CN1173938C - 未保护的β-氨基酯化合物的α-取代 - Google Patents

未保护的β-氨基酯化合物的α-取代 Download PDF

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Abstract

本发明涉及立体选择性取代的方法，其中(单或未)-α-取代的未保护的β-氨基酯化合物或其盐与脂族亲电试剂在选自烷基锂化合物、氢化锂、氨基锂、二烷基氨基锂和碱金属六甲基二甲硅烷基胺的碱存在下反应。

Description

未保护的β-氨基酯化合物的α-取代
发明领域
本发明涉及一种在温和条件下立体选择性α-取代未保护的β-氨基酯化合物的方法。所得α-取代的未保护的β-氨基酯化合物可用于制备许多(plethora)生物活性化合物，例如可用于在患者中治疗可通过给予Xa因子的抑制剂而缓解的生理疾病的Xa因子抑制剂。
近来的进展
α-取代β-氨基酯或酸化合物的最近方法要求该胺在取代之前被保护/官能化。此外，最近的方法还必需最终除去胺保护/官能化基团。
Juaristi等人(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，2282-5(1993))公开了α-取代β-氨基酸化合物，如下面的方案I所示：(1)将β-氨基酸化合物
Figure C9981595400041
                           方案I
转化为相应的全氢化嘧啶-4-酮化合物；(2)烷基化全氢化嘧啶-4-酮化合物；和(3)使所得烷基化全氢化嘧啶-4-酮化合物开环得到相应的α-烷基化β-氨基酸化合物。参见Jurasti，对映体选择性合成β-氨基酸(Wiley-VCH，纽约，1997)263-70。Juaristi等人并没有公开α-取代未保护的或未官能化的β-氨基酸化合物。
Seebach等人(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，28(7)，3103-6(1987))公开了α-取代β-氨基酯化合物的方法，如下面的方案II所示：(1)保护β-氨基酯化合物的氨基；(2)烷基化N-保护的β-氨基酯化合物；和(3)脱保护α-烷基化的N-保护的β-氨基酸化合物。还参见Estermann等人，Helv.Chim.Acta，71，1824-39(1988)。Seebach和Estermann均未公开α-取代未保护的或未官能化的β-氨基酸化合物。
                         方案II
鉴于以上情况，使得制备α-取代的β-氨基酯化合物的合成程序要求更少的反应物和/或步骤，即成为简化的和不太昂贵的合成程序是有价值的。
                        发明概述
本发明涉及一种立体选择性取代方法，其中(单或未)-α-取代的未保护的β-氨基酯化合物或其盐与脂族亲电试剂在选自烷基锂化合物、氢化锂、氨基锂、二烷基氨基锂和碱金属六甲基二甲硅烷基胺的碱的存在下反应。
                        发明详述
除非另有指明，本发明上文以及整个描述中所用的下列术语应理解为具有下列含义：
“患者”包括人和其他哺乳动物。
“酸保护基团”是指本领域已知用于保护氨基使其在合成程序中不发生不希望的反应且优选为选择性可除去的易除去基团。使用酸保护基团在合成程序中进行保护而不发生不希望的反应的领域是众所周知的且许多这类保护基团是本领域熟练技术人员已知的，其广泛用于青霉素和头孢菌素领域中的羧基保护(参见美国专利3,840,556和3,719,667，其公开内容引入本文供参考，以及T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团”，John Wiley & Sons，1991)。羧酸保护基团的实例包括酯类如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼，N-苯基酰肼，C1-C8低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；及其取代的衍生物如烷氧基苄基或硝基苄基等；链烷酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，如苯甲酰氧基甲基等；烷氧基羰基烷基，如甲氧基羰基甲基，环己基氧基羰基甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，如叔丁氧基羰基氧基甲基等；烷氧基羰基氨基烷基，如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，如甲基氨基羰基氨基甲基等；链烷酰基氨基烷基，如乙酰基氨基甲基等；杂环羰基氧基烷基，如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，如二甲基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基(dioxolen-4-yl))烷基，如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
“胺保护基团”是指本领域已知用于保护氨基使其在合成程序中不发生不希望的反应且优选为选择性可除去的易除去基团。使用胺保护基团在合成程序中进行保护而不发生不希望的反应的领域是众所周知的且许多这类保护基团是已知的(参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991))。优选的保护基团是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、皮考啉酰基(picolinoyl)、酰基异硫氰酸酯、苯甲酰基、氨基己酰基等，以及酰氧基，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧基羰基、苄基氧基羰基(CBZ)、对硝基苄基氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基等。
“酸不稳定胺保护基团”是指上面所定义的胺保护基团，其通过用酸处理易于除去，同时保持对其他试剂相对稳定。优选的酸不稳定胺保护基团为叔丁氧基羰基(BOC)。
“氢化不稳定的胺保护基团”是指上面所定义的胺保护基团，其通过氢化处理易于除去，同时保持对其他试剂相对稳定。优选的氢化不稳定的胺保护基团是苄氧基羰基(CBZ)。
“氢化不稳定的酸保护基团”是指上面所定义的酸保护基团，其通过氢化处理易于除去，同时保持对其他试剂相对稳定。优选的氢化不稳定的酸保护基团是苄基。
“硫醇保护基团”是指易于被某些试剂除去而对其他试剂相对稳定的保护基团。使用硫醇保护基团在合成程序中进行保护而不发生不希望的反应的领域是众所周知的且许多这类保护基团是已知的，参见例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，引入本文供参考。示例性硫醇保护基团为三苯甲基(Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)等。
“羟基保护基团”是指易于被某些试剂除去而对其他试剂相对稳定的保护基团。使用羟基保护基团在合成程序中进行保护而不发生不希望的反应的领域是众所周知的且许多这类保护基团是已知的，参见例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，引入本文供参考。示例性羟基保护基团为叔丁基、苄基、四氢吡喃基等。
“脂族”是指通过除去氢原子而衍生于非芳族C-H键的基团。本文所定义的额外脂族或芳族基团可以进一步取代该脂族基团。代表性脂族基团包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳烷烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳烷炔基、芳烷氧基链烯基、杂芳烷烯基、杂芳烷基、杂芳烷氧基链烯基、杂芳烷氧基烷基、杂芳炔基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基等。
“脂族亲电试剂”是指进行亲核取代的脂族化合物。代表性脂族亲电试剂包括(Br、I或(芳基或烷基)磺酸酯)脂族化合物(R6aX’或R6bX’，其中R6a和R6b为脂族的且X’为Br、I、芳基磺酸酯或烷基磺酸酯)。进行亲核取代的优选脂族化合物为伯或仲烷基、炔基、烯丙基或苄基化合物，如碘甲烷、丙烯-1-基溴或间氰基苄基溴。优选的脂族亲电试剂还包括苯甲醛、苄基氯和氯甲酸苯基酯。
“芳族”是指通过除去氢原子而衍生于芳族C-H键的基团。芳族包括本文所定义的芳基和杂芳基环二者。本文所定义的额外脂族或芳族基团可以进一步取代该芳基或杂芳基环。代表性芳族基团包括芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基等。
“链烯基”是指具有2至约15个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基。优选的链烯基具有2-约12个碳原子；更优选的链烯基具有2-约4个碳原子。链烯基任选用-个或多个本文所定义的烷基取代基取代。代表性链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“链烯氧基”是指链烯基-O-基团，其中链烯基如本文所述。代表性链烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文所述。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基等。
“烷氧基亚烷基”是指烷基-O-烷基-基团，其中烷基和烷基如本文所定义。代表性烷氧基亚烷基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基和环戊基甲氧基乙基。
“烷氧基烷氧基”是指烷基-O-烷基-O-基团。代表性烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
“烷氧基羰基”是指酯基，即烷基-O-CO-基团，其中烷基如本文所定义。代表性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷基”是指可以是直链或支链且在链中具有约1-20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中具有1-约12个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连于直链烷基链上。“低级烷基”是指在可以是直链或支链的链中具有约1-4个碳原子。该烷基可以被一个或多个可以相同或不同且包括卤素、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或杂芳烷氧基羰基的“烷基取代基”取代。代表性烷基包括甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基和甲氧基乙基。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如本文所定义。优选的烷硫基是其中烷基为低级烷基的那些。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、庚硫基等。
