedené v názvu
224 • · · · · ·· · · *· ···· ··· · · · · • · ····· ·· · • ········· · • · · · · · · · · ·»·· ··· ·· ·· ·· ·♦·· ve formě žluté, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. MS: 284 (MH+) . HPLC (způsob C) : R-p=2,3 minut.
PŘÍKLAD 31
Ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionát
Roztok 0,02 g 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-ylJpropionové kyseliny [Příklad 30] v 2 ml ethanolu se reaguje s katalytickým množstvím paratoluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se převede do ethylacetátu, organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání žluté, pevné látky, která se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS: 298 (MH+) . HPLC (způsob C) : Rp =
2,58 minut.
PŘÍKLAD 32 a REFERENČNÍ PŘÍKLAD 100
2-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitril
Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 12(a), ale za použití 2-jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [referenční příklad 62(a)] se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 303 až 304 °C, TLC Rp = 0,07 (ethylacetát/ heptan 1:1) a 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril [referenční příklad 100] ve formě hnědého oleje. MS: 443 (MH+) . TLC: Rp =
0,38 (ethylacetát/heptan 1:1).
• · · · • · · • · ·«··· · * * • ·· · · ·«· · · • · · · · · · · ·
225 .................
PŘÍKLAD 33
6-(4-Methylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Míchající se suspenze 0,2362 g 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinů [Příklad l(ah)] v 20 ml dichlormethanu se reaguje s 2,545 g TBA oxonu. Po 2 hodinách se získaný oranžový roztok odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS:
258 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,66 (1H, s); 8,41 (1H, s);
8,24 (3H, m) ; 7,82 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,33 (1H, s); 2,81 (3H,
s) .
PŘÍKLAD 34
6- (4-Methylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Míchající se suspenze 0,125 g 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinů [Příklad l(ah)] v 15 ml dichlormethanu se reaguje s 1,35 g TBA oxonu. Po 4 hodinách se reakční směs odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS:
274 (MH+). ΤΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 12,78 (1H, s); 8,44 (1H, s);
8,28 (3H, m) ; 8,04 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,40 (1H, s); 3,27 (3H,
s) .
PŘÍKLAD 35
3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin
Roztok 0,2 g 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7- yl]propionamidu [Příklad 24] v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 5 ml 1M roztoku lithiumaluminumhydridu v diethyletheru. Roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a ·· * ·· ·· ·♦ ·» «··· · · · · « · · • · · · · · · ·· ·
226 • · ·««· · · · • t» · ··· ·· · · · · ···· potom se zpracuje 20 ml vody. Směs se filtruje přes křemelinu a křemelina se promyje dvakrát 20 ml etheru. Spojené filtráty se promyjí vodou, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 309 (MH+). HPLC (způsob C) :
Rl> = 2,54 minut.
PŘÍKLAD 36 (a) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}acetamid
Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylaminu [Příklad 35] v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol acetylchloridu a 0,0788 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se reaguje s vodou a ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 351 (MH+) . HPLC (způsob C) : Rp = 3,05 minut.
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36(a) výše, ale za použití cyklopropylkarbonylchloridu, se připraví amid N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}cyklopropylkarboxylové kyseliny ve formě žluté, gumovité, pevné látky. MS: 377 (MH+). HPLC (způsob C): Rp = 3,25 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36 (a) výše, ale za použití n-butyroylchloridu, se připraví N—{3—(6— (4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}butyramid ve formě žluté, gumovité, pevné látky. MS: 379 (MH+).
HPLC (způsob C): Rp = 3,28 minut.
227
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36(a) výše, ale za použití methoxyacetylchloridu, se připraví N-{3(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}methoxyacetamid ve formě žluté, pevné látky. MS: 381 (MH+).
HPLC (způsob C) : Rq; = 3,15 minut.
(e) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36 (a) výše, ale za použití thien-2-ylkarbonylchloridu, se připraví amid N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}thien-2-ylkarboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. MS: 419 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 3,28 minut.
PŘÍKLAD 37 (a) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}-Ν'-n-propylmočovina
Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl)propylaminu [Příklad 24] ve 2 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol n-propylisokyanátu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se reaguje se 3 ml vody. Vznikající sraženina se filtruje, potom se promyje vodou a suší se ve vakuu při 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové, pevné látky. MS: 394 (MH+). HPLC (způsob C): Rt = 3,25 minut.
b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 37 (a) výše, ale za použití ethylisokyanatoacetátu, se připraví N-{3(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}N'-karboethoxymethylmočovina ve formě žluté, pevné látky. MS: 437 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 3,18 minut.
PŘÍKLAD 38
N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl }-Ν',N'-diethylmočovina
228 ·· ·*··
Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylaminu [Příklad 24] v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol diethylkarbamoylchloridu a 0,0788 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se voda a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a potom 10 % methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 408 (MH+). HPLC (způsob C): Rp = 3,43 minut.
PŘÍKLAD 39 (a) N—{3—(6—(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propylJmethansulfonamid
Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylaminu [Příklad 24] v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol methansulfonylchloridu a 0,0788 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se ethylacetát. Vrstvy se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za za eluce ethylacetátem a potom 10 % methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 387 (MH+) . HPLC (způsob C) : R-p = 3,23 minut.
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití thien-2-ylsulfonylchloridu, se připraví N—{3—(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl} thien-2-ylsulfonamid ve formě žluté, pevné látky. MS: 455 (MH+). HPLC (způsob C): Rp = 3,56 minut.
·« · · · · · ·· • · · · · · ·
229 • · φ · · · · • · · · ··· · · · · ·· (c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití 3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylchloridu, se připraví N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}dimethylisoxazol-4-ylsulfonamid ve formě gumovité, bílé, pevné látky. MS: 468 (MH+). HPLC (způsob C) : Rp = 3,55 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití l-methylimidazol-4-ylsulfonylchloridu, se připraví N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}l-methylimidazol-4-ylsulfonamid ve formě gumovité, bílé, pevné látky. MS: 453 (MH+) . HPLC (způsob C) : Rp = 3,13 minut.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 1 (a) 5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbonitril g 5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbaldehydu [referenční příklad 2(a)] a 55,9 g hydrochloridu hydroxylaminu se míchá společně s 900 ml dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se nechá ochladnout, potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, potom se odpaří za získání 53 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 104 °C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d,
J= 9,0 Hz); 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, J=9,0 a 2,4 Hz); 3,82 a 3,84 (6H, s).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-methyl-5-fenylpyrazol-3-karbaldehydu [Referenční příklad 53(b)] se připraví l-methyl-3-kyano5-fenylpyrazol.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 2 (a) 5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbaldehyd
Roztok 80 g 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu vil dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře po částech během 15 minut reaguje s 20,1 g (60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs reaguje po kapkách během 10 minut s 31,3 ml methyljodidu a míchání potom pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se opatrně nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, potom se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se trituruje pentanem a získá se 76 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné
látky. Teplota tání 133 až 134 °C; 1h NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86
(1H, s); 8,20 (1H, s) ; 7,60 (1H, d , J=2,6 Hz); 7,50 (1H, d,
J=8,9 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 a 2,6 Hz); 3, 86 a 3,80 (6H, s).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu
2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu, se připraví 1methyl-lH-indol-3-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky, o teplotě tání 61 až 63 °C.
(c ) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-5-karbonitrilu, se připraví 1methyl-lH-indol-5-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky; teplota tání 77 až 79 °C.
(d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilanu, se připraví 1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, TLC: Rp = 0,6 (dichlormethan) . NMR (CDC13) : δ 7,70 (1H, d, J=8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J=8 Hz); 7,27 (1H, t, J=8 Hz); 7,22 (1H, t, J=8 Hz); 4,25 (2H, t, • · · · · ·
231
J=6 Hz); 3,49 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J=6 Hz);
0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
[Referenční thylsilanu, (e) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) výše, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu příklad l(a)] a (3-brompropoxy)-terc-butyldimese připraví 1-[3-(fcerc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, !h NMR [(CD3)2SO]: δ 8,18 (1H, s) ; 7,55 (1H, d,
J=9 Hz); 7,09 (1H, d, J=2 Hz); 6,95 (1H, dd, J=9 a 2 Hz); 4,27 (2H, t, J=6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s) .
(f) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (2-bromethoxy)-terc-butyldimethylsilanu, se připraví 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje. TLC: Rp = 0,65 (dichlormethan).
(g) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) výše, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad l(a)] a benzylbromidu, se připraví 1benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě hnědé, pevné látky, MS: 263,22 (MH+). TLC: Rp = 0,8 (dichlormethan/methanol : 19/1).
(h) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad l(a)] a 2-bromethoxydimethyl-terc-butylsilanu, se připraví 1-[2-(terc-butyldimethyl-silanyloxy)ethyl]5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě světle žluté, pevné látky, MS: 331,23 (MH+) . TLC: Rp = 0,6 (pentan/ethylacetát : 8/2) .
232 • · · · (i) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití lH-pyrrol-3-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340), se připraví l-methyl-lH-pyrrol-3-karbonitril, ve formě hnědého oleje, MS: 107 (MH+) . NMR [CDCI3] : δ 7,09 (1H, m); 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s).
(j) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) výše, ale za použití lH-pyrrol-2-karbonitrilu, se připraví l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonitril ve formě bezbarvé kapaliny. MS: 106 (MH+) . NMR [CDCI3] : δ 6,80 (1H, m) ; 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s).
(k) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 2-fenyl-lH-pyrrol-4-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), se připraví l-methyl-2-fenyllH-pyrrol-4-karbonitril ve formě krémové pevné látky o teplotě tání 50 až 51 °C. MS: 183 (MH+).
(l) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) výše, ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 39) se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyllH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě tmavého oleje, HPLC (Způsob A): RT 9,49 minut. TLC: RF 0,50 (pentan/ethylacetát : 1/1).
(m) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu
2(a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-fenyl1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 12(g)) se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé, pevné látky. 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,39 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J=7,2 Hz); 7,63 (3H, m) ; 7,52 (2H, t, • · · ·
233
J=8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J=7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H,
s); 2,29 (3H, s) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 3 (a) 6-{1-[3-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-3yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) výše, ale za použití 1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-propyl] -lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(d)], se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky, ^H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,1-12,2 (1H, široký s); 8,27 (1H, d, J=2,7
Hz); 8,14 (1H, s) ; 8,10, 7,59 (vždy 1H, d, J=7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,29, 7,23 (vždy 1H, td, J=7,l a 1,1 Hz);
6,96 (1H, s); 4,33 (2H, t, J=7,l Hz); 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,03 (2H, kvintet, J=6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS: 407(MH+).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) výše, ale za použití 1-[3-(terc-butyldimethyl-silanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(e)], se připraví 6-{1-[3-(terc-butyldimethyl-silanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě pevné látky, TLC: Rp = 0,4 (ethylacetát/pentan :
1/1). δΗ (d6 DMSO) 8,27 (1H, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz); 2,00 (2H, m) ; 0,89 (9H, s) ; 0,03 (6H, s).
(c) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) výše, ale za použití 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(f)], se připraví 6-{1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě pevné látky, TLC:
Rp = 0,3 (ethylacetát/pentan : 1/1). MS: 393 (MH+).
(d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) výše, ale za použití 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy) ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(h)] , se připraví 6-{1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě hnědé, pevné látky, TLC: Rp = 0,4 (dichlormethan/methanol : 19/1). MS: 423 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 4
3-[3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromid
K roztoku 1 g 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [příklad 2(a)] a 1,59 g tetrachlormethanu v 40 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá během 2 minut roztok 1,1 g trifenylfosfinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá 18 hodin stát a potom se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 5
Indolizin-1-karbonitril
Směs 5 g 2-pyridylacetontrilu a 4,42 g chloracetaldehydu (50% (hmotn. roztok ve vodě) se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 25 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce di235 • · « · · ·· ···· ··· · • · ····· · • · ·· ·· ··· • · · · · · · • *·· ··· « · · · chlormethanem a získá se 1,83 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 53 až 54 °C. MS: 143 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 6
3-Methyl-indolizin-l-karbonitril
Roztok 36 ml propionaldehydu v 200 ml diethyletheru a 1,7 ml 1,4-dioxanu se během 2 hodin při 5 °C v dusíkové atmosféře po kapkách reaguje s 24,7 ml bromu, přičemž se teplota udržuje na 5 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá dalších 30 minut a potom se opatrně promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu při 10 °C a potom se okamžitě přidá roztok 8,36 g 2-pyridylacetonitrilu v 50 ml acetonu. Získaná směs se 6 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným chladičem, potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 100 ml solanky a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a potom se trituruje diethyletherem za získání 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C. MS: 157(MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 7 l-Formylpiperidin-2-karboxylát sodný
K roztoku 30 g piperidin-2-karboxylové kyseliny v 230 ml kyseliny mravenčí se přikape 147 ml anhydridu kyseliny octové. Probíhající exotermní reakce se kontroluje chlazením reakční směsi v lázni ze směsi ledu a vody. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml vody a potom se
236 • · · · odpaří ve vakuu. Získaný olej se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 500 ml acetonitrilu. Přidá se 23 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 8 hodin.Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a ethylacetátem a suší se ve vakuové sušárně a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky, která se okamžitě, bez dalšího čištění, použije.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 8
5,6,7,8-Tetrahydroindolizin-l-karbonitril
K roztoku 2,0 g l-formylpiperidin-2-karboxylátu sodného (Referenční příklad 7) v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 2,31 g para-toluensulfonylchloridu. Po 10 minutách míchání se směs po kapkách reaguje s 0,88 ml akrylonitrilu a 1,5 ml triethylaminu a míchání pokračuje další 1 hodinu a přidá se druhá část 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml vody a extrahuje se 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a získá se 1,38 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje, MS: 147 (MH+). 2Η NMR(CDCl3): δ 6,48 (1H, d, J=3,l Hz); 6,36 (1H, d, J=3,l Hz); 3,91 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz); 1,98 (2H, m) ; 1,88 (2H, m) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 9 (a) 1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
K roztoku 25 g 7-azaindolu, 44,5 g para-toluensulfonylchloridu a katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu v 300 ml suchého toluenu se přidá 160 g hydroxidu sodného rozpuštěného v 500 ml vody. Dvoufázový roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se extrahuje dvakrát 100 ml toluenu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se trituruje diethyletherem a potom se suší při 60 °C ve vakuu a získá se 39,74 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 138 °C.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9 (a) výše, ale za použití 4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (připraveného podle postupu popsaného v A. Ippolito a kol., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61) se připraví 4-nitro-l-(1toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146 °C. HPLC (způsob A): RT = 10,80 minut.
