JP2001526295A - カッパ受容体オピオイドペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カッパオピオイド受容体（ＫＯＲ）に対して高選択性を示し、著しい脳への侵入なしに長い末梢作用持続時間を示すペプチドが作られ、そのペプチドは、一置換−、または二置換アミドであるＣ末端を有する４個のＤ異性体アミノ酸残基の配列である。ミューオピオイド受容体に対する親和力の少なくとも１０００倍の親和力をＫＯＲに対して有し、ＥＤ₅₀が約０．５ｍｇ／ｋｇを超えない代表的な化合物には、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−チオモルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＥｔ₂、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−４Ｆｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−シクロプロピル、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−（２Ｔｈｉ）−Ｄ−３，４Ｃｐａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ｇｍｆ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＮＨ（Ａｅｂ）、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｙｓ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペラジニル、およびＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ（Ｈｏｈ）が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は概して合成オピオイドペプチドに関し、詳細には高選択的カッパ受容
体ゴニストであるオピオイドペプチドに関し、より詳細には（ａ）脳に浸透せず
、（ｂ）生体内で長期持続性の抗侵害受容活性（antinociceptive activity）を
示す前記アゴニストに関する。

【０００２】 （発明の背景） カッパオピオイド受容体（ＫＯＲ）は、免疫細胞上のみならず、脳内、脊髄内
、一次感覚求心路（primary sensory afferents）（体性および臓性）の中枢お よび末梢末端ならびに細胞体上に存在する。ＫＯＲを活性化する分子は、通例カ
ッパアゴニストと呼ばれる。

【０００３】 脳内に位置するＫＯＲの活性化によって、鎮痛効果が生じることが示されてき
た。この発見が、ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）に作用するモルヒネアナロ
グの好ましくない副作用（便秘、呼吸低下、依存症、および嗜癖）を持たない独
創的な鎮痛薬として用いる、脳浸透性、非ペプチドカッパアゴニストを開発する
試みへとつながった。この種の化合物の鎮痛活性、ならびに「ミューオピオイド
様」副作用の欠如は、動物とヒトの両方において確証されてきた。しかしながら
、全身性カッパアゴニストが脳に位置するカッパ受容体に仲介されて、利尿、鎮
静、および不快気分などの特有の副作用を誘発することも示されたために、全身
性カッパアゴニストの開発は中断された。

【０００４】 さらに、脊柱上ＫＯＲ、末梢または脊髄のいずれかに位置するＫＯＲも痛覚欠
如を引き起こす可能性がある。しかしながら、末梢ＫＯＲと脊髄ＫＯＲのいずれ
も、全身性カッパアゴニストのいずれの副作用とも関連していなかった。したが
って、（末梢または脊髄投与に続き）脳に入らないカッパ受容体オピオイドアゴ
ニストを作ることが可能であれば、安全で独創的な鎮痛薬を得ることができるは
ずである。

【０００５】 カッパアゴニストは、軽度の局部炎症により誘発される腸管ならびに結腸痛覚
過敏モデルにおいて末梢性抗侵害受容を生み出し、また局部炎症と関連している
可能性のある内臓過敏症による肥大内臓痛を含む過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）も
末梢カッパアゴニストの標的である。胃腸管に加えて、一次感覚求心路の活性化
および／または感作（すなわち局部炎症）を含む病的状況を示す他の内臓もまた
、そのようなカッパ受容体オピオイドに適した標的であると考えられる。カッパ
アゴニストはまた、一次感覚求心路からのサブスタンスＰの放出を阻害すること
によって、体組織において神経性炎症を遮断し、さらにカッパアゴニストは免疫
機構に作用し、免疫細胞上で主として抑制的役割を有することも知られている。

【０００６】 脳に入らず、ＭＯＲに比べてＫＯＲに対して高い親和性を示し、高い効力およ
び効能を有し、生体内で長い作用持続時間を示すペプチドが特に望ましい。米国
特許第５６１０２７１号は、ＫＯＲに結合する、４個のＤ異性体アミノ酸残基を
含むテトラペプチドを開示しているが、そのようなペプチドは前に述べた望まし
い特性のすべてを示すものではない。

【０００７】 （発明の概要） ＫＯＲに対して高い選択性を示し、生体内で長い作用持続時間を示し、著しい
脳への浸透を示さない、ペプチドの一属（genus）が発見された。これらのペプ チドは、一、または二置換アミドであるＣ末端を有する４個のＤ異性体アミノ酸
の配列を含む。これらの化合物は下記の一般式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−置換アミド 上式で、Ｘａａ₁は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（Ｃ_αＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、 Ｄ−Ｔｉｃ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル、またはチエニル）であって、
ＡはＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ₃であり；Ｘａａ₂は（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ 、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａ’
はＡ、または３，４Ｃｌ₂であり；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ
−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペ
ンチル）であって、ＢはＨ、またはＣ_αＭｅであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ −Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｙ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）、Ｄ −Ｈａｒ（Ｅｔ₂）、Ｄ−Ａｍｆ、Ｄ−Ｇｍｆ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｏｒｎ、また はＤ−Ｉｏｒである。好ましいアミドには、エチルアミド、モルホリド、チオモ
ルホリド、４−ピコリルアミド、ピペラジド、プロピルアミド、シクロプロピル
アミド、ジエチルアミド、および置換ベンジルアミドが含まれる。

【０００８】 特定の一態様において、本発明は、ミューオピオイド受容体に対する親和力の
少なくとも１０００倍の親和力をカッパオピオイド受容体に対して有し、ｉｎ
ｖｉｖｏで投与されたときに長い作用持続時間を示す、合成オピオイドペプチド
アミド、または薬剤として許容されるそれらの塩を提供し、そのペプチドは以下
の式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（Ｃ_αＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、 Ｄ−Ｔｉｃ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル、またはチエニル）であって、
ＡはＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ₃であり；Ｘａａ₂は（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ 、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａ’
はＡ、または３，４Ｃｌ₂であり；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ
−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペ
ンチル）であって、ＢはＨ、またはＣ_αＭｅであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ −Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｙ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）、Ｄ −Ｈａｒ（Ｅｔ₂）、Ｄ−Ａｍｆ、Ｄ−Ｇｍｆ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｏｒｎ、また はＤ−Ｉｏｒであり；ＱはＮＲ₁Ｒ₂、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｃ）
ピペリジニル、ピペラジニル、４−一置換、もしくは４，４−二置換ピペラジニ
ル、またはε−リシルであって、Ｒ₁は低級アルキル、置換低級アルキル、ベン ジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、２−チアゾリル、２−ピコリル、
３−ピコリル、４−ピコリル、ω−（アシルアミノ）−ポリメチレン、またはポ
リ（オキシエチレン）基であり、Ｒ₂はＨ、または低級アルキルであり、ＣはＨ 、４−ヒドロキシ、または４−オキソである。

【０００９】 他の態様において、本発明は、内臓痛および同種のもの、不安定膀胱または同
種のもの、またはＩＢＤもしくは自己免疫疾患に罹患しているヒトの患者の治療
、ならびにヒト以外の哺乳動物における同様の治療において、これらの化合物を
使用することを含む。

【００１０】 （好ましい実施形態の簡単な説明） ペプチドを定義するために用いた命名法は、ＳｃｈｒｏｄｅｒとＬｕｂｋｅ著
「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９６５年に
規定されたもので、通常の表示のとおりに、Ｎ末端が左に、Ｃ末端が右に示され
る。アミノ酸残基が異性体形を有する場合には、特に指示のない限り、本明細書
ではアミノ酸のＬ異性体形を表す。