“炔基”是指2-约15个碳原子的直链或支链脂族烃基，其含有至少一个碳-碳叁键。优选的炔基具有2-约12个碳原子。更优选的炔基含有2-约4个碳原子。“低级炔基”是指2-约4个碳原子的炔基。炔基可以被一个或多个本文所定义的烷基取代基取代。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“炔氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基如本文所定义。代表性炔氧基包括丙炔氧基、3-丁炔氧基等。
“炔氧基烷基”是指炔基-O-烷基，其中炔基和烷基如本文所定义。
“氨基”是指式Y1Y2N-的基团，其中Y1和Y2独立地为氢或烷基。代表性氨基包括氨基(H2N-)、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“氨基烷基”是指氨基-烷基，其中氨基和烷基如本文所定义。代表性氨基烷基包括二甲基氨基甲基等。
“芳烷烯基”是指芳基-链烯基，其中芳基和链烯基如本文所定义。优选的芳烷烯基含有低级链烯基部分。代表性芳烷烯基包括2-苯基乙烯基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性芳烷氧基包括苄氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指芳烷基-O-烷基，其中芳烷基和烷基如本文所定义。代表性芳烷氧基烷基是苄氧基乙基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。
“芳烷氧基羰基烷基”是指芳烷氧基羰基-烷基-，其中芳烷氧基羰基和亚烷基如本文所定义。代表性芳烷氧基羰基烷基包括苄氧基羰基甲基、苄氧基羰基乙基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如本文所定义。优选的芳烷基含有低级亚烷基。代表性芳烷基包括苄基、2-苯基乙基、萘甲基等。
“芳烷氧基链烯基”是指芳烷基-O-链烯基-，其中芳烷基和链烯基如本文所定义。代表性芳烷氧基链烯基为3-苄氧基烯丙基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性芳烷硫基是苄硫基。
“芳基”是指6-约14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳族单环或多环体系。该芳基任选用一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系取代基”取代。代表性芳基包括苯基和萘基。
“芳烷炔基”是指芳基-亚炔基-基团，其中芳基和炔基如本文所定义。代表性芳烷炔基包括苯基乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”是指芳基-N＝N-基团，其中芳基如本文所定义。代表性芳基重氮基包括苯基重氮基和萘基重氮基。
“芳基氨基甲酰基”是指芳基-NHCO-基团，其中芳基如本文所定义。
“氨基甲酰基”是指式Y1Y2NCO-的基团，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性氨基甲酰基包括氨基甲酰基(H2NCO-)、二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)等。
“稠合芳基环烯基”是指通过从环烯基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基和环烯基的基团。优选的稠合芳基环烯基是其中芳基为苯基且环烯基由约5-6个环原子组成的那些。稠合芳基环烯基任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性稠合芳基环烯基包括1，2-二氢萘、茚等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合环烯基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基环烯基的基团。代表性稠合环烯基芳基如本文对稠合芳基环烯基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合芳基环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基和环烷基的基团。优选的稠合芳基环烷基是其中芳基为苯基且环烷基由约5-6个环原子组成的那些。稠合芳基环烷基任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合环烷基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基环烷基的基团。代表性稠合环烷基芳基如本文对稠合芳基环烷基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合芳基杂环烯基”是指通过从杂环烯基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基和杂环烯基的基团。优选的稠合芳基杂环烯基是其中芳基为苯基且杂环烯基由约5-6个环原子组成的那些。在稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合芳基杂环烯基任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合杂环烯基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基杂环烯基的基团。代表性稠合杂环烯基芳基如本文对稠合芳基杂环烯基所定义，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合芳基杂环基”是指通过从杂环基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基和杂环基的基团。优选的稠合芳基杂环基是其中芳基为苯基且杂环基由约5-6个环原子组成的那些。在杂环基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合芳基杂环基任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性的优选稠合芳基杂环基环体系包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异氮茚基、2，3-二氢苯并[f]异氮茚基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合杂环基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合芳基杂环基的基团。代表性稠合杂环基芳基如本文对稠合芳基杂环基所定义，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“羧基”是指HO(O)C-基团(即羧酸)。
“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文所定义。代表性环烷氧基包括环戊基氧基、环己基氧基等。
“环烷基”是指含有约3-10个碳原子、优选约5-10个碳原子的非芳族单环或多环体系。优选的环烷基环含有约5-6个环原子。该环烷基任选被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系取代基”取代。代表性单环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性多环环烷基包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基等。
“环烯基”是指含有约3-10个碳原子、优选约5-10个碳原子的非芳族单环或多环环体系，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5-6个环原子。该环烯基任选被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系取代基”取代。代表性单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性多环环烯基包括降冰片烯基。
“重氮基”是指二价-N＝N-基团；“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂芳烷烯基”是指杂芳基-链烯基，其中杂芳基和链烯基如本文所定义。优选的杂芳烷烯基含有低级亚链烯基部分。代表性杂芳烷烯基包括4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、哌嗪基乙烯基等。
“杂芳烷基”是指杂芳基-亚烷基-基团，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。优选的杂芳烷基含有低级亚烷基。代表性杂芳烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂芳烷氧基”是指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如本文所定义。代表性杂芳烷氧基是4-吡啶基甲氧基。
“杂芳烷氧基链烯基”是指杂芳烷基-O-链烯基-基团，其中杂芳烷基和链烯基如本文所定义。代表性杂芳烷氧基链烯基为4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“杂芳烷氧基烷基”是指杂芳烷基-O-烷基-基团，其中杂芳烷基和烷基如本文所定义。代表性杂芳烷氧基烷基为4-吡啶基甲氧基乙基。
“杂芳炔基”是指杂芳基-炔基-基团，其中杂芳基和亚炔基如本文所定义。优选的杂芳基炔基含有低级炔基部分。代表性杂芳基炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基等。
“杂芳基”是指含有约5-14个环原子、优选约5-10个环原子的芳族单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为碳以外的元素，如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-6个环原子。该“杂芳基”还可以被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系取代基”取代。在杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基和1，2，4-三嗪基。
“杂芳基重氮基”是指杂芳基-N＝N-，其中杂芳基如本文所定义。
