JPS58131971A - イソプロピルアミノ−ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含む治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発信＠は、イソプロピルアミン−導体、その製造法およ
びそれを含む医薬用および治療用組成物に関するもので
ある。

本楯明は、一般式 で表わされる２−イソプ四ピルアミノービリ建ジン−Ｎ
−オキナイドおよび医薬として許容され得為その塩に＠
するものである。

神経再生および筋ジストロフィーの治療の分野において
、この化合物は特に興味かも念れている。

本発明に基づいて、２−イソプロピルアミノ−ピリンジ
ン−Ｎ−オキサイドは、２−イソプロピル７２ノーピリ
ミジンを過酸化水素、ｍ−塩化過酸化安息香酸、過硫酸
カリウム、クロム酸、過リン酸、過酢酸、過硼酸ナトリ
ウムまたｒｉｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素のような適当
次酸化剤による容品な酸化によって得られる。酸化剤は
、化学量論的、もしくはこの割合に関して１０％１での
少過剰で用いる。望ましｌＡ塩は、常法によって得られ
る。

次に、実施例によって本発明上さらに一詳細に説明する
。

実施例 攪拌器および塩化カルシウム保護のついた４ｊ反応器に
、２−イソプロピルアミノ−ピリミジン（１００Ｌ　０
１７２８モル）およびアセトン（２１）を入れる。攪拌
後、ｍ−塩化過酸化安息香酸（０，８モル）を加え、温
［を、約３５℃に加温する。添加後、攪拌を一時間続け
、混合物を、減圧下に蒸発乾固するり残留物を、水（４
５０＋１Ｊ）で処理しへ得られた沈澱管、塩化ナトリウ
ムで飽和した炭酸ナトリウム（２４５１１１１，２，４
モル）液テ洗浄する。次いでクロロホルムで処理し、生
じた沈澱ヲ、ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥
し、油状生成物（９９，２１収率９０％）が得られる。

元素分析の結果は、実験式Ｃ，Ｈ，，ＯＮ、に対応する
ことを示しており、融点７４〜７６℃（ドブ）　ＩＪ　
）　ｔ−示、す。この化合物は、室温で水およびメタノ
ールに対して高い可溶性をもち、およびクロロホルムに
おいても良く溶解する。５優水溶液ＯｐＨ値は、６．１
〜６．４である〇対応する塩酸付加塩の融点は、９４℃
であるＯ塩基とコハク酸とのアセトン中で煮沸下におけ
る反応によって得られるスクシネートの融点は９２℃で
あり、マレート、アスパルテート、およびオルトフォス
フェートは、常法によって製造される。

しかしながら、塩基自体、非常に良く水に可溶であり、
安定性が良く、好ましい感覚受容性特徴（４１１性）を
そなえている。この塩基ｔ　”ＢＮ１０４１”と命名す
る。

毒性 毒性は、ウィスター系雌う雫トに、ＢＮ１０４１ｔ−腹
腔内、および経口投与することによって決定すｈｏ當法
によって得られた値は、第一経路に対しては１．鵞１１
／−であり、第二経路に対しては１，９１７’Ｑである
。

薬理性 行なわれ念実験は、本発明に係る物質の神経の再生およ
び成長について興味ある結果を示し、良好な鎮痛活性を
もつことが明らかにされており、かつ、非常に興味ある
創作用である。

１）神経炎の悪化についての比較作用 本発明に係る化合物（ＢＮ１０４１）の作用管、１ラヌ
ベーレ　プレセ　メデカーレ　（Ｌｍ　　Ｎｏｕｖｅｌ
ｌ・Ｐｒ＠ｓｓ＠Ｍｅｄｉｃａｌ＊）”　Ｉ　Ｌ　Ｎ”
　　１６−１２３８−１２４３に記載の方法に基づいて
、を髄細胞および末端分岐（ラット］の神経炎の悪化に
対して、２−イソプロピルア２ノピリ２ジンオルノーフ
オスフエートＣＩＡＰＰ）　　と比較検討した。イン、
ビト四の実験で、ラット胎児（１４日０》を髄細胞の培
養（各々の３５薗培養ボツクスにを髄細胞の半分（！５
１１６＠細胞）を含む〕についてなされたＯ両方の化合
物は、毒性限界、二、−ロン増殖ノくラメ−ターに対す
る最大および最小作用を生ずる濃１１　ｔ　ＩＪ定（決
定）するためＫＩＯ−”−１０−９Ｍの減少投与量で、
試験し、得られた至適製置で三日間のテストを行なった
。結果は、次の表に示す。

