CN114615976A - κ阿片受体肽酰胺激动剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了κ阿片受体肽激动剂、用于制备这些化合物的方法、包括这些κ阿片受体肽激动剂的组合物以及使用所述κ阿片受体肽激动剂治疗疼痛或其它病状的方法。

Description

κ阿片受体肽酰胺激动剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年8月7日向美国专利商标局提交的美国临时专利申请第62/883,916号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及κ阿片受体肽激动剂；用于制备这些化合物的方法；包括这些κ阿片受体肽激动剂的组合物以及使用所述κ阿片受体肽激动剂的方法。

背景技术

阿片κ受体(KOR)存在于身体的许多部分中，如脑、脊髓以及中枢和周围神经末梢。KOR在信号转导方面起重要作用，以维持身体的许多生理功能。与阿片μ受体(MOR)和δ受体(DOR)一样，激动剂诱导的KOR激活导致腺苷酸环化酶和钙通道活性的抑制以及钾通道活性的刺激(Law等人,《药理学与毒理学年评(Annu Rev Pharmacol Toxicol)》2000；40:389-430；Al-Hasani和Bruchas,《麻醉学(Anesthesiology)》,2011,115(6),1363-1381)。

各种生理过程涉及KOR的激活，如痛觉缺失、止痒活性(Inan等人,《欧洲药理学杂志(Eur J.Pharmacol)》2004；502,233-7)、利尿(Barber等人,《调研药物专家评论(ExpOpinion Investigational Drugs)》1997；6:1351-68；DeHaven-Hudkins等人,《当今药物设计(Curr Pharm Des)》2004；10:743-57)、情绪调节(Bailey和Husbands；《神经信号传导(Neuronal Signaling)》,2018,2,NS20170145)、炎症和免疫系统调节。因此，使用KOR选择性配体治疗如疼痛、情绪障碍、自身免疫性病症和/或神经疾病等医学病症具有很大的潜力。

许多KOR选择性激动剂已经被设计为潜在的镇痛药以避免与传统阿片镇痛药相关的副作用，如呼吸抑制、依赖、成瘾和便秘。这些药剂中的一些药剂已经在临床试验中进行测试，但是由于如利尿、镇静和烦躁不安等副作用或缺乏疗效而失败。此类KOR配体的实例包含甲磺酸螺朵林(U62,066E)(Wadenberg,《CNS药物评论(CNS Drug Rev.)》2003,9(2):187-98)、依那朵林(Walsh等人,《精神药理学(Psychopharmacology)》2001,157,151-162)以及ADL-10-0101(Eisenach等人,《疼痛(Pain)》2003,101(1-2):89-95)。纳呋拉啡最初是作为潜在的镇痛药开发的，但作为止痒试剂取得了成功并且在日本获得了监管批准。

辉凌(Ferring)报道了高度选择性阿片κ受体和有效的D-氨基酸四肽激动剂(美国专利第5,965,701号)。前导四肽化合物CR-845目前正在由卡拉治疗公司(Caratherapeutics)在临床试验中作为镇痛和止痒剂开发(Hesselink,《药学与临床研究杂志(J.Pharm&Clinical Res.)》2017；2(3):555588.DOI:10.19080/JPCR.2017.02.555588)。受到CR-845在临床试验中的进展的鼓舞，几个制药公司已经积极致力于通过修饰CR-845的结构来发现基于肽的KOR选择性激动剂配体，目的是发现新的镇痛药和潜在的止痒剂，而不具有吗啡南镇痛药的常规副作用(参见例如，CN107098871、WO2017211272A1、WO2018103624A1、WO2017210668A1、WO2018059331A1)。

另外，还开发了KOR激动剂用于其它适应症。例如，已经开发了此类非多托秦和阿西马朵林作为用于治疗肠易激综合征和消化不良的潜在治疗剂。

所需要的是表现出镇痛和止痒作用而不具有与吗啡南镇痛药相关的常规副作用的另外的基于选择性肽的KOR激动剂。

发明内容

一方面，本文公开了式(I)的κ阿片受体肽激动剂或其盐：

A₁-A₂-A₃-A₄-B

式(I)

其中：

A₁和A₂独立地选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、4-R₁-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、(2R)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、(2S)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、D-2-氨基-2-苄基-丁酸、D-高苯丙氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸；

A₃是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、D-苯丙氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-高亮氨酸、D-缬氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-甲硫氨酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-脯氨酸；

A₄是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸、D-正精氨酸、D-鸟氨酸、D-组胺、D-氨基己酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；B选自由以下组成的组：

其中R₁是卤基、氰基、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；

R₂是H、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH)或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；

R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；

R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；并且*是(R)立体中心或(S)立体中心。

另一方面，本文公开了用于制备κ阿片受体肽激动剂的方法。

在又另一方面，本文公开了包括式(I)的κ阿片受体肽激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。

在仍另一方面，本文公开了用于治疗κ阿片受体相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的包括式(I)的κ阿片受体肽激动剂的药物组合物。

下面更详细地描述了本发明的其它特征和迭代。

具体实施方式

本文公开了κ阿片受体肽激动剂、用于制备这些化合物的方法、包括这些κ阿片受体肽激动剂的组合物以及使用所述κ阿片受体肽激动剂治疗疼痛或其它合适的病状的方法。

已经显示，这些化合物和组合物对于治疗许多病状，如疼痛、瘙痒、肠易激综合征和消化不良而言是高度有效的治疗剂。

(I)包括式(I)的化合物或其盐

本公开的一方面涵盖式(I)的κ阿片受体肽激动剂或其盐：

A₁-A₂-A₃-A₄-B

式(I)

其中：

A₁和A₂独立地选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、4-R₁-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、(2R)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、(2S)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、D-2-氨基-2-苄基-丁酸、D-高苯丙氨酸、环己基甘氨酸或环己基丙氨酸；

A₃是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、D-苯丙氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-高亮氨酸、D-缬氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-甲硫氨酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸、D-2-氨基己酸或D-脯氨酸；

A₄是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸、D-正精氨酸、D-鸟氨酸、D-组胺或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；

B选自由以下组成的组：

其中R₁是卤基、氰基、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；

R₂是H、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH)或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；

R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；

R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；并且*是(R)立体中心或(S)立体中心。

通常，A₁和A₂独立地可以是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、4-R₁-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、(2R)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、(2S)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、D-2-氨基-2-苄基-丁酸、D-高苯丙氨酸、环己基甘氨酸或环己基丙氨酸。在各个实施例中，A₁和A₂独立地可以是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸。在其它实施例中，A₁和A₂独立地可以是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸。在具体实施例中，A₁和A₂可以独立地选自由以下组成的组：4-F-D-苯丙氨酸、4-CF₃-D-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或D-四氢-异喹啉-3-羧酸。

通常，A₃可以是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、D-苯丙氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-高亮氨酸、D-缬氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-甲硫氨酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸、2-氨基己酸或D-脯氨酸。在各个实施例中，A₃可以是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-2-氨基己酸、D-脯氨酸或D-高亮氨酸。在其它实施例中，A³是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-脯氨酸、D-2-氨基己酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-高亮氨酸。在具体实施例中，A₃可以是D-亮氨酸、D-脯氨酸、D-2-氨基己酸或D-2-氨基-3-环丙基-丙酸。

通常，A₄可以是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸、D-正精氨酸、D-鸟氨酸、D-组胺或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。在各个实施例中，A₄可以是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R²-赖氨酸、D-高赖氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。在其它实施例中，A₄可以是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R²-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。在具体实施例中，A₄可以是D-赖氨酸、D-(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸或D-精氨酸。

通常，R₁可以是卤基、氰基、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂。在各个实施例中，R₁可以是卤基、氰基、C1-C4未取代的烷基、C3-C6未取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂。在具体实施例中，R₁可以是F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂。

通常，R₂可以是H、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH)或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)。在各个实施例中，R₂可以是H、C1-C4未取代的烷基或C1-C4取代的烷基。在具体实施例中，R₂可以是H、C1-C4未取代的烷基或C1-C4取代的烷基。

通常，R₃可以是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环。在各个实施例中，R₃可以是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环。在具体实施例中，R₃可以是H。

通常，R₄可以是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)。在各个实施例中，R₄可以是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)。在具体实施例中，R₄可以是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe。

通常，*是(R)立体中心或(S)立体中心。

在示例性实施例中，A₁可以是D-苯丙氨酸，A₂可以是D-苯丙氨酸，A₃可以是D-亮氨酸，并且A₄可以是D-赖氨酸。在另一示例性实施例中，A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-脯氨酸，A₄是D-赖氨酸。在又另一示例性实施例中，A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基己酸，A₄是D-(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。在仍另一示例性实施例中，D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基-3-环丙基-丙酸，并且A₄是D-赖氨酸。在又另一示例性实施例中，A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。在仍另一示例性实施例中，A₁是2-氨基茚满-2-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。在另一个实施例中，A₁是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。在仍又另一实施例中，A₁是4-F-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。在又另一示例性实施例中，A₁是4-CF₃-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

在各个实施例中，B选自由以下组成的组：

(II)用于制备具有式(I)的化合物的方法

本公开的仍另一方面涵盖用于制备式(I)的化合物的方法。所述方法包括利用已知的肽偶联方法制备四肽。所述方法可以是顺序的或会聚的。

肽的偶联型化学合成的共同点是保护被偶联的氨基酸的任何不稳定侧链，并且通常保护N-氨基。因此，添加发生在正在添加的单个氨基酸或二肽或三肽的羧基上。此类保护基团以及用于使这些基团脱保护的方法是本领域熟知的。合适的保护基团以及用于使这些基团脱保护的方法可以在T.W.Greene,约翰威立父子公司(John Wiley&Sons),2006的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”中找到。在具体实施例中，优选的氮保护基团是叔丁氧羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。优选的羧酸保护基团是酯，尤其是甲酯。

制备κ阿片受体肽激动剂的最后步骤包括使用酰基偶联反应将四肽与B基团偶联，从而形成酰胺。进行这种偶联的各种方法是本领域已知的。在酰基偶联发生之前，四肽可以在氨基端被保护。以上描述了各种有用的氮保护基团。最后，使用标准方案去除氮保护基团，从而形成式(I)的κ阿片受体肽酰胺激动剂。可以从式(I)的κ阿片受体激动剂制备其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的列表是本领域已知的。

(III)包括式(I)的化合物的组合物

本公开的仍另一方面涵盖包括式(I)的化合物的组合物。这些组合物包括式(I)的κ阿片受体肽和至少一种药学上可接受的赋形剂。在各个实施例中，组合物是剂量调配物。

(a).式(I)的κ阿片受体肽：

式(I)的κ阿片受体肽激动剂在上文第(I)章节中进行更详细地描述。

(b)至少一种药学上可接受的赋形剂：

如本文所公开的组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例是载体、稀释剂、粘合剂、填充剂、缓冲剂、pH调节剂、崩解剂、分散剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂、掩味剂、调味剂、增稠剂或其组合。这些赋形剂不会与式(I)的κ阿片受体肽激动剂有害地发生反应。

载体可能是水性的、有机的、无机的或其任何组合。载体的非限制性实例是水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、蛋白质载体、脂质、氯化钠水溶液、琼脂、琼脂胶、黄原胶、瓜尔胶、脂质体、囊泡、转移体(transferosome)、甘油和/或各种缓冲液。

在一方面，赋形剂可以是稀释剂。稀释剂可以是可压缩的(即，可塑性变形的)或研磨脆性的。合适的可压缩稀释剂的非限制性实例包含微晶纤维素(MCC)、纤维素衍生物、纤维素粉末、纤维素酯(即，乙酸酯和丁酸酯混合酯)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、磷酸化(phosphated/phosphorylated)玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、淀粉-乳糖、淀粉-碳酸钙、乙醇酸淀粉钠、葡萄糖、果糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、木糖、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糊精和海藻糖。合适的研磨脆性稀释剂的非限制性实例包含磷酸氢钙(无水或二水合物)、磷酸三钙、碳酸钙和碳酸镁。

另一方面，赋形剂可以是粘合剂。合适的粘合剂包含但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯氧化偶氮酮(polyvinyloxoazolidone)、聚乙烯醇、C₁₂-C₁₈脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖类、低聚糖、多肽、寡肽和其组合。

另一方面，赋形剂可以是填充剂。合适的填充剂包含但不限于碳水化合物、无机化合物和聚乙烯吡咯烷酮。作为非限制性实例，填充剂可以是硫酸钙(二碱和三碱两者)、淀粉、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、滑石粉、改性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇。

在仍另一方面，赋形剂可以是缓冲剂。合适的缓冲剂的代表性实例包含但不限于磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、tris缓冲液和缓冲盐水盐(例如，Tris缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)。

在各个方面，赋形剂可以是pH调节剂，以将调配物的pH调整到期望水平。如将理解的，液体剂量调配物的pH可以对液体剂量调配物的味道和稳定性产生影响。碱性液体调配物不表现出改善的味道，而酸性液体调配物确实表现出改善的味道。另外，在含有一种或多种防腐剂的任何调配物中，pH可以对防腐剂的功效产生影响。作为非限制性实例，pH改性剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、柠檬酸三钠或磷酸。通常，考虑到ANAVEX2-73的稳定性的调配物的pH可以是碱性的或酸性的。例如，液体剂量调配物可以是酸性的，通常在约pH 3.0到约6.5的范围内。在各个实例中，口服剂量调配物的pH为约4.2、约4.6或约6.0。另一方面，本文公开的调配物涵盖含有苯甲酸钠作为防腐剂的任何调配物，任选地除了含有缓冲系统的如柠檬酸盐/柠檬酸等调配物之外，并且将pH调整到约pH 3.0到约5.0或调整到约4.2或约4.6。

在另外的方面，赋形剂可以是崩解剂。崩解剂可以是非泡腾的或泡腾的。非泡腾崩解剂的合适的实例包含但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性淀粉；甜味剂；粘土，如膨润土；微晶纤维素；海藻酸盐；乙醇酸淀粉钠；胶，如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、卡那亚胶、果胶和黄蓍胶。合适的泡腾崩解剂的非限制性实例包含碳酸氢钠与柠檬酸的组合以及碳酸氢钠与酒石酸的组合。

在又另一方面，赋形剂可以是分散剂或分散增强剂。合适的分散剂包含但不限于淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、高岭土、膨润土、纯化木质纤维素、乙醇酸淀粉钠、异无定形硅酸盐和微晶纤维素。

在仍另一方面，赋形剂可以是防腐剂。合适的防腐剂的非限制性实例包含抗氧化剂，如BHA、BHT、维生素A、维生素C、维生素E或棕榈酸视黄酯、苯甲酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、柠檬酸钠；螯合剂，如EDTA或EGTA；以及抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚。液体剂量调配物中的防腐剂是柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸钠或其组合。

在另外的方面，赋形剂可以是润滑剂。合适的润滑剂的非限制性实例包含矿物质，如滑石粉或二氧化硅；以及脂肪，如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸。

另一方面，赋形剂可以是甜味剂。甜味剂的非限制性实例可以是三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖、木糖醇或其组合。一方面，甜味剂是三氯蔗糖。

在又另一方面，赋形剂可以是掩味剂。掩味材料包含纤维素醚；聚乙二醇；聚乙烯醇；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物；甘油单酯或甘油三酯；丙烯酸聚合物；丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物；邻苯二甲酸乙酸纤维素；柠檬酸；和其组合。

在可替代的方面，赋形剂可以是调味剂或苦味掩蔽剂。调味剂可以选自合成调味油和调味芳香剂和/或天然油；来自植物、叶、花、果实的萃取物；麦芽糊精、羟丙基和其组合。一方面，调味剂是对儿童具有吸引力的调味剂，如水果调味剂。非限制性示例性风味调料是橙子、柠檬、酸橙、柠檬酸橙、柠檬水、樱桃(包含酸樱桃和黑樱桃)、百香果、草莓、蓝莓、覆盆子、混合浆果和葡萄。

另一方面，赋形剂可以是增稠剂。这些组分的非限制性实例是黄原胶、瓜尔胶、泊洛沙姆、果胶、琼脂、明胶、海藻酸盐、角叉菜胶、槐豆胶及其任何组合。作为非限制性实例，增稠剂是黄原胶。