【００１１】 前述のとおり、本発明はＫＯＲに対して選択的であり、ＫＯＲに対して強い親
和性を示すだけでなく、ｉｎ ｖｉｖｏで長い生物活性持続時間を示すペプチド
を提供する。これらのカッパ選択的オピオイドペプチドは、ＭＯＲに比べてＫＯ
Ｒに対して、少なくとも１０００倍高い結合親和力を有し、多くの化合物は少な
くとも１００００倍高い親和力を有し、いくつかの化合物は２００００倍以上高
い親和力を示す。しかしながら、多くの適応症にとって重要なのは、そのような
高い選択性に加えて、カッパアゴニストが脳への浸透の著しい欠如およびｉｎ
ｖｉｖｏでの長期の抗侵害受容活性持続時間の両方を示さなければならないこと
である。したがって、上述の選択性に加えて、好ましい化合物は脳への著しい浸
透を示さないと同時に、少なくとも約１時間実質的な活性が持続し、より好まし
い化合物では少なくとも約２時間実質的に活性なままであり、もっとも好ましい
化合物ではそのような実質的な活性を３時間以上示す。

【００１２】 本明細書全体を通して以下に述べる省略形を用いる。Ｄ−ＮｌｅはＤ−ノルロ
イシンを意味し、Ｄ−ＨｌｅはＤ−ホモロイシンを表す。Ｄ−ＨａｒはＤ−ホモ
アルギニンを表し、Ｄ−ｎＡｒｇはＤ−Ａｒｇより炭素が１つ短いＤ−ノルアル
ギニンを表す。Ｄ−Ｎａｌはβ炭素がナフチルで置換されたアラニンのＤ異性体
を意味する。好ましくは、Ｄ−２Ｎａｌ、すわなち環構造の２位でナフタレンに
結合しているものを用いるが、Ｄ−１Ｎａｌを用いることもできる。Ｄ−Ｃｐａ
、およびＤ−Ｆｐａはそれぞれ、クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ、およびフルオロ−Ｄ−Ｐ
ｈｅを表すために用いられ、Ｄ−４Ｃｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−３Ｆｐａ、およ
びＤ−４Ｆｐａが好ましい。Ｄ−Ｎｐａはニトロ−Ｄ−Ｐｈｅを意味し、Ｄ−Ｍ
ｐａはメチル−Ｄ−Ｐｈｅを表すために用いる。Ｄ−３，４Ｃｐａは３，４−ジ
クロロ−Ｄ−Ｐｈｅを意味する。Ｄ−ＡｃｐはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル）で
ある。Ｄ−ＯｒｎはＤ−オルニチンを表し、Ｄ−Ｄｂｕはα，γ−ジアミノ酪酸
を表す。ＣＭＬはＣ^αメチルＬｅｕを表し、ＣＭＰはＣ_αＭｅＰｈｅを表す。Ｄ
−４ＡｍｆはＤ−４（ＮＨ₂ＣＨ₂）Ｐｈｅを意味し、Ｄ−Ｇｍｆは４位がＣＨ₂ ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂で置換されたＤ−Ｐｈｅを表すＤ−Ａｍｆ（アミジノ）を 意味する。Ｄ−ＴｉｃはＤ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸を意味する。Ａｌａ（Ｔｈｉ）において、Ｔｈｉはチエニル基を表し
、好ましくはその２位でアラニンに結合しているが、３−チエニルも同等物であ
る。Ｉｌｙ、およびＩｏｒはそれぞれ、側鎖アミノ基がイソプロピルでアルキル
化されたイソプロピルＬｙｓ、およびイソプロピルＯｒｎを意味する。

【００１３】 低級アルキルとはＣ₁からＣ₆を意味し、シクロアルキルを含み、シクロプロピ
ルおよびシクロブチルを含むＣ₁〜Ｃ₄が好ましい。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｉｐｒ、
Ｂｕ、Ｐｎ、およびＢｚｌは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチル、およびベンジルを表すために用いる。Ｃｙｐはシクロプロピルを
意味し、Ｃｙｂはシクロブチルを意味する。結合は、好ましくはアルキル鎖の一
端であるが、鎖の他の位置でもよい。たとえばエチルプロピルと呼ぶこともでき
る３−ペンチル。Ａｈｘは６−アミノ−ヘキシル、すなわち（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ である。４Ａｃｘは４−アミノシクロヘキシルを表すために用い、ｈＥｔはヒド
ロキシエチル、すなわち−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを表すために用いる。置換ベンジルは
４Ｎｂｚ、および４Ａｂｚを含み、これらは４−ニトロベンジル、および４−ア
ミノベンジルを表し、Ａｅｂは４−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）ベン
ジル、すなわち

【００１４】

【化１】

【００１５】 を表すために用いる。２−、３−、および４−ピコリル（２Ｐｉｃ、３Ｐｉｃ、
および４Ｐｉｃ）は２位、３位、または４位のメチレンを介して結合しているメ
チルピリジン基を意味する。Ｍｏｒはモルホリニル、すなわち

【００１６】

【化２】

【００１７】 を意味し、Ｔｍｏはチオモルホリニル

【００１８】

【化３】

【００１９】 を意味する。Ｐｉｐはピペリジニル（ピペリジル）を意味し、４−ＨｙＰ、およ
びＯｘＰは４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、および４−オキソ−ピペリジ
ン−１−イルを意味する。Ｐｐｚはピペラジニルを意味する。Ｅｃｐは４−エチ
ルカルバモイル−ピペラジン−１−イルを表し、Ｐｃｐは４−フェニルカルバモ
イルピペラジン−１−イルを表す。４級アンモニウム部分、たとえば４，４−ジ
メチルピペラジン−１−イル（Ｄｍｐ）、または他のジ−低級アルキル置換など
も用いることができる。２−Ｔｚｌは２−チアゾリル、すなわち

【００２０】

【化４】

【００２１】 を意味する。ＥｌｙはＬ−リシンの側鎖アミノ基がアミド結合によってＣ末端に
結合しているε−リシルを意味する。

【００２２】 前述のとおり、Ｒ₁はω（アシルアミノ）ポリメチレン基、またはポリ（オキ シエチレン）基、たとえばＡａｏ、Ａｏｏ、Ｈｏｈ、Ｇｈｘ、またはＧａｏなど
であることができる。Ａａｏは８−（アセチルアミノ）−３，６−ジオキサオク
タ−１−イル、すなわちＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−
Ａｃを表す。Ａｏｏは８−アミノ−３，６−ジオキサオクタ−１−イル、すなわ
ちＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂である。Ｈｏｈは６− （Ｌ−ヒドロオロチルアミノ）−ヘキサ−１−イル、すなわち（ＣＨ₂）₆−ＮＨ
−（Ｌ−ヒドロオロチル）を表し、Ｌ−ヒドロオロチン酸はＣ₄Ｎ₂Ｈ₅（Ｏ）₂−
ＣＯＯＨである。Ｇｈｘは６−（Ｄ−グルコニルアミノ）−ヘキシル、すなわち
（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨＯＨ）₄−ＣＨ₂ＯＨを表す。Ｇａｏは６−（Ｄ
−グルコニルアミノ）−３，６−ジオキサオクタ−１−イル、すなわちＣＨ₂Ｃ Ｈ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ（ＣＨＯＨ）₄−ＣＨ₂ＯＨ を表す。

【００２３】 Ｄ−Ｐｈｅまたは置換Ｄ−Ｐｈｅは１位であることが好ましい。フェニル環は
２位、３位、および／または４位で置換されることができるが、通例２位または
４位での塩素またはフッ素による置換が好ましい。α炭素原子はメチル化されて
もよい。Ｄ−Ｐｈｅに類似している他の同等の残基も用いることができ、これに
はＤ−Ａｌａ（チエニル）、Ｄ−Ａｌａ（シクロペンチル）、Ｄ−Ｔｙｒ、およ
びＤ−Ｔｉｃが含まれる。さらに２位残基は、好ましくはＤ−Ｐｈｅ、または置
換Ｄ−Ｐｈｅで、そのような置換には、好ましくはフェニル環の４位炭素、また
は３位と４位の置換基を含む。あるいは、ナフチルで置換されたＤ−アラニン、
ならびにＤ−Ｔｒｐ、およびＤ−Ｔｙｒを用いることができる。３位は、好まし
くはたとえばＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、
またはＤ−Ｖａｌなどの残基で占められる。しかしながら、Ｄ−Ａｌａ（シクロ
ペンチル）またはＤ−Ｐｈｅも用いることができる。Ｄ−Ａｒｇ（ジエチルで置
換されていてもよい）およびＤ−Ｏｒｎ（デルタ−アミノ基が、イソプロピルの
ようなものでアルキル化されていてもよい）が一般に４位として好ましい。しか
しながら、Ｄ−ｎＡｒｇ、および他の同等の残基、たとえばＤ−Ｌｙｓ（イプシ
ロン−アミノ基をアルキル化することができる）およびＤ−Ｈａｒ（ジエチルで
置換されていてもよい）なども用いることができる。さらに、Ｄ−Ｇｍｆ、Ｄ−
Ｄｂｕ、Ｄ−４Ａｍｆ、およびＤ−Ｈｉｓも用いることができる。

【００２４】 ４個のＤ異性体アミノ酸配列を用いることで、生物学的作用の持続時間が良好
となることが期待されるかもしれないが、驚くことに非置換アミドに関しては一
般に作用持続時間がかなり短いこと、長い作用持続時間はＣ末端に置換アミドを
組み込むことによってのみ得られることがわかった。単一置換はエチル、メチル
、プロピル、シクロプロピル、およびピコリルの形であることができ、ならびに
他の同等の残基、たとえばヒドロキシエチル、チアゾリル、アミノシクロヘキシ
ル、ベンジル、および置換ベンジルなどであることもできる。一般に、低級アル
キルまたはピコリル置換基が単一置換アミドに関して好ましい。単一置換アミド
の代わりに、ジアルキル置換、たとえばジエチルアミノが代替となる。しかしな
がら好ましくは、そのような二置換Ｃ末端はモルホリニル、チオモルホリニル、
またはピペリジニル部分で占められ、後者は非置換、または４−ヒドロキシもし
くは４−オキソで置換されている。ピペラジニル、４−一置換、または４，４−
二置換ピペラジニル部分を用いてもよく、ε−リシルも用いることができる。

【００２５】 結合は一般にテトラペプチドのアミノ酸配列の属性であることがわかっており
、好ましくは、選択的カッパ受容体オピオイドペプチドはカッパ受容体に対しＫ
ｉが約２ｎＭ以下であるような結合親和性を示さなければならない。長期の作用
持続時間は、主としてＣ末端に結合しているアミドの構造の属性であると考えら
れており、以下に述べる抗侵害受容アッセイによって有効に試験することができ
、もっとも好ましいペプチドは実質的な生物活性を２時間、または３時間示し、
脳に著しい作用を及ぼさない。

【００２６】 これまでに述べたオピオイドペプチド一属の好ましい亜属は以下の式を有し、
Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ（非置換、またはＣ_αＭｅ、２Ｆ、４Ｆ、もしく は４Ｃｌで置換）、またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル、またはチエニル）であ
り；Ｘａａ₂は（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、またはＤ− Ｔｒｐであって、Ａ’はＨ、４Ｆ、４Ｃｌ、４ＮＯ₂、または３，４Ｃｌ₂であり
；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−Ｍｅｔ、またはＤ−Ａ ｃｐであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉ
ｌｙ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ₂）、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｉ ｏｒ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ａｍｆ、およびＤ−Ｇｍｆであり；ＱはＮＲ₁Ｒ₂、Ｍｏ
ｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、４−ＨｙＰ、ＯｘＰ、またはＰｐｚであって、Ｒ₁はＭｅ 、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ｈＥｔ、Ｃｙｐ、Ｂｚｌ、または４−ピコリルであり、Ｒ ₂ はＨ、またはＥｔである。

【００２７】 さらにカッパオピオイドペプチドの好ましい亜属は次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−４Ｃｐａ、 Ｄ−Ａｃｐ、またはＤ−Ａｌａ（Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ₂はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ− ４Ｆｐａ、Ｄ−４Ｃｐａ、Ｄ−３，４Ｃｐａ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、ま
たはＤ−Ｔｒｐであり；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−ＣＭＬ、また はＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎ Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎであり；ＱはＮＲ₁Ｒ₂、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、４−Ｈｙ
Ｐ、またはＰｐｚであって、Ｒ₁はＥｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｃｙｐ、ｈＥｔ、Ｂｚｌ 、または４−Ｐｉｃ、Ｒ₂はＨ、またはＥｔである。

【００２８】 カッパオピオイドペプチドのさらなる好ましい亜属は次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−Ａｃｐ、ま たはＤ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ₂は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａ ｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａは４Ｆ、または４Ｃｌであり
；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、またはＤ−Ｌｅｕあり、Ｘａａ₄はＤ−Ａ
ｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｇｍｆ
であり；ＱはＮＨＲ₁、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、またはＰｐｚであって、Ｒ₁は
Ｅｔ、Ｐｒ、または４−Ｐｉｃである。

【００２９】 カッパオピオイドペプチドの他の好ましい亜属は次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、またはＤ−Ａｌ ａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ₂は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎ ａｌ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａは３，４Ｃｌ₂、または４Ｃｌであり；Ｘ ａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、またはＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒ
ｎ、またはＤ−Ｇｍｆであり；ＱはＮＨＲ₁、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｃｐ、Ｐｐｚ 、またはＮ（Ｅｔ）₂であって、Ｒ₁はＥｔ、Ｐｒ、Ｃｙｐ、４Ｐｉｃ、Ａｅｂ、
またはＨｏｈである。

【００３０】 オピオイドペプチドの前述の属および亜属は、位置４のアミノ酸残基のＣ末端
に置換アミドが組み込まれた結果、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗侵害受容活性の持続時
間が延長されたことがわかった。そのようなペプチドのいくつかはｉｎ ｖｉｖ
ｏで３時間およびそれ以上の時間活性なままであり、この予期しない特有の属性
によりそのようなペプチドはとりわけ有用となる。前述の配列を有するが、単純
なＣ末端アミドを有するいくつかのテトラペプチドは、ＭＯＲに比べてＫＯＲに
対して高い選択性を示す。しかしながら、それらは一般に短時間の作用持続時間
しか示さない。そのようなオピオイドペプチドは、Ｃ末端に、たとえばモルホリ
ドなどの置換アミドを有するように合成すると、持続時間が延長されるであろう
ことが十分に予期される。テトラペプチドの第一アミドがＫＯＲに対して高く選
択的な結合を示すとき、対応する置換アミド、たとえばエチルアミドおよびモル
ホリドなどは、合成されたとき、脳に著しく浸透することなく、時間単位で測定
される延長された時間、すなわち少なくとも１時間、抗侵害受容活性を示すこと
が矛盾なく見出された。

