KR100657780B1 - 비보호 β-아미노 에스테르 화합물의 α-치환 방법 - Google Patents

비보호 β-아미노 에스테르 화합물의 α-치환 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α-일치환되거나 치환되지 않은 비보호 β-아미노 에스테르 화합물 또는 이의 염을 알킬 리튬 화합물, 수소화리튬, 리튬 아미드, 리튬 디알킬 아미드 및 알칼리 헥사메틸디실릴아민으로부터 선택된 염기의 존재하에 지방족 친전자체와 반응시키는 입체선택적 치환 방법에 관한 것이다.
α-치환, 입체선택적 치환 방법, 비보호 β-아미노 에스테르 화합물, 지방족 친전자체

Description

비보호 β-아미노 에스테르 화합물의 α-치환 방법{α-Substitution of unprotected β-amino ester compounds}
본 발명은 온화한 조건하에서 비보호 β-아미노 에스테르 화합물의 입체선택적 α-치환 방법에 관한 것이다. 생성된 α-치환된 비보호 β-아미노 에스테르 화합물은 인자 Xa의 억제제를 투여함으로써 호전될 수 있는 환자의 생리학적 상태를 치료하는데 유용한 다혈증의 생물학적 활성 화합물, 예를 들면 인자 Xa 억제제를 제조하는데 유용하다.
β-아미노 에스테르 또는 산 화합물의 α-치환에 관한 최근 방법은 치환 전에 아민이 보호/관능화될 필요가 있다. 또한, 최근 방법은 결과적으로 아민 보호/관능 그룹의 제거를 필요로 한다.
문헌[참조: Juaristi et al., J. Org. Chem., 58, 2282-5 (1993)]에는 (1) β-아미노산 화합물을 상응하는 퍼하이드로피리미딘-4-온 화합물로 전환시키고, (2) 퍼하이드로피리미딘-4-온 화합물을 알킬화시키고, (3) 수득한 알킬화 퍼하이드로피리미딘-4-온 화합물을 개환시켜 상응하는 α-알킬화된 β-아미노산 화합물을 수득하는 하기 반응식 I과 같은 β-아미노산 화합물의 α-치환 방법이 기술되어 있다.
Figure 112001015910315-pct00001
문헌[참조: Juaristi, Enantio-selective Synthesis of β-amino Acids(Wiley-VCH, New York, 1997), 263-70]을 참조한다. 쥬아리스티(Juaristi) 등은 비보호 또는 관능화되지 않은 β-아미노산 화합물의 α-치환 방법에 대해 기술한 바 없다.
문헌[참조: Seebach etal., Tetrahedron Lett., 28(7), 3103-6 (1987)]에는 (1) β-아미노 에스테르 화합물의 아민 그룹을 보호하고, (2) N-보호 β-아미노 에스테르 화합물을 알킬화시키고, (3) α-알킬화된 N-보호 β-아미노산 화합물을 탈보호시키는 하기 반응식 II와 같은 β-아미노 에스테르 화합물의 α-치환 방법이 기술되어 있다.
Figure 112001015910315-pct00002
시바크(Seebach) 및 에스터만(Estermann)은 둘다 비보호 또는 관능화되지 않은 β-아미노산 화합물의 α-치환 방법에 대해 기술한 바 없다.
상기에 언급한 점에서, 보다 적은 반응물 및/또는 단계를 필요로 하는 α-치환된 β-아미노 에스테르 화합물을 제조하는 합성 방법, 즉 간단해지고 저렴한 합성 방법으로서 가치가 있다.
발명의 요약
본 발명은 α-일치환되거나 치환되지 않은 비보호 β-아미노 에스테르 화합물 또는 이의 염을 알킬 리튬 화합물, 수소화리튬, 리튬 아미드, 리튬 디알킬 아미드 및 알칼리 헥사메틸디실릴아민으로부터 선택된 염기의 존재하에 지방족 친전자체와 반응시키는 입체선택적 치환 방법에 관한 것이다.
상기 및 본 발명의 설명을 통해 사용한 바와 같이, 하기 용어들은 다른 언급이 없는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
정의
"환자"란 사람 및 기타 포유류 둘 다를 포함한다.
"산 보호 그룹"이란 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고 바람직하게는 선택적으로 제거될 수 있는 당업계에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 의미한다. 산 보호 그룹의 용도는 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대한 것을 보호하기 위한 것으로서 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 다수의 보호 그룹은 당업계의 숙련가들에게는 공지되어 있으며, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복실 그룹의 보호에서 광범위하게 사용되고 있다. [참조: 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제3,840,556호, 제3,719,667호 및 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991]. 카복실산 보호 그룹의 예로는 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 치환된 펜아실, 치환되지 않은 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸, 신나밀, 디알킬아미노알킬(예: 디메틸아미노에틸 등), 트리메틸실릴 등; N,N-디메틸, 7-니트로인돌릴, 하이드라지드, N-페닐-하이드라지드, C1-8 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 등)을 포함한 아미드 및 하이드라지드; 이의 치환된 유도체, 예를 들면 알콕시벤질 또는 니트로벤질 그룹 등; 알카노일옥시-알킬 그룹, 예를 들면 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸 등; 아로일옥시알킬, 예를 들면 벤조일옥시에틸; 알콕시카보닐알킬, 예를 들면 메톡시카보닐메틸, 사이클로헥실옥시-카보닐메틸 등; 알콕시카보닐옥시알킬, 예를 들면 3급 부틸옥시카보닐옥시메틸 등; 알콕시카보닐아미노알킬, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐아미노메틸 등; 알킬아미노카보닐아미노알킬, 예를 들면 메틸아미노카보닐아미노메틸 등; 알카노닐아미노알킬, 예를 들면 아세틸아미노메틸 등; 헤테로사이클릭카보닐옥시-알킬, 예를 들면 4-메틸피페라지닐카보닐옥시메틸 등; 디알킬아미노카보닐알킬, 예를 들면 디메틸아미노-카보닐메틸 등; (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬, 예를 들면 (5-3급 부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등; 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬, 예를 들면 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등이 포함된다.
"아민 보호 그룹"이란 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고 바람직하게는 선택적으로 제거할 수 있는 당업계에서 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 의미한다. 아민 보호 그룹의 용도는 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대한 것을 보호하기 위한 것으로서 당업계에 널리 공지되어 있으며, 다수의 이러한 보호 그룹은 공지되어 있다[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]. 바람직한 보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 벤조일, 아미노카프로일 등을 포함하는 아실; 및 메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 3급 부틸옥시카보닐(BOC), 1,1-디메틸프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(CBZ), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.
"산 불안정성 아민 보호 그룹"이란 산으로 처리함으로써 용이하게 제거되나, 기타 시약에 대해 비교적 안정한 전술한 바와 같은 아민 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 산 불안정성 아민 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐(BOC)이다.
"수소화 불안정성 아민 보호 그룹"이란 수소화에 의해 용이하게 제거되나, 기타 시약에 대해 비교적 안정한 전술한 바와 같은 아민 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정성 아민 보호 그룹은 벤질옥시카보닐(CBZ)이다.
"수소화 불안정성 산 보호 그룹"이란 수소화에 의해 용이하게 제거되나, 기타 시약에 대해 비교적 안정한 전술한 바와 같은 산 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정성 산 보호 그룹은 벤질이다.
"티올 보호 그룹"이란 일부 시약에 의해 용이하게 제거되나, 기타 시약에 대해 비교적 안정한 보호 그룹을 의미한다. 티올 보호 그룹의 용도는 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대한 보호 그룹으로서 당업계에 널리 공지되어 있으며 다수의 이러한 보호 그룹은, 예를 들면 본원에 참조로서 인용하는 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 예시적 티올 보호 그룹은 트리틸(Trt), 아세트아미도메틸(Acm) 등이다.
"하이드록시 보호 그룹"이란 일부 시약에 의해 용이하게 제거되나, 기타 시약에 대해 비교적 안정한 보호 그룹을 의미한다. 하이드록시 보호 그룹의 용도는 합성 공정 도중의 바람직하지 않은 반응에 대한 보호 그룹으로서 당업계에 널리 공지되어 있으며, 다수의 이러한 보호 그룹은, 예를 들면 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 예시적 하이드록시 보호 그룹은 3급-부틸, 벤질, 테트라하이드로피라닐 등이다.
"지방족"이란 수소원자를 제거함으로써 방향족이 아닌 C-H 결합으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 정의한 바와 같은 추가의 지방족 또는 방향족 라디칼은 지방족 라디칼을 추가로 치환할 수 있다. 전형적인 지방족 그룹으로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아르알케닐, 아르알킬옥시알킬, 아르알킬옥시카보닐알킬, 아르알킬, 아르알키닐, 아르알킬옥시알케닐, 헤테로아르알케닐, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알킬옥시알케닐, 헤테로아르알킬옥시알킬, 헤테로아르알키닐, 융합 아릴사이클로알킬, 융합 헤테로아릴사이클로알킬, 융합 아릴사이클로알케닐, 융합 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합 아릴헤테로사이클릴, 융합 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합 아릴헤테로사이클레닐, 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐 등이 포함된다.
"지방족 친전자체"란 친핵성 치환되기 쉬운 지방족 화합물을 의미한다. 전형적인 지방족 친전자체로는 (Br, I 또는 (아릴 또는 알킬) 설포네이트) 지방족 화합물[R6aX' 또는 R6bX'(여기서, R6a 및 R6b는 지방족이며, X'는 Br, I, 아릴설포네이트 또는 알킬설포네이트이다)]이다. 친핵성 치환되기 쉬운 바람직한 지방족 화합물은 1차 또는 2차 알킬, 알키닐, 알릴 또는 벤질 화합물, 예를 들면 메틸 요오다이드, 프로펜-1-일 브로마이드 또는 m-시아노벤질 브로마이드이다. 바람직한 지방족 친전자체로는 또한 벤즈알데히드, 벤질 클로라이드 및 페닐클로로포르메이트가 포함된다.
"방향족"이란 수소원자를 제거함으로써 방향족 C-H 결합으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족으로는 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 환 둘다가 포함된다. 본원에서 정의한 바와 같은 추가의 지방족 또는 방향족 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 환을 추가로 치환할 수 있다. 전형적인 방향족 그룹으로는 아릴, 융합 사이클로알케닐아릴, 융합 사이클로알킬아릴, 융합 헤테로사이클릴아릴, 융합 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로아릴, 융합 사이클로알킬헤테로아릴, 융합 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 융합 헤테로사이클릴헤테로아릴 등이 포함된다.