在仍另一方面，赋形剂可以是着色剂。合适的颜色添加剂包含但不限于食品、药物和化妆品颜色(FD&C)、药物和化妆品颜色(D&C)或外部药物和化妆品颜色(Ext.D&C)。

可以通过各种方法向有需要的受试者施用包括治疗量的式(I)的κ阿片受体肽的剂量调配物。

组合物中的赋形剂或赋形剂组合的重量分数可以是组合物的总重量的约99％或更少、约97％或更少、约95％或更少、约90％或更少、约85％或更少、约80％或更少、约75％或更少、约70％或更少、约65％或更少、约60％或更少、约55％或更少、约50％或更少、约45％或更少、约40％或更少、约35％或更少、约30％或更少、约25％或更少、约20％或更少、约15％或更少、约10％或更少、约5％或更少、约2％或更少或约1％或更少。

组合物可以被调配成各种剂型并且通过将递送治疗有效量的活性成分的许多不同方式施用。此类组合物可以以含有所需的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的剂量单位调配物的形式口服、肠胃外或局部施用。局部施用还可以涉及如透皮贴剂或离子电渗疗法装置等透皮施用的使用。如本文所使用的术语肠胃外包含皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。在例如，Gennaro,A.R.《雷明顿氏药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州伊斯顿市的麦克出版公司(Mack PublishingCo.,Easton,Pa.)(第18版,1995)和Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》,纽约州纽约市的马塞尔·德克公司(Marcel DekkerInc.,New York,N.Y.)(1980)中讨论了药物的调配物。在具体实施例中，组合物可以是食品补充剂或者组合物可以是化妆品。

用于口服施用的固体剂型可以包含胶囊、片剂、胶囊、丸剂、粉末、团粒和颗粒。在此类固体剂型中，活性成分通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，所述药学上可接受的赋形剂的实例在上文中详述。口服制剂还可以作为水性悬浮液、酏剂或糖浆施用。为此，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂，以及如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂以及如水、乙醇、甘油和其组合等稀释剂组合。

对于肠胃外施用(包含皮下、皮内、静脉内、肌内和腹膜内)，制剂可以是水性或油基溶液。水溶液可以包含无菌稀释液，如水、盐溶液；药学上可接受的多元醇，如甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂和/或抗真菌剂，如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚、硫柳汞；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和/或用于调整张力的药剂，如氯化钠、葡聚糖或多元醇或如甘露醇或山梨糖醇等多元醇。水溶液的pH可以用如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调整。油基溶液或悬浮液可以进一步包括芝麻、花生、橄榄油或矿物油。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

对于局部(例如，透皮或经粘膜)施用，在制剂中通常包含适合于待渗透的屏障的渗透剂。适于局部施用的药物组合物可以调配成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。在一些实施例中，药物组合物作为局部软膏或乳膏应用。当被调配成软膏时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可替代地，活性成分可以与水包油乳膏基质或油包水基质一起调配在乳膏中。适于局部施用于眼睛的药物组合物包含滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是水性溶剂中。适于在口腔中局部施用的药物组合物包含锭剂、软锭剂和漱口剂。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾、气溶胶喷雾、片剂或栓剂来完成，并且透皮施用可以通过如本领域通常已知的软膏、药膏、凝胶、贴剂或乳膏来进行。

在某些实施例中，将包括式(I)的组合物或包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐包封在合适的媒剂中，以帮助将化合物递送到靶细胞、增加组合物的稳定性或使组合物的潜在毒性最小化。如本领域技术人员将理解的，各种媒剂适合于递送本发明的组合物。合适的结构化流体递送系统的非限制性实例可以包含纳米颗粒、脂质体、微乳液、胶束、树状聚合物和其它含磷脂的系统。将组合物掺入到递送媒剂中的方法是本领域已知的。

在一个替代性实施例中，可以利用脂质体递送媒剂。鉴于脂质体的结构和化学性质，取决于实施例，脂质体适合于递送包括式(I)的组合物或包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐。一般来说，脂质体是具有磷脂双层膜的球形囊泡。脂质体的脂质双层可以与其它双层(例如，细胞膜)融合，从而将脂质体的内容物递送到细胞。以此方式，包括至少一种抗病毒治疗剂的组合物可以通过在与靶细胞的膜融合的脂质体中包封而选择性地递送到细胞。

脂质体可以包含具有不同烃链长度的各种不同类型的磷脂。磷脂通常包括通过甘油磷酸酯与各种极性基团之一连接的两种脂肪酸。合适的磷脂包含磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、二磷脂酰甘油(DPG)、磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)。包括磷脂的脂肪酸链的长度的范围可以为约6到约26个碳原子，并且脂质链可以是饱和或不饱和的。合适的脂肪酸链包含(常用名呈现于括号中)正十二烷酸酯(月桂酸酯)、正十四烷酸酯(肉豆蔻酸酯)、正十六烷酸酯(棕榈酸酯)、正十八烷酸酯(硬脂酸酯)、正二十烷酸酯(花生酸酯)、正二十二烷酸酯(山嵛酸酯)、正二十四烷酸酯(木蜡酸酯)、顺式-9-十六烷酸酯(棕榈油酸酯)、顺-9-十八烷酸酯(油酸酯)、顺,顺-9,12-十八烷二烯酸酯(亚油酸酯)、全顺-9,12,15-十八烷三烯酸酯(亚麻酸酯)和全顺-5,8,11,14-二十烷四烯酸酯(花生四烯酸酯)。磷脂的两个脂肪酸链可以相同或不同。可接受的磷脂包含二油酰基PS、二油酰基PC、二硬脂酰基PS、二硬脂酰基PC、二肉豆蔻酰基PS、二肉豆蔻酰基PC、二棕榈酰基PG、硬脂酰基、油酰基PS、棕榈酰基、亚麻烯基PS等。

磷脂可以来自任何天然来源，并且如此，可以包括磷脂的混合物。例如，蛋黄富含PC、PG和PE，大豆含有PC、PE、PI和PA，并且动物脑或脊髓富含PS。磷脂也可以来自合成来源。可以使用具有不同比率的单个磷脂的磷脂的混合物。不同磷脂的混合物可以产生具有有利的活性或活性性质的稳定性的脂质体组合物。上文提及的磷脂可以与阳离子脂质以最佳比率混合，所述阳离子脂质如N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵、1,1'-二十八烷基-3,3,3',3'--四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(1,1'-dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchloarate)、3,3'-二庚基氧杂羰花青碘化物(3,3'-deheptyloxacarbocyanine iodide)、1,1'-二十二烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(1,1'-dedodecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchloarate)、1,1'-二油酰基-3,3,3',3'-四甲基吲哚羰花青甲磺酸盐(1,1'-dioleyl-3,3,3',3'-tetramethylindo carbocyanine methanesulfonate)、N-4-(delinoleylaminostyryl)-N-甲基吡啶碘化物(N-4-(delinoleylaminostyryl)-N-methylpyridinium iodide)或1,1,-二亚油烯基-3,3,3',3'-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(1,1,-dilinoleyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchloarate)。

脂质体可以任选地包括鞘脂或胆固醇(动物细胞膜的主要组分)，在鞘脂中，鞘胺醇是甘油和磷酸甘油酯的一种脂肪酸之一的结构对应物。脂质体可以任选地含有聚乙二醇化脂质，所述聚乙二醇化脂质是与聚乙二醇(PEG)的聚合物共价连接的脂质。PEG的大小范围可以为约500道尔顿到约10,000道尔顿。

脂质体可以进一步包括合适的溶剂。溶剂可以是有机溶剂或无机溶剂。合适的溶剂包含但不限于二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其组合。

携带包括包含式(I)的化合物的组合物的脂质体可以通过任何已知的制备用于药物递送的脂质体的方法来制备，例如在美国专利第4,241,046号、第4,394,448号、第4,529,561号、第4,755,388号、第4,828,837号、第4,925,661号、第4,954,345号、第4,957,735号、第5,043,164号、第5,064,655号、第5,077,211号和第5,264,618号中详述的方法，所述美国专利的公开内容特此通过引用整体并入本文。例如，脂质体可以通过在水溶液中超声处理脂质、溶剂注射、脂质水合、反向蒸发或通过反复冷冻和解冻进行冷冻干燥来制备。在优选的实施例中，脂质体通过超声处理而形成。脂质体可以是多层的或单层的，所述多层脂质体像洋葱一样具有许多层。脂质体可以大的或小的。持续的高剪切超声处理趋于形成较小的单层脂质体。

如对于普通技术人员而言显而易见的，控制脂质体形成的所有参数可以变化。这些参数包含但不限于温度、pH、甲硫氨酸化合物的浓度、脂质的浓度和组成、多价阳离子的浓度、混合速率、溶剂的存在和浓度。

在另一个实施例中，本公开的组合物可以作为微乳液递送到细胞。微乳液通常是包括水溶液、表面活性剂和“油”的澄清的、热力学稳定的溶液。在这种情况下，“油”是超临界流体相。表面活性剂停留在油-水界面处。各种表面活性剂中的任何表面活性剂都适用于包含本文所述的微乳液调配物或本领域以其它方式已知的微乳液调配物的微乳液调配物中。适用于本发明的水性微区的特性结构尺寸通常为约5nm到约100nm。这种大小的聚集体是可见光的弱散射体，并且因此，这些溶液是光学澄清的。如本领域技术人员将理解的，微乳液可以并且将具有包含球形、棒状或盘状聚集体的多种不同的微观结构。在一个实施例中，所述结构可以是胶束，这是通常呈球形或圆柱形物体的最简单的微乳液结构。胶束就像水包油的液滴，并且反胶束就像油包水中的液滴。在替代性实施例中，微乳液结构是薄层。微乳液结构包括由表面活性剂层隔开的连续的水层和油层。微乳液的“油”最佳地包括磷脂。上文针对脂质体详述的磷脂中的任何磷脂均适合于针对微乳液的实施例。包括至少一种抗病毒治疗衍生物的组合物可以通过本领域通常已知的任何方法包封在微乳液中。

在又另一个实施例中，包括式(I)的组合物或包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以以树状大分子或树状物的形式递送。一般来说，树状物是分支的树状分子，其中每个分支是在一定长度后分成两个新分支(分子)的分子的互连链。这种分支会持续到分支(分子)变得如此密集，使得树冠层形成球体。通常，树状物的性质是由其表面的官能团确定的。例如，如羧基等亲水端基通常会得到水溶性树状物。可替代地，磷脂可以被掺入在树状物的表面中以促进跨皮肤的吸收。详述的用于脂质体实施例的磷脂中的任何磷脂都适用于树状物实施例中。可以利用本领域通常已知的任何方法来制备树状物并且将本发明的组合物包封在树状物中。例如，树状物可以通过反应步骤的迭代序列来产生，在所述反应步骤中每个另外的迭代都会导致更高级的树状物。因此，树状物具有规则的、高度分支的3D结构，并且具有几乎均匀的大小和形状。此外，树状物的最终大小通常由合成期间使用的迭代步骤的数量来控制。各种树状物大小都适合于本发明。通常，树状物的大小可以在约1nm到约100nm的范围内。

(c)剂型

包括式(I)的化合物的组合物可以被调配成各种剂型并且通过将递送治疗有效量的活性成分的许多不同方式施用。此类组合物可以以含有所需的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的剂量单位调配物的形式口服、肠胃外或局部施用。局部施用还可以涉及如透皮贴剂或离子电渗疗法装置等透皮施用的使用。如本文所使用的术语肠胃外包含皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。在例如，Gennaro,A.R.《雷明顿氏药物科学》,宾夕法尼亚州伊斯顿市的麦克出版公司(第18版,1995)和Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,《药物剂型》,纽约州纽约市的马塞尔·德克公司(1980)中讨论了药物的调配物。

用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、胶囊、丸剂、粉末、团粒和颗粒。在此类固体剂型中，活性成分通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，所述药学上可接受的赋形剂的实例在上文中详述。口服制剂还可以作为水性悬浮液、酏剂或糖浆施用。为此，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂，以及如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂以及如水、乙醇、甘油和其组合等稀释剂组合。

对于肠胃外施用(包含皮下、皮内、静脉内、肌内和腹膜内)，制剂可以是水性或油基溶液。水溶液可以包含无菌稀释液，如水、盐溶液；药学上可接受的多元醇，如甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂和/或抗真菌剂，如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚、硫柳汞；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和/或用于调整张力的药剂，如氯化钠、葡聚糖或多元醇或如甘露醇或山梨糖醇等多元醇。水溶液的pH可以用如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调整。油基溶液或悬浮液可以进一步包括芝麻、花生、橄榄油或矿物油。

施用的非限制性方法是口服施用、局部施用、经粘膜施用、经皮施用、经颊施用、舌下施用、静脉内施用和亲本施用。

(IV)使用方法

本公开的另一方面提供了用于治疗疼痛、瘙痒、肠易激综合征、消化不良和情绪障碍的方法。通常，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的κ阿片受体肽激动剂。所述κ阿片受体相关疾病或病症是疼痛、瘙痒、成瘾、抑郁、应激、焦虑、自身免疫性病症、心肌梗塞、炎症、水肿、催吐或神经疾病、肠易激综合征或消化不良。本领域的技术人员熟悉用于确定药物组合物的有效量的方法。

(a)组合物和剂型：

组合物和剂型在上文第(III)章节中进行更详细地描述。

此类组合物可以以含有所需的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的剂量单位调配物的形式口服、肠胃外、通过吸入喷雾、直肠、皮内、透皮或局部施用。局部施用还可以涉及如透皮贴剂或离子电渗疗法装置等透皮施用的使用。如本文所使用的术语肠胃外包含皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。

对于肠胃外施用(包含皮下、皮内、静脉内、肌内和腹膜内)，制剂可以是水性或油基溶液。水溶液可以包含无菌稀释液，如水、盐溶液；药学上可接受的多元醇，如甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂和/或抗真菌剂，如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚、硫柳汞；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和/或用于调整张力的药剂，如氯化钠、葡聚糖或多元醇或如甘露醇或山梨糖醇等多元醇。水溶液的pH可以用如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调整。油基溶液或悬浮液可以进一步包括芝麻、花生、橄榄油或矿物油。

对于局部(例如，透皮或经粘膜)施用，在制剂中通常包含适合于待渗透的屏障的渗透剂。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾、气溶胶喷雾、片剂或栓剂来完成，并且透皮施用可以通过如本领域通常已知的软膏、药膏、凝胶、贴剂或乳膏来进行。

施用于受试者的药剂的量可以并且将根据药剂类型、受试者以及特定的施用方式而变化。本领域的技术人员将理解，剂量也可以在Goodman与Goldman的《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,第十版(2001),附录II,第475-493页和《医师案头参考(the Physicians'Desk Reference)》的指导下确定。

(b)受试者

合适的受试者包含人、家畜、伴侣动物、实验室动物或动物学动物。在一个实施例中，受试者可以是啮齿动物，例如，小鼠、大鼠、豚鼠等。在另一个实施例中，受试者可以是家畜。合适的家畜的非限制性实例可以包含猪、牛、马、山羊、绵羊、美洲驼和羊驼。在又另一个实施例中，受试者可以是伴侣动物。伴侣动物的非限制性实例可以包含宠物，如狗、猫、兔和鸟。在又另一个实施例中，受试者可以是动物学动物。如本文所使用的，“动物学动物”是指可以在动物园中发现的动物。此类动物可以包含非人灵长类动物、大型猫科动物、狼和熊。在具体实施例中，动物是实验室动物。实验室动物的非限制性实例可以包含啮齿动物、犬科动物、猫科动物和非人灵长类动物。在具体实施例中，动物是啮齿动物。啮齿动物的非限制性实例可以包含小鼠、大鼠、豚鼠等。在优选的实施例中，受试者是人。

施用途径如上所述。合适的受试者包含哺乳动物，尤其是人。

定义

当介绍本文所述的实施例的要素时，冠词“一个(a)”、“一种(an)”、“所述(the)”和“所述(said)”旨在意指存在所述要素中的一个或多个要素。术语“包括(comprising)”、“包含(including)”和“具有(having)”旨在是包含性的并且意指可以存在除所列举要素之外的另外的要素。

如本文所使用的术语“烷基”描述了优选地在主链中含有一到八个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基的基团。所述基团可以是直链或支链或环状的并且包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

如本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤基”是指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子。