【００３１】 好ましいアミノ酸配列は前述の式で説明したとおりであるが、列挙したアミノ
酸残基の１つまたは複数が、保存的アミノ酸置換によって置換、たとえば、ある
塩基性アミノ酸が別のものに、ある疎水性アミノ酸が別のものに、たとえばＤ−
ＩｌｅをＤ−Ｌｅｕに置換されうることは、ペプチド化学分野の技術者に理解さ
れるはずである。同様に、種々の残基は当該技術分野で一般に知られているよう
に変性することもできる。たとえば、（前に述べたように）Ｄ−Ｐｈｅは、通例
は３位または４位、またはその両方にハロゲンまたはニトロ基を組み込むことに
よって変性することができ、アルファ−炭素はメチル化することができる。その
ような変性によっても同等のカッパ受容体オピオイドペプチドが生成されると考
えられる。

【００３２】 このペプチドは、固相法のみもしくは古典的溶液添加によって、または代替的
に部分固相法またはフラグメント縮合法によってなど、適切ないかなる方法によ
っても合成できる。たとえば、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のみによる手法は
、ＳｔｅｗａｒｔとＹｏｕｎｇ著「Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、１９８４年の教科書に説明されて
おり、米国特許第４１０５６０３号の開示によって例示されている。フラグメン
ト縮合の合成方法は米国特許第３９７２８５９号に例示されており、他の利用可
能な合成は米国特許第３８４２０６７号および第３８６２９２５号に例示されて
いる。古典的溶液添加合成は、Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ等著「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、１９７６年に詳しく記載されている。

【００３３】 ペプチドのカップリング型化学合成に共通なのは、カップリングするアミノ酸
のあらゆる不安定な側鎖の保護であり、通例はα−アミノ基も保護され、そのた
め付加される個々のアミノ酸、またはジペプチド、トリペプチドのカルボキシル
基で付加が起こる。そのような保護基は当該技術分野でよく知られており、ｔ−
ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、および
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が、ＳＰＰＳまたは古典的溶
液合成において好ましいα−アミノ保護基としてしばしば用いられるが、他の多
種多様なα−アミノ保護基を別法として用いることができる。

【００３４】 ＳＰＰＳを用いるとき、Ｃ末端アミノ酸残基を、たとえばＯ−ＣＨ₂−ポリス チレン支持体、Ｏ−ＣＨ₂−ベンジル−ポリアミド樹脂支持体、−ＮＨ−ベンズ ヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂支持体、または−ＮＨ−パラメチルベンズヒドリ
ルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂支持体などの、固体樹脂支持体にカップリングする。
非置換アミドが所望であるときは、開裂によって直接にＣ末端アミドが与えられ
るので、多くの場合ＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂の使用が好ましい。Ｎ−メチルア
ミドが所望であるときは、Ｎ−メチルＢＨＡ樹脂から生成できる。他の単一置換
アミドは、Ｗ．Ｋｏｒｎｒｅｉｃｈ等の「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｒｅｓ．」、２５：４１４〜４２０、１９８５年、および米国特許第
４７０１４９９号に記載の手順で合成できる。Ｃ末端に二置換アミドを有するペ
プチド、たとえばＮ−モルホリニル、またはＮ−ピペリジニルなどは、好ましく
は古典的溶液合成を経由し、または溶液中のフラグメント縮合により調整される
。

【００３５】 ひとたび合成されると、これらのテトラペプチドは、短鎖ペプチドの精製とし
てよく知られる現況技術の方法、たとえば逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ）、または他の適切な方法を用いて、容易に精製される。そのよう
な精製については、Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ等の「Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
」、２８８：３０３〜３２８、１９８４年、およびＣ．ＭｉｌｌｅｒとＪ．Ｒｉ
ｖｉｅｒの「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」、４
０：２６５〜３１７、１９９６年に詳しく述べられており、固相合成などによる
精製の特定の例は米国特許第５０９８９９５号に示されている。

【００３６】 テトラペプチドが、ＫＯＲに対する高い選択性、強い抗侵害受容生物活性、ｉ
ｎ ｖｉｖｏでの長い生物活性持続時間、および脳への浸透の欠如を示すかどう
かを試験するために、種々のアッセイを用いることができる。受容体アッセイは
当該技術分野でよく知られており、マウス、ラット、モルモット、およびヒトの
ＫＯＲが最近クローン化された。ｇｐ（モルモット）ＫＯＲを除いて、クローン
化ＫＯＲは非常に類似しており、いずれも約３８０のアミノ酸を含有している。
ｈ（ヒト）ＫＯＲのアミノ酸配列は、ｒ（ラット）ＫＯＲ、およびｍ（マウス）
ＫＯＲとそれぞれ、９３．９％、および９３．４％の相同性を有している。対照
的に、ｈＫＯＲは、ｈＭＯＲおよびヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＲ）と
著しく異なっており、アミノ酸配列の同一性はそれぞれ６０．２％、および５９
．１％にすぎない。ＫＯＲならびに他のオピオイド受容体は、古典的な、７膜内
外にわたる（seven-transmembrane spanning）、Ｇタンパク質共役受容体（Ｇｉ
）である。これらのクローン化受容体は、特定の候補ペプチドを容易にスクリー
ニングすることを可能にし、たとえば、選択性を判定するためにＫＯＲとＭＯＲ
との両方に対してスクリーニングを行うことができる。ヒトＫＯＲ、ＭＯＲ、お
よびＤＯＲは、海馬神経芽細胞腫由来のマウス癌細胞系（ＨＮ．９．１０）に安
定に発現し、ｉｎ ｖｉｔｒｏのスクリーニングで用いるために利用できる。一
般にオピオイド化合物の抗侵害受容活性を判定する標準となってきた、十分に認
められている多くのｉｎ ｖｉｖｏ試験もある。これらの試験は一般にマウスを
使い、テールフリック試験、足圧迫（ｐａｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ）試験、酢酸ラ
イジング試験、テールピンチ試験、テール浸漬（ｔａｉｌ−ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ
）試験が含まれる。オピオイド化合物に関するいくつかのそのような試験は、Ｐ
．Ｆ．Ｖｏｎｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ等の「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、２２４：７〜１２、１９８３年に記載されている。

【００３７】 結合親和力とは、リガンドと受容体との間の、相互作用の強さを言う。オピオ
イド受容体の結合親和力を実証するために、競合結合試験を用いて本発明のペプ
チドを評価した。これらの試験は、安定にトランスフェクトされた細胞系（ＨＮ
．９．１０、マウス海馬神経芽細胞腫由来）に発現した、クローン化ヒトカッパ
オピオイド受容体（ｈＫＯＲ）およびミューオピオイド受容体（ｈＭＯＲ）を用
いて行った。これらの試験において、試験化合物（非標識またはコールドリガン
ド）は増加濃度で用いられ、試験対象の受容体に対して高親和性と選択性を有す
る放射性標識リガンドの特定結合に置換する。³Ｈ−Ｕ−６９，５９３、および³ Ｈ−ＤＡＭＧＯを、ｈＫＯＲ、およびｈＭＯＲの試験にそれぞれリガンドとして
用いた。このリガンドは共に市販されている（ＮＥＮ−Ｄｕｐｏｎｔ）。ＤＡＭ
ＧＯは［Ｄ−Ａｌａ²、ＭｅＰｈｅ⁴、Ｇｌｙ−ｏｌ⁵］−エンケファリンの頭字 語である。放射性リガンドの親和力は、飽和試験において半−最大特定結合とな
る放射性リガンドの濃度（Ｋ_D）によって定義する。ｈＫＯＲでの³Ｈ−Ｕ−６９
，５９３のＫ_D、およびｈＭＯＲでの³Ｈ−ＤＡＭＧＯのＫ_Dは、それぞれ約０． ３ｎＭ、３．０ｎＭである。試験化合物（非標識またはコールドリガンド）の親
和力は、競合結合試験において、次式に従って阻害定数（Ｋ_i）を算出すること によって求める。 Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／１＋（Ｆ／Ｋ_D） 上式で、 ＩＣ₅₀＝放射性リガンドの特定結合の５０％を阻害するコールドリガンドの濃
度であり、 Ｆ＝遊離放射性リガンドの濃度であり、 Ｋ_D＝飽和試験において求められた放射性リガンドの親和力である。

