KR860001468B1 - 신규의 이소프로필 아미노 피리미딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

신규의 이소프로필 아미노 피리미딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 이소프로필 아미노 피리미딘 유도체의 제조 방법
본 발명은 신규 이소프로필 아미노 피리미딘 유도체인 다음 일반식의 2-이소프로필 아미노 피리미딘-N-옥시이드 및 치료적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명의 화합물은 특히 신경 재생분야와 근이영양증(muscular dystrophy) 치료에 관련한다.
본 발명에 따라, 2-이소프로필 아미노-피리미딘-N-옥사이드는 적당한 산화제에 의해 2-이소프로필아미노-피리미딘을 산화시켜 제조할 수 있다. 산화제로는 과산화수소, m-클로로-퍼옥시벤조인산, 포라슘 퍼옥시모노 설페이트, 크롬산, 과인산, 과초산, 과붕산나트륨 또는 터르티오 부틸하이드로 퍼옥사이드등이 가능하다. 산화제는 화학양론적 비율 또는 그것의 최고 10% 과량으로 사용한다. 원하는 염은 통상기술에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명을 다음 실시예에 의해 예시한다.
[실시예]
교반기와 염화칼슘 보호장치가 부착된 4ℓ용기에 100g(0.728몰)의 2-이소프로필아미노-피리미딘과 2ℓ의 아세톤을 넣었다. 교반후에, 0.8몰의 m-클로로퍼옥시벤조인산을 가하고 온도를 약 35℃로 올린다. 첨가후 1시간동안 교반하고 혼합물을 감압하에 건조시켰다. 잔사를 450㎖물로 처리하여 침전을 생성시킨후 염화나트륨을 포화시킨 소다액 245㎖(2.4몰)로 처리하였다. 그런후 이용액을 CHCl3로 처리하여 새로운 침전을 얻고 ; 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨후 99.2g(수율90%)의 오염물질을 얻었다. 원소 분석결과, 일반식 C7H11ON3에 해당되었다 ; 이 염기의 융점은 74-76℃(Tottoli). 이 화합물은 물에 매우 잘 녹으며 상온에서 클로로푸름에 뛰어난 용해성을 나타낸다. 5% 수용액의 pH는 6.1-6.4이다.
상용하는 염산염은 94℃에서 녹는다. 이 염기에 석씬산을 반응시켜 얻어지는 석씬염은 92℃에서 녹는다. 말레인산염, 아스파라긴산염 및 오르토 인산염 또한 통상적인 방법으로 제조된다. 그러나, 염기자체가 뛰어난 수용성과 뛰어난 안정성을 갖기 때문에, 그대로 사용되기도 한다. 이 염기를 이후 "BN 1041"로 지칭한다.
[독성]
독성을 위스타 암컷쥐에서 절취근위벽(I.P.)과 경구(P.O.)로 측정하였다. 통상적인 방법에 의해 얻어진 값은 1.2g/kg(I.P.에 의해)과 1.9g/kg(P.O.에 의해)이었다.
[약리검사]
시험결과, 신경의 성장 및 재생에서 본 발명 화합물의 우수성을 나타냈다. 이들은 또한 뛰어난 전통작용을 나타냈고, 이것은 매우 유익한 부작용이다.
1)신경염의 성장에 있어서의 비교작용
척수세포의 신경염 성장과 말단분지(쥐)에 대한 본 발명의 화합물(BN 1041)의 작용을 2-이소프로필 아미노 피리미딘 오르토인산염(IAPP)과 비교하여 측정하였다. 측정방법은 "La Nouvelle Presse Me'dicale," 11, N°16-1238-1242에 기재된 방법에 따라 행하였다.
이 생체내 실험은 태아 쥐(14일) 척수세포 배양기에서 행하는데, 각 35mm 배양상지는 척수의 반(5.106세포)를 담고 있다.
두 화합물을 10-3으로부터 10-9M로 복용량을 감소시켜 가면서 시험하여 독성한계와 신경단위의 성장 변수에 대한 최대 및 최소 작용농도를 측정하고 3일째에 최적 농도에 대한 결과를 구한다. 결과는 다음 표에 나타내었다.
[표 ]
Figure kpo00002
최적농도가 다를지라도, 다소의 독성이 있지만 10-3M의 동일 농도에서 성장이 일어난다.(IAPP일 경우보다 독성이 높고, BN 1041에서는 다소 낮다) ; IAPP에 대한 최정농도는 10-5M이며, 본 발명의 화합물에 대한 최적농도는 10-9M이다. 이 농도에서, 참조화합물은 독성이 있지만, 본 발명의 화합물은 전혀 독성이 없다.
2)골격근(쥐)의 신경재식법(Reinnervation)
이 실험은 성숙한 수컷 알비노스 쥐에서 참조화합물인 2-이소프로필아미노 피리미딘 오르토인산염과 비교하여 수행되었다. 각 5마리의 쥐로 구성된 3개 뱃취에서, 하나는 대조용이며 다른 하나는 참조용, 또다른 하나는 본 발명의 화합물용으로 사용하였다.
모든 동물에서, 좌측 좌골 신경 병변에 액체질소(약 -180℃)를 3,4회 국부 적응하여 자극하면, 약 2-3mm의 동결점이 나타난다. 이 방법은 종래의 기계적인 압착보다 유효하고, 보다 신빙성이 있으며, 보다 쉽게 반복된다. 더욱이 회복이 더빠르고 보다 완전하다. 병변 다음날, 대조 뱃취 동물에 생리적 식염수 1㎖/100g(I.P.)을 주사하고, 두번째 뱃취동물에 참조 화합물 300mg/kg(I.P.)을 주사하며 세번째 뱃취동물에 본 발명의 화합물 100mg/kg을 주사한다.