以下余白 同１１Ｌ（１０′″ｓＭ　）　テ増殖カ表ワレルカ、Ｉ
ＡＰＰはより毒性があり、ＢＮＩ　０４１はより毒性が
少なく、最適濃［はＩＡＰＰに対しては、１０−’　Ｍ
であり、発信＠に係る化合−（ＢＮ１０４１）に対して
は、１０−”Ｍである。このような濃ｆにおいては、比
較（参考］化合物は、毒性が６９、本穐嘴に係る化合物
は、このような毒性は、のぞかれている。

２）骨格筋（ラット）の再神経支配（神経再生）比較化
合物として、２−イソプロピルアζノピリミジンオルト
フォスフェートを用い、成粘アルピノ、９ツトについて
、本発明に係る化合物と比較検討した。各々５匹からな
る三つのパヅチ、すなわち１つは対照群、１つは、比較
化合物および１つは発明に係る化合物からなるバッチを
用いる。

すべての動物で、左側坐骨神経の病変を、神経の同領域
に液体輩素凍結器（約−１８０℃）の３もしくは４局部
適用で、約２〜３１１１！ｌの凍結領域生じせしめて、
ひきおこす。この方法は、すでに知られている神経の機
械的な破壊よりも非常に効果的であり、信頼でき、容易
に再現性があり；更に回復は、非常に迅速であｐ、完全
である。

病変後、対照群に、生理食塩水ｌ酊／１０（１を腹腔内
に注入し、一方第二バダチのラットに、比較化合物３０
０■／鵠を、そして第三バ・ソチのラットに本発明に係
る化合物１００ｒＩｇ／３９に腹腔内に注入する。

神経再生の進歩（進度）は、連日、神ａの電気刺激によ
ってチェックする。再神経支配に、バッチ２および３に
対しては１６日０、対照群にバ乍チに対しては１８日０
で得られるＯ １８日ａＷｃ、ｔｍ復は、ａ廁内運動板電位（ｍｏｔｏ
ｒｙｐｌａｔ＠ｐｏｔ＠ｎＬｉ＆ｌ　）のｍ胞円記録の
技術（手段）音用いて、左の相同体との比較による内部
左腓腹筋で、識別できる０ 発明に係る化合物によって治療をうけたｙ９Ｉトの坐骨
神経において（１８日０で殺す）、多発性神経再生（多
発性神経再生）は、３７９６以上、比較化合物では３０
ｓ、対照群では１６囁示すＯ本ｌｉ＠に係る化合物は、
運動板（比軟化合物では、１〜２輪＠ｆｅけである）に
よって、しばしば２〜３軸索會會む、風足（正）以上の
再神経支ｇ（神餉再生）ｔもたらすことは注目に値する
。

３）鎮Ｉ＆活性 活性は、ベンガルザルでの歯髄制激試験を用いて、一定
する。鎮痛活性−比ＩＩＲ目的のために、グツフェニン
（３０および６０喝／鵠、−口投与）−３−イソプロピ
ルアミノビＩＪ　（ジンＩＡＰＰ（３０゜６０および１
２ＯＮ／電、経口投与）、ｘａ明に係る化合−であるＢ
Ｎ１０４１Ｍ４０．６０＞！び１２０喝／４経口投与）
は、ベンガルザル（成熟ベンガルザルサル属ムラート）
における歯髄の刺激に対応する痛みの抑制金利用して鎮
痛活性の測定する０ サルを個々の拘束椅子に座るようにＩＩＩ練するＯテス
）ｋ行なう日に試剤の投与前、差し込んだ電極にグラス
刺激器に連結し、各々（Ｄ：ｙｙトに対する痛關値（限
界値３　ｋ＊ＪＧＱ　（一時）の−系列的に歯髄に適用
゛ｒる増加−刺激を用いることによって測定する。各々
の刺激−スケシ、−ルにおいて、振動数、パルス幅、お
よび刺激期間は一定に、すなわちｌ　ＯＨｚｓ　５ｍｓ
および１ＯｓＫ各々保ち、電圧だけ変化させる。痛−閾
値は、ｌｌｌ１ｔ−なめたり、口を大きく闘いたりする
ような各々Ｏｒｉ応を生ずるに要する電圧として、記録
する０勧智に経口投与し、投与して、１５，３ｏ、６０
．９０．１２０゜１５０．１８０．２４０、お工び３０
Ｌ１分後に一値一電圧七遍用する；１ｉｉａ櫨−電圧に
対応する谷々の反応の存在または不存在ｔ−紀録する。

各々のテスト間に１よ少なくて４７日間の間隔ｔ要する
ロチスト化合物は、Ｏ，ＳＳカルボキシメチル−セルロ
ースで、一定の投与容量４ｓｄ／ｋｇｔＪｌｉいて、経
口投与する。対照ラットは、賦与系４■／−で処置する
ロー髄の電気刺激に対応する痛み、すなわち鎮痛活性へ
の樵々のテスト化合物の影響は、表１にまとめて示す◎ 以下余白 近似ＥＤ、。値は、表１の結果から求め、表２に示す。

以下余白 この夷−において、３つのテスト化合物の活性Ｖｔｌｌ
１１足した。表１のデータは、グラフエニンは、投与後
、３０分までに活性のピークに遍し、投与後１５０分に
、活性は、１匹のラヅトにおいて存在する。化合物ＩＡ
ＰＰは、投与後、９０分までＫＩ！ｉｌ性のピークに遍
し、３００分後にいくぶんか影響が存在する。グラフエ
ニンまたはＩＡＰＰよりももっと活性のある化合物は、
ＢＮ　１０４１であるように、−察され、活性のピーク
に、投与後１２０分に遣し、残留効果は、ａＯＯ分まで
ａｍ：活性のピークの時間でのＥＤ、。値は、近似的に
３１０ｑ／嗜である。

近似ＥＤ、、値は、移動平均法〔トンプソン。

Ｗ　ＩＬ＋　　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　　
Ｒ＠ｖｉｅｗｓ、１　１　９ｍ　　１１Ｂ〜１４５ペー
ジ（１９４７））？用いて計算する。

表示−県量学 本化合物は、いかなる治療的にｐよび／ｉたは墓場的に
許容され得る形態でおよび、たとえ＃ｆフラクトースよ
うな補助剤とともに投与適量エニットにつｌ！５０曙を
含むグツチンカプセルまえは制剤：注射用形態で、たと
えば水に溶解した活性成分を少なくてもｓｑ含む小壜に
適量分ける。ヒト服用量に関しては、経口投与ではダイ
ム（ｄｉ＠ｍ）につ自１００■〜１ｊＦの用量必要とし
、一方、注射用の形態の場合ＫＦｉダイムにつき５〜１
００１１の範囲の用量で投与されゐ〇 下記化合物を含む錠剤Ｏ儒： イソプロビルアミノ−ビリミジン−Ｎ−オキサイドＳＯ
Ｗ＠ 黴細結晶性七ルロース　　　　　　　　２０喝とうもろ
ζし澱粉　　　　　　　　　　　１５１＠滑　　石　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７ｑ珪　　酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６Ｗ＠ステア
リン駿ｉグネシウム　　　　　　　　　　　２■１００
Ｗ＠ を示すＯ以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 で表わされる２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−Ｎ
   −オキサイド。 Ｌ　２−イソグロビルアミノービリミジンを酸化剤を用
   いて化学量論的または１（ｌまでの少過鯛で、１５〜４
   ５℃の範囲内で、酸化することｔ善黴とする一般式 で表わされる２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−Ｎ
   −オキサイドの製法。 ３、酸化剤として、過酸化水素、ｍ−塩化過酸化安息香
   酸、過硫酸カリウム、クロム酸、過リン酸、過酢酸、過
   硫酸ナトリウム、またｒｉｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素
   を用いる特許請求の範囲ＪＩＺ項紀載の製法。 ４、活性成分として、一般式 で表わされる２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−Ｎ
   −オキサイドとともに担体會含んでなる治療用組成物。