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9 (a) výše, ale za použití 4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 64) se připraví 4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. MS: 307 (MH+) . 0 NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,8 (d,lH), 7,3 (d, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 2,4 (s, 3H) .
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a) výše, ale za použití 5-brom-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu se připraví 5-brom-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 138 až 140°C.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (Referenční příklad 42) se připraví 4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,44 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=
4,5Hz); 7,69 (2H, d, J=6,8Hz); 7,57 (tt, J=6,2, 1,8Hz); 7,51 (1H, tt, J=6,8, 1,8Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2Hz); 7,42 (1H, d,
J=4,5Hz); 6,92 (1H, d, J=4,5Hz)
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 10
2-Jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Roztok 54,4 g 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 9(a)] v 1200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se 20 minut s 92 ml 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se udržuje 30 minut při teplotě 78 °C, potom se přidává roztok 101 g jodu v 600 ml tetrahydrofuranu dokud směs nezůstane zbarvená po jodu (asi 300 ml) . Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se žlutá pevná látka, která se trituruje diethyletherem a získá se 79,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 105 až 107 °C. MS: 399 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 11 (a) terc-Butylester 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny
Roztok 10 g 5-methoxyindolu v 150 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti po kapkách reaguje s 4 ml bromu, přičemž se zajistí, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Směs se okamžitě reaguje s 25 ml triethylaminu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a potom se přidá roztok 18 g di-terc-butyldikarbonátu v 80 ml suchého dimethylformamidu a míchání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi 250 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí
239 • · · · · · · · · ·· ···· ··· ···· • · ····· ·· · • ········· · • · ···· · · · ···· · · · ·· ·· · · · · · ·
100 ml vody, potom 100 ml solanky, potom se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a ethylacetátu (19/1, objemově) a získá se 23,4 g bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 111 až 112 °C.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití 5-kyano-indolu, se připraví tercbutylester 3-brom-5-kyano-indol-l-karboxylové kyseliny ve formě šedé, pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C. MS: 322 (MH+).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 5,6-dimethoxyindolu, se připraví terc-butylester 3-brom-5,6-dimethoxyindol-l-karboxylové kyseliny ve formě fialové pevné látky. TLC: Rp = 0,6 (pentan/ ethylacetát : 19/1).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití 5-benzyloxy-6-methoxyindolu [připraveného podle postupu popsaného v Benigni, J. D. a Minnis, R.L., Heterocykles, 387, 2, 1965] se připraví terc-butylester 5-benzyloxy-3-brom-6-methoxy-indol-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 433(MH+). HPLC (způsob A): Rt = 13,99 minut.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) výše, ale za použití 5-amino-indolu a přebytku di-tercbutyldikarbonátu, se připraví terc-butylester 3-brom-5-tercbutoxykarbonylamino-indol-l-karboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. MS: 412(MH+). TLC: Rp = 0,8 (pentan/ethylacetát : 9/1) .
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) výše, ale za použití methylesteru lH-indol-6-karboxylové • · · ·
240
kyseliny [Referenční příklad 31], se připraví 1-terc-butylester 6-methylester 3-brom-indol-l,6-dikarboxylové kyseliny ve formě fialové, pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C. MS: 355(MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 12 (a) 2-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Míchající se roztok 50 g terc-butylesteru 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 11(a)] v 800 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře reaguje s 49,5 ml tributylborátu, potom se ochladí na -100 °C a reaguje s 94 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -90 °C. Jakmile se přidávání dokončí, směs se nechá pomalu, během 1 hodiny, ohřát na teplotu místnosti a rozloží se přidáním 10 g ledu. Organické složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná boronová kyselina, která je ve formě28 g béžové zbarvené pevné látky, se rozpustí v 600 ml dimethylformamidu a roztok se reaguje s 38,3 g 2-jod-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 10], potom s 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom s 3 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0]. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se dimethylformamid. Zbytek se extrahuje mezi 400 ml vody a 500 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbývající hnědá gumovitá látka se trituruje ethylacetátem a získá se 27 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zelené, pevné látky. MS: 418,43(MH+).
• 44 44 · · · ·
4 4 4 4 4 ·
241 • 4444 444 444 44 44 44 4444 (b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5-kyanoindol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 11(b)], se připraví 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karbonitril ve formě bezbarvé pevné látky u teplotě tání 209 až 214 °C. MS: 413 (MH+).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5,6-dimethoxy-indol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 11 (c) ] , se připraví 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé, pevné látky, MS: 446 (M-H+).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití terc-butylesteru 5-benzyloxy-3brom-6-methoxy-indol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 11(d)] , se připraví 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 524 (MH+) . HPLC (způsob A): Rp = 10,09 minut.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5-tercbutoxykarbonylamino-indol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 11 (e)], se připraví terc-butylester {3-[1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl} karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 503(MH+). TLC: Rp = 0,62 (pentan/ethylacetát : 1/1).
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití 1-terc-butylesteru 6-methylesteru
3-brom-indol-l,6-dikarboxylové kyseliny [Referenční příklad 11(f)], se připraví methylester 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve ·· · ·· ·· · · ···· · · · · • · · · · · · · formě světle žluté, pevné látky o teplotě tání 214 až 216 °C. MS: 446(MH+).
(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití 2-jod-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 62(d)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. HPLC (způsob A): Rp= 11,63 minut. MS: 494 (MH+) .
(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití 4-chlor-2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 62(b)] se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. MS: 452 (MH+) . 3H NMR (CDCI3) : δ 8,4 (d, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,7 (s, 1H) , 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
(i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití 2-jod-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 62(c)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-5fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin. MS: 494 (MH+) .
(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) výše, ale za použití 4-chlor-2-jod-l-(para-toluensulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 62(b)] a
4-terc-butylfenylboronové kyseliny, se připraví 4-chlor-2-(4terc-butylfenyll)-1-(para-toluensulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. MS: 439 (MH+) . TLC RF = 0,78 (ethylacetát/heptan, 1:1).
• »· ·· ·· ·· ··· · · · ·«·· • V 9 9 9 9· 9 9 ·
243
9 9 · 9 · · »· ·· 9 9 9···
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 13 (a) Ethylester {5-methoxy-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-l-yl}octové kyseliny
Roztok 6,6 g 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(a)] v 100 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře reaguje s 700 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs po kapkách reaguje s 2,0 ml (23,75 mmol) ethylchloracetátu a míchání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organické fáze se promyjí solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání 5,77 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 504(MH+). HPLC (způsob A):: R^ = 11,88 minut.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) výše, ale za použití methyljodidu, se připraví2-(5methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 103 až 105 °C. MS: 432(MH+).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 12(b)] a methyljodidu, se připraví l-methyl-3-[1-(toluen- 4 -sul fonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5karbonitril, ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 189 až 191 °C. MS: 427(MH+).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(c)] a methyljodidu, se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l244 • · *0·· · · · ···· ··· * · · · ·· ···<
methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, ve formě hnědé, pevné látky, MS: 462 (MH+).
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-lH-indol3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(d)] a methyljodidu, se připraví 2—(5— benzyloxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 538(MH+). HPLC (způsob A):: R^ =11,57 minut.
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití terc-butylesteru {3-[1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}karbamové kyseliny [Referenční příklad 12 (e)] a methyljodidu, se připraví terc-butylester {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 517 (MH+). TLC: Rp =
0,7 (pentan/ethylacetát : 1/1).
(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) výše, ale za použití 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboxylic acid methyl ester [Referenční příklad 12 (f)] a methyl jodid, se připraví methylester l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 460(MH+). TLC: Rp = 0,6 (pentan/ethylacetát : 1/1).
(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu (Referenční příklad 100) se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4245 karbonitril ve formě žlutého oleje. TLC: Rp = 0,40 (ethylacetát:heptan 1:1). MS: 457 (MH+) .
(i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(h)] a methyljodidu, se připraví 4-chlor-2-(5methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bělavé pevné látky. MS: 466 (MH+) . XH NMR (CDC13) : δ 8,35 (d,lH); 7,56 (d, 2H) , 7,39 (s, 1H) ;
7,16-7,3 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H)
3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).
(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-l- (toluen-4-sulfony1)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(i)] a methyljodidu, se připraví 2-(5-methoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 181 až 183 °C. MS: 508 (MH+) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 14 (a) l-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol
K roztoku 24,5 g 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 13(b)] v 500 ml dichlormethanu se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidá 60 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 12 hodin. Ke směsi se přidá 250 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a intenzivní míchání pokračuje další 3 hodiny. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se 100 ml dichlormethanu a suší se za získání 18,75 g sloučeniny uvedené
246 • · · · » · * • φ · · ·«« » « A » · β * · λ · a · · · • Α « · »*· ·* * · v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 256 až 257 °C. MS: 418 (MH+).
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 14 (a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 12(a)], se připraví 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 188 až 191 °C. MS: 403 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 15 (a) 2-(5-Allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Roztok 2,1 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [Referenční příklad 14 (a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu se při 0 °C v dusíkové atmosféře reaguje s 620 mg terc-butoxidu draselného. Po 10 minutách míchání se směs reaguje s 480 μΐ allylbromidu a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Míchání pokračuje dalších 6 hodin, potom se reakční směs opatrně nalije do vody a vodná fáze se extrahuje důkladně ethylacetátem. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pěny o teplotě tání 257 až 259 °C. MS: 458 (MH+).
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15 (a) výše, ale za použití ethyl-2-chloracetátu, se připraví ethylester {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}octové kyseliny ve • V 9 9 · « · • · · • · * • · · li ··· · »· ► · 4 9 » κ 4 » 4 4 » * ·
TLC: Rp = 0,45 (ethylacetát/pentan
247 • 4 4 ·* 39 formě žluté, pevné látky : 1/1). MS: 504(MH+).
(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití ethyl-2-brompropionátu, se připraví ethylester 3-{l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxyJpropionové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. TLC: Rp = 0,47 (ethylacetát/pentan : 1/1). MS: 519 (MH+).
(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15 (a) výše, ale za použití ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester 1-{l-methyl-3-[1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 189 až 190 °C. MS: 544 (MH+).
(e) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-olu (příklad 7) a ethyllbromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester {l-[l-methyl-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutylkarboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. TLC: RF = 0,23 (dichlormethan/methanol, 19:1). HPLC (způsob A): RT = 7,71 minut.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 16
3-{l-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l,2-diol
Roztok 45,7 mg 2-(5-allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 15 (a)] v 10 ml acetonu se reaguje s roztokem 6 ml 4methylmorfolin-N-oxidu v 1 ml vody. Tato směs se potom reaguje s 6 kapkami 2,5% (hmotn.) roztoku oxidu osmičelého v terč• · • ·
248 butanolu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 75 ml vody a důkladně se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 75 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se 33 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. TLC: Rp = 0,25 (ethylacetát). MS: 492(MH+).
REFERENČNÍ PŘIKLAD 17
3- {l-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l-ol a 3-{l-methyl-3-[1-(toluen4- sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-2-ol
Roztok 91 mg 2-(5-allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 15 (a)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 1200 μΐ l,0M roztoku komplexu boranu-tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Po 7 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs reaguje s 9 kapkami ethanolu, 4 kapkami 5N roztoku hydroxidu draselného a 6 kapkami peroxidu vodíku a míchání pokračuje 12 hodin, během kterých se sráží bílá, pevná látka. Reakční směs se zředí 50 ml vody a pH této směsi se upraví přidáním 1M roztoku hydroxidu drasleného na 10 a potom se směs důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 50 mg 3—{1— methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l-olu ve formě bezbarvé, pevné látky [TLC: Rp = 0,15 (ethylacetát). MS: 476 (MH+)] a 8 mg 3{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2• · · · yl]-lH-indol-5-yloxy}-propan-2-olu ve formě bezbarvé, pevné látky. [TLC: Rp = 0,3 (ethylacetát); MS: 476(MH+)].
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 18 (a) l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
Suspenze 398 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [Referenční příklad 14 (a)] v 10 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na 78 °C a reaguje se s 0,15 ml triethylaminu a potom s 1,7 g N-fenylyltrifluormethansulfonimidu. Vznikající směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje dalších 12 hodin a potom se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 492(MH+). HPLC (způsob A): RT = 2,02 minuty.
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-olu (příklad 7), se připraví 2-(l-methyl-5-trifluormethylsulfonyloxyindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě červené, pevné látky. HPLC (způsob A): RT = 8,12 minut. 3H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,30 (1H, s) ; 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J=3,5 Hz); 8,23 (1H, s) ; 7,97 (1H, s) ; 7,76 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,08 (1H, s); 3,96 (3H, s).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 19 (a) Methylester l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny
250
Roztok 300 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru trifluor-methansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18(a)] ve směsi 10 ml suchého dimethylformamidu, 6 ml methanolu a 2 ml triethylaminu se reaguje s 24 mg octanu palladnatého a 1,3-bis(difenylfosfino)propanem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přes septum se do reakční nádoby přivádí stálou rychlostí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 90 °C dokud podle TLC (ethylacetát/pentan : 2/3) nevymizí výchozí látka. Směs se potom odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu lithného, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 460 (MH+). HPLC (způsob A): RT = 10,23 minut.
