NO327080B1 - Syntetisk opioidpeptidamid samt et farmasoytisk preparat - Google Patents
Syntetisk opioidpeptidamid samt et farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO327080B1 NO327080B1 NO20003245A NO20003245A NO327080B1 NO 327080 B1 NO327080 B1 NO 327080B1 NO 20003245 A NO20003245 A NO 20003245A NO 20003245 A NO20003245 A NO 20003245A NO 327080 B1 NO327080 B1 NO 327080B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phe
- arg
- nle
- peptide
- xaa2
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 60
- -1 D-1Nal Chemical compound 0.000 claims description 56
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 claims description 33
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 claims description 33
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 claims description 27
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 19
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 12
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 8
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 102100031819 Kappa-type opioid receptor Human genes 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000992298 Homo sapiens Kappa-type opioid receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 102000043672 human OPRK1 Human genes 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100449952 Arabidopsis thaliana KOR gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-methylhexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCNC(N)=N IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008541 D-alanines Chemical group 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical compound CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000836173 Homo sapiens Tumor protein p53-inducible nuclear protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010060926 abdominal symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt syntetiske opioidpeptider, særlig opioidpeptider som er svært selektive kappa-reseptoragonister og vedrører mere spesielt slike agonister som (a) ikke penetrerer inn i hjernen og (b) utviser en lengevirkende antinociseptiv aktivitet in vivo.
Kappa-opioidreseptorer (KOR1 er) er tilstede i hjerne, rygg-marg og på de sentrale og perifere terminaler og cellelegemer av de primære sensoriske afferenter. (somatisk og visceral), såvel som på immunceller. Molekyler som aktiverer KOR1 er omtales vanligvis som kappa-agonister.
Aktivering av KOR'er som er lokalisert i .hjernen er blitt
vist til å gi en analgesisk effekt. Dette funn ledet til forsøk på å utvikle hjernepenetrerende, ikke peptidiske kappa-agonister for anvendelse som originale analgetika som ville være fri for de uønskede bivirkninger (konstipasjon, nedsatt respirasjon, avhengighet og addiksjon) til morfin-analoger som virker på mu-opioidreseptorer (MOR<*>er). Den analgetiske aktivitet, såvel som mangel på "mu-opioidlig-nende" bivirkninger for denne klasse av forbindelser er blitt etablert i både dyr og mennesker. Utviklingen av systemiske kappa-agonister ble imidlertid avbrutt fordi de ble vist til også å indusere spesifikke bivirkninger som diurese, sedasjon og dysfori, mediert gjennom kappa-reseptorer lokalisert i hj ernen.
Foruten supraspinal KOR'er, kan KOR'er lokalisert i enten periferien eller i ryggmargen" også gi analgesi. Hverken perifere eller spinal KOR'er ble imidlertid assosiert med noen av bivirkningene til systemiske kappa-agonister. Så lenge det er mulig å danne kappa-reseptor-opioidagonister som ikke går inn i hjernen (etter enten perifer eller spinal administrering), bør det derfor være mulig å oppnå sikre og originale analgetika.
Kappa-agonister danner perifer.anti-nocisepsjon i tarmmodel-ler såvel som kolon-hyperalgési indusert ved mild og lokal inflammasjon, og "Irritable Bowel Syndrome" (IBS), som inkluderer unormal stor visceral smerte som skyldes en visceral hypersensitivitet som eventuelt er forbundet med en lokal inflammasjon, er også et mål for en perifer kappa-agonist. I tillegg til gastrointestinalkanalen, er også andre viscera som viser en patologisk tilstand som involverer aktivering og/eller sensibilisering (det vil si lokal inflammasjon) av primære sensoriske afferenter betraktet som å representere passende mål for et slikt kappa-reseptoropioid. Kappa-agonister blokkerer også nevrogen inflammasjon i somatisk vev ved å inhibere frigivelse av substans P fra primære sensoriske afferenter og er også kjent til å virke på immunsystemet og ha primært en inhiberende funksjon på immunceller.
Peptider som ikke vil trenge inn i hjernen, som utviser høy affinitet for KOR versus MOR, som har høy potens og effek-tivitet og som utviser lang virkningsvarighet in vivo er særlig ønsket. US patent nr. 5 610 271 omhandler tetrapeptider som inneholder fire D-isomer aminosyrerester som binder til KOR'er, men slike peptider utviser ikke alle de ønskede egenskaper som angitt i det foregående.
En type av peptider er blitt funnet som utviser høy selektivitet for KOR og som er lengevirkende in vivo og som ikke utviser noen signifikant hjernepenetrering. Disse peptider omfatter en sekvens av fire D-isomeraminosyrer med en C-terminus som enten er et mono- eller disubstituert amid.
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen syntetisk opioidpeptidamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav som har formelen:
H-Xaa^Xaaj-Xaa3Xaa4-Q
hvor Xa. a1 er (A)D-Phe, (C<a>Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic eller D-Ala (cyklopentyl eller tienyl), hvor A er H, N02, F, Cl eller CH3; Xaa2 er (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal, D-Tyr eller D-Trp, hvor A<1 >er A eller 3,4C12; Xaa3 er.D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe eller D-Ala(cyklopentyl) hvor B er H eller CaMe; Xaa4 er D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-
Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn eller D-Ior; og Q er NR.]R2, morfolinyl, tiomorfolinyl, (C)piperidinyl, piperazinyl, 4-mono- eller 4,4-di-substituert piperazinyl, eller e-lysyl, hvor R-l er C^-Cg-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, Cj^-Cg-alkyl substituert med hydroksyl eller amino, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 4-(2-amino-2-karboksyetyl)benzyl, aminocykloheksyl, 2-tiazolyl, 2-pikolyl, 3-pikolyl, 4-pikolyl, en u-(acylamino)-polymetylengruppe eller en poly(oksyetylen)-gruppe, og R2 er H eller C^-Cg-alkyl; og C er H, 4-hydroksy eller 4-okso.
Det syntetiske opioidpeptidamin har en affinitet for kappa-opioidreseptoren som er minst 1.000 ganger dets affinitet for mu-opioidreseptoren og som er lengevirkende når administrert in vivo.
Disse forbindelser kan anvendes i behandling av humane pasi-enter som lider av visceral smerte og lignende, blæreustabilitet eller lignende, eller IBD eller autoimmunsykdommer, såvel som i tilsvarende behandling av ikke humane pattedyr.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som omfatter en anti-nociceptiv mengde av et syntetisk peptid som angitt ovenfor og en farmasøytisk aksepterbar flytende eller fast bærer derfor.
Nomenklaturen anvendt for å definere peptidene er den som er spesifisert av Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, hvor, i overensstemmelse med konvensjonell frem-stilling, N-terminusen fremkommer til venstre og C-terminusen til høyre. Der en aminosyrerest har isomere former, er det L-isomer formen av aminosyren som er representert heri dersom annet ikke er uttrykkelig indikert.
