KR100629548B1 - 카파 수용체 오피오이드 펩티드 - Google Patents
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Abstract
카파 오피오이드 수용체(KOR)에 대해 높은 선택성과 뇌로 상당한 진입없이 장기간의 말초부 작용을 나타내고, 일- 또는 이-치환 아미드인 C-말단을 지닌 4개의 D-이성체 아미노산 잔기의 서열인 펩티드를 제조함. mu 오피오이드 수용체에 대한 친화성의 최소 1,000배의 KOR에 대한 친화성과, 약 0.5 mg/kg 이하의 ED50을 지닌 대표적인 화합물은 H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-모르폴리닐, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-피콜릴, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-티오모르폴리닐, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-모르폴리닐, H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-피콜릴, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-사이클로프로필, H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-모르폴리닐, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-모르폴리닐, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb), H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-모르폴리닐, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-피페라지닐, 및 H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh)를 포함함.
카파 수용체 오피오이드 펩티드
Description
본 발명은 일반적으로 합성 오피오이드 펩티드, 특히 높은 선택성의 카파 수용체 아고니스트인 오피오이드 펩티드, 좀더 구체적으로는 (a) 뇌로 침투되지 않고 (b) 생체내에서 장기-지속성 항침해 수용(antinociceptive) 활성을 나타내는 아고니스트에 관한 것이다.
카파 오피오이드 수용체(KOR)는 뇌, 척수, 및 중추부와 말초부의 말단 및 1차 지각 구심 세포체 (체벽 및 내장), 및 면역 세포상에 존재한다. KOR을 활성화시키는 분자는 보통 카파 아고니스트로 불린다.
뇌에 위치된 KOR의 활성화는 무통 효과를 낳는 것으로 보고되고 있다. 이러한 발견은 새로운 진통제로서, mu 오피오이드 수용체(MOR)에 작용하는 모르핀 유사체의 원하지 않는 부작용(변비, 호흡 저하, 의존증 및 중독)없이 사용되는 뇌-침투성, 비-펩티드 카파 아고니스트의 개발을 촉진시켰다. 이러한 부류의 화합물의 무통 활성, 및 "mu-오피오이드 형" 부작용의 결여는 동물과 인간 모두에서 확립되어왔다. 그러나, 전신성 카파 아고니스트는 뇌에 위치된 카파 수용체를 통해 매개된 이뇨, 진정 및 신체위화와 같은 특정 부작용을 유도하는 것으로 나타났기 때문에 이의 개발은 중단되었다.
척수 위(supraspinal) KOR 이외에, 말초부 또는 척수에 위치된 KOR도 통증을 없앨 수 있다. 그러나, 말초부 및 척수 KOR 어느 것도 전신성 카파 아고니스트의 부작용을 수반하지 않는다. 따라서, (말초부 또는 척수 투여에 이어) 뇌로 진입하지 않는 카파 수용체 오피오이드 아고니스트를 제조할 수 있다면, 안전하면서도 새로운 진통제를 얻을 수 있을 것이다.
카파 아고니스트는 가벼운 국부 염증에 의해 유도된 장과 결장의 통각과민 모델에서 말초부 항침해 수용을 일으키고, 국부 염증과 연관된 내장 과민증으로 인한 지나친 내장 통증을 포함하는 민감한 장 증상(IBS)도 말초부 카파 아고니스트의 표적이다. 위장 이외에, 1차 지각 구심 활성화 및/또는 감작(즉, 국부 염증)을 수반하는 병리 상태를 보이는 기타 내장도 이러한 카파 수용체 오피오이드에 대한 적절한 표적을 제시하는 것으로 간주된다. 카파 아고니스트는 1차 지각 구심으로부터 물질 P의 방출을 저해시켜 체벽 조직에서 신경원 염증을 차단하고 면역 시스템에 작용하는 것으로도 알려져 있으며 1차적으로 면역 세포에 대해 저해 역할을 가진다.
뇌로 침투하지 않고, MOR과 대비해 KOR에 대해 높은 친화성을 나타내며, 높은 잠재력과 효능을 가지면서, 생체내에서 장기간 동안 작용하는 펩티드가 특히 원해진다. 미국 특허 5,610,271은 KOR과 결합하는 4개의 D-이성체 아미노산 잔기를 함유하는 테트라펩티드에 관해 기재하고 있지만, 이러한 펩티드는 앞서 기재된 원하는 특성 모두를 나타내지는 않는다.
발명의 요약
KOR에 대해 높은 선택성과 생체내에서 장기간의 작용을 나타내고 상당한 뇌 침투를 보이지 않는 펩티드 부류가 개발되었다. 이들 펩티드는 일 또는 이치환 아미드인 C-말단을 지닌 4개의 D-이성체 아미노산 서열을 포함한다. 이들 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-치환 아미드
상기 식에서, Xaa1은 (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic 또는 D-Ala(사이클로펜틸 또는 티에닐) (A는 H, NO2, F, Cl 또는 CH3임)이고; Xaa2는 (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr 또는 D-Trp(A'는 A 또는 3,4Cl2임)이며; Xaa3는 D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe 또는 D-Ala(사이클로펜틸)(B는 H 또는 CαMe임)이며; Xaa4는 D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn 또는 D-Ior이다. 바람직한 아미드는 에틸아미드, 모르폴리드, 티오모르폴리드, 4-피콜릴아미드, 피페라지드, 프로필아미드, 사이클로프로필아미드, 디에틸아미드 및 치환 벤질아미드를 포함한다.
특정 일면에서, 본 발명은 mu 오피오이드 수용체에 대한 친화성의 최소 1,000배의 카파 오피오이드 수용체에 대한 친화성을 지니고 생체내 투여시 장기간동안 작용하는 합성 오피오이드 펩티드 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 펩티드는 하기 식을 가진다:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q
상기 식에서, Xaa1은 (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic 또는 D-Ala(사이클로펜틸 또는 티에닐) (A는 H, NO2, F, Cl 또는 CH3임)이고; Xaa2는 (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr 또는 D-Trp(A'는 A 또는 3,4Cl2임)이며; Xaa3는 D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe 또는 D-Ala(사이클로펜틸)(B는 H 또는 CαMe임)이며; Xaa4는 D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn 또는 D-Ior이며; Q는 NR1R2, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (C)피페리디닐, 피페라지닐, 4-모노- 또는 4,4-이치환 피페라지닐, 또는 ε-라이실(R1은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 벤질, 치환 벤질, 아미노사이클로헥실, 2-티아졸릴, 2-피콜릴, 3-피콜릴, 4-피콜릴, ε-(아실아미노)-폴리메틸렌 또는 폴리(옥시에틸렌)그룹이고, R2는 H 또는 저급 알킬이며; C는 H, 4-하이드록시 또는 4-옥소임)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 내장 통증 등, 방광 불안정성 따위, 또는 IBD 또는 자기면역 질환을 앓고있는 인간 환자의 치료 및, 마찬가지 비인간 포유 동물의 치료에 이들 화합물의 사용을 포함한다.