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 19 (a) výše, ale za použití 2-(l-methyl-5-trifluormethyl sulf ony loxy indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (Referenční příklad 18(b)) se připraví methyl-l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylát ve formě hnědé, pevné látky. MS 307 (MH+) . HPLC (způsob A): RT - 6,64 minut.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 20
2-[l-Methyl-5-(l-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Roztok 100 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 13 (c) ] v 10 ml toluenu se reaguje s 56mg (0,28mmol) trimethylcínazidu a potom se 14 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 10 ml toluenu a potom se suší za získání 125 mg sloučeniny uvedené
251 • · · · • · · · • · · · · · · ··· · · · · · · v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 240 až 243 °C (za rozkladu). MS: 633(MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 21
2- [l-Methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin a 2-[l-methyl-5(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
2,5 ml Methyljodidu se při teplotě místnosti přidá k roztoku 620 mg 2-[l-methyl-5-(l-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 20] . Směs se potom nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, nalije se do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsíethylacetátu a petroletheru (1:1, objemově) a získá se 191 mg 2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol3- yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky [MS : 506 (MNa+) . NMR [(CD3)2SO]: δ
8,39 (dd, 1H, J=4,8 a 1,6 Hz); 7,97 (m, 1H) ; 7,96 (d, 1H,
J=4,0 Hz); 7,90 (s, 1H) ; 7,80 (dd, 1H, J=8,7 a 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J=8,7 a 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H) ; 7,30 (dd, 1H, J=7,7 a 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H) ; 6,82 (s, 1H) ; 4,19 (s, 3H) ; 4,0 (s,
3H); 2,23 (s, 3H) ] a 77 mg 2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3b]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 215 až 218 °C [MS : 506 (MNa+)].
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 22
1- {l-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl]-lH-indol-5-yl}ethanon
252 • · · · • · · · · ·
Ke 110 ml suchého, odplyněného dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti postupné přidá 2,2 g l-methyl-3- [1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-ylesteru trifluor-methansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18], 1,15 ml triethylaminu, 2,87 ml n-butylvinyletheru (2,87 ml), 413 mg 1,3-bis(difenylfosfinopropanu) a 232 mg octanu paladnatého. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá k 90 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 177 až 178 °C. MS: 444 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 23 (a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-1methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin
Roztok 1,17 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [Referenční příklad 14 (a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu se reaguje s 1,1 g uhličitanu česného a 40 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs reaguje s 0,96 g (R)-(+)“2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-paratoluensulfonátu a potom se zahřívá přes noc na 120 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dvakrát mezi 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody a vodné vrstvy se extrahují 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 150 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silika• · · · · · • · · • · ····· ·· φ · gelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (199:1, objemově) za získání 1,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, MS: 532 (MH+) . !h NMR [(CD3)2SO]: δ 1,30 (3H,
s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J=8,3 a 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3, 94-3, 98 (2H, m) ; 4,10 (1H, dd, J=8,20 a 6,5
Hz); 4,41 (1H, m) ; 6,74 (1H, s) ; 6,91 (1H, dd, J=8,8 a 2,3
Hz); 6,98 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 a 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,56 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,7 a 1,6 Hz); 8,33. (1H, dd, J=4,9 a 1,7 Hz).
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití (S)-(-)-2,2-dimethyl-l,3dioxolan-4-ylmethyl-paratoluensulfonátu, se připraví 2—[5— ({R}—(-)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-1-methyl-lHindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žlutého oleje, MS: 532 (MH+) . •'•H NMR [(CD3)2SO]: δ 1,33
(3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (1H, dd, J=8,3 a 6,5
Hz); 3,88 (3H, s); 3,97-3, 99 (2H, m) ; 4, 11 (1H, dd, J=8, 3 a
6,6 Hz) ; 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,94 (1H, dd, J=8,8 a 2,3
Hz); 6,97 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,l Hz); 7,29 (1H,
dd, J=7,8 a 4 ,9 Hz); 7,44 (1H, d, J=8, 8 Hz); 7,57 (2H, d,
J=8,4 Hz); 7,63 (1H, s); 7,95 (1H, dd, J=7,81 a 1,7 Hz); 8,33 (1H, dd, J=4,88 a -1,7 Hz) .
(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití 2-(5-hydroxy-6-methoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 28 (a)], se připraví 2—[5—({S} — (+)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě krémové, pevné látky. MS: 548(MH+).
(způsob A): = 11,60 minut.
HPLC • ·· · · ·· · · ··· · · · ··· • · · · · · · ·· • · (d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [Referenční příklad 14(b)] a ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester l-{1-(ethylcyklobutankarboxylát)-3-[1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě krémové, pevné látky.
MS: 657(MH+). iH NMR [ (CD3)2SO]: δ 8,35 (1H, dd, J =4,8 a 1,6
Hz) ; 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m) ; 7,28 (1H, dd, J=7,7 a 4, 8 Hz) ;
7,24 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J=8,9 a 2,4 Hz) ; 6,68
(1H, s) ; 6,64 (1H, d, J=2,4 Hz) ; 5,12 (1H, dd, J=8,8 a 8,8
Hz) ; 4,13-4,03 (4H, m) ; 3,66 (1H, dd, J=9,4 a 9,4 Hz) ; 2,64-
1,82 (13H, m) ; 1,15 (3H, t, J=7, 1 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,l
Hz) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 24 (a) (S)-3-{l-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy)-propane-1,2-diol
Roztok 1,04 g 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 23(b)] v 20 ml methanolu se reaguje s 20 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: Rp = 0,2 (pentan/ethylacetát : 1/2).
MS: 492(MH+).
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 24(a) výše, ale za použití 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční pří• · • · · · · · · · · · • · ····· ·· · klad 23(a)], se získá (R)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}-propane1,2-diol ve formě čirého oleje. MS: 492 (MH+). ^-H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,33 (1H, dd, 4,9, J=l,7 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,8 a 1,7 Hz); 7,62 (1H, s) ; 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,45 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 a 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,l
Hz) ; 6, 96 (1H, d, J=2,3 Hz); 6,92 (1H, dd, J=8,8 a 2,3 Hz);
6,75 (1H, s); 4,93 (1H, s); 4,66 (1H, s) ; 5,13 (1H, d, J=5,13
Hz) ; 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J=5,9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23
(3H, s) .
(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním
příkladu 23(a) výše, ale za použití 2-[5-({S}—(+)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 23(c)] se připraví (R)-3-{6-methoxy-l-methyl-3-[1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5yloxy}-propane-1,2-diol ve formě krémové, pevné látky. MS: 522(MH+). HPLC (způsob A): RT = 8,15 minut.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 25
2- [5-(2-Methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1(toluen-4-sulfony1)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Roztok 470 mg trifenylfosfinu a 350 μΐ diisopropyldiazodikarboxylátu v 15 ml suchého toluenu se reaguje s 150 mg 1-methyl3- [1-(toluen-4-sulfony1)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1Hindol-5-olu [Referenční příklad 14(a)] a potom s 150 μΐ 1methoxy-2-propanolu. Získaná směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) za získání 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: Rp = 0,65 (pentan/ethylacetát: 1/1). MS: 480(MH+).
256 ·.·· ··· ·· ·· ·» ····
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 26
N-Hydroxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxamidin
Roztok 2,11 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 13 (c) ] v 150 ml ethanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1,72 g hydrochloridu hydroxylaminu a 3,43 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá v dusíkové atmosféře 15 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě zelené pevné látky. MS: 460(MH+). HPLC (způsob A): R^ = 6,19 minut.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 27
2-[l-Methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]1- (toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
K suspenzi 0,7 g N-hydroxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxamidinu [Referenční příklad 26] v 30 ml toluenu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 0,467 g anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě červeného oleje, který se použije okamžitě, bez dalšího čištění v další reakci.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 28
2- (5-Hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Roztok 6,26 g 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 13(e)] v 500 ml acetonitrilu se reaguje s 4,38 g • · · ·
257 jodidu sodného a potom s 3,17 g trimethylsilylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny při 40 °C, potom se reaguje s další částí 4,38 g jodidu sodného a 3,17 ml trimethylsilylchloridu. Po 12 hodinách míchání při 40 °C se reakční směs odpaří. Zbytek se reaguje s 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná hnědá pěna se trituruje ethylacetátem a diisopropyletherem a získá se 3,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě tání 211 až 214 °C. HPLC (způsob A): Rt = 9,30 minut.
REFERENČNÍ
PŘÍKLAD 29
Ethylester l-{6-methoxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá k míchajícímu se roztoku 400 mg 2-(5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 28(a)] v 20 ml suchého dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se reaguje s 216 μΐ ethyl-1bromcyklobutankarboxylátu a míchání pokračuje přes noc. Přidá se dalších 43 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a 216 μΐ ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu a směs se zahřívá 5 hodin na 50 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří se a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Žlutý zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 266 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. MS: 576(MH+). HPLC (způsob A): R^ = 11,07 minut.
«» · ·· 0« ·· ·· ·«·· 0 · · · · · ·
258 • · · · · · · · · • · · · ··· · · · 0 ·· 0000
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 30 terc-Butylester [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny
Roztok 0,3 g terc-butylesteru {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-karbamové kyseliny [Referenční příklad 13(f)] v 15 ml methanolu se reaguje se 2 ml 5N roztoku hydroxidu draselného a potom se směs zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje vodou a získá se 0,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky. MS: 263 (MH+). TLC: Rp = 0,3 (ethylacetát).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 31
Methylester lH-indol-6-karboxylové kyseliny
Roztok 10 g lH-indol-6-karboxylové kyseliny v 300 ml methanolu se reaguje s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a potom se zahřívá na parní lázni 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (7:3, objemově) a získá se 7,4 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 79 až 81 °C. MS: 176 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 32
Dimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amin
Roztok 0,5 ml 2M dimethylaminu v tetrahydrofuranu se při 0 °C reaguje s 15 μΐ ledové kyseliny octové a potom s 75 μΐ 40% roztoku formaldehydu. Po 10 minutách míchání při 0 °C se tato « 4
4« «4 · 4 ·· • 4 4 4 4 *4
259 • 44« 444
4 4 44 44 * »44 směs reaguje s 0,195 g 6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Příklad 2(c)] a potom se přdají 3 ml tetrahydrofuranu, aby se zajistilo dokonalé rozpouštění. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá přes noc, zředí se 5 ml ethylacetátu a extrahuje se třikrát 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty upraví přidáním 5N roztoku hydroxidu draselného na pH 6 až 7. Vznikající světle žlutá pevná látka se odfiltruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 191 až 192 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 33
Trimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumjodid
Roztok 5,1 g dimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)aminu [Referenční příklad 32] v 100 ml ethylacetátu se při 0 °C reaguje s roztokem 40 ml methyljodidu v 150 ml ethanolu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Vysrážená pevná látka se filtruje, promyje se 10 ml ethylacetátu a potom 20 ml diethyletheru a získá se 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 224 až 225 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 34 (6-Fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)acetonitril
Roztok 0,84 g kyanidu draselného v 20 ml vody se rychle přidá k míchajícímu se roztoku 1,1 g trimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumjodidu [Referenční příklad 33] v 20 ml dimethylformamidu a směs se 6 hodin zahřívá na 75 °C. Ochlazený roztok se zředí 100 ml vody a vysrážená pevná látka se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C.
260 »4 « 99 ·* ·· • e · · · · * ··«· β * 9 · · · * ·· · » ····«···· · » · ··«· 9 9 9
9999 999 ·· 99 *· ·»»·
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 35 (6-Fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)octová kyselina
Roztok 70 mg (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-acetonitrilu [Referenční příklad 34] v 5 ml 10M roztoku hydroxidu draselného se 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se nechá vychladnout, potom se zředí 25 ml vody a okyselí se na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná žlutá pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 276 až 277 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 36
1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karbaldehyd
K roztoku 500 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 13(c)] v 20 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při 0 °C přidá 12 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny. Reakční směs se potom nalije do 20 ml studeného IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se směs zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se 221 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 188 až 189 °C. MS: 430 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 37
Ethylester 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl[akrylové kyseliny
261 ··>· • ·*· ··· ·· <· ·· · · τ · · · * • · 9 999 9 9 · • · · » β · · « » • ··«· · · · »·4 ·· ·· C4 ·»·· ml Triethylfosfonoacetátu se při 0 °C přidá k suspenzi 22,4 g hydrodu sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 3 dimethoxyethanu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 120 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbaldehydu [Referenční příklad 36] ve 2 ml dimethoxyethanu a míchání pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu a získá se 126 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 159 až 162 °C. MS: 500 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 38 (a) Ethylester 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-propionové kyseliny
15,7 mg Palladia (10% na aktivním uhlíku) se přidá k suspenzi 100 ml ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}akrylové kyseliny [Referenční příklad 37] v 25 ml průmyslového denaturovaného ethanolu (methanolem). Získaná suspenze se míchá 16 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se potom filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odapří ve vakuu. Získaná pevná látka se potom trituruje vodou, filtruje se a získá se 92 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 280 až 282 °C. MS: 502 (MH+).
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 38 (a) výše, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-enonátu (Referenční příklad 47), se připraví ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionát ve formě oranžové gumy, která se použije přímo, bez dalšího čištění v další reakci. TH NMR • · · · · · · · · · · ···· · · · · · ·
262
[ (cd: 3)2SO] ; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94
(1H, d, J= =8,4 Hz) ; 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,03
(2H, q, J= =7,6 Hz) ; 3,38 (2H, t, J=7,l Hz); 3,00
Hz) ; 2,70 (6H, s) ; 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz) .
• · · · · • · · · (1H, s); 7,82 (1H, s); 4,07 (2H, t, J=7,l
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 39
4-Methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Podle podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 18 výše, ale za použití 2-(l-N-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 40) se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé, pevné látky. HPLC (způsob A) : RT = 8,49 minut. MS: 448 (MH+) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 40
2- (l-terc-Butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-methoxy1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Míchající se roztok 0,21 ml diisopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C, během 5 minut, v dusíkové atmosféře reaguje s 0,6 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Po 1 hodině se při -30 °C směs přidá k roztoku 280 mg 4-methoxy-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 41) v 10 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po ohřátí na -15 °C během 1 hodiny se přidá 2,8 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách se reakční směs reaguje s 54 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] a 152 mg terc-butylesteru
3- brom-5-methoxy-indol-l-karboxylové kyseliny (Referenční příklad 11 (a)) a míchá se 16 hodin při 60 °C, potom se reaguje s 30 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 15 ml solanky, suší
263 se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC RF = 0,34 (ethylacetát/pentan : 1/1). HPLC (způsob A): RT = 9,72 minut.