"알케닐"이란 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 약 15의 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹 은 탄소수가 2 내지 약 12이며, 보다 바람직한 알케닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 4이다. 알케닐 그룹은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 알킬 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다. 전형적인 알케닐 그룹으로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이 포함된다.
"알케닐옥시"란 알케닐-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 알케닐 그룹은 본원에서 기술한 바와 같다. 전형적인 알케닐옥시 그룹으로는 알릴옥시 또는 3-부테닐옥시가 포함된다.
"알콕시"란 알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시 등이 포함된다.
"알콕시알킬레닐"이란 알킬-O-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 알콕시알킬레닐 그룹으로는 메톡시에틸, 에톡시메틸, n-부톡시메틸 및 사이클로펜틸메틸옥시에틸이 포함된다.
"알콕시알콕시"란 알킬-O-알킬-O- 그룹을 의미한다. 전형적인 알콕시알콕시로는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 등이 포함된다.
"알콕시카보닐"이란 에스테르 그룹, 즉 알킬-O-CO- 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 알콕시카보닐 그룹으로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급 부틸옥시카보닐 등이 포함된다.
"알킬"이란 쇄의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 직쇄 또는 분지될 수 있는 지 방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄의 탄소수가 1 내지 약 12이다. 분지된다는 것은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"이란 직쇄 또는 분지될 수 있는 쇄의 탄소수가 약 1 내지 약 4임을 의미한다. 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "알킬 그룹 치환체"에 의해 치환될 수 있으며, 할로, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 헤테로아르알킬옥시카보닐이 포함된다. 전형적인 알킬 그룹으로는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 3-펜틸 및 메톡시에틸이 포함된다.
"알킬티오"란 알킬-S- 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 알킬티오 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 전형적인 알킬티오 그룹으로는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오, 헵틸티오 등이 포함된다.
"알키닐"이란 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 약 15의 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알키닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 4이다. "저급 알키닐"이란 탄소수 2 내지 약 4의 알키닐을 의미한다. 알키닐 그룹은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 알킬 그룹 치환체에 의해 치환될 수 있다. 전형적인 알키닐 그룹으로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등이 포함된다.
"알키닐옥시"란 알키닐-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 알키닐 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 알키닐옥시 그룹으로는 프로피닐옥시, 3-부티닐옥시 등이 포함된다.
"알키닐옥시알킬"이란 알키닐-O-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알키닐 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노"란 화학식 Y1Y2N-의 그룹을 의미하고, 여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 전형적인 아미노 그룹으로는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등이 포함된다.
"아미노알킬"이란 아미노-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 아미노 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아미노알킬 그룹으로는 디메틸아미노메틸 등이 포함된다.
"아르알케닐"이란 아릴-알케닐 그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 및 알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 전형적인 아르알케닐 그룹은 2-펜에테닐이다.
"아르알킬옥시"란 아르알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알콕시 그룹으로는 벤질옥시, 나프트-1-일메톡시, 나프트-2-일메톡시 등이 포함된다.
"아르알킬옥시알킬"이란 아르알킬-O-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알킬 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알콕시알킬 그룹은 벤질 옥시에틸이다.
"아르알킬옥시카보닐"이란 아르알킬-O-CO- 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알콕시카보닐 그룹은 벤질옥시카보닐이다.
"아르알킬옥시카보닐알킬"이란 아르알콕시카보닐-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알콕시카보닐 및 알킬렌은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알콕시카보닐알킬로는 벤질옥시카보닐메틸, 벤질옥시카보닐에틸이 포함된다.
"아르알킬"이란 아릴-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬렌 그룹을 함유한다. 전형적인 아르알킬 그룹으로는 벤질, 2-펜에틸, 나프틀렌메틸 등이 포함된다.
"아르알킬옥시알케닐"이란 아르알킬-O-알케닐 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알킬 및 알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알킬옥시알케닐 그룹은 3-벤질옥시알릴이다.
"아르알킬티오"란 아르알킬-S- 그룹을 의미하고, 여기서, 아르알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알킬티오 그룹은 벤질티오이다.
"아릴"이란 탄소수 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10의 방향족 일환식 또는 다환식 환계를 의미한다. 아릴은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환계 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 전형적인 아릴 그룹으로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"아르알키닐"이란 아릴-알키닐렌 그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 및 알키닐 은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아르알키닐 그룹으로는 페닐아세틸레닐 및 3-페닐부트-2-이닐이 포함된다.
"아릴디아조"란 아릴-N=N- 그룹을 의미하고, 여기서, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 아릴디아조 그룹으로는 페닐디아조 및 나프틸디아조가 포함된다.
"아릴카바모일"이란 아릴-NHCO- 그룹을 의미하고, 여기서, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"카바밀"이란 화학식 Y1Y2NCO-의 그룹을 의미하고, 여기서, Y1 및 Y2는 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 카바밀 그룹으로는 카바모일(H2NCO-)디메틸카바모일(Me2NCO-) 등이 포함된다.