如本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳杂环”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子，并且优选地在每个环具有5或6个原子的任选地取代的芳香族基团。芳杂环基团优选地在环中具有1或2个氧原子、1或2个硫原子和/或1到4个氮原子，并且通过碳与分子的其余部分键合。示例性基团包含呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚烯基、中氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包含以下基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮、缩酮、磷酸、硝基和硫代。

如本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子，并且优选地在每个环具有5或6个原子的任选地取代的、完全饱和或不饱和、单环或双环、芳香族或非芳香族基团。杂环基团优选地在环中具有1或2个氧原子、1或2个硫原子和/或1到4个氮原子，并且通过碳或杂原子与分子的其余部分键合。示例性杂环基团包含如上所述的芳杂环。示例性取代基包含以下基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮、缩酮、磷酸、硝基和硫代。

已经详细地描述了本发明，将显而易见的是，在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。

实例

以下实例说明了本发明的各个实施例。

反应方案1

实例1：化合物3的合成

在0℃下，向Boc-D-Phe-OH 1(0.265g，1.0mmol，1.0当量)于乙腈(8.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt.H₂O(0.182g，1.1mmol，1.1当量)和EDCl(0.259g，1.1mmol，1.1当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后向所得溶液添加H-D-Phe-OMe·HCl 2(0.358g，1.1mmol，1.1当量)，逐滴添加N-甲基吗啉(0.261g，2.1mmol，2.1当量)。添加完成后，将所得混合物在室温25℃下搅拌6小时。在那时，认为反应完成，如通过TLC和HPLC监测的。然后，在减缓搅拌下，向反应中添加水(16.0mL)。形成白色产物，并且在室温下静置直到结晶完成。通过过滤收集白色固体，用水(16.0mL)洗涤，并且将滤饼在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗材料进行进一步纯化。在蒸发期望级分之后，分离产物1，白色固体，0.402g，产率＝94.4％，纯度>95％(HPLC)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.10(m,8H),7.10–6.92(m,2H),6.31(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),4.48–4.11(m,1H),3.67(s,3H),3.25–2.86(m,4H),1.40(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.5,170.9,155.4,136.6,135.7,129.5,129.3,128.8,128.7,127.2,127.1,80.3,77.5,77.2,76.8,53.4,52.4,38.4,38.1,28.3.LC-MS:[M+H]⁺＝472.2。

实例2：化合物4的合成

向二肽中间体3(0.426g，1.0mmol，1.0当量)于5mL甲醇中的溶液中添加水(10mL)。将所得溶液在0℃浴中冷却，然后一次性添加LiOH·H₂O(0.419g，1.0mmol，1.0当量)。将所得混合物温热到室温(25℃)并且在室温下搅拌4小时。反应完成，如通过TLC和HPLC所指示的。向反应混合物中逐滴添加2N HCl直到pH达到3-4，由此形成白色固体。然后将温度冷却到0℃进行进一步结晶。在一小时后，通过过滤收集固体并用水洗涤，并且然后在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体的产物4(0.40g)，其中产率为96.4％并且纯度>95％(HPLC)。LC-MS:[M+H]⁺＝413.2。

实例3：化合物7的合成

在0℃下，向保持Fmoc-D-Leu-OH 5(0.353g，1.0mmol，1.0当量)于乙腈(10.5mL)中的经冷却溶液中添加HOBt.H₂O(0.148g，1.1mmol，1.1当量)和EDCI(0.211g，1.1mmol，1.1当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟；然后向反应中添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl 6(0.326g，1.1mmol，1.1当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.212g，2.1mmol，2.1当量)。然后，将反应温热到室温并且在室温下搅拌直到HPLC分析指示反应完成。在减缓搅拌下，向反应中添加水(21.0mL)。形成固体并且将混合物搅拌另外30分钟，并且然后静置一小时。通过过滤收集固体，并用水(21.0mL)洗涤。然后将固体在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗材料进行纯化。获得呈白色固体、0.548g、91.9％产率的产物；LC-MS:[M+H]⁺＝596.3。

实例4：化合物8的合成

向在0℃冰浴中的含有二肽中间体7(0.060g，0.1mmol，1.0当量)的冷却烧瓶中添加二乙胺(0.36mL)。将所得混合物在冰浴中搅拌5分钟，然后在20-25℃下搅拌，直到HPLC指示反应完成。将反应液在30-35℃浴中在旋转蒸发器上浓缩以去除挥发物，并且然后在剧烈搅拌下向油状残余物中添加二乙醚(0.36mL)，由此形成白色固体。通过过滤收集固体，并用保持在0℃下的二乙醚(0.18mL)洗涤。将产物在真空中进一步干燥并且用于下一步反应而无需进一步纯化。产率＝53.4％，通过HPLC测定的纯度>95％。

实例5：化合物9的合成

在0℃下，向二肽中间体4(0.412g，1.0mmol，1.0当量)于DMF(8.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.148g，1.1mmol，1.1当量)和EDCI(0.211g，1.1mmol，1.1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后添加二肽中间体8(0.373g，1.1mmol，1.1当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.111g，1.1mmol，1.1当量)。将所得混合物温热到室温并且在25℃下搅拌直到通过HPLC分析认为反应完成。随后，向反应混合物中添加水(25.0mL)以进行反应，并且形成白色固体。将所得混合物静置一小时。然后，通过真空过滤收集固体，用水(25.0mL)洗涤，并且然后在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗材料进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.695g、90.6％产率、基于HPLC的纯度>95％的经纯化产物。¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ173.16,171.77,171.52,155.49,138.55,137.89,129.81,129.59,128.46,126.75,126.60,78.57,56.35,53.72,52.34,50.72,40.64,40.43,40.22,40.01,39.80,39.59,39.39,38.23,37.96,28.56,28.20,24.64,23.23,21.74.LC-MS:[M+H]⁺＝768.5。

实例6：化合物10的合成

向四肽中间体9(0.768g，0.1mmol，1.0当量)于30mL甲醇中的溶液中添加水(15mL)。将所得溶液冷却到0℃，由此形成白色固体。向经冷却混合物中添加LiOH·H₂O(0.419g，1.0mmol，1.0当量)。将所得混合物温热到室温(25℃)并在25℃下搅拌四小时。HPLC分析指示反应完成。将反应pH用2N HCl调整到pH为3-4。将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水洗涤。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.718g、95％产率的经纯化产物。LC-MS:[M+H]⁺＝754.4。

II.化合物9的线性合成

四肽中间体9的线性合成是根据以下反应方案制备的：

反应方案2

实例7：化合物11的合成

在0℃下，向二肽中间体4(0.412g，1.0mmol，1.0当量)于DMF(8.25mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.148g，1.1mmol，1.1当量)和EDCI(0.211g，1.1mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加H-D-Leu-OMe·HCl 5(1.1mmol，1.1当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.261g，2.1mmol，2.1当量)。然后将反应在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(25.0mL)；然后将反应静置一小时。通过真空过滤收集白色固体，用水(25.0mL)洗涤，并且然后在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗材料进行纯化。获得呈白色固体、0.514g、95.2％的经纯化产物。LC-MS:[M+H]⁺＝540.3。

实例8：化合物12的合成

向三肽中间体11(0.539g，1.0mmol，1.0当量)于30mL甲醇中的溶液中添加15mL水。将所得混合物冷却到0℃；向经冷却的混合物中添加LiOH·H₂O(0.539g，1.0mmol，1.0当量)。然后，将所得混合物温热到室温并在室温下搅拌四小时。在HPLC分析指示反应完成之后，将反应的pH用2M HCl调整到3-4，由此沉淀出白色固体。在通过过滤收集白色物之前，将混合物静置一小时。将所收集的白色固体在37℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行纯化。获得呈白色固体、0.506g、产率＝96.3％的经纯化产物。LC-MS:[M+H]⁺＝526.3。

实例9：化合物9的合成

在0℃下，向三肽中间体12(0.526g，1.0mmol，1.0当量)于DMF(10.5mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.148g，1.1mmol，1.1当量)和EDCI(0.211g，1.1mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl 6(0.326g，1.1mmol，1.1当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.212g，2.1mmol，2.1当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(31.5mL)，由此沉淀出白色固体。在没有搅拌下，将反应静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(31.5mL)洗涤，并且然后在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗材料进行纯化。LC-MS:[M+H]⁺＝768.5。

III.以下展示了医疗产品的肽模拟物的制备：化合物13系列

实例10：化合物13-1的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加3,4-亚甲二氧基苄胺(0.048g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.222g、产率＝94.3％的产物13A的酯。LC-MS::[M+H]⁺＝887.5。

将上面获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌溶液的同时，向经冷却的溶液中添加大约一当量的HCl甲醇溶液。认为反应完成，如通过HPLC监测的。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相洗脱来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液分两个步骤冻干为白色固体、52.7mg、产率＝30.6％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.44–7.25(m,6H),7.25–7.12(m,4H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.80–6.74(m,2H),5.90(dd,J＝5.5,1.0Hz,2H),4.60(t,J＝7.5Hz,1H),4.31(d,J＝14.9Hz,1H),4.27–4.18(m,3H),4.14(t,J＝7.3Hz,1H),3.15(d,J＝7.0Hz,2H),2.95(td,J＝7.4,4.1Hz,4H),1.87–1.57(m,4H),1.52–1.26(m,6H),0.85(dd,J＝18.5,5.7Hz,6H)..¹³C NMR(100MHz,D₂O)δ173.37,173.24,171.54,168.58,147.32,146.37,135.95,133.56,131.78,129.38,129.18,128.75,128.07,127.23,121.08,108.55,108.09,101.12,54.71,54.08,52.08,42.78,40.14,39.19,37.28,36.85,30.20,26.40,24.26,22.24,21.87,21.38.LC-MS:[M+H]⁺＝687.4。

实例11：化合物13-2的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加2-甲氧基乙-1-胺(0.024g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。将上文从柱色谱法获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加一当量的HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，34.2mg，产率＝22.6％。LC-MS:[M+H]⁺＝611.4。

实例12：化合物13-3的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加双(2-甲氧基乙基)胺(0.042g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌大约6小时，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。将上文从柱色谱法获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加大约一当量的HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，35.3mg，产率＝23.1％。LC-MS:[M+H]⁺＝669.5。

实例13：化合物13-4的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-胺(0.035g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。将上文从柱色谱法获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加大约一当量的HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，37.0mg，产率＝22.8％。LC-MS:[M+H]⁺＝655.4。

实例14：化合物13-5的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(0.048g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。将从柱色谱法分离获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液。用HPLC监测反应，直到完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，35.4mg，产率＝20.3％。LC-MS:[M+H]⁺＝699.5。

实例15：化合物13-6的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加2-(氨甲基)吡啶甲酸乙酯.HCl(0.069g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.086g，0.85mmol，3.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，并且然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶上用100:1 DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.231g、产率＝95.1％的产物13F的酯。LC-MS::[M+H]⁺＝916.5。

将从色谱法分离获得的白色固体溶解在30mL甲醇中，随后添加15mL水；将所得溶液冷却到0℃；向经冷却反应中添加LiOH.H₂O(0.964g，2.3mmol，10.0当量)。将反应温热到室温并在室温下搅拌四小时；HPLC分析指示反应完成。然后用2N HCl将反应的pH调整到3-4。沉淀出大量的白色固体；将混合物静置一小时；通过过滤收集固体并用水洗涤，并且在真空中干燥过夜。然后，将经干燥的白色固体溶解在30mL甲醇中。将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液。用HPLC监测反应，直到反应完成。在真空下去除挥发物。在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上浓缩，并且然后分两个步骤冻干为白色固体、60.3mg、产率＝34.8％。LC-MS:[M+H]⁺＝688.4。

实例16：化合物13-7的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加3-(氨甲基)吡啶甲酸甲酯2HCl(0.076g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.086g，0.85mmol，3.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.234g、产率＝96.3％的产物13G的酯。LC-MS:[M+H]⁺＝902.5。

将从色谱法分离获得的白色固体溶解在30mL甲醇中，随后添加15mL水；将所得溶液冷却到0℃；向经冷却反应中添加LiOH.H₂O(0.964g，2.3mmol，10.0当量)。将反应在室温下搅拌四小时；HPLC分析指示反应完成。然后用2N HCl将反应的pH调整到3-4。沉淀出大量的白色固体；将混合物静置一小时；通过过滤收集固体并用水洗涤，并且在真空中干燥过夜。然后，将经干燥的白色固体溶解在30mL甲醇中。将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液。用HPLC监测反应，直到反应完成。在真空下去除挥发物；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上浓缩以去除有机溶剂，并且然后分两个步骤冻干为白色固体、60.1mg、产率＝34.7％。LC-MS:[M+H]⁺＝688.4。

实例17：化合物13-8的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加4-(氨甲基)吡啶甲酸甲酯.2HCl(0.081g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.086g，0.85mmol，3.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。获得呈白色固体、0.229g、产率＝94.2％的产物13H的酯。LC-MS:[M+H]⁺＝916.5。

将从色谱法分离获得的白色固体溶解在30mL甲醇中，随后添加15mL水；将所得溶液冷却到0℃；向经冷却反应中添加LiOH.H₂O(0.964g，2.3mmol，10.0当量)。将反应在室温下搅拌四小时；HPLC分析指示反应完成。然后用2N HCl将反应的pH调整到3-4，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时；通过过滤收集固体并用水洗涤，并且在真空中干燥过夜。然后，将经干燥的白色固体溶解在30mL甲醇中。将所得溶液冷却到0℃。在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液。用HPLC监测反应，直到认为反应完成。在真空下去除挥发物。在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上浓缩以去除有机溶剂，并且然后分两个步骤冻干为白色固体、58.5mg、产率＝34.0％。LC-MS:[M+H]⁺＝688.4。

实例18：化合物13-9的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加4-(氨乙基)吡啶-2(1H)-酮.2HCl(0.051g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.086g，0.85mmol，3.2当量)。将所得混合物温热到室温并且在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。将从柱色谱法分离获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到认为反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，51.7mg，产率＝32.2％。LC-MS:[M+H]⁺＝660.4。

实例19：化合物13-10的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加4-(氨甲基)苯-1,2-二醇.2HCl(0.070g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.086g，0.85mmol，3.2当量)。将所得混合物温热到室温并且在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中逐滴添加水(12.0mL)，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1 DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化。蒸发后，获得白色固体。将从柱色谱法分离获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到认为反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为浅黄色固体，50.3mg，产率＝30.6％。LC-MS:[M+H]⁺＝675.4。

实例20：化合物13-11的合成

在0℃下，向四肽中间体10(0.200g，0.26mmol，1.0当量)于DMF(4.0mL)中的经冷却溶液中添加HOBt·H₂O(0.043g，0.32mmol，1.1当量)和EDCI(0.032g，0.32mmol，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中添加4-(氨乙基)吡啶-3-醇(0.040g，0.32mmol，1.2当量)，随后逐滴添加N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌，直到HPLC分析指示反应被认为完成。向反应中逐滴添加(12.0mL)水，由此沉淀出白色固体。将混合物静置一小时，然后通过过滤收集白色固体，用水(12.0mL)洗涤，并且在30℃下在真空中干燥过夜。在硅胶柱上用100:1 DCM/MeOH到20:1DCM/MeOH的梯度洗脱来对粗产物进行进一步纯化，从而获得白色固体。将从柱色谱法获得的白色固体溶解在10mL甲醇中；将所得溶液冷却到0℃；在搅拌下，向经冷却的溶液中添加HCl甲醇溶液；用HPLC监测反应，直到认为反应完成。然后在真空中去除溶剂；在Prep LC上用0.02％TFA水溶液/95％到20％的乙腈混合物作为流动相来对残余物进行纯化。将所收集的级分在旋转蒸发器上蒸发以去除有机溶剂，并且将剩余的水溶液冻干为白色固体，51.2mg，产率＝30.8％。LC-MS:[M+H]⁺＝660.4。

实例21：化合物13-12的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.745g，1.0mmol，1.0当量)和DMF(16mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。30分钟后，添加(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(0.262g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g,1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，并且然后温热到室温，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(44.7mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(45mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.931g、产率＝97.6％。LCMS:m/z＝955.1[M+H]⁺。

将上面获得的中间体置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(48mL)；将所得溶液在冰浴冷却10分钟；然后向反应中添加TFA(12mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物。将所得溶液在冰浴中搅拌4小时并且然后在室温下搅拌2小时。HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加甲醇(12mL)。将所得溶液蒸发到残余物中。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体，0.902g。LCMS:MS m/z＝654.9[M+H]⁺。

实例22：化合物13-13的合成

将化合物(13-12)(200mg，0.191mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；在氮气下向反应烧瓶中添加甲醇(2mL)。开始搅拌并且逐滴添加NaOH溶液(0.995mL，0.995mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)，直到实现pH为4～5。将反应混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(13-13)，38mg，LCMS m/z＝640.7[M+H]⁺。

实例23：化合物13-14的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.5g，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.112g，0.73mmol，1.1当量)和EDCI(0.140g，0.73mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-氧代哌嗪(0.073g，0.73mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.0738g，0.73mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌四小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.39g、产率＝70.3％。LCMS:m/z＝836.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.120mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体(13-13)，0.26g；LCMS:MS m/z＝636.4[M+H]⁺。

实例24：化合物13-15的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.5g，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.112g，0.73mmol，1.1当量)和EDCI(0.140g，0.73mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加1-氮杂-12-冠-4(0.1278g，0.73mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.0738g，0.73mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌四小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.39g、产率＝64.5％。LCMS:m/z＝911.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.110mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-15)，26mg，25.2％产率；LCMS:MS m/z＝711.4[M+H]⁺。

实例25：化合物13-16的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.2g，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.23mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.061g，0.40mmol，1.5当量)和EDCI(0.076g，0.4mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N',N'-二甲基-N-(4-哌啶基)草酰胺；2,2,2-三氟乙酸(0.125g，0.4mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.075g，0.74mmol，2.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌两小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.21g，LCMS:m/z＝935.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.110mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-16)，44mg，42.7％产率；LCMS:MS m/z＝735.5[M+H]⁺。

实例26：化合物13-17的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.2g，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.23mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.061g，0.40mmol，1.5当量)和EDCI(0.076g，0.4mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(4-氨基-1-哌啶基)-N,N-二甲基-2-氧代-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(0.125g，0.4mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.075g，0.74mmol，2.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌两小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.19g，LCMS:m/z＝935.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.11mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-17)，78mg，75.7％产率；LCMS:MS m/z＝735.5[M+H]⁺。

实例27：化合物13-18的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.2g，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.23mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.061g，0.40mmol，1.5当量)和EDCI(0.076g，0.4mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(E)-4-(4-氨基-1-哌啶基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸(0.130g，0.4mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.075g，0.74mmol，2.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌两小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.21g，LCMS:m/z＝948.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.105mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-18)，29mg，75.7％产率；LCMS:MS m/z＝748.4[M+H]⁺。

实例28：化合物13-19的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.5g，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.152g，0.995mmol，1.5当量)和EDCI(0.191g，0.995mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(E)-4-氧代-4-(4-哌啶基氨基)丁-2-烯酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸(0.324g，0.995mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.181g，0.995mmol，2.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌两小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.46g，LCMS:m/z＝948.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(400mg，0.422mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(8mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(5.3mL)和二氯甲烷(10.6mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-19)，300mg，75.7％产率；LCMS:MS m/z＝748.4[M+H]⁺。

实例29：化合物13-20的合成

在氮气下，向反应烧瓶中添加化合物(13-19)(300mg，0.307mmol，1当量)和甲醇(6mL)。向反应混合物中逐滴添加NaOH溶液(1.5mL，1.0M，1.5mmol，4.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝约4.5。在旋转蒸发器上去除甲醇，以形成残余物。将残余物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干，以形成呈白色固体、124mg、产率＝50％的产物(13-20)。LC-MS m/z＝734.4[M+H]⁺。

实例30：化合物13-21的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(1.0g，1.33mmol，1.0当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.305g，1.99mmol，1.5当量)和EDCI(0.381.4g，1.99mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加甘氨酸甲酯盐酸盐(0.250g，1.99mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.362g，3.58mmol，2.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌四小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(60mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(50mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体，0.92g，LCMS:m/z＝825.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(720mg，0.872mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(14.4mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(3.6mL，1.0M，3.6mmol，4.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝5～6。在旋转蒸发器上去除甲醇；将残余物用二氯甲烷(170ml×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥并在旋转蒸发器上蒸发，这提供白色固体产物(13-21)，413mg，产率＝60％。LC-MS m/z＝811.5[M+H]⁺。

实例31：化合物13-22的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.15g，0.199mmol，1.0当量)和DMF(3.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(45.7mg，0.298mmol，1.5当量)和EDCI(57.2mg，0.298mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-环丙基-N'-(4-哌啶基)草酰胺；2,2,2-三氟乙酸(80mg，0.239mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(55mg，0.537mmol，2.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4.5小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(9mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.15g，LCMS:m/z＝947.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.127mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥。将残余物溶解在水中并且然后冻干成白色固体产物(13-21)，60mg，48.6％产率；LCMS:MS m/z＝747.5[M+H]⁺。

实例32：化合物13-23的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(139mg，0.184mmol，1.0当量)和DMF(3.0mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(37.3mg，0.276mmol，1.5当量)和EDCI(55mg，0.276mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-环丙基-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(69mg，0.222mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(55mg，0.515mmol，2.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4.5小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(20mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.125g，LCMS:m/z＝933.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.129mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复两次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-23)，100mg，80.9％产率；LCMS:MS m/z＝733.4[M+H]⁺。

实例33：化合物13-24的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(500mg，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(152.2mg，0.995mmol，1.5当量)和EDCI(190.70mg，0.995mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(E)-4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁-2-烯酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸(310.6mg，0.995mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(200mg，1.98mmol，3.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.42g，LCMS:m/z＝934.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(200mg，0.214mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-24)，150mg，72.8％产率；LCMS:MSm/z＝734.4[M+H]⁺。

实例34：化合物13-25的合成

将化合物(13-23)(150mg，0.156mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(3mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.75mL，1.0M，0.75mmol，4.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后，将溶液在反相HPLC上进行纯化，将收集级分冻干，并且这提供白色固体产物(13-25)，100mg，产率＝80.9％。LC-MS m/z＝720.4[M+H]⁺。

实例35：化合物13-26的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N,N-二甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(119.07mg，0.398mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(75.1mg，0.743mmol，2.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌8小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.151g，LCMS:m/z＝921.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.109mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-26)，74mg，71.8％产率；LCMS:MSm/z＝721.4[M+H]⁺。

实例36：化合物13-27的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(119.0mg，0.398mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌8小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(20mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.191g，LCMS:m/z＝907.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.11mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-27)，86mg；LCMS:MS m/z＝707.4[M+H]⁺。

实例37：化合物13-28的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-甲基-N'-(4-哌啶基)草酰胺；2,2,2-三氟乙酸(119.0mg，0.398mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(NMM)(200mg，1.977mmol，7.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(15mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.180g，LCMS:m/z＝921.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.109mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-28)，94mg，91.2％产率；LCMS:MSm/z＝721.4[M+H]⁺。

实例38：化合物13-29的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(500mg，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(152.34mg，0.995mmol，1.5当量)和EDCI(190.7mg，0.995mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-氧代-2-(4-哌啶基氨基)乙酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸(269.0mg，0.896mmol，1.35当量)和N-甲基吗啉(NMM)(260mg，2.57mmol，3.88当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.60g，LCMS:m/z＝922.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(400mg，0.434mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(8mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(7mL)和二氯甲烷(14mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-29)，300mg；LCMS:MS m/z＝722.4[M+H]⁺。

实例39：化合物13-30的合成

将化合物(13-29)(150mg，0.158mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(3mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.75mL，1.0M，0.75mmol，4.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后，将溶液在反相HPLC上进行纯化，将收集级分冻干，并且这提供白色固体产物(13-30)，50mg，产率＝40.6％。LC-MS m/z＝708.4[M+H]⁺。

实例40：化合物13-31的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(500mg，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(152.34mg，0.995mmol，1.5当量)和EDCI(190.7mg，0.995mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-氧代-2-(4-哌啶基氨基)乙酸乙酯；2,2,2-三氟乙酸(281.3mg，0.895mmol，1.35当量)和N-甲基吗啉(NMM)(216mg，2.14mmol，3.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌8小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.51g，LCMS:m/z＝936.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(400mg，0.427mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(8mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(7mL)和二氯甲烷(14mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-31)，348mg，84.5％产率；LCMS:MS m/z＝736.4[M+H]⁺。

实例41：化合物13-32的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(4-氨基-1-哌啶基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(124.0mg，0.414mmol，1.56当量)和N-甲基吗啉(NMM)(90mg，0.89mmol，3.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.195g，LCMS:m/z＝921.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.130mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-32)，112mg，90.6％产率；LCMS:MS m/z＝721.4[M+H]⁺。

实例42：化合物13-33的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N'-(4-哌啶基)草酰胺；2,2,2-三氟乙酸(140.0mg，0.491mmol，1.85当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.175g，LCMS:m/z＝907.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.132mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-33)，109mg，88.1％产率；LCMS:MS m/z＝707.4[M+H]⁺。

实例43：化合物13-34的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氧代-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(120.0mg，0.421mmol，1.59当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.183g，LCMS:m/z＝907.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.132mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-34)，89mg，72.0％产率；LCMS:MS m/z＝707.4[M+H]⁺。

实例44：化合物13-35的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-乙基-N'-(4-哌啶基)草酰胺；2,2,2-三氟乙酸(123.7mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(126mg，1.245mmol，4.6当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.150g，LCMS:m/z＝935.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.107mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.0mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-35)，50mg，48.6％产率；LCMS:MS m/z＝735.5[M+H]⁺。

实例45：化合物13-36的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(4-氨基-1-哌啶基)-N-乙基-2-氧代-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(123.7mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(126mg，1.245mmol，4.6当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、100mg，LCMS:m/z＝935.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(35mg，0.036mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(0.7mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(0.7mL)和二氯甲烷(1.4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(7mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(7mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-36)，29mg；LCMS:MS m/z＝735.5[M+H]⁺。

实例46：化合物13-37的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(4-氨基-1-哌啶基)-N-环丙基-2-氧代-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(129.4mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.110g，LCMS:m/z＝947.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.106mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌3小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后将残余物溶解在水中，并且然后冻干成白色固体产物(13-37)，50mg；LCMS:MS m/z＝747.5[M+H]⁺。

实例47：化合物13-38的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-[(1S)-1-氨基甲酰基-3-氧代-3-(4-哌啶基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(125.5mg，0.399mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.217g，LCMS:m/z＝1050.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.095mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌3小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-38)，50mg；LCMS:MS m/z＝750.5[M+H]⁺。

实例48：化合物13-39的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(500mg，0.663mmol，1.0当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(152.34mg，0.995mmol，1.5当量)和EDCI(190.7mg，0.995mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(4-哌啶基氨基)丙酸乙酯(330.0mg，1.002mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(234mg，2.32mmol，3.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(30mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.537g，LCMS:m/z＝1065.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(400mg，0.375mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(8mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(7mL)和二氯甲烷(14mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌3小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-39)，232mg；LCMS:MS m/z＝765.5[M+H]⁺。

实例49：化合物13-40的合成

将化合物(13-39)(100mg，0.090mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.5mL，1.0M，0.5mmol，5.6当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后，将溶液在反相HPLC上进行纯化，将收集级分冻干，并且这提供白色固体产物(13-40)，35mg，LC-MS m/z＝737.4[M+H]⁺。

实例50：化合物13-41的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-[(1S)-1-氨基甲酰基-4-氧代-4-(4-哌啶基氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(131.0mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.190g，LCMS:m/z＝1064.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.094mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌3小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-41)，69mg；LCMS:MS m/z＝764.5[M+H]⁺。

实例51：化合物13-42的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-[(1S)-3-氨基-3-氧代-1-(4-哌啶基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(125.0mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(100mg，0.988mmol，3.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.215g，LCMS:m/z＝1050.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(150mg，0.143mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3mL)和二氯甲烷(6mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(15mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-42)，144mg；LCMS:MS m/z＝750.5[M+H]⁺。

实例52：化合物13-43的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.265mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(60.94mg，0.398mmol，1.5当量)和EDCI(76.28mg，0.398mmol，1.5当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-乙基-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(119.1mg，0.398mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(NMM)(72mg，0.663mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.197g，LCMS:m/z＝921.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.109mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-43)，75mg；LCMS:MS m/z＝721.4[M+H]⁺。

实例53：化合物13-44的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(200mg，0.260mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(40mg，0.312mmol，1.2当量)和EDCI(60mg，0.312mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(2S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(90mg，0.312mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(32mg，0.312mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.231g，LCMS:m/z＝1024.63[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，0.10mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-44)，73mg；LCMS:MS m/z＝668.4[M+H]⁺。

实例54：化合物13-45的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(1.15g，1.53mmol，1.0当量)和DMF(24mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(280mg，1.84mmol，1.2当量)和EDCI(350mg，1.84mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(氨甲基)-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮(210mg，1.84mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(180mg，1.84mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(69mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(85mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、1.12g，LCMS:m/z＝850.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(750mg，0.89mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(15mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(15mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(75mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(75mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(75mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-45)，505mg；LCMS:MS m/z＝650.4[M+H]⁺。

实例55：化合物13-46的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.27g，0.358mmol，1.0当量)和DMF(6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(66mg，0.43mmol，1.2当量)和EDCI(82mg，0.43mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(66mg，0.43mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(43mg，0.43mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(16.2mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(20mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.271g，LCMS:m/z＝891.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(130mg，0.15mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.6mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.6mL)和二氯甲烷(5.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(13mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(13mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(13mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-46)，160mg；LCMS:MS m/z＝650.4[M+H]⁺。

实例56：化合物13-47的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(1.14g，1.51mmol，1.0当量)和DMF(25mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.28mg，1.81mmol，1.2当量)和EDCI(350mg，1.81mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加哌嗪-1-羧酸乙酯(290mg，1.81mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(180mg，1.81mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(68mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(85mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、1.15g，LCMS:m/z＝894.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(120mg，0.131mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.4mL)和二氯甲烷(4.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(12mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(12mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(12mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-47)，100mg；LCMS:MS m/z＝694.4[M+H]⁺。

实例57：化合物13-48的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(1.14g，1.51mmol，1.0当量)和DMF(25mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(170mg，1.13mmol，1.2当量)和EDCI(220mg，1.13mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺(190mg，1.13mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(110mg，1.13mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(69mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(85mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.735g，LCMS:m/z＝905.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(510mg，0.56mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10.2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.6mL)和二氯甲烷(5.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(13mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(13mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(13mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-48)，441mg；LCMS:MS m/z＝705.4[M+H]⁺。

实例58：化合物13-49的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.3g，0.4mmol，1.0当量)和DMF(6.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(74mg，0.48mmol，1.2当量)和EDCI(92mg，0.48mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-(4-哌啶基)-N-丙基-氨基甲酸甲酯(96mg，0.48mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(48mg，0.48mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(18mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(22mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.328g，LCMS:m/z＝921.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(180mg，0.19mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.6mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.6mL)和二氯甲烷(7.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(18mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(18mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(18mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-49)，149mg；LCMS:MS m/z＝705.4[M+H]⁺。

实例59：化合物13-50的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.38g，0.51mmol，1.0当量)和DMF(8.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(74mg，0.61mmol，1.2当量)和EDCI(120mg，0.61mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(120mg，0.61mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(61mg，0.61mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(23mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(24mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.423g，LCMS:m/z＝931.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(98mg，0.105mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.6mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.6mL)和二氯甲烷(7.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(18mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(18mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(18mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-50)，88mg；LCMS:MS m/z＝731.4[M+H]⁺。

实例60：化合物13-51的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.95g，1.06mmol，1.0当量)和DMF(21mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(190mg，1.27mmol，1.2当量)和EDCI(240mg，1.27mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(2-氨基乙氧基)乙醇(130mg，1.27mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(130mg，1.27mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(57mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(71mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.762g，LCMS:m/z＝841.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(130mg，0.16mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.6mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.6mL)和二氯甲烷(7.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(18mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(18mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(18mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-51)，89mg；LCMS:MS m/z＝641.4[M+H]⁺。

实例61：化合物13-52的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.58g，0.77mmol，1.0当量)和DMF(13mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(140mg，0.924mmol，1.2当量)和EDCI(180mg，0.924mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙醇(140mg，0.924mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(93mg，0.924mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(35mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(46mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.597g，LCMS:m/z＝885.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(150mg，0.17mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.0mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.0mL)和二氯甲烷(6.0mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(15mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-52)，100mg；LCMS:MS m/z＝685.4[M+H]⁺。

实例62：化合物13-53的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.54g，0.71mmol，1.0当量)和DMF(11.7mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(130mg，0.852mmol，1.2当量)和EDCI(160mg，0.852mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加吡啶-4-基甲胺(92mg，0.852mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(86mg，0.852mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(32mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(41mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.537g，LCMS:m/z＝844.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(410mg，0.48mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.0mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.0mL)和二氯甲烷(6.0mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(15mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(15mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-53)，368mg；LCMS:MS m/z＝644.4[M+H]⁺。

实例63：化合物13-54的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.44g，0.58mmol，1.0当量)和DMF(9.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(110mg，0.70mmol，1.2当量)和EDCI(130mg，0.70mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(Z)-N'-氨基甲酰基-N-(4-哌啶基)丁-2-烯二酰胺(170mg，0.70mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(71mg，0.70mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(26mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(34mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.50g，LCMS:m/z＝976.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(310mg，0.32mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(6.2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(6.2mL)和二氯甲烷(12.4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(31mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(31mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(31mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-54)，278mg；LCMS:MS m/z＝776.4[M+H]⁺。

实例64：化合物13-55的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.29g，0.386mmol，1.0当量)和DMF(6.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(71mg，0.463mmol，1.2当量)和EDCI(89mg，0.463mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-(4-哌啶基)-2-脲基-乙酰胺(93mg，0.463mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(47mg，0.463mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(17mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(22mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.314g，LCMS:m/z＝936.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(19mg，0.02mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(0.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(0.4mL)和二氯甲烷(0.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(1.9mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(1.9mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(1.9mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-55)，17mg；LCMS:MS m/z＝736.4[M+H]⁺。

实例65：化合物13-56的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.22g，0.288mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(53mg，0.345mmol，1.2当量)和EDCI(66mg，0.345mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(2S)-2-乙酰氨基-N-(4-哌啶基)戊二酰胺(93mg，0.345mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(35mg，0.345mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.257g，LCMS:m/z＝1006.6[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(110mg，0.105mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.2mL)和二氯甲烷(4.4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(11mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(11mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(11mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-56)，94mg；LCMS:MS m/z＝806.5[M+H]⁺。

实例66：化合物13-57的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.23g，0.303mmol，1.0当量)和DMF(5.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(56mg，0.364mmol，1.2当量)和EDCI(70mg，0.364mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N'-(4-哌啶基)草酰胺(62mg，0.364mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(37mg，0.364mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(15mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(17mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.239g，LCMS:m/z＝907.5[M+H]⁺。

将上文获得的中间体(67mg，0.074mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(1.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(1.4mL)和二氯甲烷(2.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(6.7mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(6.7mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(6.7mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-57)，60mg；LCMS:MS m/z＝707.4[M+H]⁺。

实例67：化合物13-58的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.20g，0.260mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(48mg，0.312mmol，1.2当量)和EDCI(60mg，0.312mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(45mg，0.312mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(32mg，0.312mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(15mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.201g，LCMS:m/z＝879.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(140mg，0.158mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2.8mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2.8mL)和二氯甲烷(5.6mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(14mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(14mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(14mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-58)，123mg；LCMS:MS m/z＝679.4[M+H]⁺。

实例68：化合物13-59的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.22g，0.290mmol，1.0当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(53mg，0.348mmol，1.2当量)和EDCI(67mg，0.348mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(55mg，0.348mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(35mg，0.348mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(12mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.217g，LCMS:m/z＝893.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(70mg，0.078mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(1.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(1.4mL)和二氯甲烷(2.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(7mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(7mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(7.0mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-59)，62.5mg；LCMS:MS m/z＝693.4[M+H]⁺。

实例69：化合物13-60的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.32g，0.42mmol，1.0当量)和DMF(6.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(77mg，0.50mmol，1.2当量)和EDCI(96mg，0.50mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加1-甲基-3(4-哌啶基)脲(78mg，0.50mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(51mg，0.50mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(19mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(24mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.327g，LCMS:m/z＝893.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(250mg，0.276mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(5mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(25mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(25mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(25mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-60)，219mg；LCMS:MS m/z＝693.4[M+H]⁺。

实例70：化合物13-61的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.36g，0.48mmol，1.0当量)和DMF(7.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(89mg，0.58mmol，1.2当量)和EDCI(110mg，0.58mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-氨基-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺(91mg，0.58mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(59mg，0.58mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(22mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(25mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.379g，LCMS:m/z＝893.5[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(180mg，0.203mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(3.6mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(3.6mL)和二氯甲烷(7.2mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(18mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(18mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(18mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-61)，167mg；LCMS:MS m/z＝693.4[M+H]⁺。

实例71：化合物13-62的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.754g，1.0mmol，1.0当量)和DMF(15.8mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(230mg，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(262mg，1.2mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(121mg，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(45mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(55mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.946g，LCMS:m/z＝981.2[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(980mg，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(48mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(12mL)和二氯甲烷(24mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。然后，向残余物中添加甲醇(12mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将残余物溶解在水中；将所得混合物冻干成白色固体产物(13-62)，953mg；LCMS:MS m/z＝680.8[M+H]⁺。

实例72：化合物13-63的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.754g，1.0mmol，1.0当量)和DMF(15.8mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(230mg，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(137mg，1.2mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(121mg，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(45mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(55mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.837g，LCMS:m/z＝851.3[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(460mg，0.46mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(1.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(1.4mL)和二氯甲烷(2.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(7mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(7mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(7mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-63)，265mg；LCMS:MS m/z＝650.4[M+H]⁺。

实例73：化合物13-64的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.754g，1.0mmol，1.0当量)和DMF(15.8mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(230mg，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-乙基哌嗪-1-甲酰胺(262mg，1.2mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(121mg，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(45mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(55mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥；这产生白色固体，0.881g，LCMS:m/z＝894.1[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(470mg，0.53mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(9.4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(9.4mL)和二氯甲烷(18.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌4小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(47mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(47mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(47mL)，以形成白色悬浮液；将混合物在旋转蒸发器上蒸发，并且这提供白色固体产物(13-64)，413mg；LCMS:MS m/z＝693.4[M+H]⁺。

实例74：化合物13-65的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(0.754g，1.0mmol，1.0当量)和DMF(15.8mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(230mg，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(157mg，1.2mmol，1.20当量)和N-甲基吗啉(NMM)(121mg，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(45mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(55mL×4)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体是白色固体、0.854g，LCMS:m/z＝868.2[M+H]⁺。

将上面获得的中间体(100mg，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌2小时；HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在旋转蒸发器上再次蒸发到残余物。将二氯甲烷溶解/蒸发重复三次。然后，将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解和蒸发重复两次，然后向残余物中添加乙醚(10mL)，以形成白色悬浮液；将所得混合物冻干成白色固体产物(13-65)，64mg；LCMS:MS m/z＝667.4[M+H]⁺。

IV.以下展示了医疗产品的肽模拟物的制备：化合物22、23、28、29

反应方案3

实例75：化合物15的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(10g，24.2mmol，1.0当量)和DMF(212mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(3.69g，26.7mmol，1.2当量)和EDCI(4.79g，26.7mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加乙基脯氨酸盐酸盐(14)(4.79g，26.7mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(5.15g，50.9mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(600mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(400mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体中间体(15)是白色固体、12.41g，LCMS:m/z＝538.7[M+H]⁺。

实例76：化合物16的合成

将化合物(15)(10g，18.6mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.7当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。向混合物中添加水(400mL)；通过过滤收集沉淀物，并用水(270mL×3)洗涤。将湿滤饼在真空(30℃)中干燥，并且这提供白色固体(16)、9.23g。LC-MS m/z＝510.6[M+H]⁺。

实例77：化合物19的合成

反应方案4

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加N-Fmoc-N-Pbf-D-精氨酸(18)(5g，19.4mmol，1.0当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.88g，22.3mmol，1.1当量)和EDCI(4.08g，21.3mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-N-Boc-哌啶-4-羧酸甲酯(17)(5.50g，21.3mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(4.11g，40.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(19)是白色固体、15.11g，LCMS:m/z＝890.1[M+H]⁺。

实例78：化合物20的合成

向反应烧瓶中添加化合物(19)(12g，13.50mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(120mL)。将混合物在冰浴中冷却到0℃。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(60mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并用乙醚(60mL)洗涤。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(20)、8.52g。LC-MS m/z＝688.1[M+H]⁺。

实例79：化合物21的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(16)(5g，9.81mmol，1.0当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.46g，10.79mmol，1.1当量)和EDCI(2.07g，10.79mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(20)(7.19g，10.79mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(2.08g，20.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并且然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(21)是白色固体、10.34g，LCMS:m/z＝1159.3[M+H]⁺。

实例80：肽产物22的合成

将上面获得的中间体(21)(5.0g，4.23mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化，以提供白色固体化合物(22)、3.89g，LCMS:MS m/z＝706.4[M+H]⁺。

实例81：化合物23的合成

将化合物(22)(1g，0.954mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(20mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(5mL，1.0M，5mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。将反应混合物在反相HPLC上进行进一步纯化并且提供白色化合物(23)、559mg；LC-MS m/z＝765.8[M+H]⁺。

VI.证明化合物28、29的合成

反应方案5

实例82：化合物25的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加N-Fmoc-N-Pbf-D-精氨酸(18)(5g，20.4mmol，1.0当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(3.04g，22.5mmol，1.1当量)和EDCI(4.32g，22.5mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-N-Boc-吡咯-3-羧酸甲酯(24)(14.61g，22.5mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(4.35g，43.0mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(25)是白色固体、15.89g，LCMS:m/z＝876.4[M+H]⁺。

实例83：化合物26的合成

向反应烧瓶中添加化合物(25)(12g，13.50mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(120mL)。将混合物在冰浴中冷却到0℃。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(60mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并用乙醚(60mL)洗涤。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(26)、8.14g。LC-MS m/z＝653.3[M+H]⁺。

实例84：化合物27的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(16)(5g，9.81mmol，1.0当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.46g，10.79mmol，1.1当量)和EDCI(2.07g，10.79mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(26)(6.40g，10.79mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(2.08g，20.6mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(27)是白色固体、10.11g，LCMS:m/z＝1145.3[M+H]⁺。

实例85：化合物28的合成

将上面获得的中间体(27)(5.0g，4.37mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷去溶剂化/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇去溶剂化/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(28)、4.20g，LCMS:MS m/z＝692.4[M+H]⁺。

实例86：化合物29的合成

将化合物(28)(1g，0.967mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(20mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(5mL，1.0M，5mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。然后将混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干成白色固体化合物(29)，613mg；LC-MS m/z＝678.4[M+H]⁺。

V.以下展示了医疗产品的肽模拟物的制备：化合物35、40、45、50、55、60

反应方案6

实例87：化合物32的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1.0当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加乙醇(31)(790.9mg，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(32)是白色固体、5.11g，LCMS:m/z＝349.4[M+H]⁺。

实例88：化合物33的合成

向反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(32)(5.0g，14.5mmol)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(33)，3.55g。LCMS:m/z＝259.3[M+H]⁺。

实例89：化合物34的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(33)(1.88g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(34)是白色固体、5.45g，LCMS:m/z＝995.4[M+H]⁺。

实例90：化合物35的合成

将中间体(34)(1.0g，1.01mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(35)、852mg，LCMS:MS m/z＝694.4[M+H]⁺。

反应方案7

实例91：化合物37的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加环丙醇(36)(998.9mg，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(37)是白色固体、5.15g，LCMS:m/z＝361.4[M+H]⁺。

实例92：化合物38的合成

向反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(37)(5.0g，13.8mmol，1.0当量)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(38)，3.01g。LCMS:m/z＝271.3[M+H]⁺。

实例93：化合物39的合成的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(38)(1.97g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(39)是白色固体、4.90g，LCMS:m/z＝1007.1[M+H]⁺。

实例94：化合物40的合成

将中间体(39)(1.0g，0.99mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(40)、890mg，LCMS:MS m/z＝706.4[M+H]⁺。

反应方案8

实例95：化合物42的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-甲氧基乙醇(41)(1.31g，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(42)是白色固体、5.65g，LCMS:m/z＝379.4[M+H]⁺。

实例96：化合物43的合成

向反应烧瓶中添加化合物(42)(5.0，13.2mmol，1.0当量)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后，用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(43)，3.56g。LCMS:m/z＝289.3[M+H]⁺。

实例97：化合物44的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(43)(2.1g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(44)是白色固体、5.11g，LCMS:m/z＝1024.6[M+H]⁺。

实例98：化合物45的合成

将中间体(44)(1.0g，0.99mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(45)、931mg，LCMS:MS m/z＝724.4[M+H]⁺。

反应方案9

实例99：化合物47的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加2-苄氧基乙醇(46)(2.62g，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(47)是白色固体、6.22g，LCMS:m/z＝455.7[M+H]⁺。

实例100：化合物48的合成

向反应烧瓶中添加化合物(47)(5.0g，11.0mmol，1.0当量)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(48)，2.50g。LCMS:m/z＝275.2[M+H]⁺。

实例101：化合物49的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(48)(2.0g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(49)是白色固体、6.0g，LCMS:m/z＝1011.2[M+H]⁺。

实例102：化合物50的合成

将中间体(49)(1.0g，0.99mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(50)、879mg，LCMS:MS m/z＝710.4[M+H]⁺。

反应方案10

实例103：化合物52的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(51)(2.77g，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(52)是白色固体、6.07g，LCMS:m/z＝464.3[M+H]⁺。

实例104：化合物53的合成

向反应烧瓶中添加化合物(52)(5.0g，10.8mmol，1.0当量)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(53)，3.50g。LCMS:m/z＝374.2[M+H]⁺。

实例105：化合物54的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(53)(2.72g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(54)是白色固体、6.09g，LCMS:m/z＝1110.05[M+H]⁺。

实例106：化合物55的合成

将中间体(54)(1.0g，0.90mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(55)、900mg，LCMS:MS m/z＝709.4[M+H]⁺。

反应方案11

实例107：化合物56的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加1-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸(30)(5g，15.6mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.32g，17.2mmol，1.1当量)和EDCI(3.29g，17.2mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(56)(3.01g，17.2mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.31g，32.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(57)是白色固体、6.59g，LCMS:m/z＝478.3[M+H]⁺。

实例108：化合物58的合成

向反应烧瓶中添加化合物(57)(5.0g，10.5mmol，1.0当量)和甲醇(12.6mL)。用氮气置换反应气氛，然后向反应中添加Pd/C(5g)。然后用氢气置换反应气氛；将反应在室温下搅拌直到反应完成。将反应过滤，并且将残余物用甲醇(12.6mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且提供黄色油(58)，3.59g。LCMS:m/z＝388.3[M+H]⁺。

实例109：化合物59的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(58)(2.82g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(59)是白色固体、6.33g，LCMS:m/z＝1123.7[M+H]⁺。

实例110：化合物60的合成

将中间体(59)(1.0g，0.89mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(60)、864mg，LCMS:MS m/z＝723.5[M+H]⁺。

VI.以下展示了医疗产品的肽模拟物的制备：化合物64

反应方案12

实例111：化合物61的合成

向反应烧瓶中添加化合物(7)(596mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(6mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(8.3mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(61)、0.172g。LC-MS m/z＝342.3[M+H]⁺。

实例112：化合物62的合成

将中间体(61)(5.0g，14.6mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(50mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(50mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(50mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(50mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在硅胶柱上进行纯化并且将所收集的级分蒸发成白色固体化合物(62)、4.11g，LCMS:MS m/z＝356.4[M+H]⁺。

实例113：化合物63的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(5g，6.63mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.12g，7.29mmol，1.1当量)和EDCI(1.40g，7.29mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(62)(2.59g，7.29mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.41g，13.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应溶液逐滴添加到水(300mL)中。添加完成后，停止搅拌并且形成沉淀物。将反应混合物静置一小时。通过过滤收集沉淀物，用水(200mL×3)洗涤，并且然后在真空(30℃)下干燥。经分离的固体化合物(63)是白色固体、5.98g，LCMS:m/z＝978.8[M+H]⁺。