REFERENČNÍ
PŘÍKLAD 41
4-Methoxy-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Směs 0,77 g 4-nitro-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 9(b)] a 25 ml suchého dimethylformamidu se reaguje s 0,17 g methoxidu sodného a míchá se 16 hodin při 50 °C. Potom se přidá dalších 0,085 g methoxidu sodného a míchání pokračuje 8 hodin a potom se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml ethylacetátu a promyje se 60 ml směsi vody a solanky 1/1. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě krémové, pevné látky. HPLC: RT = 9,73 minut. XH NMR [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J=9,4 Hz); 7,71 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J=9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J=3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 42
4-Fenyl-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Suspenze 1,0 g 1-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-IHpyrrolo^, 3-b] pyridiniumtetrafluorborátu (Referenční příklad 43) v 100 ml tetrahydrofuranu (100 ml) se reaguje s 9,6 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a přidá se 100 ml vody a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje třikrát 100 ml chloroformu a spojené extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromato·· · · · ·· · · ·· ···· ··· ····
264 grafie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (99:1 objemově) a získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 195 (MH+) . 1H NMR [(CD3)2SO]: δ
8,27 (1H, d, J=4,l Hz); 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,57 (3H, m) ; 7,48 (1H, t, J=8,2 Hz); 7,19 (1H, d, J=3,5 Hz); 6,60 (1H, s).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 43
1-(2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridiniumtetrafluoroborát
Směs 28,5 g ethyl-O-2,4,6-trimethylsulfonylacetohydroxamátu v 160 ml 70% kyseliny chloristé se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 30 ml dichlormethanu. Směs se nalije do 1 litru směsi vody a ledu a rychle se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky a suší se nad síranem sodným. Organické extrakty se pomalu přidají k roztoku 11,8 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu ve 100 ml dichlormethanu. Po filtraci se získá 1amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonát, který se použije přímo v dalším kroku.
Směs 16,6 g 1-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonátu a 8,8 g 3-acetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)dionu ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethanolu a zředí se 30 ml 54% (objemově) roztoku tetrafluoroborité kyseliny v diethyletheru a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po filtraci se získá 15,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C. XH NMR [(CD3)2SO]: δ 9,24 (1H, d, J=7,5 Hz); 9,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 8,08 (1H, d, J=4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).
• k · · · ·· ·· ·· • •·· ··· ··· • · ····· · · • · ·· · · · · · · ·
265 ······· ·· ·· ·····
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 44 (a) Dimethylester 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-1,1-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 1,3 g dimethylmalonátu rozpuštěného v 30 ml Nmethylpyrrolidinonu se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidá 0,39 g hydridu sodného. Po 10 minutách se přidá roztok 1,12 g [6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [Referenční příklad 45 (a)], reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a nechá se míchat 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 ml vody a třirát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické frakce se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
XH NMR(CDC13): δ 9,48 (1H, s) ; 8,42 (1H, s) ; 8,16 (1H, s) ; 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J=9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J=8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J=8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44 (a) výše, ale za použití [6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [Referenční příklad 45(b)], se připraví dimethyl-3-[6-(4(1-methyl)ethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion1,1-dikarboxylát ve formě béžové, pevné látky. MS:398 (MH+). 1H NMR[CDC13]: δ 10,l(široký s, 1H); 8,41(d, 1H, J=2,3 Hz); 8,16 (d, 1H, J=2,3 Hz); 7,62(d, 2H, J=8,21 Hz); 7,03(d, 2H, J=8,20 Hz); 4,64(m, 1H); 4,45(t, 1H); 3,78(d, 1H); 3,60(s, 6H);
1,41(d, 6H, J=4,41 Hz).
(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44 (a) výše, ale za použití [6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [Referen• · · · · ·· ·· ·· ·«·· ··· ···· • · ··«·· «· ·
266 • · ···· ··· ···· ··· ·· · · · · · · · · ční příklad 45 (c)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-fluorfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-1,1-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. NMR DMSO 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H) ,
8,2 (d, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 4,4 (t, 1H) 3,7 (s,
6H), 3,6 (d, 2H) . MS: 357 (MH+) .
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44 (a) výše, ale za použití [6-(4-methoxyfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [Referenční příklad 45 (d)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-1,1-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. MS: 369 (MH+) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 45 (a) [6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumj odid
K roztoku 0,8 g [6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční příklad 46(a)] c 50 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při 40 °C přidá 4,5 ml methyljodidu. Reakčni směs se míchá 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpaří s 30 ml toluenu a suší se ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se použije okamžitě v další reakci bez dalšího čištění.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití 6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční příklad 46(b)], se připraví [6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě béžové, pevné látky, která se použije okamžitě v další reakci bez dalšího čištění.
(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití [6-(4-fluorfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční pří267
klad 46 (c)], se připraví 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě žluté, pevné látky. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13,0 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). MS: 285 (MH+) .
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití [6-(4-methoxyfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční příklad 46 (d)], se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě bělavé, pevné látky. MS: 297 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 46 (a) [6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin
K 15 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a 0,45 ml kyseliny octové se při 0 °C přidá 2,25 ml 40% vodného roztoku kyseliny octové. Reakční směs se míchá 10 minut. Přidá se roztok 6,9 g 6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Příklad 1(w)] v 400 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nchá míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuranu a methanolu (1:1, objemově) a získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 309 (MH+). HPLC (způsob A): RT = 1,93 minut.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46(a) výše, ale za použití 6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(aa)], se připraví 6(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]methyldimethylamin ve formě béžové, pevné látky.
268 (c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46(a) výše, ale za použití 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 1 (ae)], se připraví [6-(4-fluorfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. NMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H) , 2,9 (s, 6H) . MS: 270 (MH+) .
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44 (a) výše, ale za použití 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 1(af)], se připraví [6-(4-methoxyfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. MS: 282 (MH+).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 47
Ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-enonát
K roztoku 0,1 g 6-(4-amino-3-brom)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [Referenční příklad 48] v 10 ml dimethylformamidu se ve Schlenkově baňce přidá 0,25 ml ethylakrylátu, 0,05 g octanu palladnatého, 0,07 g tri-(2-methylfenyl)fosfinu a 0,8 g tributylaminu. Baňka se uzavře a zahřívá se 24 hodin na 95 °C a potom se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním 150 ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu, promyje se solankou, suší se nad síranem horečnatým. Po odpaření ve vakuu se získaná oranžová guma trituruje toluenm a získá se 0,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové, pevné látky. TLC: Rp = 0,46 (ethylacetát). XH NMR
[ (CD3)2SO] : : δ 12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02
(1H, d, J= =8,6 Hz) ; 7,89 (1H, d, J=16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J=8,6
Hz); 7,19 (1H, s); 6,81 91H, d, J=16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J=7,l
Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz).
269 • · · 9
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 48
6-(3-Brom-4-dimethylamino)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
K míchajícímu se roztoku 2,19 g 4-(dimethylamino)benzonitrilu v 15 ml chloroformu se během 45 minut přikape 1,2 ml pyridinu a roztok 0,7 5 ml bromu v 15 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, solankou a odpaří se za získání 3-brom-4-dimethylaminobenzonitrilu ve formě žlutého oleje, který se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu. Mezitím se míchající se roztok 2,7 ml diisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu reaguje 30 minut, při -15 °C v dusíkové atmosféře se 7,70 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách se směs 15 minut reaguje s 1,21 g methylpyrazinu a potom se míchá 1 hodinu. Během 1 hodiny se při teplotě nižší, než -10 °C přidá roztok
3-brom-4-(dimethylamino)benzonitrilu. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc, reaguje se s 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a získaná směs se reaguje se směsívody a ethylacetátu (1/1, objemově) a směs se míchá 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje směsí vody a ethylacetátu 1/1 (objemově) a získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. TLC: Rp = 0,41 (ethylacetát).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 49
6-(3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Míchající se roztok 3,6 ml diisopropylaminu v 133 ml tetrahydrofuranu se při -15 °C, v dusíkové atmosféře reaguje s 11,21 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách míchání se směs reaguje 15 minut s 2,04 g methylpyrazinu a potom se 1 hodinu reaguje
270 s roztokem 5,7 g 3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxybenzonitrilu (Referenční příklad 50) v 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc a reaguje se s 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zíksaná směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (32:1, objemově) a získá se 1,62 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé,
pevné látky, která se použije přímo v dalším kroku . XH NMR
[(CD3)2SO): δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,2
Hz); 7,33 (1H, s); 6, 93 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,84 (1H, s) ; 3,63
(3H, s); 0,82 (9H, s); 0,01 (6H, s).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 50
3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy)benzonitril
Roztok 10,0 g iso-vanillinu ve 100 ml dimethylformamidu se reaguje s 9,14 g hydrochloridu hydroxylaminu a zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Vodné frakce se extrahují ethylacetátem a spojené organické frakce se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu. Po reakci s 2,8 g hydridu sodného se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 10,9 g terc-butyldimethylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře přes noc. Směs se extrahuje mezi vodu a diethylether. Organické extrakty se suší nad síranem sodným, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a dichlormethanu (1:3, objemově) za získání 14,7 g sloučeniny
271 uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který se použije okamžitě při další reakci. 1H NMR [(CD3)2SOJ: δ 7,30 (1H, d,
J=8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3,70 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s) .
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 51
4-(1-Methyl)ethoxybenzonitril
Roztok 1 g 4-kyanobenzenu v 10 ml hexamethylentetraminu se míchá při teplotě místnosti do rozpuštění. Během 30 minut se při teplotě místnosti přidá 2,7 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Přikape se 5,71 g 1-methylethyljodidu a získaný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do 30 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (1:1, objemově) a získá se
1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 162 (MH+) . 1H NMR(CD3)2SO: 6:7,58(d, 2H, J=8,12 Hz); 6,84 (d, 2H, J=8,12 Hz); 4,62(m, 1H); l,38(d, 6H, J=5,4 Hz).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 52 lH-5-Kyano-l-methyl-2-(methylthio)imidazol
Roztok 0,76 g lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-karboxaldehydu [Referenční příklad 53(a)] v 15 ml dimethylformamidu se reaguje s 0,68 g hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a nalije se do vody. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání 115 °C. MS: 154 (MH+).
r\qr\ · · ······ z / z ······· ·· «· ··<
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 53 (a) lH-l-Methyl-2-(methylthio)imidazol-5-karboxaldehyd
Míchající se roztok 8,1 g lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol5-ylmethanolu [Referenční příklad 54] a 28,97 g oxidu manganičitého ve 160 ml dichlormethanu se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes křemelinu. Dichlormethan se odpaří a získá se 6,61 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky, která se použije okamžitě při další reakci.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 53 (a) výše, ale za použití l-methyl-5-fenylpyrazol-3ylmethanolu [Referenční příklad 66] , se připraví l-methyl-5fenylpyrazol-3-karbaldehyd, teplota tání 106 až 108 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 54 lH-l-Methyl-2-(methylthio)imidazol-5-ylmethanol
K míchající se suspenzi 5 g lH-l-methyl-2-(thio)imidazol-5ylmethanolu [Referenční příklad 55] v 500 ml methanolu se při teplotě místnosti přikape 36 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Přikape se methyljodid a míchání pokračuje 12 hodin. Odpaří se methanol a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se voda. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se krystalizuje z etheru a získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 51 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 55 lH-l-Methyl-2-(thio)imidazol-5-ylmethanol • · « ·· ·· · · ·· • · · · ··· » · · ·
273
Směs 12,8 g dimeru dihydroxyacetonu, 20,7 g thiokyanátu draselného a 12,4 g methylaminu se přidá k roztoku 16 ml kyseliny octové a 100 ml butanolu. Získaná bílá směs se míchá 70 hodin, potom se suspenduje v 50 ml vody a filtruje se. Pevná látka se promyje 60 ml vody, potom 60 ml diethyletheru a suší se ve vakuu a získá se 16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 204 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 56 (a) 3-Kyano-l-methyl-lH-indazol
0,37 g Hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,20 g 3-kyano-lH-indazolu (Referenční příklad 57) v 30 ml dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se reaguje s 0,85 ml methyljodidu a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se potom nalije do 15 ml ledové vody. Vysrážená pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 73 °C. 2H NMR [(CD3)2SO]: δ 7,91 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 4,21 (s, 3H).