"융합 아릴사이클로알케닐"이란 사이클로알케닐 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴 및 사이클로알케닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 아릴사이클로알케닐은 아릴이 페닐이며 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지는 것들이다. 융합 아릴사이클로알케닐은 "환계 치환체"가 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다. 전형적인 융합 아릴사이클로알케닐로는 1,2-디하이드로나프틸렌, 인덴 등이 포함되며, 여기서 모(parent) 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 사이클로알케닐아릴"이란 아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴사이클로알케닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 사이클로알케닐아릴은 융합 아릴사이클로알케닐에 대해 본원에 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 아릴사이클로알킬"이란 사이클로알킬 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴 및 사이클로알킬로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 아릴사이클로알킬은 아릴이 페닐이며 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지는 것들이다. 융합 아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 "환계 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 융합 아릴사이클로알킬로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 사이클로알킬아릴"이란 아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴사이클로알킬로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 사이클로알킬아릴 그룹은 융합 아릴사이클로알킬 라디칼에 대해 본원에서 정의한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 아릴헤테로사이클레닐"이란 헤테로사이클레닐 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴 및 헤테로사이클레닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 아릴헤테로사이클레닐은 아릴이 페닐이며 헤테로사이클레닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지는 것들이다. 융합 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 아릴헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 "환계 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다. 융합 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 융합 아릴헤테로사이클레닐로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로사이클레닐아릴"이란 아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴헤테로사이클레닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 헤테로사이클레닐아릴은 융합 아릴헤테로사이클레닐 라디칼에 대해 본원에서 정의한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 아릴헤테로사이클릴"이란 헤테로사이클릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 아릴헤테로사이클릴은 아릴이 페닐이며 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지는 것들이다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 아릴헤테로-사이클릴은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 "환계 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다. 융합 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 바람직한 융합 아릴헤테로사이클릴 환계로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌릴, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]이소퀴놀리닐 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로사이클릴아릴"이란 헤테로사이클릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 아릴헤테로사이클릴로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 바람직한 융합 헤테로사이클릴아릴 환계는 융합 아릴헤테로사이클릴에 대해 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"카복시"란 HO(O)C- 그룹(즉, 카복실산)을 의미한다.
"사이클로알킬옥시"란 사이클로알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 사이클로알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 사이클로알킬옥시 그룹으로는 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다.
"사이클로알킬"이란 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 방향족이 아닌 일환식 또는 다환식 환계를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 6의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환계 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 전형적인 일환식 사이클로알킬로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 전형적인 다환식 사이클로알킬로는 1-데칼린, 노르보닐, 아다만틸 등이 포함된다.
"사이클로알케닐"이란 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 방향족이 아닌 일환식 또는 다환식 환계를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬렌 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환계 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 전형적인 일환식 사이클로알케닐로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 전형적인 다환식 사이클로알케닐은 노르보닐레닐이다.
"디아조"란 2가 -N=N- 라디칼을 의미하며; "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"헤테로아르알케닐"이란 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴 및 알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐렌 잔기를 함유한다. 전형적인 헤테로아르알케닐 그룹으로는 4-피리딜비닐, 티에닐에테닐, 피리딜에테닐, 이미다졸릴에테닐, 피라지닐에테닐 등이 포함된다.
"헤테로아르알킬"이란 헤테로아릴-알킬레닐 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬레닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저 급 알킬레닐 그룹을 함유한다. 전형적인 헤테로아르알킬 그룹으로는 티에닐메틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 피라지닐메틸 등이 포함된다.
"헤테로아르알킬옥시"란 헤테로아르알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아르알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 헤테로아르알킬옥시 그룹은 4-피리딜메틸옥시이다.
"헤테로아르알킬옥시알케닐"이란 헤테로아르알킬-O-알케닐 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아르알킬 및 알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 헤테로아르알킬옥시알케닐 그룹은 4-피리딜메틸옥시알릴이다.
"헤테로아르알킬옥시알킬"이란 헤테로아르알킬-O-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아르알킬 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 헤테로아르알킬옥시 그룹은 4-피리딜메틸옥시에틸이다.
"헤테로아르알키닐"이란 헤테로아릴-알키닐- 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로아릴 및 알키닐렌은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알키닐은 저급 알키닐 잔기를 함유한다. 전형적인 헤테로아르알키닐 그룹으로는 피리드-3-일아세틸레닐, 퀴놀린-3-일아세틸레닐, 4-피리딜에티닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴"이란 환 원자수 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 방향족 일환식 또는 다환식 환계를 의미하며, 여기서 환계의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 또한 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환계 치환체"에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 전형적인 헤테로아릴로는 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴 및 1,2,4-트리아지닐이 포함된다.
"헤테로아릴디아조"란 헤테로아릴-N=N-을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"융합 헤테로아릴사이클로알케닐"이란 사이클로알케닐 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴 및 사이클로알케닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴사이클로알케닐에서 헤테로아릴 및 사이클로알케닐은 각각 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 헤테로아릴-사이클로알케닐은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다. 융합 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 융합 헤테로아릴사이클로알케닐로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤족사졸릴 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 사이클로알케닐헤테로아릴"이란 헤테로아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴사이클로알케닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 사이클로알케닐헤테로아릴은 융합 헤테로아릴사이클로알케닐에 대해 본원에 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로아릴사이클로알킬"이란 사이클로알킬 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴 및 사이클로알킬로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴사이클로알킬에서 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 각각 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 헤테로아릴사이클로-알킬은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다. 융합 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 융합 헤테로아릴사이클로알킬로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 사이클로알킬헤테로아릴"이란 헤테로아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴사이클로알킬로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 사이클로알킬헤테로아릴은 융합 헤테로아릴사이클로알킬에 대해 본원에 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐"이란 헤테로사이클레닐 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐에서 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐은 각각 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다. 융합 헤테로-아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로사이클레닐헤테로아릴"이란 헤테로아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 융합 헤테로아릴헤테로사이클레닐에 대해 본원에 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로아릴헤테로사이클릴"이란 헤테로사이클릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴헤테로사이클릴에서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진다. 융합 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 융합 헤테로아릴헤테로사이클릴은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다. 융합 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 중 하나의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 융합 헤테로-아릴헤테로사이클릴로는 2,3-디-하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐 등이 포함되며, 여기서 모 잔기에 대한 결합은 방향족이 아닌 탄소원자를 통해 이루어진다.
"융합 헤테로사이클릴헤테로아릴"이란 헤테로아릴 부분으로부터 수소원자를 제거함으로써 본원에서 정의한 바와 같은 융합 헤테로아릴-헤테로사이클릴로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 융합 헤테로사이클릴헤테로아릴은 융합 헤테로아릴-헤테로사이클릴에 대해 본원에 기술한 바와 같지만, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소원자를 통해 이루어진다.
"헤테로사이클레닐"이란 환 원자수 약 3 내지 약 12, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 방향족이 아닌 일환식 또는 다환식 환계를 의미하며, 여기서, 환계의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황 원자이며, 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 일환식 아자헤테로사이클레닐 그룹으로는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등이 포함된다. 전형적인 옥사헤테로사이클레닐 그룹으로는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등이 포함된다. 전형적인 다환식 옥사헤테로사이클레닐 그룹은 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 전형적인 일환식 티아헤테로사이클레닐 환으로는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴"이란 환 원자수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 방향족이 아닌 포화 일환식 또는 다환식 환계를 의미하며, 여기서, 환계의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아란 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환계 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴의 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 전형적인 일환식 헤테로사이클릴 환으로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴알킬"이란 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로사이클릴알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 전형적인 헤테로아르알킬 그룹은 테트라하이드로피라닐메틸이다.
"헤테로사이클릴알킬옥시알킬"이란 헤테로사이클릴알킬-O-알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클릴알킬 및 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 헤테로사이클릴알킬옥시알킬 그룹은 테트라하이드로피라닐메틸옥시메틸이다.
"헤테로사이클릴옥시"란 헤테로사이클릴-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 헤테로사이클릴옥시 그룹으로는 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌설파이드옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시, 하이드록시테트라하이드로피라닐옥시, 하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시 등이 포함된다.
"하이드록시알킬"이란 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 전형적인 하이드록시알킬 그룹으로는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
"N-옥사이드"란
Figure 112001015910315-pct00003
그룹을 의미한다.
"페녹시"란 페닐-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다.
"페닐티오"란 페닐-S- 그룹을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다.
"피리딜옥시"란 피리딜-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 피리딜 환은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환계 치환체에 의해 임의로 치환된다.
"환계 치환체"란 방향족 또는 방향족이 아닌 환계 상에서 수소를 임의로 치환시키는 부착된 치환체를 의미한다. 환계 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 티올, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 아미노, 아미노알킬, 설파모일 및 Y1Y2NCO-(여기서, Y1 및 Y2는 본원에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 환계가 포화 또는 부분 포화되는 경우, "환계 치환체"는 메틸렌(H2C)을 추가로 포함한다.
"설파모일"이란 화학식 Y1Y2NSO2-의 그룹을 의미하고, 여기서, Y1 및 Y2는 본 원에서 정의한 바와 같다. 전형적인 설파밀 그룹은 설파모일(H2NSO2-) 및 디메틸설파모일(Me2NSO2-)이다.
바람직한 양태
본 발명의 방법에 따르는 유용한 염기 화합물은 알킬 리튬 화합물, 수소화리튬, 리튬 아미드, 리튬 디알킬 아미드 및 알칼리 헥사메틸디실릴아민으로부터 선택된다. 바람직한 알킬 리튬 화합물로는 부틸 리튬 화합물이 포함된다. 바람직한 리튬 디알킬 아미드는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 알칼리 헥사메틸디실릴아민은 보다 바람직하며, 특히 리튬 헥사메틸디실릴아민, 나트륨 헥사메틸디실릴아민 및 칼륨 헥사메틸디실릴아민이다. 가장 바람직한 염기는 리튬 헥사메틸디실릴아민이다.
본 발명에 따르는 출발 물질로서 사용하기에 바람직한 비보호 β-아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure 112001015910315-pct00004
상기식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 지방족 또는 방향족이며,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 지방족 또는 방향족이며,
단, R6a 및 R6b 중의 하나는 수소이다.
