NO323766B1

NO323766B1 - Azaindoler, farmasoytiske sammensetninger innbefattende og deres anvendelse for fremstilling av medikament

Info

Publication number: NO323766B1
Application number: NO20023032A
Authority: NO
Inventors: Paul Joseph Cox; Tahir Nadeem Majid; Justine Yeun Quai Lai; Andrew David Morley; Shelley Amendola; Stephanie Daniele Deprets; Christopher Edlin
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2007-07-02
Also published as: BR0017038A; IL150388A; US7227020B2; AP1917A; EP1990343A3; CZ301751B6; KR20020062663A; HUP0203895A2; CA2699568C; IL150388A0; CZ20022207A3; BG66176B1; MA26857A1; KR100910488B1; EA200200707A1; PL355819A1; EE05180B1; EP1990343A2; BG66066B1; CZ301750B6

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot substituerte azaindoler, deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelser, deres farmasøytiske anvendelser for fremstilling av ét medikament for behandling av sykdomstilstander i stand til å bli modellert ved inhibering av proteinkinaser.

Proteinkinaser deltar i signalhendelsene som kontrollerer aktivering, vekst og differen-siering av celler som respons på ekstracellulære formidlere og forandringer i omgiv-elsene. Generelt faller disse kinasene i forskjellige grupper; de som foretrukket fosforylerer serin og/eller treoninresidier og de som foretrukket fosforylerer tyrosinresidier [s.K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995,9 s. 576-596]. Serin/treoninkinaser inkluderer for eksempel proteinkinase C-isoformer [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270 s 28495-28498] og en gruppe cyklinavhengig kinaser slik som cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995,18, s. 195-197]. Tyrosinkinaser inkluderer membranspennende vekstfaktor reseptorer slik som den epidermale vekstfaktor reseptoren [S. Iwashita og M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992,4 s. 123-132], og cytosoliske ikke-reseptorkinaser slik som p56tck, p59fYn, ZAP-70 og esk kinaser [C.Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994,12, s. 555-592].

Ikke-tilfredsstillende høy proteinkinaseaktivitet er blitt implisert med mange sykdom-mer som resultat av abnormal cellefunksjon. Dette kan enten direkte eller indirekte for eksempel gi opphav til svikt i tilfredsstillende kontrollmekanismer for kinase, relatert for eksempel til mutasjon, overekspresjon eller ikke-tilfredsstillende aktivering av enzymer; eller ved over- eller underproduksjon av cytokiner eller vekstfaktorer som også deltar ved transduksjon av signaler oppstrøms eller nedstrøms kinasen. I alle disse tilfellene kan det forventes at selektiv inhibering av kinasevirkningen har fordelaktig effekt.

Syk er et 72-kDa cytoplasma proteintyrosinkinase som uttrykkes i et antall hemato-poietiske celler og er et essensielt element i flere kaskader som kobler antigenreseptorer til cellulære responser. Således spiller Syk en sentral rolle ved signalisering av høyaffi-nitets IgE-reseptor, FcsRl, i mastceller og i reseptorantigen signalisering i T- og B-lymfocytter. Signaltrahsduksjonsbanen tilstede i mast, T- og B-celler har felles trekk. Ligandbindingsdomenet til reseptoren mangler iboende tyrosinkinaseaktivitet. Imidlertid reagerer de innbyrdes med transduksjonsunderenheter som inneholder immunoreseptortyrosinbaserte aktiveringsmotiver (ITAMer) [M. Reth, Nature, 1989, 338, s. 383-384], Disse motivene er tilstede både i P og y underenheter i FceRl, i underenhet av T-celle reseptoren (TCR) og IgGa og IgGp-underenheter til B-celle reseptoren (BCR). [N.S. van Oers og A. Weiss, Sminars in Immunology, 1995, 7, s. 227-236]. Etter binding av antigen og multimerisering ble ITAM-residuene fosforylert ved proteintyrosinkinaser i Src-familien. Syk hører til en unik klasse av tyrosinkinaser som har to tandem Src-homologi 2 (SH2) domener og et C-terminalt katalyttisk domene. Disse SH2-domene bindes med høy affinitet til ITAMer og denne SH2-formidlede assosiasjonen av Syk med en aktivert reseptor stimulerer Syk-kinaseaktivitet og lokaliserer Syk til plasmamembranen.

Hos Syk-fattig mus blir mast-celledegranulering inhibert, som tyder på at dette er et viktig mål for utvikling av mast-celle stabiliserende midler [P.S. Costello, Oncogene, 1996,13, s. 2595-2605]. På samme måte har studier vist en kritisk rolle for Syk i BCR og TCR-signalisering [A.M. Cheng, Nature, 1995,378, s. 303-306, (1995) og D.H. Chu et al., Immunological Reviews, 1998,165, s. 167-180]. Syk synes også å være involvert i eusinofiloverlevelse som resepons to IL-5 og GM-CSF [S. Yousefi et al., J. Exp.Med., 1996,183, s. 1407-1414]. Til tross for nøkkelrollen til Syk i mast-cellen, BCR- og T-celle signalisering er det lite kjent når det gjelder mekanismen for hvordan Syk over-fører nedstrømseffektorer. To adaptorproteiner, BLNK (B-celle linkerprotem, SLP-65) og SLP-76 har vist seg å være substrater av Syk i B-celler og mast-celler respektivt og er blitt postulert å være et grensesnitt mellom Syk og nedstrømseffektorer [M. Ishiai et al., Immunity, 1999,10, s. 117-125 og L.R. Hendricks-Taylor et al., J. Biol., Chem., 1997,272, s. 1363-1367]. I tillegg synes Syk å spille en viktig rolle i CD40 signaliser-ingsbanen som spiller en viktig rolle ved B-celle proliferasjon [M. Faris et al., J. Exp. Med., 1994,179, s. 1923-1931].

Syk er ytterligere involvert i aktiveringen av blodplater stimulert via lav-affinitets IgG-reseptoren (Fc gamma-RIIA) eller stimulert med collagen [F. Yanaga et al., Biochem. J. 1995,311, (Pt. 2) s. 471-478).

Fokal adhesjonskinase (FAK) er en ikke-reseptor tyrosinkinase involvert i integrin-formidlet signaltransduksjonsbaner. F AK kolokaliserer med integriner i fokalkontakt-seter og FAK aktivering mens tyrosinfosforlyering har vist seg i mange cellertypér å være avhengig av integriner bundet til deres ekstracellulære ligander. Resultater fira flere studier støtter hypotesen om FAK-inhibitorer kan være anvendlige ved kreftbehandling. For eksempel migrerer FAK-fattige celler dårlig i respons på kjemotaktiske signaler og overekspresjon av C-terminal domene til FAK blokkerer cellespredning så vel som kjemotaktisk migrering (Sieg et al., J. Cell Science, 1999,112,2677-2691; Richardson A. og Parson T., Cell, 1997,97,221-231); i tillegg mister tumorceller behandlet med FAK antisens oligonukleotider deres binding og gjennomgår apoptosi (Xu et al., Cell Growth Differ, 1996,4,413-418). FAK er blitt rapportert å være overuttrykt i prostata, bryst, tyroid, kolon og lungekreft. Graden av ekspresjon av FAK er direkte korrelert med tumorer som demonstrerer den aggresive fenotypen.

Angiogenese eller dannelsen av nye blodkar ved knoppskyting fra på forhånd eksister-ende vaskulatur er av sentral viktighet for embryonisk utvikling og organogenese. Abnormal økt neovaskularisering observeres i reumatoid artritt, diabetisk retinopati og ved kreftutvikling (Folkman, Nat. Med., 1995,1,27-31). Angiogenese er en kompleks flertrinnsprosess som inkluderer aktivering, migrering, proliferasjon og overlevelse av endoteliale celler. Inngående studier på dette feltet av tumorangiogenese i de siste to tiårene har identifisert et antall terapeutiske mål som inkluderer kinaser, proteaser og integrinser som resulterer i oppdagelsen av mange nye antiangiogenetiske midler som inkluderer KDR-inhibitorer hvor noen av disse pr. i dag er under klinisk evaluering (Jakunen, et al, Cancer Treatment Rev. 1997,23,263-286). Angiogeneseinhibitorer kan anvendes i front, adjuvans og til og med forebyggende settinger for tilsynekomst eller gjenvekst av malignanser.

Flere proteiner involvert i kromosomsegregering og spindelmontasje er blitt identifisert

i gjær og drosofila. Forstyrrelse av disse proteinene resulterer i kromosom missegre-gering og monopolar eller forstyrrede spindler. Blant disse kinasene er Ipll og aurora-kinaser fra S.cerevisiae og drosophila respektivt, som kreves for sentrosom separering og kromosomsegregering. En human homolog av gjær Ipll ble nylig klonet og karakterisert av forskjellige laboratorier. Denne kinasen med navn av Aurora2, STK15 eller BT AK tilhører serin/treoninkinasefamilien. Bischoff et al. viste at Aurora2 er onkogen og amplifiseres ved human kolorektal kreft (EMBO J, 1998,17,3052-3065). Den har også blitt eksemplifisert i krefttyper som involverer epitaliale tumorer slike som brystkreft.

Det er nå blitt funnet en ny gruppe substituerte azaindoler som har verdifulle farmasøy-tiske egenskaper, særlig evnen til å inhibere proteinkinaser, mer spesielt evnen til å inhibere Syk-kinase.

Således, i et aspekt, er foreliggende oppfinnelse rettet mot farmasøytiske forbindelser innbefattende forbindelser med den generelle formel (I):

hvori:

R* representerer aryl eller heteroaryl hvor hver eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra acyl, alkylendioksy, alkenyl, alkenyloksy, alkynyl, aryl, cyano, halo, hydroksy, heteroaryl, heterocykloalkyl, nitro, R<4>, -CC-O-NY1 Y2, -C(=0)-OR5, -NY1 Y2, -N(R6)-C(=0)-R7 -N(R<6>)-C(=0)-NY<3>Y<4>, -N(R<6>)-C(=0)-OR<7>, -N(R6)-S02-R<7>, -N(R<6>)-S02-NY<3>Y<4>, -SO2-NYW<2> og -Z2R4; R2 representerer hydrogen, acyl , cyano, halo, C2.4 alkenyl eller Cj .4 alkyl eventuelt substituert . med en substituent valgt fra cyano, heteroaryl, heterocykloalkyl, -Z^R^, -C(=0)-NY3Y4, -C02R<8>, -NY3Y<4>, -N(R6)-C(=0)-R7 -N(R6)-C(=0)-NY3Y4 -N(R6)-C(=0)-OR7, -N(R6)-SO2-R<7>, -N(R<6>)-S02-NY<3>Y<4> og et eller flere halogenatomer; R<3> representerer hydrogen, aryl, cyano, halo, heteroaryl, alkyl, -C(=0)-OR<5> eller -C(=0)-NY<3>Y<4>; R<4> representerer alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl hver eventuelt substituert med en substituent valgt fra aryl, cykloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocykloalkyl, -CHO ( eller et 5-, 6- eller 7-leddet cyklisk acetalderivat derav), -C(=0)-NY*Y2, -C(=0)-OR5, -NWy2, -N(R<6>)-C(=0)-R7, -N(R<6>)-CK>)-NY<3>Y4, -N(R6)-S02-R<7>, -N(R6)-S02-NY<3>Y<4>, -OR7 og en eller flere grupper valgt fra hydroksy og karboksy;

R^ representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl;

R<6> representerer hydrogen eller Cj_4 alkyl;

R<7> representerer alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl;

R<8> representerer hydrogen eller Ci.4 alkyl;

X<1> representerer CH, C-halo, C-CN, C-R<7>, C-NY3Y4 C-OH, C-Z<2>R<7>, C-C(=0)-OR5, C-C(=0)-NY<3>Y<4>, C-N(R<8>)-C(=0)-R<7>, C-S02-NY3Y<4>, C-N(R<8>)-S02- R<7>, C-alkenyl, C-alkynyl eller C-N02;

Y<l> og Y<2> er uavhengig hydrogen, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra aryl, halo, heteroaryl, hydroksy, -C(=0)-NY3Y4 -C(=0)-OR<5>, -NY3Y<4>, -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R6)-C(=0)-NY3Y4, -N(R6)-S02-R<7>, -N{R<6>)-S02-NY<3>Y<4> og -OR<7>; eller gruppen -NY^2 kan danne et cyklisk amin;

Y<3> og Y<4> er uavhengig hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; eller gruppen -NY<3>Y<4> kan danne et cyklisk amin;

Z<1> representerer O eller S;

Z<2> representerer O eller S(0)u;

n er null eller et helt tall på fira 1 eller 2;

og hvori

(a) "acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe hvori "alkyl" er som definert nedenfor; (b) "alkyl" betyr, med mindre annet er angitt, en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet som har 1 til 15 karbonatomer i kjeden, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer; (c) "alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholdere en karbon-karbon dobbelbinding og som kan være rett eller forgrenet som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden; (d) "alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon trippelbinding og som kan være rett eller forgrenet som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden; (e) "aryl" som en gruppe eller del av en gruppe betegnet: (i) en monocyklisk eller multicyklisk aromatisk karbocyklisk bestanddel med 6 til 14 karbonatomer; eller (ii) en delvis mettet multicyklisk aromatisk karbocyklisk bestanddel hvori en aryl og en cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur, untatt der annet er definert, arylgrupper er eventuelt substituertmed en eller flere arylgruppesubstituenter, som kan være like eller forskjellige og som er valgt fra gruppen som består av acyl, acylamino, alkoksy, alkoksykarbonyl, alkylenedioksy, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, alkyltio, aroyl, aroylamino, aryl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, arylalkyltio, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aryltio, karboksy (eller en syrebioisoster), cyano, halo, heteroaroyl, heteroaryl, heteroarylalkyloksy, heteroaroylamino, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, trifluorometyl, -NY<3>Y<4>, -CONY3Y4 -S02NY<3>Y<4>, -NY3-C(=0)alkyl, -NY<3>S02alkyl eller alkyl eventuelt substituert med aryl, heteroaryl, hydroksy, og -NY<3>Y<4>; (f) "heteroaryl" som en gruppe ellerdel av en gruppe betegner: (i) en aromatisk monocyklisk eller multicyklisk organisk bestanddel med 5 til 10 ringmedlemmer hvori en eller flere av ringmedlemmene er elementer forskjellig fra karbon, eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som definert ovenfor untatt hvor annet er definert; (ii) en delvis mettet multicyklisk heterokarbocyktisk bestanddel hvori en heteroaryl og en cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur, eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som definert ovenfor, untatt hvor annet er definert; (g) "cykloalkyl" betyr et mettet monocyklisk eller bicyklisk ring system med ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, eventuelt substituert med okso; og (h) "heterocykloalkyl" betyr: (i) en cykloalkylgruppe med 3 til 7 ringmedlemmer som inneholder en eller flere heteroatomer eller heteroatominnéholdende grupper valgt fra O, S og NY<7> og kan eventuelt være substituert med okso; (ii) en delvis mettet multicyklisk heterokarbocyktisk bestanddel hvori en aryl (eller heteroaryl) ring, hver eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter, og en heterocykloalkyl-gruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur;

og deres korresponderende N-oksider, og deres esterprodrugs, og deres syrebioisosterer; og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) av slike

forbindelser og deres N-oksider og deres esterprodrugs, og deres syrebioisosterer; sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter,

og hvori "syrebioisoster" betyr forbindelse hvori en -COOH gruppe er erstattet med en gruppe valgt fra gruppen som består av -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH2OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, N-metoksykarbamoyl, 3-hydroksy-3-cyklobutene-l ,2-dion, 3,5-diokso-l ,2,4-oksadiazolidinyl, 3-hydroksyisoksazolyl og 3-hydoksy-l-metylpyrazolyl.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I som definert ovenfor, men som ekskluderer forbindelsene 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-brom-fenyl)-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzosyre metylester, 2-(4-klorfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-metoksy-fenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzosyre, 2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-metylfenyl)-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl- lH-pyrrolo-t2)3-b]pyridin-2-yl)-benzosyre isopropyl ester, 2-fenyl-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridin, 5-brom-2-fenyl-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-klor-2-fenyl-1 H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin, 6-klor-4-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin,4-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboksaldehyd, 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-3-yl-acetonitril, 2-fenyl-3-prop-l-enyl-lH-pyirolo[2,3-b]pyridin,4-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboksaldehyd, dimetyl-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-amin,2,2,-difenyl-lH,l,H-[3,3,]bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl], 2-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetamid, 3-allyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (2-fenyl- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetonitril, 2-fenyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd, 3-morfolin-4-<y>lmetyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, N-[2-(2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-etyl]-acetamid, 6-fenyl-5H-pyrroio[2,3-b]pyrazin, 6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4-klorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(2-klorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 3-metyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 2-metyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin and 7-metyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]-pyrazin. 1 foreliggende oppfinnelse er begrepet "forbindelser ifølge oppfinnelsen" og ekvivalente uttrykk ment å omfatte forbindelser med generell formel (I) som tidligere beskrevet, hvike uttrykker inkluderer prodrug, farmasøytisk akseptable salter og solvater, for eksempel hydrater hvor sammenhengen tillater dette. På samme måte er referanse til intermediater, om de er i kravene eller ikke, ment å omfatte deres salter og solvater, der sammenhengen tillater dette. For klarhets skyld er spesielle tilfeller der sammenhengen tillater dette til tider indikert i teksten, men disse tilfellene er kun illustrative og er ikke ment å ekskludere andre tilfeller der sammenhengen tillater dette.

Slik det anvendes ovenfor og gjennom beskrivelsen av oppfinnelsen skal følgende begreper, med mindre annet er indikert, forstås å ha følgede meninger:

"Pasient" inkluderer både menneske og andre pattedyr.

"Cyklisk amin" betyr et 3- til 8-leddet monocyklisk cykloalkylringsystem hvori ringkarbonatomene er erstattet med nitrogen og som (i) også kan inneholde en ytterligere heteroatominneholdende gruppe utvalgt fra O,

S, SO2, eller NY7 (hvor Y<7> er hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -C(0)-R<7>,

-C(=0)-OR7 eller -SO2R<7>); og

(ii) kan være sammensmeltet til ytterligere aryl (f.eks. fenyl), heteroaryl (f.eks. pyridyl), heterocykloaklyl eller cykloalkylringer å danne et bicyklisk eller tricyklisk ringsystem. Eksempler på cykliske aminer inkluderer pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pyrindolin, tetrahydrokinolin og lignende grupper.

"Halo" eller "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor og klor.

"Prodrug" betyr en forbindelse som er kovertibel in vivo med metabolittiske midler (f.eks. ved hydrolyse) til en forbindelse med formel (I), som inkluderer N-oksider derav. For eksempel kan en ester av en forbindelse med formel (I) som inneholder en hydroksygruppe omdannes ved hydrolyse in vivo til mormolekyl. Alternativt kan en ester av en forbindelse med formel (I) som inneholder en karboksygruppe omdannes ved hydrolyse in vivo til mormolekyl.

Egnede estere av forbindelser med formel (I) som inneholder en hydroksygruppe er for eksempel acetater, citrater, lactater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleater, metylene-bis-P-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, ethansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.

Egnede estere av forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe for eksempel som beskrevet av FJ. LeinweberJDrug Metab. Res., 1987,18, s. 379.

Egnede estere av forbindelser med formel (I) som inneholder både en karboksygruppe og en hydroksygruppe i delen -i<J>-Y- inkluderer laktoner dannet ved at vann går ut mellom nevnte karboksy og hydroksygrupper. Eksempler på slike laktoner inkluderer kaprolaktoner og butyrolaktoner.

En særlig anvendelig klasse av estere av forbindelser med formel (I) som inneholder en hydroksygruppe kan dannes fira syredeler utvalgt fra de som er beskrevet av Bundgaard et 1., J. Med. Chem. 1989,32, s. 2503-2507, og inkluderer substituerte (aminometyl)-benzoater, for eksempel dialkylaminometylbenzoater hvori to alkylgrupper kan bindes sammen og/eller være avbrutt av et oksygenatom eller ved et eventuelt substituert nitrogenatom, for eksempel et alkylert nitrogenatom, mer spesifikt (morfolinometyl)-benzoat, for eksempel 3- eller 4-(morfolinometyl)-benzoater og (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoater, for eksempel 3- eller 4-(4-alkylpiperiain-l-yl)benzoater.

Der forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en karboksygruppe eller en tilstrekkelig sur bioisoster, kan baseaddisjonssalter dannes og er ganske enkelt en mer vanlig anvendelsesform; i praksis innebærer anvendelsen av saltformen anvendelse av den frie syreformen. Basene som kan anvendes for fremstilling av baseaddisjonssaltene inkluderer foretrukket i, som gir når de kombineres med den frie syren, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis kationer er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at fordelaktige inhiberingseffekter iboende i den frie basen ikke ødeleg-ges med bivirkninger som kan tilskrives kationene. Farmasøytisk akseptable salter, som inkluderer de som er avledet fira alkali og jordalkalimetallsalter, innenfor omfanget av oppfinnelsen inkluderer de som er avledet fira følgende baser natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, aluminium hydroksid, litiumhydroksid, magneriumhydroksid, sinkhydroksid, ammoniak, etylendiamin, N-metylglukamin, lysin, arginin, ornitin, kolin, N,N'-dibenzyletyleniamin, klorprokaine, dietanolamin, prokaine, N-benzylfenetylamin, dietylamin, piperazin, tris(hydroksymetyl)aminometan, tetrametylammoniumhydroksid og lignende.

Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske, slike forbindelser er anvendelige i form av fri base eller i form av et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav.

Syreaddisjonssalter er en mer vanlig anvendelsesform; og i praksis innebærer anvendelsen av saltformen anvendelser av den frie baseformen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene inkluderer foretrukket de som gir, når de kombineres med fri base, farmasøytisk akseptable baser, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at fordelaktig inhiberingseffekter iboende i den frie basen ikke gir uønskede bivirkninger som tilskrives anionene. Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter anvendelige som kilder for den frie baseformen, selv der det bestemte saltet i seg selv kun er ønskelig som et intermdiatprodukt som for eksempel når saltet dannes kun for rensingsformål og identifikasjon eller når det anvendes som intermediat ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter ved ionebyttefremgangs-måter. Farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen inkluderer de som er avledet fra mineralsyrer og organiske syrer, inkluderer hydroalider, for eksempel hydroklorider og hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, sulfamater, acetater, citrater, lactater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleater, metylen-bis-b-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, ethansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.

Så vel som å være anvendelige i seg selv som aktive forbindelser er salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendelige for rensing av forbindelsene, for eksempel ved utnyttelse av løselighetsforskjeller mellom saltene og morforbindelsene. Biproduktene og/eller utgangsmaterialene ved teknikker godt kjente for fagmannen.

Med referanse til formel (I) ovenfor er det følgende bestemte og foretrukne grupperinger: R<1> kan særlig representere eventuelt substituert heteroaryl, særlig eventuelt substituert azaheteroaryl. Eksempler på eventuelt substituerte azaheteroaryler inkluderer indolyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, tetrahydroindolizinyl og indazolinyl. Eventuelle substituenter inkluderer en eller flere grupper utvalgt fra alkylendioksy, alkenyl, alkenyloksy,,aryl, karboksy (eller en syrebioisoster), cyano, halo, hydroksy, heteroaryl, heterocykloalkyl, R<4>, -C(=0)-R<4>, -C(=0> NY1 Y2, -NY1 Y2 og -OR<4>. R<1> representerer mer foretrukket eventuelt substituert indolyl, eventuelt substituert indolizinyl eller eventuelt substituert porrolyl og er særlig eventuelt substituert indol-3-yl, indolizin-l-yl eller eventuelt substituert pyrrol-3-yl.

R<1> kan også spesielt representere eventuelt substituert aryl, særlig eventuelt substituert fenyl. Eventuelle substituenter inkluderer en eller flere grupper utvalgt fra alkylendioksy, halo, R<4>, -NY1 Y2 og -OR4. R<1 >representerer mer foretrukket 4-substituert fenyl, mer spesielt 4-tertiærtbutylfenyl,

R<2> representerer særlig hydrogen.

R<2> kan også særlig representere halo.

R kan også spesielt representere lavere alkyl eventuelt substituert med karboksy, cyano, halo, hydroksy, tetrazolyl, eller -CONY^Y<4>.

R<2> kan også særlig representere lavere alkenyl.

R<3> kan særlig representere hydrogen.

R<3> kan også særlig representere eventuelt substituert aryl, særlig eventuelt substituert fenyl.

R3 kan også representere særlig lavere alkyl (for eksempel metyl).

X<1> kan særlig representere N.

X<1> kan også særlig representere CH.

X<1> kan også særlig representere C-lavere alkoksy, særlig C-OCH3.

X<1> kan også særlig representere C-aryl, særlig C-fenyl.

X<1> kan også særlig representere C-halo, særlig C-Cl.

X<1> kan også særlig representere C-CN.

Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse dekker alle mulige kombinasjoner av de bestemte og foretrukne grupperinger referert til heri.

En særlig foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel (Ia):

hvori R<2>, R3 og X<1> er som definert tidligere;

R<9> er hydrogen, R<4>, alkenyl eller heterocykloalkyl;

R<10> er alkenyloksy, karboksy (eller en syre bioisoster), cyano, halo, hydroksy, heteroaryl R<4>, -C(=0)-R<4>, -CfOJ-NY1 Y2, -OR<4>, -N(R6)-C(=0)-R7 -N(R<6>)-S02-R<7 >eller-NY1 Y2; og

p er 0 eller et heltall 1 eller 2; og

deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av forbindelser med formel (Ia) og deres prodrug.

Forbindelser med formel (Ia) hvori R<2> representerer hydrogen er foretrukket.

Forbindelse med formel (Ia) hvori R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen, er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ia) hvori X<1> er CH, C-lavere alkoksy (f.eks. C-OCH3), C-aryl (f.eks. C-fenyl), C-halo (f.eks. C-Cl), C-CN eller N er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ia) hvori R<9> representerer:

(i) hydrogen; (ii) CM-alkyl [f.eks. -CH3]; (iii) CM-alkyl substituert med hydroksy [f.eks. -CH2OH, -CH2CH2OH eller -CH2CH2CH2OH];

(iv) CM-alkyl substituert med -N(R<6>)C(=0)-R<7> [f.eks.

-CH2CH2CH2KHC (=0) CH3 ]; (v) Ci-4-alkyl substituert med ■ eller (vi) cykloalkylalkyl substituert med hydroksy [f.eks.

er foretrukket. Forbindelser med formel (Ia) hvori R<9> representerer hydrogen eller CH3 er særlig foretrukket.

Forbindelser med formel (Ia) hvori R<10> representerer:

(i) hydroksy; (ii) -OR<4>, hvori R<4> er, alkyl [f.eks. -OCH3]; (iii) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkyalkyl substituert med en eller flere hydroksygrupper [f.eks. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH»(iv) -OR<4> hvori R<4> er alkyl substituert med en eller flere alkoksygrupper [f.eks. -OCH (CH3) CH2OCH3 ];

(v) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkyl substituert med en eller flere

karboksygrupper

(vi) -OR<4> hvori R<4> er cykloalkyl substituert med -C(=0)-NY<1>Y<2> [f.eks. (vii) -N(R<6>)-C(=0)-R7 [f.eks. -nhc <=0> CH3 ]; (viii) -CONY1 Y2 [f.eks. -CONH2, —CONHCH3, -CONHCH (CH2OH) 2, -CONHC<H>2C<H>2OH, -CONHC (CH3) 2CH2OH, CONHCH2CH2OCH3, —CCJNHCH,CH,CO,H, —CONHCH.CH.CONH. „ 2 2 2 22 2 eller

(ix) karboksy

(x) alkyl substituert med karboksy [f.eks. -CH2CH2C02H ];

(xi) heteroaryl [f.eks.

eller pyridyl]; (xii) -C(=0)-R<4> hvori R<4> er alkyl [f.eks. -c <=0) -CH3 ]; er foretrukket. Forbindelser med formel (Ia) hvori R<10> representerer -0CH3»

er særlig foretrukket.

Når p er 1 er R<10> foretrukket bundet til posisjon 5 til indolylringen.

Når p er 2 er R<10> gruppen foretrukket bundet til posisjonen 5 og 6 i indolylringen.

En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ia) hvori: R er hydrogen;

R3 er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen;

X<1> er CH, C-lavere alkoksy (særlig C-OCH3), C-aryl (særlig C-fenyl), C-halo (særlig C-Cl) eller C-CN;

R9 er

(i) hydrogen,

(ii) CM-alkyl (f.eks. -CH3),

(iii) CM-alkyl substituert med hydroksy, (f.eks. -CH2OH, -CH2CH2OH eller-CH2CH2CH2OH ],

(iv) CM-alkyl substituert med -N(R<6>)C(=0)-R<7> [f.eks.

-CH2CH2CH2NHC (=0) CH3 ],

(v) Ci_4alkyl substituer med -C(=0)-NY1y2

eller (vi) cykloalkyl substituert med hydroksy [f.eks.

R10 er

(i) hydroksy,

(ii) -OR<*> hvori R<4> er alkyl [f.eks. -OCH3],

(iii) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkylalkyl substituert med en eller flere hydroksygrupper [f.eks. -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH (OH) CH2OH, -OCH2CH (OH) CH3, -OCH (CH3) CH2OH eller

(iv) -OR<4> hvori R<4> er alkyl substituert med en eller flere alkoksygrupper [f.eks. -

OCH(CH3)CH2OCH3],

(v) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkyl substituert med en eller flere

karboksygrupper [f.eks. -0CH2CO2H, -OCH (CH3) C02H eller

(vi) -OR<4> hvori R<4> er cykloalkyl substituert med -C(=0)-NY<l>Y<2> [f.eks. (vii) -N(R<6>)-C(=0>r<7> [f.eks. -nhc (=0) CH3 ]; (viii) -CONY1 Y2 [f.eks. -CONH2, —CONHCH3, -COHHCH (CR2OH) 2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC (CH3> 2<C>H2OH, COHHCH2CH2OCH3, —C0NHCH2CH2CO2H, —CONHCH2CH2COHH2 eller

(ix) karboksy,

(x) alkyl substituert med karboksy [f.eks. -CH2CH2C02H ],

(xi) heteroaryl [f.eks.

eller pyridyl],

(xii) C(=0)-R<4> hvori R<4> er alkyl [f.eks. -c (=0) -CH3 ] eller (xiii) tetrazolyl eller N-metyltetrazolyl;

R<10->gruppen er bundet til posisjon 5 i indolylringen når p er 1 og R,<0->gruppene er bundet til posisjon 5 og 6 i indolylringen når p er 2;

og de korresponderende N-oksidene og deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) og slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

En ytterligere foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ia) hvori: R<2> er hydrogen;

R<3> er hydrogen eller lavere alkyl (f.eks. metyl), spesielt hydrogen;

X<l>erN;

R<9> er

(i) hydrogen,

(ii) CM-alkyl (f.eks. -CH3),

(iii) CM-alkyl substituert med. -CH2OH» -CH2CH2OH eller -CH2CH2CH2OH ], (iv) CM-alkyl substituert med -N(R<6>)C(=0)-R<7> [f.eks. -CH2CH2CH2NHC (-O) CH3 ],

(v) CM-alkyl substituert med -C(=0>NYl Y<2> [f.eks.

eller (vi) cykloalkylalkyl substituert med hydroksy [f.eks.

R<10> er

(i) hydroksy

(ii) -OR<4> hvori R<4> er alkyl [f.eks. -OCH3](

(iii) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkylalkyl substituert med en eller flere hydroksygrupper [f.eks. -0CH2CH20H, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH (OH) CH2OH, -OCH CH (OH) CH_, -OCH (CH3) CH.OH eller (iv) -OR<4> hvori R<4> er alkyl substituert med en eller flere alkoksygrupper [f.eks. -OCH (CH3) CH2OCH3 ], (v) -OR<4> hvori R<4> er alkyl eller cykloalkyl substituert med en eller flere karboksygrupper [f.eks. -OCH2C02H, -OCH(CH3)C02H eller (vi) -OR<4> hvori R<4>er cykloalkyl substituert med -C(=0)-NY<1>Y<2> [f.eks. (vii) -N(R<*>)-C(-0)-R<7> (f-eks. -NHC(=0)CH3); (viii) -CONY1 Y2 [f.eks. -CONH2, —CONHCH3, -CONHCH (CH2OH) 2,

-CONHC<H>2C<H>2OH, -CONHC (CH3) 2CH2OH, C0NHCH2CH2OCH3,

—CONHCH2CH2C02H, —CONHCH2CH2CONHa eller

(ix) karboksy,

(x) alkyl substituert med karboksy [f.eks. -CH2CH2C02H ],

(xi) heteroaryl [f.eks.

eller pyridyl],

(xii) -C(=0)-R<4> hvori R<4> er alkyl [f.eks. -c (=0) -CH3 ] eller (xii) tetrazolyl eller N-metyltetrazolyl;

Gruppen R<10> er bundet til S-posisjonen i indolylringen når p er 1 og Rt0 gruppene er bundet til posisjon 5 og 6 i indolylgruppen når p er 2; og de korresponderende N-oksiderog deres prodrug; og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) og slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

En annen foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ib):

hvori R2, R3, R<9>, R10, X<1> og p er som definert tidligere, deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av forbindelser med formel (Ib) og deres prodrug.

Forbindelser med formel (Ib) hvori R<2> representer hydrogen er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ib) hvori R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen er foretrukket.

Forbindelse med formel (Ib) hvori X<1> er CO, C-lavere alkoksy (f.eks. C-OCH3), C-aryl (f.eks. fenyl), C-halo (f.eks. C-Cl, C-CN eller N er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ib) hvori R<9> representerer hydrogen.

Forbindelser med formel (Ib) hvori R<9> representerer CM-alkyl (f.eks. -CH3) er også foretrukket.

Forbindelser med formel (Ib) hvori p er 0 er foretrukket.

En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ib) hvori: R<2> er hydrogen;

R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen;

R<9> er hydrogen eller CM-alkyl for eksempel -CH3);

P er 0; og de korresponderende N-oksidene, og deres prodrug;

og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

En annen foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ic) hvor: R<2> er hydrogen;

R<3> er hydrogen, lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen;

X1 erN;

R<9> er hydrogen eller CM-alkyl (f.eks. -CH3);

p er 0; og de korrespnderende N-oksider og deres prodrug;

En annen foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ic):

hvori R<2>, R3, R9, R1<0>, X<1> og p er som definert tidligere og deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) og forbindelser med formel (Ic) og deres prodrug.

Forbindelser med formel (Ic) hvori R<2> representerer hydrogen er foretrukket.

Forbindelse med formel (Ic) hvori R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. feny) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ic) hvori X<1> er CH, C-lavere alkoksy (f.eks.-COCH3), C-aryl (f.eks. C-fenyl), C-halo (f.eks. C-Cl), C-CN eller N er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ic) hvori R<9> representerer CM-alkyl (f.eks.-CH3) er også foretrukket.