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56 (a) výše, ale za použití 3-kyano-4-fenyl-lH-pyrrolu [Referenční příklad 58], se připraví 3-kyano-l-methyl-4-fenylΙΗ-pyrrol.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 57
3-Kyano-lH-indazol
Roztok 0,5 g o-aminobenzylkyanidu v 9,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se reaguje s 3,85 ml IN roztoku dusitanu sodného. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs filtruje. Pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve for274 » » · · · · · mě žluté, pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C. 1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7,89 (d, 1H, J=7,7Hz) ; 7,76 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,48 (t, 1H) ; 7,41 (t, 1H).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 58
3- Kyano-4-fenyl-lH-pyrrol
Roztok 16,53 g cinnamonitrilu a 25 g (para-toluensulfonyl)methylisokyanidu ve 450 ml směsi etheru a dimethylsulfoxidu (450 ml, 2:1) se přikape k míchající se suspenzi 6,14 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 50 ml etheru. Probíhá exotermní reakce. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se přidá 500 ml vody a směs se extrahuje třikrát 250 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem horečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí filtrační chromatografie na lůžku ze silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1 1, 1:4, objemově) a potom směsí ethylacetátu a pentanu (2 1, 2:3, objemově). Frakce obsahující požadovanou átku se odpaří a zbytek se za míchání suspenduje v 500 ml pentanu a filtruje se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C. MS: 167 (MH-).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 59
4- Pyrazinyl-l-buten
Roztok lithiumdiisopropylaminu [připravený při -35 °C ze 100 ml 2,5M butyllithia v hexanu a 25,3 g diispropylaminu] se při -20 °C reaguje s roztokem 23,5 g 2-methylpyrazinu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při -20 °C, potom se ochladí na -78 °C a reaguje se s roztokem 30,8 g allylbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny, potom se nechá přes noc a reaguje se s 50 ml • 4 ·4 44 44
4444 444 4··· • · 44444 44 · nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom s 200 ml vody. Směs se potom dvakrát extrahuje 200 ml etheru. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se destiluje za získání 22 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 70 °C/0,13 kPa.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 60
2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Směs 1,7 g 2-[5-(1-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridinu (Referenční příklad 61), 53 ml ethanolu a 0,35 g palladia na uhlí se míchá 4 hodiny v přítomnosti vodíku a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po dalším dni se přidá 0,18 g 10% palladia na uhlí a míchání v přítomnosti vodíku pokračuje dalších 8 hodin. Po 4 dnech stání při teplotě místnosti se směs filtruje přes Hyflo a filtrační lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty se reagují s 0,35 g palladia na uhlí a směs se míchá v přítomnosti vodíku. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrační lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (4:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě tání 82 až 85 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 61
2-[5-(1-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin
Směs 2 g benzyl-1-[3,6-dihydro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2dioxaborolan-2-yl](2H)pyridinkarboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000,
276
41, strany 3705-3708), 0,25 g dichlor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladia[II] a 2,42 g uhličitanu draselného se v dusíkové atmosféře reaguje s roztokem 1,6 g l-methyl-3-[1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18 (a) ] v 76 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C (podle TLC je stále přítomna výchozí látka), potom se reaguje s dalšími 0,15 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru trifluor-methansulfonové kyseliny, potom se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,15 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru trifluor-methansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18 (a)] a směs se zahřívá další 4 hodiny pod zpětným chladičem a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, viskózní kapaliny, která se dále použije bez čištění.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 62 (a) 2-Jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitril
Míchající se roztok 0,38 ml diisopropylaminu v 7 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C, v dusíkové atmosféře reaguje 5 minut s 1,6 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Po 20 minutách míchání se směs při 70 °C přidá k roztoku 0,65 g 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu (Referenční příklad 63) v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při -70 °C. Při 277 · ·· * · 4 4 4 4
4 4· « 4 · ·«·· • · 4 4 4 4* 4 · · ·4·4··4·· ·
4 »4·· · · ·
444« 4·4 · 4 « · · · 4 « 4 4 °C se potom přidá roztok 0,9 g jodu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá 1 hodinu ohřívat na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin, potom se reaguje s 10 ml vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi 75 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Nerozpustná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a získá se 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. Filtrát se oddělí a organická fáze se postupně promyje dvakrát 30 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, 30 ml vody a 30 ml solanky, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémové, pevné látky. TLC RF = 0,43 (ethylacetát/heptan 1:1). MS: 424 (MH+) .
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití 4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 9(c)], se připraví 4-chlor-2-jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin ve formě bělavé pěny. MS: 432 (MH+) . XH NMR (CDC13) : δ 8,25 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 (s,3H) (c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití 5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 67], se připraví 2-jod-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě světle hnědé, pevné látky.
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití 4-fenyl-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [Referenční příklad 9(e)], se připraví 2-jod-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. XH NMR [(CD3)2SO]; δ 8,43 (1H, d, J=4,5Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2Hz); 7,98 (1H, d, J=4,5Hz); 7,69 (2H, dd,
278 • « • · • · < * • » · • ♦ « ·· ·« « ·
J=7,2, 1,9Hz); 7,56 (2H, tt, J=7,2, 1,9Hz); 7,44 (2H, d,
J=8,2Hz); 7,42 (1H, d, J=5,0Hz), 6,92 (1H, d, J=4,0Hz).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 63
1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril
Směs 5,0 g 1-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridiniumtetrafluorborátu (Referenční příklad 43) a 80 ml vody se reaguje s 25 ml nasyceného vodného roztoku kyanidu draselného a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se roztok 2,9 g toluen-4-sulfonylchloridu ve 100 ml toluenu, roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a 0,05 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes křemelinu a extrahuje se. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí 50 ml vody, 50 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (3/7, objemově) a získá se
1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky, TLC: Rp = 0,60 (ethylacetát/heptan 3:7); XH NMR [ (CD3) 2SO] : δ
8,54 (1H, d, J=4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,95 (1H, d,
J=3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J=4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz);
6,82 (1H, d, J=3,3 Hz); 2,39 (3H, s); a 0,13 g lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-4-karbonitrilu ve formě bílé, pevné látky, TLC Rp = 0,24 (ethylacetát/heptan 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,19 (1H,
s); 8,44 (1H, d, J=4,6 Hz); 7,59 (1H, m) ; 7,40 (1H, d, J=4,6
Hz), 6,78 (1H, m).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 64
4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
10,0 g 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-N-oxidu (Referenční příklad
65) v 75 ml oxychloridu fosforečného se 8 hodin zahřívá k varu • t «· · * ·· » « · · ♦ · · • 4 · · * * « ·
279 ♦ * * * · > · * « 4« ·4 ·· 4 » pod zpětným chladičem. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří a zbytek se převede do vody a roztok se zalkalizuje na pH 8 až 9 a vznikající sraženina se filtruje a suší se na vzduchu a získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky. MS: 152 (MH+) . XH NMR (CDC13) : δ 8,2 (d,
1H), 7,5 (d,,lH), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 65
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid
Roztok 224,3 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 1500 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se během 30 minut přikape 59,1 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zředí se 1500 ml methanolu a reaguje se s 300 ml 10% uhličitanu draselného ve vodě. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na neutrální alumině za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 47,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky. MS: 135 (MH+) . XHNMR (CDC13) : δ 13,1 (s, 1H) , 8,2 (d,lH), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 66
1-Methyl-5-fenylpyrazol-3-ylmethanol
Míchající se suspenze 1,28 g borohydridu sodného v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 1,88 g chloridu vápenatého. Směs se míchá 1 hodinu a potom se reaguje s roztokem
5,2 g l-methyl-5-fenylpyrazol-3-ylkarboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v Martins a kol., J. Heterocykl. Chem. (1999), 36(1), 217 až 220) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 3 dnech míchání při teplotě místnosti a 8 hodinách varu pod zpětným chladičem se směs reaguje s 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti,
280 • Φ « φ* ·< ·· ·Φ
9 99 · 9 * ···· • * · Φ · Φ 9 9 9 9 • ·«·*»>·»· 9 φ « · * · · · · · «Μ« 999 99 99 99 99 99 potom se odpaří a odstraní se tak organická rozpouštědla a potom se třikrát extrahuje 140 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyji vodou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 95 až 99 °C.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 67
5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Směs 1,74 g fenylboronové kyseliny, 5 g 5-bromo-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9(d)], 0,49 g (tetrakis)trifenylfosfinpalladia[0] a 133 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 266 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje přes Hyflo a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody a potom se vodná vrstva extrahuje 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fázr se promyji 25 ml vody, potom 20 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a etheru (1;1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 151 až 152 °C. MS: 335 (MH+).
Postupy in vitro testů
A. In vitro testovací postupy na Syk
1. Inhibiční účinky sloučenin vzhledem k Syk kináze
Inhibiční účinky sloučeniny vzhledem k Syk kináze se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.
Katalytická doména Syk kinázy (zbytky A340-N635) se exprimuje jako fúzní protein v buňkách kvasinek a purifikuje se do homogenní fáze. Aktivita kinázy se určí v 50mM Tris-HCl pufru ·
• · 4 · • 4 • · • » •••4 444
281 • 4 44 4» 44 • 4 · 4 4 ϊ «44 4 * 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 *
44 44 4444 ο ρΗ 7,0 obsahujícím 50mM NaCl, 5mM MgCl2z 5mM MnCl2/ ΙμΜ adenosintrifosfátu a ΙΟμΜ syntetického peptidu Biotin-(β-alanin)3DEEDYEIPP-NH2. Enzymatické reakce se ukončí přidáním pufru obsahujícího 0,4M KF, 133mM EDTA, pH 7,0, obsahujícího konjugát streptavidin-XL665 a monoklonální fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptátu (Eu-K). Vlastnosti dvou fluoroforů, XL-665 a Eu-K, jsou uvedeny v G.Mathis a kol., Anticancer Research, 1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je syntetický protein fosforylován Syk, se měří na analytickém zařízení Packard Discovery Microplate. Inhibice aktivity Syk sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity dosažené v nepřítomnosti testovaných sloučenin. Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při IC50 v rozmezí 100 μΜ až 10 nM. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při IC50 v rozmezí 100 nM až 10 nM.
2. Antigenem vyvolaná degranulace buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) měřená prostřednictvím uvolňování [^H] 5-hydoxytryptaminu (serotoninu)
2.1 Kultivace buněk, značení buněk RBL-2H3 a test vlastností
Na každou 24jamkovou kultivační destičku, která se má použít, se promyje 6 x 10^ buněk RBL-2H3 buněk a resuspendují se v 15 ml DMEM-10 obsahujícím 25μ1 lmCi/ml [^H]-serotoninu (konečná koncentrace 0,5pCi/ml) a Ιμς/ml (15 ml) anti-DNP IgE. Do každé jamky 24jamkové mikrotitrační destičky se přidá 0,5 ml buněčné suspenze. Buňky se inkubuji 2 dny při 37 °C, dokud se nedosáhne konfluence. Médium se v každé jamce opatrně promíchá a buňky se potom promyjí testovým pufrem. Potom se ve trojím opakování do jamky přidá konečný objem 200 ml testového pufru (+ nebo - testované sloučeniny ve vhodné koncentraci). Do • · • · ·
282 ···· · každé jamky (kromě kontrolních jamek, tj. jamek pro měření spontánního uvolnění [^H]-serotoninu v nepřítomnosti receptoru zesítění) se potom přidá 100 ng/ml DNP (antigen). Buňky se potom inkubují 30 minut při 37 °C a reakce se ukončí převedením 100 μΐ supernatantu z každého vzorku do kapalinové scintilační mikrotitrační destičky umístěné na ledu. Potom se do každé jamky mikrotitrační destičky přidá 200 μΐ činidla scintillant-40 a destička se odečítá na zařízení Topcount Liquid Scintillation Counter.
2.2 Výpočet výsledků (i) Pro každou skupinu jamek v trojím opakování se vypočte průměr ± směrodatná odchylka průměru.
(ii) Maximální odezvu měly jamky s pozitivní kontrolou obsahující antigen (10 ng/ml), ale neobsahující sloučeninu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující ani antigen ani sloučeninu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100 %) a minimálních (0 %) hodnot se údaje normalizovaly za získání procentuální maximální odezvy.
(v) Vynesla se křivka odezvy na dávku a vypočítaly se hodnoty IC50 pro příslušné sloučeniny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktigenem vyvolanou degranulaci buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) při EC50 v rozmezí 100 μΜ až 0,01 μΜ.
B. In vitro postup testu na KDR
1. Inhibíční účinky sloučenin na KDR a · • · ♦ · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
283 ···· .......
Inhibiční účinky sloučenina na KDR-substrátový fosforylační test se určily za použití testu „flashplate (96jamková mikrotitrační destička, New England Nuclear).
Cytoplasmatická doména humánního enzymu se klonovala jako fúze s glutathion-S-transferázou (GST) do pFastBac-GST značeného (čtecí rámec) B baculovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval v buňkách SF21 a purifikoval se do 60% homogenity.
Aktivita kinázy se určila v 20mM sodné soli 4-morfolinpropansulfonové kyseliny, lOmM MgCl2, 10mM MnCl2, lmM Dithiothreitolu, 2,5mM ethylenglycol-bis(beta-aminoethylether)-Ν,N'-tetraoctové kyselině, lOmM β-glycerolfosfátu, pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, lmM NaF. 10 μΐ sloučeniny se při 4 °C přidá k 70μ1 kinázového pufru obsahujícího lOOng enzymu receptorů kinázové domény (KDR). Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ roztoku obsahujícího 2pg substrátu (SH2-SH3 fragment PLCy exprimovaný jako GST fúzní protein), 2pCi γ33Ρ[ΑΤΡ] a 2μΜ studeného ATP. Po 1 hodině inkubace při 37 °C se reakce ukončí přidáním 1 objemu (100 μΐ) 200mM EDTA. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí třikrát 300 μΐ solného roztoku pufrovaného fosfátem (PBS). U každé jamky se měří radioaktivita za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.
Signál pozadí se odvodí ze čtyřnásobného měření radioaktivity v jamkách obsahujících radioaktivní ATP a substrát samotný v kinázovém pufru.
Kontrolní aktivita se odvodí měření radioaktivity v jamkách obsahujících úplný testový kokteil (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR a PLCg substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inhibice aktivity KDR sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.
284 • · · ·
Do každé destičky se ve čtyřnásobném provedení přidá SU5614 ΙμΜ (Calbiochem) jako kontrola inhibice.
Hodnoty IC50 se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC50 odpovídají koncentraci sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibici aktivity kinázy.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu KDR při IC50 v rozmezí 100 μΜ až 0,3 μΜ.
2. Buněčná aktivita na buňkách endotelu
2.1 Inhibice proliferace humánních dermálních mikrovaskulárních buněk endotelu (HDMEC) závislé na vaskulárním endotelovém růstovém faktoru (VEGF)
Anti-KDR aktivita molekul podle předkládaného vynálezu se hodnotí pomocí absorpce [14C]-thymidinu do HDMEC (humánních dermálních mikrovaskulárních buněk endotelu) jako odezva na VEGF.