R3이 메틸인 경우, 염기 화합물은 바람직하게는 알칼리 헥사메틸디실릴아민이다.
본 발명에 따르는 출발 물질로서 사용하기에 보다 바람직한 β-아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure 112001015910315-pct00005
상기식에서,
R1, R2 및 R5 중의 하나 이상은 수소이며,
R3 및 R4는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
R6a 및 R6b는 수소이다.
하나의 바람직한 화학식 II의 화합물에서, R1 및 R2는 둘 다 수소이다. 또다른 바람직한 화학식 II의 화합물에서, R3은 알킬 또는 아릴알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 또다른 바람직한 하나의 화학식 II의 화합물에서, R4는 알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸이다. 또한, 또다른 바람직한 화학식 II의 화합물에서 R5는 수소이다.
본 발명에 따라 제조한 바람직한 α-치환된 비보호 β-아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
Figure 112001015910315-pct00006
상기식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 지방족 또는 방향족이며,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
R6a 및 R6b 중의 하나는 수소, 지방족 또는 방향족이며, R6a 및 R6b 중의 나머지 하나는 지방족이다.
본 발명에 따라 제조한 바람직한 α-치환된 비보호 β-아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112001015910315-pct00007
상기식에서,
R1, R2 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 방향족이며,
R3 및 R4는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
R6a 및 R6b 중의 하나는 수소이며, R6a 및 R6b 중의 나머지 하나는 지방족이다.
하나의 바람직한 화학식 IV의 화합물에서, R1 및 R2는 둘 다 수소이다. 또다른 바람직한 화학식 IV의 화합물에서, R3은 알킬 또는 아릴알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 또다른 바람직한 화학식 IV의 화합물에서, R4는 알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸이다. 또한, 또다른 바람직한 화학식 IV의 화합물에서, R5는 수소이다. 또다른 바람직한 화학식 IV의 화합물에서, R6a 및 R6b 중의 하나는 수소이며, R6a 및 R6b 중의 나머지 하나는 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
본 발명의 방법에 따라 α-치환은 화학식 IV의 화합물에서 비보호 β-아미노 잔기의 상호 입체화학적 배위에 대해 우선적으로 안티(anti)로 수행한다. α-치환은 친핵성 치환되기 쉬운 지방족 화합물, 알칼리 헥사메틸디실릴아민 염기, 또는 사용한 비보호 β-아미노 에스테르의 염에 따라, 또는 부가 리튬 염의 사용 유무에 따라, 약 24:1[안티:신(anti:syn)]의 비로 바람직하게 수행한다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해 적합한 용매는 비양자성 용매이다. 비양자성 용매로는 극성 및 비극성 비양자성 용매; 바람직하게는 극성 비양자성 용매가 포함된다. "극성 비양자성 용매"란 저급 알킬 에테르, 사이클릭 에테르 및 글라임, 헤테로아릴 용매 및 DMF로부터 선택된 비양자성 산소 함유 지방족을 의미한다. 용매는 또한, 이들 용매들의 임의의 혼합물일 수 있다. 저급 알킬 에테르는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르 등으로부터 선택한다. 사이클릭 에테르는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 등으로부터 선택한다. 글라임은 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 에틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 n-프로필 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등으로부터 선택한다. 본 발명의 방법에 따르는 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
본 발명의 방법은 또한, 비극성 비양자성 (탄화수소) 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 탄화수소 용매는 당업계의 숙련가들에 의해 본 발명의 조건하에서 비반응성인 것으로 이해되는 C4-15 지방족 화합물 또는 이의 염소처리된 유도체, C6-12 아릴 화합물 또는 이의 염소처리된 유도체이다. C4-15 지방족 화합물은 헵탄, 2-메틸프로판, 트랜스-1,2-디메틸사이클로펜탄, 스피로펜탄, 시스-1,4-디메틸사이클로헥산, 데칸, n-도데칸 및 사이클로헵탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택한다. C6-12 아릴 화합물은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 2-에틸나프탈렌 및 p-시멘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
반응 단계는 약 -78℃ 내지 약 10℃, 보다 바람직하게는 약 -35℃ 내지 약 -10℃, 및 가장 바람직하게는 약 -35℃ 내지 약 -15℃에서 수행된다.
본 발명의 추가 양태에서, Li, Na 또는 K 무기 염을 비양자성 용매에 첨가한다. 리튬 염이 바람직하며, 특히 할로겐화리튬, 보다 바람직하게는 브롬화리튬이다.
본 발명이 본원에 언급한 특별하고 바람직한 분류의 모든 적절한 혼합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 화학식 I의 화합물은 이제까지 사용되거나 문헌에 기술된 방법을 의미하는 공지된 방법을 적용하거나 채용함으로써 제조할 수 있거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 수행시 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6a 및 R6b 상의 티올, 하이드록시, 카복시 또는 Y1Y2N-과 같은 양자성 치환체는 당업계의 숙련가들에 의해 본 발명의 조건하에 비반응성인 것으로 이해되는 본원에 기술된 바와 같은 유용한 적절한 보호 그룹으로 보호할 수 있다.