Forbindelser med formel (Ic) hvori P er 1 er foretrukket.

Forbindelser med formel (Ic) hvori R<10> representerer aryl (f.eks. fenyl) er foretrukket.

R<10> er foretrukket bundet til posisjon 4 i pyrrolringen.

En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (Ic) hvori: -R<2> er hydrogen;

R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen;

R<9> er CM-alkyl (fleks. -CH3);

per 1;

R<10> er aryl (f.eks. fenyl) og R10 er bundet til posisjon 4 i pyrrolringen; og

de korresponderende N-oksider og deres prodrug; og

farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

X<1> er CH, C-lavere alkoksy (særlig C-OCH3), C-aryl (særlig C-fenyl), C-halo (særlig C-Cl) eller C-CN.

En ytterligere foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ic) hvori: -R<2> er hydrogen;

R<3> er hydrogen:

X1 erN;

R<9> er CM-alkyl (f.eks. -CH3);

perl;

R<10> er ar<y>l (f.eks. fenyl) og R<10> er bundet til posisjon 4 i pyrrolringen; og

de korresponderende N-oksider og deres prodrug; og

En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Id):

hvori R<2>, R<3>, R,<D>, X<1> og p er som definert tidligere, og deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av forbindelser med formel (Id) og deres prodrug. Forbindelser med formel (Id), hvori R<2> representerer hydrogen, lavere alkyl (f.eks. metyl), lavere alkyl substituert med -CONY<3>Y<4> (f.eks. -CH2CH2CQNH2 eller - CH2CH2CONHCH3), lavere alkyl substituert med karboksy (f.eks. -CH2CH2CO2H), lavere alkyl substituert med tetrazolyl (f.eks.

eller lavere alkyl

substituert med hydroksy [f.eks. -CH2CH2 CH2OH] er foretrukket.

Forbindelser med formel (Id) hvori R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl) eller lavere alkyl (f.eks. metyl), særlig hydrogen er foretrukket.

Forbindelser med formel (Id) hvor X<1> er CH, C-lavere alkoksy (f.eks. C-OCH3), C-aryl (f.eks. C-fenyl), C-halo (f.eks. C-Cl), C-CN eller N er foretrukket.

Forbindelse med formel (Id) hvori p er 1 er foretrukket.

Forbindelse med formel (Id) hvori R<10> representerer alkyl (f.eks. tertiærbutyl) er foretrukket.

R<10> er foretrukket bundet til posisjon 4.

En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Id) hvori:

R<2> er hydrogen, lavere alkyl (f.eks. metyl), lavere alkyl substituert med -CONY<3>Y<4 >(f.eks. -CH2CH2CONH2 eller-CH2CH2CONHCH3), lavere alkyl substituert med karboksy (f.eks. -CH2CH2C02H), lavere alkyl substituert med tetrazoylyl (f.eks.

eller lavere alkyl substituert med hydroksy [f.eks. -CH2CH2

CH2OH];

X<1> er CH, C-lavere alkksy (særlig C-OCH3), C-aryl (særlig C-fenyl), C-halo (særlig C-Cl) eller C-CN;

perl;

R<10> er alkyl (f.eks. tertiærbuty) og R<10> er bundet til posisjon 4;

og de korresponderende N-oksider og deres prodrug;

En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (Id) hvori:

-R<2> er hydrogen, lavere alkyl (f.eks. metyl), lavere alkyl substituert med -CONY3 Y4 (f.eks. -CH2CH2CON<H>2 dier -CH2CH2CONHCH3), lavere alkyl substituert med karboksy (f.eks. -CH2CH2CC>2H), lavere alkyl substituert med tetrazolyl (f.eks.

eller lavere alkyl substituet med hydroksy [f.eks. -CH2CH2

CH2OH];

perl;

R1<0> er alkyl (f.eks. tertiærbutyl) og R10 er bundet til posisjon 4; og

de korresponderende N-oksider og deres prodrug; og

En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (Id) hvori:

-R<2> er hydrogen, lavere alkyl (f.eks. metyl), lavere alkyl substituert med -CONY3 Y4 (f.eks. -CH2CH2CONH2 eller -CH2CH2CONHCH3), lavere alkyl substituert med karboksy (f.eks. -CH2CH2CO2H), lavere alkyl substituert med tetrazolyl (f.eks.

eller lavere alkyl substituet med hydroksy [f.eks. -CH2CH2

CH2OH];

R<3> er hydrogen;

X1 erN;

perl;

R1<0> er alkyl (f.eks. tertiærbutyl) og R<10> er bundet til posisjon 4; og de korresponderende N-oksider og deres prodrug; og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) av slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

Oppfinnelsen angår således en forbindelse

Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 6-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolof2,3-b]pyrazin; 6-(l -metyl-1 H-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6- (3-bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 7- iso-propyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 2-(4-bromfenyl)-lH-pyrrolo[2>3-b]pyrazin; 6-(4-[ 1 )3]dioksan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(3-[ 1,3]diolcsan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 2- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-kinolin; 3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-isokinolin; 6-[ 1 -metyl-1 H-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-2-metyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 3 -metyl -6- (1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-benzyl-5-metoksy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l -metyl- lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2)3-b]pyrazin; 6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(3-metyl-indolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2>3-b]pyrazin; 6-(3-metyl-5-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(5t6,7,8-tetrahydro-indolizin-lyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; dimetyl-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyI]-amin; 6-(5-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-7-metyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo [2,3 -b]pyrazin; 6-(4-tert-butylfenyl)-7-metyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyraziii; 6-(4-aminofenyl)-7-metyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6- (1H-1 -metyl-2-(metyltio)imidazol-5 -yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-metyl-lH-inda2ol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6- (4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo [2,3 -b]pyrazin; 7- (prop-2-enyl)-6-[4-(tert-butyl)fenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyr^ 6-(4-metyltiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(3-metoksylfenyI)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l -metyl-5-fenyl- lH-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l -yl]-propan- l-ol; 3-[5-metoksy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)4ndol-l-yl]-propan-l-ol; 2-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-etanol; 2- [5-metoksy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-etanol; 3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin; 3-[5-metoksy-3-(5H-pyrTolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin; N-{3-[3-(5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propyl}-acetamM 6-[l-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin 6-[l -(3-piperidin-1 -yl-propyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-{l-[3-(pyridin-3-ylolcsy)-propyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyiTolo[2,3-b]pyra2 1 -metyl-S^SH-pyrrolop^-blpyrazin-é-yl)- lH-indol-5-ol; 6-(2-klor-5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd; 4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-6-y1)-ben2aldehyd; [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-metanol; [4-(5H-pyrTolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-metanol; 6-(5-metoksy-lH-indol-3-yI)-5H-pyrrolo[2t3-b]pyrazin; 2-[5-metoksy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin^^ [5-metoksy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-indol-l-yl]-eddiksyre; 4-metoksy-2-(5-metoksy-l -metyl-1 H-indol-3-yl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 4-metoksy-2-(5-metoksy-1 H-indol-3 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3 -bjpyridin; 4- klor-2-(4-tertiært-butylfenyll)-lH-pyirolo[2,3-b]pyridih; 5- fenyl-2-(5 -metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin; 2-[5-metoksy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-l-morfolin-4-yl-etanon; l-tl-metyl-S-ClH-pyrrolop^-blpyridin^-ylJ-lH-indol-S-yloksy]-cyklobutankarboksylsyre amid; l-[l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2f3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutankarboksylsyre metylamid; 1 -metyl-3-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre metylamid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yO amid; l-metyl-3-(lH-pyrorlo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(2-mo etyl)-amid; 1 -metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre (2-karbamoyletyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[23-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyrebis-(2-hydroksyetyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2(3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyreamid l-metyl-3-(lH-pyiroloE2,3-b]pyridm-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(2-hyd bis-hydroksymetyletyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2>3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(2-hydro^ hydroksymetyl-1 -metyletyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(2,3-dihydro propyl)-amid; 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l H-indol-5-karboksylsyre (2-hydroksy-1,1-dimetyl-etyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH^^ hydroksymetyl-etyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksylsyre(2-karba^ etyl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyn"olo[2,3-b]pyridm^ amid; 1 -metyl-3-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- lH-indol-6-karboksylsyre (1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-amid; l-metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-lH-indol-6-karboksylsyre (2-hydroksy-1-hydroksymetyletyl)-amid; 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre (2-hydroksy-l ,1 - dimetyletyl)-amid; 3-[6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyirolo[2,3-b]pyraziri-7-yl]-N-metylpropionamid; 3- [6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,N-dimetylpropiona^ l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre2-metoksyetylamid; l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre2-thien-2-yletylamid; l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6^ 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l H-indol-5-karboksylsyre 2-karboetoksyetylamid; l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(hydroks karbometoksy-metylamid; l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)- lH-indol-5-karboksylsyre 2-hydroksyetylamid; 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)- lH-indol-5-karboksylsyre metylamid; l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazi^ [l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl] morfolin-4-yl ketone; 4- hydroksy- [ 1 -[ 1 -metyl-3-(5H-pyrroIo [2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-yl]karbonylpiperidin 3 -[ 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo [2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-yl]karbonylaminopropionsyre metylamid; 1- metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre3-hydroksypropylamid; 3- {6-[4Kl -metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrorlo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre metylamid; 3-[6-(4-metoksyf^yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre metylamid; 3- {6-[4-( I -metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid; 3-{6-(4-hydroksyfenyl)-5H-pyrrolo[2)3-b]pyrazin-7-yl}propionamid; 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre metylamid; [l-metylO-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-eddiksyre; 2- [ 1 -metyl-3-( lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5-yIoksy]-propionsyre; l-[l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2)3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutankarboksylsyre; l-metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre; 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[23-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol; 1 - {1 -(cyklobutankarboksylsyre)-3-[l -(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2t3-b]pyiidin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-cyklobutankarboksylsyre; l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksyls^ 3- [ 1 -metyl-3-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5-yl]-propionsyre; 1-meryl-3-(5H-pyiTolo[23-b]pyrazin-6-yl)-lH-indoI-5-karboksylsyre; [2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoksy]eddiksyre; S-^-dimetylammo-S^SH-pyn-olop.S-blpyrazin-å-yO-fenylJpropionsyre; 2- [l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-etanol; 2-[l-metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-propan-l-ol; {l-[l-metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl)4H-indol-5-yloksy]-cyklobutyl}-metanol; 2- (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyraziii-7-yl)-etanol; 3- t 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-yl]karbonylaminopropionsyre; 2- [2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoksy]-etanol; 3- [2-dimetylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenyl]-propan-l-ol; 3- {6-[4-( 1 -metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propanol; 2- (5 -metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin; 3- [l-metyl-3-(lH-pyrrolo[23-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-propane-l,2-dioU 3 -[ 1 -metyl-3-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5-yloksy] -propan-1 -ol; 3 -[ 1 -metyl-3-( 1 H-pyn*olo[2,3-b Jpyridin-2-yl)-1 H-indol-5-yloksy] -propan-2-ol; 2-[ 1 -metyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1 H-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2-[l-metyl-5-(2-metyl-2H-tetraol-5^ 2-[l-metyl-5-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyri^ 1 -[ l-metyl-3-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-lH-indol-5-yl]-etanon; 2-(5,6-dimetoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin; 2-[5-(2-metoksy-1 -metyl-etoksy)-1 -metyl-1 H-indol-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2- [ l-metyl-5-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)- lH-indol-3-yl]- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 3- [6-metoksy-l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-propan-1,2-diol; 6-metoksy-1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-bJpyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol; 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2-[5-(pyirdin-4-yl)-l-metyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyiTolo[2,3-b]pyridin; 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-4-karbonitril; 4- klor-2-(5-metoksy-l -metyl- lH-indol-3-yl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- lH-indol-5-ylamin;

N-[l -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5-yl]-metanrulfonamid;

N-[l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)rlH-indol-5-yl]-acetamid;

{l-[5-(l-hydroksymetyl-cyklobutoksy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-cyklobutyl} -metanol;

{1 -[ 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutyl} - metanol;

2- [6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]etyl-2H-tetrazol;

3- [6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-2H-propionitril; 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-7-yl]-propionamid;

3-[6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2}3-b]pyrazin-7-yl]-propionsyre;

3-{6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre;

3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2t3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre;

3-[6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre;

3-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-5H-pyrrolo^

[2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin^ 2- metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol;

3- fluor-2-(5-metoksy-l -metyl- lH-indol-S-ylJ^H-pyiTolo^S-blpyridin; 3- {6-(4-h<y>droks<y>fen<y>l)-5H-p<y>iTolo[2}3-b]p<y>razm-7-yl}propionsyre;

etyl 3-{6-(4-hydroksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionat; 2- (5-metoksy-lH-indoI-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril; 6-(4-metylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2f3-b]pyrazin;

6-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

3- (6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2>3-b]pyrazin-7-yl)propylamin; N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrroIo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}aceta^ N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyiTolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl} cyklopropylkarboksylsyre amid;

N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}butyramid; N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}metoksyacetamid; N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrro^^ 2ylkarboksylsyre amid;

N- {3-(6-(4-tert-butylfewyl)-5H-pyrTolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl} -N'-propyl urea; N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl^ karboetoksymetyl urea;

N- {3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl} -N',N'-dietyl urea; N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-7-yl)propyl}metan^ N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyiT0^^ N-{3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b^ ylsulfonamid;

N- {3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl} 1 -metylimidazol-4-ylsulfonamid;

og de korresponderende N-oksider og deres prodrug og farmasøytisk akseptable salter og sovlater (f.eks. hydrater) og slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:

6-(5-metoksy-l -metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolot2,3-b]pyra2in (forbindelse betegnet som Al-Bl-Cl); 1 -[1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- lH-indol-5-yloksy]-cyklobutankarboksylsyre amid (forbindelse betegnet som A2-B1-C31); 2-(5-metoksy-l -metyl- lH-indol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-4-karbonitril (forbindelse betegnet som A3-B1-C28);

{l-[l-metyl-3-(5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutyl}-metanol (forbindelse betegnet som A1-B1-C28);

og de korresponderende N-oksider, deres prodrug; og

farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) og slike forbindelser og deres N-oksider og prodrug.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser anvendelig farmakologisk aktivitet og blir følgelig inkorporert i farmasøytiske sammensetninger og anvendt ved behandling av pasienter som lider av visse medisinske forstyrrelser. ForetHggende oppfinnelse tilveiebringer således, ifølge et ytterligere aspekt, forbindelser ifølge oppfinnelsen og sammensetninger som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling.

Forbindelsene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse blokkerer kinasekata-lyttiske aktivitet ifølge tester beskrevet i litteraturen og beskrevet i in vi/rø-fremgangsmåter i det følgende, og hvilke testresultater antas å korrelere med farmakologisk aktivitet hos mennesker og andre pattedyr. Således, i en ytterligere utførelsesform, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge oppfinnelsen og sammensetninger som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av, eller er gjenstand for, tilstander som kan lindres ved administrasjon av proteinkinaseinhibitorer (f.eks. Syk, FAK, KDR eller Aurora2). For eksempel er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av inflammasjonssykdommer, for eksempel astma: inflammasjonsdermtoser (f.eks. psoriasis, dematitt herpetiformi, eksem, nekrotizing og kutan vaskulitt, bullous sykdom); allergisk rinitt og alergisk konjuktivitt; leddinflammasjon, som inkluderer artrtitt, reumatoid artritt og andre artritt-tilstander slik som reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella artritt, psoriatisk artritt og osteo-artritt. Forbindelsene også anvendelige ved behandling av kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD), akkutt synovitt, autoimmun diabetes, autoimmun enkefalomyelitt, kollitt, aterosklerose, perifer vaskulær sykdom, kardiovaskulær sykdom, multiple sklerose, restenose, mykarditt, B-celle lymfomas, systemisk lupus erytematosus, graft v vert sykdom og andre transplantat-assosiserte avvisningshendelser, kreft og tumorer (slik som kolorektal, prostata, bryst, tyroid, kolon og lungekreft) og inflammasjons bowelsykdommen. I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som tumor anti-angiogenetiske midler.

En særlig utførelsesform av anvendelser ifølge oppfinnelsen er forbehandling av astma.

En annen særlig utførelsesform av anvendelser ifølge oppfinnelsen er for behandling av psoriasis.

En annen særlig utførelsesform av anvendelser ifølge oppfinnelsen er for behandling av leddinflammasjon.

En annen særlig utførelsesform av anvendelser ifølge oppfinnelsen er for behandling av inflammasjons bowl sykdom.

En særlig utførelsesform av anvendelser ifølge oppfinnelsen er for behandling av kreft og tumorer.

Referanser heri til behandling er å forstå å inkludere profylaktis behandling så vel som behandling av etablerte tilstander.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer også innenfor sitt omfang farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved et hvilket som helst egnet hjelpemiddel. I praksis kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt administreres parenteralt, topisk, rektalt, oralt eller ved inhalering, særlig ved den orale ruten.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge vanlige fremgangsmåter ved anvendelse av en eller flere farmasøytisk akseptable adjuvanser eller eksipienter. Adjuvansene innbefatter blant annet fortynningsmidler, sterilt vanndig media og de forskjellige ikke-toksiske organiske løsemidler. Sammensetningene kan presenteres i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, vanndige løsninger eller suspensjoner, injiserbare løsninger, eleksirer eller sirupet, og kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen som består søtningsstoffer, smaksstoffer eller stabilisatorer for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater. Valget av vesikkel og innholdet av aktivt substans i vesikkelen blir generelt bestemt i henhold til løseligheten og de kjemiske egenskapene til den aktive forbindelse, den bestemte administrasjonsmodus og betingelser som må tas hensyn til ved farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienter slik som laktose, natriumcitrat, natriumkarbonat, dikalsiumfosfat og disintegrasjonsmidler slik som stivelse, algininsyre og visse kompleks silikater kombinert med smøremidler slik som magnesiumstearat, natrium laurylsulfat og talkum anvendes for fremstilling av tabletter. For å fremstille en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og høymolekylvekt polyetylenglykoler. Ved anvendelse av vanndige suspensjoner kan disse inneholder emulgeringsmidler eller midler som letter suspensjonen. Fortynningsmidler slik som sukkrose, etanol, poyetylenglykol, propylenglykol, glyserol og kloroform eller blandinger derav kan også anvendes.

For parenteral administrasjon blir emulsjoner, suspensjoner eller løsninger av produktet ifølge oppfinnelsen i vegetabilsk olje, for eksempel sesamolje, jordnøttolje eller oliven-olje, eller vandige organiske løsninger slik som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere slik som etyloleat så vel som sterile vandige løsninger av de farma-søytisk akseptable saltene anvendt. Løsningene av saltene av produktene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelig for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon. Vandige løsninger som også innbefatter løsninger av saltene i rent destillert vann kan anvendes for intravenøs administrasjon med den betingelse at deres pH blir passende justert, at de er tilfredsstillende bufferet og gir isotonisitet med en tilstrekkelig mengde glukose eller natriumklorid og at de er sterilisert ved oppvarming, bestråling eller mikrofiltrering.

For topisk administrasjon kan geler (vann eller alkoholbasert), kremer eller salver som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også inkorporeres i en gel eller matriksbase for applikasjon i et plaster, som vil muliggjøre en kontrollert frigivelse av forbindelsen gjennom den transdermale barrieren.

For administrasjon ved inhalering av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan disse løses eller suspenderes i en egnet bærer for anvendelse i en forstøver eller en suspensjon eller løsningsaerosol, eller kan absorberes eller adsorberes på en egnet fast bærer for anvendelse i en tørrpulverinhalator.

Faste sammensetninger for rektal administrasjon inkluderer suppositorier formulert ifølge kjente fremgangsmåter og som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Prosent aktiv ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres, og det er nødvendig at den utgjør en andel slik at en egnet dosering oppnås. Helt klart kan flere enhetsformer administreres ca. samtidig. Doseringen som anvendes vil bestemmes av legen, og avhenger av ønsket terapeutisk effekt, administrasjonsrute og varighet på behandlingen og tilstanden til pasienten. Hos voksne er dosene generelt fra ca. 0,001 til ca. 50, foretrukket ca. 0,001 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt per dag ved inhalering fra ca. 0,01 til ca. 100, foretrukket ca. 0,1 til 70, mer foretrukket 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt per dag ved oral administrasjon, og fra ca. 0.001 til ca. 10, foretrukket 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt per dag ved intravenøs administrasjon. I hvert bestemte tilfelle vil dosen bestemmes i henhold til faktorer spesielle for subjektet som behandles, slik som alder, vekt, generell helsetilstand og andre karakteristikker so kan influere effekten til det medisinske produkt.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres så hyppig som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten. Noen pasienter kan reagere raskt på en høyere eller lavere dose og langt lavere opprettholdelsesdoser kan finnes adekvat. For andre pasienter kan det være nødvendig med langtidsbehandlinger med 1 til 4 doser per dag, i henhold til de fysiologiske kravene til hver bestemte pasient. Generelt kan det aktive produktet administreres oralt 1 til 4 ganger daglig. Selvfølgelig vil det for noen pasienter være nødvendig å foreskrive ikke mer enn 1 til 2 doser per dag.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter som er ment fremgangsmåter anvendt derfor eller beskrevet i litteraturen, for eksempel de som er beskrevet av R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH publishers 1989.

I reaksjoner beskrevet i det følgende vil det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy, amino, imino, tio eller karboksygrupper hvor disse er ønsket i det endelige produktet, for å unngå uønsket deltagelse i reaksjoner. Vanlig beskyttende grupper kan anvendes ifølge standardpraksis, se for eksempel T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective grupper in Organic Chemistry" John Witey and Sons, 1991.

Forbindelsene med formel (I) hvori R<1>, R<2> og R<3> er som definert tidligere og X<1> er N eller CH kan fremstilles ved anvendelse eller tilpassing av fremgangsmåten beskrevet av Davis et al, Tetrahedron, 1992,48, s. 939-952, for eksempel:

(i) reaksjon mellom en forbindelse med formel (III):-

hvori R<2> og R<3> er som tidligere definert og X<1> er N eller CH, og en egnet base, s lik som litiumdiisopropylamin (eller butyllitium) i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran og en temperatur fra ca. -26°C;

(ii) behandling av det sorterende anionet med nitrilr med formel (IV):-

hvor R<1> er som definert tidligere ved en temperatur på ca. -15°C til ca. romtemperatur.

Denne fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<1> er eventuelt substituert N-metylindol-3-yl, R<2> og R<3> er hydrogen og X<1> er N eller CH.

Forbindelser med formel (I) hvori R<1>, R2, R<3> og X<1> er som tidligere definert, kan også fremstilles ved anvendelse eller tilpassing av fremgangsmåten beskrevet av Chang og Bag, J. Org. Chem, 1995,21, s. 7030-7032, for eksempel reaksjon mellom forbindelser med formel (V):- der R<1>, R2, R<3> og X<1> er som definert tidligere og X<2> er et halogen, foretrukket jodatom eller en triflatgruppe, og en borsyre med formel (VI):-

hvori R<1> er som definert tidligere. Denne koblingsreaksjonen blir vanligvis utført for eksempel under nærvær av en kompleksmetallkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfln)palladium(0) og natriumbikarbonat, i vandig dimetylformamid ved en temperatur opp til reflukstemperatur.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved mellomomdannelse av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Således kan for eksempel forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe fremstilles ved hydrolyse av de korresponderende estere. Hydrolysen blir vanligvis utført ved alkalisk hydrolyse og anvendelse av en base, slik som alkali-metallhydroksid, f.eks. litiumhydroksid, eller et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, under nærvær av en vandig/organisk løsemiddelblanding, ved anvendelse av organiske løsemidler slik som dioksan, tetrahydrofuran eller metanol, ved en temperatur fra ca. omgivelsestemperatur til ca. refluks. Hydrolysen av estrene kan også utføres ved syrehydrolyse ved anvendelse av en uorganisk syre slik som saltsyre under nærvær av en vandig/inert organiske løsemiddelblanding ved anvendelse av organiske løsemidler slik som dioksan eller tetrahydrofuran ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 80°C.

Som et annet eksempel kan forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe fremstilles ved syrekatalysert fjerning av tertbutylgruppen til de korresponderende tertbutylesteme ved anvendelse av standard reaksjonsbetingelser, for eksempel reaksjon med trifluoreddiksyre ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Som et annet eksempel kan forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe fremstilles ved hydrogenering av de korresponderende benzylesteme. Reaksjonen kan utføres under nærvær av ammoniumformat og en egnet metallkatalysator, for eksempel palladium, understøttet på en inert bærer slik som karbon, foretrukket i et løsemiddel slik som metanol eller etanol, og ved en temperatur på ca. reflukstemperatur. Reaksjonen kan alternativt utføres under nærvær av en egnet metallkatalysator, f.eks. platina eller palladium eventuelt understøttet på en inert bærer slik som karbon, foretrukket i et løsemiddel slik metanol eller etanol.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel

(I) som inneholder en -^(K^-NY1 Y<2>-gruppe fremstilles ved kobling av forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe med etamin med formel HNY1 Y2 for . å gi en amidbinding ved anvendelse av standard peptidkoblingsfremgangsmåter, for eksempel kobling under nærvær av 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uronium heksafluorfosfat og trietylamin (eller diisopropyletylamin) i tetrahydrofuren (eller dimetylformamid) ved romtemperatur. Koblingen kan også utføres ved reaksjon med forbindelser med formel (I) som inneholder en karboksygruppe med N-{(dimetyl-amino)(l H- l,2,3-tirazol[4,5-b]pyridin-1 -yl)metylen}-N-metylmetanaminium heksafluorfosfat N-oksid under nærvær av en egnet base, slik som diisoproyletylamin i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur på fra ca. romtemperatur, fulgt av reaksjon med et amin med formel HNY1 Y2 (ammoniumklorid kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I) som inneholder en -C(=0)-NH2-gruppe).

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel

(I) som inneholder en -CH20H-gruppe fremstilles ved reduksjon av der korresponderende forbindelsene med formel (I) som inneholder en -CHO eller -CO2R<7> (hvori R<7> er lavere alkyl)gruppe. For eksempel kan reduksjonen passende utføres ved hjelp av reaksjon med litiumaluminiumhydrid i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran,

ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til ca. reflukstemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel

(I) hvori R<1> er aryl eller heteroarylsubstituert med -CC^Me fremstilles ved:

(i) behandle forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy med N-fenyltrifluormetansulfonimid under nærvær av en egnet base, slik som trietylamin i et inert løsemiddel slik som diklormetan, ved temperatur på ca. -78°C; (ii) reaksjon mellom det resulterende triflatet og karbonmonoksid under nærvær av en egnet katalysator (f.eks. palladiumacetat), l,3-bis(difenyfosfln)propan, trietylain og metanol i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid, ved et trykk på ca. 1 atmosfære og en temperatur på ca. romtemperatur.

Denne fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<1> er 5-karboksymetyl-N-metyIindol-3-yl.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med SO2NY1 Y2 fremstilles ved: (i) behandle forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy, med N-fenyltrifluormetansulfonimid som beskrevet tidligere; (ii) behandle det resulterende triflatet med tertiærbutylmerkaptan under nærvær av natriumtertiærbutoksid, palladiumacetat, litiumklorid og R(+)-2,2'-bis(difenylfosfm)-l,r-binaftyl i et intert løsemiddel slik som toluen, og ved en temperatur på ca. 110-120°C; (iii) reaksjon mellom den resulterende forbindelsen med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -S'Bu og trifluoreddiksyre og kvikksølvacetat i et inert løsemiddel slik som toluen, og en temperatur på ca. romtemperatur fulgt av behandling med hydrogensulfid; (iv) reaksjon mellom de resulterende forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -SH og klor i vandig eddiksyre ved en temperatur på ca. romtemperatur; (v) reaksjon mellom de resulterende forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl

eller heteroaryl substituert med -S02C1, og et amin med formel HNY1 Y2.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med aryl (eller heteroaryl) fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy med N-fenyltrifluormetansulfonimid som beskrevet tidligere fulgt av reaksjon mellom det resulterende triflatet og en aryl (eller heteroaryl) borsyreester under nærvær av en egnet katalysator (f.eks. palladiumtetrakis(trifenylfosfin) og vandig natriumbikarbonat, i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur på ca. 120-150°C.

Som et annet eksempel påmellomomdanningsfremgangsmåten kan forbindelser med formel (I), hvori R<1> aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med metoksy og en Lewis syre slik som bortribromid i et inert løsemiddel slik som diklormetan, og ved temperatur på ca. 0°C til ca. romtemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsfremgangsmåten kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -OR<4> fremstilles ved alkylering av de korresponderende forbindelsene med formet (I) hvori R<1> aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy, med forbindelser med formel (VII):-

hvori R<4> er som tildigere definert og X<3> er halogen, foretrukket brom, atom eller en tosylgruppe ved anvendelse av standard alkyleringsbetingelser. Alkyleringen kan for eksempel utføres under nærvær av en base, slik som alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat), et alkalimetall alkoksid (f.eks. kaliumtertiærbutoksid) eller alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) i dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C. Alternativt kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -OR<4> fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med hydroksy og den passende alkohol med formel (VIII):-

hvori R<4> er som definert tidligere, under nærvær av triarylfosfin, slik som trifenylfosfin og et dialkylacetylendikarboksylat slik som diisopropylacetylendikarboksylat eller dimetylacetylendikarboksylat i et inert løsemiddel slik som toluen, og ved en temperatur på ca. romtemperatur. Denne fremgangsmåten er særlig egnet ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<1> er heteroarylsubstituert med -OR<4>.

Som et armet eksempel på omdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -OR<4>, hvor R<4> er propyl substituert med hydroksy, fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -OR<4>, hvor R<4> er propenyl og boran fulgt av reaksjon med halogenperoksid under nærvær av natriumhydroksid. Denne fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<1> er indolyl substituert med -OCH2CH(CH3)OH og -OCH2CH2CH2OH.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aryl eller heteroaryl substituert med -OR<4> hvor R<4> er en 1,3-dihydroksy-alkylengruppe, fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelsene hvor R<4> er alkylen og osmiumtetroksid under nærvær av 4-metylmorfolin N-oksid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et inert løsemiddel slik som aceton ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (Ia) hvori R<9> er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller alkyl substituer med

-C(=0)NYl y2, -Or6 -C(=0)-OR7, -NY* Y2 fremstilles ved alkylering av de korresponderende forbindelser med formel (Ia) hvori R<9> er hydrogen, med passende halid med formel (IX):-

hvori R<9> er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller alkyl substituert med -C(=0)NYl Y2, .QR<7>, -C(=0)-OR5, -NY<*>Y<2> og X4 er halogen, foretrukket brom, atom ved anvendelse av standard alkyleringsbetingelser for eksempel de som er beskrevet tidligere.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) som inneholder en -N(R6)-C(=0)-NY3 Y4 gruppe hvori R<6> og Y<3> begge er hydrogen og Y<4> er som definert tidligere fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelsene med formel (I) som inneholder en aminogruppe og et isocyanat med formel 0=C=NY<4> i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) som inneholder sulfoksidbindinger fremstilles ved oksidering av de korresponderende forbindelsene som inneholder S-bindinger. For eksempel kan oksideringen vanligvis utføres ved hjelp av reaksjon med en peroksysyre, for eksempel 3-klorperbenzosyre, foretrukket et inert løsemiddel, f.eks. diklormetan, foretrukket ved eller nær romtemperatur, eller alternativt ved hjelp av kaliumhydrogenperoksomonosulfat i et medium slik som vanlig metanol, bufret til ca. pH 4, ved temperaturer mellom ca. 0°C og romtemperatur. Denne sistnevnte fremgangsmåten er foretrukket for forbindelser som inneholder en syrelabil gruppe.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) som inneholder sulfonbindinger fremstilles ved oksidering av de korresonderende forbindelser som inneholder -S- eller sulfoksidbindinger. For eksempel kan oksideringen vanligvis utføres ved hjelp av reaksjon med en peroksysyre, f.eks. 3-kloperbenzosyre, foretrukket i et inert løsemiddel, f.eks. diklormetan foretrukket ved eller nær romtemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) som inneholder en cyanogruppe fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (I) som inneholder en -C(=0)-NH2-gruppe og fosfor-pentaklorid under nærvær av trietylamin. Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ved temperatur på ca. reflukstemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) som inneholder en tetrazolylgruppe fremstilles med reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (I) som inneholder en cyanogruppe og azidotributyltinn. Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert løsemiddel, slik somtulen ved en temperatur på ca. reflukstemperatur.

Som et annet eksempel på mellomomdanningsprosessen kan forbindelser med formel (I) hvori R<2> er fluor fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (I) hvori R<2> er hydrogen og metylmagnesiumbromid (i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på ca. 0°C) fulgt av reaksjon med 1-klormetyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorborat) ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. reflukstemperatur.

Det er å forstå at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde asymmetriske sentere. Disse asymmetriske sentrene kan uavhengig være enten R eller S konfigurasjon. Det er klart for fagmannen at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen også kan fremvise geometriske isomerer. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse inkluderer enkelt geometriske isomerer og stereoisomerer og blandinger derav, som inkluderer racemiske blandinger av forbindelser med formel (I) ovenfor. Slike isomerer kan separeres fra deres blandinger ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter, for eksempel kromatografiske teknikker og rekrystallisasjonsteknikker, eller de kan separat fremstilles fra passende isomerer av deres intermediater.

Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse kan syreaddisjonssalter av

forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved reaksjon mellom den frie basen og den passende syren, ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter. For eksempel kan syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles enten ved å løse opp den frie basen i vann eller vandig alkoholløsning eller andre egnede løsemidler som inneholder passende syre og isolere saltet ved fordamping av løsningen eller ved å

reagere den frie basen og syren i et organisk løsemiddel, i hvilket tilfelle saltet separeres direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av løsningen.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan regenereres fra saltene ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter. For eksempel kan morforbindelsen ifølge oppfinnelsen regenereres fra deres syreaddisjonssalter ved behandling med en base, for eksempel vandig natriumbikarbonatløsning eller vandig ammoniakkløsning.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan regenereres fra deres baseaddisjonssalter ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter. For eksempel kan morforbindelsen ifølge oppfinnelsen regenereres fra deres baseaddisjonssalter ved behandling med en syre, for eksempel saltsyre.

Forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på vanlig måte eller dannes i løpet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som solvater (f.eks. hydrater). Hydrater av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan vanligvis fremstilles ved rekrystallisasjon fra en vandig/organisk løsemiddelblanding ved anvendelse av organiske løsemidler slik som dioksan, tetrahydrofuran eller metanol.

Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse kan baseaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å reagere den frie syren med en passende base ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter. For eksempel kan baseaddisjonssaltene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles enten ved oppløsning av den frie syren i vann eller vanndig alkoholløsning eller andre egnede løsemidler som inneholder passende base og isolere salter ved fordamping av løsningen, eller ved å reagere den frie syren og basen i et organisk løsemiddel, i hvilket tilfelle saltet separeres direkte eller kan oppnås ved konsentrering av løsningen.

Utgangsmaterialene og intermediatene kan fremstilles ved anvendelse eller tilpassing av kjente fremgangsmåter, for eksempel fremgangsmåter som beskrevet i referanseeksemplene og deres nærliggende kjemiske ekvivalenter.

Forbindelsene med formel (IV) hvori R<1> er som definert tidligere kan fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (1):-

hvori R<1> er som tidligere definert, og hydroksylaminhydroklorid i et inert løsemiddel, slik som dimetylformamid ved en temperatur på ca. 150°C.

Forbindelser med formel (IV) hvori R<1> er representert ved formel (Ila), hvori R10 og p er som tidligere definert og R<9> er -C(=0)NYl Y2, -OR<4>, -C(=0)-0R7, -NY1 Y2, kan fremstilles ved alkylering av de korresponderende lH-indolene med formel (IV) hvori R<1> er representert ved formelen (Ila), hvori R10 og p er som tidligere definert og R<9> er hydrogen, med passende (eventuelt substituerQalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylhalid ved anvendelse av standard alkyleringsbetingelser. Alkyleringen kan for eksempel utføres under nærvær av en base slik som alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid i et inert løsemiddel, slik som dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. 100°C.

Forbindelser med formel (IV) hvori R<1> er 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl kan fremstilles ved:-

(i) reaksjon mellom piperidin-2-karboksylsyre og maursyre og eddiksyreanhydrid ved en temperatur på ca. romtemperatur; (ii) behandle det resulterende natrium-1 -formylpiperidin-2-karboksylat med 4-toluensulfonylklorid i en inert løsemiddel slik som diklormetan ved en temperatur på ca. romtemperatur; (iii) reaksjon med akrylnitril under nærvær av trietylamin ved en temperatur på ca.

romtemperatur.

Forbindelser med formel (1) hvori R<1> er som definert tidligere kan fremstilles ved formulering av forbindelser med formel (2):-

hvori R er som definert tidligere ved anvendelse av standard reaksjonsbetingelser, for eksempel anvendelse av Vilsmeier-Haack formyleringsreaksjon med fosforoksyklorid i dimetylformamid. Denne fremgangsmåten er særlig anvendelig for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor R<1> er eventuelt substituert N-metylindol-3-yl. Forbindelser med formel (V) hvori R<2>, R3 og X<1> er som tidligere definert og X<2> er et jodatom, kan fremstilles ved jodering av forbindelser med formel (3):- hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert. Joderingsreaksjonen kan vanligvis utføres ved anvendelse eller tilpassing av fremgangsmåte beskrevet av Saulnier and Gribble, J. Org. Chem., 1982,47, 1982, for eksempel ved behandling av forbindelser med formel (3) med iitiumdiisopropylamid i et intert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. -58°C, fulgt ved reaksjon av det resulterende anionet med jod. Denne reaksjonen blir vanligvis utført med indol NH beskyttet for eksempel med en tosylgruppe. Forbindelser med formel (3) hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved cyklisering av forbindelser med formel (4):- hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert. Cykliseringsreaksjonen kan vanligvis utføres under nærvær av et alkalimetallalkoksid slik som natriumetoksid i et inert løsemiddel slik som etanol, og ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. reflukstemperatur. Forbindelser med formel (3) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og R<2> er hydrogen som kan fremstilles ved cyklisiering av forbindelser med formel (5):-

hvori R<3> og X<1> er som definert tidligere. Cykliseringsreaksjonen blir vanligvis utført under nærvær av sodamid, i N-metylanilin og en temperatur fra ca. 120°C til ca. 200°C.

Forbindelser med formel (3) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og R<2> er metyl (eller Cu-alkyl eventuelt substituert med -Z<l>R<8>, hvori Z<1> og R<8> er som tidligere definert) kan fremstilles ved cyklisering av forbindelser med formel (6):- hvori R3 og X<1> er som tidligere definert, R11 er hydrogen (eller Ci-3-alkyl eventuelt substituert med -Z^<8>, hvori Z<1> og R<8> er som tidligere definert) og X<5> representerer et halogen, foretrukket et brom, atom, eller en triflatgruppe. Cykliseringen blir vanligvis utført under nærvær av en kompleks metallkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), et tertiært amin slik som trietylamin, og et triarylfosfin slik som trifenylfosfin i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur på ca. 60°C til ca. 120°C. Denne fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel (3) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert, X<1 >erNogR<2>erC-CH3.

Forbindelser med formel (3) hvori R<3>, R<2> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved:

(i) reaksjon mellom forbindelser med formel (7):

hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og X<6> er halogen, foretrukket jod, atom og acetylener med formel (8):-

hvor R<2> er som tidligere definert under nærvær av en kompleksmetallkatalysator slik som <*> i et inert løsemiddel som dimetylformamid ved en temperatur opp til ca. 100°C.

(ii) desilylering.

Forbindelser med formel (4) hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved en reaksjon mellom forbindelser med formel (9):-

Hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert og en blanding av maursyre og eddiksyre anhydrid.

Forbindelser med formel (5) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved reaksjon mellom de korresponderende forbindelser med formel (9) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og R<2> er hydrogen og trietylortoformat, under nærvær av en syrekatalysator slik som hydrogenklorid i etanol og ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til ca. reflukstemperatur.

Forbindelser med formel (6) hvori R<3>, R<11> og X<1> er som tidligere beskrevet og X<5> er et halogenatom kan fremstilles ved alkylering av forbindelser med formel 11) hvori R<3>, X<1 >og X<6> er som tidligere beskrevet med det passende alkenylhalidef med formel (10):-

hvori R<11> er som tidligere definert og X<7> er et halogen, foretrukket brom, atom. Alkyleringen blir vanligvis utført under nærvær av et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran, og en temperatur på ca. romtemperatur. Forbindelse med formel (7) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og X<6> er et bromatom kan fremstilles ved bromering av forbindelser med formel (11):-

hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert i dimetylsulfoksid.

Forbindelser med formel (7) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og X<5> er et jodatom som fremstilles ved jodering av forbindelser med formel (11) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert. Joderingen kan utføres ved anvendelse eller tilpassing av W-W.Sy, Synth. Comm., 1992,22 s. 3215-3219.

Forbindelser av formel (V) hvori R<1>, R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert og X<5> er en triflatgruppe som kan fremstilles ved reaksjon medllom en forbindelse med formel (12):-

Hvori R<2>, R3 og X<1> er som tidligere definert og triflik anhydrid under nærvær av Hunigs bse i et inert løsemiddel slik som diklormetan, og en temperatur ved ca. 0°C. Denne reaksjonen blir vanligvis utført med indol NH-beskyttet med for eksempel en tosylgruppe.

Forbindelsene med formel (12) hvori R<2>, R<3> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelser med formel (13):-

hvoriR<3>ogX<l>er som tidligere definert og metaklorperbenzosyre i et inert løsemiddel slik som diklormetan, og en temperatur på ca. 5°C. Denne reaksjonen blir vanligvis utført med indol NH beskyttet med for eksempel en tosylgruppe. Forbindelser med formel (13) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og kan fresmstilles ved reaksjon mellom forbindelser med formel (14):-

hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og litiumdiisoproylamid, i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran fulgt av reaksjon med dimetylformamid og ved en temperatur på ca. -78°C. Denne reaksjonen blir vanligvis utført med indol NH beskyttet med for eksempel en tosylgruppe.

Forbindelser med formel (14) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelser med formel (7) hvori R<3> og X<1> er som tidligere definert og X<6> er indo og trimetylsilylacetylen under nærvær av en kompleksmetallkatalysator slik som <*> fulgt av desilylering.

Forbindelser med formel (VI) hvori R<1> er som definert tidligere kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelser med formel (15):-

hvori R er som definert tidligere og X<8> er halogen, foretrukket brom, atom under nærvær av tributylborat og en egnet base slik som butyllitium i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran og en temperatur på ca. -100°C.

Forbindelser med formel (VI) hvori R<1> er som definert tidligere kan også fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (15) hvori R<1> er som definert tidligere og X<8> er en -HgOAc-gruppe med bor, i et intert løsemiddel som tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Forbindelser med formel (15) hvori R<1> eventuelt er substituert indol-3-yl og X<8> er et bromatom kan fremstilles ved reaksjon mellom eventuelt substituerte indoler og brom i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid og ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Forbindelser med formel (13) hvori R<1> er eventuelt substituert indol-3-yl og X<8> er en - HgOAc-gruppe kan fremstilles ved reaksjon mellom eventuelt substituerte indoliner og kvikksølvacetat i iseddiksyre ved en temperatur på ca. romtemperatur.

Foreliggende oppfinnelse er ytterligere eksemplifisert, men ikke begrenset til følgende illustrative eksempler og referanseeksempler.

400M Hz 'R kjernemagnetisk resonansspektra (NMR) ble tatt opp på en Varian Unity INOVA maskin. I det kjernemagnetiske resnansspekteret (NMR) er de kjemiske skift (5) uttrykt i ppm relativ til tetrametylsilan. Forkortelser har følgende signifikanser: s = singlet; d = dublett; t = triplett; m = multiplett; q = kvartet; dd= dublett av dubletter; ddd = dublett av doble dubletter.

Høyttrykks væskekromatografi retensjonstider (HPLC:R<T->verdier) ble bestemt ved:-

(i) Fremgansgmåte A, C18 Phenomenex (150 x 4,6 med mer) kolonne for anvendelse av gradient eluering med en blanding av acetonitril og vann med 0,1% triflureddiksyre som mobilfase (0-1 minutt 5% acetonitril; 1-12 minutter trinnvis opp til 95% acetonitril); 12-14,95 minutter 95% acetonitril; 14,95-15 minutter 0% acetonitril); eller Fremgangsmåte B, YMC ODS-AQ (2 x 50 mm) kolonne ved anvenelse av gradienteluering med en blanding av acetonitril og vann med 0,1% maursyre som mobilfase [95/5/0,1 % (A) til 5/95/9,1% (B)] og en strømningshastighet på 0,4 ml/minutt); eller Fremgangsmåte C, hvilken kolonne ?? kolonne ved anvendelse av gradienteluering med blanding av acetonitril og vann med 0,1% maursyre som mobilfase (955/0,1% vann/acetonitril/maursyre i 0,1 minutt lineær gradient til 5/95/0,1% vann/acetonitril/maursyre i 2 minutter og dette holdes i 3,5 minutter).

Tynnsjiktkromatografi (TCL) Rp-verdier ble bestemt ved anvendelse av Merck silikaplater.

EKSEMPEL 1

(a) 6- f 5- Metoksv- 1 - metvl- 1 H- indol- 3- vlV 5H- pvrrolor2J3 -blovrazin

En rart løsning av diisopropylamin (59,9 ml) i tetrahydrofuran (1400 ml) ble ved -15°C og under nitrogen behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (131 ml, 1,6M) i løpet av 25 minutter mens temperaturen ble holdt under -10°C. Etter røring i 30 minutter ble blandingen behandlet med metylpyrazin (26,8 g) i løpet av 15 minutter og deretter rørt i 1 time og behandlet med en løsning av 5-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3 - karbonitril [53 g, referanseeksempel 1 (a)] i tetrahydrofuran (600 ml) i 1 time mens temperaturen ble holdt under -10°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over 2 timer og stod over natten og ble deretter behandlet med vann (100 ml). Tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum og den resulterende blanding ble fordelt mellom etylacetat (500 ml) og vann (20 ml). De to sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ektrahert med etylacetat (200 ml). De kombinerte organiske forbindelsene ble vasket med vann (500 ml) og deretter fordampet. Residuet ble gjenstand for flash kromatografi på silika og eluert med en blanding med diklormetan og metanol (19:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (19,4 g) som et grått fast stoff.

Smeltepunkt: 270-272°C.

MS: 279 (MH<*>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 1- metylindol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(b)], ble det fremstilt 6-( l- metvl- lH-indol- 3- vlV5H- pvrorlof2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 264-266°C. [Elementanalyse:- C, 72.34; H, 4.68; N, 22.28%. Beregnet for Ci 5H12N4:- C, 72.56; H, 4.87; N, 22.57%]. (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 3-brombenzonitril, ble det fremstilt 6-( 3- bromfenvlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 247-249°C. MS: 276 (MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2- isobutylpyrazin og benzonitril, ble det fremstilt 7- isopropvl- 6- fenvl- 5H- pviTolof2. 3-blvrazin som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 216-218<6>C. MS: 238 (MH<+>). (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 4-brombenzonitril, ble det fremstil t 6- f4- bromfenvlV5H- pvrrolor2. 3- blpvrazin som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 326-329°C. MS: 276 (MH<+>). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(4-cyanofenyl)-l,3-dioksane (prepared as dercribed in US patent application No. 5750723 fOR example 3a), ble det fremstilt 6 -( 4 -\ 1. 31dioksan- 2- vl- fenvlVSH-pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 288-289°C. TLC: Rp = 0.34 (etylacetat/pentan: 1/1). (g) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(3-cyanofenyl)-l,3-dioksan (fremstilt som beskrevet i US patentnr.: 5750723 for eksempel 3a), ble det fremstilt 6-( 3-[ l. 31dioksan- 2- vl- fenyl)- 5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 205-206°C. [Elementanalyse:- C, 68.28; H, 5.46; N,15.02%. Beregnet for Ci 6H15N302:- C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94%]. (h) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2- kinolinkarbonitril, ble det fremstilt 2- fSH- pvrrolor2. 3- b] pvrazin- 6- vlVkinolin som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 293-295°C. MS: 247 (MH<+>). [Elementanalyse:- C, 72.76; H, 3.82; N,22.56%. Beregnet for CifiHtsNaC^:- C, 73.16; H, 4.09; N, 22.56%]. (i) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 3- isokinolinkarbonitril, ble det fremstil t 3-( 5H- pyrrolor2. 3- b1pvrazin- 6- vn- isokinolin som et grønt fast stoff, smeltepunkt 281-285°C. MS: 247 (MH<+>). (j) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 1- metyl-IH-indol-5-karbonitril [Referanseeksempel 2(c)], ble det fremstilt 6- fl- metvl-lH- indol- 5- vl1- 5H- Pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 260-265°C. MS: 249 (MH<+>). (k) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2- 6-dimetylpyrazin, ble det fremstilt 6-( 5- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- vlV2- metvl- 5H-pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, MS: 293 (MH<+>). lU NMR [(CD3)2SO]: 6 12.2-12.3 (1H, bred s); 8.54,8.56 (hver 1H, s); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 og 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91,3.87 og 2.57(hver 3H, s). (1) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 2,5-dimetylpyrazin og 1-metyl-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(c)], ble det fremstilt 3- metyl- 6- fl- metvl- lH- indol- 3- vlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pyrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 170-175°C. MS: 263 <MH<+>). (m) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende l-benzyl-5-metoksy-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(g)J, ble det fremstilt 6- fl- benzvl- S- metoksv- lH- indoi- 3- vlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff,

smeltepunkt 240-244°C. TLC: Rp = 0.5 (diklormetan/metanol: 19/1).

(n) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 1-metyl-lH-pyrroI-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(i)], ble det fremstilt 6- fl- metvl-lH- pyrrol- 3- vlV5H- pvnrolo[ 2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 211-213°C. MS: 199 (MH<+>).

(o) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karbonitril [Referanseeksempel 2(j)], ble det fremstilt 6- fl- metvl-lH- pvrrol- 2- vn- 5H- pvrrolor2. 3- blpvrazinsom et gult fast stoff, smeltepunkt 208-209°C. MS: 199 (MH<+>).

(p) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende indolizine-l-karbonitril [Referanseeksempel 5], ble det fremstilt 6- indolizin- l- vl- 5H-pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 224-225°C (med nedbryting). MS: 235 (MH<+>).

(q) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 3-metyl-mdolizine-l-karbonitril [Referanseeksempel 6], ble det fremstilt 6-f 3-met vi-indolizin- l- vn- 5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 233-235°C (med nedbryting). MS: 249 (MH<+>).

(r) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-5-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(k)], ble det fremstilt 6z n- metvl- 5- fenvl- lH- pvrrol- 3- vlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 221 -222°C (med nedbryting). MS: 275 (MH<+>).

(s) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 5,6,7,8-tetrahydro-indolizine-l-karbonitril [Referanseeksempel 8], ble det fremstilt 6^ f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- indolizin- 1 vlV5H- pwolo[ 2. 3- b] pvrazin som et gult fast stoff,

smeltepunkt 236-238°C (med nedbryting). MS: 239 (MH<+>).

(t) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 3- furonitril ble det fremstilt 6-furan-3-vl-5H-pvrrolo[2.3-b]pvrazin som et orange fast stoff. MS: 186.79 (MH<+>). TLC: Rp = 0.45 (diklormetan/metanol: 19/1).

(u) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 4-N,N-dimetylaminobenzonitril, ble det fremstilt dimetvl-[ 4- f5H- Pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin-6- vn- fenvn- amin som et gult fast stoff, smeltepunkt 297-298°C. MS: 239 (MH<+>). (v) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende etylpyrazin, ble det fremstilt 6-( 5- metoksv- 1 - metvl- lH- indol- 3- vlV7- metvl- 5H-pvrrolor2. 3- blpvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 243-244°C. HPLC (Metode A): Rt = 6.73 minutter.

(w) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4-tert-butylbenzonitril, ble det fremstilt 6- f4- tert- butvlfenvn- 5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff. LCMS: Rj=3.29 minutter; 252 (MH<+>).

(x) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 2-etylpyrazin og 4-tert-butylbenzonitril, ble det fremstilt 6-( 4- tert- butvlfenvlV7- metvl- 5H-pvrrolor2. 3- brovrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 213-214<e>,C. MS: 266(MH<+>).

(y) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 3,4-dimetoksy-benzonitril, ble det fremstilt 6-( 3. 4- dimetoksyfenvl)- 5H- pvrrolof2. 3-blvrazin som et gult/orange fast stoff, smeltepunkt 212-214°C. MS: 256 (MH<+>).

(z) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 2- etylpyrazin og 4-aminobenzonitril, ble det fremstilt 6-( 4- aminofenvl)- 7- metvl- 5H-pvrrolor2. 3- blpvrazin som et brunt fast stoff, smeltepunkt 330-332°C. MS: 225 (MH<+>).

(aa) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 4-(l-metyl)-etoksybenzonitril [Referanseeksempel 51], ble det fremstilt 6-[ 4- fl-metvnetoksvfenvn- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff. MS : 254 (MH<+>). HPLC (Metode B): Rx=1.64 minutter.

(ab) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende lH-5-cyano-l-metyl-2-metyltioimidazol [Referanseeksempel 52], ble det fremstilt^ f 1H- 1 - metvl- 2-( metvltioMmidazol- 5- vlV5H- pvrrolo[ 2. 3- blpvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 230°C. MS : 246(MH<+>).

(ac) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 3- cyano-1 -metyl-1 H-indazol [Referanseeksempel 56(a)], ble det fremstilt 6- fl- metvl-lH- indazol- 3- vlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff. MS: 250(MH<+>), 248 (MH-). H NMR [(CD3)2SO]: 8 12.5-12.6 (1H, bred s); 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, IH, J=8.1 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, lH);4.18(s, 3H).

(ad) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 3- cyano-l-metyl-4-fenyl-lH-pyrrol [Referanseeksempel 56(b)], ble det fremstilt 6- fl-metvl- 4- fenvl- lH- pvrrol- 3- vlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et fast stoff, smeltepunkt 195°C (med nedbryting). MS: 275 (MH<+>).

(ae) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4- fluORobenzonitril, ble det fremstilt 6-( 4- fluorfenvlV5H- pyrrolo[ 23- b1pvrazin som et

off-white fast stoff, <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 5 12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213(MH<+>).

(af) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4-metoksy-benzonitril, ble det fremstilt 6- f4- metoksvfenvlV5H- pvrroIo|' 2. 3- b1pvrazin som et off-white fast stoff, smeltepunkt 244-246°C. MS: 225 (MH<+>).

(ag) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4-(tertiært-butyl)benzonitril og 4-(pyrazinyl)-l-butene [Referanseeksempel 59] ble det fremstilt 6-[ 4- ftert- butvl') fenvn- 7- fpropenvIV 5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 207-208°C. MS: 292 (MH<+>).

(ah) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4-(metyltio)benzonitril ble det fremstilt 6- f4- metvltiofenvlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff. MS: 242 (MH<+>). <l>H NMR [(CD3)2SO]: 5 12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7.98 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H,s).

(ai) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 3-metoksybenzonitril ble det fremstilt 6-( 3- metoksvlfenvlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b'| pyrazin som et orange fast stoff, smeltepunkt 194-196°C. MS: 226 (MH<+>).

(aj) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-4-cyanopyrazole (fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av Yoshida i J.Het.Chem., 1995,32, s. 701) ble det fremstilt 6- f 1 - metvl- lH- pvrazol- 4- vn- 5H-pvrrolof2. 3- b1pvrazin som et orange fast stoff, smeltepunkt 232-234°C. MS: 200(MH<+>).

(ak) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-cyano-5-fenylpyrazole [Referanseeksempel l(k)] there was 6-( l- metyl- 5-fenvl- lH- pvrazol- 3- vlV5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et orange fast stoff, smeltepunkt 222-223°C. HPLC RT = 7.36 minutter.

(al) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 2-cyano-pyridin ble det fremstilt 6- fpvridin- 2- vlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pyra2in som et gult fast stoff, smeltepunkt 234-235°C. <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 5 8.71 (1H, d, J=4.1 Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.41 (1H, m); 7.36 (1H, s).

(am) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende 4-cyano-pyridin ble det fremstilt 6- fpvridin- 4- ylVSH- pvrrolof2. 3- blpvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 324-326°C. tø NMR [(CD3)2SO]: 8 8.69 (2H, d, J=7.1 Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H, s); 8.00 (2H, d, J=7.1 Hz); 7.47 (1H, s).

EKSEMPEL 2

(a) 3- r3- f5H- Pvrrolor2. 3- blpvrazin- 6- vn- indol- l- vn- propan- l- ol En løsning av 6-{l-[3-(fert-butyl-dimetylsilanyloksy)-propyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [29g, Referanseeksempel 3(a)] i tetrahydrofuran (500 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (144 ml, 1,0M). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann som ga et fast stoff som ble filtrert og deretter vasket med vann og tørket som ga tittelforbindelsen (17,5 g) som et gulbrunt fast stoff.

Smeltepunkt: 220-221°C.

MS: 293 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 6- {1 -[3-((etr-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-5-metoksy-1 H-indol-3-yl} -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Referanseeksempel 3(b)], ble det fremstilt 3-[ 5- metoksv- 3-( 5H-pviTolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- vD- indol- l- vll- propan- 1 - ol som et gult fast stoff, smeltepunkt 225-228°C. MS: 323 (MH<+>). TLC: Rp = 0.16 (diklormetan/metanol: 19/1). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 6- {1 -[2-(fert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-etyl]- lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Referanseeksempel 3(c)], ble det fremstilt 2- r3-( 5H- pvrrolof23- b1pwazin- 6- vlVindol-l- vll- etanol som et gult fast stoff, smeltepunkt 272-273°C. MS: 279 (MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 6- {1 - [2-(/er/-butyl-dimetyl-silanyloksy)-etyl] -5-metoksy-1 H-indol-3 -yl} -5H-pyrrolo-[2,3-b]pyrazin [Referanseeksempel 3(d)], ble det fremstilt 2 - f 5 -metoks v-3 - (5 H-pvrrolof23- b1pvrazin- 6- vlVindol- l- vll- etanol as a grey solid, smeltepunkt 270-273°C. MS: 309.43 (MH<+>).

EKSEMPEL 3

(a) 3- r3- fSH- Pvrroior2. 3- b1pvrazin- 6- vlVindol- l- vn- propvlamin En løsning av 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-ol [12g, Eksempel 2(a)] og karbontetrabromide (19.lg) i diklormetan (300 ml) ble ved omgivelsestemperatur behandlet med en løsning av trifenylfosfin (12,9 g) i diklormetan (100 ml) i løpet av S minutter. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og det faste stoffet ble vasket med små mengder diklormetan. Filtratet og vaskevannene ble fordampet som ga en brun gummi som ble blandet med flytende ammoniak (ca. 80 ml) i et forseglet trykkar og rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Karet ble deretter avkjølt i - 78°C og deretter forsiktig ventilert. Ammoniakken fordampet og residuet ble gjort til gjenstand for flash kromatografi på silika eluert med en blanding av diklormetan, metanol og konsentrert ammoniak (900:100:7, v/v/v) som ta tittelforbindelsen somm et gult fast stoff (3 g).

Smeltepunkt: 170°C.

<t>ø NMR [(CD3)2SO]: 5 8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10,7.64 (hver 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (hver 1H, td, J=7.1 og 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (2H, t, J=7.0 Hz); 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz); 1.89 (2H, kvintet, J=6.4 Hz). (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 3(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[5-metoksy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-ol [Eksempel 2(b)], ble det fremstilt 3- r5- metoksv- 3- f5H- Pvrrolor2. 3- blpvrazin- 6- vn- indol- l- vl1-ropvlamin som et gult fast stoff, smeltepunkt 95-100°C og 150-160°C. MS: 322 (MH<+>). TLC: Rp = 0.2 (diklormetan/metanol/konsentrert ammoniak: 900/100/7, v/v/v).

EKSEMPEL 4

N- f S- rS- CSH- Pvrrolo^. S- blpvrazin^- vlVindol- l - vll- propvll - acetamid

Acetylklorid (31 ul) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylamin [lOOmg, Eksempel 3(a)] og trietylamin (52.2ul) og diklormetan (20 mL) ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Etter røring i 24 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (): 1, v/v) som ga tittelforbindelsen (82 mg) som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 260°C.

MS: 334 (MH<+>).

EKSEMPEL 5

(a) 6- fl- f3- Morfolin- 4- vl- propvlVlH- indoi- 3- vl]- 5H- pvirrolor23- b1pvrazin En blanding av 3-[3-(5H-pyrrolo[2)3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propylbromide [250mg, Referanseeksempel 4], morfolin (0.5 mL), kaliumkarbonat (lOOmg) og kaliumjodid (2 krystaller) i etylmetylketon ble varmet til refluks i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur over 16 timer og deretter fordampet. Residuet ble flashkromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (9:1, v/v) som ga et gult glass som ble triturert med etylacetat og pentan som ga tittelforbindelsen (40 mg) som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 180-185°C.

MS: 362 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 5(a) ovenfor, men ved å anvende piperidin, ble det fremstilt 6- ri- f3- piperidin- l- vl- propvn- lH- indol- 3- vl1- 5H-pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et gult fast stoff, smeltepunkt 240°C. MS: 360 (MH<+>).

EKSEMPEL 6

6-( l- r3- fPvridin- 3- vlolcsvVpropvl1- lH- indol- 3- vll- 5H- pvrrolor2. 3- blpvrazin En løsning av diisopropylazodikarboksylate (269uM) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble dråpevis tilsatt over 2 minutter til en løsning av trifenylfosfin (359 mg) i tetrahydrofuran (2,5 ml) ved 0°C under en atmosfære av nitrogen. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 20 minutter ble blandingen behandlet md en løsning av 3-hydroksypyridin (65mg) i tetrahydrofuran (1 ml) i løpet av 1 minutt og deretter med en suspensjon av 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-oI [200mg, Eksempel 2(a)] i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur i løpet av 18 timer og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en

blanding av etylacetat og metanol (9:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (110 mg) som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 208-209°C.

MS: 370 (MH<+>).

EKSEMPEL 7

1 - Metvl- 3- f 5H- pvrrolor2 J- blnvrazin- 6- vn- 1 H- indol- 5- ol

En blanding av of 6-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [200mg, Eksempel l(a)] i hydrobromsyre (48%, 500 ul) og iseddiksyre (3 ml) ble varmet under refluks i 14 timer. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert ved tilsetting av mettet bikarbonatløsning. Det resulterende mørke faste stoffet ble filtrert og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (180 mg) som et svart fast stoff. Smeltepunkt: 289-290°C.

MS:264(MH<+>).

EKSEMPEL 8

6- f2- Klor- 5- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- vn- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin En løsning av 6-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in [lOOmg, Eksempel l(a)] i dimetoksyetanol (25 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (172 ul, 2,5M). Etter røring i 30 minutter ble blandingen behandlet med 4-toluensulfonylklorid (82 mg) og deretter varmet forsiktig til omgivelsestemperatur og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (19:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (45 mg) som et svart fast stoff.

MS: 313 (MH<+>). <»>H NMR [(CD3)2SO]: 5 12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8.21 (1H, d, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, 3=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9 og 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).

EKSEMPEL 9

(a) 3-( 5H- Pvrrolor2. 3- blpvrazin- 6- vn- benzaldehvd

En løsning av of 6-(3-[l,3]dioksan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [1.6g, Eksempel l(g)] i diklormetan (50 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Den

resulterende blandingen ble vannet til refluks i 6 timer og deretter avkjølt over natten og deretter fordampet. Residuet ble triturert med dietyleter som ga et gult fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat som ga tittelforbindelsen (0,6 g) som et gult krystallinsk fast stoff.

Smeltepunkt: 268-270°C.

[Elementanalyse:- C, 69.96; H, 3.92; N,18.69%. Beregnet for C13H9N3O:- C, 69.95; H, 4.06; N, 18.82%]. (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 9(a) ovenfor, men ved å anvende 6-(4-[ 1,3]dioksan-2-yl-fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Eksempel l(f)], ble det fremstilt 4- f5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- vn- benzaldehvdehvdrate som et gult fast stoff,

smeltepunkt >295°C. [Elementanalyse:- C, 67.57; H, 4.33; N,18.04%. Beregnet for Ci3H<q>N3OH20:- C, 67.23; H, 4.34; N, 18.09%].

EKSEMPEL 10

(a) r3-(' 5H- Pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- vlVfenvl1- metanol

En suspensjon av 3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd [0.4g, Eksempel 9(a)] i etanol (50 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (200 mg). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter behandlet med vann (10 ml) og deretter fordampet. Faststoff residuet ble behandlet med vann (50 ml) som ga et matt gult fast stoff som ble vasket med vann og deretter rekrystallisert fra metanol som ga tittelforbindelsen (0,35 g) som et gult krystallinsk fast stoff.

Smeltepunkt: 225-226°C.

[Elementanalyse:- C, 68.72; H, 4.73; N,18.44%. Beregnet for Ci3Hi 1N3O:- C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 10(a) ovenfor, men ved å anvende 4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-benzaldehyd [Eksempel 9(b)], ble det fremstilt [4^

( 5H- pviTolo[ 2. 3- b] pvrazin- 6- vl1- fenvn- metanol som et gult fast stoff, smeltepunkt 284-285°C. [Elementanalyse:- C, 68.61; H, 4.65; N.18.28. Beregnet for Ci3Hi iN30:- C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].

EKSEMPEL 11

6- f5- Metoksv- lH- indol- 3- vlV5H- Pvrrolor2. 3- b1pvrazin

I en avkjølt (-78°C) løsning av 6-(l-benzyl-5-metoksy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [50mg, Eksempel l(m)] i tetrahydrofuran (20 m 1) ble behandlet med flytende ammoniak (20 ml) og deretter med natrium (100 mg). Etter røring ved -78°C i 30 minutter ble reaksjonsblandingen varmet forsiktig til omgivelsestemperatur og deretter behandlet med vann (50 ml) og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat (50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen (14 mg) som et brunt fast stoff. Smeltepunkt: 268-271°C.

MS: 265.24 (MH<+>).

EKSEMPEL 12

2- f 5- Metoksv- 3-( 5H- pvrrolof 2. 3- b1pvrazin- 6- vlVindol- l - vil- 1 - morfolin- 4- vl- etanon En rørt løsning av 6-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [70mg, Eksempel 11] i tørr dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med natriumhydrid (21,6 mg, 60% dispersjon i mineralolje). Etter røring i 30 minutter ble blandingen vasket med en løsning av 4-(2-kloracetyl)morfolin (44.1 mg) i dimetylformamid (1 ml) og røring fortsatte i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (20 ml) og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat (30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen (55 mg) som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 263-267°C.

MS: 392.21 (MH<+>).

EKSEMPEL 13

(a) f5- Metoksv- 3- nH- pvrrolof2. 3- blpvirdin- 2- vl' >- indol- l- vl1- eddiksvre En blanding av {5-metoksy-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-l-yl}-eddiksyre etyleter [4.67g, Referanseeksempel 13(a)], metanol (250 mL) og og vandig kaliumhydroksid (5M, 25 ml) ble varmet under refluks i 7 timer. Metanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet ble behandlet med vann (20 ml) og pH til løsningen ble justert til 7 ved tilsetting av konsentrert saltsyre. Det resulterende gule faste stoffet ble filtrert og gjort til gjenstand for flash kromatografi på silika eluert med en blanding av etylacetat og metanol (7:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (1,69 g) som et hvitt fast stoff.

MS: 320(M-H<+>). HPLC (Metode A): Rj = 6.67 minutter.

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 4-metoksy-2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 2(1)] ble det fremstilt 4- metoksv- 2- f5- metoksv- l- metvl-lH- indol- 3- vn- lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin som et gyllent fast stoff, smeltepunkt 288-289°C. MS: 307(MH<+>). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 4-metoksy-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toIuen-^^ (Referanseeksempel 39) ble det fremstilt 4- metoksv- 2- f5- metoksv- lH- indol- 3- vfl- lH-pvrrolor2. 3- b1pvridin som et gyllent fast stoff, smeltepunkt 294-295°C. MS: 294(MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-2-(4-tertiært-butylfenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyri [Referanseeksempel 12(j)] ble det fremstilt 4-klor-2-f 4- tertiært- butvlfenvl' >- 1H-pvrrolo[ 2. 3- b') pvridin som et kremfarvet fast stoff. TLC: Rp = 0.71 (etylacetate/ heptan 1:1). <*>H NMR [(CD3)2SO]: 5 12.52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1 Hz); 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1 Hz); 6.96 (1H, s); 1.30 (9H, s). (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-1 -metyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-1 -(toluen-4-sulfonyl)l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 13(j)] ble det fremstilt 2-( 5- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3-yl)- 5- fenyl- lH- pvrrolor2. 3- b] pvridin som et kremfarvet fast stoff, smeltepunkt 240-242°C. MS: 354 (MH+).

EKSEMPEL 14

(a) 2- ( r5- Metoksv- 3- f 1 H- pvrrolor2. 3- b1p vridin- 2- vlVindol- l - vil- 1 - morfolin- 4- vl 1 - etanon

En suspensjon av [5-metoksy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-indol-l-yl]-eddiksyre [60mg, Eksempel 13(a)] i tørr dimetylformamid (7 ml) ble behandlet med <*> . Etter røring ved romtemperatur i 30 minutter ble morfolin (18 ul) tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 12 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet ble suspendert i mettet natrium bikarbonatløsning. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (10 mg) som et fiolettfarget fast stoff.

Smeltepunkt: 243-247°C.

MS: 391 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1-[ l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm^^

syre [Eksempel 15 (c )] og ammoniumklorid, ble det fremstilt l-[ l- metvl- 3- flH-pmolo[ 23- b1pvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vloksvl- cvklobutanlcarboksvlsvre amid som et gyllent lilla fast stoff, smeltepunkt 267-268°C. MS: 361 (MH<+>). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1-[ 1-røetyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin^ syre [Eksempel 15 (c)] og metylamin, ble det fremstilt 1 -[ l- metvl- 3- nH- pvrrolof2. 3-b 1pyridin- 2- ylVlH- indol- 5- vloksy1- cyklobutankarboksvlsvre metylamid som et gyllent lilla fast stoff, smeltepunkt 249-250°C. MS: 375 (MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15 (d)] og metylamin, ble det fremstilt 1 - metvl- 3-( lH- pvrrolo[ 2. 3- blpvridin- 2- vl1- lH- indol- 5-karboksvlsvre met<y>lamid som et blek orange fast stoff, smeltepunkt 186°C. MS: 304

(MH<+>).

(e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15 (d)] og etanolamin, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- dH- pviTolor2. 3- b1pvridin- 2- vlV 1 H- indol- 5-karboksvlsvre ( 2- hvdroksvetvlVamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 256-257°C. MS: 335 (MH<+>). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15 (d)] og 2-aminoetyl morfolin, ble det fremstilt l- metyl- 3- flH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin- 2- ylV 1 H- indol- 5- karboksvlsvre f2- morfolin- 4- vl- etyl)- amid som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 268-270°C. MS: 404 (MH<+>). (g) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pynolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15 (d)] og p-alaninamid, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f 1 H- pvrrolor2, 3- b1pvridin- 2- vlVlH- indol-5- karboksvlsvre f2- karbamovletvlVamid som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 286-288°C.MS: 362 (MH<+>). (h) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15 (d)] og dietanolamin, ble det fremstilt l- metvl- 3- flH- pvrrolor2. 3- blpvridin- 2- vlVlH- indol-

5- karboksylsvrebis- f2- hydroksvetvlVamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 230-232°C.MS: 379 (MH<+>).

(i) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5-karboksylsyre [Eksempell5 (d)] og ammoniumklorid, ble det fremstilt 1 - metvl- 3-( 1 H- pvrrolof 2. 3- b1pvridin- 2- yl)- 1H-indol- 5- karboksvlsvre amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 330-332°C. MS: 291

(MH<+>).

(j) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempell5 (d)] og tris(hydroksymetyl) aminometan, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f 1 H- pvrrolo[ 2. 3-b"| p vridin- 2- vlV 1 H- indol- 5- karboks vtsvre ( 2- hvdroksv- 1. 1 - bis- hvdroksymetvl- etyD-amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 205-206°C. MS: 395 (MH<+>).

(k) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre[Eksempell5(d)] og 2-amino-2-metyl-l, 3-propandiol, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f lH- pyrrolo[ 2. 3-blpvridin- 2- vl')- lH- indol- 5- karboksvls vre f 2- hvdroksv- 1 - hvdroksvmetvl- 1 - metvl- etvl V amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 180-182°C. MS: 379 (MH<+>). (1) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempell5 (d)] og 3-amino-l, 2-propanediol, ble det fremstilt l- metvl- 3-( lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2-vlVlH- indol- 5- karboksvlsvre f2. 3- dihvdroksv- propvn- amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 171-172°C. MS: 365 (MH<+>). (m) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempell5 (d)] og 2-amino2-metyl-l-propanol, ble det fremstilt l- metvl- 3- flH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2-vn- lH- indol- 5- karboksvlsvref2- hvdroksv- l. l- dimetvl- etvn- amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 161-162°C. MS: 365 (MH<+>).

(n) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempell 5 (d)] og serinol, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f 1 H- nvrrolor23- b1pvridin- 2- vlV 1 H- indol- 5-

karboksvlsyre ( 2- hvdroksv- 1 - hvdroksvmetvl- etvn- amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 178-179°C. MS: 365.41 (MH<+>).

(o) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksylsyre [Eksempel 15(g)] og 3-amino-propionamid hydrochlORide, ble det fremstilt 1- metvl- 3-( lH- pvrrolo[ 2. 3-b lpvridin- 2- vlV 1 H- indol- 6- karboksvlsvre ( 2- karbamovletvlVamid som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 277-280°C. MS: 362 (MH<+>).

(p) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksylsyre [Eksempel 15(g)] og etanolamin, ble det fremstilt 1 - metvl- 3-( 1 H- pyrrolof2. 3- b] pvridin- 2- yl)- 1 H- indol- 6-karboksylsvre f2- hvdroksvetylVamid som et brunt fast stoff, smeltepunkt 264-267°C. MS: 335 (MH<+>).

(q) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksyIsyre [Eksempel 15(g)] og lH-[l,2,4]triazol-3-ylamin, ble det fremstilt l- metvl- 3- flH- pvrrolof2. 3- b1pvridin- 2-vlVlH- indol- 6- karboksvlswe HH- r 1. 2. 41triazol- 3- vlVamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 343-345°C. MS: 358 (MH<+>).

(r) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboksylsyre [Eksempel 15(g)] og serinol, ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f 1 H- pvrrolor2. 3- b1ovridin- 2- vn- lH- indol- 6-karboksvlsvre ( 2- hvdroksv- 1 - hvdroksvmetvletvlVamid som et lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 247-249<0>C. MS: 365 (MH<+>).

(s) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og 2-amino-2-metyl 1 -propanol ble det fremstilt 1 -metvl-3-C 5H- pvrrolo[ 2. 3- blpvrazin- 6-vl1- lH- indol- 5- karboksvlsvref2- hvdroksv- l. l- dimetvl- etvn- amid som et gult fast stoff, smeltepunkt 210-214°C. MS: 364(MH<*>).

(t) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrroIo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionsyre [Eksempel 25(a)] og metylamin, ble det fremstilt 3- f6-( 4- tert- butvlfenvl- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 7- vn- N-metvroropionamid som et off-white fast stoff, smeltepunkt 222-228°C. MS: 337 (MH<+>).

(u) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrroIo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionsyre [Eksempel 25(a)] og dimetylamin, ble det fremstilt 3-[ 6- f4- tert- butvlfenvl- 5H- pviTolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vl1-N. N- dimetvlpropionamid som et off-white fast stoff, smeltepunkt 203-204°C. MS: 351

(MH<+>).

(v) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l H-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og 2-metoksyetylamin, ble det fremstilt 1 -metvl-3-(5H-pvrrolof2.3-b 1pvrazin- 6- vlVlH- indol- 5- karboksvlsyre 2- metoksvetvlamid som et orange fast stoff, MS: 350(MH<+>). HPLC (Metode C): Rt=1.27 minutter.

(w) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende ing l-metyl-3-(5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og 2-thien-2-yletylamin, ble det fremstilt l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre 2-thien-2-yletylamid som et gult fast stoff. MS: 402(MH<+>). HPLC (MetodeC): Rt=1.45 minutter.

(x) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-karboksylsyre [ 15(i)] og 2-fluoretylamin, ble det fremstilt l- metvl- 3- f5H- pvrrolor2J- b1pvra2in- 6- vn- lH-indol- 5- karboksvlsvre 2- fluoretvlamid som et orange fast stoff. MS : 338^11<*>). HPLC (MetodeC): Rx=1.30 minutter.

(y) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og alaninetyleter hydroklorid, ble det fremstilt l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre 2-karboetoksyetylamid som et orange fast stoff. MS : 392(MH+). HPLC (Metode C): RT=1.38 minutter.

(z) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og serinmetyleterhydroklorid, ble det fremstilt l-metyl-3-(5H-pym)lo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre(hydroksymetyl^ metylamid som et orange fast stoff. MS : 394(MH<+>). HPLC (MetodeC): Rf-1.24 minutter.

(aa) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-l H-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og etanolamin, ble det fremstilt l-metylO-(5H-pym>lo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre 2-hydroksyetylamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 171-173°C (med nedbryting). MS : 336 (MH<+>).

(ab) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og metylamin, ble det fremstilt l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre metylamid som et beige fast stoff, MS : 304(MH<+>). NMR 'H : ? solvent: 8 8.64 (1H, bred s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8.27(d, 1H, J=2.4 Hz);

8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.82(dd, 1H, J=1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).

(ac) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) above but l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og dimetylamin, ble det fremstilt l-metyl-3-(5H-pyrroIo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre dimetylamid som et gult fast stoff, MS: 320(MH). NMR 'H : ? solvent: 8 8.26 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.18 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.62(d, J=8.1 Hz); 7.372 (dd, 1H, J= 1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).

(ad) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og morfolin, ble det fremstilt ri- metvl- 3- f5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin-6- vn- lH- indol- 5- vl1 morfolin- 4- vl ketone som et gult fast stoff, MS: 362(MH<+>).

(ae) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og 4-hydroksypiperidin, ble det fremstilt 4-hydroksy-[l-[l-metyl-3-

(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol^ som et gult fast stoff, MS: 376(MH<+>), 398(MNa<+>).

(ai) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende 3-[ l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionsyre [Eksempel 15(1)] og metylamin, ble det fremstilt 3-[l-metvl- 3-( 5H- pviTolo[ 23- b1pvrazin- 6- vlVlH- indol- 5- vllkarbonvlaminopropion^ metvlamid som et gult fast stoff. MS : 377 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rx=1.20 minutter.

(ag) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14 (a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-karboksylsyre [Eksempel 15(i)] og 3-hydroksypropylamin, ble det fremstilt l- metvl- 3-( 5H-pvrrolo[ 2. 3- b] pyrazin- 6- vn- 1 H- indol- 5- karboksylsvre 3- hydroksvpropvlamid som et gult fast stoff. MS : 350 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rx=1.22 minutter.

(ah) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-7-yl}propionsyre [Eksempel 25(b)] og metylamin, ble det fremstilt 3- i 6- f4- f 1 - metvnetoksvfenvl1- 5H- pvrrolor2J-blpvrazin- 7- vnpropionsvre metvlamid som et gult fast stoff, MS: 339 (MH<+>). HPLC (MetodeC): Rr=1.49 minutter.

(ai) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre [Eksempel 25(d)] og metylamin, ble det fremstilt 3- r6- f4- metoksyfenylV5H- pvrrolo[ 2. 3- b] pvrazin- 7-vnpropionsvre metvlamid som et off-white fast stoff. <l>R NMR [(CD3)2SOj: 5 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,lH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H) 2.5(s,3H). MS:310(MH<+>).

(aj) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre [Referanseeksempel 25(b)]og ammoniumklorid, ble det fremstilt 3-( 6- f4- fl-metvnetoksvfenvl1- 5H- Pvrrolor2. 3- blpvrazin- 7- vl} propionamid som et hvitt fast stoff. MS: 325 (MH<*>). HPLC (Metode C): Rr=1.44 minutter.

(ak) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{6-(4-hydroksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre [Eksempel 30] og

ammoniumklorid, ble det fremstilt 3-( 6-( 4- hv( lroksvfenylV5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin- 7-vliproDionamid som et hvitt fast stoff. MS: 283 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rr=2.18 minutter.

(al) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionsyre [Eksempel 25(c)] og metylamin, ble det fremstilt 3-[ 6-( 4- fluorfenvn- SH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7-vllpropionsvre metylamid som et off-white fast stoff. <*>H NMR [(CD3)2SO]: 8 12.5 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d.lH), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH<+>).

EKSEMPEL 15

(a) ri- Metvl- 3- flH- pvrrolor23- b1pvridin- 2- vll- lH- indol- 5- vloksv1- eddiksvre En løsning av {l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-y!oksy}-eddiksyre etyleter [500mg, Referanseeksempel 15(b)] i metanol (25 ml) ble behandlet med kaliumhydroksid (5N, 3 ml) og deretter vannet til refluks i 16 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble behandlet med vann (10 ml). PH til denne blandingen ble redusert til 7 ved tilsetting av eddiksyre og det resulterende farveløse faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket som ga tittelforbindelsen (170 mg) som et farveløst faststoff.

Smeltepunkt: >300°C.

MS: 322 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b3pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksyj-propionsyre etyleter [Referanseeksempel 15(c)], ble det fremstilt 3-[ l- metvl- 3-( lH- pvrrolor2. 3- b] pvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vloksv1- propionsvre som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 177-178°C. MS: 336 (MH<+>).

(c ) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende 1 - {l-metyl-3-[ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksyj-cyklobutankarboksylsyre etyleter [Referanseeksempel 15(d)], ble det fremstilt

1 - f 1 - metvl- 3- f lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5- vloksv1-cvklobutankarboksvlsvre som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 168-169°C. MS: 362

(MH<+>).

(d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfony0^ karboksylsyre metylester [Referanseeksempel 19(a)], ble det fremstilt l-metvl-3-dH-pyrrolof2. 3- b1pvridin- 2- vlV 1 H- indol- 5- karboksvlsvre som et gult fast stoff,

smeltepunkt >300°C. MS: 291 (MH<+>).

(e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-o [Referanseeksempel 14(a)], ble det fremstilt l- metvl- 3-( lH- pyirolof2. 3- b1pvirdin- 2- vl1-lH- indol- 5- ol som et gult fast stoff, smeltepunkt 199-200°C. MS: 264 (MH<+>). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende 1 - {1 -(cyklobutankarboksylsyreetyleter)-3-[ l-(toluen-4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l H-indol-5-yloksy} -cyklobutankarboksylsyreetyleter [Referanseeksempel 23(d)], ble det fremstilt 1- fl-( cvklobutankarboksvlsvreV3-[ 1H-pviTolof23- b1pvridin- 2- vll- lH- indol- 5- vloksvl- cvklobutankarboksvlsvre som et gult fast stoff, smeltepunkt 240 °C (med nedbryting). MS: 444 (MH"). (g) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyiTolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboksylsyre metylester [Referanseeksempel 13(g)], ble det fremstilt l- metyl- 3-( lH-pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vl')- lH- indol- 6- karboksvlsvre som et gult fast stoff, smeltepunkt 359-361 °C. MS 292 (MH<+>). (h) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende 3- {1 -metyl-3-[ l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl} - propionsyre etyleter [Referanseeksempel 38(a)], ble det fremstilt 3- ri- metvl- 3- nH-pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5- vl1- propionsvre som et gult fast stoff, smeltepunkt 268-270°C. MS320(MH<+>). (i) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende metyl 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-6-yl)- lH-indol-5-karboksylate [Referanseeksempel 19(b)] ble det fremstilt l- metvl- 3-( 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- ylV lH- indol- 5- karboksvlsvre som et brunt fast stoff, smeltepunkt 350<*>0. HPLC (METODE A):: RT = 5.85 minutter. (j) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15 (a) ovenfor, men ved å anvende [2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoksy]-eddiksyre etyleter [Eksempel 27], ble det fremstilt [ 2- metoksv- 5-( 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- vlVfenoksy1eddiksvre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 330-332°C. MS: 300 (MH<*>). (k) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15 (a) ovenfor, men ved å anvende etyl3-[2-dimetylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-6-yl)fenyl]propionate [Referanseeksempel 38(b)], ble det fremstilt 3-[ 2- dimetvlamino- 5-( 5H- pyrrolof2. 3-b 1pvrazin- 6- vlVfenvl] propionsvre som et orange fast stoff, smeltepunkt 269-271°C. MS: 311 (MH*). (1) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 15 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yi)- lH-indol-5-karboksylsyre 2-karboetoksyetylamid [Eksempel 14(y)] og natriumhydroksid, ble det fremstilt 3-[l-metyl-3-(5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionsyresom et orange fast stoff (35mg). MS: 364(MH<+>). HPLC (Metode C): Rt=1.24 minutter.

EKSEMPEL 16

(a) 2- f 1 - Metvl- 3- f 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vlV lH- indol- 5- vloksvl- etanol En løsning av {l-metyl-3-[l-(toIuen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-eddiksyre etyleter [120mg, Referanseeksempel 15(b)] i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med litiumalumniumhydrid (1,0M løsning i tetrahydrofuran, 50 ul) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og deretter rørt i 3 timer og deretter forsiktig helt over i vann (75 ml). Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (25 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (75 ml) og deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet som ga tittelforbindelsen (45 mg) som et fargeløst fast stoff.

Smeltepunkt: 209-210°C.

MS: 308 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16(a) ovenfor, men ved å anvende 3- {1 -metyl-3-[ l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1 H-indoI-5-yloksyj-propionsyre etyl ester [Referanseeksempel 15(c)], ble det fremstilt 3-[ l- metvl-3- flH- Pvrrolo[ 23- blpvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vloksy1- propan- l- ol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 164-165°C. MS: 320 (MH<+>). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16(a) ovenfor, men ved å anvende 1 - {1 -metyl-3-[ 1 -(toluen-4-sulfbnyl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]- lH-indol-5-yloksyj-cyklobutankarboksylsyre etyl ester [Referanseeksempel 15(d)], ble det fremstilt f 1 -\ 1 - metvl- 3-( lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5- vloksv1-cvklobutvU- metanol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 144-146°C. MS: 348 (MH<+>). HPLC (Metode A): Rj = 6.37 minutter. (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16(a) ovenfor, men ved å anvende (6-fenyl-5H-pynlo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-eddiksyre [Referanseeksempel 35], ble det fremstilt 2- f6- fenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b] pvrazin- 7- vn- etanol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 201-202°C. MS: 348 (MH<+>). HPLC (Metode A): RT = 6.37 minutter. [Elementanalyse:- C, 70.68; H, 5.77; N,17.44%. Beregnet for C13H11N3O:- C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56%]. (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16 (a) ovenfor, men ved å anvende [2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-fenoksy]-eddiksyre etyl ester [Eksempel 27], ble det fremstilt 2- r2- metoksv- 5- f5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 6- vn- fenoksv1- etanol som et gult fast stoff, smeltepunkt 203-205°C. MS: 286 (MH<*>). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16 (a) ovenfor, men ved å anvende etyl 3-[2-dimetylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionate [Referanseeksempel 38(b)], ble det fremstilt 3- r2- dimetvlamino- S-(' 5H- pvrrolor2. 3-blpvrazin- 6- vlVfenvn- propan- l- ol som et gult fast stoff, smeltepunkt 203-204°C. MS: 297(MH<+>). (g) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 16 (a) ovenfor, men ved å anvende 3-{6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre [Eksempel 25(b)] ble det fremstilt 3- f6- f4- f 1 - metvnetoksvfenvl1- 5H- Pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 7-

vUroanol som et gult fast stoff (7mg). MS: 312 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rx=2.9 minutter.

EKSEMPEL 17

(a) 2- f 5- Metoksv- 1 -metvl- 1 H- indol- 3- vlV 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin En løsning av of 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [1.45g, Referanseeksempel 13(b)] i metanol (100 ml) ble behandlet med kaliumhydroksid (SN, 15 ml) og deretter varmet til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordampet Residuet ble behandlet med vann (150 ml) og det resulterende faste stoffet ble filtrert og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (0,75 g) som et gyllenbrunt faststoff.

Smeltepunkt: 226-227°C.

MS: 278 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyiTolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-propane-l,2-diol [Referanseeksempel 16], ble det fremstilt 3- fl- metyl- 3- flH-pvrrolof2. 3- b1pvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vloksv]- propane- 1. 2- diol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 202-203°C. MS: 338 (MH<+>). (c ) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-propan-l-ol [Referanseeksempel 17], ble det fremstilt 3- ri- metvl- 3-( lH-pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vlV 1 H- indol- 5- vloksvl- propan- 1 - ol som et gult fast stoff, smeltepunkt 192-193°C. MS: 322 (MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-propan-2-ol [Referanseeksempel 17], ble det fremstilt 3- ri- metvl- 3-( lH-pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- 1 H- indol- 5- vloksvl- propan- 2- ol som et gult fast stoff, smeltepunkt 201-202°C. MS: 322 (MH<+>). (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[l-metyl-5-(l-trimetylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 20], ble det fremstilt 2- fl-

metvl- 5-( 2H- tetrazol- 5- vlV1 H- indol- 3- vll- 1 H- pvrorlor2. 3- bin vridin som et gult fast stoff, smeltepunkt 303°C.MS: 316 (MH<+>). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[l-metyl-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-ylVm pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 21], ble det fremstilt 2-[ 1 -metvl-5-(2-metvl-2H4e1razol- 5- vlVlH4ndol- 3- vl1- lH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin som et beige fast stoff,

smeltepunkt 299-300°C (med nedbryting). MS: 330 (MH<+>).

(g) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[l-metyl-5-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 21], ble det fremstilt 2-[ 1 - metvl- 5- f 1 - metvl-lH- tetrazol- 5- vlVlH- indol- 3- vl]- lH- pvrrolo|' 23- b1pvridin som et beige fast stoff,

smeltepunkt 286-289°C (med nedbryting). MS: 330 (MH<+>).

(h) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -[ l-metyl-3- {(1 -(toluen-4-sulfonyl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl} -lH-indol-5-yl]-etanon [Referanseeksempel 22], ble det fremstilt 1 - f 1 -metvl-3-( 1 H- pvrrolo[ 2. 3-blpvridin- 2- vlV 1 H- indol- 5- vl>etanon som et beige fast stoff, smeltepunkt 210°C (med nedbryting). MS: 290 (MH<+>). (i) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5,6-dimetoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-l -(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin.[Referanseeksempel 13(d)], ble det fremstilt 2-( 5. 6- dimetoksv- l- metvl- lH-indol- 3- vlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin som et beige fast stoff, smeltepunkt 283-285°C (med nedbryting). MS: 308 (MH<+>).

(j) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende (S)-3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfo^^ yloksy}-propane-l,2-diol [Referanseeksempel 24(a)], ble det fremstilt ( SV3- r 1- metvl- 3-flH- pvrfolof23- b1pyridin- 2- vlVlH- indol- 5- vloksv1- propane- 1. 2- diol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 182-185°C. MS: 338 (MH<+>).

f

(k) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende (R)-3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonylH yloksy}-propane-l,2-diol [Referanseeksempel 24(b)], ble det fremstilt ( RV3-[ l- metvl-3- nH- pvrrolo[ 2J- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5- vloksv1- propane- 1. 2- diol som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 153-156°C. MS: 338 (MH<+>). (1) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 245-(2-metoksy-l-metyl-etoksy)-l-metyl-lH-indol-3-yl]4-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 25], ble det fremstilt 2-f5-C2-metoksv- 1 - metvl- etoksvVl - metvl- 1 H- indol- 3- vl]- lH- pwolor23- b] pvridin som et gult fast stoff, smeltepunkt 150-151°C. MS: 336 (MH<+>). (m) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[l -metyl-5-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-1 H-indol-3-yl]-l -(toluen-4-sulfonyl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 27], ble det fremstilt 2- [ 1 - metvl- 5 - f 5 - metvl-f 1. 2. 41oksadiazol- 3- vlVl H- indol- 3- vll- 1 H- pvrrolof 2. 3- b] pvridin som et kremfarvet fast stoff, smeltepunkt 290-294°C. MS: 330 (MH<+>).

(n) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende (S)-3-{6-metolesy-l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfo^^ indol-5-yloksy}-propane-l,2-diol [Referanseeksempel 24(c )], ble det fremstilt ( Sl- 3-[ 6-metoksv- 1 - metvl- 3- d H- nvrrolof 2. 3- b1pvridin- 2- vlt- l H- indol- 5- vloksvl- propane- 1 . 2-diol som et kremfarvet fast stoff, MS: 368 (MH+). HPLC (Metode A): Rj 5.81 minutter.

(o) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-hydroksy-6-metoksy-1 -metyl- lH-indol-3-yl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin_[Referanseeksempel 28], ble det fremstilt 6- metoksv- l- metvl- 3-( lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5- ol som et brunt fast stoff, MS: 294 (MH<+>). HPLC (Metode A): Rp 6.37 minutter.

(p) . Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-4-fen^ bjpyridin [Referanseeksempel 2(m)] ble det fremstilt 2- f5- metoksv- l - metvl- 1 H- indol- 3-vn- 4- fenvl- lH- pvrrolor2. 3- b1pvridinsom et gult fast stoff. lH NMR [(CD3)2SO]; 8 11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz); 7.17(1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8,1.9 Hz); 6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).

(q) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[5-(pyridin-4-yl)- 1-metyl- lH-indol-3-yl]-l -(toluen-4-suIfonyl)- lH-pyrroIo[2,3-b]pyridin (Referanseeksempel 60) ble det fremstilt 2- f 1 - metvl- 5-( pvridin- 4- vD- lH-indol- 3- vl1- 4- lH- pvrrolor2. 3- blpvridin som et gult fast stoff, smeltepunkt 325-330<*>0..

<l>H NMR [(CD3)2SO]; 8 8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).

(r) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril [Referanseeksempel 13(h)] ble det fremstilt 2- f5- metoksv- 1 - metvl- 1H-indol- 3- vlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 4- karbonitril som et orange fast stoff, smeltepunkt 304-305°C. 'H NMR [(CD3)2S03:8 12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).

(s) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 17(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 13(i)] ble det fremstilt 4- klor- 2- f5- metoksv- 1 - metvl- 1H-indol- 3- vlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin som et gyllen fast stoff, smeltepunkt 250-252°C. MS: 312 (MH<*>).

EKSEMPEL 18

l- Metvl- 3- flH- Pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vlamin

En rørt løsning av [l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l H-indol-5-yl]-karbaminsyre tert-butylester [0.2g, Referanseeksempel 30] i diklormetan ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordampet. Residuet ble suspendert i mettet natriumbikarbonatløsning (10 ml) og det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 247-248°C.

MS: 263 ( Mit).

EKSEMPEL 19

(a) N- ri- Metvl- 3- flH- pvrrolor23- blpvridin- 2- vlVlH- indol- 5- vl1- metansulfonamid En løsning av l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin [52.4mg, Eksempel 18] i diklormetan (5 ml) ble behandlet med trietylamin (30 ul) fulgt av metansulfonylklorid (17 ul). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (10 ml) og deretter vasket med vann (10 ml), og vasket med saltvann (10 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det faste residuet ble triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 223-224°C.

MS: 341 (MH<*>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 19(a) ovenfor, men ved å anvende acetylklorid, ble det fremstilt N- n- metvl- 3- f 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridh>2- vn- lH- indol- 5-vll- acetamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 220-221°C. MS: 305 (MH<+>).

EKSEMPEL 20

(a) f 1 - f5-( 1 - Hvdroksvmetvl- cvklobutoksvV3- f 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vlV indol- 1 - vll- cvklobutvll - metanol

En rørt løsning av l-{l-(cyklobutankarboksylsyre etylester)-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloksy}-cyklobutankarboksylsyre etyl ester [0.54g, Referanseeksempel 23(d)] i tetrahydrofuran (50 mL) ble ved 0°C under nitrogen behandlet dråpevis med en løsning av litiumtetrahydridaluminat i tetrahydrofuran (4,9 ml, 1,0M). Etter røring i 2 timer ved 0°C bestod reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 18 timer og ble deretter dråpevis behandlet med vann (20 ml) og deretter filtrert gjennom Hyflo Super Gel, kiselgur. Filterlaget ble vasket med etylacetat (20 ml), to-fasefiltratet ble separert og det vanndige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat (25 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble triturert med dietyleter

og det uløselig materialet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (19:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (0,19

g) som et kremet fast stoff.

Smeltepunkt: 165-166°C.

MS: 418 (MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 20(a) ovenfor, men ved å anvende {l-[l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutylkarboksylsyre etylester (Referanseeksempel 15(e) ble det fremstilt f 1 - f 1 - metvl- 3-( 5H- pvrrolo [ 2. 3 - blpyrazin- 6- vlV 1 H- indol- 5- yloks v] - cvklobutvl 1 - metanol som et brunt fast stoff, smeltepunkt 267-271°C. MS: 349(MH<+>).

EKSEMPEL 21

(a) 2- f 5- Metoksv- 1 - metvl- 1 H- indol- 3- vit- 1 H- p vrrolof 2. 3- blpvridinmetanrulfonat Metansulfonsyre (70ul) ble tilsatt til en løsning av 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3r yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [300mg, Eksempel 17(a)] i tetrahydrofuran (20 mL) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 45 minutter og det resulterende presipitatet isolert ved filtrering ga tittelforbindelsen (390mg), som et gult fast stoff, smeltepunkt 256-257°C. [Elementanalyse:- C, 57.60; H, 4.77; N, 10.90%. Beregnet for C13<H>UN30:- C, 57.90; H, 5.13; N, 11.25%]. (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 21 (a) ovenfor, men ved å anvende 6-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Eksempel l(a)], ble det fremstilt 6- f5- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- vn- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin-metansulfonat som et gult fast stoff, smeltepunkt 245-250°C. MS: 279(MH<+>). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 21 (a) ovenfor, men ved å anvende 2-[5-metoksy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indoi-l-yl]-l-morfolin-4-yl-etanon [Eksempel 14(a)], ble det fremstilt 2- r5- metoksv- 3- flH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn-indol- 1 - vil- 1 - morfolin- 4- vl- etanonmetansulfonate som et gult fast stoff, smeltepunkt 214-215°C. MS:391(MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 2l(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l H-indol-5-karboksylsyre (2-hydroksy-1,1 - dimetyl-etyl)-amid [Eksempel 14(m)], ble det fremstilt 1 - metvl- 3- f lH- pvrrolor2. 3-

blpvridin- 2- vn- 1 H- indol- 5- karboksvls vre ( 2- hvdroksv- 1. 1 -dimety 1 - etvD -am i d-metansulfonat som et gult fast stoff, smeltepunkt 190-192°C. MS: 363(MH<+>). (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 21 (a) ovenfor, men ved å anvende 1 -metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1 H-indol-5-karboksylsyre (2-hydroksy-1,1-dimetyl-etyl)-amid [Eksempel 14(s)] ble det fremstilt 2- f 5-( 2- hydroksv- l. 1 - dimetvletvlkarbamovlVl- metvl- lH- indol- 3- vn- lH- pyrrolo[ 2. 3- b1pvrazin-metansulfonat som et brunt fast stoff, smeltepunkt 240°C (med nedbryting). 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.32 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s). (f) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 21 (a) ovenfor, men ved å anvende 2- [5-metoksy-3 -(5H-pyrrolo[2,3 -b]pyrazin-6-yl)-indol-1 -yl]-1 -morfolin-4-yl-etanon (Eksempel 12) ble det fremstilt 2-[ 5- metoksv- 3- f5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 6- vlVindol-1 - vil- 1 - morfolin- 4- vl- etanonmetansulfonat smeltepunkt. 250°C. 'HNMR [(CD3)2SO]: 8 8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 91H, s); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 91H, d, J=8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).

EKSEMPEL 22

5- r6-( 4- tert- Butvlfenvl- 5H- pvrrolor2. 3- blpvrazin- 7- vnetvl- 2H- tetrazol Til en rørt løsning av 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionitril [0.2g, Eksempel 23] i toluen (25 mL) ved romtemperatur under nitrogen, ble det tilsatt azidotributyltinn (0.61 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet til 117°C. Etter 24 timer

ble en ytterligere alikot av azidotributyltinn (0.21 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med iseddiksyre (44 mL) og rørt i 15 minutter før fordeling mellom vann og etylacetat. De to sjiktene ble separert og den organiske fraksjonen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika gel eluert med etylacetat som ga tittelforbindelsen (0.06g) som et off-white fast stoff. MS: 348

(MH<+>).

HPLC (Metode B): Rx=1.64 minutter.

EKSEMPEL 23

3- r6-( 4- tert- Butvlfenvl- 5H- p\ TTolor2. 3- b1pvrazin- 7- vl1- 2H- propiomtril Til en løsning av 3-[6-(4-tert-burylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionamid [O.lg, Eksempel 24] i tetrahydrofuran (15 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt

trietylamin (1 mL) og fosforoksyklorid (1 mL). Reaksjonsblandingen ble vannet til refluks i 30 minutter og deretter helt over i en 10% løsning av

natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika eluert med først en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) og deretter med etylacetat som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 215-216°C. MS: 305 (MH<+>).

EKSEMPEL 24

3- r6-( 4- tert- Butvlfenvl- 5H- pvnolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vlVpropionamid Til en løsning av 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionsyre [0.5lg, Eksempel 25(a)] i dimetylformamid (15 mL) ble det ved romtemperatur under nitrgen tilsatt 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N',-tetrametyluroniumtetrafluorborat (0.54g) og trietylamin (0.22 mL). Ammonikgass ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter og den korkede reaksjonsblandingen ble stående ved romtemperatur over natten. Løsningen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff uten ytterligere rensing. MS: 323 (MH<+>). HPLC (Metode B): Rx=4.49 minutter.

EKSEMPEL 25

(a) 3- r6- f4- tert- Butvlfenvl- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 7- vn- propionsvre Til en løsning av dimetyl 3-[6-(44ert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion-l,l-disyre 1,1-dikarboksylat [0.4g, Referanseeksempel 44(a)] i metanol (20 mL) ble det tilsatt IN natriumhydroksidløsning (4 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet til 50° C i 6 timer og ble deretter stående ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping og 6N svovelsyreløsning (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen gjort basisk med til pH 4 med IN natriumhydroksidløsning og det resulterende presipitatet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (0.26g) som et off-white fast stoff uten ytterligere rensing, smeltepunkt 274-275°C. MS: 324 (MH<+>). (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 25(a) ovenfor, men ved å anvende dimetyl 3-[6-(4-(l-metyl)etoksyfenyl)-5H-pyirolo[2,3-b]pyi^in-7-yl]-pn>pion 1,1-disyre 1,1-dikarboksylat [Referanseeksempel 44(b)], ble det fremstilt 3- f6- f4- fl-metvnetoksvfenvl1- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvra2in- 7- vUpropionsvresom et gult fast stoff. MS: 326 (MH<*>). HPLC (Metode C): Rt=1.56 minutter. (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 25(a) ovenfor, men ved å anvende dimetyl 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion 1,1-disyre 1,1-dikarboksylat [Referanseeksempel 44(c)], ble det fremstilt 3-[ 6- f4- fluorfenvlV5H-pvrrolo[ 2. 3- b1pyrazin- 7- vl] propionsvre som et off-white fast stoff, <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d,lH), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.7(t,2H). MS:285(MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 25(a) ovenfor, men ved å anvende dimetyl 3-[6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion 1,1-disyre 1,1-dikarboksylat [Referanseeksempel 44(d)], ble det fremstilt 3- f6-( 4- metoksvfenvlV5H-pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vl] propionsyre som et off-white fast stoff, <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,lH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS:297(MH<+>).

EKSEMPEL 26

3- r6- f4- tert- butvlfenvn- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvra2in- 7- vl1- propan- l- ol Til en blanding av 4N saltsyre i dioksane og metanol (5 ml 1:1, v/v) ble det tilsatt 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyirolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionsyre [0.02g, Eksempel 25(a)] og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping ble residuet suspendert mellom natriumhydrogenkarbonatløsning (10%) og etylacetat. Fasene ble separert og den organiske fraksjonen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordamping ble residuet suspendert i dieytleter (50 ml). Litiumaluminiumhydrid (0,12 ml av IM løsning i dietyleter) ble tilsatt og suspensjonen ble varmet til refluks i 2 timer. En ytterligere allikot litiumhydrid (0,12 ml i IM løsning i dietyleter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet med kald vandig (10%) løsning av kaliumhydrogenfosfat tilsatt dråpevis til hydrogenutviklingen stoppet, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og flash kolonnekromatografert på silika eluert med etylacetat som ga tittelforbindelsen (0,035 g) som et off-white faststoff.

Smeltepunkt: 187-189°C.

MS: 310 (MH<+>).

EKSEMPEL 27

r2- Metoksv- 5- r5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 6- vlVfenoksv1eddiksvreetvlester Til en løsning av 2-metoksy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in-6-yl)-fenol [0.5g, Eksempel 28] i dimetylformamid (10 mL) og cesiumkarbonate (0.67g) ble tilsatt etylkloracetate

(0.025g). Reaksjonsblandingen ble varmet til 50°C over natten. Etter avkjøling ble dimetylformamid fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fraksjonen ble tørket over natriumsulfat, fordampet og flashkolonnekromatografert på slilika eluert med 2,5% metanol i diklormetan. Dette produktet ble ytterligere triturert med en blanding etylacetat og pentan som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 183-184°C.

MS: 328 (MH<+>).

EKSEMPEL 28

2- Metoksv- 5- f5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 6- vnfenol

Til en løsning av 6-(3-tert-butyldimetylsilyloksy-4-metoksy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-bjpyrazin [l.Og, Referanseeksempel 49] i tetrahydrofuran (50 mL) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (5.63 ml av en IM løsning i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk og residuet ble suspendert i vann. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtering og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0.56g) som ble anvendt uten yttrligere rensing. MS: 242 (MH4). HPLC (Metode B): Rj ■ 3.02 minutter.

EKSEMPEL 29

3- Fluor- 2- f5- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- vn- lH- pvrrolor2. 3- blpvridin En løsning av 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [O.lg, Eksempel 17(a)] i tørr tetrahydrofuran (4 mL) ved 0°C ble behandlet med metylmagnesiumbromide (0.042 mL) og etter røring i ytterligere 20 minutter ved 0°C ble denne behandling behandlet med l-klormetyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]-oktan bis(tetrafluorborat) (0.13g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og stod deretter ved romtemperatur over natten, varmet deretter til 40°C i 4 timer og deretter varmet til 80°C i 2 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur og til slutt fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (25 ml). De kombinerte ekstraktene og etylacetatsjiktet fra fordelingen ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat og til slutt fordampet. Residuet ble triturert med etylacetat som ga tittelforbindelsen (0.057g) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 248-250°C. 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J=13.1,6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).

EKSEMPEL 30

3- f 6-(' 4- HydroksvfenvlV5H- pvrrolof 2. 3- b1pvrazin- 7- vi 1 propionsvre Til en løsning av dimetyl 3-[6-(4-(l-metyl)etoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propion 1,1-disyre 1,1-dikarboksylate [0.77g, Referanseeksempel 44(b)] i metanol (45 mL) ble tilsatt IN natriumhydroksidløsning (7.7 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 50°C i 6 timer og ble deretter stående ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordaming, 6N svovelsyreløsning (20 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen refluksert i 12 timer. Etter avkjøling ble løsningen gjort basisk til pH 4 med 4N natriumhydroksidløsning og det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (0.42g) som et gult fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS: 284 (MH+). HPLC (Metode C): Rx=2.3 minutter.

EKSEMPEL 31

Etvl 3- f6- f4- hvdroksvfenvlV5H- pyrrolor2. 3- b1pyrazin- 7- vl>propionate

En løsning av 3-{6-(4-hydroksyfenyI)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionsyre (0.02g) [Eksempel 30] i etanol (2 mL) ble behandlet med en katalyttisk mengde paratoluensulfonsyre. Blandingen ble refluksert i 4 timer og løsemiddelet fjernet ved fordamping og presipitatfiltrert. Et faste stoffet ble tatt over i etylacetat og det organiske sjiktet vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet som ga et gult fast stoff som ble flash kromatografert på silika, eluert med etylacetat som ga tittelforbindelsen. MS: 298 (MH<+>).HPLC (Metode C): Rt=2.58 minutter.

EKSEMPEL 32 og REFERANSEEKSEMPEL 100

2-( 5- Metoksv- lH- indoi- 3- vlVlH- pmolor23- b1pvridin- 4- karbonitril Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 2-jod-l -(toluen-4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril [Referanseeksempel 62(a)] ble det fremstilt tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 303-304°C, TLC Rp = 0.07 (etylacetat/heptane 1:1) og 2-( 5- metoksv- lH-indol- 3- vlVl- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- Pvrrolor2. 3- b1pvirdin- 4- karbonitril [Referanseeksempel 100] som en brun oljel. MS: 443 (MH<4>). TLC: Rp = 0.38 (etylacetat/heptane 1:1).

EKSEMPEL 33

6- f4- MetvlsulfinylfenvlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin

En rørt suspensjon av 6-(4-metyltiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [0.2362g, Eksempel l(ah)] i diklormetan (20 mL) ble behandlet med TBA-okson (2.545g). Etter 2 timer ble den resulterende orange løsningen fordampet. Residuet ble flash kromatografert, eluert med en blanding av metanol og diklormetan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. MS: 258 (MH<+>). <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).

EKSEMPEL 34

6- f4- MetvlsulfonvlfenvlV5H- pyrrolof2. 3- b1pyrazin

En rørt suspensjon av 6-(4-metyltiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [0.125g, Eksempel l(ah)] i diklormetan (15 mL) ble behandlet med TBA-okson (1.35g). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fordampet. Residuet ble flash kromatografert og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.. MS: 274 (MH<+>). tø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m); 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).

EKSEMPEL 35

3 -( 6- f 4- tert- ButvlfenvlV 5H- p vrrolo f 2. 3 - blpvrazin- 7- vllprop vlamin En løsning av 3-[6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propionamid [0.2 g, Eksempel 24] i tørr tetrahydrofuran (20 mL) ble behandlet med en løsning av litiumaluminumhydrid i dietyleter (5 mL, IM). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter behandlet med vann (20 ml). Denne blandingen ble filtrert gjennom celitt og celittet ble vasket 2 ganger med etylacetat (20 ml). Det kombinerte filtratet og vaskingene ble vasket med vann, deretter saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (0.12 g). MS: 309 (MH<+>). HPLC (Metode C): R? = 2.54 minutter.

EKSEMPEL 36

(a) N- f3- f6- f4- tert- ButvlfenvlV5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pwazin- 7- vDpropvUacetamid Til en løsning av 3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrorlo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin (0.0324 mmol) [Eksempel 35] i tetrahydrofuran (1.5 mL) ble behandlet med acetylklorid (0.0324 mmol) og trietylamin (0.0788 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter behandlet med vann og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordamplet. Residuet ble gjenstand for kolonnekromatogri på silika eluert med etylacetat fulgt av en blanding med etylacetat og metanol (9:1, v/v) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff. MS: 351 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rf = 3.05 minutter. (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 36(a) ovenfor, men ved å anvende cyklopropylkarbonylklorid, ble det fremstilt N- f3- f6- f4- tert- butvlfenvlV5H- pvrrolof2. 3-b] pyrazin- 7- ynpropvl} cyklopropylkarboksvlsvre amid as a gult gummiaktig fast stoff. MS: 377 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rj = 3.25 minutter. (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 36(a) ovenfor, men ved å anvende n-butyroylklorid, ble det fremstilt N-{ 3- f6-( 4- tert- butylfenvn- 5H- pyrrolo[ 2. 3- b1pyrazin-7- vnpropvUbutvramid som et gult gummiaktig fast stoff. MS: 379 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rj = 3.28 minutter. (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 36(a) ovenfor, men ved å anvende metoksyacetylklorid, ble det fremstilt N-( 3- f6- f4- tert- butvlfenvlV5H- pvrrolor2. 3-b lpwazin- 7- vDpropvUmetoksvacetamid som et hvitt fast stoff. MS: 381 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rj = 3.15 minutter. (e) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 36(a) ovenfor, men ved å anvende thien-2-ylkarbonylklorid, ble det fremstilt N- f3- f6- f4- tert- butvlfenvn- 5H- pvrrolof2. 3-b] pvrazin- 7- vnpropyUtien- 2vlkarboksvlsvreamid som et gult fast stoff. MS: 419 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rt = 3.28 minutter.

EKSEMPEL 37

( a) N- 13- f 6- f4- tert- ButvlfenvlV5H- pvrrolor2 J- blpwazin- 7- vnpropvU - N' n- propvl urea

Til en løsning av 3-(6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin (0.0324 mmol) [Eksempel 24] i tetrahydrofuran (2 mL) ble behandlet med n-propyl-isocyanat (0.0324 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter behandlet med vann (3 mL). Det resulterende presipitatet ble filtrert og deretter vasket med vann og deretter tørket under vakuum ved 50°C som ga tittelforbindelsen som et beige fast stoff. MS: 394 (MH<+>). HPLC (Metode C): R? = 3.25 minutter. b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 37(a) ovenfor, men ved å anvende etyl-isocyanatacetat, ble det fremstilt N-{ 3- f6-( 4- tert- butylfenvlV5H- pvrrolo[ 2. 3-blpvrazin- 7- vnpropyU- N'- karboetoksvmetvlurea som et gult fast stoff. MS: 437 (MH<+>). HPLC (Metode C): RT = 3.18 minutter.

EKSEMPEL 38

N- f3-( 6-( 4- tert- ButvlfenvlV5H- pv^ Til en løsning av 3-(6<4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin [0.0324 mmol, Eksempel 24] i tetrahydrofuran (l.S mL) ble behandlet med dietylkarbamylklorid (0.0324 mmol) og trietylamin (0.0788 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og vann og etylacetat ble tilsatt. Sjiktene ble separert og den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble filtrert og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat fulgt av 10% metanol i etylacetat) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff. MS: 408 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rj = 3.43 minutter.

EKSEMPEL 39

(a) N- f3- f6- f4- tetr- Butvlfenvn- 5H- pyrrolor2. 3- b1pvrazin- 7-vDpropvU metanrulfonamid

En løsning av 3-(6-(44ert-butylfenyI)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin [0.0324 mmol, Eksempel 24] i tetrahydrofuran (1.5 mL) ble behandlet med metansulfonylklorid (0.0324mmol) og trietylamin (0.0788 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og vann og etylacetat ble tilsatt. Sjiktene ble separert og den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble filtrert og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat fulgt av 10% metanol i etylacetat) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff. MS: 387 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rf = 3.23 minutter. (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 39(a) ovenfor, men ved å anvende thien-2-ylsulfonylklorid, ble det fremstilt N-( 3-( 6-( 4- tert- ButvlfenvlV5H- pvrrolor2. 3-b] pvrazin- 7- vl) propyl} tien- 2- ylsulfonamid som et gult fast stoff. MS: 455 (MET<1>"). HPLC (Metode C): Rp - 3.56 minutter. (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 39(a) ovenfor, men ved å anvende 3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonylklorid, ble det fremstilt N-( 3- f6- r4- tetr- butvlfenvlV 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vl' lpropvlldimetvlisoksazol- 4- vlsulfonamid som et gummiaktig hvitt fast stoff. MS: 468 (MH<+>). HPLC (Metode C): Rj = 3.55 minutter. (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 39(a) ovenfor, men ved å anvende l-metylimidazol-4-ylsulfonylklorid, ble det fremstilt N- f 3- f6-( 4- tert- butvlfenvlV5H-pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 7- vnpropvlll- metvlimidazol- 4- vlsulfonamid som et gummaktig hvitt fast stoff. MS: 453 (MH<+>). HPLC (Metode C): RT = 3.13 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 1

(a) 5- Metoksy- 1 - metyl- lH- indol- 3- karbomtril

5-Metoksy-l-metyl-lH-indol-3-karbaldehyd [76g, Referanseeksempel 2(a)] og hydroksylaminhydroklorid (55.9g) ble rørt sammen i dimetylformamid (900 ml) under refluks i 1 time. Blandingen ble avkjølt og deretter helt over i vann og deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og deretter fordampet som ga tittelforbindelsen (53g) som et gyllenbrunt fast stoff, smeltepunkt 100-104°C. tø NMR E(CD3)2SO]: 5 8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J= 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0 og 2.4 Hz);

3.82 og3.84(6H,s). (b) Ved å gå fram på samme måte som i Referanseeksempel 1 (a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-5-fenylpyrazole-3-karbaldehyd [Referanseeksempel 53 (b)] ble det fremstilt 1 -m et vi- 3 -cvano-5 - fen vip vrazol.

REFERANSEEKSEMPEL 2

(a) 5- Metoksv- 1 - metvl- lH- indol- 3- karbaldehvd

En løsning av 5-metoksyindol-3-karboksaldehyd (80g) i dimetylformamid (IL) ble under nitrogen behandlet porsjonsvis med natriumhydrid (20. lg, 60% dispersjon i mineralolje) i løpet av 15 minutter. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 30 minytter ble blandingen behandlet dråpevis med metyljodid (31.3 mL) i løpet av 10 minutter og røringen fortsatte i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt forsiktig over i vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble triturert med pentan som ga tittelforbindelsen (76g) som et matt brunt fast stoff, smeltepunkt 133-134°C <*>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 og 2.6 Hz); 3.86 og 3.80 (6H, s). (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende indol-3-karbonitril, ble det fremstilt 1 - metvl- lH- indol- 3- karbonitril. som et farveløst krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 61-63°C. (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende mdol-5-karbonitril, ble det fremstilt 1 - metvl- 1 H- indol- 5- karbonitril. som et farveløst krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 77-79°C. (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende indol-3-karbonitril og (3-brompropoksy)-/cr/-butyldimetylsilan, ble det fremstilt 1 - f 3-( ferf- butvldimetvlsilanvloksvVpropvlI - 1 H- indol- 3- karbonitril. som en klar farveløs olje, TLC: Rp = 0.6 (Diklormetan). <t>ø NMR (CDClj): 8 7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz); 3.49 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s). (e) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 5-metoksy-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel l(a)] og (3-brompropoksyVtert-butyldimetylsilan, ble det fremstilt 1 -[ 3-( ferf- butyl- dimetvl-silanvloksvVpropvl1- 5- metoksv- lH- indol- 3- karbonitriL som en farveløs olje. <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, 3=9 og 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3H, s); 3.53 (2H, t, J«6 Hz); 1.95 (2H, quintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s). (f) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende indol-3-karbonitril og (2-brometoksy)-rert-butyldimetylsilan, ble det fremstilt 1 -[ 2- ffei- f- butvl- dimetvl- silanvloksv')- etvl1- 1 H- indol- 3- karbonitril. som en klar farveløs olje. TLC: Rp = 0.65 (diklormetan). (g) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 5-metoksy-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel l(a)] og benzyl bromid, ble det fremstilt 1 - benzvl- 5- metoksv- 1 H- indol- 3- karbonitril. som et brunt fast stoff, MS: 263.22 (MH4-). TLC: Rp = 0.8 (diklormetan/metanol: 19/1). (h) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 5-metoksy-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel l(a)] og 2-brometoksy-dimetyl-tertiærtbutylsilan, ble det fremstilt l- f2- ftertiærtbutvl- dimetvl-silanvloksvVetyl1- 5- metoksv- lH- indol- 3- karbonitril. som et blek gult fast stoff, MS: 331.23 (MH<+>). TLC: Rp = 0.6 (pentan/etylacetat: 8/2). (i) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 1 H-pyrrol-3-karbonitril (fremstilt som beskrevet i Tetrahedron Letters, 1972,52, 5337-5340), ble det fremstilt 1 - metvl- 1 H- pvrrol- 3- karbonitril. som en brun olje. MS: 107 (MH<+>). <t>ø NMR [CDCI3]: 8 7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3.68 (3H, s). (j) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende lH-pyrrol-2-karbonitril, ble det fremstilt 1-metvl-lH-pvrrol-2-karbonitril som en farveløs væske. MS: 106 (MH<+>). <t>ø NMR [CDCI3]: 8 6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s). (k) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 2-fenyl-lH-pyrrol-4-karbonitril (fremstilt som beskrevet i Synthetic Communications, 25, (1995) 6,795-802), ble det fremstilt 1 - metvl- 2- fenvl- lH- pvrrol- 4-karbonitril som et kremaktig fast stoff, smeltepunkt 50-51°C. MS: 183 (MH<+>). (1) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 4-metoksy-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (Referanseeksempel 39) ble det fremstilt 4- metoksv- 2-( 5- metoksv- 1 - metvl-1 H- indol- 3-vlV 1 -( toluen- 4- sulfonyl1- 1 H- pyrrolof 2. 3- blpvridin som en mørk olje, HPLC (METODE A): RT 9.49 minutter. TLC: RF 0.50 (pentan/ etylacetat: 1/1). (m) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 2(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)-4-fenyl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3 - b]pyridin (Referanseeksempel 12(g)) ble det fremstilt 2-(5-metoksy-l-metyl-IH-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin som et gyllen fast stoff. <l>H NMR [(CD3)2SO]; 8 8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J=7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s); 2.29 (3H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 3

(a) 6-( l- r3- fet^ ButvldimetvlsilanvloksvVpropvl1- lH- indol- 3- vl>- 5H- pvrrolor2. 3-b lpvrazin

Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) herein ovenfor, men ved å anvende l-[3-(/er^utyldimetylsilanyloksy)-propyl]-lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(d)], ble det fremstilt tittelforbindelsen som et fast stoff, <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.1-12.2 (1H, bred s); 8.27 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10,7.59 (hver 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29,7.23 (hver 1H, td, J=7.1 og 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, kvintet, J=6.2 Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407(MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende l-[3-(fert-butyldimetylsilanyloksy)-pro^

[Referanseeksempel 2(e)], ble det fremstilt 6- ll-[ 3- fetrf- butvldimetylsilanvloksyV propvl1- 5- metoksv- lH- indol- 3- vU- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et fast stoff. TLC: RF = 0.4 (etylacetat/pentan: 1/1). 5H (d<6> DMSO) 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6,2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).

(c ) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende 1 -[2-(?ert-butyldimetylsilanyloksy)-etyl]- lH-indol-3-karbonitril [Referanseeksempel 2(f)], ble det fremstilt 6- fl- r3- rfert- butvldimetvlsilanvloksvVetvl1- lH- indol- 3- vU- 5H-pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et fast stoff, TLC: Rp = 0.3 (etylacetat/pentan: 1/1). MS: 393 (MH<+>). (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel l(a) ovenfor, men ved å anvende l-[2-(terNbutyldimetylsilanyloksy)-etyl]-5-metoksy-lH-indoI-3-karbomtril [Referanseeksempel 2(h)], ble det fremstilt 6- f 1 - [ 2- f tetr- butvldimetvlsilanvloks vVetvl] - 5- metoksv- 1 H- indol- 3- vll- 5H- pvrrolor2. 3- b1pvrazin som et brunt fast stoff, TLC: Rp = 0.4 (diklormetan/metanol: 19/1). MS: 423 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 4

3-[ 3-( 5H- Pvrrolor2. 3- b1pvrazin- 6- vl1- indol- l- vl1- propvlbromid Til en løsning av 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]-propan-l-ol [lg, Eksempel 2(a)] og karbontetrabromid (1.59g) i diklormetan (40 mL) ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt en løsning av trifenylfosfin (1 .lg) i diklormetan (10 mL) i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og ble deretter stående i 18 timer og deretter fordampet, som ga tittelforbindelsen som ble anvedt uten ytterligere rensing.

REFERANSEEKSEMPEL 5

Indolizin- 1 - karbonitril

En blanding av 2-pyridylacetontril (5g), og kloracetaldehyd (4.42g av 50 vekt% løsning i vann) ble varmet til refluks i 1,4-dioksane (25 mL) i 5.5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i omgivelsestemperatur og deretter fordamplet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og saltsyre (100 mL, IM). Det vandige sjiktet ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat (100 ml). De kombinerte organsike fasene ble vasket med saltvann (50 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika eluert med diklormetan som ga tittelforbindelsen (1.83g) som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 53-54°C. MS: 143 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 6

3- Metvlindolizin- l- karbonitril

En løsning av propionaldehyd (36 mL) i dietyleter (200 mL) og 1,4-dioksane (1.7 mL) ble under nitrogen behandlet dråpevis med brom (24,7 ml) i løpet av 2 timer mens temperaturen ble holdt ved 5°C. Etter at tilsettingen var ferdig ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 30 minutter og deretter vasket forsiktig med mettet natriumbikarbonatløsning (100 mL). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert i vakuum ved 10°C og deretter umiddelbart tilsatt til en løsning av 2-pyridylacetonitril (8.36 mL) i aceton (50 mL). Den resulterende blandingen ble varmet til refluks under nitrogen i 6 timer og deretter ble den stående ved omgivelsestemperatur over natten og deretter fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (500 ml) og saltsyre (100 mL, IM). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml) og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:4, v/v) og deretter triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen (4.0g) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 98-100°C. MS: 157(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 7

Natrium- 1 - formvlpiperidin- 2- karboksvlat

Til en løsning av piperidin-2-karboksylsyre (30g) in mausyre (230 mL) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (147 mL, dråpevis). Den resulterende eksotermen ble kontrollert ved å kjøle reaksjonsblandingen på et is/vannbad. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 ml) og deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble løst i en blanding av metanol (50 mL) og acetonitril (500 mL). Natriumhydroksidløsning (10M, 23 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 8 timer. Det resulterende presipitatet ble filtrert, vasket med acetonitril og etylacetat og tørket i vakuumovn som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensing.

REFERANSEEKSEMPEL 8

5. 6. 7. 8- Tetrahvdroindolizin- 1 - karbonitril

Til en løsning av natrium-l-formylpipeirdin-2-karboksylate (2.0g) (Referanseeksempel

7) i diklormetan (50 mL) ble det ved omgivelsestemperatur under nitrogen tilsatt para-toluensulfonylklorid (2.3 lg). Etter røring i 10 minutter ble blandingen behandlet dråpevis med akrylnitril (0.88 mL) og trietylamin (1.5 mL) og røringen fortsatte ytterligere 1 time når en andre porsjon trietylamin (1.0 mL) ble tilsatt.. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer og diklormetan ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann (50 mL) og ekstrahert med etylacetat (200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble fordampet i vakuum og residuet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:4, v/v) som ga tittelforbindelsen (1.38g) som en orange olje, MS: 147 (MH<+>). <t>ø NMR(CDC13): 6 6.48 (1H, d, J=3.1 Hz); 6.36 (1H, d, J=3.1 Hz); 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).

REFERANSEEKSEMPEL 9

(a) 1 -( Toluen- 4- sulfonvlVl H- pvrrolor2. 3- b1pvridin

Til en løsning av 7-azaindol (25g),para-toluensulfonylklorid (44.5g) og en katalyttisk mengde tetrabutylammoniumsulfate i tørr toluen (300 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (160g i 500 mL vann). Bifaseløsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter ekstrahert 2 ganger med toluen (100 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble triturert med dietyleter og deretter tørket ved 60°C under vakuum som ga tittelforbindelsen (39.74g) som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 136-138°C. (b) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 9(a) ovenfor, men ved å anvende 4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av A. Ippolito et al., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-6n ble det fremstilt 4- nitro-l-(, l- toluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin som et orange fast stoff, smeltepunkt 145-146°C. HPLC (METODE A):: RT = 10.80 minutter. (c) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 9(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin.(Referanseeksempel 64) ble det fremstilt 4^ klor- l- ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin som et hvitt fast stoff. MS: 307 (MHT), <t>ø NMR (CDC13): 6 8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d,lH), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H). (d) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 9(a) ovenfor, men ved å anvende 5-brom-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ble det fremstilt 5- brom- l- ftoluen- 4-sulfonylV 1 H- pyrrolof 2. 3- b] pyridin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 138-140°C. (e) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 9(a) ovenfor, men ved å anvende 4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-bjpyrazin (Referanseeksempel 42) ble det fremstilt 4; fenvl- l- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- nvrrolor2. 3- b1pvrazin som et hvitt fast stoff. *H NMR [(CD3)2SO]: 8 8.44 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8Hz); 7.57 (tt, J=6.2,1.8Hz); 7.51 (1H, tt, J=6.8,1.8Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5Hz); 6.92 (1H, d, J=4.5Hz) som ble benyttet uten ytterligere rensing.

REFERANSEEKSEMPEL 10

2- Jod- l- ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin

En løsning av l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [54.4g, Referanseeksempel 9(a)] i tørr tetrahydrofuran (1200 mL) avkjølt til -78°C, ble behandlet med en løsning av butyllitium i heksan (2.5M, 92 mL) i løpet av 20 minutter. Løsningen ble hold ved -78°C i 30 minutter, og deretter ble en løsning av jod (101g) i tetrahydrofuran (600 mL) tilsatt til jodfarven bestod (ca.300 mL). Blandingen ble varmet forsiktig til omgivelsestemperatur og løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (1000 mL) og vann (500 mL) og vannet reekstrahert med etylacetat (2x500 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og fjernet under redusert trykk som et gult fast stoff som ble triturert med dietyleter og ga tittelforbindelsen (79.6g) som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 105-107°C. MS: 399(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 11

(a) 3- Brom- 5- metoksv- indol- l - karboksvlsvre tert- butvlester

En løsning av 5-metoksyindol (10g) i tørr dimetylformamid (150 mL) ble ved omgivelsestemperatur behandlet med brom (4 mL) dråpevis som sikret at temperaturen ikke hevet seg over 30°C. Blandingen ble behandlet umiddelbart med trietylamin (28 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.5g) fulgt av en løsning av di-tert-butyldikarbonat (18g) i tørr dimetylformamid (80 mL) og røringen fortsatte i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet fordelt mellom etylacetat (250 mL) og vann (200 mL). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vakset med vann (100 mL), deretter saltvann (100 mL), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av pentan og etylacetat (19/1, v/v) som ga tittelforbindelsen (23.4g) som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 1 li-ll 2°C.

(b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 1 l(a) ovenfor, men ved å anvende 5-cyanoindol, ble det fremstilt 3- brom- S- cvanoindol- l- karboksvlsvre tert- butvlester som et grått fast stoff, smeltepunkt 172-174°C. MS: 322(MH<+>). (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 11 (a) ovenfor, men ved å anvende 5,6-dimetoksyindol, ble det fremstilt 3- brom- 5. 6- dimetoksvindol- 1 - karboksvlsvre tert- butvlester som et lilla fast stoff. TLC: Rp = 0.6 (pentan/etylacetat: 19/1). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 1 l(a) ovenfor, men ved å anvende S-benzyloksy-6-metoksyindol [fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Benigni, J. D. og Minnis, R.L., Heterocycler, 387,2,1965 ] ble det fremstilt 5- benzvloksv- 3- brom- 6- metoksvindol- l - karboksvlsvre tert- butvlester som et farveløst fast stoff. MS: 433(MH<+>). HPLC (METODE A): Rj = 13.99 minutter. (e) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 1 l(a) ovenfor, men ved å anvende 5-aminoindol og et overskudd avdi-tert-butyldikarbonat ble det fremstilt 3- brom- 5- tert- butoksvkarbonvlaminoindol- l- karboksvlsvre tert- butvlester som en orange olje. MS: 412(MH+). TLC: Rp = 0.8 (pentan/etylacetat: 9/1). (f) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 11 (a) ovenfor, men ved å anvende lH-indol-6-karboksylsyremetylester [Referanseeksempel 31] ble det fremstilt 3- brom- indol- 1. 6- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 6- metvlester som et gyllen fiolett fast stoff, smeltepunkt 117-119°C. MS: 355(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 12

(a) 2-( 5- Metoksv- lH- indol- 3- vlVl- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pviTolor2. 3- b1pvridin En rørt løsning av 3-brom-5-metoksy-indol-l-karboksylsyre tert-butylester [50g, Referanseeksempel 11 (a)] i tetrahydrofuran (800 mL) ble under nitrogen behandlet med tributylborat (49.5 mL) og deretter avkjølt til -I00°C og deretter behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (94 mL, 2.5M) mens temperaturen ble holdt under

-90°C. Idet tilsetningen var fullstendig ble blandingen varmet forsiktig til romtemperatur i løpet av 1 time og stoppet ved tilsetting av er (10 g). De organiske stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat (500 mL) og vann (400 mL). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Den resulterende borsyren, et kremfarvet fast stoff (28g), ble løst i

dimetylformamid (600 mL) og løsningen ble behandlet med 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [38.3g, Referanseeksempel 10], og deretter med mettet vandig natriumbikarbonat (200 mL) og med tetrakis(trifenylfosfrn)palladium[0]

(3g). Blandingen ble varmet til refluks i 4 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter konsentrert for å fjerne dimetylformamid. Residuet ble fordelt mellom vann (400 mL) og etylacetat (500 mL) og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (300 mL). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over natriumsulfat og deretter fordamplet. Residuet i form av en brun gummi ble triturert med etylacetat som ga tittelforbindelsen (27g) som et matt grønt stoff. MS: 418.43(MH<+>).

(b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 3-brom-5-cyano-indol-l-karboksylsyre tert-butylester [Referanseeksempel 1 l(b)], ble det fremstilt 3-[ l- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolo[ 2. 3-b] pvridin- 2- vl]- lH- indol- 5- karbonitril som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 209-214°C. MS: 413 (MH<+>). (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 3-brom-5,6-dimetoksy-indol-l-karboksylsyre tert-butylester [Referanseeksempel 1 l(c)], ble det fremstilt 2- f5. 6- dimetoksv- 1 H- indol- 3- yll- l- ftoluen-4- sulfonvlVlH- pvrrolof2. 3- blpvridin som et brunt fast stoff, MS: 446 (M-H<+>). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 5-benzyloksy-3-brom-6-metoksy-indol-l-karboksylsyre tert-butylester [Referanseeksempel 1 l(d)], ble det fremstilt 2-( 5- benzvloksv- 6- metoksv- 1 H- indol- 3-vlV 1 -( toluen- 4- sulfonvD- 1 H- pvrrolo[ 2. 3- b] pvridin som er farveløst fast stoff. MS: 524(MH<+>). HPLC (METODE A)::RT = 10.09 minutter. (e) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 3-brom-5-tert-butoksykarbonylamino-indol-l-karboksylsyre tert-butylester [Referanseeksempel 1 l(e)], ble det fremstilt f 3-[ 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVlH-pvrrolo[ 2. 3- b1pvirdin- 2- vl]- lH- indol- 5- yU- karbaminsyre tert- butvlester som et gyllen fast stoff. MS: 503(MH<+>). TLC: Rp » 0.62 (pentan/etylacetat: 1/1). (f) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 3-bromindol-l,6-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 6-metylester [Referanseeksempel 1 l(f)], ble det fremstilt 3-[ 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolof2. 3-

b 1pvridin- 2- yl1- lH- indol- 6- karboksvlsvremervlester som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 214-216°C. MS: 446(MH<+>). (g) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 2-jod-4-fenyt-1 -(toluen-4-sulfonyl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 62(d)] ble det fremstilt 2- f5- metoksv- lH- indol- 3- vl1- 4- fenvl- l-( toluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolor2. 3- blpvridin som et hvitt fast stoff. HPLC (METODE A): Rj= 11.63 minutter. MS: 494(MH<+>). (h) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 62(b)] ble det fremstilt 4-klor-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin som et hvitt fast stoff. MS: 452 (MH<1>). <l>H NMR (CDCI3): 8 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H). (i) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 2-jod-5-fenyl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 62(c)] ble det fremstilt 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin. MS: 494 (MH<+>).

(j) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 12(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-2-jod-l-(paratoluensulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 62(b)]og 4-tertbutylfenylborsyre ble det fremstilt 4- klor- 2-( 4-tertiært- butylfenvllVl- fpara- toluensulfonylVlH- pviTolo[ 2J- b1pvridin som et hvitt fast stoff. MS: 439 (MH<*>). TLC RF » 0.78 (etylacetat/heptan, 1:1).

REFERANSEEKSEMPEL 13

(a) f5- Metoksv- 3-[ l-(' toluen- 4- sulfonvlVlH- pmolof2. 3- b1pvirdin- 2- vl1- indol- l-vl) - eddiksyreetvlester

En løsning av 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-bjpyridin [6.6g, Referanseeksempel 12(a)] i dimetylformamid (100 mL), ble under en nitrogenatmosfære behandlet med natriumhydrid (700mg, 60% disperssjon i olje). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter ble blandingen dråpevis behandlet med etylkloracetat (2.0 mL, 23.75mmol) og røring fortsatte i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet som ga tittelforbindelsen (5.77g) som et gult fast stoff, MS: 504(MH<+>). HPLC (METODE A):: RT = 11.88 minutter. (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13 (a) ovenfor, men ved å anvende metyljodid, ble det fremstilt 2- f 5- metoksv- 1 - metvl- 1 H- indol- 3 - vlV 1 - ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolor2. 3- blpvridin. som et gult fast stoff, smeltepunkt 103-105°C. MS:432(MH<+>). (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-2-yl]-lH-indol-5-karbonitril [Referanseeksempel 12(b)] og metyljodid, ble det fremstilt l- metvl- 3- ri-( toluen- 4- sulfonvlV 1 H- pvrrolo[ 2. 3 - blpvridin- 2- yl] - 1 H- indol- 5- karbonitril. som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 189-191<*>C. MS: 427(MH<+>). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5,6-dimetoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin_[Referanseeksempel 12(c)] og metyljodid, ble det fremstilt 2- f5. 6- dimetoksv-1 - metvl- lH- indol- 3- yn- l- ftoluen- 4- sulfonvl')- lH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin. som et brunt fast stoff, MS: 462(MH<+>). (e) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-l H-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 12(d)] og metyljodid, ble det fremstilt 2-( 5-benzvloksv- 6- metoksv- 1 - metvl- lH- indol- 3- vD- l - ftoluen- 4- sulfonvlV 1 H- pvrrolo[ 2. 3-b rovridin som er farveløst fast stoff. MS: 538(MH<+>). HPLC (METODE A):: Rt =11.57minutter. (f) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13 (a) ovenfor, men ved å anvende {3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-karbaminsyre tert-butylester [Referanseeksempel 12(e)] og metyljodid, ble det fremstil t f 1 - metvl- 3- rl- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pviTolor2. 3- b1pvridin- 2- vl1- lH- indol- 5-vn- karbaminsvre tert- butvlester som et gyllen fast stoff. MS: 517(MH<+>). TLC:Rp = 0.7 (pentan / etylacetat: 1/1). (g) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboksylsyremetylester [Referanseeksempel 12(f)] og metyljodid, ble det fremstilt 1-

metvl- 3- f 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV lH- Pvrrolor2. 3- blpvridin- 2- vl1- lH- indol- 6-karboksvlsvremetvlester som et gyllen fast stoff. MS: 460(MH<+>). TLC: Rp = 0.6 (pentan etylacetat: 1/1). (h) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril (Referanseeksempel 100) ble det fremstilt 2- f5- metoksv- l-metvl- lH- indol- 3- vlV 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolof 2. 3- b1pyridin- 4- karbonitril som en gul olje. TLC: Rp = 0.40 (etylacetat:heptan 1:1). MS:457(MH<+>). (i) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin [Referanseeksempel 12(h)] og metyljodin, ble det fremstilt 4- klor- 2- f5 -metoksv-1 - metyl- 1 H- indol- 3- vD- 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV1 H- pvrrolo[ 2. 3- blpvridin som et off-white fast stoff. MS: 466 (Mit). 'H NMR (CDC13): 5 8.35 (d,lH); 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H) 6.6 (s, 1H) 3.9 (s,3H) 3.8 (s, 3H) 2.3 (s, 3H).

(j) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 13(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy- lH-indol-3-yl)-5-fenyl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridin [Referanseeksempel 12(i)] og metyljodid, ble det fremstilt 2- f 5- metoksv- 1-metvl- 1 H- indol- 3 - vlV5 - fenvl- 1 - f toluen- 4- sulfonvlV 1 H- p vrrolo[ 2. 3- blpyridin som et gult fast stoff, smeltepunkt 181-183°C. MS: 508 (MH<*>).

REFERANSEEKSEMPEL 14

(a) 1 - Metvl- 3- F 1 - ftoluen- 4- sulfonvn- 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vl1- lH- indol- S- ol Til en løsning av 2-(5-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [24.5g, Referanseeksempel 13(b)] i diklormetan (500 mL), ble det ved 0°C under en atmosfære av nitrogen tilsatt en løsning av bortribromid i diklormetan (60 mL, 1.0M) og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble varnet forsiktig til omgivelsestemperatur og røring fortsatte i 12 timer. En løsning av natriumkarbonat (IM, 250 mL) ble tilsatt til blandingen og røring fortsatte kraftig i 3 timer. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diklormetan (100 mL) og tørket for å gi tittelforbindelsen (18.75g) som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 256-257°C. MS: 418(MH<+>). (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 14(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(5-metoksy-l H-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-bjpyridin [Referanseeksempel 12(a)], ble det fremstilt 3-[ 1 - ftoluen- 4- sulfonvll- 1H-p yrrolo[ 2. 3- b1pvridin- 2- vi]- 1 H- indol- 5 - ol som et beige fast stoff, smeltepunkt 188-191°C. MS: 403(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 15

(a) 2- f5- Allvloksv- l- metvl- lH- indol- 3- vn- l- ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pviTolof2. 3-blpvridin

En løsning av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol [2.lg, Referanseeksempel 14(a)] i tørr dimetylformamid (50 mL) ble behandlet med kalium tert-butoksid (620mg) ved 0°C under nitrogen. Etter røring i 10 minutter ble blandingen behandlet med allylbromid (480ul) og deretter varmet sakte til omgivelsestemperatur. Røring fortsatte i ytterligere 6 timer hvoretter blandingen ble helt forsiktig over i vann og den vandige fasen ble ekstrahert inngående med etylaceta. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket to ganger med saltvann (100 mL), deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (1.2g) som et gult skum, smeltepunkt 257-259°C. MS: 458(MH<+>). (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende etyl-2-kloracetat ble det fremstilt f 1- metvl- 3-[ 1- ftoluen- 4- sulfonvlV 1H-pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin- 2- yl1- 1 H- indol- 5- vloksvi- eddiksvre etvlester som et gult fast stoff. TLC: RF = 0.45 (etylacetat/pentan: 1/1). MS: 504(MH<+>). (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende etyl 2-bromproprionat ble det fremstilt 3- (1-metvl-3-f 1 - ftoluen- 4-sulfonvlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- 1 H- indol- 5- vloksvl- nropionsvre etvlester som et gult fast stoff. TLC: Rp = 0.47 (etylacetat/pentan : 1/1). MS: 519(MH<+>). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende etyl-l-bromcyklobutankarboksylate ble det fremstilt l-( l- metyl- 3-[ l-ftoluen- 4- sulfonylVlH- pvrrolo[ 2. 3- b] pvridin- 2- vl1- 1 H- indol- 5- vloksv) - cvklobutankarboksylsvre etvlester som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 189-190°C. MS: 544 (MH<+>). (e) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 15(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yI)-lH-indol-5-ol (Eksempel 7) og etyl 1-bromcyklobutankarboksylat ble det fremstilt { 1 - f 1 -metvl-3-(,SH-pvrrolo[2.3-b1pvrazin- 6- vlVlH- indol- 5- vloksvl- cvklobutvlkarboksvlsvre etvlester som et gyllen fast stoff. TLC: RF = 0.23 (diklormetan/metanol, 19:1). HPLC (METODE A): RT - 7.71 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 16

3- fl - Metvl- 3- F 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV lH- nvrrolor2 J- blpvridin- 2- vll- lH- indol- S-vloksvl - propan- 1. 2- diol

En løsning av 2-(5-allyloksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [45.7mg, Referanseeksempel 15 (a)] i aceton (10 mL)ble behandlet med en løsning av 4-metylmorfolin-N-oksid (6mg) i vann (1 mL). Denne blandingen ble behandlet med osmiumtetroksid (2.5 vekt% i tert-butanol, 6 dråper) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert inngående med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket 2 ganger med saltvann (75 mL), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med etylacetat som ga tittelforbindelsen (33mg) som er farveløst fast stoff. TLC: Rp = 0.25 (etylacetat). MS: 492(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 17

3- f 1 - Metvl- 3- r 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- 1 H- indol- 5-vloksvl- propan- 1 - ol oe 3- H- Metvl- 3- f 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolo|" 2. 3- b1pvridin-2- viyi H- indol- 5- vloksv) - propan- 2- ol

En løsning av 2-(5-allyloksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [91 mg, Referanseeksempel 15(a)] i tørr tetrahydrofuran (5 mL) ble behandlet med en løsning av borantetrahydrofurankompleks i teb^ydrofuran (1200ul, 1 .OM). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 7 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med etanol (9 dråper), 5N kaliumhydroksid (4dråper) og hydrogenperoksid (6 dråper) og røringen fortsatte i 12 timer hvor det i løpet av denne presipiterte et hvitt fast stoff. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og pH til blandingen ble justert til 10 ved tilsetting av kaliumhydroksidløsning (IM) før inngående ekstrahering med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrater ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:1, v/v) som ga 3- fl- metvl- 3-[ l-( toluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin- 2- vl"|- lH- indol- 5- vloksvl- propan- l- ol

(50mg) som er farveløst fast stoff [TLC: Rp = 0.15 (etylacetat). MS: 476(MH<+>)] og 3; n- metvl- 3- ri- ftoluen- 4- sulfonvlM propan-2-ol (8mg) som er farveløst fast stoff. [TLC: Rp = 0.3 (etylacetat); MS: 476(MH<+>)].

REFERANSEEKSEMPEL 18

(a) Trifluormetansulfonsyre 1 -metvl-3-[ 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV lH- pvrrolo[ 2. 3-b] pvridin- 2- vll- 1 H- indol- 5- vi ester

En suspensjon av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol [398mg, Referanseeksempel 14(a)] i diklormetan (10 mL) avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære ble behandlet med trietylamin (0.15 mL) fulgt av N-fenylyltrifluormetansulfonimide (1.7g). Den resulterende blandingen ble varmet forsiktig til omgivelsestemperatur og røring fortsatte i ytterligere 12 timer og deretter ble mettet natriumbikarbonat (20 ml) tilsatt. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (380mg) som er farveløst fast stoff. MS: 492(MH<+>). HPLC (METODE A): RT = 2.02minutter. (b) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 18(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol (Eksempel 7) ble det fremstilt 2- f 1 - metvl- 5- trilfuormetvlsulfonvloksvindol- 3- vlV 1 H- pvrrolor2. 3-blpvrazin som et purpurfarvet fast stoff. HPLC (METODE A):: RT = 8.12 minutter. <*>H NMR [fCD3)2SO]: 6 12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3.96 (3H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 19

(a) l- Metvl- 3- ri- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pmolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol- 5-karboksvlsvre met<y>lester

En løsning av trifluprmetansulfonsyre l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl ester [300mg, Referanseeksempel 18(a)] i en blanding av tørr dimetylformamid (10 mL), metanol (6 mL) og trietylamin (2 mL) ble behandlet med palladiumacetat (24mg) og 1,3 bis(difenylfofin)propane og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Karbonmonoksid ble introdusert ved et septum til reaksjonskaret ved en fast hastighet og blandingen ble varmet til 90°C til ikke noe utgangsmateriale var tilstede som ble indikert ved TLC (etylacetat/ pentan: 2/3). Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fasen ble vasket med mettet løsning av litiumklorid, deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (200mg) som er farveløst fast stoff. MS: 460(MH<+>). HPLC (METODE A):: Rj = 10.23 minutter. (b) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 19(a) ovenfor, men ved å anvende 2-(l-metyl-5-trifluoimetylsulfonyloksyindol-3-yl)-lH-pyirolo[2,3-b]pyrazin (Referanseeksempel 18(b)) ble det fremstilt metvl l- metvI- 3- f5H- pvrrolo[ 2. 3- b] pwazin-6- vlMH- indol- 5- karboksvlat som et brunt fast stoff. MS307(MH<+>). HPLC (METODE A): RT = 6.64 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 20

2- ri- Metvl- 5- n- tirmetvlstaimanvl- lH- tetrazol- 5- vlVlH- indol- 3- vn- l- fto sulfonvlMH- pvrrolo[ 2. 3- b] pvridin

En løsning av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitril [lOOmg, Referanseeksempel 13(c)] i toluen (10 mL) ble behandlet med trimetyltinnazid (56mg, 0.28mmol) pg varmet til refluks i 14 timer. Det hvite presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med toluen (10 ml) og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (125mg) som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 240-243°C (med nedbryting). MS: 633(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 21

2- f 1- Metvl- S- f 1 - metvl- lH- tetra2ol- 5- vn- lH- indol- 3- vn- 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVl H-pvrrolor2. 3- b1pvridin oe 2-f 1 - Metvl- 5- f2- metvl- 2H- tetrazol- 5- vn- lH- indol- 3- vIl- l-ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolof2. 3- b1pyridin

Metyljodid (2.5 mL) ble tilsatt til en løsning av 2-[l-metyl-5-(l-trimetylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyri^ Referanseeksempel 20] ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter helt over i isvann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika med en blanding av etylacetat og petroleumeter (1:1, v/v) som ga 2-[ l- metyl- 5- f 1 -metvl-1H-tetrazol- 5- vlV 1 H- indol- 3- vil- 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV 1 H- pvrrolof 2. 3 - blpvridin (191mg) som er farveløst fast stoff, [MS : 506(MNa<+>). <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 8.39 (dd, 1H, J=4.8 og 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J*=4.0 Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H, J=8.7 og 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8.7 og 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J=7.7 og 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)] og 2£L: Metvl- 5- f2- metvl- 2H- tetrazol- 5- vlVlH- indol- 3- vn- l- ftoluen- 4- sulfonvlV pvffolor2. 3- b1pvridin (77mg) som er farveløst fast stoff, smeltepunkt 215-218°C [MS : 506 (MNa<+>)].

REFERANSEEKSEMPEL 22

l- n- Metvi- 3- ri- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vn- lH- indol-^ etanon

Til tørr, avgasset dimetylformamid (110 mL) under nitrogen ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt trifluormetansulfonsyre l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl ester [2.2g, Referanseeksempel 18], trietylamin (1.15 mL), n-butylvinyleter (2.87 mL), l,3-bis(difenylfosfinpropan) (413mg) og palladiumacetat (232mg) sekvensielt. Blandingen ble varmet til refluks i 2 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter tilsatt til saltsyre (90 mL, IM). Denne blandingen ble ekstrahert med diklormetan (200 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, deretter med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble gjenstand for flash kromatografi på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (l.lg) som et gult fast stoff, smeltepunkt 177-178°C. MS: 444(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 23

(a) 2- r5- ffS)- f+ V2. 2- Dimetvl- ri. 31dioksolan- 4- vlmetoksvVl- metvl- lH- indol- 3- vl1-l- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvnrolof2. 3- b1pvridin

En løsning av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol [1.17g, Referanseeksempel 14(a)] i tørr dimetylformamid (50 mL) ble behandlet med ceciumkarbonat (l.lg) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (40mg). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter ble behandlingen behandlet med (R)-(+)-2,2-dimetyl-l, 3-dioksolan-4-ylmetylparatoluensulfonat (0.96g) og deretter varmet til 120°C over natten. Reasjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt to ganger mellom diklormetan (100 mL) og vann (50 mL) og de vandige sjiktene ble ekstrahert med diklormetan (100 mL). De kombinerte organiske faser ble vasket to ganger med saltvann (150 mL), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (199:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (1.04g) som en gul olje, MS: 532(MH<+>). tø NMR [( CD^ SO] : 5 1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (1H, dd, J=8.3 og 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J=8.20 og 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=8.8 og 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 og 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 og 1.6 Hz); 8.33. (1H, dd, J=4.9 og 1.7 Hz). (b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 23(a) ovenfor, men ved å anvende (S)-(-)-2,2-dimetyl-l, 3-dioksolan-4-ylmetyl-paratoluensulfonatble det fremstilt 2- f 5-( IRI - M- 2. 2- dimetvl- r L31dioksolan- 4- vlmeotksvVl - metvl- 1 H- indol- 3- vll- 1 - f toluen- 4-sulfonvlV 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin som en gul olje, MS: 532 (MH<+>). lU NMR [(CD3)2SO]: S 1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (1H, dd, J=8.3 og 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd, J=8.3 og 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8.8 og 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 og 4.9 Hz); 7.44 (1H. d. J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 og 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.88 og 1.7 Hz). (c) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 23(a) ovenfor, men ved å anvende 2- (5-hydroksy-6-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-bJpyridin [Referanseeksempel 28(a)], ble det fremstilt 2- r5- f( Sl- f+ V2. 2-dimetvl-[ 1. 31dioksolan- 4- vlmetoksvV6- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- yl1- l- ftoluen- 4-sulfonvn- lH- pvrrolor2. 3- b1pvridin som et krevfarvet fast stoff. MS: 548(MH<+>). HPLC (METODE A):: RT =11.60 minutter. (d) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 23(a) ovenfor, men ved å anvende 3- [ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1 H-indol-5-ol [Referanseeksempel 14(b)] og etyl 1-bromcyklobutankarboksylat, ble det fremstilt 1-11-fcvklobutankarboksvlsvreetvlester)- 3-[ l- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvri 2- vl]- lH- indol- 5- vloksvl- cvklobutankarboksvlsvre etvlester som et kremfarvet fast stoff. MS: 657(MH<+>). <*>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8.35 (1H, dd, J =4.8 og 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 og 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J=8.9 og 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 og 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H, dd, J=9.4 og 9.4 Hz); 2.64-1.82 (13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).

REFERANSEEKSEMPEL 24

(a) ( SV3- i l- Metvl- 3- f l-( toluen- 4- sulfonvn- 1 H- p wolof 2. 3- borvridin- 2- vll- 1 H-indol- 5- vloksvl - propan- 1. 2- diol

En løsning av 2-[5-({R}-(>2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-l-rnetyl-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)- lH-pyrrolo[2,3-b3pyridin [ 1.04g, Referanseeksempel 23(b)] i metanol (20 mL) ble behandlet med saltsyre (20 mL, IM) deretter varmet til refluks i 3 timer.Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og residuet ble gjenstand for flash kromatografi på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (380mg) som er klar olje. TLC: Rp = 0.2 (pentan/etylacetat: 1/2).

MS: 492(MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 24(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[5-( {S} -(+)-2,2-dimetyl-[l ,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-l -metyl-lH-indol-3-yl]-l -

(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 23(a)] ble det fremstilt fRV3-( l- metvl- 3- ri- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vl1- lH-indol- 5- vloksvi- propane- 1. 2- diol som en klar olje.

MS: 492(MH<+>). lYL NMR [(CD3)2SO]: 8 8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.8 og 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 og 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 og 2.3 Hz); 6.75 (1H, s);

4.93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).

(c ) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 24(a) ovenfor, men ved å anvende 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetolcsy>6-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 23(c)] ble det fremstilt ( RV3- i 6- metoksv- l - metvl- 3- n -( toluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolor2. 3- blpvridin-2- yll- lH- indol- 5- vloksvl- propan- L2- diol som et kremfarvet fast stoff. MS: 522(MH<+>). HPLC (METODE A): Rj = 8.15 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 25

2- r5-( 2- Metoksv- l- metvletoksv>- 1 - metvl- 1 H- indol- 3- vll- 1 - ftoluen- 4- sulfonviV 1H-pvrrolo[ 2. 3- b] pvridin

En løsning av trifenylfosfin (470mg) og diisopropyldiazodikarboksylate (350ul) i tørr . toluen (15 mL) ble behandlet med l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol [150mg, Referanseeksempel 14(a)] fulgt av l-metoksy-2-propanol (150ul). Blandingen ble varmet til refluks i 5 timer og deretter avkjølt og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (SOmg) som en klar olje. TLC: Rp = 0.65 (pentan/etylacetat: 1/1). MS: 480(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 26

N- Hvdroksv- l- metyl- 3- ri-( toluen- 4^^ 5- karboksamidin

En løsning av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitril [2.1 lg, Referanseeksempel 13(c)] i etanol (150 mL) ved omgivelsestemperatur ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (1.72g) og kaliumkarbonate (3.43g). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen i 15 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet som ga tittelforbindelsen (2.8g) som et mørk grønt fast stoff. MS: 460(MH<+>). HPLC (METODE A): Rf = 6.19 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 27

2- r 1 - Metvl- 5- f 5- metvl- f 1. 2. 41oksadiazol- 3- vn- 1 H- indol- 3- vil- 1 - ftoluen- 4- sulfonvn-lH- pvnrolof2. 3- b] pvridin

Til en suspensjon av N-hydroksy-l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboksamidin [0.7g, Referanseeksempel 26] i toluen (30 mL) ble ved omgivelsestemperatur under nitrogen tilsatt eddiksyreanhydrid (0.467g). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 4,5 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet som ga tittelforbindelsen (0.32g) som en mørk rød olje som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensing

REFERANSEEKSEMPEL 28

2- r5- Hvdroksv- 6- metoksv- l- metvl- lH- indol- 3- vlVl- ftoluen- 4- sulfonvn- lH-pvrrolo[ 2. 3- blpvridin

En løsning av 2-(5-benzyloksy-6-metoksy-l-metyl-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [6.26g, Referanseeksempel 13(e)] i acetonitril (500 mL) ble behandlet med natriumjodid (4.38g) fugt av trimetylsilylklorid (3.17 mL). Blandingen ble rørt ved 40°C i 3 timer og deretter behandlet med ytterligere posjoner natriumjodid (4.38g) og trimetylsilylklorid (3.17 mL). Etter røring ved 40°C i ytterligere 12 timer ble reaksjonsblandingen fordampet. Residuet ble behandlet med vann (200 ml) og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (200 mL). Det kombinerte ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet i form av et brunt skum ble triturert med etylacetat og diisopropyleter som ga tittelforbindelsen (3.04g) som et lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 211-214°C. HPLC (METODE A): Rp = 930 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 29

1- i 6- Metoksv- l - metvl- 3- r l-( toluen- 4- sulfonvn- l H- pvrroloF2. 3- b1pvridin- 2- vi1- lH-indol- 5- vloks vi - cvklobutankarboksvlsvre etvlester

Natriumhydrid (43mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en rørt løsning av 2-(5-hydroksy-6-metoksy-l-metyl-lH4ndolO-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [400mg, Referanseeksempel 28(a)] i tørr dimetylformamid (20 mL) under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 1 time og deretter behandlet med etyl-l-bromcyklobutankarboksylat (216ul) og raringen fortsatte over natten. Yttelrigere porsjoner av natriumhydrid (43mg, 60% disperssjon i mineralolje) og etyl 1-bromcyklobutankarboksylat (216ul) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 50°C i 5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, deretter med saltvann og dertter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Det gule residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (2:3, v/v) for å gi tittelforbindelsen (266mg) som en gul olje. MS: 576(MH<+>). HPLC (METODE A):: Rj = 11.07 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 30

ri- Metvl- 3- nH- pvrrolof2. 3- blpvirdin- 2- yn- lH- indol- 5- vl1- karbaminsvre tert- butvlester En løsning av {l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-karbaminsyre tert-butylester [0.3g, Referanseeksempel 13(f>] i metanol (15 mL) ble behandlet med kaliumhydroksidløsning (5N, 2 mL) og deretter refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet triturert med vann som ga titelforbindelsen (0.2g) som et gyllen fast stoff. MS: 263(MH<+>). TLC: Rp = 0.3 (etylacetat).

REFERANSEEKSEMPEL 31

lH- Indol- 6- karboksvlsvre met<y>lester

En løsning avlH-indol-6-karboksylsyre (10g) i metanol (300 mL) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (0.5 mL) og deretter varmet på et dampbad i 10 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom mettet natriumbikarbonatløsning (150 mL) og diklormetan (150 mL). Det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert 2 ganger med diklormetan (150 mL). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (7:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (7.4g) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 79-81°C. MS: 176(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 32

DimetYl-( 6- fenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvra2in- 7- vlmetvlVamin

En løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (0.5 mL, 2.0M) ble ved 0°C behandlet med iseddiksyre (15 ul) deretter med formaldehyd (75 ul, 40% løsning). Etter røring ved 0°C i 10 minutter ble blandingen behandlet med 6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [0.195g, Eksempel 2(c)] og deretter med tetrahydrofuran (3 mL) for å sikre fullstendig oppløsning. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur, deretter rørt over natten, deretter fortynnet med etylacetat (5 mL) og deretter ekstrahert 3 ganger med saltsyre (5 mL, IN). De kombinerte syreekstraktene ble justert til pH 6-7 ved tilsetting av en kaliumhydroksidløsning (5N). Det resulterende matte gule faste stoffet ble filtrert, deretter vasket med vann og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (0.16g) som et blek gult fast stoff, smeltepunkt 191-192°C.

REFERANSEEKSEMPEL 33

Trimetyl- f6- fenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vlmetyl)- ammonium| odid

En løsning av dimetyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmetyl)-amin [5.lg, Referanseeksempel 32] i etylacetat (100 mL) ble ved 0°C behandlet med en løsning av jodmetan (40 mL) i etanol (150 mL). Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 2 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert, deretter vasket med etylacetat (10 mL) og deretter med dietyleter (20 mL) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (4.5g), smeltepunkt 224-225°C.

REFERANSEEKSEMPEL 34

f6- Fepyl- 5H- pvrrolof2. 3- b] pvrazin- 7- vlVacetonitril

En løsning av kaliumcyanide (0.84g) i vann (20 mL) ble raskt tilsatt en rørt løsning av trimetyl-(6-fenyl-5H-pyiTolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmetyl)-ammoniumjodid [l.lg, Referanseeksempel 33] i dimetylformamid (20 mL) og blandingen ble varmet til 75°C i 6 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med vann (100 mL) og det presipiterte faste stoffet filtrert som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 247-248°C.

REFERANSEEKSEMPEL 35

( 6- Fenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- blpvrazin- 7- vn- eddiksvre

En løsning av (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)-acetonitril [70mg, Referanseeksempel 34] i kaliumhydroksid (10M, 5 mL) ble varmet til 100°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med vann (25 mL) og deretter surgjort til pH 1 ved tilsetting av konsentrert saltsyre. Det resulterende matte gule faste stoffet ble filtrert, deretter vasket med vann og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (40mg) som et gult fast stoff, smeltepunkt 276-277°C.

REFERANSEEKSEMPEL 36

1 - Metvl- 3- r 1 - ftoluen- 4- sulfonvn- 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 2- vll- 1 H- indol- 5-karbaldehvd

Til en løsning av l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitril [SOOmg, Referanseeksempel 13(c)] i tetrahydrofuran (20 mL) ble det ved 0°C tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (12 mL, IM i tetrahydrofuran) under mtrogenatmosfære. Den resulterende løsningen ble deretter varmet til omgivelsestemperatur og rørt ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over en løsning av kald IN vandig saltsyre (20 ml). Etter 1 time ble blandingen gjort alkalisk med mettet vandig natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat (40 mL). Det organiske sjiktet ble separert og det vandige ytterligere ekstrahert med etylacetat (2x20 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (221mg) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 188-189°C. MS: 430 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 37

3- n- Metvl- 3- ri- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pviTolor2. 3- b1pvridin- 2- vll- lH- indol- 5- vU-akrvlsvre acid etvlester

Trietylfosfonacetat (60 mL) ble tilsatt ved 0°C til en suspensjon av natriumhydrid (22.4mg, 60% dispersjon i mineralolje) i dimetoksyetan (3 mL). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. l-Metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbaldehyd[120 mg, Referanseeksempel 36] i dimetoksyetan (2 mL) ble tilsatt og røring fortsatte i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat (2x30 mL). De kombinerte organiske stoffene ble deretter vasket med saltvann før tørking over magnesiumsulfat og deretter konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (126mg) som et gult fast stoff, smeltepunkt 159-162°C. MS: 500 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 38

(a) 3- f 1 - Metvl- 3- f l-( toluen- 4- sulfonvlVlH- pmolor23- b1pvridin- 2- vl1- lH- indol- S-vU- propionsvre etvlester

Palladium (15.7mg, 10% på aktivt kull) ble tilsatt til en suspensjon av 3-{l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyiTolo[2)3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}-akryls [lOOmg, Referanseeksempel 37] i industrimetylert sprit (25 mL). Den resulterende suspensjonen ble dertter rørt under hydrogenatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom et lag av celitt og filtratet fordampet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble triturert med vann, filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen (92mg) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 280-282°C. MS: 502

(MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 38 (a) ovenfor, men ved å anvende etyl 3-[2-dimetylamin-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-enonat (Referanseeksempel 47), ble det fremstilt etvl 3- f2- dimetvlamino- 5- f 5H- pvrrolof2. 3-bl pvrazin- 6- vDfenvllpropionat som en orange gummi som ble anvendt direkte i neste reaksjon. lH NMR [(CD3)2SO]; 8 8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz).

REFERANSEEKSEMPEL 39

4- Metoksv- 2-( 5- metoksv- 1 H- indol- 3- vlV 1 -( toluen- 4- sulfonvlV lH- pvrrolor2. 3-bl pvridin

Ved å gå frem på samme måte som Eksempel 18 ovenfor, men ved å anvende 2-(l-N-tertbutyloksykarbonyl-5-metoksy-lH-indol-3-yl)-4-metoksy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (Referanseeksempel 40) ble tittelforbindelsen fremstilt som et gyllen fast stoff. HPLC (METODE A):: RT = 8.49 minutter. MS:448(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 40

2- fl- tert- Butvloksvkarbonvl- 5- metoksv- lH- indol- 3- vn- 4- metoksv- l-( toluen- 4-sulfonvlVlH- pvrrolo[ 2. 3- b] pvridin

En rørt løsning av diisopropylamin (0.21 mL) i tetrahydrofuran (5 mL), ble ved -70°C under nitrogen behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (0.6 mL, 2.5M) i Ipet av 5 minutter mens temperaturen ble holdt under -65°C. Etter røring i 1 time ble blandingen ved -30<*>0 tilsatt til en løsning av 4-metoksy-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (Referanseeksempel 41,280mg) i tetrahydrofuran (10 mL) mens temperaturen ble holdt under -25°C. Etter oppvarming til -15°C i løpet av 1 time ble en løsning av sinkklorid i tetrahydrofuran (2.8 mL, 0.5M) tilsatt mens temperaturen ble holdt under-10°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med tetrakis(trifenylfosfin)palladium [0] (54mg) og 3-brom-5-metoksy-indol-l-karboksylsyre tert-butylester (Referanseeksempel 1 l(a), 152mg) og rørt ved 60°C i 16 timer og deretter behandlet med vann (30 mL). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). De kombinerte organiske stoffene ble vasket med saltvann (2x15 mL), tørket over magnesiumsulfat og deretter fordamplet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (45mg) som et hvitt skum. TLC Rf = 0.34 (etylacetat/pentan : 1/1). HPLC (METODE A): RT = 9.72 minutter.

REFERANSEEKSEMPEL 41

4- Metoksv- l - f l- toluen^- sulofnvlVlH- pvrrolo^ J- blpvridin

En blanding av 4-nitro-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 9(b), 0.77g] og tørr dimetylformamid (25 mL) ble behandlet med natriummetoksid (0.17g) og rørt ved 50°C i 16 timer. En ytterligere porsjon natriummetoksid (0.085g) ble deretter tilsatt og røring fortsatte i 8 timer, deretter ble dimetylformamid fjernet i vakuum. Residuet ble løst i etylacetat (100 mL) og vasket med a vann/saltvannblanding (1/1,60 mL). De organiske stoffene ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med etylacetat som ga tittelforbindelsen som et kremfarvet fast stoff. HPLC: Rt = 9.73 minutter. <l>H NMR [(CD3)2SO]: 6 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 42

4- Fenvl- lH- pyrrolo[ 2. 3- b1pvridin

En suspensjon av l-(2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-one)-lH-pyrrolo[2,3-bjpyridinium tetrafluorborat (Referanseeksempel 43, l.Og) i tetrahydrofuran (100mL) ble behandlet med en løsning av fenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (9.6 mL, IM) og rørt ved romtempereratur i 72 timer før tilsetting av vann ((100 mL) og tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 mL), og de kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (99:1 v/v) som ga tittelforbindelsen (83mg) som et hvitt fast stoff. MS: 195 (MH<*>). 'H NMR [(CD3)2SO]: 5 8.27 (1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60 (1H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 43 l- f2. 6- Dimetyl- 1. 4- dihvdropvridin- 4- oneVlH- p tetrafluorborat En blanding av etyl 0-2,4,6-tirmetylsulfonylacetohydroksamat (28.5g) i perklorsyre (160 mL, 70%) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble diklormetan (30 mL) tilsatt. Blandingen ble helt over i is/vann (1 liter) og ekstrahert raskt 3 ganger med diklormetan (100 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket to ganger med saltvann (100 mL) og tørket over natriumsulfat. De organiske stoffene ble deretter tilsatt forsiktig til en løsning av lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (11.8g) i diklormetan (100 mL). Filtratet ga l-amino-lH-pyrroIo[2,3-b]pyridinium 2,4,6-trimetylfenylsulfonat som ble anvendt direkte i neste trinn.

En blanding av l-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinium 2,4,6-trimetylfenylsulfonat (16.6g) og 3-acetyl-6-metyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion (8.8g) i konsentrert saltsyre (40 ml) ble rørt til refluks i 4 timer og deretter avkjølt og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i etanol (30 ml) og fortynnet med en løsning av tetrafiuorborsyre i dietyleter (54% v/v, 30 mL) rørt i 1 time ved romtemperatur. Filtrering ga tittelforbindelsen (15.0g) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 247-248°C. <l>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=4.2 Hz); 6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 44

(a) Dimetvl 3- f 6-( 4- tert- butvlfenvl- 5H- pyirolof 2. 3- b] pyrazin- 7- vl|- propion 1. 1-disvre 1. 1- dikarboksvlate

Til en løsning av dimetylmalonat (1.3g) løst i N-metylpyrrolidinon (30 mL) ble det ved 0°C under nitrogen tilsatt natriumhydrid (0.39g). Etter 10 minutter ble en løsning av [6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyltrimetylammoniumjodid [1.12g, Referanseeksempel 45(a)] tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Rekasjonsblandingen ble helt over i vann (200 mL) og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 mL). De kombinerte oraganiske fraksjoner ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (0.5g) som et hvitt fast stoff.

<!>H NMR(CDC13): 8 9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H,s).

(b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 44(a) ovenfor, men ved å anvende [6-(4-£l-metyl)etoksy)fenyl-5H-pyn,olo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyltrimetyl ammoniumjodid [Referanseeksempel 45(b)], ble det fremstilt dimetyl 3-[ 6-( 4-( l-metvlktoksvfenvlVSH- pvrfolo[ 2. 3- b) pvrazin- 7- vl1- propion 1. 1- disyre 1. 1-dikarboksvlat som et beige fast stoff. MS:398 (MH+). 'H NMR[CDCl3]: 8 10.1(bred s, 1H); 8.41(d, 1H, J=2.3 Hz); 8.16(d, 1H, J=2.3 Hz); 7.62(d, 2H, J=8.21 Hz); 7.03(d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64(m, 1H); 4.45(t, 1H); 3.78(d, 1H); 3.60(s, 6H); 1.41(d, 6H, J=4.41 Hz). (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 44(a) ovenfor, men ved å anvende [6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyltrimetylammoniumjodid [Referanseeksempel 45 (c)], ble det fremstilt dimetvl 3-[ 6- f4- fluorfenvlV5H- pvrfolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7- vl1- propion 1. 1 - disvre 1. 1 - dikarboksvlat som et off-white fast stoff. NMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (t, 1H) 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357 (MH<+>). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Reference 44(a) ovenfor, men ved å anvende [6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yljmetyltrimetylammoniumjodid [Referanseeksempel 45 (d)], ble det fremstilt dimetvl 3- f 6-(' 4- metoksvfenvn- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pyrazin- 7- vl]- propion 1. 1 - disvre 1. 1-dikarboksvlat som et off-white fast stoff. MS: 369 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 45

fal [ 6-( 4- tetr- Butvlfenvl- 5H- pyrrolor2. 3- b1pyrazin- 7- yl1metvltrimetvlammonium iodid

Til en løsning av £6-(4-tert-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamin [0.8g. Referanseeksempel 46(a)] i tetrahydrofuran (50 mL) ble det ved 40 C under nitrogen tilsatt metyljodid (4.5 mL). Reaksjosnblandingen ble rørt i 4 timer og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble fjernet med toluen (30 mL) og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensing i neste reaksjon. (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 45(a) ovenfor, men ved å anvende 6-(4-(l-metyl)etoksy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yljmetyldimetylamin [Referanseeksempel 46(b)], ble det fremstilt |"6-(4-fl-metvnetoksv) fenvl- 5H- pmolo[ 2. 3- blpwazin- 7- vl1metvltrimetvlammoniumjodid som et beige fast stoff, som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensing. (c) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 45 (a) ovenfor, men ved å anvende [6-(4-fluorfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamin [Referanseeksempel 46 (c)], ble det fremstilt 6- f4- fluorfenvlV5H- pvrrolo[ 2. 3- blpvrazin-7- vllmetvltrimetvlammoniumiodid som et gult fast stoff. <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MKT). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 45 (a) ovenfor, men ved å anvende [6-(4-metoksyfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]metyldimetylamin [Referanseeksempel 46 (d)], ble det fremstilt 6- f4- metoksvfenyO- 5H- pvrrolo[ 2. 3-b] pvrazin- 7- vl1metyltrimetvlammoniumiodid som et off-white fast stoff. MS: 297

(MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 46

(a) [ 6-( 4- tetr- Butvlfenvl- 5H- pyrrolo[ 2. 3- b1pyrazin- 7- vl] metvldimetvlamin Til en løsning av dimetylamin (15 mL av en 2M løsning i tetrahydrofuran) og eddiksyre (0.45 mL) ble det ved 0 C tilsatt formaldehyd (2.25 mL av en 40% vandig løsning). Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter. En løsning av6-(4-tert-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [6.9g, Eksempel l(w)] i tetrahydrofuran (400 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med IN natriumhydroksidløsning, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble gjenstand for flash kolonnekromatografi på silika eluert med en blanding av tetrahydrofuran og metanol (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (0.8g) som et gult fast stoff. MS: 309 (MH<+>). HPLC (Metode A): Rj = 1.93 minutter. (b) Ved å gå fram på en tilsvarende måte som i Referanseeksempel 46(a) ovenfor, men ved å anvende 6-[4-(l-metyl)etoksyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyra2in [Eksempel l(aa)], ble det fremstilt 6- f4- fl- metynetoksv) fenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b1pvrazin- 7-vllmetvldimetvlamin som et beige fast stoff. (c) Ved å gå fram på en tilsvarende måte som i Referanseeksempel 46 (a) ovenfor, men ved å anvende 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Eksempel 1 (ae)], ble det fremstilt [ 6-(' 4- fluorfenvl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- blpvrazin- 7- vllmetvldimetvlamin som et off-white fast stoff, <t>ø NMR [(CD3)2SO]: 8 12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS: 270 (MH<+>). (d) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 46 (a) ovenfor, men ved å anvende 6-(4-metoksyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [Eksempel l(af)], ble det fremstilt [ 6-( 4- metoksvfenvl- 5H- pvrTolor2. 3- b1pyrazin- 7- yl1metvldimetvlamin as a off-white solid. MS: 282 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 47

Etvl 3- r2- dimetvlamin- 5- f5H- pvrrolof2. 3- b1pvrazin- 6- vnfenvl1prop- 2- enonat

Til en løsning av 6-(4-amino-3-brom)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [O.lg, Referanseeksempel 48] i tørr dimetylformamid (10 mL) i et schlenkrør ble det tilsatt etylakrylat (0.25 mL), palladium (II) acetat (0.05g), tri-(2-metylfenyl)fosfin (0.07g) og tributylamin (0.8g). Røret ble forseglet og varmet til 95°C i 24 timer og deretter stående ved romtemperatur i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (150 mL) og ekstrahert over i etylacetat (100 mL), vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering i vakuum ble den resulterende orange gummien triturert med toluen som ga tittelforbindelsen som et orange fast stoff (0.04g). TLC: Rp = 0.46 (etylacetat). 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 91H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).

REFERANSEEKSEMPEL 48

6- f3- Brom- 4- dimetvlamino') fenyl- 5H- pvrrolo[ 2. 3- b] pvrazin

Til en rørt løsning av 4-(dimetylamino)benzonitril (2.19g) in kloroform (15 mL) ble tilsatt pyridin (1.2 mL) og en løsning av brom (0.75 mL) in kloroform (15 mL) dråpevis i løpet av 45 minutter. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen rørt i ytterligere 30 minutter. Rekasjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, saltvann og fordampet som ga en gul olje av 3-brom-4-dimetylaminobenzonitril som ble løst i tetrahydrofuran (25 mL). I mellomtiden ble en rørt løsning av diisopropylamin (2.7 mL) i tetrahydrofuran (50 mL), ved -15°C og under nitrogen behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (7.70 mL, 2.5M) i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt under -10°C. Etter røring i 30 minutter ble blandingen behandlet med metylpyrazin (1.2lg) i løpet av 15 minutter, og deretter rørt i 1 time. Løsningen av 3-brom-4-(dimetylamin)benzonitril ble tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt under -10°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 2 timer og stod over natten og deretter behandlet med vann (10 mL). Tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum og den resulterende blanding ble behandlet med en blanding av vann og etylacetat (1:1 v/v) og blandingen bir rørt i 15 minutter. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket god med vann /etylacetat (1:1 v/v) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (1 .Og). TLC: Rp = 0.41 (etylacetat).

REFERANSEEKSEMPEL 49

é- n- tert- Butvldimetylsilyloksy^- metoksvtfenvl- SH- pvffolofZ. S- blpvrazin En rørt løsning av diisopropylamin (3.6 mL) i tetrahydrofuran (133 mL), ble ved -15°C under nitrogen behandlet med en løsning av n-butyllitium in heksan (11.21 mL, 2.5M) i løpet av 30 minutter mens temperaturen ble holdt under -10°C. Etter røring i 30 minutter ble blandingen behandlet med metylpyrazin (2.04g) i løpet av 15 minutter, deretter rørt i 1 time og deretter behandlet med en løsning av 3-tert-butyldimetylsilyloksy-4-metoksybenzonitril (S.7g, Referanseeksempel SO) i tetrahydrofuran (20 mL) i løpet av 1 time mens temperaturen ble hold under -10°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperaturn i løpet av 2 timer og stod over natten og ble deretter behandlet med vann (10 mL). Tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum og den resulterende blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. De to sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over natriumsulfat og fordamplet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av diklormetan og metanol (32:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (1.62g) som et gyllen fast stoff, som ble anvendt direkte i neste trinn. <l>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 50

3- tert- Butvldimetvlsilyloksv- 4- metoksy) benzonitril

En løsning av iso-vanillin (10.0g) i dimetylformamid (100 mL) ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (9.14g) og varmet under refluks i 1 time. Dimetylformamid ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fraksjonen ble inngående ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske frasjoner ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum som ga et brunt fast stoff som ble løst i tetrahydrofuran (200 mL). Etter behandling med natriumhydrid (2.8g) ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av tert-butyldimetylsilylklorid (10.9g) i tetrahydrofuran (50 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt under nitrogen over natten. Blandingen ble fordelt mellom vann og dietyleter. Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flash kolonnekromatografert på silika eluert med en blanding av pentan og diklormetan (1:3, v/v) som ga tittelforbindelsen (14.7g) som en farveløs olje som ble anvendt umiddelbart

i neste reaksjon. <l>H NMR [(CD3)2SO]: 8 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H,

s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).

REFERANSEEKSEMPEL 51

4- f 1 - Metvltetoksvbenzonitril

En løsning av 4-cyanobenzen (lg) i heksametylentetramin (10 mL) ble rørt ved omgivelsestemperatur til den ble løst opp. 25% vandig natriumhydroksid (2.7 mL) ble deretter tilsatt og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30

minutter. 1-Metyletyljodid (5.71g) ble tilsatt dråpevis og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer og deretter helt over i vann (30 mL).

Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 mL) og de kombinerte

organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og heptan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen (1.2g) som et hvitt fast stoff. MS: 162(MH<+>). 1H NMR(CD3)2SO: 8:7.58(d, 2H,

J=*8.12 Hz); 6.84(d, 2H, J=8.12 Hz); 4.62(m, 1H); 1.38(d, 6H, J=5.4 Hz).

REFERANSEEKSEMPEL 52

lH- 5- Cvano- l- metvl- 2-( metvlitoMmidazol

En løsning av lH-l-metyl-2-(metyltio)imidazol-5-karboksaldehyd (0.76g)

[Referanseeksempel 53(a)] i dimetylformamid (15 mL) ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (0.68g). Blandingen ble refluksert 4 timer avkjølt til omgivelsestemperatur og helt over i vann. Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjiktet vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, fordampet som ga tittelforbindelsen (0.47g) som et beige fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing, smeltepunkta 5°C. MS: 154 (MH<+>).

REFERANSEEKSEMPEL 53

( å ) lH- l- Metvl- 2- fmetvltio^ imidazole- S- karboksaldehvd

En rørt løsning av 1H-1 -metyl-2-(metyltio)imidazol-5ylmetanol (8.1 g)

[Referanseeksempel 54] og magnesiumdioksid (28.97g) i diklormetan (160 mL) ble refluksert i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom et lag av celitt. Diklormetan ble fordampet som ga tittelforbindelsen (6.61 g)

som et gult fast stoff, som ble anvent umiddelbart i neste reaksjon.

(b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 53(a) ovenfor, men ved å anvende l-metyl-5-fenylpyrazol-3-ylmetanol [Referanseeksempel 66], ble det fremstilt, l- metyl- 5- fenvlpwazole- 3- karbaldehvd. smeltepunkt 106-108°C.

REFERANSEEKSEMPEL 54

lH- l- Metvl- 2- fmetvltio>imidazol- 5vhnetanol

Til en rørt suspensjon av lH-l-metyl-2-(tio)imidazol-5ylmetanol (5g)

[Referanseeksempel 55] i metanol (500 mL) ble tilsatt dråpevis IN natriumhydroksid løsning (36 mL) ved romtemperatur. Suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Jodmetan ble tilsatt dråpevis og røring fortsatte i 12 timer. Etter fordamping av metanolet ble residuet løst i diklormetan og vann ble tilsatt. Det orgnaniske sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble krystallisert fra eter som ga tittelforbindelsen (4.3 g) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 51°C.

REFERANSEEKSEMPEL 55

1H- 1 - Metvl- 2- f tioMmidazol- Sylmetanol

En blanding av 12.8g dihydroksyacetondimer, 20.7g av kaliumtiocynat og 12.4g metylamin ble tilsatt en løsning av 16 mL eddiksyre og 100 mL butanol. Den resulterende hvite blandingen ble rørt i 70 timer hvoretter den ble suspendert i 50 ml vann og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (60 ml) deretter dietyleter (60 ml) og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (16g) som et hvitt fast stoff, m.p 204°C.

REFERANSEEKSEMPEL 56

fa) 3-Cvano-1 -metvl-1 H-indazol

Natriumhydrid (0.37g, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en løsning av 3-cyano-1 H-indazol (1.20g, Referanseeksempel 57) i tørr dimetylformamid (30 mL) under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 1 time og deretter behandlet med metyljodid (0.85 mL) og røringen fortsatte i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i is-vann (15 mL). Det presipiterte faste stoffet ble filtrert og deretter vasket med vann og tørket som ga tittelforbindelsen (0.80g) som et beige fast stoff, smeltepunkt73°C. <t>ø NMR [fOC^SO]: 8 7.91 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s, 3H). (b) Ved å gå fram på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 56(a) ovenfor, men ved å anvende 3-Cyano-4-fenyl-lH-pyrrol [Referanseeksempel 58], ble det fremstilt 3^ cvano- 1 - metvl- 4- fenvl- 1 H- pvrrol.

REFERANSEEKSEMPEL 57

3- Cvano- 1 H- indazol

En løsning av o-aminobenzylcyanid (0.5g) i vandig saltsyre IN (9.6 mL), ble behandlet med en løsning av vandig natriumnitritt IN (3.85 mL). Etter røring ved romtemperatur i 15 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra etanol som ga tittelforbindelsen (0.4g) som et gult fast stoff, smeltepunkt 138-140°C.

'H NMR [(CD3)2SO]: 8 7.89 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H).

REFERANSEEKSEMPEL 58

3 -C vano-4-fenvl-1 H-p vrrol

Til en løsning av cinnamonitril (16.53g) og (paratoluensulfonyl)metylisocyanid (25g) i en blanding av ether og dimetylsulfoksid (450 mL, 2:1) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (6.14g, 60% dispersjon i mineralolje) i eter (50 mL). En eksoterm reaksjon fant sted. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fortuynnet med vann (500 mL) og denne blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter (250 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble filterkromatografert på et lag av silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (IL, 1:4, v/v) og deretter med en blanding av etylacetat og pentan (2L, 2:3, v/v). Fraksjoner som inneholdt det ønskede materialet ble fordampet og residuet ble suspendert i pentan (500 mL) med røring og deretter filtert som ga tittelforbindelsen som et fast stoff, smeltepunkt 120-122°C. MS: 167 (MH-).

REFERANSEEKSEMPEL 59

4- Pvrazinyl- l - buten

Em løsning av litiumdiisopropylamin [fremstilt som en løsning av butyllitium i heksan (100 mL, 2.5M) og diispropylamin (25.3g) ved -35°C] ble behandlet med en løsning av 2-metylpyrazin (23.5g) i tørr tetrahydrofuran (300 mL) ved -20°C. Løsningen ble rørt ved -20°C i 1 time og deretter avkjølt til -78°C og behandlet med en løsning allylbromid (30.8g) i tørr tetrahydrofuran (300 mL). Denne blanding ble varmet til romtemperatur og rørt ved denne temperaturen i 2 timer og deretter stående over natten og deretter behandlet med mettet ammoniumkloridløsning (50 mL) fulgt av vann (200 mL). Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med eter (200 mL). De kombinerte ekstaktene ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble destillert som ga tittelforbindelsen (22g) som en farveløs olje, smeltepunkt 70°C/lmm Hg.

REFERANSEEKSEMPEL 60

2- r5- fpvirdin- 4- vlVl - metvl- lH- indol- 3- vn- 1 - ftoluen- 4- sulfonvlV 1 H- pvrrolof2. 3-blpvridin

En blanding av 2-[5-(l- benzyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-metyl-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrroIo[2,3-b]pyridin(1.7g, Referanseeksempel 61) etanol (53 mL) og palladium på karbon (0.35g) ble rørt under nærvær av hydrogen i 4 timer og ble deretter stående ved romtemperatur over natten. Etter ytterligere 1 dag ble en ytterligere mengde palladium på karbon (0.18g, 10%) tilsatt og røring fortsatte under nærvær av hydrogen i ytterligere 8 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 4 dager ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Hyflo og filterlaget ble vasket godt med etanol. Det kombinerte filtratet og vaskevannet ble behandlet med palladium på karbon (0.35g) og bladingen bir rørt under nærvær av hydrogen. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filterlaget ble vasket godt med etanol. De kombinerte filtrat og vaskingene ble fordampet og residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (4:1, v/v) som ga tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 82-85°C.

REFERANSEEKSEMPEL 61

2- r5- ri- benzvloksvkarbonvl- 1. 2. 5. 6- tefrahvdropvridin- 4- vD- 1 - metvl- 1 H- indol- 3- vr) - 1 - ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pyrrolof2. 3- b1pvridin

En blanding av benzyl l-[3,6-dihydro-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborlan-2-yl](2H)pyridinkarboksylate (2g, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av P.Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000,41, s 3705-3708), diklor[l,l'-bis(difenylfosfm)-ferrocene]palladium[II] (0.25g,) og kaliumkarbonate (2.42g), ble under nitrogen behandlet med en løsning av trifluormetansulfonsyre l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyI)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl ester [1.6g, Referanseeksempel 18(a)] i dimetylformamid (76 mL). Blandingen ble varmet til 80°C i 4 timer (tic indikerte at utgangsmaterialet fremdeles var tilstede), og deretter behandlet med en ytterligere mengde trifluormetansulfonsyre l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl ester (0.15g), og deretter varmet til reflukstemperatur i 4 timer og deretter stående ved romtemperatur over natten. En ytterligere mengde av trifluormetansulfonsyre l-metyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl ester [0.15g, Referanseeksempel 18(a)] ble tilsatt og blandingen ble varmet til reflukstemperatur i ytterligere 4 timer og deretter fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og det vandige sjiktet ekstrahert tre ganger med (50 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordamplet. Residuet ble flashkromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og pentan (1:1, v/v) som ga tittelforbindelsen som en lys brun viskøs væske som ble anvent uten ytterligere rensing.

REFERANSEEKSEMPEL 62

(a) 2- Jod- 1 - ftoluen- 4- sulfonvll- 1 H- p vrrolof 2. 3- b] pvridin- 4- karbonitril En rørt løsning av diisopropylamin (0.38 mL) i tetrahydrofuran (7 mL), ble ved -70°C under nitrogen behandlet med en løsning av n-butyllitium i heksan (1.06 mL, 2.5M) i løpet av 5 minutter mens temperaturen ble holdt under -65°C. Etter røring i 20 minutter ble blandingen tilsatt ved-70°C til en løsning av l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril (0.65g, Referanseeksempel 63) i tetrahydrofuran (15 mL) og rørt ved-70°C i 45 minutter. En løsning av jod (0.9g) i tetrahydrofuran (10 mL) ble

deretter tilsatt ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 1 time og rørt i 18 timer og deretter behandlet med vann (10 mL). Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (75 mL) og vann (50 mL). Det uløselige materialet ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum for å gi

tittelforbindelsen (0.45 g) som et hvitt fast stoff. Filtratet ble separert og de organiske stoffene vasket sekvensielt med mettet natriumtiosulfatløsning (2 x 30 mL), vann (30 mL) og saltvann (30 mL), tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen (0.25g) som et kremaktig fast stoff. TLC Rf = 0.43 (etylacetat/heptan 1:1). MS:424(MH<+>).

(b) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 62(a) ovenfor, men ved å anvende 4-klor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 9(c)], ble det fremstilt 4- klor- 2- Tod- l-( toluen- 4- sulfonylVlH- p\ Trolo[ 2. 3- b1pvridin som et off-white skum. MS: 432 (MH<+>). <l>H NMR (CDC13): 5 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s,3H) (c) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 62(a) ovenfor, men ved å anvende 5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 67], ble det fremstilt 2- iod- 5- fenvl- l- ftoluen- 4- sulfonvlVlH- pvrrolo[ 2. 3- b1pvridin som et lysebrunt fast stoff. (d) Ved å gå frem på samme måte som Referanseeksempel 62(a) ovenfor, men ved å anvende 4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [Referanseeksempel 9(e)], ble det fremstilt the 2- jod- 4- fenvl- 1 - ftoluen- 4- sulfonvO- 1 H- pvrrolof2. 3- blpvridin som et hvitt fast stoff. <l>H NMR [(CD3)2SO]; 8 8.43 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2,1.9Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1.9Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=5.0Hz), 6.92 (1H, d, J=4.0Hz), som ble anvendt uten ytterligere rensing.

REFERANSEEKSEMPEL 63

1 - f Toluen- 4- sulfonvlV 1 H- pvrrolof 2. 3- b1pvridin- 4- karbonitril

En blanding av l-(2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-one)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridinium tetrafluorborat (Referanseeksempel 43,5.Og) og vann (80 mL) ble behandlet med mettet vandig løsning av kaliumcyanid (25 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. En løsning av toluen-4-sulfonylklorid (2.9g) i toluen (100 mL), a løsning av natriumhydroksid (4.0g) i vann (10 mL) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0.05g) ble tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og fordelt. Den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (50 mL) og de kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann (50 mL), saltvann (50 mL), tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble flash kromatografert på silika eluert med en blanding av etylacetat og heptan (3/7, v/v) som ga tittelforbindelsen (l.lg) som et hvitt fast stoff, TLC: Rp = 0.60 (etylacetat/heptan, 3:7); 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8.54 (1H, d, J=4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s); og 1 H- pvrrolor2. 3- b1pvridin- 4- karbonitril (0.13g) som et hvitt fast stoff, TLC Rp = 0.24 (etylacetat/heptane 3:7); <l>H NMR [(CD3)2SO]: 8 10.19 (1H, s); 8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.78 (1H, m).

REFERANSEEKSEMPEL 64

4- Klor- lH- pvnrolor2. 3- b1pvridin

lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-N-oksid (Referanseeksempel 65) (10.0 g) i fosforoksyklorid (75 mL) ble varmet til refluks i 8 timer. Overskudd fosforoksyklorid ble fordampet og residuet ble tatt opp i vann og løsningen ble brakt til en pH - 8-9, det resulterende prisipitatet ble filtrert og lufttørket som ga tittelforbindelsen som et off-white fast stoff (10.2 g). MS: 152 (MH<+>). <*>H NMR (CDC13): 8 8.2 (d, 1H), 7.5 (d„lH), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H).

REFERANSEEKSEMPEL 65

lH- Pvrrolof2. 3- blpvridin- 7- oksid

En løsning av 3-klorperbenzosyre (224.3 g) i diklormetan (1500 mL) ble avkjølt til 0° C. Til denne løsningen ble det tilsatt en løsning av lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (59.1 g) i diklormetan (500 mL) dråpevis i løpet av 30 minutter. Raksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med metanol (1500 mL) og behandlet med 10% kaliumkarbonat i vann (300 mL). Slurryen ble filtrert og filtratet fordampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert og nøytral alumina med 20 % metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen som et gyllen fast stoff (47.0 g). MS: 135 ( MHT). 'HNMR (CDC13): 8 13.1 (s, 1H), 8.2 (d,lH), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).

REFERANSEEKSEMPEL 66

1 - Metvl- 5- fenvlpvrazol- 3- vlmetanol

En rørt suspensjon av natriumborhydrid (1.28g) i tørr tetrahydrofuran (80 mL) ble behandlet med kalsiumklorid (1.88g). Blandingen ble rørt i 1 time og deretter behandlet med en løsning av etyl l-metyl-5-fenylpyrazol-3-ylkarboksylat (5.2g, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220) i tørr tetrahydrofuran (40 mL). Etter røring ved romtemperatur i 3 dager og ved reflukstemperatur i 8 timer ble blandingen behandlet med natriumhydroksidløsning (50 mL, IN). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter fordampet for å fjerne organiske løsemidler og deretter ekstrahert tre ganger med diklormetan (140 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 95-99°C.

REFERANSEEKSEMPEL 67

5- Fenvl- l- ftoluen- 4- sulfonvn- lH- pvrrolof2. 3- b1pyridin

En blanding av fenylborsyre (1.74g), 5-brom-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin [5g, Referanseeksempel 9(d)], (tetrakis)tirfenylfosfm palladium[0] (0.49g) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (133 mL) og dimetylformamid (266 mL), ble under nitrogen varmet til reflukstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Hyflo og deretter fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 mL) og vann (25 mL) og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (25 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (25 mL), deretter med saltvann (20 mL), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet. Residuet ble gjenstand for kromatografi på silika eluert med en blanding av pentan og ether (1;1, v/v) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, mp. 151-152°C. MS: 335 (MH<+>).

IN VITRO TESTPROSEDYRER

A. In vitro testprosedyrer for Syk

Inhiberingseffekter av forbindelser på Svk- kinase

Inhiberingseffekter av forbindelser på Syk-kinase ble bestemt ved anvendelse av tidsbestemt fluorescensundersøkelse.

Det katalyttiske domenet til Syk-kinase (residuene A340-N635) ble uttrykt som et fusjonsprotein i gjærceller og renset til homogenitet. Kinaseaktiviteten ble bestemt i 50 mM Tris-HCl-buffer pH 7,0 som inneholdt 50mM NaCl, 5mM MgCtø, 5mM MnCl2, luM adenosintrifosfat og 10uM syntetisk peptid Biotin-( J5-Alanin)3-DEEDYEIPP-NH2- Enzymreaksjonene ble terminert ved tilsetting av buffer som inneholdt 0.4M KF, 133mM EDTA, pH 7.0, inneholdt et streptavidin-XL665 konjgat og et monoklonalt fosfospesifikt antistoff konjugert til et europium kryptate (Eu-K). Trekkene til de to fluorforene, XL-665 og Eu-K er gitt iG.Mathis et al., Anticancer Rerearch, 1997,17, pager 3011-3014. Det spesifikke lange tidssignålet til XL-665, produsert kun når det syntetiske peptidet er fosforylert med Syk, ble målt på et Packard Discovery Microplate analyseringsapparat. Inhibering av Syk-aktivitet med forbindelser ifølge oppfinnelsen ble uttrykt som %inhibering av kontrollaktivitet fremvist under fravær av testforbindelsene. Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberte Syk-aktivitet med ICfoer i området 100 mikromolar to 10 nanomolar. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberte Syk-aktivitet med ICføer i omrdået 100 nanomolar to 10 nanomolar.

2. Antigen- indusert de<g>ranulerine av rotte bosoflisik leukemi ( RBLVcells ble målt ved PHI 5- hvdroksvtrvptamin ( serotonin) frigivelse

2.1 Cellekultur, merking av RBL-2H3-cells og utførelse av undersøkelse.

For hver 24-brønns dyrkningsplate som skulle settes opp ble 6 x IO<6> celler RBL-2H3-celler vasket og resuspendert i 15 mL DMEM-10 som inneholdt 25|xl of lmCi/ mL [<3>H]-serotonin (0.5uCi/ mL sluttkonsentrasjon) og lpg/ mL (15 mL) anti-DNP IgE. 0.5 mL cellesuspensjon ble tilsatt til hver brønn på en 24-brønns plate. Cellene ble inkubert i 2 dager ved 37°C til de hadde nådd konfluens. Mediet ble forsiktig aspirert fra hver brønn og cellene ble deretter vasket med undersøkelsesbuffer. Et sluttvolum på 200 mL undersøkelsesbuffer (+ eller - testforbindelsene ved passende konsentrasjoner ble deretter tilsatt til hver av de tre replikatbrønnene lOOng/ mL DNP (antigen) ble deretter tilsatt til alle brønnene (som ekskluderer negative kontrollbrønner, dvs. for å måle spontan [^HJ-serotoninfrigivelse under fråvær av respeptor tverrbinding. Cellene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C og reaksjonen ble stoppet ved å overføre 100 ul av supematanten fra hver prøve til en flytende cintillasjons mikrotitreplate holdt på is. 200ul scintillant-40 ble deretter tilsatt til hver brønn i mikrotitreplaten og platen ble avlest på en Topcount Liquid Scintillation Counter.

2.2 Beregning av resultater

(i) Middelverdi ± s.e.m. av hvert sett av triplikatbrønner ble beregnet.

(ii) Maksimalrespons var positive kontrollbrønner som inneholdt antigen (lOng/ mL), men ikke forbindelse. (iii) Minimum respons var kontrollbrønnene som inneholdt ikke-antigen og ikke-forbindelse. (iv) Anvendelse av disse verdiene som maksimal (100%) og minimums (0%) verdier respektivt, dataene ble normalisert for å gi en prosent av maksimal respons. (v) En doseresponsekurve ble plottet og IC50 til forbindelsen ble beregnet.

Forbindelser ifølge opfinnelse inhiberte antigenindusert degranulering av rotte bosofiliske leukemi (RBLVcells med EC50 i området 100 mikromolar to 0.01 mikromolar.

B. In vitro test prosedyrer for KDR

1. Inhiberingseffekter for KDR

Inhiberingseffekter av forbindelser på KDR-substrat fosforyleringsundersøkeløse ble bestemt ved anvendelse av en flashplate (96-multibrønnsbplater, New Englog Nuclear) undersøkelse.

Cytroplasmis domene til humant enzym ble klonet som glutain S-transferase (GST)-fusjon på pFastBac-GST merket (leseramme B baculovirus ekspresjonsvektor. Proteinet har blitt uttrykt i SF21-cells og renset til ca. 60% homogenitet.

Kinaseaktivitet ble bestemt i 20mM 4-morfolinpropanesulfonsyre natriumsaltt, lOmM MgCl2» lOmM M11CI2, ImM ditiotreitol, 2.5mM etylenglykol-bis (beta-aminoetyleter)-N^-tetraeddiksyre, lOmM p-glycerofosfat, pH 7.2 inneholdende 10 mM MgCl2,100 uM Na3V04, ImM NaF. 10 ul av forbindelse ble tilsatt til 70ul of kinase-buffer som inneholdt lOOng kinase domenreseptor (KDR) enzyme ved 4°C. Reaksjonen ble startet ved tilsetting av 20ul løsning som inneholdt 2ug substrat (SH2-SH3 fragment av PLCy uttrykt som GST-fusjonsprotein), 2uCi y^PIATP] og 2uM kald ATP. Etter 1 times inkuberting ved 37°C ble reaksjonen stoppetved tilsetting av et volum (lOOul) 200mM EDTA. Undersøkelsesbufferen ble kastet og brønnene vasket tre ganger med 300 fil fosfatbuffret saltvann. Radiaktiviteten ble målt i hver brønn ved anvendelse av et Packard Model Top Count NXT instrument.

Bakgrunnssignalet ble dedusert fra målingen av radioaktivitet av kvadro platebrønner som inneholdt fullstendig undersøkelsescoctail (y^P-rATP], KDR og PLCg substrat) under fravær av testforbindelse.

Inhibering av KDR-aktivitet med forbindelse ifølge oppfinnelsen ble uttrykt som %inhibering av kontrollaktivitet fremvist under fråvær av testforbindelse. SU5614 luM (Calbiochem) ble indusert i hver plate i kvadroplat som et kontroll av inhibering. IC50-verdier ble beregnet for forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å plotte en dose-responskurve. IC50 korresponderte til konsentrasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som induserte en 50% inhibibering av kinaseaktivitet.

Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberge KDR-aktivitet med ICso-verdier i området 100 mikromolar to 0.3 mikromolar.

2. Cellulær aktivitet på endoteliale celler

2.1 Inhibering av vaskulær endotelial vekstfakgor (VEGF)-avhengig humandermal mikrovaskulære endoteliale celle (HDMEC) proliferation.

Anti-KDR-aktivitet til molekylene ifølge oppfinnelsen ble evaluert ved [C]-tymidinopptak på HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) som resopns på VEGF. HDMEC (Promocell, passassje 5 to 7) ble sådd i lOOul ved 5,000 cells per brønn i Cytostar 96-multibrønnsplater (Amersham) forhåndbelagt med Attachment faktor (AF, Cascad Biologics) ved 37°C, 5% C02, på dag 1. På dag 2 ble fullstendig cellemedium (Basal medium supplementert med 5% of Fetal kalveserum

(FCS) og cocktail av vekstfaktorer) erstattet med miniumsmedium (basalmedium supplementert med 5% FCS) og celler ble inkubert i ytterligere 24 timer. På dag 3 ble mediet erstattet med 200 ul ny minium medium supplementert eller ikke med 100 ng/ml VEGF (R&D System) og som inneholdt eller ikke inne holdt forbindelser ifølge oppfinnelsen og 0.1 uCi [<14>C]-tymidine. Cellene ble inkubert ved 37°C, 5% C02 i 4 dager. [<l4>C]-tymidinoppdag ble deretter kvantifisert ved å telle radioaktiviteten. Undersøkelsen ble utført i tre replikatbrønner. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i undersøkelsen er 0.1 %. %inhibering ble beregnet som [cpm(+vEGF) - cpm (+vegf+cpd) cm<+vEOF) - cpm (bms%fcs)]x100.

2.2 Effekt på molkyler på VEGF-uavhengig HDMEC vekst:

HDMEC (5,000 celler pr brønn) sås i ferdig medium (CM) i Cytostar 96-multbrønnsplater (Amersham) forhåndsbelagt med Attachment faktor (AF, Cascad Biologics) ved 37°C, 5% C02t på dag 1. Ferdig medium ble deretter fjernet og cellene ble inkubert i 200ul ferdig medium som inneholdt molekyler ifølge oppfinnelsen og [<14>C]-tymidin (0.1 uCi). Opptak av [<14>C]-tymidin kvantifiseres ved anvendelse av Wallac betaplate etter 3 dagers inkubering. %inhibering beregnes som [cpm(CM> - cpm (cm+cpd) / cpm(CM)]xl00.

C. In vitro test prosedyrer for Aurora2

1. Inhiberin<g>seffektier av forbindelser på Aurora2 kinase

Inhiberingseffekter av forbindelser på Aurora2 kinase bele bestemt ved anvendelse nichel-chelate flashplate radioaktivitetundersøkelse.

N-terminal His-tagget fullengde rekombinant Aurora2 ble uttrykt i E. coli og renset til nær homogenitet.

N-terminal His-tagget NuMA (Nuclear protein som assosieres med Mitotic Apperatur) C-terminal fragment (Q1687-H2101) ble uttrykt i E. coli, renset ved nichel chelate kromatografi og anvendt som substrat i Aurora2 kinaseundersøkelse. For kianseaktivitesbestemmelse ble NuMAsubstrat nylig likevektsinnstilt i kinasebuffer (50 mM Tris-HCI, pH7.5 ,50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) supplementert med 10% (v/v) glycerol og 0.05% (w/v) NP40 med kromatografi på en Pharmacia PD10 kolonne. Kinaseaktiviteten til Aurora2 ble målt i en nichel chelate flashplate (New Englog Nuclear, model SMP107). Hver brønn inneholdet 100 ul av følgende løsning: 0.02 uM AurORa2 ; 0.5 uM NuMAsubstrat; 1 uM ATP supplementert med 0.5 uCi[y-33P]-ATP. Løsningene ble inkubert i 30 minutter ved 37 °C. Undersøkelsesbufferen ble deretter kastet og brønnene renset to ganger med 300 pl kiansebuffer. Radiaktiviteten ble målt i hver brønn ved anvendelse av et Packard Model Top Count NXT instrument.

Bakgrunnssignalet ble dedusert fra målingen av radioaktivitet i duplikatbrønner som inneholdt radioaktiv ATP alene i kinasebuffer behandlet på samme måte som andre prøver. Kontrollaktivitet ble dedusert fra målingen av radioaktivitet av duplikatbrønner som inneholdt fullstendig undersøkelsescoctail (ATP, Aurora2 og NuMA substrat) under fravær av testforbindelse.

Inhibering av Aurora2 aktivitet med forbindelse ifølge oppfinnelsen ble uttrykt som %inhibering av kontrollaktivitet uttrykt under fravær av testforbindelse. Staurosporin ble inkludert i hver plate sm en kontroll på inhibering.

ICso-verdier ble beregnet for forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å plotte en dose responskurver. ICjo korresponderte til konsentrasjonen av forbindelser ifølge oppfinnelsen som induserte en 50% inhibering av kinaseaktivitet.

Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberte Aurora2 aktivitet med ICso-verdier i området 100 mikromolar til 0.3 mikromolar.

C. In vitro testprosedyrer for FAK

1. Inhiberingseffekter av forbindelser på FAK

Inhiberingseffekten av forbindelsene på FAK-kianse - autofosforyleringsundersøkelse ble bestemt ved anvendelse av en tidsavhengig fluorescensundersøkelse.

Fullengde cDNA av humant enzym er blitt klonet i pFastBac HTc baculovirus ekspresjonsvektoren. Proteinet er blitt uttrykt og renset til ca. 70% homogenitet.

Kinaseaktiviteten ble bestemt i 50 mM Hepes pH 7.2 som inneholdt 10 mM MgCl2, 100 uM Na3V04,15 uM adenosin trifosfat. Enzymreaksjonene ble terminert ved tilsetting av Hepes buffer pH 7.0 som inneholdt 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1% som inneholdt et anti-6His antistoff merket med XL665 (FAK er His-tagget) og et monoklonalt tyrosinfosfospesifikt antistoff konjugert til et europium kryptate (Eu-K). Trekkene til de to fluoroforer, XL-665 og Eu-K er gitt iG.Mathis et al, Anticancer Rerearch, 1997,17, s 3011-3014. Det spesifikke langtidssignalet til XL-665, produsert kun når F AK-enzymet er autofosforylert ble målt på et Packard Discovery Microplate analyseringsapparat. Inhibering av FAK-aktivitet med forbindelser ifølge oppfinnelsen ble uttrykt som %inhibering av kontrollaktivitet fremvist under fravær av testforbindelse.

2. Proliferasion/ levedvktighet av humane melanoma SK- Mel- 28- celler som måles ved f1<4>C1 Tvmidinoptak

2.1 Cellekultur, merking av SK-Mel-28-celler og utførelse av undersøkelse.

SK-Mel-28 ble sådd med 5,000 celler per brønn i Cytostar 96-multibrønnsplater (Amersham) ved 37°C, 5% CO2, på dag 1. På dag 2 ble cellemediet erstattet med ny Eagle's minimum essensielt medium (MEM) dyrkningsmedium supplementert med 10 % FCS, 1% ikke-essensielle aminosyrer, 1 % natriumpyruvat og som inneholdt 0.1 uCi av [C]-Tymidin pluss økende konsentrasjoner av forbindelser i et 200 ul sluttvolum. Cellene ble inkubert ved 2>TC, 5% CO2 i 48 timer. [<l4>C]-Tymidinopptak ble kvantifisert ved å telle radioaktiviteten 48 timer etter initiering av behandling. Undersøkelsene ble utført i tre replikatbrønner.

2.2 Beregning av resultater

(i) Middelverdi ± s.e.m. av hvert sett av triplikatbrønner ble beregnet.

(ii) Maksimalrespons var positive kontrollbrønner som inneholdt celler, men ikke forbindelse. (iii) Minimum respons var kontrollbrønnene som ikke inneholdt celler og ikke forbindelse. (iv) Anvendelse av disse verdiene som maksimal (100%) og minimums (0%) verdier respektivt, dataene ble normalisert for å gi en prosent av maksimal respons.. (v) En doseresponsekurve ble plottet og IC50 (konsentrasjon av legemiddel som

induserer en 50% reduksjon i [<14>C]-tymidinopptak) av forbindelsen ble beregnet.

3. Migrering av human melanoma SK- Mel- 28- celler på Fibronectinmatriks

3.1 Cellkultur og utførelse av undersøkelse.

SK-Mel-28 (250,000 brønner) ble forhåndsbehandlet med økende konsentrasjoner av forbindelser i 15 minutter ved 37°C, 5 % CO2. De ble deretter tilsatt under nævær av forbindelsen på den øvre siden av 12 um 12-multibrønn chemotaxis Boyden kammere (Becton Dickinson) og ble tillatt å migrere til det lavere kammeret som inneholdt fibronektin (10 ug/ml) som kjemoattraktant i basal RPMI dyrkningsmedium i 24 timer ved 37°C, 5 % C02. Cellene ble dereter fiksert og beiset i Diff-Quick (Diff-Quick Fix, I og II løsninger, Dade Behring) og cellene fra den øvre siden av kammere ble fjernet. Beisen ble løst fra lavere sideadherente celler og cellemigreringen ble kvantifisert ved optisk tetthetsmåling. Undersøkelsene ble utført i to replikate brønner.

3.2 Beregning av resultater

(i) Middelverdi ± s.e.m. av hvert sett av duplikatbrønner ble beregnet.

(ii) Maksimalrespons var positive kontrollbrønner som inneholdt celler, men ingen forbindelsen og ble tillatt å migrere på fibronektin. (iii) Minimum respons var kontrollbrønnene som inneholdt celler, men ingen forbindelse og som ble tillatt å migrere på basaldyrkningsmedium w/o

chemoattractant.

(iv) Anvendelse av disse verdiene som maksimal (100%) og minimums (0%) verdier respektivt, dataene ble normalisert for å gi en prosent av maksimal respons. (v) En doseresponsekurve ble plottet og IC50 (konsentrasjon av legemiddel som

induserer en 50% reduksjon i cellemigrering) av forbindelsene ble beregnet.

Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer FAK-aktivitet med ICffj-verdier i området 100 mikromolar to 0.3 mikromolar.

IN VIVO TESTPROSEDYRER

1. Inhibering av antieenindusert luftveisinflammasion - enkel og multipeldag orale doseringsstudier.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble undersøkt hos allergisk Brown Norway rotte. Modellene anvendt i disse in vivo-studiene etterligner relevante patologiske trekk av allergisk luftveissykdom. Disse studiene viser at forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer akkumulering av inflammasjonsceller i luftveiene 24 timer etter antigeninhalering. Sluttpunktet som måles inkluderte tilstedeværelse av inflammasjonsleukocytter i bronkoalveolær utskillingsfluidet (BALF), lungedigestfluid og i vevet som kvantifiseres ved histopatologisk analyse.

Protocol for sentillasion og utfordring

Brown Norway rotter ble sensitisert på dag 0,12 og 21 med ovalbumin (100ug, i.p) administrert med aluminumhydroksid (100 mg, i.p). På dag 30 ble rottene eksponert for en 1% aerosol av ovalbumin i en periode på 30 minutter. Dyrene returnerte deretter til oppbevaring.

Protokoll for dosering

Testlegemiddelet ble administrert oralt 1 time før initiering av allergen inhalering utfordringen. 4 timer etter slutten av antigeninhaleringsutfordringen ble en andre dose legemiddel gitt oralt. Dosene av forbindelsen ble administrert ved halvlogg oppdelinger mellom 3 og 100 mg/kg.

I separate studer ble legemiddel administrert to ganger daglig i 4 dager før inhalering av antigen. Den endelige dosen av forbindelsen i disse studiene ble også gitt 4 timer etter antigenutfordringen.

Protokoll for bronkoalveolær utskillings (BAL) utvinning

24 timer etter antigeninhaleirngsutfording ble cellene utvunnet fra luftveilumen ved bronkoalveolær utskilling ved å eutanisere dyrene å vaske lungene med tre 5-ml alikoter av RPMI/FCS. Vaskingene ble værende i lungene i 30 sekunder hver før fjerning. De tre prøvene ble samlet og total og differensiell hvite blodcelletellinger ble målt på BAL-prøver. Et ARGOS-system ble anvendt for å bestemme totalceller og differensialcelletellinger ble gjort ved anvendelse av lysmikroskopi på Wright-Giemsa beisede cytosentirfugerte preparater.

Protokoll for histopatologi av lunger

Umiddelbart etter BAL ble lungene insufflert med 10% naturlig buffret formali (NBF) ved 30 cm vanntrykk. Lungene ble fjernet og plassert i kar med 10% NBF. Etter fiksering i 10% NBF i minium 24 timer ble lungene behandlet gjennom gradert alkohol og inn i voks innlukninger. Lungene ble blokkert langsgående og en 2 um langsgående del for hvert dyr ble kuttet ved hovedbronkienivået. Delene ble deretter beiset med haematoksylin og eosin. Patologisk undersøkelse av delene ble utført og en gradering for broniklær epitelium og sub-mukosa ble tildelt.

Protokoll for longedigest

I noen studier ble lungen i seg selv digestert for å utvinne inflammasjonsceller lokalisert i vevet. I disse studiene ble cellene oppnådd ved perfusering av den venstre lungen med RPMI/FCS for å fjerne blodoppsamlingen til cellene umiddelbart etter BAL. I disse studiene ble lungen på høyre side innsulflert og fiksert med bufret formalin for histopatologisk analyse. Lungen som skulle gjennomgå digestering ble standardisert over dyrene ved å ta en 300 mg seksjon av lungevevet og eksponere den for collagenesedigesjon. Dette "freed" cellene i lungevevet i muliggjør deres utvinning. Total og differensiell telletelling ble utført på disse utvunnede cellene.

Resultater

(i) Ved å følge antigeninhaleringen var det en signifiankt økning i antallet eosinofiler og neutrofiler i ikke-legemiddelbehandlede grupper. His var klart ved den signifikante økningen i BAL og vevdigesteosinofil og neutrofiltall så vel som lungehistopatologi skår (ii) Ingen forandirng i BAL makrofag/monocyttcelletall ble observert med antigeutfordring eller med en hvilken som helst legemiddelbehandling. (iii) Forbindelsen var i stand til å inhibere signifikant infiltreringen av neutrofiler og eosinofiler 24 timer etter antigenutfordring sammenlignet med ikke-legemiddelbehandlede kontroller som ble bestemt i alle 3 fremgangsmåtene angitt ovenfor. Doseområdet for effektivitet var mellom 3 og 100 mg/kg po. (iv) I multipeldag legemiddel administrasjonsstudiene var det kvantitativt tilsvarende inhibering av cellulærinfluks som fremgitt i enkeltdagstudiene.

Disse resultatene indikerer at forbindelser ifølge oppfinnelsen demonstrerer anti-inflammasjonsaktivitet når det gis profyaktisk i en rottemodell med antigenindusert leukocyttinfiltrering.

2 Inhibering av antigenindusert luftveisinflammasjon - enkeltdag ip-dosemesstudier

Protokoll for sensitisasjon og utfordring

Brown Norway rotter ble sensitisert på dag 0,12 og 21 med ovalbumin (100ug, i.p) administrert med aluminumhydroksid (100 mg, i.p). På dag 30 ble rottene eksponert for en 1% aerosol med ovalbumin i en periode på 30 minutter. Dyrene returnerte deretter til oppholdsstedet

Protokoll for dosering

Testmiddelet ble administrert fire ganger intraperitonalt isteden for po. Doseringsregimet var 30 min før utfordring og 2,4 og 8 timer etter allergeninhalasjonsutfordring.

Protokoll for bronkoalveolær utskrilling (BAL) utvinning

24 timer etter antigeninhalasjonsutfordring ble cellene utvunnet fra luftveilumen ved bronkoalveolær utskilling ved autanisering av dyrene og vasking av lungene med tre 5 ml allkoter av RPMI/FCS. Vaskingene holdt seg i lungene i 30 sekunder hver før forsiktig fjerning. De tre prøvene ble samlet og total og differensielle hvite blodcelletellinger ble utført på BAL-prøvene. Et ARGOS-system ble anvendt for å bestemme totale celler og differensielle celletellinger ble gjort ved anvendelse av lysmikroskopi av Wright-Giemsa beisede cytosentrifugepreparater.

Protokoll for histopatologi av lunger

Umiddelbart etter BAL ble lungene insufflert med 10% nøytralt buffret formalin (NBF), ved 30 cm vanntrykk. Lungene ble fjernet og plassert i kar med 10% NBF. Etter fiksering i 10% NBF i minium 24 timer ble lungene behandlet gjennom gradert alkohol og inn i voks lnnlukninger. Lungene ble blokkert langsgående og en 2 um langsgående del for hvert dyr ble kuttet ved hovedbronkienivået. Delene ble deretter beiset med haematoksylin og eosin. Patologisk undersøkelse av delene ble utført og en gradering for bronkiolær epitelium og sub-mukosa ble tildelt.

Protokoll for lungedigest

I noen studier ble lungen i seg selv digestert for å utvinne inflammasjonsceller lokalisert i vevet. I disse studiene ble cellene oppnådd ved perfusering av den venstre lungen med RPMI/FCS for å fjerne blodoppsamlingen til cellene umiddelbart etter BAL. I disse studiene ble lungen venstre side av lungen innsulflert og fiksert med bufret formalin for histopatologisk analyse. Lungen som skulle gjennomgå digestering ble standardisert over dyrene ved å ta en 300 mg seksjon av lungevevet og eksponere den for collagenesedigesjon. Dette samlet cellene i lungevevet i muliggjør deres utvinning. Total og differensiell celletelling ble utført på disse utvunnede cellene.

Resultater

(i) Etter følgende antigeninhaleringen var det en signifiankt økning i antallet eosinofiler og neutrofiler i ikke-legemiddelbehandlede grupper. Dette var klart ved signifikant økningen i BAL og vevdigesteosinofll og neutrofiltall så vel som lungehistopatologi skår. (ii) Forbindelse ifølge oppfinnelsen var i stand til effektivt å inhibere infiltrasjon av neutrofliler og eosinofiler 4 timer etter antigenutfordring sammenlignet med ikk-legemiddelbehandlede kontroller som ble bestemt i alle tre modellene angitt ovenfor. Doseområdet for effektivitet var mellom 300 mg/kg po.

Disse resultatene indikerer at forbindelser ifølge oppfinnelsen demonstrerer anti-inflammasjonsaktivitet når det gis profyaktisk i en rottemodell med antigenindusert leukocyttinfiltrering enten oralt eller intraperitonalt.

3. Inhibering av akutt antigenindusert bronkokonstriksion hos allergisk rotte

Protokoll for sensitisasjon og utfordring

Brown Norway rotter ble sensitisert på dag 0,12 og 21 med ovalbumin (lOOug, i.p) administrert med aluminumhydroksid (100 mg, i.p). På studiedagen ble rottene kirurgisk preparert for måling av pulmonære mekanismer og mekanisk ventillert. Etter en 5 minutter likevektsinnstillingsperiode mottok dyrene en bolus av ovalbumin (1 mg per rotte). Dyrene ble deretter fulgt i 15 minutter og hovedforandring fra basislinjeresistensen avlest som responsen på antigenutfordring.

Protokoll for dosering

Testmiddel ble gitt enten p.o. eller i.p. 24 og 2 timer før iv bolus injeksjon av

ovalbumin. Mengden forbindelse levert i disse studiene var 10-100 mg/kg po.

Resultater

Etterfølgende antigenutfordring i ikke-legemiddelbehandling og budesonid kontrollbehandlede dyr var det en signifikant økning i luftveisresistens over grunnlinjen.

Til forskjell fra dette fremviste forbindelser ifølge oppfinnelsen signifikant

antigenindusert bronkokonstriksjon.

Disse resultatene indikerer at forbindelser ifølge oppfinnelsen antigenindusert bronkokonstriksjon.

4. Inhiberin<g> av Sefadex indusert rotteluneeødem og cvtokin i en ekspresjon hos allergisk rotte

Protokoll for Sefadexadministrasjon

Mann Sprague-Dawley rotter (400 g) ble dosert i.t. med vesikkel (saltvann) eller Sefadex (5mg/kg) med et dosevolum på 1 ml/kg under halotan anestesi (4% i oksygen i 3 min).

Protokoll for dosering

Legemiddel ble administrert p.o. 1 time før og 5 timer etter Sefadex ved et dosevolum på 1 ml/kg.

Protokoll for å bestemme ødem som et sluttpunkt

24 timer etter Sefadex-administrasjon ble dyrene avlivet med Eutatal (1 ml/kg i.p.) og hjerte og lunger ble fjernet en bloc. En økning i våtvekt ble anvendt som en indeks for ødem. Våtvekten ble bestemt og deretter korrigert for 100 g opprinnelig kropsvekk.

Protokoll for RT-PCR (måling av cytokingenekspresjon)

RNA ble isolert fra lungevev ved en guanidintiocyanatfenolkloroform ekstrasksjonsteknikk. RNA ble revers transkribert til cDNA ved anvendelse av AMV revers transkriptase. cDNA for IL-5, IL-4, eotaksin og GAPDH (kontrollgen) ble amplifisert med PCR ved anvendelse av otigonukleotidsekvenser syntetisert (Gibco) fra publiserte sekvenser.

PCR reagensene ble overlagt med mineralolje og amplifiseringen ble utført gjennom 25-35 sykler med denaturering ved 95°C i 1 minutt, avkjøling til 55-65°C i 1 minutt og øke til 72°C i 7 minutter. PCR produktene, beiset med etidiumbromid, ble elektroforesebehandlet i 2% agarosegel for å visualisere cDNA-båndene.

Bånd av hvert målfragment ble visulisert med ultraviolett transilluminisering og fotografert. Fotograflene ble scannet på et densitometer og integrerte optiske tettheter (OD x mm) for hvert bånd ble beregnet ved bildeanalysesoftware (Imagemaster, Pharmacia). For hvert dyr ble mengden av hvert cytikin PCR-produkt normalisert til mengden GAPDH PCR-produkt.

Resultater

(i) Sefadex innstilling alene utløste et signifikant ødem på 32%.

(ii) Forbindelse ifølge oppfinnelsen inhiberte ødemet på en doseavhengigmåte ved doser på 10,30 og 100 mg/kg. (iii) Sefadex forårsaket en økt ekspresjon av Th-2 cytokinene IL-4 og IL-5 sammen med CC chemokineeotaksinet i lungen 24 timer etter utfordring. Det var en trend mot en økning i ekspresjon av IL-5 bg eotaksin mRNA. (iv) L-4 mRNA ekspresjon ble doseavhengig inhibert av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberte Sefadex indusert lungeødem hos rotte som er assosiert med en reduksjon i Sefadex induksjon av IL-4.

5. Inhibering av antigenindusert histaminfri ei velse hos allergiske Brown- Norwav rotter

Protokoll for sentitasjon og utfordring

Brown Norway rotter ble sentitisert på dag 0,12 og 21 meed ovalbumin (lOOug, i.p) administrert med auminumhydroksid (100 mg, i.p). På studiedagen ble rottene kirurgisk preparert for infusjon av antigen. Etter en 5 minutters likevektsinnstillingsperiode mottok dyrene bolus av ovalbumin (1 mg per rotte). Blodprøver ble tatt 2 minutter etter ovalbuminutfordring og plasma histamin nivåer ble målt ved anveldelse av en histamin

ELISA.

Protokoll for dosering

Testlegemiddelet ble gitt i.p. 30 min før ovalbuminutfordring. Kun en enkel 30 mg/kg i.p. konsentrasjon ble anvendt i denne studien.

Resulater

Etterfølgende antigenutfordring inhiberte Syk kinaseinhibitorene signifikant antigenindusert histaminfrigivelse sammenlignet med vesikkelbehadlet gruppe.

Disse resultatene indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer antigenindusert histaminfrigelse.

6. Inhibering av ED- 1+ alveolare makrofager i rotteluneevev

Protokoll for sentitasjon og utfordring

Brown Norway rotter ble sentitisert på dag 0,12 og 21 med ovalbumin (lOOug, i.p) administrert med aluminumhydroksid (100 mg, i.p). På dag 30 ble rottene eksponert for en 1% aerosol av ovalbumin i en periode på 30 minutter. Dyrene returnerte deretter til oppbevaring.

Protokoll for dosering

Testlegemiddel ble gitt enten p.o. eller i.p. 24 og 2 timer før iv bolusinjeksjon av ovalbumin. Mengden forbindelse levert i disse studiene var 10-100 mg/kg po.

Protokoll for EDI kvantifsering

Alveolære makrofager ble kvantifisert etterfølgende immunobeising med ED-1 antistoff i parafinnedsenkede lungevevsutsnitt.

Resultater

(i) Ovalbuminutfordring resulterte i en 10 gangers økning i antallet ED1+ makrofager i den alveolære sengen. (ii) Inhibering av Syk-kinase redusert signifikant ovalbuminindusert økning i EDI alveolære makrofager på en doseavhengig måte.

Oral administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen ga en doserelatert reduksjon i ED-1+ alveolære makrofager etterfølgende ovalbuminutfordring.

7. Inhibering av antieen- indusert luftveis neutrofili hos Brown- Norwav rotter

Protokoll for sentitasjon og utfordring

Brown Norway rotter ble sentitisert på dag 0,12 og 21 med ovalbumin (100ug, i.p) administrert med aluminumhydroksid (100 mg, i.p). På dag 30 ble rottene eksponert for en 1% aerosol av ovalbumin i en periode på 30 minutter. Dyrene returnerte deretter til oppbevaring.

Protokoll for legemiddeldosering

1 time før antigenutfordring ble rottene dosert oralt. Mengden forbindelse levert i disse studiene var 1-100 mg/kg po.

Protokoll for celleanalyse

4 timer etter utfordring ble cellene utvunnet fra luftveishulrommet ved bronkoalveolær utskilling (RPMI/FCS som tidligere beskrevet). Umiddelbart etter utskilling ble lungene perfusert med RPMI/FCS for å fjerne blodoppsamlingen av celler. 300 mg vev ble tatt ut og celler ble utvunnet ved enzymatisk (collagenase) disaggregering. Differensielle celletellinger ble gjort med lysmikroskopi av beisede cytosentirfugerte preparater beiset med Wright-Giemsa beis.

Resultater

(i) 4 timer etter antigenutfordring ble en signifikant økning i neutrofiler observert både i BAL og lungevev. (iii) Den ovalbumininduserte økningen i neutrofiler i BAL, men ikke i lungevev, ble signifikant undertrykt av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en effektiv selektiv kinaseinhiberende mengde av en forbindelse med generell formel (I): hvori:

R.<1> representerer aryl eller heteroaryl hvor hver eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra acyl, alkylendioksy, alkenyl, alkenyloksy, alkynyl, aryl, cyano, halo, hydroksy, heteroaryl, heterocykloalkyl, nitro, R<4>, -CCOVNY1 Y2, -C(=0)-OR5, -NY1 Y2, -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R6)-C(=0)-NY3Y4 -N(R6)-C(=0)-OR7 -N(R6)-S02-R<7>, -N(R6)-S02-NY3Y4 -S<0>2-NY1Y2og-Z<2>R<4>; R<2> representerer hydrogen, acyl, cyano, halo, C2_4 alkenyl eller Cj_4 alkyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra cyano, heteroaryl, heterocykloalkyl, -Z^<8>, -C(=0)-NY3Y4 -C02R<8>, -NY3Y4, -N(R6)-C(=0)-R7 -N(R<6>)-C(=0)-NY<3>Y4, -N(R6)-C(=0)-OR7 -N(R<6>)-S02-R<7>, -N(R<6>)-S02-NY<3>Y<4> og et eller flere halogenatomer; R<3> representerer hydrogen, aryl, cyano, halo, heteroaryl, alkyl, -C(=0)-OR^ eller -C(=0)-NY<3>Y<4>; R<4> representerer alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl hver eventuelt substituert med en substituent valgt fra aryl, cykloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocykloalkyl, -CHO ( eller et 5-, 6- eller 7-leddet cyklisk acetalderivat derav), -CCOJ-NY1 Y2 -C(=0)-OR5, -NY<1><Y>2-N(R6)-C(=0)-R7 -N(R6)-C(=0)-NY3Y4 -N(R<6>)-S02-R<7>, -N(R<6>)-S02-NY<3>Y<4>, -OR<7> og en eller flere grupper valgt fra hydroksy og karboksy; r<5> representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; R<*>> representerer hydrogen eller Ci.4 alkyl; R<7> representerer alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl; R<8> representerer hydrogen eller Ci .4 alkyl; X<1> representerer CH, C-halo, C-CN, C-R7 C-NY<3>Y<4>, C-OH, C-Z2R7 C-C(=0)-OR5, C-C(=0)-NY3Y4, C-N(R<8>)-C(=0)-R7, C-S02-NY3Y<4>, C-N(R<8>)-S02- R<7>, C-alkenyl, C-alkynyl elter C-N02; Y<1> og Y<2> er uavhengig hydrogen, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra aryl, halo, heteroaryl, hydroksy, -C(=0)-NY<3>Y<4>, -C(=0)-OR<5>, -NY3Y4 -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R6)-C(0)-NY3Y4 -N{R<6>)-S02-R<7>, -N(R<6>)-S02-NY<3>Y<4> og -OR<7>; eller gruppen -NYW2 kan danne et cyklisk amin; Y<3> og Y<4> er uavhengig hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; eller gruppen -NY<3>Y<4> kan danne et cyklisk amin; lS representerer O eller S; Z<2> representerer O eller S(0)n; n er null eller et helt tall på fra 1 eller 2; og hvori (a) "acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe hvori "alkyl" er som definert nedenfor; (b) "alkyl" betyr, med mindre annet er angitt, en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet som har 1 til 15 karbonatomer i kjeden, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer; (c) "alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholdere en karbon-karbon dobbelbinding og som kan være rett eller forgrenet som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden; (d) "alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon trippelbinding og som kan være rett eller forgrenet som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden; (e) "aryl" som en gruppe eller del av en gruppe betegnet: (i) en monocyklisk eller multicyklisk aromatisk karbocyklisk bestanddel med 6 til 14 karbonatomer; eller (ii) en delvis mettet multicyklisk aromatisk karbocyklisk bestanddel hvori en aryl og en cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur, untatt der annet er definert, arylgrupper er eventuelt substituertmed en eller flere arylgruppesubstituenter, som kan være like eller forskjellige og som er valgt fra gruppen som består av acyl, acylamino, alkoksy, alkoksykarbonyl, alkylenedioksy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyltio, aroyl, aroylamino, aryl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, arylalkyltio, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aryltio, karboksy (eller en syrebioisoster), cyano, halo, heteroaroyl, heteroaryl, heteroarylalkyloksy, heteroaroylamino, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, trifluorometyl, -NY3Y4 -CONY3Y4 -S02NY<3>Y4, -NY3-C(=0)alkyl, -NY<3>SC«2alkyl eller alkyl eventuelt substituert med aryl, heteroaryl, hydroksy, og -NY3 Y4; (f) "heteroaryr som en gruppe ellerdel av en gruppe betegner: (i) en aromatisk monocyklisk eller multicyklisk organisk bestanddel med 5 til 10 ringmedlemmer hvori en eller flere av ringmedlemmene er elementer forskjellig fra karbon, eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som definert ovenfor untatt hvor annet er definert; (ii) en delvis mettet multicyklisk heterokarbocyklisk bestanddel hvori en heteroaryl og en cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur, eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som definert ovenfor, untatt hvor annet er definert; (g) "cykloalkyl" betyr et mettet monocyklisk eller bicyklisk ring system med ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, eventuelt substituert med okso; og (h) "heterocykloalkyl" betyr: (i) en cykloalkylgruppe med 3 til 7 ringmedlemmer som inneholder en eller flere heteroatomer eller heteroatominneholdende grupper valgt fra O, S og NY<7> og kan eventuelt være substituert med okso; (ii) en delvis mettet multicyklisk heterokarbocyklisk bestanddel hvori en aryl (eller heteroaryl) ring, hver eventuelt substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter, og en heterocykloalkyl-gruppe kan være sammensmeltet for å danne en cyklisk struktur; og deres korresponderende N-oksider, og deres esterprodrugs, og deres syrebioisosterer; og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) av slike forbindelser og deres N-oksider og deres esterprodrugs, og deres syrebioisosterer, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, og hvori "syrebioisoster" betyr forbindelse hvori en -COOH gruppe er erstattet med en gruppe valgt fira gruppen som består av -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH2OH, -C(=OVCH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, N-metoksykarbamoyl, 3-hydroksy-3-cyklobutene-l,2-dion, 3,5-diokso-l,2,4-oksadiazolidinyl, 3-hydroksyisoksazolyl og 3-hydoksy-l-metylpyrazolyl.

2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsene 2-fenyl-l H-pyrrolo [2,3-b]pyridin, 2-(4-bromo-fenyl)-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzosyre metyl ester, 2-(4-chloro-fenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-metoksy-fenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-metyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl- 1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2-yl)-benzosyre, 2-(4-metoksy-fenyl)-3 -metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-metyl-fenyl)-3-metyl- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-metyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-benzosyreisopropylester, 2-fenyl-3-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin er ekskludert.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er eventuelt substituert heteroaryl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er eventuelt substituert azaheteroaryl.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er eventuelt substituert indolyl, eventuelt substituert furanyl, eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert pyrrolyl, eventuelt substituert pyrazolyl, eventuelt substituert quinolinyl, eventuelt substituert isoquinolinyl, eventuelt substituert imidazolyl, eventuelt substituert indazolyl, eventuelt substituert indolizinyl, eventuelt substituert tetrahydroindolizinyl eller eventuelt substituert indazolinyl.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 3-5, karakterisert ved at de eventuelle substituentene til R<1> er en eller flere grupper valgt fra alkylenedioksy, alkenyl, alkenyloksy, aryl, karboksy (eller en syrebioisoster), cyano, halo, hydroksy, heteroaryl, heterocykloalkyl, R<4>, -C(=0)-R<4>, -Cf/OJ-NY1 Y2, -C(=0)-OR<5>, -NY* Y2 °8 -OR4.

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er eventuelt substituert aryl.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er fenyl substituert med en eller flere grupper valgt fra alkylendioksy, halo, R<4>, -NY<1> Y<2 >°g -OR4.

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, karakteris sert ved at R<2> er hydrogen.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, karakterisert ved at R<2> er halo.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, karakterisert ved at R<2> er Ci.4 alkyl eventuelt substituert med karboksy, cyano, halo, hydroksy, tetrazolyl eller -CONY3 Y4.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, karakterisert ved at R<2> er C2.4 alkenyl.

13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, karakterisert ved at R3 er hydrogen.

14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, karakterisert ved at R<3> er eventuelt substituert aryl.

15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, karakterisert ved at R<3> er eventuelt substituert fenyl.

16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, karakterisert ved at R3 er C 1.4 alkyl.

17. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at formel (Ia): hvori R<2>, r<3> og X<1> er som tidligere definert i krav 1; R<9> er hydrogen, R<4>, alkenyl eller heterocykloalkyl; R<*0> er alkenyloksy, karboksy (eller en syrebioisoster), cyano, halo, hydroksy, heteroaryl, R<4>, -C(=0)-R<4>, -C(=0)-NY1 Y2 -OR4, -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R<6>)-S02-R7 eller -NY1 Y2; og p er null, eller et heltall 1 eller 2; og deres esterprodrugs og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) av forbindelse med formel (Ia) og deres esterprodrugs.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<2> er hydrogen.

19. Forbindelse ifølge krav Heller 18, karakterisert ved at R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl eller C1.4 alkyl.

20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 19, karakterisert ved at R° er: (i) hydrogen; (ii) CMalkyl; (iii) Ci_4alkyl substituert med hydroksy; (iv) Ci_4alkyl substituert med -N(R<6>)C(=0)-R7; (v) Ci_4alkyl substituert med -C(=0)-NY<1>Y<2>; eller (vi) cykloalkylalkyl substituert med hydroksy.

21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 20, karakterisert ved atR^er: (i) hydroksy; (ii) -OR4 hvo" R<4> er alkyl; (iii) -OR<4> hvon R<4> er alkyl eller cykloalkylalkyl, each substituert med en eller flere hydroksygrupper; (iv) -OR4 hvori R<4> er alkyl substituert med en eller flere alkoksygrupper; (v) -OR4 hvori R4 er alkyl eller cykloalkyl, hver substituert med en eller flere karboksy; (vi) -OR4 "vori r<4> er cykloalkyl substituert med -CfMDJ-NY1 Y2; (vii) -N(r<6>)-C(=0)-R7; (viii) -CONYY<2>; (ix) karboksy (x) alkyl substituert med karboksy; (xi) heteroaryl; (xii) -C(=0)-R<4> hvori R<4> er alkyl; eller (xii) tetrazolyl eller N-metyltetrazolyl.

22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<1>^ er bundet til posisjon 5 til indolylringen.

23. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formel (Ib): hvori R2, R3, R°t r10j x<*> og p er som tidligere definert i krav 17, og deres esterprodrugs og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) av forbindelsene med formel (Ib) og deres esterprodrugs.

24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<2> er hydrogen.

25. Forbindelse ifølge krav 23 eller 24, karakterisert ved at R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl eller Ci.4 alkyl.

26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, karakterisert ved at X<1> er CH, Ci ^alkoksy, C-aryl, C-halo eller C-CN.

27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, karakterisert ved at R9 er hydrogen eller Ci_4alkyl.

28. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formel (Ic): hvori R<2>, R<3>, R<0>, rIO, X<l> og p er som tidligere definert i krav 17, deres esterprodrugs og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) forbindelser med formel (Ic) og deres esterprodrugs.

29 Forbindelse ifølge krav 28, karakterisert ved at R2 er hydrogen.

30. Forbindelse ifølge krav 28 eller 29, karakterisert ved at R<3> er hydrogen, eventuelt substituert aryl eller C1.4 alkyl.

31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 28 til 30, karakterisert ved at R<9> er hydrogen eller Cj^alkyl.

32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 28 til 31, karakterisert ved at perl.

33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 28 til 32, karakterisert ved at R *0 representerer heteroaryl.

34. Forbindelse ifølge krav 33, karakterisert ved at R<*0 >er bundet i posisjon 4 til pyrrolringen.

35. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formel (Id): hvori R<2>, r<3>, r<10>} x^ og p er som tidligere definert i krav 17, og deres esterprodrugs og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) av forbindelser med formel (Id) og deres esterprodrugs.

36. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R2 er hydrogen, C1.4 alkyl, C1.4 alkyl substituert med -CONY<3>Y<4>> C1.4 alkyl substituert med karboksy, Ci.4 alkyl substituert med tetrazolyl eller Ci.4 alkyl substituert med hydroksy.

37. Forbindelse ifølge krav 35 eller 36, karakterisert ved at R-<*> er hydrogen, eventuelt substituert aryl eller C1.4 alkyl.

38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 35 til 37, karakterisert ved at perl.

39. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 35 til 38, karakterisert ved at RIO er alkyl.

40. Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved atR<*0 >er bundet i posisjon 4 til fenylringen.

41. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av:

1- [l-metyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloksy]-cyklobutanekarboksylsyreamid;

2- (5-metoksy-l -metyl-1 H-indol-3 -yl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril; og deres esterprodrugs, og farmasøytisk akseptable salter og solvater av slike forbindelser og deres esterprodrugs.

42. Forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en slik forbindelse eller et prodrug derav, karakterisert ved at det anvendes ved behandling.

43. Forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en slik forbindelse eller et esterprodrug derav, karakterisert ved at den anvendes ved behandling av en pasient som lider av, eller er gjenstand for, tilstander som kan lindres ved administrasjon av en inhibitor av den katalytiske aktiviteten til syk kinase.

44. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av en patient som lider av, eller er gjenstand for, tilstander som kan lindres ved administrasjon av en inhibitor av den katalytiske aktiviteten til syk kinase.

45. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av inflammasjonssykdommer.

46. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av astma.

47. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av psoriasis.

48. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av leddinflammasjon.

49. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av inflammasjonstarmsykdom.

50. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av kreft.

51. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av, eller er gjenstand for, tilstander som kan Underes ved administrasjon av en inhibitor av den katalytiske aktiviteten til syk kinase.

52. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament forbehandling av astma.

53. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.

54. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament forbehandling av leddinflammasjon.

55. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonstarmsykdom.

56. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 eller et korresponderende esterprodrug, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av slik forbindelse eller et esterprodrug derav, for fremstilling av et medikament forbehandling av kreft.