HDMEC (Promocell, pasáž 5 až 7) se ve dni 1 naočkují do ΙΟΟμΙ při 5,000 buněk na jamku v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem („Attachment factor, AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO2. Ve dni 2 se úplné kultivační médium (bazální médium doplněné 5% fetálním bovinním sérem (FCS) a kokteilem růstových faktorů) nahradí minimálním médiem (bazální médium doplněné 5% FCS) a buňky se inkubují dalších 24 hodin. Ve dni 3 se médium nahradí 200 μΐ čerstvého minimálního média doplněného nebo nedoplněného 100 ng/ml VEGF (R&D System) a obsahujícího nebo neobsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu a 0,lpCi [14C]-thymidinu. Buňky se 4 dny inkubují při 37 °C v 5 % CO2. Absorpce [14C]-thymidinu se potom kvantifikuje pomocí odečtení radioaktivity. Testy se provádějí v trojnásobném provedení. Konečná « ·
285 • · · · · · koncentrace DMSO při testu je 0,1 %. Procentuální inhibice se vypočte jako [cpm(+VEGF) - cpm (+Vegf + cPčo /cpm(+VEGF) - cpm (BM5%FCS) ]XlOO.
2.2 Vliv molekul na HDMEC růst nezávislý na VEGF:
HDMEC (5, 000 buněk na jamku) se ve dni 1 naočkuje do úplného média (CM) v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem (AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO2. Úplné médium se potom odstraní a buňky se inkubují v 200 μΐ úplného média obsahujícího molekuly podle předkládaného vynálezu a [14C]-thymidin (0,lpCi). Absorpce [14C]-thymidinu se kvantifikuje za použití zařízení Wallac betaplate po 3 dnech inkubace. Procentuální inhibice se vypočte podle následujícího vzorce: [cpm(CM) - cpm (CM + Cpd> / cpm(CM) ]xl00.
C. In vitro test na aurora2
1. Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2
Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2 se určí za použití nikl-chelátového radioaktivitního „flashplate testu.
N-koncově His-značená rekombinantní aurora2 o plné délce se exprimuje v E.coli a purifikuje se téměř do homogenity.
N-koncově His-značený NuMA (jaderný protein, který se asociuje s mitotickým aparátem) C-koncový fragment (Q1687-H2101) se exprimuje v E.coli, purifikuje se pomocí nikl-chelátové chromatografie a použije se jako substrát při testu kinázy aurora2. Pro určení aktivity kinázy se NuMA substrát čerstvě ekvilibruje v kinázovém pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,5 , 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) doplněném 10 % (objemově) glycerolu a 0,05% (hmotn./obj.) NP40 pomocí chromatografie na koloně Pharmacia PD10.
• «
286 ....... .... ·· ····
Aktivita kinázy aurora 2 se měří na nikl-chelátové destičce „flashplate (New England Nuclear, model SMP107). Každá jamka obsahuje 100 μΐ následujícího roztoku: 0,02 μΜ Aurora2; 0,5 μΜ NuMAsubstrátu; 1 μΜ ATP doplněného 0,5 pCi [γ-33Ρ]-ATP. Roztoky se inkubují 30 minut při 37 °C. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí dvakrát 300 μΐ kinázového pufru. Radioaktivita se měří v každé jamce za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.
Signál pozadí se odvodí z měření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících radioaktivní ATP samotný v kinázovém pufru zpracovaném stejným způsobem, jako jiné vzorky. Kontrolní aktivita se odvodí z měření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících úplný testovaný kokteil (ATP, Aurora2 a NuMA substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inhibice aktivity aurora2 sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny. Do každé destičky se jako kontrola inhibice přidá staurosporin.
Hodnoty IC50 se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC50 odpovídají koncentraci sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibici aktivity kinázy.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu aurora2 při IC50 v rozmezí 100 μΜ až 0,3 μΜ.
C. In vitro postup testu na FAK
1. Inhibiční účinky sloučenin na FAK
Inhibiční účinky sloučenin na FAK kinázu - autofosforylační test - se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.
287 cDNA o plné délce humánního enzymu se klonovala do pFastBac HTc bakulovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval a čistil do přibližně 70% homogenity.
Aktivita kinázy se určila v 50 mM Hepes pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΜ adenosintrifosfátu. Enzymová reakce se ukončí přidáním pufru Hepes pH 7,0, obsahujícího 0,4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0,1% obsahujícího protilátku anti-6His značenou XL665 (FAK je His-značený) a monoklonální tyrosinovou fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptátu (Eu-K). Vlastnosti obou fluoroforů, XL-665 a Eu-K, jsou uvedeny v G. Mathis a kol., Anticancer Research, 1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je enzym FAK atofosforylován, se měří na zařízení Packard Discovery Microplate analyzer. Inhibice aktivity FAK sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.
2. Proliferace/životaschopnost buněk humánního melanomu SKMel-28 měřená pomocí absorpce [ 10] thymidinu
2.1 Kultivace buněk, značení SK-Mel-28 a provedení testu
SK-Mel-28 se ve dni 1 naočkují při 5,000 buňkách na jamku do 96jamkových destiček Cytostar (Amersham) při 37 °C, 5% C02. Ve dni 2 se médium nahradí čerstvým Eaglovým minimálním základním médiem (MEM) doplněným 10% FCS, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % pyruvátu sodného a obsahujícím 0,1 pCi [14C]-thymidinu plus vzrůstající koncentrace sloučenin v 200 μΐ konečného objemu. Buňky se inkubují při 37 °C, 5% C02 48 hodin. Absorpce [14C]-thymidinu se kvantifikuje odečtením radioaktivity 48 hodin po začátku zpracování. Testy se provádějí v jamkách v trojnásobném opakování.
288
2.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady tří jamek se vypočte průměr ± směrodatná odchylka.
(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující žádné buňky a žádnou sloučeninu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100 %) a minimální (0 %) hodnoty se údaje normalizují a získá se procentuální hodnota maximální odezvy.
(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC50 (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% vzrůst absorpce [14C] — thymidinu) pro sloučeniny.
3. Migrace buněk humánního melanomu SK-Mel-28 na fibronektinové matrici
3.1 Kultivace buněk a provedení testu
SK-Mel-28 (250,000 buněk) se předem ošetří vzrůstajícími koncentracemi sloučenin po dobu 15 minut při 37 °C, 5% CO2. Potom se umístí v přítomnosti sloučeniny na horní stranu 12pm 12-multijamkové Boydenovy komůrky pro chemotaxi (Becton Dickinson) a nechají se 24 hodin při 37 °C, 5 % CO2, migrovat do dolní komůrky obsahující fibronektin (10 pg/ml) jako chemoatraktant v bazálním RPMI kultivačním médiu. Buňky se potom fixují a barví v Diff-Quick (Diff-Quick Fix, roztoky I a II, Dade Behring) a buňky z horní strany komůrky se odstraní. Barva se solubilizuje z dolní strany adherentních buněk a migrace buněk se kvantifikuje pomocí měření optické hustoty. Test se provádí v jamkách v dvojnásobném opakování.
289 ·» · ·· · · ·· · · ·*·· · · · · · · · • « ····· · · * • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ····
3.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady dvou jamek se vypočte průměr + směrodatná odchylka.
(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu a umožňovaly migraci na fibronektinu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující buňky, ale žádnou sloučeninu a umožňovaly migraci na bazálním kultivačním médiu w/o chemoatraktantu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximální (100 %) a minimální (0 %) hodnoty se údaje normalizují a získá se procentuální hodnota maximální odezvy.
(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC50 (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% snížení migrace buněk) pro sloučeniny.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu FAK při IC50 v rozmezí 100 μΜ až 0,3 μΜ.
Postupy in vivo testů
1. Inhibice zánětu dýchacích cest vyvolaného antigenem - studie při jednorázovém a vícenásobném denním perorálním podávání
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují na krysách kmene Brown Norway. Modely použité při těchto in vivo studiích napodobují odpovídající patologické charakteristiky alergického onemocnění dýchacích cest. Tyto studie prokázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují akumulaci zánětlivých buněk v dýchacích cestách alergiků dvacetčtyři hodin po inhalaci antigenu. Výsledky zjištěné na konci studie prokázaly výskyt zánětlivých leukocytů v tekutině z bron290 choalveolárního výplachu (BALF), plicní tekutině a v tkáni, což se analyzovalo pomocí histopatologické analýzy.
Postup senzitizace a antigenní stimulace
Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100pg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p) . Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává perorálně 1 hodinu před zahájením stimulace inhalací alergenu. Čtyři hodiny po ukončení stimulace inhalací antigenu se perorálně podá druhá dávka léčiva. Dávky sloučeniny se podávají rozděleně v množství 3 až 100 mg/kg.
V oddělených studiích se léčivo podává dvakrát denně 4 dny před inhalací antigenu. Poslední dávka sloučeniny při těchto studiích se také podá 4 hodiny po stimulaci antigenem.
Postup získání tekutiny z bronchoalveolárního výplachu (BAL)
Dvacetčtyři hodin po stimulaci inhalací antigenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolárního výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyji třikrát 5ml alikvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zjištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů barvených podle Wright-Giemsa.
291
Postup histopatologické analýzy plic
Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem (vodní sloupec 30 cm). Plíce se vyjmou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Z plíce se vytvoří podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2pm podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolárního epitelu a submukózy.
Postup digesce plic
Při některých studiích se plíce samotné naštěpily (natrávily), aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizované v tkáni. Při těchto studiích se buňky získají promytím levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk ikamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci se standardizuje u zvířat odebráním 300mg části plicní tkáně a následným štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky z plicní tkáně a umožní se jejich získání. U takto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.
Výsledky:
(i) Po inhalaci antigenu došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u neléčených skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů po štěpení a také na základě histopatologického skóre.
(ii) Při stimulaci (výzvě) antigenem nebo při jakékoli léčbě léčivem nebyly pozorovány v BAL žádné změny počtu buněk makrofág/monocyt
292 (iii) Sloučeniny jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů a eosinofilů 24 hodin po stimulaci antigenem v porovnání s kontrolní neléčenou skupinou, což prokázaly všechny tři metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg po.
(iv) Při studii s podáváním více dávek léčiva za den docházelo ke kvantitativně podobné inhibici buněčného influxu jako při studii s jednou denní dávkou.
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají krysám profylakticky na modelu infiltrace leukocytů vyvolané antigenem.
2. Inhibice antigenem vyvolaného zánětu dýchacích cest studie při podávání ip jednou denně
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100pg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Testované léčivo se místo p.o. podává čtyřikrát intraperitoneálně. Dávkovači režim byl 30 minut před stimulací a 2, 4 a 8 hodin po stimulací inhalací alergenu.
Postup získání tekutiny z bronchoalveolárního výplachu (BAL)
Dvacetčtyři hodin po stimulaci inhalací antigenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolárního výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyji třikrát 5ml alikvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a
293 • · · · • ·· ·· · · ·· • · · · · · · · · • · · · · ♦ ·· · • · · · · ··· · · • ··«· · · · •·· ·· ·· ·· ···· v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zjištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů po obarvení Wright-Giemsa.
Postup histopatologické analýzy plic
Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem (30 cm vody). Plíce se vyjmou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Připraví se podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2μτη podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolárního epitelu a submukózy.
Postup digesce plic
Při některých studiích se plíce samotné štěpily, aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizované v tkáni. Při těchto studiích se buňky získají promytím levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk okamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci se standardizuje u zvířat odebráním 300mg části plicní tkáně a štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky v plicní tkáni a umožní se jejich získání. U těchto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.
Výsledky:
(i) Po inhalaci antigenů došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u neléčených skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů v BAL a po štěpení a také jako histopatologického skóre.
• 0
I
294 • 0 0 0 0 0 (ii) Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů antigenem v porovnání a eosinofilu 24 hodin po stimulaci s kontrolní neléčenou skupinou, což prokázaly všechny tři metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg p.o.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají profylakticky na krysím modelu antigenem vyvolané infiltrace leukocytů buď perorálně nebo intraperitoneálně.
3. Inhibice akutní bronchokonstrikce vyvolané antigenem u alergických krys
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μρ, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na měření plicní mechaniky a mechanicky se ventilují. Po pětiminutové době ekvilibrace zvířata dostanou bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Zvířata se potom 15 minut sledují a zaznamená se maximum změn vzhledem k základní linii rezistence jako odezva na stimulaci antigenem.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává buď p.o. nebo i.p. 24 a 2 hodiny před i.v. injekcí ovalbuminu. Množství sloučeniny podávané při této studii bylo 10 až 100 mg/kg po.
Výsledky
Po stimulaci antigenem byl u neléčených kontrolních zvířat a kontrolních zvířat s budesonidem významný vzrůst rezistence dýchacích cest vzhledem k základní linii. Naproti tomu slouče• ·
• · · · · ·
295 niny podle předkládaného vynálezu významně inhibovaly bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.
Výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.
4. Inhibice edému plic u krys vyvolaného Sephadexem a exprese genu cytokinu u alergických krys
Postup podávání Sephadexu
Samci krys kmene Sprague-Dawley (400 g) se dávkují i.t. vehikulem (solný roztok) nebo Sephadexem (5 mg/kg) při objemu dávky 1 ml/kg za anestézie halotanem (4% v kyslíku po dobu 3 minut).
Postup podávání
Léčivo se podává p.o. 1 hodinu před a 5 hodin po Sephadexu i.t. při objemu dávky 1 ml/kg.
Postup hodnocení edému na konci testu
Dvacetčtyři hodin po podání Sephadexu se zvířata utratí pomocí Euthatalu (1 ml/kg i.p.), srdce a plíce se vyjmou en bloc. Vzrůst čerstvé hmotnosti se použil jako index edému. Určí se čerstvá hmotnost a koriguje se na 100 g původní tělesné hmotnosti.
Postup RT-PCR (měření exprese genu cytokinu)
RNA se izoluje z tkáně plic pomocí extrakční techniky guanidiumthiokyanát-fenol-chloroform. RNA se podrobí reverzní transkripci na cDNA za použití AMV reverzní transkriptázy. cDNA pro IL-5, IL-4, eotaxin a GAPDH (kontrolní gen) se amplifikuje pomocí PCR za použití oligonukleotidové sekvence syntetizované (Gibco) z publikovaných sekvencí.
296
PCR reagenty se převrství minerálním olejem a amplifikace se provádí prostřednictvím 25 až 35 cyklů denaturace při 95 °C po dobu 1 minuty, nasednutí primerů při 55 až 65 °C po dobu 1 minuty a prodloužení při 72 °C po dobu 7 minut. PCR produkty, barvené ethidiumbromidem, se podrobí elektroforéze v 2% agarosových gelech za účelem vizualizace pásů cDNA.