당업계의 숙련가들에게는 본 발명에 따라 제조한 특정 화합물이 이성(isomerism), 즉 기하 이성, 예를 들면 E 또는 Z 이성, 또는 광학 이성, 예를 들면 R 또는 S 배위을 나타낼 수 있다는 것이 명백할 것이다. 기하이성체로는 알케닐 또는 디아조 잔기를 갖는 화합물의 시스 및 트랜스 형태가 포함된다. 본 발명에 따라 제조된 개별적 기하이성체 화합물, 입체이성체 화합물, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 이성체는 공지 방법, 예를 들면 크로마토그래프 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 채용함으로써 이의 혼합물로부터 분리시킬 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 예를 들면, 본원에 기술한 방법을 적용하거나 채용함으로써 개별적으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태, 산 형태 또는 이들의 염 형태로 유용하다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물이 염기성 잔기에 의해 치환되는 경우, 산 부가염을 형성할 수 있으며 이는 사용하기에 단지 보다 편리한 형태일 수 있으며, 실제로, 염 형태의 용도는 본질적으로 유리 염기 형태의 용도이다. 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산으로는 바람직하게는, 유리 염기와 혼합되는 경우, 이의 유리 염기에 대한 활성/반응성이 음이온에 기인할 수 있는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생산하는 산이 포함된다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염은, 예를 들면 염이 정제 및 분리를 목적으로만 형성되는 경우, 또는 이를 이온 교환 과정에 의해 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중간체로서 사용하는 경우와 같이 특별한 염 그 자체가 중간 생성물로서만 바람직한 경우에서조차도 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위 내에서 염은 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산, 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 벤조산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 산들이다. 상응하는 산 부가염은 하이드로할라이드, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시-나프토에이트, 젠티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트 및 벤조에이트를 포함한다. 바람직한 산 부가염은 벤조에이트이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적절한 산과 공지된 방법으로 반응시켜 제조한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 수용액, 알콜 수용액, 또는 적절한 산을 함유하는 기타 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시킴으로써 염을 분리하거나, 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조하며, 이 경우에 염은 직접 분리되거나 용액의 농축에 의해 분리된다.
본 발명에 따른 화합물의 유리 염기 형태는 공지된 방법을 적용하거나 또는 채용함으로써 산 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이의 산 부가염으로부터 재생될 수 있다.
실험
본 발명은 하기 예시적 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이에 제한되는 않는다. 다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자들로부터 수득되며 추가 정제없이 사용한다. 반응은 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터 입수한 무수 용매를 사용하여 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 서 일반적으로 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 명시된 중수소 용매 중에서 주파수 300㎒에서 기록한다. 화학 이동은 테트라메틸실란 δ=0.00의 공명 주파수에 대한 ppm 단위이다. 규칙 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m= 다중선, b=광폭은 NMR 스펙트럼을 설명하기 위해 전반적으로 사용한다. 커플링 상수는 기호 J로 명명하며, ㎐ 단위로 측정한다.
실시예 1
방법 1:
-20℃로 냉각된 THF 중의 메틸 β-아미노부티레이트 p-톨루엔설폰산 염(4g, 13.8mmol)의 현탁액에 리튬 헥사메틸디실릴아민(28.4mmol, 2.05당량)를 첨가한다. α-브로모 m-톨루니트릴(2.57g, 13.1mmol)의 THF 용액을 첨가한다. 완결시 반응물을 5% NaHCO3로 급냉시키고 농축시킨다. 잔사는 물과 메틸 프로피오네이트 사이로 분배한다. 수층은 또다른 메틸 프로피오네이트 부분으로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조 여과한다. 여액에, 타르타르산(2.95g, 19.66mmol)을 첨가하고 밤새 교반한다. 고체를 여과하고, 메틸 프로피오네이트로 세척하고 건조시켜 메틸 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트의 타르타르산 염(3.91g, 수율 74%)을 수득한다. HPLC 및 NMR로 목적 생성물의 형성을 확인한다. 타르트레이트 염에 대한 1H NMR: (500 ㎒, DMSO) δ 7.71-7.51(m, 4H), 4.32(s, 2H), 3.53(중복 다중선 및 단일선, 4H). HPLC은 순도가 99% 초과이며 안티:신(R,R:R,S)의 부분입체 이성체 비가 17:1임을 나타낸다. β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트는 안티 부분입체이성체이다.
방법 2:
무수 THF(10㎖) 중의 메틸 β-아미노부티레이트(1g, 8.54mmol) 용액을 -15℃로 냉각시킨다. 이 용액에 리튬 헥사메틸디실릴아민(THF 중의 1M 용액)을 10분 동안 적가하고 10분 더 교반한다. 수득한 용액에 α-브로모-m-톨루니트릴(1.44g, 7.34mmol)을 THF(4㎖) 중의 용액으로서 10분 동안 첨가하고 -15℃에서 30분 동안 교반하고, -5℃로 점차적으로 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 HPLC 검정으로 α-브로모-m-톨루니트릴이 사라짐으로써 반응의 완결을 확인한다. 반응물은 메탄올로 급냉시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척한다. 수성층을 CH2Cl2로 다시 추출한다. 유기층을 합하고 물(2 × 5㎖)로 세척한다. 유기층을 건조시키고 여과 및 농축시켜 1.88g(수율 105%)의 조 반응 생성물을 수득한다. HPLC, 질량 스펙트럼 및 NMR로부터 목적 생성물 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트의 형성을 확인한다. HPLC 및 NMR은 순도가 90% 초과이며 안티:신의 부분입체 이성체 비가 14:1임을 나타낸다. β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트는 안티 부분입체이성체이다. 유리 염기에 대한 1H NMR 데이터: (300 ㎒, CDCl3) δ 7.51-7.27(m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.14(오중선, J = 6.35 ㎐, 1H), 2.98-2.87(m, 2H), 2.62-2.55(m, 1H), 1.18(d, J = 6.50 ㎐, 3H).