신경재생의 진행을 날짜에 따라 신경의 전기적인 자극에 의해 검사한다. 16일째에 뱃취 2와 3에 대해 신경재 지배가 이루어졌고, 대조 뱃취에서는 18일째에 이루어졌다.
18일째에 우측과 비교하여 좌측 비복근(gastrocnemic muscle) 내부에서 회복이 확인되었다.
운동 신경종판 전위차(motory plate potentials)를 기록하는 세포내적인 방법에 의해, 18일째에 우측과 비교하여 좌측 비복근(gastrocnemic muscle) 내부에서 회복이 확인되었다.
살해된 동물에서(18일째) 본 발명의 화합물에 의해 치료된 쥐의 좌골신경은 37%이상의 다중신경지배를 나타냈으며, 참조화합물에서는 30%, 대조 화합물에서는 불과 16%의 다중신경지배를 나타냈다. 운동신경종판에 의한 종종 2 내지 3개의 축색(참조화합물은 불과 2 내지 3개)을 포함하여 보다 규칙적인 신경재 지배가 본 발명의 화합물에 의해 달성된다.
3)진통작용
본 발명의 이러한 활성을 붉은 털 원숭이에게 치수(dental pulp) 자극테스트를 행하여 측정하였다. 비교의 목적으로, 글라페닌(30과 60mg/kg P.O.), 2-이소프로필아미노 피리미딘 IAPP(30,60,120mg/kg P.O.)의 그리고 본 발명의 화합물인BN1041(30,60,120mg/kg P.O.)을 붉은 털 원숭이의 치수 자극에 따른 고통을 억제하는 진통작용에 대하여 시험하였다.
원숭이들을 개별의자에 앉도록 훈련시킨다. 시험일에, 복용시키기 앞서 납 전극을 Grass 자극기에 연결하여 각 동물의 고통식역(threshold)을 측정하기 위해 짧으나 그 정도를 증가시킨 연속적인 자극을 치수에 적용하였다.
자극계획 각각에서, 자극의 진동수, 박동폭 및 지속시간 등은 각각 10Hz, 5ms 그리고 10초로 일정하게 유지하고 단지 전압만을 변화시킨다. 고통식역은 입을 벌리든가 치아를 핥는등의 개별적인 반응을 만들어내기 위해 소요된 전압으로서 측정된다.
동물 경구 복용시키고, 식역전압을 복용후 15,30,60,90,120,150,180,240 그리고 300분에 적용하였다. 그런후, 식역전압에 대한 개별적인 반응여부를 관찰한다.
각 시험사이의 간격은 최소 7일로 한다.
시험 화합물들을 4㎖/kg의 일정한 복용량으로 경구 복용에 의해 0.5% 카복시 메틸-셀룰로오즈 수용액에 넣어 투여하였다. 대조동물은 4㎖/kg의 복용량으로 부형제만을 투여하였다. 치수의 전기적 자극에 따른 고통에 있어서 여러 시험화합물들의 경구 복용후 효과-에, 진통활성-을 표 1에 요약하였다.
표 1로부터 유도한 대략적인 ED 50 값은 표 2에 실었다. 세계의 시험 화합물 모두는 이 시험에서 활성을 나타냈다.
표 1에서 보는 바와 같이 글라페닌은 복용후 30분만에 최대활성에 도달하였으며, 복용후 150분에 활성은 여전히 하나의 동물에 존재하였다.
화합물 IAPP는 복용후 90분만에 최대활성을 나타냈으며, 복용후 300분에 약간의 영향이 여전히 남아 있었다.
BN 1041은 복용후 120분만에 최대활성에 도달되었으며 잔여효과는 300분까지 지속되어 글라페닌이나 IAPP보다 더 활성적인 화합물인 것으로 판명되었다. : BN 1041최대 활성시의 ED50은 대략 30mg/kg이었다.
[표 1]
Figure kpo00003
[표 2]
Figure kpo00004
대략적인 ED50값은 이동평균법에 의해 계산하였다.
(Thompson, W.R., Bacteriological Reviews, (1947), 11, 115-145)
[복용법-약량]
본 발명의 화합물은 치료적으로 허용되는 모든 형태로 복용할 수 있다. 예를들어 락토즈와 같은 부형제와 함께 화합물 50mg(복용단위당)을 함유시킨 정제 또는 제라틴 캅셀 : 주사용으로는, 최소 5mg의 활성성분을 물에 용해시킨 작은 병을 사용한다. 인체적용시의 약량은 경구 투여의 경우 100 mg 내지 1g(per diem)이 요구되지만 주사의 경우 5mg 내지 100mg(per diem)이 투여될 수 있다.
정제형태의 예가 아래에 주어져 있다.
2-이소프로필아미노-피리미딘-N-옥사이드 50mg
미세결정질의 셀룰로오즈 20mg
콘 스랏치 15mg
탈크 7
규산 6
스 테아린산 마그네슘
Figure kpo00005

Claims (1)

  1. m-클로로-퍼옥시 벤조인산인 산화제를 화학양론적 양이나 10%까지의 약간 과량을 사용하여 15 내지 45℃에서 2-이소프로필 아미노 피리미딘을 산화시키는 것으로 구성된, 다음 일반식의 2-이소프로필아미노-피리미딘-N-옥사이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
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