Som indikert i det foregående tilveiebringer oppfinnelsen peptider som er selektive for KOR og som ikke bare utviser en sterk affinitet for KOR men som har lengevirkende in vivo bioaktivitet. Disse kappa-selektive opioidpeptider har minst 1.000 ganger større bindingsaffinitet for KOR enn MOR, idet mange forbindelser har minst 10.000 ganger større affinitet og hvor noen forbindelser utviser en affinitet som er 20.000 ganger større eller mere. For en rekke indikasjoner er det imidlertid viktig at, sammen med slik høy selektivitet, kappa-agonistene bør fremvise både en mangel på signifikant hjernepénetrerihg og en forlenget varighet av antinociseptiv aktivitet in vivo. I tillegg til den ovennevnte selektivitet utviser derfor foretrukne forbindelser ingen signifikant hjernepenetrering mens vesentlig aktivitet opprettholdes i minst omtrent en time, idet de mere foretrukne forbindelser forblir signifikant aktive i minst omtrent to timer, og hvor de mest foretrukne forbindelser utviser slik signifikant aktivitet i tre timer eller mere.
Forkortelsene som er angitt i det etterfølgende anvendes gjennom hele dette dokument. Med en D-Nle menes D-norleucin, og D-Hle representerer D-homoleucin. D-Har representerer D-homoarginin og D-nArg representerer D-norarginin som er ett karbon kortere en D-Arg. Med D-Nal menes D-isomeren av alanin som er substituert med naftyl på p-karbonet. D-2Nal anvendes foretrukket, det vil si festingen til naftalen er i 2-stillingen på ringstrukturen, men D-lNal kan imidlertid også anvendes. D-Cpa og D-Fpa anvendes for å representere henholdsvis klor-D-Phe og fluor-D-Phe, hvor D-4Cpa, D-2Fpa, D-3Fpa og D-4Fpa er foretrukne. D-Npa betyr nitro-D-Phe, og D-Mpa anvendes for å representere metyl-D-Phe. D-3,4Cpa betyr 3,4-diklor-D-Phe. D-Acp representerer D-Ala(cyklopentyl) . D-Orn representerer D-ornitin og D-Dbu representerer alfa,gamma-diaminosmøresyre. CML representerer C™ metyl Leu, og CMP representerer CttMe Phe. Med D-4Amf menes D-4 (NH2CH2)Phe, og med D-Gmf menes D-Amf(amidino) som representerer D-Phe hvor 4-stillingen er substituert med CH2NCH(NH)NH2. Med D-Tic menes D-l,2,3,4-tetrahydroisokino-lin-3 -karboksylsyre . I Ala(Thi) representerer Thi tienyl-gruppen, som foretrukket er koblet i sin 2-stilling til alanin, skjønt 3-tienyl er en ekvivalent. Med Ily og lor menes henholdsvis isopropyl Lys og isopropyl Orn hvor side-kjedeaminpgruppen er alkylert med isopropyl.
C1 til Cg-alkyl inkluderer cykloalkyl, og C1-C4-alkyl er foretrukket og inkluderer cyklopropyl og cyklobutyl. Me, Et, Pr, Ipr, Bu, Pn og Bzl anvendes til å representere metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl og benzyl. Med Cyp menes cyklopropyl, og med Cyb menes cyklobutyl. Skjønt koblingen foretrukket er til en ende av en alkylkjede, kan koblingen være et annet sted i kjeden, for eksempel 3-pentyl som også kan omtales som etylpropyl. Ahx representerer 6-amino-heksyl, det vil si (CH2)6-NH2. 4Acx anvendes til å representere 4-aminocykloheksyl, og hEt anvendes til å representere hydroksyetyl, det vil si -CH2CH2OH. 4Nbz og 4Abz representerer 4-nitrobenzyl og 4-aminobenzyl, og Aeb representerer 4-(2-amino-2-karboksyetyl)benzyl, det vil si
Med 2-, 3- og 4-pikolyl (2Pic,, 3Pic og 4Pic) menes metyl-pyridingrupper hvor festingen er via et metylen i 2, 3 eller 4 stillingen. Med Mor menes morfolinyl, det vil si og med Tmo menes tiomorfolinyl,
Med Pip menes piperidinyl (piperidyl), og med 4-HyP og OxP menes 4-hydroksypiperidin-l-yl og 4-okso-piperidin-l-yl. Med Ppz menes piperazinyl. Ecp representerer 4-etylkarbamoyl-piperazin-l-yl, Pep representerer 4-fenylkarbamoylpiperazin-1-yl. Kvarternære ammoniumenheter, slik som 4,4-dimetyl-piperazin-l-yl (Dmp) eller andre di-lavere alkylsubstitu-eringer kan også anvendes.
Med 2Tzl menes 2-tiazolyl, det vil si
Med Ely menes e-lysyl hvor sidekjedeaminogruppen i L-lysin er forbundet ved hjelp av en amidbinding til C-terminusen.
Som indikert i det foregående kan Rx være en o(acylamino)-polymetylengruppe eller en poly(oksyetylen)gruppe slik som Aao, Aoo, Hoh, Ghx eller Gao. Aao representerer 8-(acetyl-amino) -3, 6-dioksaokt-l-yl, det vil si CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-NH-Ac. Aoo representerer 8-amino-3,6-dioksaokt-l-yl, det vil si CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-NH2. Hoh representerer 6-(L-hydroorotylamino)-heks-l-yl, det vil si (CH2) 6-NH- (L-hydro-orotyl) , L-hydroorotinsyre er C4N2H5 (0) 2-COOH. Ghx representerer 6-(D-glukonylamino)-heksyl, det vil si (CH2) 6-NH-C0-(CHOH)4-CH2OH. Gao representerer 6-(D-glukonylamino)-3,6-dioksaokt-l-yl, det vil si CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-NH-CO(CHOH)4CH2OH. D-Phe eller substituert D-Phe er foretrukket i 1-stillingen. Fenylringen kan være substituert i 2,3 og/eller 4 stillingene, og vanlige substitusjoner med klor eller fluor i 2-eller 4 stillingen er foretrukket. a-karbonatornet kan også være metylert. Andre ekvivalentrester som ligner D-Phe kan også anvendes, og disse inkluderer D-Ala(tienyl), D- Ala-(cyklopentyl), D-Tyr og D-Tic. Resten i 2 stillingen er også foretrukket D-Phe eller substituert D-Phe og slike substitusjoner inkluderer foretrukket en substituent på karbonet i 4 stillingen i fenylringen eller 3 og 4 stillingene. Alternativt kan D-alanin substituert med naftyl anvendes, såvel som D-Trp og D-Tyr. 3 stillingen er foretrukket okkupert av en rest som D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Hle, D-Met eller D-Val, idet D-Ala(cyklopentyl) eller.D-Phe imidlertid også kan anvendes. D-Arg (som kan være substituert med dietyl) og D-Orn (som kan være alkylert på sin delta-aminogruppe, som med isopropyl) er generelt foretrukne for 4 stillingen, idet D-nArg og andre ekvivalente rester.imidlertid kan anvendes, som D-Lys (som også kan være alkylert på sin epsilon-aminogruppe) og D-Har (som kan være substituert med dietyl). D-Gmf, D-Dbu, D-4Amf, og D-His kan dessuten også anvendes.