Pásy každého cílového fragmentu se vizualizují pomocí ultrafialové transluminace a fotografují se. Fotografie se skenují na densitometru a integrované optické hustoty (OD x mm) každého pásu se vypočtou pomocí software zobrazovací analýzy (Imagemaster, Pharmacia). Pro každé zvíře se normalizuje množství každého cytokinového PCR produktu na množství GAPDH PCR produktu.
Výsledky (i) Vkapávání samotného Sephadexu vyvolá značný edém 32 %.
(ii) Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují edém v závislosti na dávce při dávkách 10, 30 a 100 mg/kg.
(iii) Sephadex způsobil vzrůst exprese Th-2 cytokinů IL-4 a IL-5 společně s CC chemokinem eotaxinem v plicích 24 hodin po stimulaci. Docházelo ke sklonu ke zvýšení exprese IL-5 a eotaxinu mRNA.
(iv) Exprese L-4 mRNA byla sloučeninami podle předkládaného vynálezu inhibována v závislosti na dávce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují otok plic vyvolaný Sephadexem u krys, který je spojený se snížením indukce IL-4 Sephadexem.
5. Inhibice uvolňování histaminu indukovaného antigenem u alergických krys Brown-Norway
297 • * *· ·♦ • · · « · • ♦ · · · · · · · · · · • · · · * ·
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μς, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na infuzi antigenu. Po 5 minutách ekvilibrace dostanou zvířata bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Vzorky krve se odebírají 2 minuty po stimulaci ovalbuminem a hladiny histaminu v plasmě se měří za použité histaminového ELISA testu.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává i.p. 30 minut před stimulací ovalbuminem. Při této studii se použila pouze jedna koncentrace 30 mg/kg i.p.
Výsledky
Po stimulaci antigenem inhibitory Syk kinázy významně inhibovaly uvolňování histamunu vyvolané antigenem v porovnání se skupinou léčenou jen vehikulem.
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují antigenem vyvolané uvolňování histaminu.
6. Inhibice ED-1+ alveolárních makrofágů u plicní tkáně krys
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μς, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
298 • tet «» · *· *· ···« «·* · • · ♦···· ♦ • · ·» · * ··» • t · · · · · «··· ··· ·« · ·
Postup dávkování
Testované léčivo se podává buď p.o. nebo i.p. 24 a 2 hodiny před injekcí i. v. bolusu ovalbuminu. Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg po.
Postup EDI kvantifikace
Alveolární makrofágy se kvantifikují po imunoznačení protilátkou ED-1 na řezech tkáně plic fixovaných v parafinu.
Výsledky (i) Stimulace ovalbuminem vedla k desetinásobnému vzrůstu počtu ED1+ makrofágů v alveolech.
(ii) Inhibice Syk kinázy značně snížila vzrůst počtu EDI alveolárních makrofágů indukovaných albuminem způsobem závislým na dávce.
Perorální podávání sloučenin podle vynálezu poskytne snížení ED-1+ alveolárních makrofágů po stimulaci ovalbuminem závislé na dávce.
7. Inhibice neutrofilie dýchacích cest vyvolané antigenem u krys Brown-Norway
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μρ, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg,
i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Jednu hodinu před stimulací antigenem se krysy perorálně dávkují. Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg p.o.
299 « » ·
Postup buněčné analýzy
Čtyři hodiny po stimulaci se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolárního výplachu (RPMI/FCS jak je popsáno výše). Okamžitě po výplachu se plíce propláchnou RPMI/FCS za účelem odstranění nahromaděných krevních buněk. Oddělí se 300 mg tkáně a buňky se získají pomocí enzymatického štěpení (kolagenázou) . Provede se diferenciální odečet buně)^ pomocí světelné mikroskopie preparátů po centrifugaci a obarvení Wright-Giemsa.
Výsledky (i) Čtyři hodiny po stimulaci antigenem se pozoroval významný vzrůst počtu neutrofilů jak v BAL, tak v plicní tkáni.
(ii) Sloučeninami podle předkládaného vynálezu byl významně potlačen vzrůst počtu neutrofilů v BAL indukovaný ovalbuminem, nikoli však v plicní tkáni.

Claims (10)

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství selektivního inhibitoru kinázy, kterým je sloučenina obecného vzorce I:
kde:
R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina každá popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří acylová skupina, alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R4, skupina -C (=0)-NY1Y2, skupina -C(=0)OR5, skupina -NY1Y2, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N(R6)C(=O)-NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-OR7, skupina -N (R6)-SO2-R7, skupina -N (R6)-SO2-NY3Y4, skupina -SOz-NYV a skupina -Z2R4;
R2 je atom vodíku, acylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -Z^8, skupina -C (=0)-NY3Y4, skupina -CO2R8, skupina -NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N(R6)C(=O)-NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-0R7, skupina -N (R6)-SO2-R7, skupina -N (R6)-SO2-NY3Y4 a jeden nebo několik atomů halogenů;
301
·· ·· 4 · ft ··· » • · ·· • « ·» ··
R3 je atom vodíku, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, nižší alkylová skupina, skupina -C(=O)-OR5 nebo skupina -C(=O)-NY3Y;
R4 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina každá popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO (nebo její 5-, 6- nebo 7-členný cyklický acetalový derivát), skupina —C(=O)— NYV, skupina -C(=O)-OR5, skupina -NYXY2, skupina -N(R6)C(=O)-R7, skupina -N (R6)-C (=0)-NY3Y4, skupina -N (R6)-SO2-R7, skupina -N (R6)-SO2-NY3Y4, skupina -OR7 a jedna nebo několik skupin vybraných z hydroxylová skupiny a karboxylové skupiny;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;
R6 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
R7 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X1 je atom dusíku, skupina CH, skupina C-halogen, skupina C-CN, skupina C-R7, skupina C-NY3Y4, skupina C-OH, skupina C-Z2R7, skupina C-C(=O)-OR5, skupina C-C (=0)-NY3Y4, skupina C-N(R8)C(=0)-R7, skupina C-SO2-NY3Y4, skupina C-N (R8)-S02-R7, C-alkenylová skupina, C-alkynylová skupina nebo skupina C-N02;
Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C (=0)-NY3Y4, skupina -C(=O)-OR5, skupina NY3Y4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N (R6)-C (=0)-NY3Y4, skupina -N (R6) -SO2-R7, skupina -N (R6) -SO2~NY3Y4 a skupina -OR7; nebo může skupina -NYXY2 tvořit cyklický amin;
Y3 a Y4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina; nebo může skupina -NY3Y4 tvořit cyklický amin;
Z1 je atom kyslíku nebo síry;
Z2 je atom kyslíku nebo skupina S(0)n;
n je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2;
s podmínkou, že pokud Rx je substituovaná arylová skupina, R2 je nižší alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=0)-NY3Y4, -N (R6) —C (=0) -R7 nebo -N (R6)-C (=0)-NY3Y4 a R3 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, potom X1 je jiná, než skupina CH;
a její odpovídající N-oxidy, její předléčiva, její kyselinové bioisostery; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, těchto sloučenin a jejich N-oxidy a jejich předléčiva a jejich kyselinové bioisostery; spolu s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kromě následujících sloučenin:
2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-bromfenyl)-3-methyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, methylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrolo303 • · · · [2,3-b]pyridin, 2-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyllH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzoová kyselina, 2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-methyl-fenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, isopropylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzoové kyseliny, 2-fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-brom-2fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3ylkarboxaldehyd, 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-acetonitril, 2-fenyl-3-prop-l-enyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, dimethyl- (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)amin,
2,2'-difenyl-1H,1Ή-[3,3']bi[pyrrolo[2,3-b]pyridiny1], 2—(2— fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetamid, 3-allyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetonitril, 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3karbaldehyd, 3-morfolin-4-ylmethyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, N-[2-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]acetamid, 6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4-chlorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(2-chlor-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 3methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin a 7-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin .
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 je popřípadě substituovaná heteroarylová skupina.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R^ je popřípadě substituovaná azaheteroarylová skupina.
304 • · · ·
5. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je popřípadě substituovaná indolylová skupina, popřípadě substituovaná furanylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina, popřípadě substituovaná pyrrolylová skupina, popřípadě substituovaná pyrazolylová skupina, popřípadě substituovaná chinolinylová skupina, popřípadě substituovaná isochinolinylová skupina, popřípadě substituovaná imidazolylová skupina, popřípadě substituovaná indazolylová skupina, popřípadě substituovaná indolizinylová skupina, popřípadě substituovaná tetrahydroindolizinylová skupina nebo popřípadě substituovaná indazolinylová skupina .
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, kde případnými substituenty v rámci skupiny R3 jsou jedna nebo více skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, karboxylová skupina nebo kyselinový bioisoster, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina R4, skupina -C(=O)-R4, skupina -C(=0)-NY3Y2, skupina -C(=O)-OR3, skupina -NY3Y2 a skupina -OR4.
7. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je popřípadě substituovaná arylová skupina.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde R3 je fenylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, atom halogenu, skupina R4, skupina -NY3Y2 a skupina -OR4.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, kde R2 je atom vodíku.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, kde R2 je atom halogenu.
305 • • · • » · až • · • · · 8, • · • kde • · • · · · · 11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 R2 je nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, nou, tetrazolylovou skupinou nebo skupinou hydroxylovou -CONY3Y4. skupi- 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků nižší alkenylová skupina. 2 8, kde R2 je 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků atom vodíku. 2 12, kde R3 je 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků popřípadě substituovaná arylová skupina. 2 12, kde R3 je 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků popřípadě substituovaná fenylová skupina. 2 12, kde R3 je 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků nižší alkylová skupina. 2 12, kde R3 je 17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků atom dusíku. 2 16, kde χΐ je 18. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků skupina CH. 2 16, kde χΐ je 19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků C-nižší alkoxyskupina. 2 16, kde χΐ je 20. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků C-arylová skupina. 2 16, kde χΐ je 21. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků skupina C-Cl. 2 16, kde χΐ je 22. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 16, kde χΐ je
skupina C-CN.
305
306 • · * *
23. Sloučenina obecného vzorce Ia:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány podle nároku 1; R9 je atom vodíku, skupina R4, alkenylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina; R10 je alkenyloxyskupina, karboxylová skupina nebo její bioisoster, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, skupina R4, skupina -C(=O)-R4, skupina -C (=0)-NY1Y2, skupina -OR4, skupina -N (R6)-C (=0)-R7, skupina -N (R6)-SO2-R7 nebo skupina -NY1Y2; a p je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a její předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, sloučenin vzorce Ia a jejich předléčiv.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde R2 je atom vodíku.
25. Sloučenina podle nároku 23 nebo 24, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo nižší alkylová skupina.
26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 23 až 25, kde X1 je skupina CH, C-nižší alkoxyskupina, C-arylová skupina, C-atom halogenu, skupina C-CN nebo atom dusíku.
27. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 23 až 26, kde R9 je:
(i) atom vodíku;
(ii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
307 • · · ···· ··· ·· · (iii) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou;
;iv) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou -N (R6) C (=0)-R7;
(v) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou —C (=0) -NY1Y2; nebo (vi) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou.
28. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 23 až 27, kde R10 je:
(i) hydroxylová skupina;
(ii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina;
(iii) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, kdy každá z těchto skupin je substituovaná jednou nebo několika hydroxylovými skupinami;
(iv) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkoxyskupinami;
(v) skupina -OR4, kde R4 je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, kdy každá z těchto skupin je substituovaná jednou nebo několika karboxylovými skupinami;
(vi) skupina -OR4, kde R4 je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou —C (=0) -NY1Y2;
(vii) skupina -N (R6) -C (=0) -R7;
(viii) skupina -C0NY(vi) (vii) (viii) (ix) xY2;
(ix) karboxylová skupina;
(x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou;
308 • · • · · · · · (xi) heteroarylová skupina;
(xii) skupina -C(=O)-R4, kde R4 je alkylová skupina; nebo (xiii) tetrazolylová skupina nebo N-methyltetrazolylová skupina .
29. Sloučenina podle nároku 28, kde R10 je vázaná v poloze 5 indolylového kruhu.
30. Sloučenina obecného vzorce Ib:
kde R2, R3, R9, R10, X1 a p jsou definovány podle nároku 23 a její předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, sloučenin vzorce Ib a jejich předléčiv.
31. Sloučenina podle nároku 30, kde R2 je atom vodíku.
32. Sloučenina podle nároku 30 nebo 31, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo nižší alkylová skupina.
33. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 30 až 32, kde X1 je skupina CH, C-nižší alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina C-halogen, skupina C-CN nebo atom dusíku.
34. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 30 až 33, kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
309
35. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 30 až 34, kde p je
0.
36. Sloučenina obecného vzorce Ic:
kde R2, R3, R9, R10, X1 a p jsou definovány podle nároku 23, a její předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, sloučenin vzorce Ic a jejich předléčiv.
37. Sloučenina podle nároku 36, kde R2 je atom vodíku.
38. Sloučenina podle nároků 36 nebo 37, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo nižší alkylová skupina.
39. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 36 až 38, kde X1 je skupina CH, C-nižší alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina C-halogen, skupina C-CN nebo atom dusíku.
40. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 36 až 39, kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
41. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 36 až 40, kde p je
1.
42. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 36 až 41, kde R10 je arylová skupina.
43. Sloučenina podle nároku 42, kde R10 je vázána v poloze 4 pyrrolového kruhu.
310 • ·
44. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Id:
(R ) (Id) kde R2, R3, R10, X1 a p jsou definovány podle nároku 23, a její předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, sloučenin vzorce Id a jejich předléčiv.
45. Sloučenina podle nároku 44, kde R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY3Y4, nižší alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou nebo nižší alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou.
46. Sloučenina podle nároků 44 nebo 45, kde R3 je atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo nižší alkylová skupina.
47. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 44 až 46, kde X1 je skupina CH, C-nižší alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina C-halogen, skupina C-CN nebo atom dusíku.
48. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 44 až 47, kde p je
1.
49. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 44 až 48, kde R10 je alkylová skupina.
50. Sloučenina podle nároku 49, kde R10 je vázána v poloze 4 fenylového kruhu.
311
51. Sloučenina podle nároku 2, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;
amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-5yloxy]-cyklobutankarboxylové kyseliny;
2-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril;
{1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutyl[methanol;
a její předléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich předléčiv.
52. Sloučenina podle nároku 2 nebo odpovídající předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny nebo jejího předléčiva, pro použití při léčení.
53. Sloučenina podle nároku 2 nebo odpovídající předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny nebo jejího předléčiva, pro použití při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které se může zlepšit podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
54. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které se může zlepšit podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
55. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení zánětlivých onemocnění.
56. Kompozice podle nároku 1, vyznačující tím, že se použije při léčení astmatu.
Q 1 Q 0 0 » 0 0 0 0 0 0
J lZ 0000 000 ·· 0· 00 00*0
57. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení psoriázy.
58. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení zánětu kloubu.
59. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení zánětlivého onemocnění střev.
60. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije při léčení rakoviny.
61. Použití sloučeniny podle nároku 2 nebo odpovídajícího předléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu takové sloučeniny nebo jejího předléčiva, při výrobě léčiva pro léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, ktere se muže zlepšit podáváním Syk kinázy.
62. Použití sloučeniny podle předléčiva nebo farmaceuticky takové sloučeniny nebo jejího pro léčení astmatu.
63. Použití sloučeniny podle předléčiva nebo farmaceuticky takové sloučeniny nebo jejího pro léčení psoriázy.
64. Použití sloučeniny podle předléčiva nebo farmaceuticky takové sloučeniny nebo jejího pro léčení zánětu kloubu.
65. Použití sloučeniny podle předléčiva nebo farmaceuticky inhibitoru katalytické aktivity nároku 2 nebo odpovídajícího přijatelné soli nebo solvátu předléčiva, při výrobě léčiva nároku 2 nebo odpovídajícího přijatelné soli nebo solvátu předléčiva, při výrobě léčiva nároku 2 nebo odpovídajícího přijatelné soli nebo solvátu předléčiva, při výrobě léčiva nároku 2 nebo odpovídajícího přijatelné soli nebo solvátu
313 • · · · ♦ · takové sloučeniny nebo jejího předléčiva, při pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
výrobě léčiva
66. Použití sloučeniny podle předléčiva nebo farmaceuticky takové sloučeniny nebo jejího pro léčení rakoviny.
nároku 2 nebo odpovídajícího přijatelné soli nebo solvátu předléčiva, při výrobě léčiva
67. Způsob léčení člověka nebo živočicha trpícího nebo ohroženého onemocněním, které se může zlepšit podáváním inhibitoru Syk kinázy tomuto pacientovi, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 2 nebo odpovídajícího předléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo předléčiva tomuto pacientovi.
68. Sloučenina podle výše uvedených nároků, kterou je sloučenina uvedená v příkladech.
CZ20022207A 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení CZ301750B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Chemical compounds
US21581800P 2000-07-05 2000-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022207A3 true CZ20022207A3 (cs) 2002-11-13
CZ301750B6 CZ301750B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=26316153

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080557A CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva
CZ20022207A CZ301750B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080557A CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6770643B2 (cs)
EP (2) EP1990343B1 (cs)
JP (1) JP5436507B2 (cs)
KR (2) KR100910488B1 (cs)
CN (2) CN1615873A (cs)
AP (2) AP1917A (cs)
AU (1) AU777717B2 (cs)
BG (2) BG66066B1 (cs)
BR (1) BR0017038A (cs)
CA (2) CA2699568C (cs)
CY (1) CY1110951T1 (cs)
CZ (2) CZ301751B6 (cs)
DZ (1) DZ3377A1 (cs)
EA (1) EA005212B1 (cs)
EE (1) EE05180B1 (cs)
HK (1) HK1050191B (cs)
HR (1) HRP20020547B1 (cs)
HU (1) HUP0203895A3 (cs)
IL (3) IL150388A0 (cs)
MA (1) MA26857A1 (cs)
MX (1) MXPA02006338A (cs)
NO (2) NO323766B1 (cs)
NZ (1) NZ519121A (cs)
OA (1) OA12514A (cs)
PL (1) PL209572B1 (cs)
SK (2) SK288019B6 (cs)
WO (1) WO2001047922A2 (cs)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2679459B2 (ja) 1991-08-02 1997-11-19 王子製紙株式会社 感熱記録体
DZ3377A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
EE05424B1 (et) * 2001-02-02 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Asendatud asaindooloksoatseetpiperasiini derivaadid, neid sisaldav ravimpreparaat ning nende kasutamine ravis
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US6884889B2 (en) * 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CA2479205A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
EP1495016A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
EP1545515A1 (en) 2002-08-12 2005-06-29 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
SE0202464D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Use of compounds
AU2003303678A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP4787150B2 (ja) * 2003-03-06 2011-10-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Jnk阻害剤
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004101565A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2532403A1 (en) 2003-07-17 2005-02-03 James Arnold Ppar active compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
RS52931B (en) 2004-02-20 2014-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
FR2876103B1 (fr) 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN101087787A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺衍生物,它们的制备及作为药剂的应用
JP2008521768A (ja) * 2004-12-23 2008-06-26 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式カルバミン酸誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
CA2615291A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CA2618682C (en) * 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009531274A (ja) * 2005-12-07 2009-09-03 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物
KR101324737B1 (ko) * 2005-12-13 2013-11-05 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘 및 피롤로[2,3-b]피리미딘
ES2408318T3 (es) * 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
TW200738709A (en) * 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EP2125722A2 (en) 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
WO2008014249A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Improved preparations of 2 -substituted pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ( 4, 7 -diazaindole ) compounds
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) * 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
SI2173752T2 (sl) 2007-06-13 2022-09-30 Incyte Holdings Corporation Soli inhibitorja za janus kinazo (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirimidin-4- il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
UA104849C2 (uk) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
JP5284377B2 (ja) 2008-02-25 2013-09-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
ATE517107T1 (de) * 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
CN101952295B (zh) * 2008-02-25 2013-11-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
DK2250172T3 (da) 2008-02-25 2012-01-16 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitorer
JP5368485B2 (ja) * 2008-02-25 2013-12-18 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼインヒビター
AU2009223501A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
BRPI0909040B8 (pt) 2008-03-11 2021-05-25 Incyte Holdings Corp derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição
CA2722326A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010046215A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Syngenta Participations Ag Diaza-indole derivatives and their use as fungicides
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
AR075869A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Sintesis de azaindoles
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−4−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロール−3−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのN−(ヘテロ)アリール−ピロリジン誘導体
RS59632B1 (sr) 2009-05-22 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori
MX2012000711A (es) * 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
AU2010288553A1 (en) 2009-08-26 2012-04-12 Takeda Gmbh Methylpyrrolopyridinecarboxamides
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-(4-(7H-피롤로〔2,3-d〕피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
EP2536729A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
HRP20160326T1 (hr) 2010-03-10 2016-05-20 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
RU2012152354A (ru) 2010-05-20 2014-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пирролопиразина в качестве ингибиторов syk и jak
PL2574168T3 (pl) 2010-05-21 2016-10-31 Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
PT2675451E (pt) 2011-02-18 2015-10-16 Incyte Corp Terapia de combinação com inibidores mtor/jak
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト JAKPI3K/mTOR併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
ES2606638T3 (es) * 2012-02-21 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
RS55684B1 (sr) 2012-07-26 2017-07-31 Glaxo Group Ltd 2-(azaindol-2-il)benzimidazoli kao pad4 inhibitori
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
PL2964650T3 (pl) 2013-03-06 2019-06-28 Incyte Holdings Corporation Sposoby i związki pośrednie dla wytwarzania inhibitora jak
WO2014139328A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
CA2905530A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2688575T3 (es) 2013-03-15 2018-11-05 Plexxikon Inc. Compuestos heterocíclicos y sus usos
KR102419714B1 (ko) 2013-08-07 2022-07-13 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
MX382869B (es) 2014-12-11 2025-03-13 Beta Pharma Inc Derivados de 2-anilinopirimidina sustituida como moduladores de egfr.
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US20200071326A1 (en) * 2017-04-14 2020-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Tam kinase inhibitors
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR20200016969A (ko) 2017-06-16 2020-02-17 베타 파마, 인크. N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1h-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 및 그의 염의 제약 제제
AU2018348241B2 (en) 2017-10-13 2023-01-12 Opna Bio SA Solid forms of a compound for modulating kinases
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3746429B1 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Incyte Corporation Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US11168093B2 (en) 2018-12-21 2021-11-09 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of RIPK2
MX2021009863A (es) 2019-03-21 2021-11-12 Onxeo Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer.
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
TW202131926A (zh) 2019-11-22 2021-09-01 美商英塞特公司 包含alk2抑制劑及jak2抑制劑的組合療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102818206B1 (ko) * 2021-07-12 2025-06-11 한양대학교 에리카산학협력단 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) * 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
US3992392A (en) * 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
US5202108A (en) * 1990-10-12 1993-04-13 Analytical Development Corporation Process for producing ferrate employing beta-ferric oxide
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 7−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6075037A (en) * 1994-06-09 2000-06-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US5783969A (en) 1996-09-04 1998-07-21 Motorola, Inc. Method and system for preventing an amplifier overload condition in a hybrid matrix amplifier array
AU734841B2 (en) * 1996-11-19 2001-06-21 Amgen, Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
GB9708235D0 (en) * 1997-04-23 1997-06-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1998047899A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
CA2293621C (en) * 1997-08-05 2003-12-30 Robert Lee Dow 4-aminopyrrole(3,2-d) pyrimidines as neuropeptide y receptor antagonists
ID27124A (id) * 1997-10-20 2001-03-01 Hoffmann La Roche Penghambat kinase bisiklik
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210799A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067929A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051595A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999058518A2 (en) 1998-05-12 1999-11-18 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU3851199A (en) 1998-05-26 1999-12-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ439199A3 (cs) * 1998-07-10 2000-07-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
BR9913888A (pt) * 1998-09-18 2002-01-08 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade da proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
KR100657780B1 (ko) 1998-12-31 2006-12-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 비보호 β-아미노 에스테르 화합물의 α-치환 방법
WO2000075117A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Elan Pharma International Ltd. Compositions and methods for inhibiting cell death
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19944051A1 (de) 1999-09-14 2001-03-15 Wilke Heinrich Hewi Gmbh Verriegelungsvorrichtung
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
DZ3377A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
US6264966B1 (en) 2000-02-22 2001-07-24 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
AU778417B2 (en) 2000-02-25 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2001249865A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US6673923B2 (en) * 2000-05-03 2004-01-06 Tularik Inc. Pyrazole antimicrobial agents
JP2004503553A (ja) 2000-06-14 2004-02-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 6,5−縮合二環式複素環
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
MXPA03002292A (es) 2000-09-15 2003-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL150388A0 (en) 2002-12-01
KR20020062663A (ko) 2002-07-26
NZ519121A (en) 2004-05-28
WO2001047922A3 (en) 2002-01-17
BG66176B1 (bg) 2011-11-30
EE05180B1 (et) 2009-06-15
US20040198737A1 (en) 2004-10-07
EA005212B1 (ru) 2004-12-30
US20040009983A1 (en) 2004-01-15
AP2006003492A0 (en) 2006-02-28
DZ3377A1 (fr) 2001-07-05
EP1990343A3 (en) 2008-12-10
EP1263759A2 (en) 2002-12-11
EP1263759B1 (en) 2010-09-08
JP5436507B2 (ja) 2014-03-05
CA2395593C (en) 2011-08-02
WO2001047922A2 (en) 2001-07-05
AP1587A (en) 2006-03-02
HRP20020547B1 (hr) 2011-06-30
HK1050191A1 (en) 2003-06-13
PL209572B1 (pl) 2011-09-30
HUP0203895A2 (hu) 2003-02-28
KR100910488B1 (ko) 2009-08-04
CZ301751B6 (cs) 2010-06-09
EP1990343B1 (en) 2012-04-04
IL193615A0 (en) 2009-05-04
CN1413213A (zh) 2003-04-23
IL150388A (en) 2010-11-30
US6770643B2 (en) 2004-08-03
NO20023032L (no) 2002-06-21
MXPA02006338A (es) 2002-12-13
JP2012031181A (ja) 2012-02-16
AU2209401A (en) 2001-07-09
NO323766B1 (no) 2007-07-02
US7227020B2 (en) 2007-06-05
EP1990343A2 (en) 2008-11-12
BG110623A (bg) 2010-07-30
CA2395593A1 (en) 2001-07-05
CN100379734C (zh) 2008-04-09
NO20066017L (no) 2002-06-21
HRP20020547A2 (hr) 2005-10-31
NO20023032D0 (no) 2002-06-21
NO330747B1 (no) 2011-07-04
KR100755622B1 (ko) 2007-09-04
CA2699568A1 (en) 2001-07-05
BG106836A (bg) 2003-04-30
EE200200343A (et) 2003-06-16
HUP0203895A3 (en) 2004-09-28
OA12514A (en) 2006-05-29
CY1110951T1 (el) 2015-06-11
SK288019B6 (sk) 2012-11-05
HK1050191B (en) 2011-04-29
EA200200707A1 (ru) 2003-02-27
AU777717B2 (en) 2004-10-28
SK9012002A3 (en) 2003-04-01
BR0017038A (pt) 2003-01-07
CZ301750B6 (cs) 2010-06-09
MA26857A1 (fr) 2004-12-20
KR20070050103A (ko) 2007-05-14
PL355819A1 (en) 2004-05-17
BG66066B1 (bg) 2011-01-31
SK287882B6 (sk) 2012-02-03
CN1615873A (zh) 2005-05-18
AP1917A (en) 2008-11-12
CA2699568C (en) 2013-03-12
AP2002002516A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100910488B1 (ko) 아자인돌
KR100915289B1 (ko) 아자인돌
ES2382759T3 (es) Azaindoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141227