“稠合杂芳基环烯基”是指通过从环烯基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基和环烯基的基团。在优选的稠合杂芳基环烯基中，杂芳基和环烯基各自含有约5-6个环原子。在杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基环烯基任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合环烯基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基环烯基的基团。代表性稠合环烯基杂芳基如本文对稠合杂芳基环烯基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合杂芳基环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基和环烷基的基团。在优选的稠合杂芳基环烷基中，杂芳基和环烷基各自由约5-6个环原子组成。在杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基环烷基任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合环烷基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基环烷基的基团。代表性稠合环烷基杂芳基如本文对稠合杂芳基环烷基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指通过从杂环烯基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基和杂环烯基的基团。在优选的稠合杂芳基杂环烯基中，杂芳基和杂环烯基各自由约5-6个环原子组成。在杂芳基或杂环烯基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基杂环烯基任选被-个或多个本文所定义的环系取代基取代。稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]二氮杂萘基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，6-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，7-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，8-二氮杂萘基、1，2-二氢-2，6-二氮杂萘基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合杂环烯基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基杂环烯基的基团。代表性稠合杂环烯基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环烯基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“稠合杂芳基杂环基”是指通过从杂环基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基和杂环基的基团。在优选的稠合杂芳基杂环基中，杂芳基和杂环基各自由约5-6个环原子组成。在稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基杂环基任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基等，其中与母体部分的键通过非芳族碳原子。
“稠合杂环基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而衍生于本文所定义的稠合杂芳基杂环基的基团。代表性稠合杂环基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环基所述，不同的是与母体部分的键通过芳族碳原子。
“杂环烯基”是指含有约3-12个环原子、优选约5-10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中该环系中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基环含有约5-6个环原子。在杂环烯基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基任选可被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。杂环烯基的原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性氧杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性多环氧杂环烯基为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。代表性单环硫杂杂环烯基环包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环基”是指含有约3-10个环原子、优选约5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中该环系中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂环基含有约5-6个环原子。在杂环基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别有氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基任选可被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系取代基”取代。杂环基的原子任选被氧化成对应的N-氧化物。代表性单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环基烷基”是指杂环基-烷基，其中杂环基和烷基如本文所定义。优选的杂环基烷基含有低级烷基部分。代表性杂芳烷基为四氢吡喃基甲基。
“杂环基烷氧基烷基”是指杂环基烷基-O-烷基，其中杂环基烷基和烷基如本文所定义。代表性杂环基烷氧基烷基为四氢吡喃基甲氧基甲基。
“杂环氧基”是指杂环基-O-基团，其中杂环基如本文所定义。代表性杂环氧基包括奎宁环氧基、五亚甲基硫化物氧基、四氢吡喃氧基、四氢噻吩氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基、7-氧杂双环[2.2.1]庚氧基、羟基四氢吡喃氧基、羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚氧基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的本文所定义的烷基。优选的羟基烷基含有低级烷基。代表性羟基烷基包括羟甲基和2-羟基乙基。
“N-氧化物”是指
Figure C9981595400171
基团。
“苯氧基”是指苯基-O-基团，其中苯基环任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。
“苯硫基”是指苯基-S-基团，其中苯基环任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。
“吡啶氧基”是指吡啶基-O-基团，其中吡啶基环任选被一个或多个本文所定义的环系取代基取代。
“环系取代基”是指任选替换芳族或非芳族环系上的氢的相连取代基。环系取代基选自芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、硫醇、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、氨基、氨基烷基、氨磺酰基和Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2如本文所定义。当环系为饱和或部分饱和的时，“环系取代基”进一步包括亚甲基(H2C)。
“氨磺酰基”是指式Y1Y2NSO2-的基团，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性氨磺酰基为氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨磺酰基(Me2NSO2-)。
优选实施方案
根据本发明方法可用的碱化合物选自烷基锂化合物、氢化锂、氨基锂、二烷基氨基锂和碱金属六甲基二甲硅烷基胺。优选的烷基锂化合物包括丁基锂化合物。优选的二烷基氨基锂为二异丙基氨基锂。碱金属六甲基二甲硅烷基胺是更优选的，特别是LiHMDS、NaHMDS和KHMDS。最优选的碱是LiHMDS。
用作本发明原料的优选未保护的β-氨基酯化合物具有式I，其中R1和R2独立地为氢、脂族或芳族的；R3和R4独立地为脂族或芳族的；R5为氢、脂族或芳族的；以及R6a和R6b独立地为氢、脂族或芳族的，条件是R6a和R6b之一为氢，或其盐。
当R3为甲基时，该碱化合物优选为碱金属六甲基二甲硅烷基胺。
用作本发明原料的更优选β-氨基酯化合物具有式II
其中R1、R2和R5中至少一个为氢；R3和R4独立地为脂族或芳族的；以及R6a和R6b为氢，或其盐。
在优选的式II化合物中，R1和R2均为氢。在另一优选的式II化合物中，R3为烷基或芳烷基，更优选为甲基、乙基或苄基。在又一优选的式II化合物中，R4为烷基，更优选为甲基。在再一优选的式II化合物中，R5为氢。
根据本发明制备的优选α-取代的未保护β-氨基酯化合物具有式III
Figure C9981595400191
其中R1和R2独立地为氢，脂族或芳族的；R3和R4独立地为脂族或芳族的；R5为氢、脂族或芳族的；以及R6a和R6b之一为氢、脂族或芳族的且R6a和R6b中另一个为脂族的。
根据本发明制备的优选α-取代的未保护β-氨基酯化合物具有式IV
其中R1、R2和R5独立地为氢，脂族或芳族的；R3和R4独立地为脂族或芳族的；以及R6a和R6b之一为氢且R6a和R6b中另一个为脂族的。
在优选的式IV化合物中，R1和R2均为氢。在另一优选的式IV化合物中，R3为烷基或芳烷基，更优选为甲基、乙基或苄基。在又一优选的式IV化合物中，R4为烷基，更优选甲基。在又一优选的式IV化合物中，R5为氢。在再一优选的式IV化合物中，R6a和R6b之一为氢，R6a和R6b中另一个为烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基。
根据本发明的方法，α-取代优先相对于式IV化合物中未保护的β-氨基部分的相对立体化学构型呈反式进行。α-取代优选以约24-1的比率(反式∶顺式(anti∶syn))进行，这取决于进行亲核取代的脂族化合物、碱金属六甲基二甲硅烷基胺碱或所用未保护的β-氨基酯的盐，或是否使用额外的锂盐。
进行本发明方法的合适溶剂是非质子传递溶剂。非质子传递溶剂包括极性和非极性非质子传递溶剂；优选极性非质子传递溶剂。“极性非质子传递溶剂”是指非质子传递的含氧脂族溶剂(选自低级烷基醚、环醚和甘醇二甲醚)，杂芳基溶剂和DMF。该溶剂也可以是任何这些溶剂的混合物。低级烷基醚选自二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚等。环醚选自四氢呋喃、四氢吡喃等。甘醇二甲醚选自乙二醇二甲醚、乙二醇乙基甲基醚、乙二醇甲基正丙基醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚等。本发明方法优选的溶剂是四氢呋喃。
本发明方法也可在非极性非质子传递(烃)溶剂存在下进行。该烃溶剂为被本领域熟练技术人员理解为在本发明条件下呈非反应性的C4-15脂族化合物或其氯代衍生物、或C6-12芳基化合物或其氯代衍生物。C4-15脂族化合物选自庚烷、2-甲基丙烷、反式-1，2-二甲基环戊烷、螺戊烷、顺式-1，4-二甲基环己烷、癸烷、正十二烷和环庚烷。C6-12芳基化合物选自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯、四氢萘、2-乙基萘和对异丙基苯甲烷。
反应步骤在约-78℃-约10℃、优选约-35℃-约-10℃、最优选约-35℃-约-15℃的温度下进行。
在本发明的其他实施方案中，将锂、钠或钾的无机盐加入非质子传递溶剂中。锂盐是优选的，特别是卤化锂，更优选溴化锂。
应理解的是本发明覆盖所有本文所提到的特定和优选组的合适组合。式I化合物可通过应用或改变已知方法而制备，已知方法意指迄今使用的或在文献中描述的方法，或通过应用本发明的方法制备。在进行本发明的方法时，可以用本文所述的合适保护基团(被本领域熟练技术人员理解为在本发明条件下呈非反应性)保护质子取代基，如硫醇、羟基、羧基或Y1Y2N-，这取决于变量R1、R2、R3、R4、R5、R6a和R6b。
对本领域熟练技术人员而言显而易见的是某些根据本发明制备的化合物可以呈现异构现象，即几何异构现象，例如E或Z异构现象，或旋光异构现象，例如R或S构型。几何异构体包括顺式和反式的具有链烯基或重氮基部分的化合物。根据本发明制备的单个几何异构体和立体异构体化合物及其混合物在本发明范围内。该类异构体可以通过应用或改变已知方法而从其混合物中分离，已知方法例如为色谱技术和重结晶技术，或例如通过应用或改变本文所述方法由其中间体的合适异构体单独制备它们。
本发明化合物可以游离碱或酸的形式或以其盐的形式使用。所有形式在本发明范围内。当本发明化合物用碱性部分取代时，可以形成酸加成盐且该盐是简单和更为方便的使用形式；实际上，使用盐形式本身等同于使用游离碱形式。可以用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时产生其相对于其游离碱的活性/反应性未被阴离子所引起的副作用损害的盐的那些。尽管所述碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有酸加成盐可以用作游离碱形式的来源，即使该特定的盐本身仅作为中间产物是所需的，例如当该盐仅为了提纯和识别而形成时，或当它在通过离子交换程序制备可药用盐中用作中间体时。本发明范围内的盐是衍生于下列酸的那些：无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、金鸡纳酸、苯甲酸等。对应的酸加成盐分别包括下列：氢卤酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基双-β-羟基萘甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、二-对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、金鸡纳酸盐和苯甲酸盐。优选的酸加成盐是苯甲酸盐。
根据本发明，本发明化合物的酸加成盐通过游离碱与合适的酸由已知方法反应而制备。例如，本发明化合物的酸加成盐通过将游离碱溶解于含水或含水醇溶液中或其他含合适酸的合适溶剂中并通过蒸发该溶液而分离该盐而制备，或通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应而制备，此时该盐直接分离或通过浓缩该溶液而分离。
本发明化合物的游离碱形式可以通过应用或改变已知方法而从酸加成盐再生。例如本发明的母体化合物可以通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理而从其酸加成盐再生。
试验
本发明由下列说明性实施例进一步例举而并不受其限制。除非另有说明，所有原料有商业供应者且无需进一步提纯即可使用。反应在氮气或氩气的惰性气氛下使用来自Aldrich Chemical Company的无水溶剂按常规进行。1H NMR光谱在特定的氘代溶剂中以300MHz的频率记录。化学位移相对于四甲基硅烷δ＝0.00的共振频率以ppm记录。下列惯例在全文中用于描述NMR光谱：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽。偶合常数用J表示且以Hz测量。
实施例1
程序1：
向β-氨基丁酸甲酯对甲苯磺酸盐(4g，13.8mmol)在THF中的冷却到-20℃的悬浮液中加入LiHMDS(28.4mmol，2.05eq.)。加入α-溴间甲苯基腈的THF溶液(2.57g，13.1mmol)。反应完成后用5％NaHCO3终止并浓缩。残余物分配在水和丙酸甲酯之间。水层用另一份丙酸甲酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。向滤液中加入酒石酸(2.95g，19.66mmol)并搅拌一夜。过滤固体，用丙酸甲酯洗涤并干燥，得到β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸甲酯的酒石酸盐(3.91g，74％产率)。HPLC和NMR证实形成了所需的产物。酒石酸盐的1H NMR：(500MHz，DMSO)δ7.71-7.51(m，4H)，4.32(s，2H)，3.53(重叠的多重峰和单峰，4H)。HPLC显示纯度为＞99％且非对映异构体比为17∶1anti∶syn(R，R∶R，S)。β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸酯为anti非对映异构体。
程序2：
将β-氨基丁酸甲酯((1g，8.54mmol)在无水THF(10ml)中的溶液冷却至-15℃。经10分钟向该溶液中滴加LiHMDS(1M THF溶液)并另外搅拌10分钟。经10分钟向所得溶液中以THF溶液(4ml)加入α-溴-间甲苯基腈(1.44g，7.34mmol)，在-15℃下搅拌30分钟，逐渐温热至-5℃并在该温度下搅拌1小时。反应混合物的HPLC分析通过α-溴-间甲苯基腈的消失显示反应完成。该反应用甲醇终止并真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3洗涤。水层用CH2Cl2反萃取。合并有机层并用水(2×5ml)洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩，得到1.88g(105％产率)的粗反应产物。HPLC、质谱和NMR证实形成了所需产物β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸酯。HPLC和NMR显示纯度为＞99％且非对映异构体比为14∶1anti∶syn。β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸酯为anti非对映异构体。游离碱的1H NMR：(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.27(m，4H)，3.57(s，3H)，3.14(pentet，J＝6.35Hz，1H)，2.98-2.87(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，1.18(d，J＝6.50Hz，3H)。
实施例2
使用实施例1的程序，使用合适的反应物和所述额外的反应物质以所述立体选择性比制备下列化合物：
β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸甲酯，使用LiHMDS，ant/syn比14∶1；
β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸甲酯，使用NaHMDS，ant/syn比10∶1；
β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸甲酯，使用KHMDS，ant/syn比2∶1；
β-氨基-α-(3-氰基苯基甲基)丁酸甲酯，使用LiHMDS或NaHMDS与leq.LiBr，ant/syn比24∶1；
β-氨基-α-甲基丁酸甲酯，使用LiHMDS，ant/syn比2∶1，甲基化产物的1H NMR数据：(300MHz，CDCl3)δ3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，3.06-2.91(m，1H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00-0.92(m，3H)；和
β-氨基-α-丙烯-1-基丁酸甲酯，使用LiHMDS，ant/syn比20∶1，产物的1H NMR数据：(300MHz，CDCl3)δ5.67-5.58(m，1H)，5.00-4.87(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(pentet，J＝6.4Hz，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.01(d，J＝7.9Hz，3H)
参考例1-游离碱化β-氨基丁酸甲酯的对甲苯磺酸盐
回流悬浮于无水THF(300ml)中的β-氨基丁酸甲酯对甲苯磺酸盐(15g，51.8mmol)得到透明溶液。将氨气鼓泡通入其中，形成沉淀。通入约2.2当量氨后，将该溶液冷却至0℃并在氮气保护下过滤。等分样的HPLC显示存在非常少量的对甲苯磺酸或其铵盐。NMR显示形成了纯净的β-氨基丁酸甲酯。将其如样品程序2中所述进行烷基化反应，产率和非封映体选择性类似。

Claims (20)

1.一种立体选择性取代的方法，包括将下式II的化合物或其盐与脂族亲电试剂在选自烷基锂化合物、氢化锂、氨基化锂、二烷基氨基化锂和碱金属六甲基二甲硅烷基胺的碱存在下反应，
其中R1和R2均为氢；R5为氢、脂族或芳族的；R3和R4独立地为脂族或芳族的；且R6a和R6b为氢。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱是选自LiHMDS、NaHMDS和KHMDS的碱金属六甲基二甲硅烷基胺。
3.根据权利要求2的方法，其中所述碱金属六甲基二甲硅烷基胺为LiHMDS。
4.根据权利要求1的方法，其中脂族亲电试剂为伯烯丙基或苄基化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述脂族亲电试剂选自丙烯基溴、间氰基苄基溴、苯甲醛、苄基氯和氯甲酸苯基酯。
6.根据权利要求1的方法，其中R3为烷基或芳烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中R3为甲基、乙基或苄基。
8.根据权利要求1的方法，其中R4为烷基。
9.根据权利要求8的方法，其中R4为甲基。
10.根据权利要求1的方法，其中R5为氢。
11.根据权利要求1的方法，其中反应步骤在非质子溶剂中进行。
12.根据权利要求11的方法，其中非质子溶剂为极性的。
13.根据权利要求12的方法，其中极性非质子溶剂选自低级烷基醚、环醚和甘醇二甲醚。
14.根据权利要求13的方法，其中极性非质子溶剂为四氢呋喃或二甲氧基乙烷。
15.根据权利要求1的方法，其中反应步骤在极性和非极性非质子溶剂的混合物中进行。
16.根据权利要求15的方法，其中非极性非质子溶剂为甲苯。
17.根据权利要求1的方法，其中反应步骤在-78℃至10℃的温度下进行。
18.根据权利要求1的方法，其中反应步骤在锂、钠或钾的无机盐存在下进行。
19.根据权利要求18的方法，其中无机盐为卤化锂。
20.根据权利要求19的方法，其中卤化锂为溴化锂。
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