Skjønt det vil kunne forventes at en god varighet av den bio-logiske virkning ville oppstå fra bruken av en sekvens av 4-D-isomeraminosyrer, var det overraskende å finne at virknings-varigheten generelt var nokså kort for det usubstituerte amid og at en lang virkningsvarighet kun ble oppnådd gjennom innlemmelsen av et substituert amid i C-terminusen. Enkle substitusjoner kan være i form av etyl, metyl, propyl, cyklopropyl og pikolyl, såvel som andre ekvivalente rester, som hydroksyetyl, tiazolyl, aminocykloheksyl, benzyl og substituert benzyl. Generelt er C-L-Cg-alkyl eller pikolylsubsti-tuenter foretrukne for enkelt-substituerte amider. I stedet for et enkelt-substituert amid, er en dialkylsubstitusjon,
for eksempel dietylamino, et alternativ, men en slik disubstituert C-terminus er imidlertid foretrukket okkupert av en morfolinyl-, tiomorfolinyl- eller piperidinylenhet, hvor den sistnevnte er usubstituert eller substituert med 4-hydroksy eller 4-okso. En piperazinyl eller 4-mono- eller 4,4-di-substituert piperazinylenhet kan også anvendes, likeledes e-lysyl.
Man har funnet at binding generelt er en vesentlig egenskap
av tetrapeptidets aminosyresekvens, og de selektive kappa-reseptor-opioidpeptider bør foretrukket utvise en bindingsaffinitet til kappa-reseptoren slik at den angjeldende K± tilsvarer omtrent 2 nM eller lavere. Den lange aksjonsvarighet som primært antas å være en egenskap hos strukturen av amidet festet til C-termihusen, kan effektivt testes ved den antinociseptive analyse som beskrevet i det etterfølgende, og de mest foretrukne peptider utviser vesentlig biologisk aktivitet i to eller tre timer og har ingen signifikant effekt på hjernen.
En foretrukket undergruppe av gruppen av opioidpeptider som angitt i det foregående har formelen:
H-Xaa-L -Xaa2 -Xaa3 -Xaa4 -Q
hvor Xaa-L er D-Phe (usubstituert eller substituert med CaMe, 2F, 4F eller 4C1) eller D-Ala (cyklopentyl eller tienyl); Xaa2 er (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp, hvor A1 er H, 4F, 4C1, 4N02 eller 3,4C12; Xaa3 er D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met
eller D-Acp; Xaa4 er D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf, og D-Gmf; og Q er NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-Hyp, OxP eller Ppz, hvor Rx er Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl eller 4-pikolyl, og R2 er H eller Et.
En ytterligere foretrukket undergruppe av kappa-opioidpeptider har formelen:
H-Xa<a>1<->Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q
hvor Xaa2 er D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-4Cpa, D-Acp eller D-Ala(Thi); Xaa2 er D-Phe, D-4Fpa, D-4Cpa, D-3,4Cpa, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp; Xaa3 er D-Nle, D-Met, D-CML eller D-Leu; Xaa4 er D-Arg, D-Lys, D-Har, D-nArg, eller D-Orn; og Q er NR-lR-2, Mor, Tmo, Pip, 4-Hyp eller Ppz, hvor Rx er Et, Pr, Bu, Cyp, hEt, Bzl eller 4 Pic, og R2 er H eller Et.
En ytterligere foretrukket undergruppe av kappa-opioidpeptider har formelen:
H-Xa<a>1<->Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q
hvor Xaax er D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp eller D-Ala(2Thi); Xaa2 er A(D)-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp, hvor A er 4F eller 4C1: Xaa3 er D-Nle, D-Met eller D-Leu; Xaa4 er D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn eller D-Gmf; og Q er NHR1, Mor, Tmo, Pip eller Ppz, hvor R-l er Et, Pr eller 4Pic.
En annen foretrukket undergruppe av kappa-opioidpeptider har formelen:
H-Xa<a>j<->Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q
hvor Xaax er D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, eller D-Ala(2Thi); Xaa2 er (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp, hvor A er 3,4C12 eller 4C1; Xaa3 er D-Nle eller D-Leu; Xaa4 er D-Arg, D-Orn eller D-Gmf; og Q er NHR1# Mor, Tmo, Pep, Ppz eller N(Et)2, hvor Rx er Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb eller Hoh.
Den ovennevnte gruppe og undergrupper av opioidpeptider er blitt funnet til å ha utvidet varighet av antinociseptiv in vivo aktivitet som et resultat av innlemmelse av et substituert amid i C-terminusen av aminosyreresten i 4 stillingen. Denne spesielt uventede egenskap gjør slike peptider særlig verdifulle da noen av dem forblir aktive in vivo i perioder på tre timer og mere. Visse tetrapeptider som har den ovennevnte sekvens men med et enkelt C-terminalamid viser også høy selektivitet for KOR, sammenlignet med MOR, men de utviser imidlertid generelt kun en kort periode av aksjonsvarighet. Det er fullt ut forventet at slike opioidpeptider vil utvise en forlenget varighetspeiriode når de er syntetisert til å ha et substituert amid, som morfolid, i C-terminusen. Det er konsekvent blitt funnet at, når et tetrapeptid primært amid viser høy og selektiv binding til KOR, vil tilsvarende substituerte amider som for eksempel etylamidet og morfolidet, når syntetisert, utvise antinociséptiv aktivitet i en forlenget periode målt i timer, det vil. si minst 1 time, uten signifikant inntreden inn i hjernen.
Skjønt de foretrukne aminosyresekvenser er angitt i de foregående formler, skal det forstås av fagkyndige på området innen peptidkjemi at en eller flere av de angitte aminosyrerester kan substitueres ved hjelp av en konservativ amino-syresubstitusjon, for eksempel en basisk aminosyre for en annen, eller en hydrofob aminosyre for en annen, for eksempel D-Ile for D-Leu. Likeledes kan forskjellige rester også modifiseres som generelt kjent innen teknikken, og D-Phe (som indikert tidligere) kan for eksempel modifiseres ved å inn-lemme et halogen eller nitrogruppe, vanligvis i 3 eller 4 stillingen, eller begge, eller alfa-karbonet kan være metylert. Slike modifikasjoner betraktes til å gi ekvivalente kappa-reseptor-opioidpeptider.
Peptidene kan syntetiseres ved en hvilken som helst passende metode, slik som ved kun fast-fase teknikker eller ved klassisk oppløsningsaddisjon eller alternativt ved partielle fast-fase teknikker eller ved fragmentkondensasjonsteknikker. Teknikkene med utelukkende fast-fase peptidsyntese (SPPS) er for eksempel angitt i læreboken etter Stewart & Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, 1984, og er eksemplifisert ved innholdet i US patent nr.4 105 603. Fragmentkondensasjons-syntese-metoden er eksemplifisert i US patent nr. 3 972 859, og andre
tilgjengelige synteser er eksemplifisert ved US patent nr.
3 842 067 og 3 862 925. Klassisk oppløsningsaddisjonssyntese
er beskrevet detaljert i Bodanzsky et al., Peptide Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1976.
Felles for koblings-type kjemisk syntese av peptider er beskyttelsen av hvilken som helst labil sidekjede i en aminosyre som kobles, og vanligvis også beskyttelsen av a-amino-gruppen, slik at addisjonen finner sted i karboksylgruppen til den individuelle aminosyre eller dipeptid eller tripeptid som tilsettes. Slike beskyttelsesgrupper er vel kjent innen teknikken, og tert-butyloksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbo-nyl (Z) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) anvendes ofte som foretrukne a-aminobeskyttelsesgrupper i SPPS eller klassisk oppløsningssyntese, skjønt der er en rekke andre cc-aminobeskyttelsesgrupper som alternativt kan anvendes.
Når SPPS anvendes, kobles den C-terminale aminosyrerest til en fast harpiksbærer som 0-CH2-polystyrenbærer, 0-CH2-benzyl-polyamidharpiksbærer,. -NH-benzhydrylamin (BHA) harpiksbærer, eller -NH-parametylbenzhydrylamin (MBHA) harpiksbærer. Bruk av BHA eller MBHA harpikser er ofte foretrukne når det usubstituerte amid er ønsket fordi spalting gir C-terminalamidet direkte. Når et N-metylamid er ønsket, kan dette dannes fra en N-metyl BHA harpiks. Andre enkelt-substituerte amider kan syntetiseres ved prosedyren som angitt i W. Kornreich et al., Int. J. Peptid Protein Res., 25:414-420, 1985,. og også i US patent nr. 4 701 499. Peptider med disubstituerte amider i C-terminusen, som N-morfolinyl eller N-piperidinyl, fremstil-. les foretrukket via klassisk oppløsningssyntese eller ved fragmentkondensasjon i oppløsning.
Når de er syntetisert kan disse tetrapeptider lett renses ved anvendelse av vel kjente metoder for rensing av korte peptider, for eksempel revers-fase høytrykksvæskekromatografi (RP-HPCL), eller andre passende metoder. Slik rensing er beskrevet detaljert i J.Rivier et al., J. Chromatograhpy, 288:303-328, 1984 og C. Miller og J. Rivier, Peptide Science, Biopolymers, 40:265-317 (1996), og spesifikke eksempler på slik rensing etter fast-fase syntese eller lignende er vist i US patent nr. 5 098 995.
En rekke analyser kan anvendes for å teste om tetrapeptidene utviser høy selektivitet for KOR, sterk antinociseptiv bioaktivitet, langvarig in vivo bioaktivitet og mangel på hjernepenetrering. Reseptoranalyser er velkjent innen teknikken, og KOR'er fra mus, rotter, marsvin og fra mennesker er nylig blitt klonet. Med unntak av gpKOR er de klonede KOR'er svært like i det alle inneholder omtrent 380 aminosyrer. Aminosyresekvensen til hKOR har 93,9% og 93,4% homologi med henholdsvis rKOR og mKOR. I motsetning til dette avviker hKOR signifikant fra hM0R; og fra human delta-opioidreseptor (hDOR) som henhdlds har kun 60,2% og 59,1% aminosyre-sekvensidentitet. KOR'er såvel som andre opioidreseptorer er klassiske, syv-transmembran-overspennende, G-proteinkoblede reseptorer (Gi). Disse klonede reseptorer gjør at et spesielt kandidatpeptid lett kan screenes, for eksempel kan screening overfor både KOR og MOR gjennomføres for å bestemme selektiviteten. Human KOR, MOR og DOR er blitt uttrykt stabilt i en musecancercellelinje avledet fra et hippocampus nevroblastom (HN.9.10) og er tilgjengelig for anvendelse i in vitro screening. Der er også en rekke vel aksepterte in vivo tester som generelt er blitt standarder for å bestemme den antinociseptive aktivitet av en opioidforbindelse. Disse tester benytter generelt mus og inkluderer haleflyttetesten, potetrykktesten, eddiksyrevridningstesten, haleklemmetesten og haleimmersjonstesten. Vonvoigtlander, P.F. et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 224:7-12 (1983) beskriver en rekke slike tester for opioid-forbindelser.
Bindingsaffinitet refererer til styrken av intraksjon mellom ligand og reseptor. For å demonstrere bindingsaffinitet for opioidreseptorer, ble peptidene i henhold til oppfinnelsen evaluert ved anvendelse av konkurrerende bindingsstudier. Disse studier ble utført ved anvendelse av klonede humane kappa KOR (hKOR) og mu-opioid (hMOR) reseptorer uttrykt i stabile transfekterte cellelinjer (HN. 9.10, avledet fra et hippocampus nevroblastom fra mus). I disse studier anvendes testforbindelser (ikke-merket eller kald ligand) ved økende konsentrasjoner for å erstatte den spesifikke binding av en radioaktiv merket ligand som har høy affinitet og selektivitet for den studerte reseptor. <3>H-U-69,5?3 og <3>H-DAMGO ble anvendt som ligander i henholdsvis hKOR og hMOR studier. Begge ligander er kommersielt tilgjengelige (NEN-Dupont). DAMGO er et akronym for [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol<5>]-enkefalin. Radioligandenes affinitet er definert ved den konsentrasjon av radioligand som resulterer i halv-maksimal spesifikk binding (KD) i metningsstudier. KD for <3>H-U-69,593 ved hKOR og for 3H-DAMGO. ved hMOR er henholdsvis omtrent 0,3 nM og 3,0 nM. Testforbindelsens affinitet (ikke-merket eller kald ligand) bestemmes i konkurrerende bindingsstudier ved å beregne den inhiberende konstant ( K±) i henhold til den etterfølgende formel:
hvor
IC50 = konsentrasjonen av den kalde ligand som inhiberer
50% av den spesifikke binding av radioliganden
F = Fri radioligandkonsentrasjon
KD = Radioligandens affinitet bestemt i metningsstudier.
Når disse analyser utføres under spesifikke betingelser méd relativt lave reseptorkonsentrasjoner, er den beregnede K± for testforbindelsen en god anslåelse av dens dissosiasjonskonstant KD som representerer den konsentrasjon av ligand som er nødvendig for å okkupere halvparten (50%) av bindingssetene. En lav Ki verdi i området nanomolar og subnanomolar betraktes til å identifisere en høy affinitetsligand i opioidområdet. Foretrukne analoger har en K. ± for KOR på omtrent 2 nanomolar (nM) eller lavere, mens mere foretrukne analoger har en K± på omtrent 1 nM eller lavere. Fordi KOR reseptorer er alminne-lig fordelt i kroppen, vil kappa-resptor-opioidpeptider ha en vesentlig effekt med hensyn til å modulere en rekke perifere aksjoner, og dersom de er svært KOR selektive vil de ha mini-male bivirkninger og bør være gode legemidler fysiologisk sett.
Disse bindingsanalyser som anvender KOR'er og MOR'er er enkle å utføre og kan lett gjennomføres med initialt identifiserte eller syntetiserte peptider for å bestemme om slike peptider er KOR selektive og har høy affinitet. Slike bindingsanalyser kan gjennomføres på en rekke måter som er vel kjent for fagkyndige på området, og ett detaljert eksempel på en analyse av denne generelle type er angitt i Perrin, M., et al., Endocrinology, 118:1171-1179, 1986.
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere beskrevet ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Peptidet med formlen:
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt syntetiseres passende som vel kjent innen peptidsynteseteknikken. Tripeptidet: (a-amino-beskyttelsesgruppe) D-Phe-D-Phe-D-Nle(karboksylbeskyttelses-gruppe) syntetiseres for eksempel først ved anvendelse av klassisk oppløsningskjemi. Tripeptid kan for eksempel frem-stilles ved å oppløse H-D-Nle-OMe i DMF og tilsette N-etyl-morfolin (NEM) eller lignende for å innstille pH. Denne oppløsning kombineres deretter med en oppløsning av Boc-beskyttet D-Phe-OH i DMF inneholdende NEM. Til denne reak-sjonsblanding tilsettes et aktiveringsmiddel eller koblings-middel, slik som benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) eller en blanding av N,N'-diisopropylkarbodiimid (DIC) og N-hydroksybenzotriazol (HOBt). Etter endt reaksjon avdampes mediet til tørrhet og produktet renses og rekrystalliseres deretter passende. Boc-beskyttelsesgruppen fjernes deretter med trifluoreddiksyre (TFA) og dipeptidet oppløses på nytt i DMF. En oppløsning av Boc-beskyttet D-Phe oppløst i DMF med NEM tilsettes. Reak-sjonen gjentas ved anvendelse av BOP, som beskrevet over, for å danne tripeptidet som, etter at.oppløsningen er avdampet til tørrhet, renses og rekrystalliseres. Det resulterende produkt er Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OCH3. Metylesteren omdannes deretter passende til den frie syre, som ved oppløsning i en blanding av dioksan eller DMSO og vann og med tilsetning av natriumhydroksyd. Etter endt reaksjon vil separasjon, rensing og rekrystallisering tilveiebringe tripeptidet Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OH.