实例114：化合物64的合成

将中间体(63)(1.0g，1.02mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将二氯甲烷溶解/浓缩重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；将甲醇溶解/浓缩重复三次；将残余物在反相HPLC上进行纯化并且将所收集的级分冻干，以提供白色固体化合物(64)、904mg，LCMS:MS m/z＝778.2[M+H]⁺。

VII.以下展示了医疗产品66、67的肽模拟物的制备

反应方案13

实例115：化合物65的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(13-21)(368g，0.45mmol，1当量)和DMF(9mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(83mg，0.5mmol，1.1当量)和EDCI(104mg，0.54mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(140mg，0.5mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(55mg，0.5mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(8mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(18mL)中。在搅拌15分钟后，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(3×7mL)、5％NaHCO3(7mL×3)和盐水(7ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(65)，0.375g，LCMS:m/z＝1052.3[M+H]⁺。

实例116：化合物66的合成

将中间体(65)(0.315g，0.3mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(5mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(4.2mL)；形成大量沉淀物；静置30分钟后，通过过滤收集固体；将固体在真空中进一步干燥；这产生白色固体化合物(66)，233mg，LCMS:MS m/z＝751.4[M+H]⁺。

实例117：化合物67的合成

将化合物(66)(0.15g，0.20mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(3.6mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.22mL，1.0M，0.22mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～3。将反应混合物浓缩；将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取；将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥；浓缩经干燥的有机萃取物提供了白色化合物(67)，100mg；LC-MSm/z＝737.4[M+H]⁺。

VIII.以下展示了医疗产品70、71的肽模拟物的制备

反应方案14

实例118：化合物69的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(10)(754mg，1.0mmol，1当量)和DMF(16.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(230mg，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(3-(叔丁氧基羰基)脲基)哌啶-4-羧酸甲酯(68)(363mg，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(121mg，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(45mL)中；形成沉淀；将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(45mL×4)洗涤。将固体在真空(30℃)中干燥，并且这提供白色固体(69)、0.938g，LCMS:m/z＝737.9[M+H]⁺。

实例119：化合物70的合成

将中间体(69)(1.04g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(48mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(12mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加甲醇(12mL)，并且将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发到干燥；向残余物中添加水；将所得溶液冻干成白色固体化合物(70)、953mg，LCMS:MS m/z＝680.8[M+H]⁺。

实例120：化合物71的合成

将化合物(70)(0.2g，0.191mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(4mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.0mL，1.0M，1mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将反应混合物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干成白色化合物(71)，52mg；LC-MS m/z＝705.2[M+H]⁺。

IX.以下展示了医疗产品79、80、82、83的肽模拟物的制备

反应方案15

实例121：化合物73的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(3.0g，7.3mmol，1当量)和DMF(65mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.35g，8.8mmol，1.1当量)和EDCI(1.69g，8.8mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(R)-2-氨基己酸甲酯盐酸盐(72)(1.6g，8.8mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.8g，19.6mmol，2.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(60mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(60mL)中；形成大量固体；通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(3×60mL)、5％NaHCO3(60mL×3)和盐水(60ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(73)，2.64g，LCMS:m/z＝540.6[M+H]⁺。

实例122：化合物74的合成

将化合物(73)(2.0g，3.7mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(50mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(4.1mL，1.0M，4.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将反应溶液浓缩；将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取；将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥；浓缩经干燥的有机萃取物提供了白色固体(74)，1.68g；LC-MS m/z＝526.7[M+H]⁺。

实例123：化合物76的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(74)(1.0g，1.9mmol，1当量)和DMF(20mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.242g，1.6mmol，1.2当量)和EDCI(0.307g，1.6mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(R)-2-氨基-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-5-基)丙酸乙酯(75)(0.162g，1.6mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.232mg，2.3mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(60mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(60mL)中。添加完成后，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(20mL×3)、5％NaHCO3(20mL×3)和盐水(20ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(76)，0.79g，LCMS:m/z＝818.99[M+H]⁺。

实例124：化合物77的合成

将化合物(76)(0.5g，0.6mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(12.7mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.66mL，1.0M，0.66mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将所得溶液浓缩；将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取；将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥；浓缩经干燥的有机萃取物提供了白色固体(77)，0.35g；LC-MS m/z＝800.9[M+H]⁺。

实例125：化合物78的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(77)(300mg，0.4mmol，1当量)和DMF(6.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(71mg，0.46mmol，1.2当量)和EDCI(88mg，0.46mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(98mg，0.38mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(47mg，0.46mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(6mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(6mL)中。添加完成后，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(6mL×3)、5％NaHCO3(6mL×3)和盐水(6ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(78)，0.249g，LCMS:m/z＝1031.23[M+H]⁺。

实例126：化合物79的合成

将中间体(78)(0.2g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(79)，137mg，LCMS:MS m/z＝730.9[M+H]⁺。

实例127：化合物80的合成

将化合物(79)(80mg，0.08mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.088mL，1.0M，0.088mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将所得溶液在反相HPLC上进行分离；将所收集的级分冻干成白色固体(80)，10mg；LC-MS m/z＝716.4[M+H]⁺。

实例128：化合物81的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(80)(300mg，0.4mmol，1当量)和DMF(6.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(71mg，0.46mmol，1.2当量)和EDCI(88mg，0.46mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(93mg，0.38mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(47mg，0.46mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(6mL)；在搅拌下，将溶液添加到5％KHSO4·H2O(6mL)中；形成大量固体，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(6mL×3)、5％NaHCO₃(6mL×3)和盐水(6ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(81)，0.234g，LCMS:m/z＝1017.2[M+H]⁺。

实例129：化合物82的合成

将中间体(81)(0.2g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(82)，67mg，LCMS:MS m/z＝817.0[M+H]⁺。

实例130：化合物83的合成

将化合物(82)(50mg，0.06mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(1.3mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.077mL，1.0M，0.077mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液在反相HPLC上进行分离；将所收集的级分冻干成白色固体(83)，10mg；LC-MS m/z＝803.0[M+H]⁺。

VIIII.以下展示了医疗产品89、90、92、93的肽模拟物的制备

反应方案16

实例131：化合物84的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(5.0g，12.1mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.22g，14.5mmol，1.2当量)和EDCI(2.78g，14.5mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加D-脯氨酸乙酯(14)(2.07g，14.5mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.46g，14.5mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(106mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(106mL)中；形成大量固体；通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO4·H2O(3×60mL)、5％NaHCO3(60mL×3)和盐水(60ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(84)，6.01g，LCMS:m/z＝538.7[M+H]⁺。

实例132：化合物85的合成

将化合物(84)(2.0g，3.7mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(40mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(4.1mL，1.0M，4.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将所得溶液浓缩；将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取；将有机萃取物经无水硫酸钠干燥；将经干燥的有机萃取物在旋转蒸发器上浓缩；这产生白色固体(85)，1.52g；LC-MSm/z＝510.6[M+H]⁺。

实例133：化合物86的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(85)(2.0g，3.9mmol，1当量)和DMF(42.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.72g，4.7mmol，1.2当量)和EDCI(0.90g，4.7mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N⁶-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸甲酯(6)(1.22g g，4.7mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.48g，4.7mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(40mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO₄·H₂O(40mL)中。添加完成后，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO₄·H₂O(3×40mL)、5％NaHCO₃(40mL×3)和盐水(40ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(86)，1.4g，LCMS:m/z＝752.9[M+H]⁺。

实例134：化合物87的合成

将化合物(86)(1.0g，1.3mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(25.2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.4mL，1.0M，1.4mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取；将有机萃取物经无水硫酸钠干燥；浓缩经干燥的有机萃取物提供了白色固体(87)，0.8g；LC-MS m/z＝738.9[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例135：化合物88的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(87)(0.738g，1.0mmol，1当量)和DMF(16.1mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(0.310g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(45mL)中；形成沉淀；将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(55mL×4)洗涤。将固体在真空(30℃)中干燥，这产生白色固体(88)，0.6g，LCMS:m/z＝979.2[M+H]⁺。

实例136：化合物89的合成

将中间体(88)(0.2g，0.2mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(89)，30mg，LCMS:MS m/z＝678.9[M+H]⁺。

实例137：化合物90的合成

将化合物(89)(110mg，0.1mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2.5mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.11mL，1.0M，0.11mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(90)，50mg；LC-MS m/z＝664.8[M+H]⁺。

实例138：化合物91的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(87)(0.738g，1.0mmol，1当量)和DMF(16.1mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(184mg，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(0.293g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(45mL)中；形成沉淀；将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(55mL×4)洗涤。将固体在真空(30℃)中干燥，这产生白色固体(91)，0.6g，LCMS:m/z＝964.2[M+H]⁺。

实例139：化合物92的合成

将中间体(91)(0.193g，0.2mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。在0℃下搅拌所得溶液4小时,然后在室温下直至HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(92)，150mg，LCMS:MS m/z＝664.8[M+H]⁺。

实例140：化合物93的合成

将化合物(92)(100mg，0.1mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2.5mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.11mL，1.0M，0.11mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干成白色固体(93)，50mg；LC-MS m/z＝650.4[M+H]⁺。

X.以下展示了医疗产品100、101、103、104、112、118、119、126、127、133、134的肽模拟物的制备

反应方案17

实例141：化合物95的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(5.0g，12.1mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.22g，14.5mmol，1.2当量)和EDCI(2.78g，14.5mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(94)(1.17g，14.5mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.46g，14.5mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。向反应中添加二氯甲烷(106mL)；在搅拌下，将所得溶液添加到5％KHSO4·H2O(106mL)中。添加完成后，通过过滤分离固体；将有机滤液用5％KHSO₄·H₂O(3×60mL)、5％NaHCO₃(60mL×3)和盐水(60ml×3)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂过滤并且将滤液在真空中浓缩，这产生固体(95)，6.01g，LCMS:m/z＝540.3[M+H]⁺。

实例142：化合物96的合成

将化合物(95)(1.00g，1.86mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(25.3mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(2.04mL，1.0M，2.04mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(96)，0.80；LC-MS m/z＝525.7[M+H]⁺。

实例143：化合物97的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(96)(2.6g，5.0mmol，1当量)和DMF(56mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.918g，6.0mmol，1.2当量)和EDCI(1.15g，6.0mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸甲酯(6)(1.56g，6.0mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.606g，6.0mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(156mL)中；形成大量沉淀物；收集固体，并用水(55mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(97)，2.5g；LCMS:m/z＝769.0[M+H]⁺。

实例144：化合物98的合成

将化合物(97)(0.768g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(16.1mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.1mL，1.0M，1.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。将所得溶液浓缩，并且将水相用二氯甲烷(17mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩，以提供白色固体(98)，0.5g；LC-MS m/z＝754.8[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例145：化合物99的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(98)(0.745g，1.0mmol，1当量)和DMF(16.1mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(0.31g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(45mL)中；形成大量沉淀物；静置30分钟后，收集固体，并用水(55mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(99)，0.5g；LCMS:m/z＝995.2[M+H]⁺。

实例146：化合物100的合成

将化合物(99)(0.199g，0.2mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(100)，150mg，LCMS:MS m/z＝694.8[M+H]⁺。

实例147：化合物101的合成

将化合物(100)(0.104g，0.1mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.11mL，1.0M，0.11mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(101)，50mg；LC-MS m/z＝680.9[M+H]⁺。

实例148：化合物102的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(98)(0.745g，1.0mmol，1当量)和DMF(16mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(0.29g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(45mL)中；形成大量沉淀物；收集固体，并用水(56mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(102)，0.5g；LCMS:m/z＝981.2[M+H]⁺。

实例149：化合物103的合成

将化合物(102)(0.196g，0.2mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.2mL)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(2mL)；将所得悬浮液静置30分钟；通过过滤收集固体，并在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(103)，150mg，LCMS:MS m/z＝680.8[M+H]⁺。

实例150：化合物104的合成

将化合物(103)(0.102g，0.1mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2.5mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.11mL，1.0M，0.11mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干成白色固体(104)，50mg；LC-MS m/z＝666.8[M+H]⁺。

X1.以下展示了医疗产品112、118、119、126、127、133、134的肽模拟物的制备

实例151：化合物106的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(105)(469mg，1.0mmol，1当量)和DMF(9.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(0.31g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(28mL)中；形成大量沉淀物；收集固体，并用水(35mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(106)，0.682g；LCMS:m/z＝709.2[M+H]⁺。

实例152：化合物107的合成

向反应烧瓶中添加化合物(106)(709mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(5.3mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(7mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(107)，0.372g。LC-MS m/z＝487.9[M+H]⁺。

实例153：化合物108的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(2R)-3-环丙基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(108)(351mg，1.0mmol，1当量)和DMF(7.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(107)(0.584g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(21mL)中；形成大量沉淀物；收集固体，并用水(21mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(109)，0.768g；LCMS:m/z＝821.6[M+H]⁺。

实例154：化合物110的合成

向反应烧瓶中添加化合物(109)(709mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(5.4mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(7mL)，形成沉淀物。沉淀在静置过滤30分钟后收集。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(110)，0.325g。LC-MS m/z＝598.3[M+H]⁺。

实例155：化合物111的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(0.412g，1.0mmol，1当量)和DMF(8.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(110)(0.717g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(42mL)中；形成大量沉淀物；收集固体，并用水(30mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(111)，0.376g；LCMS:m/z＝993.7[M+H]⁺。

实例156：化合物112的合成

将化合物(111)(0.992g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(40mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(5mL)和二氯甲烷(9mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。然后，向残余物中添加甲醇(9mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；向残余物中添加水/将所得溶液冻干成白色固体(112)，0.978g；LCMS:MS m/z＝692.9[M+H]⁺。

实例157：化合物113的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(105)(0.469g，1.0mmol，1当量)和DMF(9.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(0.293g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(28mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(35mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(113)，0.654g；LCMS:m/z＝695.8[M+H]⁺。

实例158：化合物114的合成

向反应烧瓶中添加化合物(113)(695mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(5.2mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(7.0mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(114)，0.342g。LC-MS m/z＝473.1[M+H]⁺。

实例159：化合物115的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(2R)-3-环丙基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(108)(0.351g，1.0mmol，1当量)和DMF(7.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(114)(0.567g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(21mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(35mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(115)，0.729g；LCMS:m/z＝806.3[M+H]⁺。

实例160：化合物116的合成

向反应烧瓶中添加化合物(115)(806mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(5.4mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(8mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(116)，0.315g。LC-MS m/z＝584.9[M+H]⁺。

实例161：化合物117的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(0.412g，1.0mmol，1当量)和DMF(8.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(116)(0.717g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(24mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(30mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(117)，0.936g；LCMS:m/z＝979.1[M+H]⁺。

实例162：化合物118的合成

将化合物(117)(0.978g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(40mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；向残余物中添加水，将所得溶液冻干成白色固体(118)，0.986g；LCMS:MS m/z＝678.4[M+H]⁺。

实例163：化合物119的合成

将化合物(118)(0.20g，0.193mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(4mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.0mL，1.0M，1.0mmol，5.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌一小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(119)，56.0mg；LC-MS m/z＝664.4[M+H]⁺。

实例164：化合物121的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(120)(0.649g，1.0mmol，1当量)和DMF(14mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(0.31g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(39mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(48mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(121)，0.876g；LCMS:m/z＝890.1[M+H]⁺。

实例165：肽类似物122的合成

向反应烧瓶中添加化合物(121)(889mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(6mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(9mL)，形成大量沉淀。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(122)，0.275g。LC-MS m/z＝667.8[M+H]⁺。

实例166：化合物123的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(2R)-3-环丙基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(108)(0.351g，1.0mmol，1当量)和DMF(7.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(122)(0.80g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(21mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(35mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(123)，0.729g；LCMS:m/z＝1001.1[M+H]⁺。

实例167：化合物124的合成

向反应烧瓶中添加化合物(123)(1000mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(0.84mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(1.0mL)，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(124)，0.302g。LC-MS m/z＝778.7[M+H]⁺。

实例168：化合物125的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(0.412g，1.0mmol，1当量)和DMF(8.5mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(124)(0.932g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(24mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(30mL×4)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(125)，1.081g；LCMS:m/z＝1173.3[M+H]⁺。

实例169：化合物126的合成

将化合物(125)(0.978g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(48mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(12mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。然后，向残余物中添加甲醇(12mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；向残余物中添加水/将所得溶液冻干成白色固体(126)，0.982g；LCMS:MS m/z＝720.5[M+H]⁺。

实例170：化合物127的合成

将化合物(126)(0.20g，0.188mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(4mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.0mL，1.0M，1.0mmol，5.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌两小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(127)，62.0mg；LC-MS m/z＝706.2[M+H]⁺。

实例171：化合物128的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(120)(0.649g，1.0mmol，1当量)和DMF(14mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(Boc-NH)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(0.31g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(39mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(65mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(128)，0.831g；LCMS:m/z＝875.4[M+H]⁺。

实例172：化合物129的合成

向反应烧瓶中添加化合物(128)(875mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(6mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(9mL)，形成沉淀物。静置30分钟后，通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这提供白色固体(129)，0.296g。LC-MS m/z＝653.9[M+H]⁺。

实例173：化合物130

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(2R)-3-环丙基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(108)(0.351g，1.0mmol，1当量)和DMF(7.4mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(129)(0.80g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(21mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(35mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(130)，0.953g；LCMS:m/z＝987.1[M+H]⁺。

实例174：化合物131的合成

向反应烧瓶中添加化合物(130)(100mg，1.0mmol，1.0当量)，随后添加二乙胺(0.85mL)。将混合物在室温下搅拌。监测反应，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物；在搅拌下向残余物中添加乙醚(1.0mL)，形成沉淀物。30分钟后，通过过滤收集沉淀物。将所收集的固体在真空中干燥，这产生白色固体(131)，0.301g。LC-MS m/z＝764.9[M+H]⁺。

实例175：化合物132的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(4)(0.412g，1.0mmol，1当量)和DMF(4.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.184g，1.2mmol，1.2当量)和EDCI(0.23g，1.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加化合物(131)(0.932g，1.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.121g，1.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(12mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(20mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(132)，1.11g；LCMS:m/z＝1159.2[M+H]⁺。

实例176：化合物133的合成

将化合物(132)(1.158g，1.0mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(48mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(12mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。然后，向残余物中添加甲醇(12mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；向残余物中添加水/将所得溶液冻干成白色固体(133)，0.977g；LCMS:MS m/z＝706.8[M+H]⁺。

实例177：化合物管134的合成

将化合物(133)(0.20g，0.191mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(4mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(1.0mL，1.0M，1.0mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌两小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝4～5。然后将所得溶液冻干成白色固体(134)，73mg；LC-MS m/z＝692.4[M+H]⁺。

XII.以下展示了医疗产品144、146、147的肽模拟物的制备

反应方案18

实例178：化合物136的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯丙酸(1)(4.24g，16.0mmol，1当量)和DMF(90mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.69g，17.6mmol，1.1当量)和EDCI(3.37g，17.6mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加rac-(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；盐酸盐(135)(4.0g，17.6mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.71g，36.7mmol，2.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(254mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(434mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(136)，6.0g；LCMS:m/z＝439.2[M+H]⁺。

实例179：化合物137的合成

将化合物(136)(5.0g，11.4mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(100mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(25mL，1.0M，25mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。向反应中逐滴添加水(200mL)。将所得混合物静置一小时；然后通过过滤收集固体，并用水(60mL×3)洗涤。将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(137)，4.2g。LC-MS m/z＝425.2[M+H]⁺。

实例180：肽类似物138的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(137)(3.5g g，8.24mmol，1当量)和DMF(73mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.39g，9.08mmol，1.1当量)和EDCI(1.74g，9.08mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(R)-亮氨酸甲酯盐酸盐(5)(1.65g，9.08mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.92g，19.0mmol，2.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(210mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(350mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(138)，3.96g；LCMS:m/z＝552.3[M+H]⁺。

实例181：化合物139的合成

将化合物(138)(3.96g，7.18mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(79mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(20mL，1.0M，20mmol，2.79当量)。将反应混合物在室温下搅拌7小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(60mL)。然后将混合物静置过夜；通过过滤收集固体，并用水(30mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(139)，3.37g。LC-MS m/z＝538.3[M+H]⁺。

实例182：化合物140的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(139)(3.37g，6.27mmol，1当量)和DMF(72mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.14g，7.51mmol，1.2当量)和EDCI(1.44g，7.51mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加D-H-Lys(Boc)-OMe.HCl(6)(2.23g，7.51mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.52g，15.0mmol，2.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(200mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(330mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(140)，4.41g；LCMS:m/z＝781.0[M+H]⁺。

实例183：化合物141的合成

将化合物(140)(4.41g，7.18mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(88mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(22mL，1.0M，22mmol，3.01当量)。将反应混合物在室温下搅拌7小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝约4。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(300mL)。然后将混合物静置过夜；通过过滤收集固体，并用水(200mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(141)，3.54g。LC-MS m/z＝766.4[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例184：化合物142的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(141)(0.5g，0.65mmol，1当量)和DMF(10.6mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(0.12g，0.79mmol，1.2当量)和EDCI(0.15g，0.79mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(Boc-NH)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(0.2g，0.79mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(0.18g，1.58mmol，2.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(30mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(50mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(142)，0.58g；LCMS:m/z＝1006.6[M+H]⁺。

实例185：化合物143的合成

将化合物(142)(0.58g，0.58mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(11mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(2.5mL，1.0M，2.5mmol，4.31当量)。将反应混合物在室温下搅拌47小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直至实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(22mL)。然后将混合物静置过夜；通过过滤收集固体，并用水(7mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；固体产生白色固体(143)，0.27g。LC-MS m/z＝993.2[M+H]⁺。

实例186：化合物144的合成

将化合物(143)(0.20g，0.202mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(10mL)；形成大量白色沉淀；在旋转蒸发器上去除挥发物；将固体在真空(30℃)中进一步干燥；这产生白色固体(144)，135.5mg；LCMS:MSm/z＝692.4[M+H]⁺。

实例187：化合物145的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(144)(0.20g，0.26mmol，1当量)和DMF(4.3mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(48mg，0.31mmol，1.2当量)和EDCI(60mg，0.31mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(76mg，0.31mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(72mg，0.62mmol，2.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(12mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(20mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(145)，170mg；LCMS:m/z＝993.2[M+H]⁺。

实例188：化合物146的合成

将化合物(145)(100mg，0.101mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物。将所得溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；在剧烈搅拌下向残余物中添加乙醚(10mL)；形成大量白色沉淀；在旋转蒸发器上去除挥发物；将固体在真空(30℃)中进一步干燥；这产生白色固体(146)，67.7mg；LCMS:MSm/z＝692.4[M+H]⁺。

实例189：化合物147的合成

将化合物(146)(60mg，0.058mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(1.2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.3mL，1.0M，0.3mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝约5。将溶液冻干，并且这提供白色固体(147)，34mg。LC-MS m/z＝678.4[M+H]⁺。

XI.以下展示了医疗产品156、158、159的肽模拟物的制备

反应方案19

实例190：化合物149的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚-2-羧酸(148)(10g，36.1mmol，1当量)和DMF(212mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(5.36g，39.7mmol，1.1当量)和EDCI(7.60g，39.7mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Phe-OMe.HCl(2)(8.56g，39.7mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(7.66g，75.7mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(600mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(400mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(149)，14.23g；LCMS:m/z＝439.5[M+H]⁺。

实例191：化合物150的合成

将化合物(149)(10g，22.8mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向混合物中添加水(400mL)；然后将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(265mL×3)洗涤。将所收集的固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体，9.04g，(150)。LC-MS m/z＝425.5[M+H]⁺。

实例192：化合物151的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(150)(9g，21.2mmol，1当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(3.15g，23.3mmol，1.1当量)和EDCI(4.47g，23.3mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Leu-OMe HCl(5)(4.24g，23.3mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(4.50g，44.5mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(360mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；固体产生白色固体(151)，10.5g；LCMS:m/z＝552.7[M+H]⁺。

实例193：化合物152的合成

将化合物(151)(8.0g，14.5mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(160mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(40mL，1.0M，40mmol，2.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向混合物中添加水(320mL)；然后将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(210mL×3)洗涤。将所收集的固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体，6.96g，(152)。LC-MS m/z＝538.6[M+H]⁺。

实例194：化合物153的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(152)(6.0g，11.2mmol，1当量)和DMF(128mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.81g，13.4mmol，1.1当量)和EDCI(2.57g，13.4mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl(6)(3.97g，13.4mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(2.37g，23.4mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(360mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(240mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(153)，7.32g；LCMS:m/z＝781.0[M+H]⁺。

实例195：化合物154的合成

将化合物(153)(5.0g，6.41mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(100mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(25mL，1.0M，25mmol，3.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向混合物中添加水(200mL)；然后将混合物静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(130mL×3)洗涤。将所收集的固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(154)，4.52g，LC-MS m/z＝766.5[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例196：化合物155的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(154)(1.0g，1.31mmol，1当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(211.7mg，1.57mmol，1.2当量)和EDCI(300.3mg，1.57mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(383mg，1.57mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(277mg，2.74mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(40mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(155)，1.12g；LCMS:m/z＝993.2[M+H]⁺。

实例197：化合物156的合成

将化合物(155)(200mg，0.201mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(4mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(156)，117.2mg；LCMS:MS m/z＝692.4[M+H]⁺。

实例198：化合物157的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(156)(1.0g，1.31mmol，1当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(211.7mg，1.57mmol，1.2当量)和EDCI(300.3mg，1.57mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(405.6mg，1.57mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(277mg，2.74mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(40mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(157)，1.15g；LCMS:m/z＝1006.6[M+H]⁺。

实例199：化合物158的合成

将化合物(157)(500mg，0.497mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；收集的部分被冻干并且其提供白色固体(158)，442.6mg；LCMS:MS m/z＝706.4[M+H]⁺。

实例200：化合物159的合成

将化合物(158)(100mg，0.0954mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.5mL，1.0M，0.5mmol，5.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。将混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(159)，45.9mg，LC-MS m/z＝692.4[M+H]⁺。

XIIII.以下展示了医疗产品168、169、171、172的肽模拟物的制备

反应方案20

实例201：化合物161的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加(3R)-2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-羧酸(160)(10.0g，36.1mmol，1当量)和DMF(212mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(5.36g，39.7mmol，1.1当量)和EDCI(7.61g，39.7mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Phe-OMe.HCl(2)(8.56g，39.7mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(7.66g，75.7mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(600mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(400mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(161)，14.0g；LCMS:m/z＝439.5[M+H]⁺。

实例202：化合物162的合成

将化合物(161)(10.0g，22.8mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。然后向反应中逐滴添加水(400mL)；形成大量沉淀物；将悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(260mL×3)洗涤；然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(162)，7.74g，LC-MS m/z＝425.5[M+H]⁺。

实例203：化合物163的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(162)(8.0g，18.8mmol，1当量)和DMF(170mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.79g，20.6mmol，1.1当量)和EDCI(3.96g，20.5mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加(D)-亮氨酸甲酯盐酸盐(5)(3.75g，20.6mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.98g，39.4mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(360mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(240mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(163)，9.0g；LCMS:m/z＝552.7[M+H]⁺。

实例204：化合物164的合成

将化合物(163)(8.0g，14.5mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(160mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(40mL，1.0M，40mmol，2.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直至实现pH＝2～2.5。然后向反应中逐滴添加水(320mL)；形成大量沉淀物；将悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(210mL×3)洗涤；然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(164)，6.53g，LC-MS m/z＝538.6[M+H]⁺。

实例205：化合物165的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(164)(5.0g，9.30mmol，1当量)和DMF(106mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(1.51g，11.2mmol，1.2当量)和EDCI(2.14g，11.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl(3.31g，11.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1.97g，19.5mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(300mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(200mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(165)，6.68g；LCMS:m/z＝781.0[M+H]⁺。

实例206：化合物166的合成

将化合物(165)(5.0g，6.41mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(100mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(25mL，1.0M，25mmol，3.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。然后向反应中逐滴添加水(200mL)；形成大量沉淀物；将悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(130mL×3)洗涤；然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(166)，4.44g，LC-MS m/z＝767.0[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例207：化合物167的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(166)(1.0g，1.30mmol，1当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(210.8mg，1.56mmol，1.2当量)和EDCI(299mg，1.56mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(Boc-NH)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(381.1mg，1.56mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(276.1mg，2.73mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(40mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(167)，1.03g；LCMS:m/z＝993.2[M+H]⁺。

实例208：肽产物168的合成

将化合物(167)(200mg，0.201mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到0℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(4mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(168)，166.7mg；LCMS:MS m/z＝692.5[M+H]⁺。

实例209：化合物169的合成

将化合物(168)(100mg，0.0967mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.5mL，1.0M，0.5mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直至实现pH＝2～2.5。然后将反应混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(169)，60mg，LC-MS m/z＝678.8[M+H]⁺。

实例210：化合物170的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(166)(1.0g，1.30mmol，1当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(210.8mg，1.56mmol，1.2当量)和EDCI(299mg，1.56mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(Boc-NH)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(402.9mg，1.56mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(276.1mg，2.73mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(40mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(170)，1.19g；LCMS:m/z＝1007.3[M+H]⁺。

实例211：化合物171的合成

将化合物(170)(500mg，0.496mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(10mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(10mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(171)，442.6mg；LCMS:MS m/z＝706.4[M+H]⁺。

实例212：化合物172的合成

将化合物(171)(100mg，0.0954mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(2mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.5mL，1.0M，0.5mmol，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。然后将反应混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(172)，45.9mg，LC-MS m/z＝692.9[M+H]⁺。

XII.以下展示了医疗产品181、182、184、185的肽模拟物的制备

反应方案21

实例213：化合物174的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加Boc-D-4-F-Phe-OH(173)(9.0g，31.7mmol，1当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(5.35g，34.9mmol，1.1当量)和EDCI(6.70g，34.9mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Phe-OMe·HCl(2)(7.51g，34.9mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(6.73g，66.57mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体，并用水(360mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(174)，12.13g；LCMS:m/z＝445.5[M+H]⁺。

实例214：化合物175的合成

将化合物(174)(10.0g，22.5mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，将反应混合物逐滴添加到水(400mL)中；将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体并用水(260mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(175)，9.0g；LC-MS m/z＝431.5[M+H]⁺。

实例215：化合物176的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(175)(9.0g，20.9mmol，1当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(3.52g，23.0mmol，1.1当量)和EDCI(4.41g，23.0mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Leu-OMe·HCl(5)(4.18g，23.0mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(4.44g，43.9mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(360mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(176)，11.21g。LC-MS m/z＝558.6[M+H]⁺。

实例216：化合物177的合成

将化合物(176)(10.0g，17.9mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，将反应混合物逐滴添加到水(400mL)中；将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体并用水(260mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(177)，9.48g；LC-MS m/z＝544.3[M+H]⁺。

实例217：化合物178的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(177)(9.0g，16.2mmol，1.0当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.98g，19.5mmol，1.2当量)和EDCI(3.74g，19.5mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl(6)(5.78g，19.5mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.46g，34.1mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(360mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(178)，12.33g。LC-MS m/z＝787.4[M+H]⁺。

实例218：化合物179的合成

将化合物(178)(5.0g，6.47mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(100mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(25mL，1.0M，25mmol，3.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，将反应混合物逐滴添加到水(200mL)中；将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体并用水(130mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体(179)，4.19g；LC-MS m/z＝773.4[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例219：化合物180的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(179)(1.0g，1.29mmol，1.0当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(237.6mg，1.55mmol，1.2当量)和EDCI(297.4mg，1.55mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(boc-NH)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(378.8mg，1.55mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(274.6g，2.72mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(40mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(180)，1.07g。LC-MS m/z＝999.5[M+H]⁺。

实例220：化合物181的合成

将化合物(180)(200mg，0.20mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(4mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；收集的部分被冻干并且其提供白色固体(181)，40.0mg；LCMS:MS m/z＝699.4[M+H]⁺。

实例221：化合物182的合成

将化合物(181)(20mg，0.0189mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(1.0mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.2mL，1.0M，0.2mmol，10.6当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。将反应混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干成白色固体化合物(182)，2.37mg；LC-MS m/z＝685.4[M+H]⁺。

实例222：化合物183的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(182)(1.0g，1.29mmol，1.0当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(237.6mg，1.55mmol，1.2当量)和EDCI(297.4mg，1.55mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(Boc-NH)哌啶-4-羧酸甲酯(17)(400.1mg，1.55mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(274.6mg，2.72mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(40mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(183)，1.14g。LC-MS m/z＝1012.6[M+H]⁺。

实例223：化合物184的合成

将化合物(183)(200mg，0.19mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(4mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(4mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(184)，30.0mg；LCMS:MS m/z＝712.4[M+H]⁺。

实例224：化合物185的合成

将化合物(184)(20mg，0.0189mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(1.0mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(0.2mL，1.0M，0.2mmol，10.6当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。将反应混合物在反相HPLC上进行纯化；将所收集的级分冻干成白色固体化合物(185)，3.24mg；LC-MS m/z＝687.4[M+H]⁺。

XIII.以下展示了医疗产品194和196的肽模拟物的制备

反应方案22

实例225：化合物187的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物Boc-D-4-CF₃-Phe-OH(186)(9.0g，27.0mmol，1.0当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(4.55g，29.7mmol，1.1当量)和EDCI(5.69g，29.7mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Phe-OMe·HCl(2)(6.40g，29.7mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(6.32g，56.7mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(360mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(187)，12.0g。LC-MS m/z＝495.2[M+H]⁺。

实例226：化合物188的合成

将化合物(187)(10.0g，22.2mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(400mL)；然后将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(265mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(188)、9.50g；LC-MS m/z＝481.5[M+H]⁺。

实例227：化合物189的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(188)(9.0g，18.73mmol，1.0当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(3.16g，20.6mmol，1.1当量)和EDCI(3.95g，20.6mmol，1.1当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Leu-OMe·HCl(5)(3.74g，20.6mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.99g，39.34mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(360mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(189)，10.86g。LC-MS m/z＝608.6[M+H]⁺。

实例228：化合物190的合成

将化合物(189)(10.0g，16.9mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(200mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(50mL，1.0M，50mmol，2.96当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(400mL)；然后将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(190mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(190)，9.21g；LC-MS m/z＝594.6[M+H]⁺。

实例229：化合物191的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(190)(9.0g，15.2mmol，1.0当量)和DMF(191mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(2.79g，18.2mmol，1.2当量)和EDCI(3.49g，18.2mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl(6)(5.4g，18.2mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(3.23g，31.8mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(540mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(360mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(191)，11.73g。LC-MS m/z＝837.4[M+H]⁺。

实例230：化合物192的合成

将化合物(191)(5.0g，5.97mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中，随后添加甲醇(100mL)。向所得溶液中逐滴添加NaOH溶液(25mL，1.0M，25mmol，4.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。然后，逐滴添加HCl溶液(1.0M)直到实现pH＝2～2.5。在搅拌下，向反应中逐滴添加水(200mL)；然后将所得悬浮液静置一小时；通过过滤收集固体，并用水(130mL×3)洗涤。然后将固体在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(192)，3.46g；LC-MS m/z＝823.1[M+H]⁺。

肽类似物的合成

实例231：化合物193的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(192)(1.0g，1.22mmol，1.0当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(223.3mg，1.46mmol，1.1当量)和EDCI(279.5mg，1.46mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加3-(Boc-NH)吡咯烷-3-羧酸甲酯(24)(357.6mg，1.55mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(258.7mg，2.55mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(40mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(193)，45mg。LC-MS m/z＝1049.3[M+H]⁺。

实例232：化合物194的合成

将化合物(193)(45mg，0.043mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(0.9mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(0.9mL)和二氯甲烷(1.8mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌2小时，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(0.9mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(0.9mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上蒸发；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复两次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(194)，2.96mg；LCMS:MS m/z＝749.4[M+H]⁺。

实例233：化合物195的合成

在氮气下向氮气下的反应烧瓶中添加化合物(194)(1.0g，1.22mmol，1.0当量)和DMF(21.2mL)。将所得反应混合物在冰浴中冷却到0℃。向经冷却的反应混合物中添加HOBt.H₂O(223.3mg，1.46mmol，1.1当量)和EDCI(279.5mg，1.46mmol，1.2当量)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-(Boc-NH)哌啶-4-羧酸甲酯(377.9mg，1.46mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(NMM)(258.7mg，2.55mmol，2.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在搅拌下，将反应逐滴添加到水(60mL)中；形成大量沉淀物；将混合物静置一小时；然后收集固体并用水(40mL×3)洗涤，然后在真空(30℃)中干燥；这产生白色固体化合物(195)，50mg。LC-MS m/z＝1062.6[M+H]⁺。

实例234：化合物196的合成

将化合物(195)(50mg，0.047mmol，1.0当量)置于氮气下的反应烧瓶中；向烧瓶中添加二氯甲烷(1.0mL)；将所得溶液冷却到-10℃，持续10分钟；然后向经冷却反应中逐滴添加TFA(1.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物。将所得溶液在-10℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌，直到HPLC分析指示反应完成。在旋转蒸发器上去除挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(1mL)；将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将用二氯甲烷进行的溶解/蒸发重复三次；然后，向残余物中添加甲醇(1mL)，将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩；将用甲醇进行的溶解/蒸发重复三次；将残余物在反相HPLC上进行进一步纯化；将所收集的级分冻干，并且这提供白色固体(196)，2.56mg；LCMS:MS m/z＝762.4[M+H]⁺。

实例235：阿片受体结合测定

使用放射性配体结合测定对由异源表达重组人μ(MOR)、δ(DOR)或κ(KOR)阿片受体的HEK293细胞(人胚胎肾细胞系)制备的细胞膜进行阿片受体结合亲和力的测量。

用于阿片受体结合研究的测定缓冲液是对于KOR，50mM Tris HCl(pH 7.4)；对于MOR，50mM Tris HCl(pH 7.4)与5mM MgCl₂；以及对于DOR，50mM Tris HCl(pH 7.4)与10mMMgCl₂加上1mM EDTA。洗涤缓冲液含有pH为7.4的50mM Tris HCl。

将阿片受体结合亲和力与三种已知标准品进行比较：纳曲吲哚；U-50488(反式-(+)-3,4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯基乙酰胺(Doi等人,《结晶学报(ActaCryst.)》1990,C46,676-678)；以及DAMGO[D-Ala2 MePhe4,Gly(ol)5]脑髓苷(Allan等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》1997,272(2):782–790)。

以以下最终浓度制备放射性配体：[³H]DAMGO，0.5nM；[³H]二丙诺啡，0.5nM；以及[³H]DADLE，0.5nM，将所述放射性配体分别用作μ、κ和δ受体的竞争性放射性配体。

分别以每孔20ug MOR、6.7ug KOR和6.7ug DOR的量制备用阿片受体转染的HEK293细胞的细胞膜。在存在单一浓度的放射性配体的情况下，将含有所关注受体的这些膜与增加浓度的测试化合物一起温育。使用固定浓度的放射性配体并且制备测试化合物的连续稀释液。

以10uM的测试化合物开始测试，直到4倍连续稀释液，以进行8点检测。根据板图将1μl化合物/高对照/低对照转移到96孔板中，然后将100μl膜储备溶液分配到板中，添加100μl放射性配体溶液。在300rpm轻轻搅拌下，在室温下温育1小时。然后，在室温下用每孔50μl的0.3％聚乙烯亚胺浸泡Unifilter-96GF/C过滤板持续至少0.5小时，并且使用FilterMate^TM采集器通过板过滤反应混合物。将每个板用冷洗涤缓冲液洗涤四次。然后将过滤板在50℃下干燥1小时。干燥后，将过滤器密封在聚乙烯中，并且添加50μl的PerkinElmer Microscint 20混合物，并且在Perkin Elmer MicroBeta2计数器中对放射性进行计数。

在存在50-100x过量的冷配体的情况下，通过减去结合的CPM值来确定特异性结合。使用

中的饱和分析非线性曲线拟合例程来拟合数据。使用以下等式计算抑制：

抑制％＝(1-(测定孔-平均值_LC)/(平均值_HC-平均值_LC))*100％

使用GraphPad Prism 5.0分析结合数据，并且通过来自剂量反应曲线的非线性回归产生IC₅₀。使用模型“log(抑制剂)对反应--可变斜率”来拟合数据。表1示出了这些数据。

表1：肽配体对重组人阿片受体的结合亲和力

实例236：全细胞中的FLIPR钙测定

FLIPR钙测定用于测量阿片配体在受体结合时诱导功能反应的能力。阿片μ受体(MOR)、δ受体(DOR)和κ受体(KOR)是G蛋白偶联受体(GPCR)，其在细胞信号传导中起重要作用。受体被配体激活，然后触发细胞内的G蛋白激活。经激活的G蛋白诱导包含钙通量在内的胞内信使的各种级联。评估基于功能细胞的测定，以发现胞内钙水平的变化，所述变化通过使用荧光钙敏感报告染料来检测。进行钙动员测定的基本系统包含FLIPR钙测定试剂盒和FLIPR

系统，其用于观察胞内钙水平的变化并且确定用重组人μ、δ或κ阿片受体转染的HEK293细胞中的剂量反应。

将测定中使用的细胞在含有10％FBS、300ug/mL G418、2ug/mL杀稻瘟菌素、1％GlutaMax和1％青霉素/链霉素(Hyclone-SV30010)的88％DMEM(需要所述化合物)的培养基中生长。将20uL培养基中的20000个细胞接种到测定板(Greiner-781946)的每个孔中，并且将细胞在37℃下在具有5％CO₂的温育箱中保持20小时。然后，将化合物以5倍连续稀释制备，以得到10个剂量，并且将每个浓度的500nL转移到化合物板中。然后将30uL测定缓冲液(20mM HEPES和1X HBSS)添加到化合物板的每个孔中。将板以1500rpm旋转15秒。然后将20uL的2X Fluo-4 DirectTM无洗涤上样缓冲液(英杰公司-F10471(Invitrogen-F10471))轻轻地分配到测定板的每个孔中，并且以1000rpm旋转15秒，随后在37℃下温育50分钟。从温育箱中去除测定板，并且在室温下放置10分钟。然后，将测定板、化合物板和尖端盒直接置于FLIPR

系统中。将10uL化合物从化合物板转移到FLIPR Tetra荧光成像板读数器中的测定板中，并且对板进行读数。然后，进行从读数1开始到读数140的“Max-Min”计算，以产生用于效应％计算的最终信号。使用Prism，曲线拟合方程“log(激动剂)对反应--可变斜率”来分析数据。表2示出了这些测定的结果。

表2：FLIPR测定中的一些肽阿片κ受体激动剂的活性

在大多数经测试的化合物中，与对照相比，FLIPR测定显示出比U69593或去甲-二纳托芬敏二盐酸盐更好的EC₅₀。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种式(I)的κ阿片受体肽激动剂或其盐：

A₁-A₂-A₃-A₄-B

式(I)

其中：

A₁和A₂独立地选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、4-R₁-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、(2R)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、(2S)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、D-2-氨基-2-苄基-丁酸、D-高苯丙氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸；

A₃是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、D-苯丙氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-高亮氨酸、D-缬氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-甲硫氨酸、D-2-氨基己酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-脯氨酸；

A₄是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸、D-正精氨酸、D-鸟氨酸、D-组胺或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；

B选自由以下组成的组：

其中R₁是卤基、氰基、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；

R₂是H、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH)或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；

R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；

R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；并且

^*是(R)立体中心或(S)立体中心。

2.根据权利要求1所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A¹和A²独立地是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸；A³是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-2-氨基己酸、D-脯氨酸或D-高亮氨酸；A⁴是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；其中R₁是卤基、氰基、C1-C4未取代的烷基、C3-C6未取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；并且R₂是H、C1-C4未取代的烷基、C1-C4取代的烷基；R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；并且R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A¹和A²独立地是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸；A³是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-脯氨酸、D-2-氨基己酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-高亮氨酸；A⁴是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；其中R₁是F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；并且R₂是H、C1-C4未取代的烷基或C1-C4取代的烷基；R₃是H；并且R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

5.根据权利要求4所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；并且B选自由以下组成的组：

6.根据权利要求4或权利要求5所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；B选自由以下组成的组：

7.根据权利要求4到6中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；B是：

8.根据权利要求1所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-脯氨酸，A₄是D-赖氨酸。

9.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基己酸，A₄是D-(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。

10.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基-3-环丙基-丙酸，并且A₄是D-赖氨酸；B选自由以下组成的组：

11.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基-3-环丙基-丙酸，A₄是D-精氨酸；B是：

12.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

13.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是2-氨基茚满-2-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

14.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

15.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是4-F-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

16.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是4-CF₃-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

17.一种组合物，其包括：根据权利要求1到16中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。

18.一种用于治疗κ阿片受体相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的根据权利要求17的药物组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述κ阿片受体相关疾病或病症是疼痛、瘙痒、成瘾、抑郁、应激、焦虑、自身免疫性病症、心肌梗塞、炎症、水肿、催吐或神经疾病、肠易激综合征或消化不良。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，尤其是人。

Claims (20)

1.一种式(I)的κ阿片受体肽激动剂或其盐：

A₁-A₂-A₃-A₄-B

式(I)

其中：

A₁和A₂独立地选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、4-R₁-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、(2R)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、(2S)-2-氨基四氢萘-2-羧酸、D-2-氨基-2-苄基-丁酸、D-高苯丙氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸；

A₃是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、D-苯丙氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-高亮氨酸、D-缬氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-甲硫氨酸、D-2-氨基己酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-脯氨酸；

A₄是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸、D-正精氨酸、D-鸟氨酸、D-组胺或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；

B选自由以下组成的组：

其中R₁是卤基、氰基、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；

R₂是H、C1-C8未取代的烷基、C1-C8取代的烷基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH)或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；

R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；

R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)；并且

^*是(R)立体中心或(S)立体中心。

2.根据权利要求1所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A¹和A²独立地是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸；A³是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-2-氨基己酸、D-脯氨酸或D-高亮氨酸；A⁴是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；其中R₁是卤基、氰基、C1-C4未取代的烷基、C3-C6未取代的环烷基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；并且R₂是H、C1-C4未取代的烷基、C1-C4取代的烷基；R₃是H、甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环或取代的杂环；并且R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe)。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A¹和A²独立地是D-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、D-四氢-异喹啉-3-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸或4-R₁-D-苯丙氨酸；A³是D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、α-甲基-D-亮氨酸、D-2-氨基-3-环丙基-丙酸、D-脯氨酸、D-2-氨基己酸、2-氨基-3,3-二甲基-丁酸或D-高亮氨酸；A⁴是D-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、ω-R₂-赖氨酸、D-高赖氨酸、D-精氨酸或(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸；其中R₁是F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CFH₂、CF₂H、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃或CONH₂；并且R₂是H、C1-C4未取代的烷基或C1-C4取代的烷基；R₃是H；并且R₄是甲基、乙基、异丙基、C3-C8未取代的环烷基、C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环、取代的杂环、(OCH₂CH₂O)_1-6-OH或(OCH₂CH₂O)_1-6-OMe。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

5.根据权利要求4所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；并且B选自由以下组成的组：

6.根据权利要求4或权利要求5所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；B选自由以下组成的组：

7.根据权利要求4到6中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸；B是：

8.根据权利要求1所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-脯氨酸，A₄是D-赖氨酸。

9.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基己酸，A₄是D-(2R)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙酸。

10.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基-3-环丙基-丙酸，并且A₄是D-赖氨酸；B选自由以下组成的组：

11.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-2-氨基-3-环丙基-丙酸，A₄是D-精氨酸；B是：

12.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-苯丙氨酸，A₂是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

13.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是2-氨基茚满-2-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

14.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是D-四氢-异喹啉-3-羧酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

15.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是4-F-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

16.根据权利要求1到3中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂，其中A₁是4-CF₃-D-苯丙氨酸，A₂是D-苯丙氨酸，A₃是D-亮氨酸，A₄是D-赖氨酸。

17.一种组合物，其包括：根据权利要求1到16中任一项所述的κ阿片受体肽激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。

18.一种用于治疗κ阿片受体相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的根据权利要求17的药物组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述κ阿片受体相关疾病或病症是疼痛、瘙痒、成瘾、抑郁、应激、焦虑、自身免疫性病症、心肌梗塞、炎症、水肿、催吐或神经疾病、肠易激综合征或消化不良。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，尤其是人。