NO157737B - Analogifremgangsmte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oksyd. - Google Patents
Analogifremgangsmte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oksyd. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157737B NO157737B NO823440A NO823440A NO157737B NO 157737 B NO157737 B NO 157737B NO 823440 A NO823440 A NO 823440A NO 823440 A NO823440 A NO 823440A NO 157737 B NO157737 B NO 157737B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidine
- isopropylamino
- compound
- active compound
- therapeutically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 31
- FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N isaxonine Chemical compound CC(C)NC1=NC=CC=N1 FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- -1 compound 2-isopropylamino-pyrimidine-N-oxide Chemical class 0.000 claims description 2
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CXEBHWXMQKIKPJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NC1=NC=CC=N1 CXEBHWXMQKIKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000007832 reinnervation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPGQEMTKOFDEV-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC1=NC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound CC(C)NC1=NC=CC=[N+]1[O-] FPPGQEMTKOFDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- MKRHSMOOEVBNPY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetic acid;n-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.CC(C)NC1=NC=CC=N1 MKRHSMOOEVBNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt isopropylaminopyrimidinder.ivat, nemlig 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oksyd, med formelen:
og terapeutisk godtagbare salter derav.
Denne forbindelse er av særlig interesse for nerve-regenerering og for behandling av muskeldystrofi.
I 1972 innleverte Société d'Etudes de Produits Chimiques to franske ansøkninger rettet på 2-isopropylaminopyrimidin-dikloracetat, men det ble efterhvert funnet at denne forbindelse hadde for høy klinisk toksisitet.
Det samme firma undersøkte derefter et annet salt og innleverte to franske ansøkninger på 2-isopropylamino-pyrimidin-ortofosfat som har kodenavnet IAPP.
De franske patenter 2.157.822 og 2.158.205 angår den første forbindelse, mens de to franske patenter 2.341.315 og 2.341.571 angår den annen forbindelse IAPP.
Selv om den var mindre giftig enn den første forbindelse, ble IAPP trukket tilbake fra markedet efter 18 måneder da den viste seg å medføre stoffskifteproblemer.
Ved videre undersøkelser har vi nu funnet frem til
den nye forbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, og det ble funnet at denne var mer aktiv og kunne anvendes i mindre doser enn den tidligere forbindelse IAPP (tablettdose på 50 mg aktiv bestanddel i motsetning til 250 mg av den tidligere forbindelse IAPP).
Selv om forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er mindre giftig enn IAPP, representerer ikke dette noen praktisk ulempe, eftersom man kan anvende en vesentlig lavere dose, nemlig 1/5 av dosen av IAPP.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oksyd ved glatt oksydasjon av 2-isopropylamino-pyrimidin ved hjelp av passende oksydasjonsmidler så som hydrogenperoksyd, m-klor-peroksybenzoesyre, kaliumperoksymonosulfat, kromsyre, perfosforsyre, pereddiksyre, natriumperborat eller tert.buty1-hydroperoksyd. Oksydasjonsmidlet anvendes i støkio-metrisk mengde eller i et lite overskudd på opptil 10% i forhold til denne mengde. Deønskede salter kan oppnås ved de vanlige metoder.
Oppfinnelsen illustreres ved det følgende eksempel.
Eksempel
I en 4 liters reaktor utstyrt med rører og kalsiumklorid-beskyttelse ble hellet 100 g (0,728 mol) 2-isopropylamino-pyrimidin og 2 liter aceton. Efter omrøring ble tilsatt 0,8 mol m-klorperoksybenzoesyre, og temperaturen ble hevet til ca. 35°C. Omrøring.ble fortsatt i 1 time efter til-setningen, og blandingen ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 450 ml vann som gir et bunnfall, og med 245 ml (2,4 mol) av en vaskevæske mettet med natriurrklorid. Denne oppløsning ble. derefter behandlet med CHC13som gir et nytt bunnfall. Efter filtrering, vasking med dietyleter og tørring fikk man 99,2 g (utbytte 90%)
av et oljeaktig produkt, og element.æranalyse av dette viste at det hadde formelen C-^^Ot^, og basens smeltepunkt var 74-76°C (Tottoli).. Denne forbindelse er meget oppløselig i vann og i
metanol og har god oppløselighet i kloroform ved rom-temperatur. pH-verdien av 5% vannoppløsning er 6,1-6,4.
Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 94°C. Succinatet oppnådd ved omsetning av basen med ravsyre i aceton ved koke-punktet, smelter ved 92°C. Maleat, asparaginat og ortofosfat ble også fremstilt på vanlig måte. Eftersom basen selv har god vannoppløselighet, god stabilitet og gunstige organo-leptiske egenskaper, kan den imidlertid anvendes som sådan. Basen betegnes i det følgende som "BN 1041".
Toksisitet
Toksisiteten ble bestemt på Wistar hunnrotter i.p. og p.o. Verdiene som ble oppnådd ved de vanlige metoder var 1,2 g/kg
for den første og 1,9 g/kg for den annen administreringsform.
Farmakologi
De foretatte forsøk har vist at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er av interesse for veksten og regenereringen av nerver, og den har også vist en god smertestillende virkning, hvilket er en meget interessant bivirkning.
I. Sammenligning av v irkning på veksten av r. e. uritter
Virkningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen
(BN 1041) ble bestemt i sammenligning med virkningen av 2-isopropylamino-pyrimidin-ortofosfat (IAPP) på veksten av neuritter i ryggmarg-celler og endeforgreninger (rotter) i henhold til metoden beskrevet i "La Nouvelle Presse Médicale", II, No. 16 - 1238 - 1242. Denne in vitro undersøkelse ble fore-tatt på kulturer av ryggmargceller fra rotte-fostere (14 dager), idet hver 35 mm kulturboks inneholdt en halv ryggmarg (5-10<6>celler).
Begge forbindelser ble undersøkt i avtagende doser fra
-3-9
10 til 10 M for å bestemme toksisitetsgrensene, konsentra-sjonene som fører til maksimum og minimum virkning på neuronvekst-parametrene, og resultatene efter tre dager for optimale konsentrasjoner. Resultatene er angitt i den følgende tabell.
Det skal legges merke til at vekst forekommer ved samme konsentrasjon på 10 ^ M som er mer (IAPP) eller mindre (BN 1041) toksisk, selv cm de beste konsentrasjoner er forskjellige: -5 -9 10 M for IAPP eller 10 M for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. I disse konsentrasjoner er referanfeforbindelsen toksisk, mens forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er uten noen toksisitet.
2. Reinnervasjon av skjelett- muskel ( rotte)
Dette forsøk bJe utført som en sammenligning med 2-isopropy2amino-pyrimidin-ortofosfat som referanse-forbindelse på voksne albino-hannrotter. Tre grupper på hver 5 rotter ble anvendt: en som kontroll, en for referanseforbindelsen og en for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
På alle dyrene ble en skade på venstre hoftenerve frem-kalt ved 3 eller 4 lokale påføringer av flytende nitrogen som kjølemiddel (ved ca. -180°C) på samme område av nerven, hvilket resulterer i en frossen sone p#. ca. 2-3 mm. Denne teknikk er mer effektiv, mer pålitelig og lettere reproduserbar enn den kjente teknikk med mekanisk knusing av nerven. Dessuten skjer helbredelsen hurtigere og mer fullstendig.
En dag efter skaden fikk kontrolldyrene injisert i.p.
1 ml/100 g av fysiologisk saltoppløsning, mens den annen gruppe dyr fikk i.p. 300 mg/kg av referanseforbindelsen og en tredje gruppe dyr 100 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Fremskrittet med nerve-regenereringen kontrolleres de følgende dager ved elektrisk stimulering av nerven. Reinnervasjon oppnås efter 16 dager for gruppene 2 og 3, og efter 18 dager for kontrollgruppen.
Efter 18 dager fastlegges helbredelsen på venstre gastrocnemiske muskel ved sammenligning med dens høyre homolog, ved metoden med intracellular registrering av motoriske plate-potensialer.
På de avlivede dyr (efter 18 dager) viser hoftenervene
hos rottene som er behandlet med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, mer enn 37% multippel innervasjon, hos rottene behandlet med referans-eforbindelsen 30% og hos kontrolldyrene bare 15% multippel innervasjon. Det skal legges merke til at. forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen fører til en mer regelmessig reinnervasjon, som omfatter hyppig 2 til 3
axoner ved motorisk plate (referanse-forh i.ndelse bare 1-2 azoner).
3. Smertestillende virkning
Denne virkning er bestemt ved anvendelse av tann-nerve-stimulering hos rhesus-aper. For sammenligningsformål er glafenin (30 og 60 mg/kg p.o.), 2-isopropylamino-pyrimidin IAPP (30, 60 og 120 mg/kg p.o.) og forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, BN 1041 (30, 60 og 120 mg/kg p.o.), undersøkt med hensyn til smertestillende virkning under anvendelse av hemning av smerteterskelen ved stimulering av tann-nerven hos rhesus-aper (voksne hunn-rhesusaper Macaca mulatta).
Apene ble trenet til å sitte hver for seg fastspent i stoler. På forsøksdagen før doseringen ble elektrodeledninger forbundet med en Grass stimulator, og smerteterskelen for hvert dyr ble bestemt ved anverdeise av en serie forbigående, men økende påkjenninger som tann-nerven ble utsatt for. Ved hver stimuleringsplan ble frekvensen, pulsebredden og stimuleringens varighet holdt konstant på henholdsvis 10 Hz, 5 ms og 10 s, idet bare spenningen ble variert. Smerteterskelen ble bestemt som den spenning som var nødvendig for å. fremkalle individuelle reaksjoner så som gjesping og slikking av tannen. Dyrene fikk daglige doser av forbindelsene oralt, og terskel-spenningene ble satt på 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 og 300 minutter efter doseringen, idet tilstedeværelse eller fravær av individuelle reaksjoner overfor terskelspenningen ble ned-tegnet .
Det ble tillatt et mellomrom på minst 7 dager mellom
hvert forsøk.
Prøveforbindelsene ble administrert i vandig 0,5% karboksy-metylcellulose ved hjelp av sonde gjennom munnen under anvendelse av et konstant dosevolum på 4 ml/kg. Kontrolldyrene fikk bare bæremiddel i et dosevolum på 4 ml/kg. Virkningen av oral administrering av de forskjellige prøveforbindelser på smerte-reaksjonen overfor elektrisk stimulering av tann-nerven, dvs. den smertestillende virkning, er oppsummert i tabell 1. Omtrentlige ED,-0-verdier avledet fra resultatene i tabell 1 er gitt i tabell 2.
Alle tre prøveforbindelser viste aktivitet ved dette
forsøk. De data som er angitt i tabell 1, viser at glafenin nådde en topp-verdi 30 minutter efter doseringen, og aktiviteten var fremdeles til stede i et dyr 150 minutter efter doseringen. Forbindelsen IAPP viste topp-aktivitet 90 minutter efter doseringen, mens noe virkning fremdeles er til stede 300 minutter efter doseringen. En mer aktiv forbindelse enn både glafenin og IAPP viste seg å være BN 1041, som hadde en topp-aktivitet 120 minutter efter doseringen og rest-virkninger opptil 300 minutter; idet ED^-verdien ved tids-punktet for topp-virkningen var ca. 30 mg/kg.
De omtrentlige ED^Q-verdier.ble beregnet under anvendelse av metoden med bevegelige gjennomsnitt (Thompson, W. R., Bacteriological Reviews (1947), 11, 115-145).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oksyd med formelen:karakterisert vedat 2-isopropylamino-pyrimidin ved 15 til 45°C underkastes oksydasjon ved hjelp av støkiometriske mengder eller et lite overskudd på opptil 10% av et passende oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd, m-klor-peroksybenzoesyre, kaliumperoksymonosulfat, kromsyre, perfosforsyre, pereddiksyre, natriumperborat eller tert.butyl-hydroperoksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131201 | 1981-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823440L NO823440L (no) | 1983-04-18 |
| NO157737B true NO157737B (no) | 1988-02-01 |
| NO157737C NO157737C (no) | 1988-05-11 |
Family
ID=10525194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823440A NO157737C (no) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oksyd. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492701A (no) |
| JP (1) | JPS58131971A (no) |
| KR (1) | KR860001468B1 (no) |
| AR (1) | AR230439A1 (no) |
| AT (1) | AT383119B (no) |
| AU (1) | AU554162B2 (no) |
| BE (1) | BE894517A (no) |
| CA (1) | CA1198434A (no) |
| CH (1) | CH654834A5 (no) |
| DE (1) | DE3238305A1 (no) |
| DK (1) | DK156393C (no) |
| EG (1) | EG16015A (no) |
| ES (1) | ES8401478A1 (no) |
| FI (1) | FI76788C (no) |
| FR (2) | FR2514645A1 (no) |
| GR (1) | GR77344B (no) |
| HK (1) | HK22585A (no) |
| HU (1) | HU189185B (no) |
| IE (1) | IE54028B1 (no) |
| IL (1) | IL66894A (no) |
| IN (1) | IN158958B (no) |
| IT (1) | IT1152718B (no) |
| LU (1) | LU84403A1 (no) |
| MA (1) | MA19623A1 (no) |
| MX (1) | MX7057E (no) |
| MY (1) | MY8600124A (no) |
| NL (1) | NL8203991A (no) |
| NO (1) | NO157737C (no) |
| NZ (1) | NZ202102A (no) |
| OA (1) | OA07230A (no) |
| PL (1) | PL135808B1 (no) |
| PT (1) | PT75663B (no) |
| SE (1) | SE461276B (no) |
| SG (1) | SG91584G (no) |
| YU (1) | YU225382A (no) |
| ZA (1) | ZA827137B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282637U (no) * | 1988-12-15 | 1990-06-26 | ||
| DE19930960A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1249282B (no) * | 1960-11-01 | |||
| US3984414A (en) * | 1971-10-09 | 1976-10-05 | Societe D'etudes De Produits Chimiques | Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine |
| BE788648A (fr) * | 1971-10-09 | 1973-01-02 | Soc D Etudes Prod Chimique | Derives de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation leur composition et leur utilisation therapeutique |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
| IN153791B (no) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| BE882836A (fr) * | 1979-05-15 | 1980-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique |
-
1982
- 1982-09-28 BE BE0/209111A patent/BE894517A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 CH CH5725/82A patent/CH654834A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IL IL66894A patent/IL66894A/xx unknown
- 1982-09-29 IN IN731/DEL/82A patent/IN158958B/en unknown
- 1982-09-29 ZA ZA827137A patent/ZA827137B/xx unknown
- 1982-09-29 US US06/427,924 patent/US4492701A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-01 LU LU84403A patent/LU84403A1/fr unknown
- 1982-10-04 GR GR69426A patent/GR77344B/el unknown
- 1982-10-07 NZ NZ202102A patent/NZ202102A/en unknown
- 1982-10-07 YU YU02253/82A patent/YU225382A/xx unknown
- 1982-10-08 PT PT75663A patent/PT75663B/pt unknown
- 1982-10-11 AR AR290935A patent/AR230439A1/es active
- 1982-10-11 MA MA19834A patent/MA19623A1/fr unknown
- 1982-10-11 FI FI823445A patent/FI76788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-13 IT IT23733/82A patent/IT1152718B/it active
- 1982-10-14 SE SE8205837A patent/SE461276B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 PL PL1982238643A patent/PL135808B1/pl unknown
- 1982-10-15 HU HU823289A patent/HU189185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 OA OA57822A patent/OA07230A/xx unknown
- 1982-10-15 DK DK458082A patent/DK156393C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 NL NL8203991A patent/NL8203991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-15 KR KR8204645A patent/KR860001468B1/ko active
- 1982-10-15 IE IE2504/82A patent/IE54028B1/en unknown
- 1982-10-15 NO NO823440A patent/NO157737C/no unknown
- 1982-10-15 FR FR8217249A patent/FR2514645A1/fr active Granted
- 1982-10-15 FR FR8217248A patent/FR2514764A1/fr active Granted
- 1982-10-15 JP JP57180067A patent/JPS58131971A/ja active Granted
- 1982-10-15 MX MX8210328U patent/MX7057E/es unknown
- 1982-10-15 AU AU89399/82A patent/AU554162B2/en not_active Ceased
- 1982-10-15 ES ES516534A patent/ES8401478A1/es not_active Expired
- 1982-10-15 CA CA000413576A patent/CA1198434A/en not_active Expired
- 1982-10-15 DE DE19823238305 patent/DE3238305A1/de active Granted
- 1982-10-16 EG EG613/82A patent/EG16015A/xx active
- 1982-10-18 AT AT0382482A patent/AT383119B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-24 SG SG915/84A patent/SG91584G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK225/85A patent/HK22585A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY124/86A patent/MY8600124A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase | |
| KR20170039258A (ko) | 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물, 그의 제조, 자기조립 구조체 및 용도 | |
| DE3851262T2 (de) | Benzoylaminophenoxybuttersäure-Derivate. | |
| NO125632B (no) | ||
| NO157737B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oksyd. | |
| IE920354A1 (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| DE69104054T2 (de) | Melatoninderivat mit therapeutischer aktivität, das in der dermatologie anwendbar ist. | |
| DE69522827T2 (de) | Fibrinogen receptor antagonisten mit substituierten b-aminosäurenestern und diese enthaltende pharmazeutische präparate | |
| KR100990872B1 (ko) | 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용약학적 조성물 | |
| DE69912639T2 (de) | N-formyl hydroxylamin derivate als antibakterielle mittel | |
| NO168704B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av di-t-butylfenylalkyl og benzylethere. | |
| NO141555B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme dibenzocykloheptenkarboksamider | |
| NO162017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. | |
| GB2107708A (en) | An isopropylamino-pyrimidine derivative | |
| DE69015208T2 (de) | Glutamin- und asparginsäurederivate mit antigastrinwirkung und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2819457A1 (de) | L- oder dl-phenylglycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende mittel | |
| NO850920L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-alkankarboksylsyrederivater | |
| DE1795713C3 (de) | a-Aminobenzylpenicillinsäureester | |
| NO750733L (no) | ||
| NO763555L (no) | ||
| DE2128808B2 (de) | Quaternäre Verbindungen des Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3piperidyliden) -methans | |
| DE19513716A1 (de) | Substituierte 2-Phenylindol-Derivate | |
| NO783690L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye farmakologisk aktive estere av 4-acetamidofenol | |
| NO168242B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indansulfonamider, samt forbindelse for anvendelse ved fremstilling derav. | |
| DE2034139A1 (de) | Metaraminolester |