HU189185B - Process for preparing new isopropyl-amino-pyridine derivatives - Google Patents
Process for preparing new isopropyl-amino-pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189185B HU189185B HU823289A HU328982A HU189185B HU 189185 B HU189185 B HU 189185B HU 823289 A HU823289 A HU 823289A HU 328982 A HU328982 A HU 328982A HU 189185 B HU189185 B HU 189185B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isopropylamino
- pyrimidine
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új izopropil-aminopirimidin-származék, az (I) képletű 2-(izopropilamino)-pirimidin-N-oxid, és gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítására.
A vegyület különös jelentőséggel bír idegek regenerálása és izomsorvadás kezelése terén.
A találmány értelmében a 2-(izopropil-amino)pirimidin-N-oxidot 2-(izopropil-amino)-pirimidinből alkalmas oxidálószerrel, mint például hidrogén-peroxiddal, m-klór-perbenzoesawal, káliumperoxi-monoszulfáttal, krómsavval, perfoszforsavval, perecetsawal, nátrium-perboráttal vagy tercbutil-hidrogénperoxiddal oxidálva állítjuk elő. Az oxidálószert sztöchiometrikus arányban vagy 10%ig terjedő sztöchiometrikus feleslegben alkalmazzuk. A kívánt sókat a szokásosan alkalmazott eljárásokkal nyeljük.
A találmány szerinti eljárást a következő példában mutatjuk be.
1. Előállítási példa literes, keverővei és kálcium-kloridos-csővel ellátott reaktorba 100 g (0,728 mól) 2-(izopropilamino)-pirimidint és 2 1 acetont töltünk, összekeverjük, majd hozzáadunk 0,8 mól m-klór-perbenzoesavat, és a hőmérsékletet 35 °C-ra emeljük. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 450 ml vízzel kezeljük, eközben csapadék válik ki, majd 245 ml (2,4 mól) nátriumkloriddal telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután az oldatot kloroformmal kezeljük, miközben újból csapadék válik ki. A csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk, 90%-os hozammal 99,2 g olajos terméket nyerünk, mely elemi analízis alapján C7H, ,ON3 képletűnek bizonyult; a kristályosítás után nyert bázis olvadáspontja 74-76 “C (Tottoli). Ez a vegyület vízben és metanolban igen jól oldódik, szobahőmérsékleten kloroformban is jó az oldhatósága. A vegyület 5%os vizes oldatának pH-ja 6,1-6,4.
A vegyület hidrokloridja 94 °C-on olvad. A bázisból, azt borostyánkősavval forrásponton, acetonos közegben reagáltatva kapott szukcinát olvadáspontja 92 °C. A szokásos eljárásokkal a vegyület maleátját, aszpartátját és ortofoszfátját is előállítottuk. Ugyanakkor a bázis önmaga is jól oldódik vízben, stabilitása és organoleptikus tulajdonságai is megfelelőek, így sóképzés nélkül, közvetlenül is használható. A bázist a továbbiakban „BN 1041” jelöléssel illetjük.
A toxicitást nőstény Wistar patkányokon határoztuk meg a vegyületet intraperitoneálisan és szájon át bejuttatva. A szokásos módszerekkel kapott értékek intraperitoneális adagolás esetén 1,2 g/kg, szájon át adagolva 1,9 g/kg.
A farmakológiai kísérletek alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek az idegek növekedése, regenerálódása területén van jelentősége, ugyakkor igen érdekes mellékhatásként jó analgetikus aktivitással is rendelkezik.
I. Farmakológiai példa
Idegek növekedésére vonatkozó összehasonlító vizsgálat
A La Nouvelle Presse Medicale, 11, (16), 1238-1242 irodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazva összehasonlítottuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyület (a BN 1041) és 2(izopropil-amino)-pirimidin-ortofoszfát (IAPP) hatását patkány gerincvelősejtek és terminális elágazások növekedésére. Az in vitro kísérletet 14 napos patkányembriók gerincvelőjével végeztük, minden 35 mm-es tenyésztőedénybe 5-106 sejtet tartalmazó fél gerincvelőt helyezve.
