JPS58131971A - イソプロピルアミノ−ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含む治療用組成物 - Google Patents
イソプロピルアミノ−ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含む治療用組成物Info
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- JPS58131971A JPS58131971A JP57180067A JP18006782A JPS58131971A JP S58131971 A JPS58131971 A JP S58131971A JP 57180067 A JP57180067 A JP 57180067A JP 18006782 A JP18006782 A JP 18006782A JP S58131971 A JPS58131971 A JP S58131971A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発信@は、イソプロピルアミン−導体、その製造法およ
びそれを含む医薬用および治療用組成物に関するもので
ある。
びそれを含む医薬用および治療用組成物に関するもので
ある。
本楯明は、一般式
で表わされる2−イソプ四ピルアミノービリ建ジン−N
−オキナイドおよび医薬として許容され得為その塩に@
するものである。
−オキナイドおよび医薬として許容され得為その塩に@
するものである。
神経再生および筋ジストロフィーの治療の分野において
、この化合物は特に興味かも念れている。
、この化合物は特に興味かも念れている。
本発明に基づいて、2−イソプロピルアミノ−ピリンジ
ン−N−オキサイドは、2−イソプロピル72ノーピリ
ミジンを過酸化水素、m−塩化過酸化安息香酸、過硫酸
カリウム、クロム酸、過リン酸、過酢酸、過硼酸ナトリ
ウムまたritert−ブチル過酸化水素のような適当
次酸化剤による容品な酸化によって得られる。酸化剤は
、化学量論的、もしくはこの割合に関して10%1での
少過剰で用いる。望ましlA塩は、常法によって得られ
る。
ン−N−オキサイドは、2−イソプロピル72ノーピリ
ミジンを過酸化水素、m−塩化過酸化安息香酸、過硫酸
カリウム、クロム酸、過リン酸、過酢酸、過硼酸ナトリ
ウムまたritert−ブチル過酸化水素のような適当
次酸化剤による容品な酸化によって得られる。酸化剤は
、化学量論的、もしくはこの割合に関して10%1での
少過剰で用いる。望ましlA塩は、常法によって得られ
る。
次に、実施例によって本発明上さらに一詳細に説明する
。
。
実施例
攪拌器および塩化カルシウム保護のついた4j反応器に
、2−イソプロピルアミノ−ピリミジン(100L 0
1728モル)およびアセトン(21)を入れる。攪拌
後、m−塩化過酸化安息香酸(0,8モル)を加え、温
[を、約35℃に加温する。添加後、攪拌を一時間続け
、混合物を、減圧下に蒸発乾固するり残留物を、水(4
50+1J)で処理しへ得られた沈澱管、塩化ナトリウ
ムで飽和した炭酸ナトリウム(2451111,2,4
モル)液テ洗浄する。次いでクロロホルムで処理し、生
じた沈澱ヲ、ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥
し、油状生成物(99,21収率90%)が得られる。
、2−イソプロピルアミノ−ピリミジン(100L 0
1728モル)およびアセトン(21)を入れる。攪拌
後、m−塩化過酸化安息香酸(0,8モル)を加え、温
[を、約35℃に加温する。添加後、攪拌を一時間続け
、混合物を、減圧下に蒸発乾固するり残留物を、水(4
50+1J)で処理しへ得られた沈澱管、塩化ナトリウ
ムで飽和した炭酸ナトリウム(2451111,2,4
モル)液テ洗浄する。次いでクロロホルムで処理し、生
じた沈澱ヲ、ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥
し、油状生成物(99,21収率90%)が得られる。
元素分析の結果は、実験式C,H,,ON、に対応する
ことを示しており、融点74〜76℃(ドブ) IJ
) t−示、す。この化合物は、室温で水およびメタノ
ールに対して高い可溶性をもち、およびクロロホルムに
おいても良く溶解する。5優水溶液OpH値は、6.1
〜6.4である〇対応する塩酸付加塩の融点は、94℃
であるO塩基とコハク酸とのアセトン中で煮沸下におけ
る反応によって得られるスクシネートの融点は92℃で
あり、マレート、アスパルテート、およびオルトフォス
フェートは、常法によって製造される。
ことを示しており、融点74〜76℃(ドブ) IJ
) t−示、す。この化合物は、室温で水およびメタノ
ールに対して高い可溶性をもち、およびクロロホルムに
おいても良く溶解する。5優水溶液OpH値は、6.1
〜6.4である〇対応する塩酸付加塩の融点は、94℃
であるO塩基とコハク酸とのアセトン中で煮沸下におけ
る反応によって得られるスクシネートの融点は92℃で
あり、マレート、アスパルテート、およびオルトフォス
フェートは、常法によって製造される。
しかしながら、塩基自体、非常に良く水に可溶であり、
安定性が良く、好ましい感覚受容性特徴(411性)を
そなえている。この塩基t ”BN1041”と命名す
る。
安定性が良く、好ましい感覚受容性特徴(411性)を
そなえている。この塩基t ”BN1041”と命名す
る。
毒性
毒性は、ウィスター系雌う雫トに、BN1041t−腹
腔内、および経口投与することによって決定すho當法
によって得られた値は、第一経路に対しては1.鵞11
/−であり、第二経路に対しては1,917’Qである
。
腔内、および経口投与することによって決定すho當法
によって得られた値は、第一経路に対しては1.鵞11
/−であり、第二経路に対しては1,917’Qである
。
薬理性
行なわれ念実験は、本発明に係る物質の神経の再生およ
び成長について興味ある結果を示し、良好な鎮痛活性を
もつことが明らかにされており、かつ、非常に興味ある
創作用である。
び成長について興味ある結果を示し、良好な鎮痛活性を
もつことが明らかにされており、かつ、非常に興味ある
創作用である。
1)神経炎の悪化についての比較作用
本発明に係る化合物(BN1041)の作用管、1ラヌ
ベーレ プレセ メデカーレ (Lm Nouvel
l・Pr@ss@Medical*)” I L N”
16−1238−1243に記載の方法に基づいて
、を髄細胞および末端分岐(ラット]の神経炎の悪化に
対して、2−イソプロピルア2ノピリ2ジンオルノーフ
オスフエートCIAPP) と比較検討した。イン、
ビト四の実験で、ラット胎児(14日0》を髄細胞の培
養(各々の35薗培養ボツクスにを髄細胞の半分(!5
116@細胞)を含む〕についてなされたO両方の化合
物は、毒性限界、二、−ロン増殖ノくラメ−ターに対す
る最大および最小作用を生ずる濃11 t IJ定(決
定)するためKIO−”−10−9Mの減少投与量で、
試験し、得られた至適製置で三日間のテストを行なった
。結果は、次の表に示す。
ベーレ プレセ メデカーレ (Lm Nouvel
l・Pr@ss@Medical*)” I L N”
16−1238−1243に記載の方法に基づいて
、を髄細胞および末端分岐(ラット]の神経炎の悪化に
対して、2−イソプロピルア2ノピリ2ジンオルノーフ
オスフエートCIAPP) と比較検討した。イン、
ビト四の実験で、ラット胎児(14日0》を髄細胞の培
養(各々の35薗培養ボツクスにを髄細胞の半分(!5
116@細胞)を含む〕についてなされたO両方の化合
物は、毒性限界、二、−ロン増殖ノくラメ−ターに対す
る最大および最小作用を生ずる濃11 t IJ定(決
定)するためKIO−”−10−9Mの減少投与量で、
試験し、得られた至適製置で三日間のテストを行なった
。結果は、次の表に示す。
以下余白
同11L(10′″sM ) テ増殖カ表ワレルカ、I
APPはより毒性があり、BNI 041はより毒性が
少なく、最適濃[はIAPPに対しては、10−’ M
であり、発信@に係る化合−(BN1041)に対して
は、10−”Mである。このような濃fにおいては、比
較(参考]化合物は、毒性が69、本穐嘴に係る化合物
は、このような毒性は、のぞかれている。
APPはより毒性があり、BNI 041はより毒性が
少なく、最適濃[はIAPPに対しては、10−’ M
であり、発信@に係る化合−(BN1041)に対して
は、10−”Mである。このような濃fにおいては、比
較(参考]化合物は、毒性が69、本穐嘴に係る化合物
は、このような毒性は、のぞかれている。
2)骨格筋(ラット)の再神経支配(神経再生)比較化
合物として、2−イソプロピルアζノピリミジンオルト
フォスフェートを用い、成粘アルピノ、9ツトについて
、本発明に係る化合物と比較検討した。各々5匹からな
る三つのパヅチ、すなわち1つは対照群、1つは、比較
化合物および1つは発明に係る化合物からなるバッチを
用いる。
合物として、2−イソプロピルアζノピリミジンオルト
フォスフェートを用い、成粘アルピノ、9ツトについて
、本発明に係る化合物と比較検討した。各々5匹からな
る三つのパヅチ、すなわち1つは対照群、1つは、比較
化合物および1つは発明に係る化合物からなるバッチを
用いる。
すべての動物で、左側坐骨神経の病変を、神経の同領域
に液体輩素凍結器(約−180℃)の3もしくは4局部
適用で、約2〜3111!lの凍結領域生じせしめて、
ひきおこす。この方法は、すでに知られている神経の機
械的な破壊よりも非常に効果的であり、信頼でき、容易
に再現性があり;更に回復は、非常に迅速であp、完全
である。
に液体輩素凍結器(約−180℃)の3もしくは4局部
適用で、約2〜3111!lの凍結領域生じせしめて、
ひきおこす。この方法は、すでに知られている神経の機
械的な破壊よりも非常に効果的であり、信頼でき、容易
に再現性があり;更に回復は、非常に迅速であp、完全
である。
病変後、対照群に、生理食塩水l酊/10(1を腹腔内
に注入し、一方第二バダチのラットに、比較化合物30
0■/鵠を、そして第三バ・ソチのラットに本発明に係
る化合物100rIg/39に腹腔内に注入する。
に注入し、一方第二バダチのラットに、比較化合物30
0■/鵠を、そして第三バ・ソチのラットに本発明に係
る化合物100rIg/39に腹腔内に注入する。
神経再生の進歩(進度)は、連日、神aの電気刺激によ
ってチェックする。再神経支配に、バッチ2および3に
対しては16日0、対照群にバ乍チに対しては18日0
で得られるO 18日aWc、tm復は、a廁内運動板電位(moto
ryplat@pot@nLi&l )のm胞円記録の
技術(手段)音用いて、左の相同体との比較による内部
左腓腹筋で、識別できる0 発明に係る化合物によって治療をうけたy9Iトの坐骨
神経において(18日0で殺す)、多発性神経再生(多
発性神経再生)は、3796以上、比較化合物では30
s、対照群では16囁示すO本li@に係る化合物は、
運動板(比軟化合物では、1〜2輪@feけである)に
よって、しばしば2〜3軸索會會む、風足(正)以上の
再神経支g(神餉再生)tもたらすことは注目に値する
。
ってチェックする。再神経支配に、バッチ2および3に
対しては16日0、対照群にバ乍チに対しては18日0
で得られるO 18日aWc、tm復は、a廁内運動板電位(moto
ryplat@pot@nLi&l )のm胞円記録の
技術(手段)音用いて、左の相同体との比較による内部
左腓腹筋で、識別できる0 発明に係る化合物によって治療をうけたy9Iトの坐骨
神経において(18日0で殺す)、多発性神経再生(多
発性神経再生)は、3796以上、比較化合物では30
s、対照群では16囁示すO本li@に係る化合物は、
運動板(比軟化合物では、1〜2輪@feけである)に
よって、しばしば2〜3軸索會會む、風足(正)以上の
再神経支g(神餉再生)tもたらすことは注目に値する
。
3)鎮I&活性
活性は、ベンガルザルでの歯髄制激試験を用いて、一定
する。鎮痛活性−比IIR目的のために、グツフェニン
(30および60喝/鵠、−口投与)−3−イソプロピ
ルアミノビIJ (ジンIAPP(30゜60および1
2ON/電、経口投与)、xa明に係る化合−であるB
N1041M40.60>!び120喝/4経口投与)
は、ベンガルザル(成熟ベンガルザルサル属ムラート)
における歯髄の刺激に対応する痛みの抑制金利用して鎮
痛活性の測定する0 サルを個々の拘束椅子に座るようにIII練するOテス
)k行なう日に試剤の投与前、差し込んだ電極にグラス
刺激器に連結し、各々(D:yyトに対する痛關値(限
界値3 k*JGQ (一時)の−系列的に歯髄に適用
゛rる増加−刺激を用いることによって測定する。各々
の刺激−スケシ、−ルにおいて、振動数、パルス幅、お
よび刺激期間は一定に、すなわちl OHzs 5ms
および1OsK各々保ち、電圧だけ変化させる。痛−閾
値は、lll1t−なめたり、口を大きく闘いたりする
ような各々Ori応を生ずるに要する電圧として、記録
する0勧智に経口投与し、投与して、15,3o、60
.90.120゜150.180.240、お工び30
L1分後に一値一電圧七遍用する;1iia櫨−電圧に
対応する谷々の反応の存在または不存在t−紀録する。
する。鎮痛活性−比IIR目的のために、グツフェニン
(30および60喝/鵠、−口投与)−3−イソプロピ
ルアミノビIJ (ジンIAPP(30゜60および1
2ON/電、経口投与)、xa明に係る化合−であるB
N1041M40.60>!び120喝/4経口投与)
は、ベンガルザル(成熟ベンガルザルサル属ムラート)
における歯髄の刺激に対応する痛みの抑制金利用して鎮
痛活性の測定する0 サルを個々の拘束椅子に座るようにIII練するOテス
)k行なう日に試剤の投与前、差し込んだ電極にグラス
刺激器に連結し、各々(D:yyトに対する痛關値(限
界値3 k*JGQ (一時)の−系列的に歯髄に適用
゛rる増加−刺激を用いることによって測定する。各々
の刺激−スケシ、−ルにおいて、振動数、パルス幅、お
よび刺激期間は一定に、すなわちl OHzs 5ms
および1OsK各々保ち、電圧だけ変化させる。痛−閾
値は、lll1t−なめたり、口を大きく闘いたりする
ような各々Ori応を生ずるに要する電圧として、記録
する0勧智に経口投与し、投与して、15,3o、60
.90.120゜150.180.240、お工び30
L1分後に一値一電圧七遍用する;1iia櫨−電圧に
対応する谷々の反応の存在または不存在t−紀録する。
各々のテスト間に1よ少なくて47日間の間隔t要する
ロチスト化合物は、O,SSカルボキシメチル−セルロ
ースで、一定の投与容量4sd/kgtJliいて、経
口投与する。対照ラットは、賦与系4■/−で処置する
ロー髄の電気刺激に対応する痛み、すなわち鎮痛活性へ
の樵々のテスト化合物の影響は、表1にまとめて示す◎ 以下余白 近似ED、。値は、表1の結果から求め、表2に示す。
ロチスト化合物は、O,SSカルボキシメチル−セルロ
ースで、一定の投与容量4sd/kgtJliいて、経
口投与する。対照ラットは、賦与系4■/−で処置する
ロー髄の電気刺激に対応する痛み、すなわち鎮痛活性へ
の樵々のテスト化合物の影響は、表1にまとめて示す◎ 以下余白 近似ED、。値は、表1の結果から求め、表2に示す。
以下余白
この夷−において、3つのテスト化合物の活性Vtll
11足した。表1のデータは、グラフエニンは、投与後
、30分までに活性のピークに遍し、投与後150分に
、活性は、1匹のラヅトにおいて存在する。化合物IA
PPは、投与後、90分までKI!il性のピークに遍
し、300分後にいくぶんか影響が存在する。グラフエ
ニンまたはIAPPよりももっと活性のある化合物は、
BN 1041であるように、−察され、活性のピーク
に、投与後120分に遣し、残留効果は、aOO分まで
am:活性のピークの時間でのED、。値は、近似的に
310q/嗜である。
11足した。表1のデータは、グラフエニンは、投与後
、30分までに活性のピークに遍し、投与後150分に
、活性は、1匹のラヅトにおいて存在する。化合物IA
PPは、投与後、90分までKI!il性のピークに遍
し、300分後にいくぶんか影響が存在する。グラフエ
ニンまたはIAPPよりももっと活性のある化合物は、
BN 1041であるように、−察され、活性のピーク
に、投与後120分に遣し、残留効果は、aOO分まで
am:活性のピークの時間でのED、。値は、近似的に
310q/嗜である。
近似ED、、値は、移動平均法〔トンプソン。
W IL+ Bacteriological
R@views、1 1 9m 11B〜145ペー
ジ(1947))?用いて計算する。
R@views、1 1 9m 11B〜145ペー
ジ(1947))?用いて計算する。
表示−県量学
本化合物は、いかなる治療的にpよび/iたは墓場的に
許容され得る形態でおよび、たとえ#fフラクトースよ
うな補助剤とともに投与適量エニットにつl!50曙を
含むグツチンカプセルまえは制剤:注射用形態で、たと
えば水に溶解した活性成分を少なくてもsq含む小壜に
適量分ける。ヒト服用量に関しては、経口投与ではダイ
ム(di@m)につ自100■〜1jFの用量必要とし
、一方、注射用の形態の場合KFiダイムにつき5〜1
0011の範囲の用量で投与されゐ〇 下記化合物を含む錠剤O儒: イソプロビルアミノ−ビリミジン−N−オキサイドSO
W@ 黴細結晶性七ルロース 20喝とうもろ
ζし澱粉 151@滑 石
7q珪 酸
6W@ステア
リン駿iグネシウム 2■100
W@ を示すO以下余白
許容され得る形態でおよび、たとえ#fフラクトースよ
うな補助剤とともに投与適量エニットにつl!50曙を
含むグツチンカプセルまえは制剤:注射用形態で、たと
えば水に溶解した活性成分を少なくてもsq含む小壜に
適量分ける。ヒト服用量に関しては、経口投与ではダイ
ム(di@m)につ自100■〜1jFの用量必要とし
、一方、注射用の形態の場合KFiダイムにつき5〜1
0011の範囲の用量で投与されゐ〇 下記化合物を含む錠剤O儒: イソプロビルアミノ−ビリミジン−N−オキサイドSO
W@ 黴細結晶性七ルロース 20喝とうもろ
ζし澱粉 151@滑 石
7q珪 酸
6W@ステア
リン駿iグネシウム 2■100
W@ を示すO以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 で表わされる2−イソプロピルアミノ−ピリミジン−N
−オキサイド。 L 2−イソグロビルアミノービリミジンを酸化剤を用
いて化学量論的または1(lまでの少過鯛で、15〜4
5℃の範囲内で、酸化することt善黴とする一般式 で表わされる2−イソプロピルアミノ−ピリミジン−N
−オキサイドの製法。 3、酸化剤として、過酸化水素、m−塩化過酸化安息香
酸、過硫酸カリウム、クロム酸、過リン酸、過酢酸、過
硫酸ナトリウム、またritert−ブチル過酸化水素
を用いる特許請求の範囲JIZ項紀載の製法。 4、活性成分として、一般式 で表わされる2−イソプロピルアミノ−ピリミジン−N
−オキサイドとともに担体會含んでなる治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8131201 | 1981-10-16 | ||
GB8131201 | 1981-10-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58131971A true JPS58131971A (ja) | 1983-08-06 |
JPS6148831B2 JPS6148831B2 (ja) | 1986-10-25 |
Family
ID=10525194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57180067A Granted JPS58131971A (ja) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | イソプロピルアミノ−ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含む治療用組成物 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4492701A (ja) |
JP (1) | JPS58131971A (ja) |
KR (1) | KR860001468B1 (ja) |
AR (1) | AR230439A1 (ja) |
AT (1) | AT383119B (ja) |
AU (1) | AU554162B2 (ja) |
BE (1) | BE894517A (ja) |
CA (1) | CA1198434A (ja) |
CH (1) | CH654834A5 (ja) |
DE (1) | DE3238305A1 (ja) |
DK (1) | DK156393C (ja) |
EG (1) | EG16015A (ja) |
ES (1) | ES516534A0 (ja) |
FI (1) | FI76788C (ja) |
FR (2) | FR2514645A1 (ja) |
GR (1) | GR77344B (ja) |
HK (1) | HK22585A (ja) |
HU (1) | HU189185B (ja) |
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