바람직한 양태의 간단한 설명
펩티드를 정의하는 데 사용된 명명법은 문헌[참조: Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965]에 명시되어있고, 여기서 통상적인 표현법에 따르면, N-말단은 왼쪽에 놓이고 C-말단은 오른쪽에 놓인다. 아미노산 잔기가 이성체 형태를 가지는 경우, 이는 달리 명시된 바가 없으면 본원에 표현된 아미노산의 L-이성체 형태이다.
앞서 지적했듯이, 본 발명은 KOR에 대해 선택적이면서 KOR에 대해 강한 친화성을 나타낼 뿐만 아니라 생체내 장기간의 생물활성을 나타내는 펩티드를 제공한다. 이들 카파 선택성 오피오이드 펩티드는 MOR보다 KOR의 경우에 적어도 1,000배 이상의 결합 친화성을 가지며, 다수의 화합물은 적어도 10,000배 이상의 친화성을 가지고, 몇몇 화합물은 20,000배 이상의 친화성을 나타낸다. 그러나, 다수의 징후에서 높은 선택성과 함께 카파 아고니스트는 상당한 뇌 침투가 없고 생체내 장기간의 항침해 수용 활성을 나타내는 것이 중요하다. 따라서, 앞서 언급된 선택성 이외에, 바람직한 화합물은 적어도 약 1시간 동안 실질적인 활성을 보유하되 상당한 뇌 침투를 나타내지 않고, 좀더 바람직한 화합물은 적어도 약 2시간 동안 상당한 활성을 보이며, 가장 바람직한 화합물은 3시간 이상동안 이러한 상당한 활성을 나타낸다.
이하 기재된 약어는 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. D-Nle는 D-노르루신을 의미하고 D-Hle는 D-호모루신을 나타낸다. D-Har은 D-호모아르기닌을 나타내고, D-nArg는 D-Arg보다 탄소 하나가 빠진 D-노르아르기닌을 나타낸다. D-Nal은 β-탄소상에서 나프틸로 치환된 알라닌의 D-이성체를 의미한다. 바람직하게는, D-2Nal이 사용되며, 즉, 나프탈렌에 대한 부착은 고리 구조상의 2-위치이지만; D-1Nal도 사 용될 수 있다. D-Cpa와 D-Fpa는 각각 클로로-D-Phe와 플루오로-D-Phe를 나타내는 데 사용되며, D-4Cpa, D-2Fpa, D-3Fpa 및 D-4Fpa가 바람직하다. D-Npa는 니트로-D-Phe를 의미하고, D-Mpa는 메틸-D-Phe를 나타내는 데 사용된다. D-3,4Cpa는 3,4-디클로로-D-Phe를 의미한다. D-Acp는 D-Ala(사이클로펜틸)을 나타낸다. D-Orn은 D-오르니틴을 나타내고, D-Dbu는 알파, 감마-디아미노 부티르산을 나타낸다. CML은 Cα 메틸 Leu를 나타내고, CMP는 CαMe Phe를 나타낸다. D-4Amf는 D-4(NH2CH2)Phe를 의미하고, D-Gmf는 4-위치가 CH2NHC(NH)NH2로 치환된 D-Phe를 나타내는 D-Amf(아미디노)를 의미한다. D-Tic는 D-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 의미한다. Ala(Thi)에서, Thi는 바람직하게는 2-위치에서 알라닌에 연결된 티에닐 그룹을 나타내지만, 3-티에닐도 등가물이다. Ily 및 Ior은 각각 이소프로필 Lys 및 이소프로필 Orn을 의미하며 여기서 측쇄 아미노 그룹은 이소프로필로 알킬화된다.
저급 알킬은 C1 - C6를 의미하고 사이클로알킬을 포함하며, 사이클로프로필과 사이클로부틸을 포함한 C1-C4이 바람직하다. Me, Et, Pr, Ipr, Bu, Pn 및 Bz1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 벤질을 나타내는 데 사용된다. Cyp는 사이클로프로필을 의미하고, Cyb는 사이클로부틸을 의미한다. 결합은 바람직하게는 알킬 체인의 한쪽 말단이지만, 결합은 체인, 예를 들면 에틸프로필로도 불릴 수 있는 3-펜틸의 그밖의 위치에 존재할 수 있다. Ahx는 6-아미노-헥실, 즉, (CH2)6-NH2를 나타낸다. 4Acx는 4-아미노사이클로헥실을 나타내는 데 사용되고, hEt 는 하이드록시에틸, 즉, -CH2CH2OH를 나타내는 데 사용된다. 치환 벤질은 4Nbz와 4Abz를 포함하며, 이들은 4-니트로벤질과 4-아미노벤질을 나타내며, Aeb는 4-(2-아미노-2-카복시에틸)벤질, 즉 
를 나타내는 데 사용된다. 2-, 3- 및 4-피콜릴(2Pic, 3Pic 및 4Pic)은 2-, 3- 또는 4-위치에서 메틸렌에 의해 연결된 메틸피리딘 그룹을 의미한다. Mor은 모르폴리닐, 즉 
를 의미하고, Tmo는 티오모르폴리닐, 
를 의미한다. Pip는 피페리디닐 (피페리딜)을 의미하고, 4-Hyp와 Oxp는 4-하이드록시피페리딘-1-일과 4-옥소-피페리딘-1-일을 의미한다. Ppz는 피페라지닐을 의미한다. Ecp는 4-에틸카바모일-피페라진-1-일을 의미하고; Pcp는 4-페닐카바모일피페라진-1-일을 나타낸다. 4급 암모늄 부위, 예를 들어 4,4-디메틸 피페라진-1-일(Dmp) 또는 기타 이-저급 알킬 치환도 사용될 수 있다. 2Tzl은 2-티아졸릴, 즉 
를 의미한다. Ely는 L-라이신의 측쇄 아미노 그룹이 아미드 결합에 의해 C-말단에 연결된 ε-라이실을 의미한다.