Mindkét vegyületet 10’3 és 10“9 közötti csökkenő koncentrációsorban vizsgáltuk, azzal a céllal, hogy meghatározzuk a toxieitási határt, azt a koncentrációt, mellyel maximális és minimális hatás érhető el, valamint az optimális koncentráció alkalmazásával végzett 3 napos kísérlet eredményeit. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük.
I. Táblázat
| IAPP | BN 1041 | |
| Toxieitási határ Az a koncentráció, melynél a növekedés a toxikus hatás | > 10 * M | > 10’’ M |
| ellenére megjelenik. Legjobb hatást biztosító | 10“’ M | 10’* M |
| koncentráció | 10’’ M | 10’· M |
Említésre méltó, hogy a növekedés mind az erősebben toxikus IAPP, mind a kevésbé toxikus BN 1041 esetén azonosan 10“3 M koncentrációnál indul meg, de a legjobb hatást biztosító koncentrációk eltérőek, IAPP esetén 105 M, a találmány szerint előállított vegyület esetén 10“9 M. Ezekben a koncentrációkban a referencia vegyület toxikus, míg a találmány szerint előállított vegyület minden toxikus hatástól mentes.
2. Farmakológiai példa Vázizomzat újrabeidegzése
A kísérletet referencia vegyületként 2-(izopropilamino)-pirimidin-ortofoszfáttal végeztük felnőtt hím albínó patkányokon. Három, egyenként öt patkányból álló csoporton végeztünk vizsgálatot, egyik a kontroll csoport, másikat a referencia vegyülettel, harmadikat a találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezeltük. Minden állat bal ülőidegében léziót hoztunk létre oly módon, hogy az idegnek ugyanazon a részén 3-4 alkalommal kb. - 180 °C-os folyékony nitrogénnel végeztünk kezelést, ezzel 2-3 mm-es zónát megfagyasztottunk. Ez az eljárás hatékonyabb, megbízhatóbb, könnyebben reprodukálható mint az ismert, az idegek mechanikus roncsolásán alapuló eljárás; fenti előnyökön kívül a gyógyulás is gyorsabb és teljesebb.
A lézió létrehozását követő napon a kontroll csoport állataiba intraperitoneálisan 1 ml/100 g fiziológiás sóoldatot, a második csoport állataiba
189 185 ugyancsak intraperitonealisan 300 mg/kg referencia vegyületet, míg a harmadik csoport állataiba 100 mg/kg találmány szerinti eljárással előállított vegyületet juttattunk.
Az ideg-regenerálódás előrehaladását a következő napokon az ideg elektromos ingerlésével ellenőriztük. Az újrabeidegződés a második és harmadik csoportnál 16, a kontroll csoportnál 18 nap alatt következik be. A 18. napon a gyógyulást a bal belső ikraizom jobb oldali párjával történő összehasonlításával értékeltük, a vizsgálatot az idegrost- . mozgató véglemezkék potenciáljának intracelluláris regisztrálásával végeztük.
A 18. napon leölt állatok kezelt ülőidegét vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezelt állatok esetében 37%, a referencia vegyülettel kezelt állatok esetében 30%, a kontroll > állatoknál 16% többszörös beidegzettséget észleltünk. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezelt állatoknál a beidegzés szabályosabb, idegrost-mozgató véglemezkénként 2-3 axon, mint a referencia vegyülettel kezeiteknél, melyeknél csak 1-2 axon.
3. Farmakológiai példa Analgetikus aktivitás vizsgálata
Az analgetikus hatást rhesus majom fogbelének ingerlése révén vizsgáltuk, összehasonlításul 30 és 60 mg/kg glafenint, és 30, 60 és 120 mg/kg 2-(izopropil-amino)-pirimidint (1APP) használtunk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet (BN 1041) 30, 60 és 120 mg/kg adagolásban alkalmaztuk - valamennyit szájon át. Az analgetikus hatást felnőtt nőstény Macaca mulatta fajú rhesus majom fogbelének ingerlése által kiváltott fájdalom gátlása révén mértük.
A majmokat hozzászoktattuk ahhoz, hogy egyenként egy lefogásukra alkalmas székben üljenek. A vizsgálat napján, az analgetikus hatású szer adagolása előtt, az elektróda vezetékét Grass stimulátorhoz kapcsoltuk, és minden állat fájdalomküszöbét meghatároztuk a fogbélre ható szakaszos; de egyre növekvő nagyságú ingerlés alkalmazásával. Az ingerlés frekvenciája, a hullámszélesség és az ingerlés időtartama minden alkalommal állandó, 10 Hz, 5 ms illetve 10 s értékű volt, csak a feszültséget változtattuk. Fájdalomküszöbként azt a feszültségértéket tekintettük, melynél az állat egyéni reakciót mutatott, például ásított és nyalogatta a fogát. Ezután az állatoknak szájon át beadtuk az analgetikus hatású vegyületet, és az adagolást követően 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 és 300 perc múlva a feszültségküszöb értékét alkalmaztuk, feljegyeztük, hogy adnak-e az állatok egyéni reakciót vagy sem.
Az egyes vizsgálatok között legalább 7 nap szünetet tartottunk.
A vizsgálandó vegyületeket minden esetben szájon át szondán adagoltuk, 0,5%-os vizes karboximetil-cellulóz-oldat formájában 4 ml/kg mennyiségben. A kontroll állatok csak a hordozóanyagot kapták 4 ml/kg mennyiségben. A különböző szájon át adagolt vizsgálandó vegyületek fogbél elektromos inger által kiváltott fájdalmának csökkentésében való hatását, azaz az analgetikus hatást, a 2. táblázatban foglaljuk össze. A 2. táblázat eredményeiből származó közelítő ED50 értékeket a 3. táblázatban adjuk meg.
A vizsgálat során mindhárom vizsgált vegyület aktívnak bizonyult. A 2. táblázat adatai mutatják, hogy a glafenin aktivitásának maximumát az adagolást követő 30. percben éri el, és még az adagolást követő 150. percben is van aktivitása. Az IAPP aktivitásának maximumát az adagolást követő 90. pereljen éri el, és az adagolást követő 300. percben is van némi aktivitása. Mind a glafeninnél, mind az IAPP-nél aktívabbnak bizonyult a BN 1041, mely vegyület aktivitásának maximumát az adagolást követő 120. percben éri el, és még a 300. percben is var aktivitása. A maximális aktivitás idején mért ED50 érték körülbelül 30 mg/kg.
2. Táblázat
| Kezelés | Dózis (mg/kg) p. o. | Az adagolást követően az adott idő (perc) alatt analgetikus hatást jelző majmok | száma | ||||||||
| 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 300 | |||
| Hordozóanyag | - | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| Glafenin | 30 | 0/4 | 1/4 | 0/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | |
| 60 | 1/4 | 2/4 | 2/4 | 2/4 | 2/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | ||
| 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 | 0/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | ||
| IAPP | 60 | 0/4 | 0/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | • 1/4 | 1/4 | |
| 120 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 2/4 | 2/4 | 2/4 | 2/4 | 1/4 | 1/4 | ||
| 30 | 1/4 | 1/4 | 1/4 | 1/4 - | 2/4 | 2/4 | 1/4' | 1/4 | 1/4 | ||
| BN 1041 | 60 | 1/4 | 2/4 | 2/4' | 2/4 | 3/4 | 3/4 | 3/4 | 3/4 | 2/4 | |
| 120 | 0/4 | 2/4 | 2/4 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 3/4 | 2/4 | 1/4 | ||
| 3. Táblázat | |||||||||||
| Kezelés | Megközelítő EDS0 | érték (mg/kg) az adagolást követő adott időben (perc) | |||||||||
| 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 300 | |||
| Glafenin | > 60 | — 60 | -60 | -60 | — 60 | -60 | > 60 | > 60 | > 60 | ||
| IAPP | > 120 | > 120 | > 120 | -120 | -120 | -120 | -120 | > 120 | > 120 | ||
| BN 1041 | > 120 | -85 | -85 | 53 | -30 | -30 | 42 | -42 |
189 185
A megközelítő EDS0 értékeket Thompson, W. R., Bacteriological Rewievs, 11, 115-145, (1947) irodalmi helyen ismertetett mozgó-átlag módszerével számítottuk.
A találmány szerint előállított vegyület bármely gyógyász.atilag alkalmas készítmény formájában előállítható, például 50 mg hatóanyag valamely kötőanyaggal, például laktózzal tabletta formájában vagy zsélatinkapszulában; injektálható készítmény formájában ampullánként legalább 5 mg aktív anyagot vízben oldva. Humán célú adagolás esetén szájon át adagolva 100 mg-1 g a szükséges napi adag, injekció formájában beadva 5-100 mg szükséges naponta.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű 2-(izopropil-amino)-pirimidin-N-oxid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-(izopropilamino)-pirimidint 15-45 °C hőmérsékleten sztöchiometrikus arányú vagy azt legfeljebb 10%-kai meghaladó mennyiségű oxidálószerrel, célszerűen hidrogén-peroxiddal, 3-klór-peroxi-benzoesavval, kálium-peroxi-monoszulfáttal, krómsavval, perfoszforsawal, perecetsawal, nátrium-perboráttal vagy terc-butil-hidrogén-peroxiddal oxidáljuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 2-izopropil-amino-pirimidinN-oxidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131201 | 1981-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189185B true HU189185B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=10525194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823289A HU189185B (en) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Process for preparing new isopropyl-amino-pyridine derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492701A (hu) |
| JP (1) | JPS58131971A (hu) |
| KR (1) | KR860001468B1 (hu) |
| AR (1) | AR230439A1 (hu) |
| AT (1) | AT383119B (hu) |
| AU (1) | AU554162B2 (hu) |
| BE (1) | BE894517A (hu) |
| CA (1) | CA1198434A (hu) |
| CH (1) | CH654834A5 (hu) |
| DE (1) | DE3238305A1 (hu) |
| DK (1) | DK156393C (hu) |
| EG (1) | EG16015A (hu) |
| ES (1) | ES516534A0 (hu) |
| FI (1) | FI76788C (hu) |
| FR (2) | FR2514645A1 (hu) |
| GR (1) | GR77344B (hu) |
| HK (1) | HK22585A (hu) |
| HU (1) | HU189185B (hu) |
| IE (1) | IE54028B1 (hu) |
| IL (1) | IL66894A (hu) |
| IN (1) | IN158958B (hu) |
| IT (1) | IT1152718B (hu) |
| LU (1) | LU84403A1 (hu) |
| MA (1) | MA19623A1 (hu) |
| MX (1) | MX7057E (hu) |
| MY (1) | MY8600124A (hu) |
| NL (1) | NL8203991A (hu) |
| NO (1) | NO157737C (hu) |
| NZ (1) | NZ202102A (hu) |
| OA (1) | OA07230A (hu) |
| PL (1) | PL135808B1 (hu) |
| PT (1) | PT75663B (hu) |
| SE (1) | SE461276B (hu) |
| SG (1) | SG91584G (hu) |
| YU (1) | YU225382A (hu) |
| ZA (1) | ZA827137B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282637U (hu) * | 1988-12-15 | 1990-06-26 | ||
| DE19930960A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1249282B (hu) * | 1960-11-01 | |||
| US3984414A (en) * | 1971-10-09 | 1976-10-05 | Societe D'etudes De Produits Chimiques | Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine |
| BE788648A (fr) * | 1971-10-09 | 1973-01-02 | Soc D Etudes Prod Chimique | Derives de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation leur composition et leur utilisation therapeutique |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
| IN153791B (hu) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| BE882836A (fr) * | 1979-05-15 | 1980-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique |
-
1982
- 1982-09-28 BE BE0/209111A patent/BE894517A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 ZA ZA827137A patent/ZA827137B/xx unknown
- 1982-09-29 IN IN731/DEL/82A patent/IN158958B/en unknown
- 1982-09-29 CH CH5725/82A patent/CH654834A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 US US06/427,924 patent/US4492701A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-29 IL IL66894A patent/IL66894A/xx unknown
- 1982-10-01 LU LU84403A patent/LU84403A1/fr unknown
- 1982-10-04 GR GR69426A patent/GR77344B/el unknown
- 1982-10-07 YU YU02253/82A patent/YU225382A/xx unknown
- 1982-10-07 NZ NZ202102A patent/NZ202102A/en unknown
- 1982-10-08 PT PT75663A patent/PT75663B/pt unknown
- 1982-10-11 AR AR290935A patent/AR230439A1/es active
- 1982-10-11 FI FI823445A patent/FI76788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-11 MA MA19834A patent/MA19623A1/fr unknown
- 1982-10-13 IT IT23733/82A patent/IT1152718B/it active
- 1982-10-14 SE SE8205837A patent/SE461276B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 CA CA000413576A patent/CA1198434A/en not_active Expired
- 1982-10-15 FR FR8217249A patent/FR2514645A1/fr active Granted
- 1982-10-15 MX MX8210328U patent/MX7057E/es unknown
- 1982-10-15 AU AU89399/82A patent/AU554162B2/en not_active Ceased
- 1982-10-15 OA OA57822A patent/OA07230A/xx unknown
- 1982-10-15 NL NL8203991A patent/NL8203991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-15 DE DE19823238305 patent/DE3238305A1/de active Granted
- 1982-10-15 PL PL1982238643A patent/PL135808B1/pl unknown
- 1982-10-15 HU HU823289A patent/HU189185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 FR FR8217248A patent/FR2514764A1/fr active Granted
- 1982-10-15 DK DK458082A patent/DK156393C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 IE IE2504/82A patent/IE54028B1/en unknown
- 1982-10-15 KR KR8204645A patent/KR860001468B1/ko active
- 1982-10-15 NO NO823440A patent/NO157737C/no unknown
- 1982-10-15 JP JP57180067A patent/JPS58131971A/ja active Granted
- 1982-10-15 ES ES516534A patent/ES516534A0/es active Granted
- 1982-10-16 EG EG613/82A patent/EG16015A/xx active
- 1982-10-18 AT AT0382482A patent/AT383119B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-24 SG SG915/84A patent/SG91584G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK225/85A patent/HK22585A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY124/86A patent/MY8600124A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69213256T2 (de) | Organische salze von n, n'-diacetylcystin | |
| JP2926046B2 (ja) | 水安定型ｌ−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物 | |
| BG99609A (bg) | Ново арилпропионово производство,метод за неговото получаване и използването му като аналгетично средство | |
| EP4028021B1 (fr) | Utilisation de nmn pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes | |
| US5519057A (en) | Ibuprofen-containing medicament | |
| PT88718B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno | |
| HU189185B (en) | Process for preparing new isopropyl-amino-pyridine derivatives | |
| KR100251395B1 (ko) | 피소스티그민 유도체와 이의 용도 및 이를 함유한 제약적 조제물 | |
| JPS6041658A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| BG60797B2 (bg) | Сол на(1-бензил-1н-индазол-3-ил)оксиоцетна киселина с лизин и метод за получаването й | |
| US4871758A (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
| JPS60222494A (ja) | オキサザホスホリン誘導体の塩及びその製法 | |
| US4992457A (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
| ITMI970751A1 (it) | Nimesulide sale di colina, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono | |
| GB2107708A (en) | An isopropylamino-pyrimidine derivative | |
| JPS6225142B2 (hu) | ||
| WO2011162633A1 (ru) | Мягкие катионные митохондриальные разобщители | |
| JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
| KR100344099B1 (ko) | 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법 | |
| JPH0135804B2 (hu) | ||
| US3864487A (en) | Antiarhythmic pharmaceutical preparation containing ethyl 10-{60 -morpholylpropionyl) phenthiazine-2-carbamate hydrochloride | |
| JPH0236596B2 (hu) | ||
| JPH0346471B2 (hu) | ||
| JPS6144855A (ja) | 生物学的活性ポリペプチド類に対し拮抗活性を有するグルタミン酸誘導体およびアスパラギン酸誘導体およびその製造法 | |
| HU209594B (en) | Process for producing pyrrolo/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |