JPS6148831B2

JPS6148831B2 -

Info

Publication number: JPS6148831B2
Application number: JP57180067A
Authority: JP
Inventors: Esanu Andore
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1982-10-15
Publication date: 1986-10-25
Also published as: CA1198434A; MA19623A1; SG91584G; NO157737C; FI76788B; NL8203991A; AT383119B; FI823445A0; KR840001957A; FR2514645B1; ES8401478A1; MY8600124A; IN158958B; SE8205837D0; LU84403A1; DE3238305A1; FR2514764B1; HK22585A; DK458082A; IL66894A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、イソプロピルアミン誘導体、その製
造法およびそれを含む筋ジストロフイー治療用組
成物に関するものである。本発明は、一般式で表わされる２―イソプロピルアミノ―ピリミ
ジン―Ｎ―オキサイドおよび医薬として許容され
得るその塩に関するものである。神経再生および筋ジストロフイーの治療の分野
において、この化合物は特に興味がもたれてい
る。本発明の２―イソプロピルアミノ―ピリミジン
―Ｎ―オキサイドは、２―イソプロピルアミノ―
ピリミジンをｍ―クロロ過安息香酸のような適当
な酸化剤を用いた酸化によつて容易に得られる。
酸化剤は、化学量論量、もしくはこの割合に関し
て10％までの少過剰量で用いる。望ましい塩は、
常法によつて得られる。次に、実施例によつて本発明をさらに詳細に説
明する。実施例撹拌器および塩化カルシウム吸湿器のついた4l
反応器に、２―イソプロピルアミノ―ピリミジン
（100g、0.728モル）およびアセトン（２）を入
れる。撹拌後、ｍ―クロロ過安息香酸（0.8モ
ル）を加え、温度を、約35℃に加温する。添加
後、撹拌を一時間続け、混合物を、減圧下に蒸発
乾固する。残留物を、水（450ml）で処理し、得
られた沈澱を、塩化ナトリウムで飽和した炭酸ナ
トリウム（245ml、2.4モル）液で洗浄する。次い
でクロロホルムで処理し、生じた沈澱を、ろ別
し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、油状生
成物（99.2g、収率90％）が得られる。元素分析
の結果は、実験式C₇H₁₁ON₃に対応することを示
しており、融点74〜76℃（トツトリ（Tottoli））
を示す。この化合物（塩基）は、室温で水および
メタノールに対して高い可溶性をもち、およびク
ロロホルムにおいても良く溶解する。５％水溶液
のPH値は、6.1〜6.4である。対応する塩酸付加塩の融点は、94℃である。上
記塩基とコハク酸とのアセトン中で煮沸下におけ
る反応によつて得られるコハク酸塩の融点は92℃
であり、マレイン酸、アスパラギン酸塩およびオ
ルト燐酸塩は、常法によつて製造される。しかし
ながら、上記塩基自体、非常に良く水に可溶であ
り、安定性が良く、好ましい官能特性をそなえて
いるのでそのまゝ使用できる。上記塩基を
“BN1041”と命名する。毒性毒性は、ウイスター系雌ラツトに、BN1041を
腹腔内および経口投与することによつて決定す
る。常法によつて得られた値は、腹腔内投与に対
しては1.2g／Kgであり、経口投与に対しては
1.9g／Kgである。薬理性行なわれた実験は、本発明に係る物質の神経の
再生および成長について興味ある結果を示し、良
好な鎮痛活性をもつことが明らかにされており、
かつ、非常に興味ある副作用である。１神経炎の悪化についての比較作用本発明に係る化合物（BN1041）の作用を、
“ラヌベーレプレセメデカーレ（La
Nouvelle Presse Me′dicale）”11，No.16―1238
―1242に記載の方法に基づいて、脊髄細胞およ
び末端分岐（ラツト）の神経炎の悪化に対し
て、２―イソプロピルアミノピリミジンオルト
フオスフエート（IAPP）と比較検討した。イ
ン．ビトロの実験で、ラツト胎児（14日目）脊
髄細胞の培養〔各々の35mm培養ボツクスに脊髄
細胞の半分（5.16⁶細胞）を含む〕についてな
された。両方の化合物は、毒性限界、ニユーロン増殖
パラメータに対する最大および最少作用を生ず
る濃度を測定（決定）するために10^-3―10^-9M
の減少投与量で、試験し、得られた至適濃度で
三日間のテストを行なつた。結果は、次の表に
示す。

【表】同濃度（10^-3M）で増殖が表われるが、
IAPPはより毒性があり、BN1041はより毒性が
少なく、最適濃度はIAPPに対しては、10^-5M
であり、本発明に係る化合物（BN1041）に対
しては、10^-9Mである。このような濃度におい
ては、比較（参考）化合物は、毒性があり、本
発明に係る化合物は、このような毒性は、のぞ
かれている。２骨格筋（ラツト）の再神経支配（神経再生）
比較化合物として、２―イソプロピルアミノピ
リミジンオルトフエスフエートを用い、成熟ア
ルビノラツトについて、本発明に係る化合物と
比較検討した。各々５匹からなる三つのバツ
チ、すなわち１つは対照群、１つは、比較化合
物および１つは発明に係る化合物からなるバツ
チを用いる。すべての動物で、左側坐骨神経の病変を、神
経の同領域に液体窒素凍結器（約−180℃）の
３もしくは４局部適用で、約２〜３mmの凍結領
域生じせしめて、ひきおこす。この方法は、す
でに知られている神経の機械的な破壊よりも非
常に効果的であり、信頼でき、容易に再現性が
あり；更に回復は、非常に迅速であり、完全で
ある。病変後、対照群に、生理食塩水１ml／100g
を腹腔内に注入し、一方第二パツチのラツト
に、比較化合物300mg／Kgを、そして第三バツ
チのラツトに本発明に係る化合物100mg／Kgを
腹腔内に注入する。神経再生の進歩（進度）は、連日、神経の電
気刺激によつてチエツクする。再神経支配は、
バツチ２および３に対しては16日目、対照群に
バツチに対しては18日目で得られる。 18日目に、回復は、細胞内運動板電位
（motory plate Potential）の細胞内記録の技
術（手段）を用いて、左の相同体との比較によ
る内部左腓腹筋で、識別できる。発明に係る化合物によつて治療をうけたラツ
トの坐骨神経において（18日目に殺す）、多発
性再神経支配（多発性神経再生）は、37％以
上、比較化合物では30％、対照群では16％示
す。本発明に係る化合物は、運動板（比較化合
物では、１〜２軸索だけである）によつて、し
ばしば２〜３軸索を含む、規定（正）以上の再
神経支配（神経再生）をもたらすことは注目に
値する。３鎮痛活性活性は、ベンガルザルでの歯髄刺激試験を用
いて、測定する。鎮痛活性―比較目的のため
に、グラフエニン（30および60mg／Kg、経口投
与）、２―イソプロピルアミノピリジンIAPP
（30、60および120mg／Kg、経口投与）、本発明
に係る化合物であるBN1041（30、60および120
mg／Kg経口投与）は、ベンガルザル（成熟ベン
ガルザルサル属ムラート）における歯髄の刺激
に対応する痛みの抑制を利用して鎮痛活性の測
定する。サルを個々の拘束椅子に座るように訓練す
る。テストを行なう日に試剤の投与前、差し込
んだ電極にグラス刺激器に連結し、各々のラツ
トに対する痛閾値（限界値）を短期（一時）の
一系列的に歯髄に適用する増加―刺激を用いる
ことによつて測定する。各々の刺激―スケジユ
ールにおいて、振動数、パルス幅、および刺激
期間は一定に、すなわち10Hz、5msおよび10s
に各々保ち、電圧だけ変化させる。痛―閾値
は、歯をなめたり、口を大きく開いたりするよ
うな各々の反応を生ずるに要する電圧として、
記録する。動物に経口投与し、投与して、15、
30、60、90、120、150、180、240、および300
分後に閾値―電圧を適用する；閾値―電圧に対
応する各々の反応の存在または不存在を記録す
る。各々のテスト間には少なくても７日間の間隔
を要する。テスト化合物は、0.5％カルボキシ
メチル―セルロースで、一定の投与容量４ml／
Kgを用いて、経口投与する。対照ラツトは、賦
形薬４mg／Kgで処理する。歯髄の電気刺激に対
応する痛み、すなわち鎮痛活性への種々のテス
ト化合物の影響は、表１にまとめて示す。

【表】

【表】近似ED₅₀値は、表の結果から求め、表２
に示す。

【表】この実験において、３つのテスト化合物の活
性を測定した。表１のデータは、グラフエニン
は、投与後、30分までに活性のピークに達し、
投与後150分に、活性は、１匹のラツトにおい
て存在する。化合物IAPPは、投与後、90分ま
でに活性のピークに達し、300分後にいくぶん
か影響が存在する。グラフエニンまたはIAPP
よりももつて活性のある化合物は、BN1041で
あるように、観察され、活性のピークに、投与
後120分に達し、残留効果は、300分まで続き；
活性のピークの時間でのED₅₀値は、近似的に
30mg／Kgである。近似ED₅₀値は、移動平均法〔トンプソン、
W.R.，Bacteriological Reviews，11巻、115〜
145ページ（1947）〕を用いて計算する。表示―薬量学本化合物は、いかなる治療的におよび／または
薬理的に許容され得る形態でおよび、たとえばラ
クトースのような補助剤とともに投与適量ユニツ
トにつき50mgを含むゲラチンカプセルまたは錠
剤；注射用形態で、たとえば水に溶解した活性成
分を少なくても５mg含む小壜に適量分ける。ヒト
服用量に関しては、経口投与ではダイム
（diem）につき100mg〜1gの用量必要とし、一
方、注射用の形態の場合にはダイムにつき５〜
100mgの範囲の用量で投与される。下記化合物を含む錠剤の例：イソプロピルアミノ―ピリミジン―Ｎ―オキサ
イド 50mg 微細結晶性セルロース 20mg とうもろこし澱粉 15mg 滑石７mg 珪酸６mg ステアリン酸マグネシウム２mg 100mg を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる２―イソプロピルアミノ―ピリミ
ジン―Ｎ―オキサイド。２２―イソプロピルアミノ―ピリミジンを、化
学量論量または10％までの少過剰量のｍ―クロロ
過安息香酸を用いて、15〜45℃の範囲内で、酸化
することを特徴とする一般式で表わされる２―イソプロピルアミノ―ピリミ
ジン―Ｎ―オキサイドの製法。３活性成分として、一般式で表わされる２―イソプロピルアミノ―ピリミ
ジン―Ｎ―オキサイドとともに担体を含んでなる
筋ジストロフイー治療用組成物。