앞서 지적했듯이, R1은 ω(아실아미노)폴리메틸렌 그룹 또는 폴리(옥시에틸렌) 그룹, 예를 들면 Aao, Aoo, Hoh, Ghx 또는 Gao일 수 있다. Aao는 8-(아세틸아미노)-3,6-디옥사옥트-1-일, 즉, CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2
CH2-NH-Ac를 나타낸다. Aoo는 8-아미노-3,6-디옥사옥트-1-일, 즉, CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2
CH2-NH2를 나타낸다. Hoh는 6-(L-하이드로오로틸아미노)-헥스-1-일, 즉, (CH2)6-NH-(L-하이드로오로틸)을 나타내고; L-하이드로오로트산은 C4N2H5(O)2-COOH이다. Ghx는 6-(D-글루코닐아미노)-헥실, 즉, (CH2)6-NH-CO-(CHOH)4-CH2OH를 나타낸다. Gao는 6-(D-글루코닐아미노)-3,6-디옥사옥트-1-일, 즉, CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH
2-NH-CO(CHOH)4-CH2OH를 나타낸다.
D-Phe 또는 치환 D-Phe는 1-위치에서 바람직하다. 페닐 고리는 2-, 3- 및/또는 4-위치에서 치환될 수 있고, 보통 2 또는 4-위치에서 염소 또는 불소에 의한 치환이 바람직하다. α-탄소 원자도 메틸화될 수 있다. D-Phe를 닮은 기타 등가의 잔기도 사용될 수 있고; 이들은 D-Ala(티에닐), D-Ala(사이클로펜틸), D-Tyr 및 D-Tic를 포함한다. 2-위치 잔기는 바람직하게는 D-Phe 또는, 바람직하게는 페닐 고리의 4-위치 탄소 또는 3- 및 4-위치 탄소에 치환체를 포함하는 치환을 지닌 치환 D-Phe이다. 다르게는, 나프틸로 치환된 D-알라닌과 함께 D-Trp와 D-Tyr이 사용될 수 있다. 3-위치는 바람직하게는 D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Hle, D-Met 또는 D-Val과 같은 잔기로 채워지지만; D-Ala(사이클로펜틸) 또는 D-Phe도 사용될 수 있다. (디에틸로 치환될 수 있는) D-Arg와 (이소프로필의 경우와 같이 델타 아미노 그룹상에 알킬화될 수 있는) D-Orn은 일반적으로 4-위치에서 바람직하지만; D-nArg와 기타 등가 잔기, 예를 들면 (엡실론-아미노 그룹상에서 알킬화될 수 있는) D-Lys와 (디에틸로 치환될 수 있는) D-Har도 사용될 수 있다. 또한, D-Gmf, D-Dbu, D-4Amf 및 D-His도 사용될 수 있다.
4 D-이성체 아미노산 서열을 이용하면 생물학적 작용이 충분히 지속될 것으 로 기대되지만, 놀랍게도 작용 지속 기간은 비치환 아미드의 경우에는 일반적으로 매우 짧고 C-말단에 치환 아미드의 도입을 통해서만 장기간의 작용이 얻어짐이 밝혀졌다. 단일 치환물은 에틸, 메틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 피콜릴 및, 기타 등가 잔기, 예를 들면 하이드록시에틸, 티아졸릴, 아미노사이클로헥실, 벤질, 및 치환 벤질 형태일 수 있다. 일반적으로, 저급 알킬 또는 피콜릴 치환체가 단일 치환 아미드로서 바람직하다. 단일 치환 아미드 대신, 디알킬 치환물, 예를 들어 디에틸아미노가 대용가능하지만; 바람직하게는 이치환 C-말단은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐 부위로 채워지며, 후자는 비치환되거나 4-하이드록시 또는 4-옥소에 의해 치환된다. ε-라이실과 마찬가지로, 피페라지닐 또는 4-모노- 또는 4,4-이치환 피페라지닐 부위도 사용될 수 있다.
결합이 일반적으로 테트라펩티드 아미노산 서열의 특성이고, 바람직하게는 Ki가 약 2 nM 이하이도록 선택성 카파 수용체 오피오이드 펩티드가 카파 수용체에 대해 결합 친화성을 나타내어야 함이 밝혀졌다. 1차적으로 C-말단에 부착된 아미드의 구조 특성으로 여겨지는 장기간의 작용은 이하 기재된 항침해 수용 시험에 의해 효과적으로 시험될 수 있고; 가장 바람직한 펩티드는 2 또는 3시간 동안 실질적인 생물 활성을 나타내며 뇌에 중대한 효과를 미치지 않는다.
이하 기재된 이러한 부류의 오피오이드 펩티드의 바람직한 하부 부류는 하기식을 가진다:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q
여기서 Xaa1은 D-Phe(비치환되거나 CαMe, 2F, 4F 또는 4Cl에 의해 치환됨) 또는 D-Ala(사이클로펜틸 또는 티에닐)이고; Xaa2는 (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A'는 H, 4F, 4Cl, 4NO2 또는 3,4Cl2임)이며; Xaa3는 D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met 또는 D-Acp이며; Xaa4는 D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf, 및 D-Gmf이며; Q는 NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-Hyp, Oxp 또는 Ppz(R1은 Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl 또는 4-피콜릴이고, R2는 H 또는 Et임)이다.
카파 오피오이드 펩티드의 추가 바람직한 하부부류는 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 가진다. 여기서 Xaa1은 D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-4Cpa, D-Acp 또는 D-Ala(Thi)이고; Xaa2는 D-Phe, D-4Fpa, D-4Cpa, D-3,4Cpa, D-1Na1, D-2Nal 또는 D-Trp이며; Xaa3는 D-Nle, D-Met, D-CML 또는 D-Leu이며; Xaa4는 D-Arg, D-Lys, D-Har, D-nArg 또는 D-Orn이며; Q는 NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP 또는 Ppz(R1은 Et, Pr, Bu, Cyp, hEt, Bzl 또는 4Pic이고 R2는 H 또는 Et이다)이다.
카파 오피오이드 펩티드의 추가 바람직한 하부부류는 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 가진다. 여기서 Xaa1은 D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp 또는 D-Ala(2Thi)이고; Xaa2는 (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A는 4F 또는 4Cl임)이 며; Xaa3는 D-Nle, D-Met 또는 D-Leu이며; Xaa4는 D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn 또는 D-Gmf이며; Q는 NHR1, Mor, Tmo, Pip 또는 Ppz(R1은 Et, Pr 또는 4Pic임)이다.
카파 오피오이드 펩티드의 또다른 바람직한 하부부류는 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 가진다. 여기서 Xaa1은 D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa 또는 D-Ala(2Thi)이고; Xaa2는 (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A는 3,4Cl2 또는 4Cl임)이며; Xaa3는 D-Nle 또는 D-Leu이며; Xaa4는 D-Arg, D-Orn 또는 D-Gmf이며; Q는 NHR1
, Mor, Tmo, Pcp, Ppz 또는 N(Et)2(R1은 Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb 또는 Hoh임)이다.