실시예 2
실시예 1의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 적절한 반응물과 하기의 추가의 반응 물질을 사용하여 하기의 입체선택비로 제조한다:
리튬 헥사메틸디실릴아민 안티/신 비 14:1을 사용하여 메틸 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트;
나트륨 헥사메틸디실릴아민 안티/신 비 10:1을 사용하여 메틸 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트;
칼륨 헥사메틸디실릴아민 안티/신 비 2:1을 사용하여 메틸 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트;
1당량 LiBr 안티/신 비가 24:1인 리튬 헥사메틸디실릴아민 또는 NaH를 사용하여 메틸 β-아미노-α-(3-시아노페닐메틸)부티레이트;
리튬 헥사메틸디실릴아민 안티/신 비 2:1을 사용하여 메틸 β-아미노-α-메틸부티레이트, 메틸화 생성물에 대한 1H NMR 데이터: (300 ㎒, CDCl3) δ3.99(q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.06-2.91(m, 1H), 1.10(t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.00-0.92(m, 3H); 및
리튬 헥사메틸디실릴아민 안티/신 비 20:1을 사용하여 메틸 β-아미노-α-프로펜-1-일부티레이트, 생성물에 대한 1H NMR: (300 ㎒, CDCl3) δ 5.67-5.58(m, 1H), 5.00-4.87(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.98(오중선, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.14(t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.01(d, J = 7.9 ㎐, 3H).
참조예 1: 메틸 β-아미노부티레이트의 p-톨루엔설폰산 염의 유리 염기화
무수 THF(300㎖) 중의 메틸 β-아미노부티레이트 p-톨루엔설폰산 염(15g, 51.8mmol) 현탁액을 환류시켜 투명한 용액을 수득한다. 암모니아 가스를 버블링시켜 침전물을 형성시킨다. 약 2.2당량의 암모니아를 통과시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 블랭킷 하에 여과한다. 분취액의 HPLC로부터 극소량의 p-톨루엔설폰산 또는 이의 암모늄 염의 존재를 확인한다. NMR은 메틸 β-아미노부티레이트가 형성되었음을 분명히 나타낸다. 수율 및 부분입체 선택성이 유사한 샘플 방법 2에 기술한 바와 같이 알킬화 반응시킨다.

Claims (22)

  1. α-일치환되거나 치환되지 않은 N-비보호 β-아미노 에스테르 화합물 또는 이의 염을 알킬 리튬 화합물, 수소화리튬, 리튬 아미드, 리튬 디알킬 아미드 및 알칼리 헥사메틸디실릴아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에 지방족 친전자체와 반응시킴을 포함하는 입체선택적 치환 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염기가 리튬 헥사메틸디실릴아민, 나트륨 헥사메틸디실릴아민 및 칼륨 헥사메틸디실릴아민로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알칼리 헥사메틸디실릴아민인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리 헥사메틸디실릴아민이 리튬 헥사메틸디실릴아민인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 지방족 친전자체가 1차 알릴 또는 벤질 화합물인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 지방족 친전자체가 프로페닐브로마이드, m-시아노벤질브로마이드, 벤즈알데히드, 벤질 클로라이드 및 페닐클로로포르메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-비보호 β-아미노 에스테르 화합물이 화학식 I의 화합물 또는 이의 염인 방법.
    화학식 I
    Figure 112001015910315-pct00008
    상기식에서,
    R1 및 R2는 둘 다 수소이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
    R5는 수소, 지방족 또는 방향족이고,
    R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 지방족 또는 방향족이고,
    단, R6a 및 R6b 중의 하나는 수소이다.
  7. 제6항에 있어서, N-비보호 β-아미노 에스테르 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 이의 염인 방법.
    화학식 II
    Figure 112001015910315-pct00009
    상기식에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 지방족 또는 방향족이며,
    R6a 및 R6b는 수소이다.
  8. 제7항에 있어서, R3이 알킬 또는 아르알킬인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R3이 메틸, 에틸 또는 벤질인 방법.
  10. 제7항에 있어서, R4가 알킬인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R4가 메틸인 방법.
  12. 제7항에 있어서, R5가 수소인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 반응 단계가 비양자성 용매 중에서 수행되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 비양자성 용매가 극성인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 저급 알킬 에테르, 사이클릭 에테르 및 글라임으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 반응 단계가 극성 비양자성 용매와 비극성 비양자성 용매와의 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 비극성 비양자성 용매가 톨루엔인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 반응 단계가 -78℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 반응 단계가 Li, Na 또는 K 무기 염의 존재하에 수행되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 무기 염이 할로겐화리튬인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 할로겐화리튬이 브롬화리튬인 방법.
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