【００３８】 これらのアッセイが特定の条件下で比較的低濃度の受容体を用いて実施される
とき、試験化合物に関して算出されたＫ_iは、結合部位の二分の一（５０％）を 占めるために必要なリガンドの濃度を表す解離定数Ｋ_Dの良好な近似となる。ナ ノモル、およびナノモル以下の範囲の低いＫ_i値は、オピオイド分野において高 い親和性のリガンドを同定するものであるとみなされる。好ましいアナログは、
ＫＯＲに関して約２ナノモル（ｎＭ）以下のＫ_iを有し、より好ましいアナログ は約１ｎＭ以下のＫ_iを有する。ＫＯＲ受容体は身体全体に広く分布するので、 カッパ受容体オピオイドペプチドは多くの末梢作用の変調に著しい影響を及ぼし
、高いＫＯＲ選択性があれば、副作用は最小となり、生理学的に良好な薬剤とな
るはずである。

【００３９】 ＫＯＲおよびＭＯＲを用いるこれらの結合アッセイは実施が容易であり、その
ようなペプチドがＫＯＲ選択性であるか、高い親和力を有するかどうか判定する
ために、初めに同定または合成されたペプチドを用いてすぐに実施することがで
きる。そのような結合アッセイは当分野の技術者によく知られている種々の方法
で行うことができ、この一般的なタイプのアッセイに関する１つの詳細な例が、
Ｍ．Ｐｅｒｒｉｎ等の「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、１１８：１１７１〜１
１７９、１９８６年に説明されている。

【００４０】 本発明は以下の実施例によってさらに記述される。しかしながら、そのような
実施例は、本明細書の請求の範囲によって記述される本発明の精神および範囲を
いかなる点においても制限するよう解釈してはならない。

【００４１】 （実施例１） 以下の式を有するペプチド Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔをペプチド合
成分野でよく知られているように適切に合成する。たとえば、トリペプチド、（
α−アミノ保護基）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ（カルボキシル保護基
）を古典的な溶液化学を用いて初めに合成する。たとえば、Ｈ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｏ
ＭｅをＤＭＦに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）などを添加してｐＨを
調節することによって、トリペプチドを調整することができる。次にこの溶液を
、ＮＥＭを含有するＤＭＦ中のＢｏｃ保護Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ溶液と化合させる。
この反応混合物に、たとえばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＢＯＰ）、
またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物などの、活性化剤またはカップリング
剤を添加する。反応の完了に続いて、媒質を蒸発して乾燥させ、その生成物を適
切に精製、再結晶する。次にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてＢｏｃ保護基
を除去し、そのジペプチドをＤＭＦに再び溶解する。ＮＥＭを含むＤＭＦにＢｏ
ｃ保護Ｄ−Ｐｈｅを溶解した溶液を添加する。上述したとおりに、ＢＯＰを用い
てこの反応を繰り返し、トリペプチドを生成し、溶液を蒸発して乾燥させたのち
、精製、再結晶する。結果として得られる生成物はＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＣＨ₃である。次にこのメチルエステルを、ジオキサンま たはＤＭＳＯと水との混合物に溶解し、水酸化ナトリウムを添加することによっ
て、適切に遊離酸に変える。反応の完了に続いて、分離、精製、再結晶により、
トリペプチドＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＨを得る。

【００４２】 このトリペプチドを、ＮＥＭを含有するＤＭＦに溶解し、再びカップリング剤
としてＢＯＰを用いて、Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨＥｔと反応させる。別法と
して、所望であれば、トリペプチドメチルエステルをヒドラジン水化物の８０％
溶液で処理して、ヒドラジドを生成し、それを単離し、次にＤＭＦ中の亜硝酸ナ
トリウムおよび鉱酸で処理することによりアジドに変換することもできる。この
アジドを直ちに、トリエチルアミンを含む、Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨＥｔの
ＤＭＦ溶液と反応させる。反応の完了に続いて、その混合物を蒸発させて乾燥し
、次に適切に精製、再結晶する。Ｎ末端およびＤ−Ａｒｇの側鎖を次に脱保護し
、再び精製、再結晶を行い、所望のテトラペプチドエチルアミド（ペプチド番号
１）を生成する。

【００４３】 このペプチドは、２種の異なる移動相、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水
中アセトニトリルのグラジエント、およびｐＨ７のトリエチルアミンリン酸緩衝
液中アセトニトリルのグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって、さらにｐＨ
２．５のリン酸緩衝液を用いる石英ガラス、キャピラリー電気泳動によって均質
性を測定する。これらの方法によってペプチドの純度は＞９８％であると評価さ
れる。エレクトロスプレーイオン化およびイオントラップ分析を用いる質量分析
では、ｍ／ｚ６０９．４で擬分子イオン［ＭＨ］⁺を示したが、これは、このテ トラペプチドの算出された質量ｍ／ｚ６０９．５と一致する。擬分子イオンのフ
ラグメンテーション分析では、調製された構造に期待されるアミノ酸配列に一致
するｍ／ｚ比で一連のイオンを示した。

【００４４】 ヒトＫＯＲおよびＭＯＲを発現している細胞を用いた結合アッセイを、本明細
書に前述したとおりに実施する。マウス海馬神経芽細胞腫（ＨＮ．９．１０）セ
ルに安定に発現したｈＫＯＲおよびｈＭＯＲに対する試験ペプチドの親和力を、
前述のとおり、ｈＫＯＲに対する³Ｈ−Ｕ−６９，５９３、またはｈＭＯＲに対 する³Ｈ−ＤＡＭＧＯの競合置換によって測定する。少なくとも３回の実験デー タをプールして、たとえばＭｕｎｓｏｎとＲｏｄｂａｒｄのＬＩＧＡＮＤプログ
ラム、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１０７：２２０〜２３９、１９８０年な
どの適切なプログラムを用いて阻害解離定数（Ｋ_i）値（信頼限界９５％）を算 出する。クローン化ＫＯＲは、結合放射性リガンドの競合置換によって求められ
たとおり、ペプチド番号１に高い親和力で結合し、Ｋ_iは約０．０５±０．０２ ｎＭであると求められる。親和力の相違は、Ｋ_iが１８９０±９９０ｎＭである ヒトＭＯＲを発現している安定にトランスフェクトされた類似の癌細胞と比べて
劇的である。このように、ペプチド番号１はｈＭＯＲに比べてｈＫＯＲに対して
、約３８０００倍、より強く結合する。

【００４５】 マウスの酢酸ライジングアッセイ（以下に記載）によるペプチド試験は、ＥＤ ₅₀ が約０．０９ｍｇ／ｋｇであることを示し、このペプチドが３時間後に５０％
を超える抗侵害受容を示し続けていることがわかる。したがって、ペプチド番号
１は非常に長い作用持続時間を示すとみなされる。

【００４６】 （実施例２） 表Ａに示すとおり、一般式Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｑを有するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験を
する。

【００４７】

【表１】

【００４８】 ペプチド２から１５は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなされる
。

【００４９】 （実施例３） 表Ｂに示すとおり、一般式Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑを有
するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００５０】

【表２】

【００５１】 ペプチド１６から３９は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなされ
る。

【００５２】 （実施例４） 表Ｃに示すとおり、一般式Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑを有
するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００５３】

【表３】

【００５４】 ペプチド４０から５３は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなされ
る。

【００５５】 （実施例５） 表Ｄに示すとおり、一般式Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ を有するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００５６】

【表４】

【００５７】 ペプチド５４から５８は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなされ
る。

【００５８】 （実施例６） 表Ｅに示すとおり、一般式Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｄ−Ａｒｇ−Ｑ を有するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００５９】

【表５】

【００６０】 ペプチド５９から６５は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなされ
る。

【００６１】 （実施例７） 表Ｆに示すとおり、一般式Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑを有
するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００６２】

【表６】

【００６３】 表Ｆのオピオイドペプチドは、ＭＯＲに比べてＫＯＲに対して高い選択性を示
し、ｉｎ ｖｉｖｏで抗侵害受容生物活性を示すとみなされる。

【００６４】 （実施例８） 表Ｇに示すとおり、一般式Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑを有
するオピオイドペプチドを合成し、実施例１に記載のとおり試験をする。

【００６５】

【表７】

【００６６】 ペプチド８８から１０８は、長い抗侵害受容生物活性持続時間を示すとみなさ
れる。

【００６７】 （実施例９） 表Ａ〜Ｇで特定したペプチドを選択し、オピオイド特性の作用持続時間を測定
するために、さらにそれらを特にｉｎ ｖｉｖｏ試験にかけ、その結果を以下の
表Ｈに示す。ペプチドの番号は前出の表の番号に対応しており、μ／κ比に関す
る数値は参照の目的でそのまま移した。このｉｎ ｖｉｖｏ試験は、抗侵害受容
生物活性の持続時間の長さを測定するのに適しているマウスライジング試験（Ｗ
Ｔ）を用いて行う。この試験はＧ．Ａ．Ｂｅｎｔｌｅｙ等による論文「Ｂｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃ．」、７３：３２５〜３３２、１９８１年に詳しく記載されて
いるが、この試験では、Ｈａｒｌａｎより購入し、体重が２０ｇから３０ｇの間
の、意識のある雄のＩＣＲマウスを用いる。マウスは試験開始前、１２時間から
１６時間絶食させる。観察する侵害受容行動、すなわちライジングを、希酢酸を
腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与することにより誘発する。体重１ｋｇ当たり、０．６
％酢酸水溶液１０ｍｌを用いる。酢酸を投与した後、１５分間ライジングを記録
する。第１段階では、化合物を静脈内経路により３回から４回の増量投与で、あ
る決まった処置前時間（酢酸注入前、−５分）に試験する。この段階は、効力（
ＷＴ−ＥＤ₅₀）、ならびに最大未満（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）有効量（抗侵害受
容約８０〜９０％）を求めるために用いる。第２段階では、作用の持続時間を測
定するために、酢酸の投与に先立ってさまざまな処置前時間（すなわち、−５分
、−６０分、−１２０分、および−１８０分）に、特定のペプチドそれぞれの最
大未満有効量を投与する。この試験を通じてマウスの対照群を用い、それらには
候補ペプチドなしにビヒクルのみを投与する。ライジングの回数を、酢酸を注入
した時間から開始して１５分にわたって数え、生物活性、すなわち抗侵害受容を
パーセントで表し、次のように算出する。 １００×（対照群のライジング−処置群のライジング）／対照群のライジング

【００６８】 各最大未満量は直接に比較できないほど多様である可能性が高いので、比較で
きる数値を得るために、当該技術分野で知られているとおりに結果を数学的に正
規化し、それを表Ｈに示す。表Ｈでは、１、２、および３時間後に残存している
抗侵害受容活性を、−５分で得られた活性のパーセントとして表す。１００％よ
り高い数値は、実験の開始時点よりも抗侵害受容が高いことを示している。オピ
オイドペプチドがｉｎ ｖｉｖｏで長い作用持続時間を有するとみなされるため
には、１時間において少なくとも約２５％ライジングを減じる効果がなければな
らないと思われる。

【００６９】 抗侵害受容活性の持続時間を求めるためにこの試験を用いることに加えて、こ
の試験はペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ生物作用能（短期）を測定するためにも用い
られる。その値は表中のＷＴ−ＥＤ₅₀の項目に、体重１ｋｇ当たりのｍｇで示す
。数値は、試験されるマウスの１５分間のライジングの回数を５０％減少させる
（対照マウスと比べて）ために必要な投与量である。

【００７０】

【表８】

【００７１】

【表９】

【００７２】 このオピオイドペプチドは、ＫＯＲ系に関わる病変を治療するために、鎮痛薬
としてまたは他の薬理学的適用に有用である。これらは、μアゴニスト鎮痛剤、
たとえば、便秘、呼吸低下、かゆみなどの望ましくない作用を有するモルヒネ、
に対して利点を示す。これらのオピオイドペプチドが著しく血液脳関門を越えず
、結果として生じる可能性のある副作用を防ぐことは非常に望ましい。脳への浸
透に関するこれらの化合物の安全性は、末梢効果を引き出す効力と、中枢効果を
引き出す効力を比較することによって評価する。末梢効果は前述のマウスのライ
ジング試験（ＷＴ）を用いて測定する。脳に位置するカッパ受容体への作用によ
る中枢効果は、マウステールフリック試験（ＴＦ）を用いて測定する。

【００７３】 テールフリック試験は、中枢作用鎮痛薬の効力および作用持続時間を評価する
ために設計された、急性体性痛のアッセイである。温水（５２℃）に尾を浸漬す
ることによって誘発される侵害受容により、尾が迅速に引っ込められるが、これ
はテールフリックとも呼ばれる。中枢作用鎮痛化合物は、尾を引っ込めることに
関する刺激潜伏性を投与量と相関的に増大させると期待される。この試験はＴ．
Ｗ．Ｖａｎｄｅｒａｈ等の「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ」、２６２：１９０〜１９７、１９９２年に記載されている。

【００７４】 安全性は脳浸透指数（ＢＰＩ）を用いて評価するが、ＢＰＩは以下のように定
義され、 ＢＰＩ＝（ＴＦ−ＥＤ₅₀）／（ＷＴ−ＥＤ₅₀） 上式で、ＥＤ₅₀値はそれぞれ、静脈内経路で投与されたときに、マウスライジン
グ試験（ＷＴ−ＥＤ₅₀）およびマウステールフリック試験（ＴＦ−ＥＤ₅₀）にお
いて半−最大効果を生じる投与量である。高いＢＰＩ値は脳への浸透が少ないこ
とを示し、その化合物を本明細書に記載した目的に使用したとき、化合物が広い
安全限界（脳への副作用の欠如）を示すであろうことを示唆している。好ましい
オピオイドペプチドは１００以上のＢＰＩ値を有し、より好ましいオピオイドペ
プチドは３００を超えるＢＰＩ値を有する。全身性非ペプチドカッパアゴニスト
（たとえば、Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ、およびＵ−６９，５９３）は５未満のＢＰＩ
値を有し、臨床的に使用されたときに生じる副作用（利尿、不快気分、および鎮
静）によっても明証されているように、著しい脳への浸透が起こっていることを
示している。いくつかの代表的なオピオイドペプチドのＢＰＩ値を以下の表Ｉに
示す。

【００７５】

【表１０】

【００７６】 これらのペプチドはＫＯＲに強く結合するので、受容体の研究や、ある特定の
組織試料にどの受容体が存在しうるのかを判断するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッ
セイにも有用である。したがって、この点において診断に有用であり、さらに潜
在的にｉｎ ｖｉｖｏの診断にも有用である。

【００７７】 一般に、これらのオピオイドペプチドは、内臓痛の治療において抗侵害受容を
得るために、さらには慢性関節リウマチの治療のために用いることができる。こ
れらのオピオイドペプチドは、腹部術後症状、たとえば消化障害および痛みなど
の治療に特に有用である。さらに、ＩＢＳ、不安定膀胱、失禁、および局部炎症
によって消化管や他の内臓器官に疼痛状態が起こる他の適応症、たとえば炎症性
腸疾患（ＩＢＤ）および月経困難症の治療に有効であると考えられる。免疫応答
を低下させるこのオピオイドペプチドの能力は、ＩＢＤ、および他の適応症、た
とえば自己免疫疾患などとの闘いにおいて有利であるかもしれない。このペプチ
ドの投与は、急性および慢性の炎症状態に関して、局所鎮痛活性を引き起こすた
めに用いることができる。このペプチドは、たとえば鼓脹、悪心、または痛みに
関連する腸管通過阻害、たとえば痙攣性収縮が原因でありうる腸管閉塞などの症
状を有する消化性イレウスの治療に用いることができる。このオピオイドペプチ
ドはさらに末梢痛覚欠如を生じさせるのに効果的であり、また手術後の痛みやた
とえば胃腸組織および内臓組織の炎症などが原因で起こる慢性痛を軽減すること
、さらに薬物嗜癖からの禁断症状中に苦痛を緩和することを目標とすることもで
きる。

【００７８】 本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られているとおり、薬剤として許容
される無毒性塩、たとえば酸付加塩などの形で投与することができる。そのよう
な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュ
ウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、パモエート、マレイン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、
アスコルビン酸塩、酒石酸塩などがある。この有効成分を錠剤の形で投与する場
合には、錠剤は、たとえばトラガカント、コーンスターチ、またはゼラチンなど
の結合剤を含む、薬剤として許容される無毒性希釈剤を含有することができる。
等張食塩水、リン酸緩衝液、マンニトールまたはグルコース溶液中の静脈内投与
も行うことができる。

【００７９】 この薬剤組成物は通例、薬剤として許容される通常の担体または希釈剤と共に
、有効量のペプチドを含む。一般に、この組成物は抗侵害受容量、すなわち痛み
を遮断する効果のある量を含む。通例、用量は、静脈内に与えられるとき、宿主
の体重１ｋｇ当たりペプチド約１μｇから約１０ｍｇである。この組成物は必要
に応じて投与することができ、たとえば、３〜６時間の間隔で繰り返し投与でき
る。これらの化合物の特質により有効な経口投与を行える可能性があるが、しか
しながら経口用量は高くなるかもしれない。オピオイドペプチドを長時間、たと
えば単回投与で１週間またはそれ以上の期間に渡って送達することが望ましいな
らば、徐放剤形、デポー剤形またはインプラント剤形を用いることができる。た
とえば、注射に適した徐放性デポー処方には、分解の遅い無毒性または非抗原性
のポリマー、たとえば米国特許第３７７３９１９号に記載のポリ酢酸／ポリグリ
コール酸ポリマーなどに、分散または被包されたペプチドまたはそれらの塩を含
むことができる。徐放性投与は、シラスティックインプラントを介して達成でき
ることも知られている。

【００８０】 これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、鼻
腔内、肺内、経口、局所、直腸内、膣内に、または脊髄投薬によって、抗侵害受
容を達成するために、たとえば腹膜刺激によって誘発された胃腸通過阻害をくつ
がえすために投与できる。これらの化合物は術後の痛みを軽減するために用いる
こともできる。有効用量は、投与の形態、および処置される哺乳動物の種によっ
て異なる。ある典型的な投薬形態の例は、ペプチドを含むｐＨ約３から８、たと
えば６の静菌性水溶液で、この水溶液を非経口的に、１日当たり、体重１ｋｇ当
たり約０．３μｇから３ｍｇの範囲の用量を供給するように連続して投与する。
これらの化合物はｉｎ ｖｉｖｏで十分に耐性であると考えられ、特に静菌性水
溶液中などの皮下注射による投与に十分に適していると考えられる。

【００８１】 本発明を好ましい実施形態に関して述べてきたが、当業者には明らかなように
、添付の特許請求の範囲に述べる本発明の範囲から逸脱することなく変更および
修正を加えられることを理解されたい。たとえば、このペプチドの有効性を著し
く損なわない、当該技術分野で知られる他の置換を、本発明のペプチド内に用い
ることができる。他の置換Ｄ−Ｐｈｅ残基、たとえば（４Ｂｒ）Ｄ−Ｐｈｅ、ま
たは（２，４Ｃｌ₂）Ｄ−Ｐｈｅなどを２位に用いることができる。Ｄ−Ｌｙｓ （Ｂｕ）とＤ−Ｌｙｓ（Ｅｔ₂）は共に、Ｄ−ＩｌｙおよびＤ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）
の等価物であるとみなされる。テトラペプチドのＮ末端は、所望であれば、当該
技術分野で知られているとおり過メチル化することができる。２つのテトラペプ
チドアミドのダイマーを作るためにジアミノ化合物をリンカーとして用いること
ができる。首尾よく用いられてきたリンカーには、１，６−ジアミノヘキサン、
１，５−ジアミノ−３−オキサペンタン、および１，８−ジアミノ−３，６−ジ
オキサオクタンが含まれる。結果として生じるダイマーは、それぞれのモノマー
の等価物であるとみなされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ｃ０７Ｋ 5/117 Ｃ０７Ｋ 5/117 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リビエール ピエール， ジェイ． エ ム． アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州 サン ディエゴ ノベル ドライブ ナンバー131 4345 (72)発明者 シュテインガード クラウディオ ディ ー． アメリカ合衆国 92037 カリフォルニア 州 ラ ジョラ エレンタウン ロード 2655 (72)発明者 ディアス ハビエル スエイラス アメリカ合衆国 92037 カリフォルニア 州 ラ ジョラ ビラ ラ ジョラ ドラ イブ ナンバー138 8526 (72)発明者 トロヤナール イェルジー エイ． アメリカ合衆国 92075 カリフォルニア 州 ソラナ ビーチ ノース シエラ ア ベニュー 132 (72)発明者 ベンダラー トッド ダブリュ． アメリカ合衆国 85737 アリゾナ州 タ クソン ウェスト カクタス ブルーム ウェイ 1352 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 BA01 BA09 BA16 BA23 BA28 MA01 NA14 ZA082 ZA662 ZA812 ZB072 ZC412 4H045 AA10 AA30 BA13 DA33 EA21 FA41 HA02

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ミューオピオイド受容体に対する親和力の少なくとも１００
   ０倍の親和力をカッパオピオイド受容体に対して有し、ｉｎ ｖｉｖｏで投与さ
   れたときに長い作用持続時間を示す合成オピオイドペプチドアミド、または薬剤
   として許容されるそれらの塩であって、前記ペプチドは次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（Ｃ_αＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、 Ｄ−Ｔｉｃ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル、またはチエニル）であって、
   ＡはＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ₃であり；Ｘａａ₂は（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ 、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａ’
   はＡ、または３，４Ｃｌ₂であり；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ
   −Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ（シクロペ
   ンチル）であって、ＢはＨ、またはＣ_αＭｅであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ −Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｙ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）、Ｄ −Ｈａｒ（Ｅｔ₂）、Ｄ−Ａｍｆ、Ｄ−Ｇｍｆ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｏｒｎ、また はＤ−Ｉｏｒであり；ＱはＮＲ₁Ｒ₂、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｃ）
   ピペリジニル、ピペラジニル、４−一置換、もしくは４，４−二置換ピペラジニ
   ル、またはε−リシルであって、Ｒ₁は低級アルキル、置換低級アルキル、ベン ジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、２−チアゾリル、２−ピコリル、
   ３−ピコリル、４−ピコリル、ω−（アシルアミノ）ポリメチレン、またはポリ
   （オキシエチレン）基であり、Ｒ₂はＨ、または低級アルキルであり、ＣはＨ、 ４−ヒドロキシ、または４−オキソであることを特徴とする合成オピオイドペプ
   チドアミド、または薬剤として許容されるそれらの塩。
2. 【請求項２】 Ｘａａ₂がＤ−Ｐｈｅであり、Ｘａａ₃がＤ−Ｌｅｕ、または
   Ｄ−Ｎｌｅであり、Ｘａａ₄がＤ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎであることを特徴 とする請求項１に記載の合成ペプチド。
3. 【請求項３】 ＱがＮＨＲ₁、Ｒ₁がエチル、プロピル、ブチル、シクロプロ
   ピル、またはシクロブチルであることを特徴とする請求項１または２に記載の合
   成ペプチド。
4. 【請求項４】 Ｑがモルホリニル、またはチオモルホリニルであることを特
   徴とする請求項１または２に記載の合成ペプチド。
5. 【請求項５】 ＱがＮＨＲ₁であり、Ｒ₁が４−ピコリルであることを特徴と
   する請求項１または２に記載の合成ペプチド。
6. 【請求項６】 ＱがＮ（Ｅｔ）₂、ＮＨ（Ａｅｂ）、Ｐｐｚ、またはＰｃｐ であることを特徴とする請求項１または２に記載の合成ペプチド。
7. 【請求項７】 ＱがＮＨＲ₁であり、Ｒ₁がＡａｏ、Ａｏｏ、Ｈｏｈ、Ｇｈｘ
   、またはＧａｏであることを特徴とする請求項１または２に記載の合成ペプチド
   。
8. 【請求項８】 Ｘａａ₁がＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ（２−チエニル）、また はＤ−４Ｆｐａであることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の
   合成ペプチド。
9. 【請求項９】 Ｘａａ₄がＤ−Ｇｍｆであることを特徴とする請求項１に記 載の合成ペプチド。
10. 【請求項１０】 Ｘａａ₂がＤ−４Ｃｐａ、またはＤ−３，４Ｃｐａである ことを特徴とする請求項１に記載の合成ぺプチド。
11. 【請求項１１】 抗侵害受容量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の
    合成ペプチドと、薬剤として許容される液体または固体のその担体とを含む医薬
    組成物。
12. 【請求項１２】 （ａ）内臓痛、慢性関節リウマチ、腹部術後症状、または
    急性もしくは慢性痛がある場合の抗侵害受容を得るため、または（ｂ）不安定膀
    胱、失禁、または消化性イレウスに対抗するため、または（ｃ）ＩＢＤ、または
    自己免疫疾患と闘うために有効な量の請求項１１に記載の医薬組成物を投与する
    ことを含むことを特徴とする治療法。
13. 【請求項１３】 約０．５ｍｇ／ｋｇ以下のＷＴ−ＥＤ₅₀を有する合成オピ
    オイドペプチドであって、前記ペプチドは次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ（非置換、またはＣ_αＭｅ、２Ｆ、４Ｆ、もしく は４Ｃｌで置換）またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル、またはチエニル）であり
    ；Ｘａａ₂は（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、またはＤ−Ｔ ｒｐであって、Ａ’はＨ、４Ｆ、４Ｃｌ、４ＮＯ₂、または３，４Ｃｌ₂であり；
    Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−Ｍｅｔ、またはＤ−Ａｃ ｐであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ₂）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌ
    ｙ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ₂）、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｉｏ ｒ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ａｍｆ、およびＤ−Ｇｍｆであり；ＱはＮＲ₁Ｒ₂、Ｍｏｒ
    、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、４−Ｈｙｐ、ＯｘＰ、またはＰｐｚであって、Ｒ₁はＭｅ、 Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ｈＥｔ、Ｃｙｐ、Ｂｚｌ、または４−ピコリルであり、Ｒ₂ はＨ、またはＥｔであることを特徴とする請求項１に記載の合成オピオイドペプ
    チド。
14. 【請求項１４】 Ｘａａ₂がＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｃｐａ、またはＤ−３，４ Ｃｐａであり；Ｘａａ₃がＤ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎｌｅであり；Ｘａａ₄がＤ−
    Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｇｍｆであることを特徴とする請求項１３に記
    載の合成ペプチド。
15. 【請求項１５】 ＱがＮＨＲ₁であり、Ｒ₁がＥｔ、ｈＥｔ、Ｐｒ、または４
    −ピコリルであることを特徴とする請求項１３または１４に記載の合成ペプチド
    。
16. 【請求項１６】 ＱがＮ（Ｅｔ₂）、またはＮＨ（Ａｅｂ）であることを特 徴とする請求項１３または１４に記載の合成ペプチド。
17. 【請求項１７】 Ｑがモルホリニル、またはチオモルホリニルであることを
    特徴とする請求項１３または１４に記載の合成ペプチド。
18. 【請求項１８】 ＱがＮＨＲ₁、Ｒ₁がエチル、または４−ピコリルであるこ
    とを特徴とする請求項１３または１４に記載の合成ペプチド。
19. 【請求項１９】 ＱがＰｐｚ、Ｐｃｐ、またはＮＨ（Ｈｏｈ）であることを
    特徴とする請求項１３または１４に記載の合成ペプチド。
20. 【請求項２０】 Ｘａａ₁がＤ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ（２−チエニル ）、またはＤ−Ｆｐａであることを特徴とする請求項１３から１９のいずれか一
    項に記載の合成ペプチド。
21. 【請求項２１】 次式、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔ、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、
    Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−チオモルホリニル、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＥｔ₂、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニル、 Ｈ−Ｄ−４Ｆｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル
    、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−シクロプロピル
    、 Ｈ−Ｄ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）−Ｄ−３，４Ｃｐａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−モ
    ルホリニル、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ｇｍｆ−モルホリニル、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＮＨ（Ａｅｂ）、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｙｓ−モルホリニル、 Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペラジニル、および Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ（Ｈｏｈ） のうちの一式を有する請求項１に記載の合成ペプチド。
22. 【請求項２２】 約０．５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ₅₀を有する合成オピオイド
    ペプチドであって、前記ペプチドは次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−Ａｃｐ、ま たはＤ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ₂は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａ ｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａは４Ｆ、または４Ｃｌであり
    ；Ｘａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、またはＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ₄はＤ−
    Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｇｍ
    ｆであり；ＱはＮＨＲ₁、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、またはＰｐｚであって、Ｒ₁ はＥｔ、Ｐｒ、または４Ｐｉｃであることを特徴とする請求項１に記載の合成オ
    ピオイドペプチド。
23. 【請求項２３】 約０．５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ₅₀を有する合成オピオイド
    ペプチドであって、前記ペプチドは次式を有し、 Ｈ−Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｑ 上式で、Ｘａａ₁はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、またはＤ−Ａｌ ａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ₂は（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎ ａｌ、またはＤ−Ｔｒｐであって、Ａは３，４Ｃｌ₂、または４Ｃｌであり；Ｘ ａａ₃はＤ−Ｎｌｅ、またはＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ₄はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒ
    ｎ、またはＤ−Ｇｍｆであり；ＱはＮＨＲ₁、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｃｐ、Ｐｐｚ 、またはＮ（Ｅｔ）₂であって、Ｒ₁はＥｔ、Ｐｒ、Ｃｙｐ、４Ｐｉｃ、Ａｅｂ、
    またはＨｏｈであることを特徴とする請求項１に記載の合成オピオイドペプチド
    。