상기 부류 및 하부부류의 오피오이드 펩티드는 위치-4 아미노산 잔기의 C-말단에 치환 아미드를 도입시킨 결과 생체내에서 장기간의 항침해 수용 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특정 예기치 못한 특성으로 인해 생체내에서 3시간 이상동안 활성을 가지는 이러한 펩티드가 특히 가치있어진다. 앞서 언급된 서열을 가지면서 단순히 C-말단 아미드를 지닌 특정 테트라펩티드가 MOR에 비해 KOR에 대해 높은 선택성을 나타내지만; 일반적으로는 단기간 동안만 작용한다. 이러한 오피오이드 펩티드는 C-말단에서 모르폴리드와 같은 치환 아미드를 지니도록 합성될 때 연장된 지속기간을 나타낼 것으로 충분히 기대된다. 테트라펩티드 1차 아미드가 KOR에 대해 높은 선택성 결합을 보일 때, 예를 들어 에틸아미드와 모르폴리드와 같은 상응하는 치환 아미드는 합성시 뇌로 상당한 진입없이, 연장된 기간, 즉 적어도 1시간 동안 항침해 수용 활성을 나타냄이 일관되게 밝혀졌다.
바람직한 아미노산 서열이 상기 식에서 설명되었지만, 펩티드 화학 분야의 당업자는 상술된 아미노산 잔기의 1 이상이 보존성 아미노산 치환에 의해 치환될 수 있음을 이해해야 하는데, 예를 들면 1 염기 아미노산을 다른 염기 아미노산으로, 또는 1 소수성 아미노산을 다른 소수성 아미노산으로 치환, 예를 들면, D-Ile가 D-Leu로 치환될 수 있다. 게다가, 각종 잔기는 일반적으로 이 분야에 공지된 바대로 변형될 수 있으며; 예를 들면, (앞서 인용된) D-Phe는 보통 3- 또는 4-위치 또는 둘모두에서 할로겐 또는 니트로 그룹을 도입시켜 변형되거나, 알파-탄소가 메틸화될 수 있다. 이러한 변형은 등가의 카파 수용체 오피오이드 펩티드를 생성하는 것으로 여겨진다.
펩티드는 배타적 고체상 기술 또는 고전적인 용액 첨가에 의하거나 부분 고체상 기술 또는 단편 축합 기술과 같은 적당한 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 배타적 고체상 펩티드 합성(SPPS) 기술은 문헌[참조: Stewart & Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, 1984]에 설명되어있고, 미국 특허 4,105,603의 명세서에 예시되어있다. 단편 축합식 합성법은 미국 특허 3,972,859에 예시되어 있으며, 기타 유용한 합성은 미국 특허 3,842,067과 3,862,925에 예시되어있다. 고전적인 용액 첨가 합성은 문헌[참조: Bodanzsky et al., Peptide Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1976]에 상세히 기재되어 있다.
펩티드의 커플링형 화학 합성에 대한 공통점은 커플링되는 아미노산의 불안 정한 사이드 체인의 보호, 보통 α-아미노 그룹의 보호이며, 이로인해 첨가되는 개개 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 카복실 그룹에서 첨가가 일어난다. 이러한 보호 그룹은 당해 분야에 익히 공지되어있고, tert-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Z) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이 종종 SPPS 또는 고전적인 용액 합성에서 바람직한 α-아미노 보호 그룹으로 사용되지만 상당 수의 다양한 기타 α-아미노 보호 그룹이 사용될 수 있다.
SPPS가 사용되면, C-말단 아미노산 잔기는 O-CH2-폴리스티렌 지지체, O-CH2-벤질-폴리아미드 수지 지지체, -NH-벤즈히드릴아민(BHA) 수지 지지체, 또는 -NH-파라메틸벤즈히드릴아민(MBHA) 수지 지지체와 같은 고형 수지 지지체에 커플링된다. 비치환 아미드가 원해질 때 BHA 또는 MBHA 수지의 사용이 종종 바람직한데 이는 절개에 의해 C-말단 아미드가 직접 생성되기 때문이다. N-메틸아미드가 원해지면, 이는 N-메틸 BHA 수지로부터 생성될 수 있다. 기타 단일-치환 아미드는 문헌[참조: W. Kornreich et al., Int.J.Peptide Protein Res., 25:414-420, 1985] 및 미국 특허 4,701,499에 기재된 과정에 의해 합성될 수 있다. C-말단에 이치환 아미드를 지닌 펩티드, 예를 들어 N-모르폴리닐 또는 N-피페리디닐은 바람직하게는 고전적인 용액 합성 또는 용액에서 단편 축합에 의해 제조된다.
일단 합성되면, 이들 테트라펩티드는 짧은 펩티드 정제를 위해 당해 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들면 역상 고 해상 액체 크로마토그래피(RP-HPLC), 또는 기타 적절한 방법을 이용하여 쉽게 정제된다. 이러한 정제는 문헌[참조: J. Rivier et al., J. Chromatography, 288:303-328, 1984, and C. Miller and J. Rivier, Peptide Science, Biopolymers, 40:265-317(1996)]에 상세히 기재되어있고, 이러한 정제에 이은 고체상 합성 따위의 구체적인 예는 미국 특허 5,098,995에서 나타나 있다.
테트라펩티드가 KOR에 대해 높은 선택성, 강한 항침해 수용 생물활성, 생체내 장기간의 생물활성 및 뇌 침투 결여를 나타내는 지를 시험하는데 각종 분석이 이용될 수 있다. 수용체 분석은 당해 분야에 익히 공지되어있고, 마우스, 래트, 기니아 피그 및 인간 KOR이 최근에 클로닝되었다. gpKOR을 제외한, 클로닝된 KOR은 매우 유사하고, 모두 약 380개의 아미노산을 함유한다. hKOR의 아미노산 서열은 rKOR과 mKOR 각각의 경우 93.9% 및 93.4%의 상동성을 가진다. 반면, hKOR은 각각 단지 60.2%와 59.1% 아미노산 서열 동일성을 지닌 hMOR과 인간 델타 오피오이드 수용체(hDOR)와는 상당히 다르다. KOR과 기타 오피오이드 수용체는 고전적인, 7-막횡단 스패닝, G-단백질 커플링된 수용체(Gi)이다. 이들 클로닝된 수용체는 특정 후보자 펩티드를 쉽게 선별하는데; 예를 들면, KOR과 MOR 모두에 대한 선별은 선택성을 측정하기 위해 수행될 수 있다. 인간 KOR, MOR 및 DOR은 해마 신경모세포종(NH.9.10)에서 유도된 마우스 암세포주에서 안정하게 발현되고 시험관내 선별에 유용하다. 일반적으로 오피오이드 화합물의 항침해 수용 활성을 측정하기 위한 표준인 다수의 익히 허용된 생체내 시험법이 존재한다. 이들 시험은 일반적으로 마우스를 이용하고 꼬리 치기 시험, 발-압력 시험, 아세트산 꼬임 시험, 꼬리-조임 시험 및 꼬리-담금 시험을 포함한다. 문헌[참조: Vonvoigtlander, P. F. et al., J.Pharm. Exper. Therapeutics, 224:7-12(1983)]에는 오피오이드 화합물에 대한 다수의 이러한 시험에 관해 기재되어 있다.
결합 친화성은 리간드와 수용체간의 상호작용의 강도를 말한다. 오피오이드 수용체에 대한 결합 친화성을 설명하기 위해, 경쟁 결합 연구를 이용하여 본 발명의 펩티드를 평가한다. 안정한 형질감염된 세포주(HN.9.10, 마우스 해마 신경모세포종에서 유도)에서 발현된 클로닝된 인간 카파(hKOR)와 mu 오피오이드(hMOR) 수용체를 이용하여 이들 연구를 수행한다. 이들 연구에서, 시험 화합물(비표시되거나 콜드 리간드)은 수용체에 대한 높은 친화성과 선택성이 연구된 방사성 표시 리간드의 특정 결합을 대체하기 위해 체증 농도로 사용된다. 3H-U-63,593과 3H-DAMGO가 각각 hKOR과 hMOR 연구에서 리간드로 사용된다. 두 리간드는 시판중이다(NEN-Dupont). DAMGO는 [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]-엔케팔린에 대한 아크로님이다. 방사성리간드의 친화성은 포화 연구에서 1/2-최대 특이적 결합(KD)을 야기하는 방사성리간드의 농도로 정의된다. hKOR에서 3H-U-69,593 및 hMOR에서 3H-DAMGO의 KD는 각각 약 0.3 nM 및 3.0 nM이다. 시험 화합물(비표시 또는 콜드 리간드)의 친화성은 경쟁 결합 연구에서 하기 식에 따라 저해 상수(Ki)를 계산하여 측정된다:
여기서
IC50 = 방사성리간드의 특이적 결합의 50%를 저해하는 콜드 리간드의 농도
F = 유리 방사성리간드 농도
KD = 포화 연구에서 측정된 방사성리간드의 친화성
비교적 낮은 농도의 수용체를 이용한 특정 조건하에 이들 분석을 수행하면, 시험 화합물의 경우에 계산된 Ki는 해리 상수 KD의 상당한 근사치로서, 이는 결합 부위의 1/2(50%)를 차지하는데 필요한 리간드의 농도를 나타낸다. 나노몰과 서브나노몰 범위의 낮은 Ki값은 오피오이드 영역에서 높은 친화성 리간드를 동정하는 것으로 여겨진다. 바람직한 유사체는 KOR에 대해 약 2 나노몰(nM) 이하의 Ki를 가지지만, 좀더 바람직한 유사체는 약 1 nM 이하의 Ki를 가진다. KOR 수용체가 신체에 널리 분포되어있기 때문에, 카파 수용체 오피오이드 펩티드는 다수의 말초부 작용을 조절하는데 실질적인 효과를 가지고, 이들이 매우 KOR-선택적이면, 최소의 부작용을 가질 것이며 생리학적으로 우수한 약제임이 틀림없다.
KOR과 MOR을 이용한 이들 결합 분석은 수행이 간단하며 이러한 펩티드가 KOR-선택적이고 높은 친화성을 가지는 지를 알기위해 초기에 동정되거나 합성된 펩티드로 쉽게 수행될 수 있다. 이러한 결합 분석은 각종 방법과 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기술에서 수행될 수 있고, 이러한 일반적인 분석의 일 상세한 예는 문헌[참조: Perrin, M., et al., Endocrinology, 118:1171-1179, 1986]에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 그러나 이러한 실시예는 청구항에 기재된 본 발명의 취지 또는 범위에 한정되는 것으로는 간주될 수 없다.
실시예 1
당해 분야에 익히 공지된 펩티드 합성법에 의해 화학식: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt를 지닌 펩티드를 적절히 합성한다. 고전적인 용액 화합법을 이용하여 (α-아미노 보호 그룹) D-Phe-D-Phe-D-Nle(카복실 보호 그룹)을 초기에 합성한다. 예를 들어, DMF에 H-D-Nle-OMe를 용해시키고 N-에틸모르폴린(NEM) 따위를 첨가하여 pH를 조절하여 트리펩티드를 제조할 수 있다. 이 용액을 NEM을 함유한 DMF에서 Boc-보호된 D-Phe-OH 용액과 합친다. 이 반응 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)와 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 혼합물과 같은 활성제 또는 커플링제를 첨가한다. 반응이 완료되면, 매질을 건조 상태로 증발시키고, 산물을 적절히 정제한 다음 재결정한다. Boc-보호 그룹을 트리플루오로아세트산(TFA)으로 제거하고, 디펩티드를 DMF에 재용해시킨다. NEM과 함께, DMF에 용해된 Boc-보호된 D-Phe 용액을 첨가한다. 반응을 앞서 기재된 바와 같이 BOP를 이용하여 반복하면, 트리펩티드가 생성되며 용액을 건조 상태로 증발시킨 후, 정제 및 재결정한다. 생성된 산물은 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OCH3이다. 메틸에스테르는 디옥산 또는 DMSO과 물의 혼합물에 용해시키고 나트륨 하이드록사이드를 첨가하는 방식에 의해 유리산으로 적절히 전환된다. 반응 완료 후, 분리, 정제 및 재결정하면 트리펩티드 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OH가 생성된다.
트리펩티드를 NEM을 함유한 DMF에 용해시키고 커플링제로서 BOP를 사용하여 D-Arg(Tos)-NHEt와 반응시킨다. 다른 방법으로는, 트리펩티드 메틸 에스테르를 아지드로 전환시킬 수 있고, 원한다면, 히드라진 하이드레이트 80% 용액을 처리하여 히드라지드를 생성할 수 있는데, 이는 분리된 다음 DMF에서 나트륨 나이트레이트와 무기산으로 처리된다. 아지드를 트리에틸아민을 함유한 DMF 용액에서 D-Arg(Tos)-NHEt와 즉시 반응시킨다. 반응이 완료되면, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 적당히 정제 및 재결정한다. N-말단과 D-Arg의 사이드 체인을 탈보호하고, 정제 및 재결정을 다시 수행하면, 원하는 테트라펩티드 에틸아미드(펩티드 번호 1)가 생성된다.
두개의 상이한 이동상을 이용하여 역상 HPLC를 수행하면 펩티드가 동종인 것으로 판별된다: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물에서 아세토니트릴의 구배 및 트리에틸아민 포스페이트 완충액 pH 7에서 아세토니트릴 구배, 및 pH 2.5의 포스페이트 완충액을 이용한 융합 실리카, 모관 전기영동에 의함. 이들 방법에 의한 펩티드 순도는 >98%로 평가된다. 전기분무 이온화 및 이온 트랩 분석을 이용한 질량 분석은 m/z 609.4에서 유사분자 이온 [NH]+을 보여주며 이는 이 테트라펩티드의 경우 m/z 609.5의 계산된 질량과 일치한다. 유사분자 이온의 단편 분석은 제조된 구조의 경우에 기대된 아미노산 서열과 일치하는 m/z 비율에서 일련의 이온을 보여준다.
인간 KOR과 MOR을 발현시키는 세포를 이용한 결합 분석을 앞서 언급된 바와같이 수행한다. 마우스 해마 신경모세포종 (HN.9.10) 세포에서 안정하게 발현된 hKOR과 hMOR에 대한 시험 펩티드의 친화성을 hKOR에 대한 3H-U-69,593 또는 hMOR에 대한 3H-DAMGO의 경쟁적 치환에 의해 측정한다. 최소한 3 실험에서 나온 데이터를 모아, 문헌[참조: Munson and Rodbard, Anal.Biochem, 107:220-239, 1980]의 LIGAND 프로그램과 같은 적당한 프로그램을 이용하여 저해성 해리 상수(Ki)값(95% 신뢰한계)을 계산한다. 클로닝된 KOR은 결합된 방사성리간드의 경쟁적 치환에 의해 측정시 높은 친화성을 지닌 펩티드 번호 1과 결합하고, Ki는 약 0.05±0.02M로 계산되었다. 친화성간의 차이는 Ki가 1890±990nM인 경우 인간 MOR을 발현시키는 마찬가지 안정하게 형질감염된 암세포에 비해 크다. 따라서, 펩티드 번호 1은 hMOR보다 약 38,000 정도로 hKOR에 좀더 강하게 결합한다.
마우스 아세트산 꼬임 분석(하기에 기재)에서 펩티드 시험은 약 0.09 mg/kg의 ED50을 보여주고 펩티드가 3 시간 후에 50% 이상의 항침해 수용을 연속적으로 나타냄을 보여준다. 따라서, 펩티드 번호 1은 매우 장기간의 작용을 보이는 것으로 여겨진다.
실시예 2
표 A에서 나타내고 있듯이, 화학식: H-D-Phe-D-Phe-Nle-D-Arg-Q를 지닌 오피 오이드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하여 시험한다.
펩티드 2-15는 장기간의 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예 3
표 B에서 나타내고 있듯이, 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 지닌 오피오 이드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
펩티드 16-39는 장기간의 항침해 수용 생물활성을 보이는 것으로 여겨진다.
실시예 4
표 C에 나타낸 바와 같이, 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 지닌 오피오이 드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
펩티드 40-53은 장기간의 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예 5
표 D에 나타낸 바와 같이, 화학식: H-D-Phe-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 지닌 오피오이드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
펩티드 54-58은 장기간의 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진 다.
실시예 6
표 E에 나타낸 바와 같이, 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-D-Arg-Q를 지닌 오피오이드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
펩티드 59-65은 장기간의 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예 7
표 F에 나타낸 바와 같이, 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 지닌 오피오이 드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
표 F의 오피오이드 펩티드는 MOR에 비해 KOR에 대한 높은 선택성을 보이고, 생체내에서 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예 8
표 G에 나타낸 바와 같이, 화학식: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q를 지닌 오피오이 드 펩티드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성 및 시험한다.
펩티드 88-108은 장기간의 항침해 수용 생물활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예 9
표 A-G에서 확인된 선택 펩티드를 오피오이드 성질 중 작용 기간을 알아보기 위해 추가로 생체내 시험을 구체적으로 행하고, 결과를 하기 표 H에 나타내고 있다. 펩티드 번호는 상기 표들에 나타난 것들에 상응하며 μ/κ비와 관련한 숫자는 단순히 참조용으로 수록되어있다. 항침해 수용 생물 활성의 기간을 측정하는데 매우 적절한 마우스 꼬임 시험(WT)을 이용하여 생체내 시험을 행한다. 이 시험에 관 해서는 문헌[참조: G.A.Bentley et al., Br. J. Pharmac., 73:325-332, 1981]에 상세히 기재되어있고, 감각이 있는 ICR 수컷 마우스를 이용하며, 이는 Harlan에서 판매되고 체중은 20 내지 30 그램이다. 시험에 들어가기 전에 마우스를 12 내지 16시간 동안 굶긴다. 희석 아세트산을 복강내(i.p.) 투여하여 침해 수용성 행위, 즉, 꼬임을 유도한다. 0.6% 수성 아세트산 10 밀리리터/체중(kg)이 사용된다. 아세트산 투여 후 15분간 꼬임을 기록해 둔다. 첫번째 단계에서, 정맥내 경로를 통해, 3에서 4로 체증량에서, 단 일회 전처리(아세트산 주사 전 -5분)로 화합물을 시험한다. 이 단계를 이용하여 잠재력(WT-ED50)과 최대이하 유효량(약 80-90% 항침해 수용)을 측정한다. 두번째 단계에서, 각 특정 펩티드에 대한 최대이하 유효량을 아세트산 투여 전에 다양한 전처리 시간(즉, -5분, -60분, -120분 및 -180분)째에 투여하여 작용 기간을 측정한다. 전체 시험을 통해, 후보자 펩티드없이 비히클만이 투여된 대조 마우스 그룹을 사용한다. 아세트산 주사시점부터 시작해 15분간 꼬임 횟수를 기록하고, 생물활성, 즉 항침해 수용을 퍼센티지로 표현하여, 하기와 같이 계산한다:
각 최대이하 양은 매우 다양하여 직접적으로 비교할 수 없기 때문에, 결과는 당해 분야에 알려진 바와 같이 수학적으로 표준화시켜 표 H에 주어진 비교가능한 값을 제공한다. 표 H에서, 1, 2 및 3시간 후에 남은 항침해 수용 활성을 -5분째에 나타난 활성의 퍼센티지로 표현한다. 100%보다 높은 값은 실험 초기보다 큰 항침해 수용을 나타낸다. 오피오이드 펩티드가 1시간 째에 적어도 약 25% 정도로 꼬임을 감소시키는데 효과적이면서 생체내 장기간의 작용을 가지는 것으로 여겨진다.
이러한 시험은 항침해 수용 활성 기간을 측정하는 데 사용될 뿐만 아니라, 펩티드의 생체내 생물잠재력(단기간)을 측정하는데도 사용된다. 이 값은 상단의 WT-ED50, mg/kg(체중)으로 표에 제공된다. 값은 15분에 걸쳐 마우스에서 꼬임 횟수를 50%(대조구 마우스와 비교시)정도로 감소시키는데 필요한 사용량 값이다.
오피오이드 펩티드는 진통제 및, KOR 시스템과 관련된 병리를 치료하기 위한 기타 약물에 유용하다. 이들은 예를 들어 변비, 호흡 저하 및 가려움과 같은 원하지 않는 효과를 지닌 모르핀과 같은 μ 아고니스트 진통제보다 유리하다. 이들 오 피오이드 펩티드가 혈액/뇌 장벽을 상당량 통과하지 않아, 일어날지도 모르는 잠재적 부작용으로부터 보호해 주길 바란다. 뇌 침투와 관련된 이들 화합물의 안전성을 말초 효과를 유발하는 잠재력 대 중추 효과를 유발하는 잠재력의 비교에 의해 평가한다. 앞서 기재된 마우스 꼬임 시험(WT)을 이용하여 말초 효과를 측정한다. 뇌에 위치된 카파 수용체에 미치는 작용으로 인해 중추 효과는 마우스 꼬리-치기 시험(TF)으로 측정한다.
꼬리-치기 시험은 격렬한 체벽 통증의 분석으로, 주로 진통제 역할의 잠재력과 작용 기간을 평가하기 위해 고안되었다. 온수(52℃)에 꼬리를 침지시켜 유도된 침해 수용 반응은 꼬리-치기에서 보여진 빠른 꼬리 빼기를 야기한다. 주된 작용의 무통 화합물은 투여량에 따라 꼬리 빼기가 점점 더 늦어질 것으로 기대된다. 시험은 문헌[참조: Vanderah, T. W. et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 262:190-197, 1992]에 기재되어 있다.
하기에서 정의된 뇌 침투 지수(BPI)를 이용하여 안전성을 평가한다:
상기 식에서 ED50값은 정맥 경로로 투여시, 마우스 꼬임 시험(WT-ED50)과 마우스 꼬리-치기 시험(TF-ED50) 각각에서 1/2 최대 효과를 일으키는 양을 말한다. 높은 BPI값은 낮은 뇌 침투를 지시하고 화합물이 본 출원에 기재된 목적으로 사용시 광범위한 안전성(뇌 부작용 없음)을 나타냄을 보여준다. 바람직한 오피오이드 펩티드는 100 이상의 BPI값을 가지며, 좀더 바람직한 오피오이드 펩티드는 300보다 큰 BPI를 가진다. 전신성 비펩티드 카파 아고니스트(예, 에나돌린 및 U-69,593)는 5보다 낮은 BPI값을 가지는데, 이는 임상적으로 사용시 나타난 부작용(이뇨, 신체위화 및 진정작용)에 의해 알 수 있듯이 상당한 뇌 침투가 일어났음을 보여준다. 몇몇 대표적인 오피오이드 펩티드에 대한 BPI값은 하기 표 I에 주어져 있다:
이들 펩티드가 KOR에 강하게 결합하기 때문에, 이들은 또한 수용체 연구 및 어떤 수용체가 특정 조직 샘플에 존재하는 지를 알아보기 위한 시험관내 분석에 유용하다. 따라서, 이들은 이러한 측면의 진단 및 잠재적으로는 생체내 진단에 유용하다.
일반적으로, 이들 오피오이드 펩티드는 내장 통증을 치료함에 있어 항침해 수용을 달성하고 류마티스성 관절염을 치료하는데도 사용될 수 있다. 이들은 특히 소화 장애 및 통증과 같은 복부 수술후 증세를 치료하는데 유용하다. 이들은 또한 IBS, 방광 불안정성, 실금, 및 국부 염증이 장 또는 기타 내장에서 통증을 야기하는 기타 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환(IBD) 및 월경곤란증을 치료하는데 효과적인 것으로 간주된다. 보다낮은 면역 반응에 대한 오피오이드 펩티드 능력은 IBD 및 기타 증세, 예를 들면 자기면역 질환을 퇴치하는데 유리하다. 이 펩티드 투여는 급성 및 만성 염증 질환 모두에서 국부 무통 활성을 야기하는데 이용될 수 있다. 이들은 팽만, 멀미 또는 통증과 관련된 장내 주행 저해, 예를 들어 발작성 수축에 의한 장폐색과 같은 증상을 지닌 소화성 장폐색을 치료하는데 사용될 수 있다. 오피오이드 펩티드는 또한 말초부 무통을 야기하는데 효과적이고, 수술 후 통증과, 위장과 장 조직 염증에 의해 야기된 것과 같은 만성 통증을 완화시키고, 약물 사용 금지동안 안정을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 익히 공지된 약학적으로 허용가능한 무독성 염, 예를 들면 산 첨가 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 산 첨가염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 탄네이트, 파모에이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 알기네이트, 말레이트, 아스코르베이트, 탈트레이트 등이 있다. 활성 성분을 정제 형태로 투여하면, 정제는 트라가칸트, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더를 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 희석제를 함유할 수 있다. 등장성 식염액, 포스페이트 완충액, 만니톨 또는 글루코스 용액도 정맥내 투여될 수 있다.
약학 조성물은 보통 통상의, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효량의 펩티드를 함유할 것이다. 일반적으로, 조성물은 항침해 수용량, 즉, 통증을 막는데 효과적인 양을 함유할 것이다. 보통, 사용량은 정맥내 주입시 숙주의 체중 kg당 약 1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램의 펩티드이다. 조성물은 필요시 투여될 수 있는데; 예를 들면, 이들은 3-6시간 간격으로 반복해서 투여될 수 있다. 이들 화합물의 성질은 효과적인 경구 투여를 가능케하지만; 경구 투여량은 이보다 높을 수 있다. 장기간에 걸쳐, 예를 들어 1회 투여로부터 1 주 이상동안 오피오이드 펩티드를 전달하길 원한다면, 느린 방출, 데포우 또는 임플란트 투여량 형태가 이용될 수 있다. 예를 들어, 주사에 적당한, 느린-방출 데포우 제형은 미국 특허 3,773,919에 기재된 바와 같이, 폴리락트산/폴리글리콜산 중합체와 같은 느린-분해, 무독성 또는 비-항원성 중합체에 분산되거나 캡슐화된 펩티드 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 느린-방출에 의한 투여가 실래스틱 임플란트에 의해 달성될 수 있음도 알려져 있다.
이들 화합물은 인간을 포함한 포유동물에, 정맥내, 피하, 근육내, 피부 관통, 비내, 폐내, 경구, 국부, 직장내, 질내 또는 척수에 의해 복강 통증에 의해 유도된 위장 주행 저해를 막는 것과 같은 항침해 수용을 달성하는 양으로 투여될 수 있다. 이들은 수술 후 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 효과적인 투여량은 투여 형태 및 치료받을 특정 포유동물 종에 따라 달라질 것이다. 일 전형적인 투여량 형태의 예는 펩티드를 함유한 pH 약 3-8, 예를 들면 6에서의 정균 수용액으로, 이 용액은 비경구로 매일 약 0.3 ㎍ 내지 3 mg/kg 체중 범위의 양으로 연속 투여된다. 이들 화합물은 생체내에서 충분히-내약성인 것으로 간주되며, 특히 정균 수용액 따위의 피하 주사에 의한 투여에 매우 적절한 것으로 여겨진다.
본 발명이 바람직한 양태의 측면에서 기술되었지만, 당업자는 첨부된 청구항에 기재된 본 발명의 범위에서 벗어남이 없이 변화 및 수정을 행할 수 있다.예를 들어, 펩티드의 효능을 상당한 정도로 저하시키지 않는 당해 분야에 공지된 기타 치환물을 본 발명의 펩티드에 이용할 수 있다. 기타 치환 D-Phe 잔기, 예를 들면 (4Br)D-Phe 또는 (2,4Cl2)D-Phe를 2-위치에 사용할 수 있다. D-Lys(Bu)와 D-Lys(Et2) 모두 D-Ily와 D-Arg(Et2)의 등가물로 간주된다. 테트라펩티드의 N-말단은 원한다면 당해 분야에 공지된 바와 같이 과메틸화될 수 있다. 디아미노 화합물은 링커로 사용되어 2 테트라펩티드 아미드의 다이머를 생성할 수 있다. 성공적으로 사용되는 링커는 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노-3-옥사펜탄, 및 1,8-디아미노-3,6-디옥사옥탄을 포함한다. 생성된 다이머는 개개 단량체의 등가물로 간주된다.
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- mu 오피오이드 수용체에 대한 친화성의 최소 1,000배인 카파 오피오이드 수용체에 대한 친화성을 지니고, 생체내 투여시 장기간의 작용을 나타내며, 펩티드가 하기 화학식을 지닌 합성 오피오이드 펩티드 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q상기 식에서,Xaa1은 (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic 또는 D-Ala(사이클로펜틸 또는 티에닐) (A는 H, NO2, F, Cl 또는 CH3임)이고; Xaa2는 (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr 또는 D-Trp(A'는 A 또는 3,4Cl2임)이며; Xaa3는 D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe 또는 D-Ala(사이클로펜틸)(B는 H 또는 CαMe임)이며; Xaa4는 D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn 또는 D-Ior이며; Q는 NR1R2, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (C)피페리디닐, 피페라지닐, 4-모노- 또는 4,4-이치환 피페라지닐, 또는 ε-라이실(R1은 C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 벤질, 치환 벤질, 아미노사이클로헥실, 2-티아졸릴, 2-피콜릴, 3-피콜릴, 4-피콜릴, ε-(아실아미노)폴리메틸렌 또는 폴리(옥시에틸렌)그룹이고, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며; C는 H, 4-하이드록시 또는 4-옥소임)이다.
- 제 24 항에 있어서, Xaa2가 D-Phe이고, Xaa3가 D-Leu 또는 D-Nle이며 Xaa4가 D-Arg 또는 D-Orn이며, Q가 NHR1이고 R1이 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인 합성 오피오이드 펩티드.
- 제 24 항에 있어서, Q가 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 또는 NH(4-피콜릴)인 합성 오피오이드 펩티드.
- 제 24 항에 있어서, Q가 N(Et)2, NH(Aeb), Ppz, Pcp 또는 NHR1이고, R1이 Aao, Aoo, Hoh, Ghx 또는 Gao인 합성 오피오이드 펩티드.
- 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa1이 D-Phe, D-Ala(2-티에닐) 또는 D-4Fpa인 합성 오피오이드 펩티드.
- 제 24 항에 있어서, Xaa2가 D-4Cpa 또는 D-3,4Cpa이거나, Xaa4가 D-Gmf인 합성 오피오이드 펩티드.
- 제 24 항에 있어서, 0.5 mg/kg 이하의 WT-ED50을 가지고, 하기 화학식을 지닌 합성 오피오이드 펩티드:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q상기 식에서,Xaa1은 D-Phe(비치환되거나 CαMe, 2F, 4F 또는 4Cl에 의해 치환됨) 또는 D-Ala(사이클로펜틸 또는 티에닐)이고; Xaa2는 (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A'는 H, 4F, 4Cl, 4NO2 또는 3,4Cl2임)이며; Xaa3는 D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met 또는 D-Acp이며; Xaa4는 D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf 및 D-Gmf이며; Q는 NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP, Pcp 또는 Ppz(R1은 Me, Et, Pr, Bu, hEt, Aeb, Cyp, Bzl, Hoh 또는 4-피콜릴이고 R2는 H 또는 Et임)이다.
- 제 24 항에 있어서, 0.5 mg/kg 이하의 ED50을 가지고, 하기 화학식을 지닌 합성 오피오이드 펩티드:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q상기 식에서,Xaa1은 D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp 또는 D-Ala(2Thi)이고; Xaa2는 (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A는 4F 또는 4Cl임)이며; Xaa3는 D-Nle, D-Met 또는 D-Leu이며; Xaa4는 D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn 또는 D-Gmf이며; Q는 NHR1, Mor, Tmo, Pip 또는 Ppz(R1은 Et, Pr 또는 4Pic임)이다.
- 제 24 항에 있어서, 약 0.5 mg/kg 이하의 ED50을 가지고, 하기 화학식을 지닌 합성 오피오이드 펩티드:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q상기 식에서,Xaa1은 D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa 또는 D-Ala(2Thi)이고; Xaa2는 (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal 또는 D-Trp(A는 3,4Cl2 또는 4Cl임)이며; Xaa3는 D-Nle 또는 D-Leu이며; Xaa4는 D-Arg, D-Orn 또는 D-Gmf이며; Q는 NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz 또는 N(Et)2(R1은 Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb 또는 Hoh임)이다.
- 제 24 항에 있어서, 하기 화학식들 중 하나를 지닌 합성 오피오이드 펩티드.H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-모르폴리닐,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-피콜릴,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-티오모르폴리닐,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-모르폴리닐,H-D-4-Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-피콜릴,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-사이클로프로필,H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-모르폴리닐,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-모르폴리닐,H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-모르폴리닐,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-피페라지닐, 및H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
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