Tripeptidet oppløses i DMF inneholdende NEM og reageres med D-Arg(Tos)-NHEt, igjen ved anvendelse av BOP som et koblings-middel. Alternativt kan tripeptidmetylesteren omdannes til azidet om ønsket ved behandling med en 80% oppløsning av hydrazinhydrat for å danne hydrazidet, som isoleres og deretter behandles med natriumnitritt og mineralsyre i DMF. Azidet reageres umiddelbart med D-Arg(Tos)-NHEt i DMF opp-løsning inneholdende trietylamin. Etter endt reaksjon avdampes blandingen til tørrhet og renses og rekrystalliseres deretter passende. N-terminusen og sidekjeden i D-Arg avbe-skyttes deretter og rensing og rekrystallisering gjennomføres på nytt med oppnåelse av det ønskede tetrapeptidetylamid (Peptid nr. 1).
Peptidet bedømmes til å være homogent ved revers-fase HPLC ved anvendelse av to ulike mobile faser: en gradient av acetonitril i vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre og en gradient av acetonitril i trietylaminfosfatbuffer pH 7, og også ved silikaglass-kapillærelektroforese ved anvendelse av en fosfatbuffer med pH 2,5. Renheten av peptidet med disse metoder estimeres til å være >98%. Massespektrometri ved anvendelse elektrospray-ionisering og ionefelleanalyse viste et pseudomolekylært ion [MH]<+> med m/z 609,4 som er konsistent ved den beregnede masse på m/z 609,5 for dette tetrapeptid. Fragmenteringanalyse av det pseudomolekylære ion viste en rekke ioner med m/z som er forhold konsistente med sekvensen av aminosyrer forventet for den fremstilte struktur.
Bindingsanalyser med celler som uttrykker human KOR og MOR
gjennomføres som nevnt i det foregående. Testpeptidets affi-niteter for hKOR og hMOR, stabilt uttrykt i hippocampusnevro-blastom (HN.9.10) celler fira mus, bestemmes ved konkurrerende erstatning av <3>H-U-69,593 for hKOR eller av <3>H-DAMGO for hMOR
som beskrevet. Data fra minst 3 forsøk samles og verdier for inhiberende dissosiasjonskonstant (iq) (95% tillitsgrenser) beregnes ved anvendelse av et passende program som ligand-programmet etter Munson og Rodbard, Anal.Biochem, 107:220-23 9, 1980. Klonet KOR binder Peptid nr. 1 med høy affinitet som bestemt ved den konkurrerende erstatning av bundet radioligand, og ^ bestemmes til å være omtrent 0,05 ± 0,02 nM. Forskjellen i affinitet er dramatisk sammenlignet med de tilsvarende stabile transfererte cancerceller som uttrykker human MOR hvor K± er 1890 ± 990 nM. Således binder Peptid nr. 1 sterkere til hKOR enn til hMOR med en faktor på omtrent 38.000.
Testing av peptidet i eddiksyre-vridningsanalysen på mus (som beskrevet i det etterfølgende) viser en ED50 på omtrent 0,09 mg/kg og at peptidet fortsetter å utvise over 50% antinocisepsjon etter 3 timer. Således er Peptid nr. 1 betraktet til å utvise en svært lang aksjonsvarighet.
EKSEMPEL 2
Opioidpeptider med den generelle formel: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Q som indikert i tabell A syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 2 til 15 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 3
Opioidpeptider med en generell formel: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q som indikert i tabell B syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 16 til 3 9 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 4
Opiodpeptider med den generelle formel: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q som indikert i tabell C syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 40 til 53 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 5
Opioidpeptider med den generelle formel: H-D-Phe-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q som indikert i tabell D syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 54 til 58 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 6
Opioidpeptider med den generelle formel: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-D-Arg-Q som indikert i tabell E syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 59 til 65 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 7
Opioidpeptider med den generelle formel: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q som indikert i tabell F syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Opioidpeptidene i tabell F betraktes til å vise høy selektivitet for KOR sammenlignet med MOR og betraktes til å utvise antinociseptiv bioaktivitet in vivo.
EKSEMPEL 8
Opioidpeptider med den generelle formel: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q som indikert i tabell G syntetiseres og testes som beskrevet i eksempel 1.
Peptider 88 til 108 betraktes til å utvise lengevirkende antinociseptiv bioaktivitet.
EKSEMPEL 9
Valgte peptider som er identifisert i tabeller A-G er ytterligere spesifikt underkastet in vivo testing for å bestemme aksjonsvarighet med hensyn til deres opioidegenskaper, og resultatene er angitt i tabell H i det etterfølgende. Pep-tidnummerne svarer til dem i tidligere tabeller og tallene med hensyn til /z/k forholdet er ganske enkelt overført for referanseformål. In vivo testingen gjennomføres ved anvendelse av en mus-vridningstest (WT) som er vel egnet for å bestemme lengden av varigheten av antinociseptiv biologisk aktivitet. Denne test er beskrevet detaljert i en artikkel av G.A. Bentley et al., Br.J.Pharmac., 73:225-332, 1981, og den benytter bevisste ICR hannmus som er kjøpt fra Harlan og som har en vekt mellom 20 og 3 0 gram. Musene fastes i 12 til 16 timer før testen begynner. Den nociseptive opptreden, det vil si vridning, som skal måles induseres ved intraperitoneal (i.p.) administrering av fortynnet eddiksyre. 10 ml 0,6% vandig eddiksyre anvendes pr. kg kroppsvekt. Vridning bedøm-mes i løpet av 15 minutter etter eddiksyreadministrering. I første trinn testes forbindelser ved 3 til 4 økende doser, gitt intravenøst, og ved en entydig forbehandlingstid.(-5 minutter før eddiksyreinjeksjon). Dette trinn anvendes for å bestemme potensen (WT-ED50) så vel som en submaksimal effektiv dose (omtrent 80-90% antinocisepsjon). I et andre trinn administreres denne submaksimale effektive dose for hvert spesifikt peptid ved forskjellige forbehandlingstider (det vil si -5 minutter, -60 minutter, - 120 minutter og -180 minutter) før administrering av eddiksyren for å bestemme aksjonsvarigheten. Gjennom forsøket anvendes en kontroll-gruppe av mus som kun har fått administrert vehikkelen uten kandidatpeptidet. Antall vridninger telles over en 15 minut-ters periode idet man starter på tidspunktet med eddiksyreinjeksjon, og bioaktivitet, det vil si antinocisepsjon, ut-trykkes som en prosentandel og beregnes som følger:
Fordi hver submaksimale dose svært sannsynlig vil variere til ikke å være direkte sammenlignbare, er resultatene normali-sert matematisk, som kjent innen teknikken, til å gi sammenlignbare verdier som er fremsatt i tabell H. I tabell H er den antinociseptive aktivitet som er tilbake etter 1, 2 og 3 timer uttrykt som prosentandel av aktiviteten funnet ved -5 minutter. Verdier høyere enn 100% indikerer større antinocisepsjon enn på begynnelsen av forsøket. Det menes at opioidpeptidet bør være effektivt med hensyn til å redusere vridning med minst omtrent 25% i en tid på 1 time for at det betraktes til å ha lang in vivo aksjonsvarighet.
I tillegg til å anvende denne test for å bestemme varighet av antinociseptiv aktivitet, anvendes den også for å måle in vivo biopotensen (kort tid) for peptidet. Denne verdi er gitt i tabellen under overskriften WT-ED50 i milligram pr. kg kroppsvekt. Verdien er et mål for den dose som er nødvendig for å redusere antallet vridninger i musen som testes med 50%
(sammenlignet med en kontrollmus) over en periode på 15 minutter.
Opioidpeptidene er anvendbare som analgesika og for andre farmakologiske anvendelser for å behandle patologier forbundet med KOR systemet. De utviser fordeler i forhold til li agonist-smertestillende midler, for eksempel morfin, som har uønskede virkninger som konstipasjon, respiratorisk depres-sjon og kløe. Det er svært ønskelig av disse opioidpeptider ikke krysser blod/hjerne-barrieren signifikant, for å beskyt-te mot potensielle bivirkninger som kan være resultatet. Sikkerheten til disse forbindelser med hensyn til hjernepenetrering bestemmes ved å sammenligne deres potens med hensyn til å utløse perifere effekter versus deres potens med hensyn til å utløse sentrale effekter. Perifere effekter måles ved anvendelse av mus-vridningstesten (WT) som beskrevet i det foregående. Sentrale effekter som skyldes virkning på kappa-reseptorer lokalisert i hjernen måles ved anvendelse av haleflyttetesten (TF) på mus.
Haleflyttetesten er en prøve på akutt somatisk smerte som er utformet for å evaluere potens og varighet av virkning av sentralt virkende analgesika. Nocisepsjon indusert ved hale-dypping inn i varmt vann (52°C) resulterer i en rask tilbake-trekking av halen, også kjent som haleflytting ("tail-flick"). Sentralt virkende analgesiske forbindelser forventes å øke, på en doserelatert måte, latensen for haletilbake-trekking. Testen er beskrevet i Vanderah, T.W. et al., J.Pharm. Exper. Therapeutics, 262:190-197, 1992.
Sikkerhet evalueres gjennom bruk av en "Brain Penetration Index" (BPI), som er definert som: hvor ED50 verdiene er dem som gir halv maksimal effekt i henholdsvis vridningstesten (WT-ED50) for mus og halef lyttings-testen (TF-ED50) for mus, når gitt intravenøst. En høy BPI verdi signaliserer lav hjernepenetrering og indikerer at forbindelsen sannsynligvis har en omfattende sikkerhetsmargin (mangel på hjerne-bivirkninger ) når anvendt for de formål som er beskrevet i denne søknad. De foretrukne opioidpeptider har BPI verdier som er lik eller høyere enn 100, hvor de mere foretrukne opioidpeptider har en BPI som er høyere enn 300. Systemiske ikke-peptid kappa-agonister (for eksempel Enadoline og U-69 593) har BPI verdier som er lavere enn 5, som indikerer at signifikant hjernepenetrering forekommer, noe som også viser seg ved bivirkningene (diurese, dysfori og sedasjon) som forekommer når de anvendes klinisk. BPI verdier for enkelte representative opioidpeptider er vist i tabell I som følger:
Fordi disse peptider binder sterkt til KOR, er de også anvendbare i in vitro analyser for å studere reseptorer og for å bestemme hvilke reseptorer som kan være til stede i en spesiell vevsprøve. De er således anvendbare for diagnose i dette henseende og eventuelt også for in vivo diagnose.
Generelt kan disse opioidpeptider anvendes til å oppnå antinocisepsjon for å behandle visceral smerte og også for å behandle reumatoid artritt. De er særlige anvendbare for å behandle abdominalsymtomer etter operasjon slik som fordøy-elsesforstyrrelser og smerte. De betraktes også til å være effektive for å behandle IBS, blæreustabilitet, inkontinens og andre indikasjoner hvor lokal inflammasjon resulterer i smertetilstander i tarmen eller i andre viscera, for eksempel "inflammatory bowel disease" (IBD) og dysmenoré. Opiodpep-tidenes evne til å nedsette immunrespons kan være fordelaktig i kombinasjon med IBD og andre indikasjoner, slik som autoim-mune sykdommer. Administrering av peptidene kan anvendes for å produsere lokal analgesisk aktivitet med hensyn til både akutte og kroniske inflammasjonstUstander. De kan anvendes for å behandle digestiv ileus med symtomer som oppblåsthet, kvalme eller intestinale transitt-inhiberinger forbundet med smerte, for eksempel tarmobstruksjon som eventuelt forårsakes av spastiske kontraksjoner. Opioidpeptidene er også effektive for å danne perifer analgesi, og de kan målrettes for å lindre postoperativ smerte såvel som kronisk smerte, slik som den bevirket ved inflammasjon av gastrointestinalt og visce-ralt vev, og også for å gi lindring i forbindelse med narko-tika - avvenning.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres i form av farmasøytisk aksepterbare, ikke-giftige salter, slik som syreaddisjonssalter, som er vel kjent innen teknikken. For å illustrere slike syreaddisjonssalter kan man nevne hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, oksalat, fumarat, glukonat, tannat, pamoat, maleat, acetat, citrat, benzoat, succinat, alginat, malat, askorbat, tartrat og lignende. Dersom den aktive bestanddel skal administreres i tablettform, kan tabletten inneholde et farmasøytisk aksepterbart, ikke-giftig fortynningsmiddel som inkluderer et bindemiddel, slik som tragant, maisstivelse eller gelantin. Intravenøs administrering i isotont saltvann, fosfatbuffer, mannitol- eller glukoseoppløsninger kan også gjennomføres.
De farmasøytiske preparater vil vanligvis inneholde en effektiv mengde av peptidet sammen med.en konvensjonell farmasøy-tisk aksepterbar bærer eller fortynningsmiddel. Generelt vil preparatet inneholde en antinociseptiv mengde, det vil si en mengde som er effektiv til å blokkere smerte. Vanligvis vil dosen være fra omtrent 1 mikrogram til omtrent 10 milligram av peptidet pr. kg av vertens kroppsvekt når gitt intrave-nøst. Preparatene kan administreres etter behov, de kan for eksempel administreres gjentatte ganger med intervaller på 3-6 timer. Naturen til disse forbindelser kan muligens tillate effektiv oral administrering, idet orale doser kan være høyere. Om ønsket, for å avlevere opioidpeptidet over for-lengede tidsperioder, for eksempel i perioder på en uke eller mere ut fra en enkel administrering, kan depot- eller implantat -doseringsformer med sakte frigivelse anvendes. En passende depotformulering med sakte frigivelse for injeksjon kan for eksempel inneholde peptidet eller et salt derav disper-gert eller innkapslet i en ikke-giftig eller ikke-antigenisk polymer som nedbrytes sakte, slik som en polymelkesyre/poly-glykolsyrepolymer, som beskrevet i US patent nr. 3 773 919. Det er også kjent at administrering ved sakte frigivelse kan gjennomføres via et Silastic implantat.
Disse forbindelser kan administreres til pattedyr, inklude-rende mennesker, intravenøst, subkutant, intramuskulært, per-kutant, intranasalt, intrapulmonalt, oralt, topisk, intra-rektalt, intravaginalt eller ved spinal dosering for å oppnå antinocisepsjon,.slik som for å reversere gastrointestinal transitt-inhibering indusert ved peritoneal irritasjon. De kan også anvendes for å lindre postoperativ smerte. Effektive doser vil variere med administreringsformen og de spesi-elle pattedyrarter som behandles. Et eksempel på en typisk doseform er en bakteriostatisk vannoppløsning med en pH på omtrent 3 til 8, for eksempel omtrent 6, som inneholder peptidet, hvis oppløsning administreres kontinuerlig parenteralt for å tilveiebringe en dose i området fra omtrent 0,3 zig til 3 mg/kg kroppsvekt pr. døgn. Disse forbindelser betraktes til å være godt tolererte in vivo, og de betraktes til å være særlig vel egnet for administrering ved subkutan injeksjon i en bakteriostatisk vannoppløsning eller lignende.
Claims (11)
1. Syntetisk opioidpeptidamid eller ét farmasøytisk aksepterbart salt derav,
karakterisert ved at peptidet har formelen: H-Xaa-L -Xaa2 -Xaa3 -Xaa4 -Q hvor Xaa-L er (A)D-Phe, (C<a>Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic eller D-Ala (cyklopentyl eller tienyl) , hvor A er H, N02, F, Cl eller CH3; Xaa2 er (A<1>)D-Phe, D-lNal, D-2Nal, D-Tyr eller D-Trp, hvor A' er A eller 3,4C12; Xaa3 er D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe eller D-Ala(cyklopentyl) hvor B er H eller CaMe; Xaa4 er D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn eller D-Ior; og Q er NR-^, morfolinyl, tiomorfolinyl, (C)piperidinyl, piperazinyl, 4-mono- eller 4,4-di-substituert piperazinyl, eller e-lysyl, hvor Rx er C-L-Cg-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, Cj^-Cg-alkyl substituert med hydroksyl eller amino, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 4-(2-amino-2-karboksyetyl)benzyl, aminocykloheksyl, 2-tiazolyl, 2-pikolyl, 3-pikolyl, 4-pikolyl, en u-(acylamino)-polymetylengruppe eller en poly(oksyetylen)-gruppe, og R2 er H eller C-^-Cg-alkyl; og C er H, 4-hydroksy eller 4-okso.
2. Syntetisk peptid som angitt i krav 1, hvor Xaa2 er D-Phe, Xaa3 er D-Leu eller D-Nle, Xaa4 er D-Arg eller D-Orn, Q er NHR-L og R± er etyl, propyl, butyl, cyklopropyl eller cyklobutyl.
i,
3. Syntetisk peptid som angitt i krav 1, hvor Q er morfolinyl eller tiomorfolinyl eller NH(4-pikolyl).
4. Syntetisk peptid som angitt i krav 1, hvor Q er en N(Et)2, NH(Aeb), Ppz, Pep eller NHRlf hvor R-l er Aao, Aoo, Hoh, Ghx eller Gao.
5. Syntetisk peptid som angitt i ett eller flere av kravene 1-4, hvor Xaax er D-Phe, D-Ala(2-tienyl) eller D-4Fpa.
6. Syntetisk peptid som angitt i krav 1, hvor Xaa2 er enten D-4Cpa eller D-3,4Cpa eller Xaa4 er D-Gmf.
7. Syntetisk opioidpeptid som angitt i krav 1, som har en WT-ED50 på omtrent 0,5 mg/kg eller lavere, hvis peptid har formelen: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q hvor Xaa-L er D-Phe (usubstituert eller substituert med C<B>Me, 2F, 4F eller 4C1) eller D-Ala (cyklopentyl eller tienyl); Xaa2 er (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp, hvor A' er H, 4F, 4C1, 4N02 eller 3,4C12; Xaa3 er D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met eller D-Acp; Xaa4 er D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2) , D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf, og D-Gmf; og Q er NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-Hyp, OxP, Pep eller Ppz, hvor Rx er Me, Et, Pr, Bu, hEt, Aeb, Cyp, Bzl, Hoh eller 4-pikolyl, og R2 er H eller Et.
8. Syntetisk opioidpeptid som angitt i krav 1, som har en WT-ED50 på omtrent 0,5 mg/kg eller lavere, hvis peptid har formelen: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q hvor Xaa-,^ er D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp eller D-Ala(2Thi); Xaa2 er (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp, hvor A er 4F eller 4C1; Xaa3 er D-Nle, D-Met eller D-Leu; Xaa4 er D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn.eller D-Gmf; og Q er NHRX, Mor, Tmo, Pip eller Ppz, hvor Rx er Et, Pr eller 4Pic.
9. Syntetisk opioidpeptid som angitt i krav 1, som har en WT-ED50 på omtrent 0,5 mg/kg eller lavere, hvis peptid har formelen: H-Xa<a>1<->Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q hvor Xaa-L er D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, eller D-Ala(2Thi) ; Xaa2 er (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal eller D-Trp hvor A er 3,4C12 eller 4C1; Xaa3 er D-Nle, eller D-Leu; Xaa4 er D-Arg, D-Orn eller. D-Gmf; og Q er NHRl7 Mor, Tmo, Pep, Ppz eller N(Et)2, hvor Rx er Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb eller Hoh.
10. Syntetisk peptid som angitt i krav 1, som har de etter-følgende formler: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Nh-4-pikolyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nlé-D-Arg-NHPr, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-tiomorfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-morfolinyl, H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-cyklopropyl, H-D-Ala-(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb), H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-piperazinyl, og H-D-Phe-D-Phe-D-Nie-D-Arg-NH(Hoh).
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en anti-nociceptiv mengde av et syntetisk peptid som angitt i ett eller flere av kravene 1-10 og en farmasøytisk aksepterbar flytende, eller fast bærer derfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/997,208 US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Kappa receptor opioid peptides |
| PCT/US1998/027282 WO1999032510A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | Kappa receptor opioid peptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003245D0 NO20003245D0 (no) | 2000-06-21 |
| NO20003245L NO20003245L (no) | 2000-08-23 |
| NO327080B1 true NO327080B1 (no) | 2009-04-20 |
Family
ID=25543752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003245A NO327080B1 (no) | 1997-12-23 | 2000-06-21 | Syntetisk opioidpeptidamid samt et farmasoytisk preparat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965701A (no) |
| EP (1) | EP1042359B1 (no) |
| JP (1) | JP4275852B2 (no) |
| KR (1) | KR100629548B1 (no) |
| CN (1) | CN1154655C (no) |
| AR (1) | AR014167A1 (no) |
| AT (1) | ATE301670T1 (no) |
| AU (1) | AU747806B2 (no) |
| BR (2) | BRPI9814499B8 (no) |
| CA (1) | CA2315878C (no) |
| CR (1) | CR5936A (no) |
| CZ (1) | CZ297281B6 (no) |
| DE (1) | DE69831176T2 (no) |
| DK (1) | DK1042359T3 (no) |
| EE (1) | EE04440B1 (no) |
| ES (1) | ES2247735T3 (no) |
| HK (1) | HK1029349A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000415B1 (no) |
| HU (1) | HU227640B1 (no) |
| IL (3) | IL136742A0 (no) |
| MY (1) | MY117542A (no) |
| NO (1) | NO327080B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505183A (no) |
| PL (1) | PL195842B1 (no) |
| PT (1) | PT1042359E (no) |
| RU (1) | RU2217437C2 (no) |
| SK (1) | SK286135B6 (no) |
| TR (1) | TR200001985T2 (no) |
| TW (1) | TW580502B (no) |
| UA (1) | UA68366C2 (no) |
| UY (1) | UY25327A1 (no) |
| WO (1) | WO1999032510A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9811801B (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| WO2001036006A1 (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | Palatin Technologies, Inc. | Opioid metallopeptide compositions and methods |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| WO2002089845A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Toray Industries, Inc. | Remedies for sepsis |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| AU2005277208B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-11-24 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
| BRPI0615819B8 (pt) | 2005-09-14 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | processo para preparar uma composição de distribuição de fármaco compreendendo um agente ativo e uma micropartícula fumaril dicetopiperazina cristalina. |
| CN101389348A (zh) | 2006-02-22 | 2009-03-18 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
| CN101454017A (zh) * | 2006-05-26 | 2009-06-10 | 卡拉治疗学股份有限公司 | 提升哺乳动物催乳素的方法 |
| CN101454338A (zh) * | 2006-05-26 | 2009-06-10 | 卡拉治疗学股份有限公司 | κ阿片样受体肽的N-氧化物 |
| US8236766B2 (en) * | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| MX2009005000A (es) | 2006-11-10 | 2009-10-12 | Cara Therapeutics Inc | Amidas de peptidos sinteticos. |
| US7842662B2 (en) * | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US7713937B2 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US8906859B2 (en) * | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| WO2008077194A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Xenome Ltd | Receptor agonists |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CA3086027C (en) | 2008-06-13 | 2022-05-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| MX2010014240A (es) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | Mankind Corp | Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion. |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| WO2010144789A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| WO2012135765A2 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| MX2014004983A (es) * | 2011-10-24 | 2014-09-22 | Mannkid Corp | Metodos y composiciones para tratar dolor. |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| JP6491658B2 (ja) | 2013-07-18 | 2019-03-27 | マンカインド コーポレイション | 熱安定性乾燥粉末医薬組成物及び方法 |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| EP3162810B1 (en) * | 2014-06-26 | 2019-02-13 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing synthetic pentapeptide |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3294315A2 (en) | 2015-05-11 | 2018-03-21 | Cadila Healthcare Limited | Novel short-chain peptides as kappa opioid receptors (kor) agonist |
| CN107098876B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3521301B1 (en) * | 2016-09-27 | 2024-03-06 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Polyamide compound and use thereof |
| KR102375543B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2022-03-16 | 스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디 | 펩티드 아미드류 화합물 및 이의 제조 방법과 의약에서의 용도 |
| TWI717664B (zh) | 2017-12-06 | 2021-02-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 一種苯基丙醯胺類衍生物的鹽及其製備方法 |
| BR112020023038A2 (pt) | 2018-05-16 | 2021-02-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | composição farmacêutica de agonista receptor kor |
| WO2021013085A1 (zh) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | 四川海思科制药有限公司 | 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 |
| CN114127086B (zh) * | 2019-07-25 | 2023-10-20 | 四川海思科制药有限公司 | 氘代肽酰胺类化合物及其制备方法和在医药上的用途 |
| CN114615976A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-06-10 | 人福医药美国公司 | κ阿片受体肽酰胺激动剂 |
| US11492374B2 (en) | 2020-06-25 | 2022-11-08 | Humanwell Pharmaceutical US | Peptides for treatment of medical disorders |
| TW202317533A (zh) | 2021-07-02 | 2023-05-01 | 美商雅斯治療公司 | 奧沙奈坦(osanetant)之固體形式 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013689B (en) * | 1977-12-15 | 1982-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compounds |
| GB8801304D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Diamine compounds |
| US5367053A (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-22 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Opioid peptide inhibitors |
| US5610271A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
-
1997
- 1997-12-23 US US08/997,208 patent/US5965701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 ES ES98964224T patent/ES2247735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 MY MYPI98005818A patent/MY117542A/en unknown
- 1998-12-22 DK DK98964224T patent/DK1042359T3/da active
- 1998-12-22 KR KR1020007006936A patent/KR100629548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 PT PT98964224T patent/PT1042359E/pt unknown
- 1998-12-22 CR CR5936A patent/CR5936A/es unknown
- 1998-12-22 NZ NZ505183A patent/NZ505183A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DE DE69831176T patent/DE69831176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 UA UA2000063810A patent/UA68366C2/uk unknown
- 1998-12-22 SK SK960-2000A patent/SK286135B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 TR TR2000/01985T patent/TR200001985T2/xx unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002382A patent/CZ297281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 AU AU19402/99A patent/AU747806B2/en not_active Ceased
- 1998-12-22 IL IL13674298A patent/IL136742A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 BR BRPI9814499A patent/BRPI9814499B8/pt unknown
- 1998-12-22 HU HU0100626A patent/HU227640B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 EE EEP200000370A patent/EE04440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 EP EP98964224A patent/EP1042359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AT AT98964224T patent/ATE301670T1/de active
- 1998-12-22 JP JP2000525447A patent/JP4275852B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 BR BRPI9814499-5A patent/BR9814499B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 ZA ZA9811801A patent/ZA9811801B/xx unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119773/04A patent/RU2217437C2/ru active
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027282 patent/WO1999032510A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 PL PL98341308A patent/PL195842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CA CA2315878A patent/CA2315878C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CN CNB98812582XA patent/CN1154655C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 UY UY25327A patent/UY25327A1/es unknown
- 1998-12-23 AR ARP980106652A patent/AR014167A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-02-10 TW TW087121390A patent/TW580502B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-12 IL IL136742A patent/IL136742A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 HR HR20000415A patent/HRP20000415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NO NO20003245A patent/NO327080B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 HK HK00107625A patent/HK1029349A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-05 IL IL178471A patent/IL178471A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2315878C (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| TWI423987B (zh) | 環肽ｃｘｃｒ４拮抗劑 | |
| NO321380B1 (no) | Heptapeptid analog med oksytocinantagonistaktivitet, fremgangsmate ved fremstilling derav samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter. | |
| US20100029575A1 (en) | N-Oxides of Kappa Receptor Peptides | |
| SK287880B6 (sk) | Peptide LHRH-antagonists with improved solubility, pharmaceutical composition containing the peptides, method for the preparation of the peptides and their use and method for producing medicaments | |
| JPH1053599A (ja) | 胃腸運動刺激活性を示す環状モチリン−様ポリペプチド | |
| US5422341A (en) | Motilin-like polypeptides with gastrointestinal motor stimulating activity | |
| HU190915B (en) | Process for preparing new tripeptide derivatives | |
| MXPA00006270A (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| De Marco | A Brief Survey on Recent Endomorphin-1 and Endomorphin-2 Analogues | |
| EP3762008A1 (en) | Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide ff receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment | |
| PL226256B1 (pl) | N-podstawione amidy cyklicznych ureidowych analogów dermorfiny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie i środek farmaceutyczny do leczenia i/lub łagodzenia stanów bólowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |