DK156393B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oxid eller terapeutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oxid eller terapeutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156393B DK156393B DK458082A DK458082A DK156393B DK 156393 B DK156393 B DK 156393B DK 458082 A DK458082 A DK 458082A DK 458082 A DK458082 A DK 458082A DK 156393 B DK156393 B DK 156393B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidine
- isopropylamino
- compound
- oxide
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 156393 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oxid med formlen
O
t j=N\. /a3 v samt terapeutisk acceptable salte deraf.
5 Denne forbindelse er af særlig interesse inden for omrâdet nerve-regenerering samt til behandling af muskeldystrofi.
Fra dansk patentskrift nr. 142363 kendes 2-isopropylamino-pyrimidinorthophosphat, der kan forkortes til IAPP, der er nyttig ved behandlingen af neuropatier af forskellig 10 oprindelse. Som det fremgâr af de senere viste farmakolo-giske sammenligninger, er forbindelsen fremstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen (betegnet BN 1041) ait i ait gunstigere at anvende (virksomme koncentrationer lavere end toxicitetsgrænsen).
15 Fra beskrivelsen til dansk patentansogning nr. 1837/80 kendes hydroxyderivater af 2-isopropylaminopyrimidin. Disse forbindelser har ved en ca. 8 gange sa lav koncentration nogenlunde samme nerveregenererende virkning som IAPP, men er med toxiciteter pâ 0,2 g/kg (IP) og 0,3 g/kg (p.o.) 20 ca. 6 gange mere toxiske end de her omhandlede forbindelser (henholdsvis 1,2 og 1,9 g/kg).
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anferte.
Man kan altsâ ved fremgangsmâden ifelge opfindelsen fremstil-25 le 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oxid ved skânsom oxidering af 2-isopropylamino-pyrimidin med passende oxidationsmidler, sâsom hydrogenperoxid, m-chlorperoxybenzoesyre, kalium- 2
DK 156393 B
peroxymonosulfat, chromsyre, perphosphorsyre, pereddikesyre, natriumperborat eller tertiærbutylhydroperoxid. Oxidations-midlet anvendes i st0kiometriske mængder eller i et overskud pâ op til 10 % i forhold til den stakiometriske mængde.
5 De iBnskede salte kan opnâs ved sædvanlige fremgangsmâder.
Opfindelsen belyses ved falgende eksempel.
EKSEMPEL
Man hældte i en reaktor pâ 4 liter udstyret med omrarer og calciumchloridbeskyttelse 100 g (0,728 mol) 2-isopropylami-10 no-pyrimidin og 2 liter acetone. Derpâ tilsatte man efter omraring 0,8 mol m-chlorperoxybenzoesyre, og temperaturen blev hævet til ca. 35 °C. Omraringen blev fortsat 1 time efter tilsætningen, og blandingen blev derpâ inddampet til tarhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev behand-15 let med 450 ml vand, hvilket farte til et bundfald, samt med 245 ml (2,4 mol) af en natriumhydrogencarbonatoplasning, der var mættet med natriumchlorid. Denne oplasning blev derpâ behandlet med CHCl^, hvilket farte til et nyt bundfald:
Efter filtrering, vask med diethylether og tarring opnâede 20 man 99,2 g (udbytte 90 %) af et olieagtigt reaktionsprodukt, hvis elementaranalyse viste, at det svarede til formlen ^7^11^3’ smeltepunktet af baseforbindelsen var 74-76 °C (Tottolimetoden). Denne forbindelse er letoplaselig i vand, i methanol, og den udviser god oplaselighed i chloroform 25 ved stuetemperatur. pH-værdien af en 5 %ig vandig oplasning er 6,1-6,4.
Det tilsvarende hydrochloridsalt smelter ved 94 °C. Succi-natsaltet, som blev opnâet ved omsætning mellem ravsyre og basen i acetone ved kogepunktet, smelter ved 92 °C. De til-30 svarende maleater, aspartater og orthophosphater blev lige-ledes fremstillet pâ sædvanlig mâde. Eftersom selve basen har god vandoplaselighed, god stabilitet og gunstige orga-noleptiske karakteristika, kan den imidlertid anvendes som sâdan. I det falgende skal basen betegnes med "BN 1041".
DK 156393 B
TOXICITET
Toxiciteten blev bestemt pâ hunrotter af typen Wistar inter-peritonealt og pérorait. De «ed sædvanlig fremgangsmâde op-nâede værdier var henholdsvis 1,2 g/kg og 1,9 g/kg.
5 F ARMAKQLQG1
Udforte eksperimenter har vist værdien af forbindelsen frem-stillet ifolge opfindelsen pâ nervers vækst og regenerering; eksperimenterne har ligeledes pâv/ist god analgetisk virk-ning, hvilket er en yderst intéressant bivirkning.
10 1°) Sammenliqnet virkninq pâ dyrkninqen af neuritis
Virkningen af forbindelsen fremstillet ifolge opfindelsen (B N 1041) blev fastlagt ved sammenligningsforsog med virk- . ningen af 2-isopropylamino-pyrimidin-orthophosphat (IAPP) pâ dyrkningen af neuritis i rygmarvsceller og terminale 15 forgreninger (rotter) i overensstemmelse med den metode, som er omtalt i "La Nouvelle Presse Médicale", 11 nr. 16 - 1238-1242. Disse eksperimentale afprovninger in vitro blev gennemfert pâ rygmarvsceller fra rotte-foster-kultur-er (14 dage), idet hver dyrkningskasse pâ 35 mm indeholdt 20 en halv rygmarv (5 x 10^ celler).
Begge de omtalte forbindelser blev afprevet i formindskede -3 -9 doseringer fra 10 til 10 M for at fastlægge toxicitets-grænserne, koncentrationerne som forte til den maksimale og den mindste indvirkning pâ parametrene for neuron-væksten, 25 samt for resultaterne efter tre dages forlob ved de optimale koncentrationer. De opnâede resultater er anfort i folgende tabel.
4
DK 156393 B
IAPP BN 1041 T oxicitetsgrænse
>10-5 M >10"2 M
Koncentration ved hvilken væksten fore- ,n-3 -,„-3
10 M 10 M
kommer pâ trods af den toxiske virkning
Bedste arbejdskoncen-
tration 10 M 10 M
Det skal bemærkes, at der fremkommer en vækst ved samme koncentration pâ 10-^ M, hvilket er mere (IAPP) eller mindre (BN 1041) toxisk, skont de bedste koncentrationer er for--5 -9 skellige: 10 M for IAPP eller 10 M for forbindelsen 3 fremstillet ifolge opfindelsen. Ved disse koncentrationer er referenceforbindelsen toxisk; men forbindelsen fremstillet ifolge opfindelsen udviser ikke nogen toxicitet.
2°) Gendannelse af nervevæv i skelet-muskel (rotte)
Dette eksperiment blev gennemfart til sammenligning med 2-isopropylamino-pyrimidin-orthophosphat som reference-forbindelse pâ voksne han-albinorotter. Tre grupper pâ hver 5 rotter blev anvendt: en som kontrolgruppe, en som sammen-ligningsgruppe og en under anvendelse af forbindelsen fremstillet ifalge opfindelsen.
15 Pâ samtlige dyr fremkaldte man en beskadigelse af den ven- stre ischiasnerve ved 3 eller 4 lokale pâforinger af en cryode med flydende nitrogen (ved ca. -180 °C) i samme om-râde af nerven, hvilket resulterede i en nedfrossen zone 5
DK 156393 B
pâ ca. 2-3 mm. Denne teknik er mere effektiv, rnere pâlide-lig, lettere reproducerbar end den hidtil kendte teknik be-stâende i mekanisk knusning af nerven; helbredelse er der-udov/er hurtigere og mere fuldstændig.
5 Dagen efter læderingen fik dyrene i kontrolgruppen indspraj- tet interperitonealt 1 ml/100 g fysiologisk saltoplasning, medens den anden gruppe af dyr interperitonealt modtog 300 mg/kg af sammenligningsproduktet, og den tredie gruppe dyr modtog 100 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifalge 10 opfindelsen.
Den fremadskridende nerve-regenerering blev efterpravet de falgende dage ved elektrisk stimulering af nerven. Man op-néede re-innervering ved 16 dage for grupperne 2 og 3 samt ved 18 dage for kontrolgruppen.· 15 Ved 18 dage afpravede man helbredelsen pa den indre, venstre gastronekmiske muskel gennem sammenligning med den tilsva-rende hajre" muskel, idet mari anvend'te 'tël<nrkk'eh i.ndebærende intracellulær registrering af de motoriske plade-potentia-ler.
20 Rotte-.ischiasnerverne fra de dræbte dyr (ved 18 dages for-lab), som var blevet behandlet med forbindelsen fremstillet ifolge opfindelsen, viste mere end 37 % multipel innervering, efter behandling med sammenligningsforbindelsen 30 %, medens kontroldyrene kun udviste 16 % multiple innerveri:nger.
25 Det skal bemærkes, at forbindelsen fremstillet if-alge opfindelsen forer til en mere regelmæssig re-innervering, som hyppigt involverer 2 til 3 axoner ved de motoriske plader (sammenligningsforti.indelsen involverer kun 1-2 axoner).
3°) Analqesisk virkninq 30 Denne virkning blev fastlagt under anvendelse af afpravning -pâ rhesusaber ved dental pulp-stimulering. Man afpravede
DK 156393B
6 til sammenligning glafenin (30 og 60 mg/kg pérorait) og 2-isopropylamin-pyrimidin IAPP (30, 60 og 120 mg/kg pérorait) og forbindelsen fremstillet ifelge opfindelsen: BN 1041 (30, 60 og 120 mg/kg pérorait for analgesisk virkning, 5 idet man anvendte inhib.eringen af smerte-respons ouer for stimulering af dental-pulpen hos rhesusaber (voksne, hunaber, af typen rhésus Macaca mulatta.
Aberne blev oplært til at sidde i individuelle stole, hvor de blev holdt fastspændt. Pâ afprovningsdagen, men forud 10 for tilferslen af doseringerne, anbragte man elektrodefor-bindelser til en sâkaldt Grass-stimulator, og man fastlagde smerte-tærskelværdien for hvert dyr under anvendelse af en sérié af kortvarige men i omfang forogede stimuli, som blev pâfort dental-pulpen. I hvert system for stimulering for-15 blev frekvensen, puls-bredden og stimuleringsvarigheden ko-stant pâ henholdsvis 10 Hz, 5 ms og 10 s; man varierede ale-ne spændingen. Tærskelværdien blev bestemt som den spænding, som var n0dvendig for at fremkalde individuelle reaktioner sâsom gaben eller slikken pâ tanden. Dyrene fik pâfert do-20 seringen pérorait, og. man pâferte tærskelværdi-spændingerne 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 og 300 minutter efter do-seringen; tilstedeværelsen eller fraværet af individuelle reaktioner til denne tærskelværdi-spænding blev derpâ re-gistreret.
25 Man sergede for et interval pâ mindst 7 dage mellem hver afprevning.
De forbindelser, der skulle afpreves, blev indfert i en vandig 0,5 carboxymethyl-celluloseblanding ved tvangsfod-ring gennem munden under anvendelse af et konstant doserings-30 rumfang pâ 4 ml/kg. Kontroldyrene blev kun tilfart bære- mediet i en dosering pâ 4 ml/kg. I tabel 1 er vist virknin-gerne af pérorai indgift af de forskellige forbindelser, som skulle afpraves, pâ smerte-responsen over for elektrisk stimulering af dental-pulpen - dvs. den analgesiske virk-35 ning. I tabel 2 er opfort tilnærmede værdier for der er afledt ud fra de resultater, der er vist pâ tabel 1.
DK 156393B
7
Aile tre f orbindelser, der skulle afpreves, udviste en ak-tivitet ved denne afpravning. De 1 tabel 1 anfarte data viser, at forbindelsen glafenin opnâede sin maksimale aktivi-tet ca. 30 minutter efter doseringen, og at aktiviteten 5 stadig var til stede pâ et dyr 150 minutter efter doseringen. Forbindelsen IAPP viste en top-aktivitet 90 minutter efter doseringen, idet der stadig var nogen virkming til-bage 300 minutter efter doseringen. En forbindelse, der er mere aktiv end sâvel glafenin som IAPP synes at være BN
10 1041, hvis maksimale aktivitet blev opnâet 120 minutter efter indgiften, og som udviste en rest-virkning op til 300 minutter; værdien ED^Q pâ det tidspunkt, hvor der op-nâedes den hejeste aktivitet, var ca. 30 mg/kg.
TABEL I
Behandling Dos la Antal abersom viser 'analgésie- ve.d neden- I
(mg/kgJ ataende tld (.inl doserinn __P~°· 15 30 buj ^ j 1201 150 Γ 1HÎÎJI 2401 30Π Ëxcipiens - 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Giafanin 30 0/4 1/4 0/4 1/4 1/4 ~7J7~ __ί?__22212121212 ^ «Λ ο/l
” = - " " “ ::: 1H
-^20--^212121 2/4 ^ 2/4 1/4 1/4 BN 1041 30 1/4 1/4 1/h -------------___ 60 1/4** £ i 31 1/41/4 120 0/4 2/4 2/Δ / / A 3/4 3/4 3/4 2/4 1-1-^--^-^1112211212211^
Behandling Tilnærmelsesvise ED,-g værdier (mg/kg) ved neden- ’stâende tid (min) efter dosering 8
DK 156593 B
TABEL 2 15 30 60 90 120 150 180 240 300
Glafenin >60 ^60 w60 ~60 -^60 «-*60 760 >60 >60 IAPP >120 >120 7120 «120 ~120 «*120 «*120 >120 >120 BN 1041 >120 "j 85 **85 53 ^30 ^30 42 -o42 ?
Man beregnede de omtrentlige værdier for ED,-g under anven- delse af metoden for skiftende gennemsnit (Thompson, W.R., Bacteriological Revieu/s, (1947), 11_, 115-145).
Udforslsesforn - posoloqi 5 Forbindelsen fremstillet ifelge opfindelsen kan foreligge i en hvilken som helst teapeutisk acceptabel form, sâledes f.eks. som tabletter eller i gelatine-kapsler indeholdende 50 mg pr. doseringsenhed sammen med et excipiens sâsom lactose. Til brug ved injektioner kan forbindelsen frem-10 stillet ifelge opfindelsen doseres i ampuller indeholdende mindst 5 mg aktiv bestanddel oplast i vand. Med hensyn til posologien ved human anvendelse kræver pérorai indgift fra 100 mg til 1 g pr. dag, samtidig med at anvendelses-former til injektionbrug kan indgives i doseringer mellem 15 5 mg og 100 mg pr. dag.
I det felgende er anfert et eksempel pâ tabletter: 2-isopropylamin-pyrimidin-N-oxid 50 mg mikrokrystallinsk cellulose 20 mg majsstivelse 15 mg talkum 7 mg kiselsyre 6 mg magnesiumstearat 2 mg 100 mg
Claims (1)
- DK 156393 B Patentkrav : Analogifremgangsmâde til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-N-oxid med formlen: O T /=\ /CH3 eller terapeutisk acceptable salte deraf, kendeteg-5 net ved, at man ved 15-45 °C underkaster 2-isopropyl-aminopyrimidin en skânsom oxidation med stûkiometriske mængder eller et ov/erskud pâ op til 10 % i forhold til stekiometrien af et egnet oxidationsmiddel} hvorpâ man om ensket omdanner den dannede forbindelse til et terapeutisk 10 acceptabelt sait deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131201 | 1981-10-16 | ||
| GB8131201 | 1981-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK458082A DK458082A (da) | 1983-04-17 |
| DK156393B true DK156393B (da) | 1989-08-14 |
| DK156393C DK156393C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=10525194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK458082A DK156393C (da) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oxid eller terapeutisk acceptable salte deraf |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492701A (da) |
| JP (1) | JPS58131971A (da) |
| KR (1) | KR860001468B1 (da) |
| AR (1) | AR230439A1 (da) |
| AT (1) | AT383119B (da) |
| AU (1) | AU554162B2 (da) |
| BE (1) | BE894517A (da) |
| CA (1) | CA1198434A (da) |
| CH (1) | CH654834A5 (da) |
| DE (1) | DE3238305A1 (da) |
| DK (1) | DK156393C (da) |
| EG (1) | EG16015A (da) |
| ES (1) | ES516534A0 (da) |
| FI (1) | FI76788C (da) |
| FR (2) | FR2514645A1 (da) |
| GR (1) | GR77344B (da) |
| HK (1) | HK22585A (da) |
| HU (1) | HU189185B (da) |
| IE (1) | IE54028B1 (da) |
| IL (1) | IL66894A (da) |
| IN (1) | IN158958B (da) |
| IT (1) | IT1152718B (da) |
| LU (1) | LU84403A1 (da) |
| MA (1) | MA19623A1 (da) |
| MX (1) | MX7057E (da) |
| MY (1) | MY8600124A (da) |
| NL (1) | NL8203991A (da) |
| NO (1) | NO157737C (da) |
| NZ (1) | NZ202102A (da) |
| OA (1) | OA07230A (da) |
| PL (1) | PL135808B1 (da) |
| PT (1) | PT75663B (da) |
| SE (1) | SE461276B (da) |
| SG (1) | SG91584G (da) |
| YU (1) | YU225382A (da) |
| ZA (1) | ZA827137B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282637U (da) * | 1988-12-15 | 1990-06-26 | ||
| DE19930960A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1249282B (da) * | 1960-11-01 | |||
| BE788648A (fr) * | 1971-10-09 | 1973-01-02 | Soc D Etudes Prod Chimique | Derives de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation leur composition et leur utilisation therapeutique |
| US3984414A (en) * | 1971-10-09 | 1976-10-05 | Societe D'etudes De Produits Chimiques | Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
| IN153791B (da) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| BE882836A (fr) * | 1979-05-15 | 1980-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique |
-
1982
- 1982-09-28 BE BE0/209111A patent/BE894517A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IL IL66894A patent/IL66894A/xx unknown
- 1982-09-29 ZA ZA827137A patent/ZA827137B/xx unknown
- 1982-09-29 CH CH5725/82A patent/CH654834A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 US US06/427,924 patent/US4492701A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-29 IN IN731/DEL/82A patent/IN158958B/en unknown
- 1982-10-01 LU LU84403A patent/LU84403A1/fr unknown
- 1982-10-04 GR GR69426A patent/GR77344B/el unknown
- 1982-10-07 YU YU02253/82A patent/YU225382A/xx unknown
- 1982-10-07 NZ NZ202102A patent/NZ202102A/en unknown
- 1982-10-08 PT PT75663A patent/PT75663B/pt unknown
- 1982-10-11 AR AR290935A patent/AR230439A1/es active
- 1982-10-11 FI FI823445A patent/FI76788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-11 MA MA19834A patent/MA19623A1/fr unknown
- 1982-10-13 IT IT23733/82A patent/IT1152718B/it active
- 1982-10-14 SE SE8205837A patent/SE461276B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 NO NO823440A patent/NO157737C/no unknown
- 1982-10-15 FR FR8217249A patent/FR2514645A1/fr active Granted
- 1982-10-15 AU AU89399/82A patent/AU554162B2/en not_active Ceased
- 1982-10-15 DE DE19823238305 patent/DE3238305A1/de active Granted
- 1982-10-15 NL NL8203991A patent/NL8203991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-15 CA CA000413576A patent/CA1198434A/en not_active Expired
- 1982-10-15 DK DK458082A patent/DK156393C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 IE IE2504/82A patent/IE54028B1/en unknown
- 1982-10-15 FR FR8217248A patent/FR2514764A1/fr active Granted
- 1982-10-15 HU HU823289A patent/HU189185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 MX MX8210328U patent/MX7057E/es unknown
- 1982-10-15 ES ES516534A patent/ES516534A0/es active Granted
- 1982-10-15 KR KR8204645A patent/KR860001468B1/ko active
- 1982-10-15 PL PL1982238643A patent/PL135808B1/pl unknown
- 1982-10-15 JP JP57180067A patent/JPS58131971A/ja active Granted
- 1982-10-15 OA OA57822A patent/OA07230A/xx unknown
- 1982-10-16 EG EG613/82A patent/EG16015A/xx active
- 1982-10-18 AT AT0382482A patent/AT383119B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-24 SG SG915/84A patent/SG91584G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK225/85A patent/HK22585A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY124/86A patent/MY8600124A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Williams et al. | Systemic effects of topical and subconjunctival ophthalmic atropine in the horse | |
| Gloor et al. | Acute effects of amiodarone upon the canine sinus node and atrioventricular junctional region. | |
| González-Darder et al. | High cervical spinal cord stimulation f or unstable angina pectoris | |
| US6884792B2 (en) | Bretylium compositions and kits and their use in preventing and treating cardiovascular conditions | |
| Hamilton | Muscle relaxant activity of chlordiazepoxide and diazepam | |
| DK156393B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-isopropylamino-pyrimidin-n-oxid eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| Tamargo et al. | A comparison of josamycin with macrolides and related antibiotics on isolated rat atria | |
| Dougan et al. | Metoclopramide as a dopamine antagonist in the heart and gut of the mollusc Tapes watlingi | |
| DE2714713B2 (de) | Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
| Barzaghi et al. | Effects of some guanidine derivatives on neuromuscular and ganglionic transmission | |
| NATHANSON | Rhythmic property of the human heart | |
| Jalife et al. | Models of parasystole and reflection | |
| Carlson et al. | STUDIES ON THE VISCERAL SENSORY NERVOUS SYSTEM: VII. Skeletal Reflexes Induced by Stimulation of Visceral Afferent Nerves in the Frog and the Turtle | |
| Zavecz | Theophylline affects the inotropic status of guinea-pig left atria by actions on the sarcolemma and sarcoplasmic reticulum | |
| US3541214A (en) | 2-allyl-2-(beta-hydroxypropyl) malonic acid ureide in the treating of disorders due to insufficent oxygen and glucose utilization in the brain cells | |
| Szulczyk et al. | Identification of postganglionic thoracic sympathetic neurons: cardiac and respiratory discharge patterns | |
| JALIFE et al. | PART IV: VENTRICULAR EXTRASYSTOLES AND PARASYSTOLE | |
| Di Biase et al. | Usefulness of transesophageal atrial pacing in hyperkalemia-induced impulse formation and conduction disturbances | |
| Wedd et al. | The action of acetylcholine and epinephrine on the turtle ventricle | |
| GB2107708A (en) | An isopropylamino-pyrimidine derivative | |
| Diederich et al. | Mechanism of synchronization in isorhythmic dissociation | |
| RU2186587C2 (ru) | Способ восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника после операций на органах брюшной полости и устройство для его осуществления | |
| JPS6335611B2 (da) | ||
| Delgado et al. | Electrophysiological effects of amoxapine in untreated and in amoxapine-pretreated rat atria. | |
| Jastrzebski | Pacemaker‐Mediated Bigeminy: What Is the Mechanism? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |