JPS5953884B2 - 薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神的刺激作用を有する経口用医薬製剤およ
び精神的刺激を誘起するための方法に関する。

更に詳しくは、本発明は、構造式 ゆ゜［相］ で表わされる既知化合物たる３−７エノキジピリジンま
たは薬学的に受容しうる酸付加塩を使用する医薬製剤お
よびその方法に関する。

薬学的に受容しうる酸付加塩形態の代表的例は、塩酸塩
、モノ硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、シトラコン酸塩
、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメタ
ンスルホン酸塩である。

好適な塩はモノ硫酸塩である。さらに、この３−フェノ
キシピリジンおよびその酸付加塩は、無水形態、ならび
に水化物を含む溶媒化物の形態でで存在しうる。

一般に水化物の形態および薬学的に受容し５る溶媒との
溶媒化物の形態は、本発明の目的に対しては無水ないし
非溶媒化形態と等価である。Ｊ さらに、３−フェノキ
シピリジン化合物は、たとえばモノ硫酸塩の結晶に融点
１１４．５〜１１７℃のものと融点１０７〜１０９℃の
ものがあるように、１種より多くの結晶形態で存在して
もよく、そしてそれらすべての結晶形態は、本発明の範
囲・ 内に含まれる。

本発明によれば、３−フェノキシピリジンまたはその薬
学的に受容しうる酸付加塩を（活性成分として）薬用担
体と投薬量単位形態に処方することにより経口用医薬製
剤が製造される。

投薬量単位形態の例には、たとえば錠剤、カプセル、ロ
ゼンジおよびピル、ならびＦｆＣｌ回量または何回分ρ
）の投薬量単位で容器中に包装され且つテイースブーン
またはその他の標準容器のごときで測定することにより
単位用量に小分けされうる粉末および水性および非水性
の溶液および懸濁液である。薬学的希釈液を含めて適当
な薬用担体の例は、ゼラチンカプセ２類、たとえばラク
トースおよび蔗糖のような糖類、たとえばコーンスター
チおよび馬鈴薯殿粉のような殿粉類、たとえばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルｔルロース、メ
チルｔルロースおよびｔルロースアセテートフタレート
のようなセルロース誘導体、ゼラチン、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、たとえば落化生油
、綿実油、ごま油、オリープ油、とうもろこし油および
テオプロマ油のような植物油、プロピレングリコール、
グリセリンゾルピット、ポリエチレングリコール、水、
寒天、アルギン酸、ならびに医薬処方中で普通に使用さ
れるその他の相容性物質である。本発明による組成物は
、さらにたとえば着色剤、香味剤そして防腐剤のような
他の成分も含有しうる。

これらの物質番工もし存在しているとしても通常は比較
的小量で使用される。この組成物ぱ所望ならばその他の
治療剤を含有しうる。上述の組成物中の活性成分の割合
は広い限度内で変うることができるが、しかし実際の目
的には、固体組成物中では少なくとも１０％の濃度で、
そして主として液体の組成物中では少なくとも２％濃度
で存在することが好ましい。

最も満足のいく組成物は、活性成分の割合がもつと高い
ものである。本発明の組成物は、薬用量単位当り作用成
分１〜５００ｉ１１ｆそしてさらに好ましくは５〜１０
０！１９を含有しているのがよく、従つて１日間に投与
さるべき総量が適当回数の薬量単位で構成されるように
する。さらに本発明によれば、３−フエノキシビリジン
およびその薬学的に受容しうる酸付加塩は稍神刺激を誘
起する目的のために投与される。

本発明１ｆＣおいて云う『精神刺激の誘起」なる語は以
下すなわちａ）過敏性個体、特に幼児ＩＣおける鎮静作
用、）ｂ）精神的抑うつ状態の患者の気分の昂揚、ｃ》
老齢現象または精神的疲労の患者における機敏性の増大
を意味するものである。

過敏性の患者特に幼児に鎮静効果をもたらすことにより
、患者は注意力散漫の傾向を減少しそして集中能力が高
められるようになる。

すなわち、本発明の組成物は、学習意欲の向上に使用す
ることができる。本発明の化合物は鎮静作用と関係なく
独立した学習意欲増進作用を有しうるということに注目
すべきである。本発明の組成物は、精神的抑うつ状態の
患者の気分を昂揚させるので従来抗うつ剤が採用されて
いたすべての症状の処置に有用である。

本発明の組成物は、警戒心や注意集中能力を高めること
により、老齢患者または精神疲労の症状を示す普通の患
者の処置に有効である。

前記の化合物および組成物は、個々の患者の必要および
忍容性に応じて薬用量単位形態において経口投与される
。７０ｋｇの個体に対する通常の補乳類薬用量の範囲は
１日当り３５．〜２，０００！Ｖ（１日当り体重１ｋｆ
Ｉｆ１Ｃ対して０．０５岬〜２９η）であり、そして好
ましくは１日当り２５〜７５０７！１ｆ（１日当り体重
１ｋｇに対して０．３６η〜１０．７〜）である。

これらは随意分割して投与しうる。本発明の上記化合物
および組成物が疲労または退屈【克服するために正常の
人間個体に投与される場合ぱ、上記薬用量範囲の低い方
の量が好ましい（すなわち３．５〜５００！７９／日、
体重Ｋｇ当り０．０５η〜７JモV９／日）が、他方うつ
病の治療には投薬範囲の高い方の値が好ましい（すなわ
ち１，０００〜２，０００！１ｉ！／日、体重Ｋｇ当り
１４Ｗｆ〜２９〜／日）。

上記の化合物および組成物の効力は次の試験により確認
される。

「Ｐｆｒ！ＣｈＯｌＯｇｉｃａｌＲｅｐＯｒｔｌ第１４
巻第７３１頁（１９６４）および『Ｓｃｉｅｎｃｌ第１
７８巻第５１８頁（１９７２》の中に一般的に述べられ
ている修正された学習および記憶試験操作が採用される
。

８０匹の雄性マウスを各２０匹の４群に分ける。

ＪＩｉＳ【行なう１時間前に、マウスに希塩酸中にＰＨ
５．５〜７．０に溶解された３−フエノキシピリジン【
腹腔内投与する。しかしながら経口投与でもさしつかえ
ない。通常、薬剤の３種の投与量が同時に試験され、そ
してそうした投与量は５ｎｆ／Ｋｇ、２０ワ／Ｋｆｌお
よび８０η／Ｋｇである。投与の１時間後、各マウスを
１匹ずつ試験箱の外壁に取付けられた小棚に載せる。こ
の位置でマウスは狭い空間に保持されることになる。そ
のために、マウスは都合良い位置にある小さい孔を通つ
て箱の内部に小棚から上りこもうとするマウスの４本の
脚が薄暗い箱中に人ると同時に、箱の床格子に電気が通
され（１．５ＭＡ、３秒間持続）て動物に強度の苦痛―
恐怖反応を生ずる。それから約５秒後に、マウスは試験
箱から取出されそして全員が１回の訓練を受け終るまで
群飼養ケージにおいておく。次いで群全員をもとのかご
の中に戻す。１週間後に、マウスは棚付き箱装置内で受
けた四肢シヨツクの苦痛の記憶を試験される。

この試験はもう一度各マウスを試験箱に取付けられた小
棚上に載せることによりなされる。箱内に入らずＦｆＣ
６Ｏ秒間小棚上に止まつたマウスは１週間前に箱内で受
けた四肢シヨツクの苦痛を記憶しているとみなされる。
６０秒間以内に箱内に入るマウスは訓練を忘れてしまつ
た力）、または最初からそれを習得しなかつたとみなさ
れる。

ブラセボ（偽薬）および３−フエノキシピリジンの種々
の投与量で得られた結果が次表に示されている。

ある投与量において１回以上の実験がなされている場合
には表中の習得且つ記憶しているものとして報告された
マウスの％はすべての実験からの平均％である。頁（１
９６４）に報告されている方法に基づくものである。

成熟した雄性白子ラツトに、永久電極を後部視床下部の
前脳管束の中央に埋め込む。

その部分は、刺激されると強い応答を起す悩の領域であ
る。手術からの回復後、ラツトは、スキンナーボツクス
の中でレバーを押すことにより自らの脳を電気的に刺激
する（すなわち自已刺激する）ようにＪｌＩ練をうける
。ラツトが自已刺激を習熟した後、各ラツト個々に応じ
て刺激閾値より中等度に上のレベルまで刺激電流を弱め
る。

このことは自己刺激の割合をそれに応じて減少せしめる
。剖１練期間は応答速度が安定するまで毎日こうした減
少された電流条件下で行なわれる。この条件によつて起
される緩徐な応答速度は行動のベースラインとして取扱
われる。それから種々の処理がこのベースラインを越え
て自己刺激速度を増加させるρ）どうかを試験する。全
試験中、ラツトの自己刺激行動は、連続的に累積レコー
ダー上にグラフとして記録される。投薬される場合の薬
剤は経口投与が望ましい。もしラツトの自己刺激の基準
線レートが明らかに薬剤によつて増進されるならば、そ
の薬剤は「活性である」とみなされる。

そのような自己刺激の増進は、その薬剤が脳のアドレナ
リン反応系を刺激することを明示するものであり一それ
によつてこの薬剤は精神的抑圧に対して有効に作用する
ことになる。３−フエノキシピリジンは、″５η／ｋ！
？〜８０７７Ｖ／Ｋｇ（試験薬用量の最高値）の投薬範
囲で自己刺激に対して興奮作用を示す。

最適な効果は２０〜４０Ｊ１Ｖ／Ｋｆ！で示される。上
記試験を種々にくりかえして行なつた結果、モーターの
刺激は最小であり且つモノアミノオキシダービの阻害は
ないことが観察された。

上記の自已刺激スクリーニング試験で３−フエノキシピ
リジンの代りＦｌＣ３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩
が使用された場合には同様の結果が得られた。

本発明を以下に挙げた例により示す。

例１ ３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩、ラクトースおよび
ヒドロキシプロピルｔルローズを混合し５０：５０のエ
タノール水で顆粒状にする。

湿つた顆粒をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいに
かける。得られる乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム
およびコーンスｌ−チと混合し、そしてこの混合物を１
１／３２インチの凹型標準押抜き器を使用して２２５臂
の錠剤に圧縮する。Ｔｔぼ６，０００個の錠剤が得られ
る。各錠剤には３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩が３
９．３１１Ｐ含有されており、これは３−フエノキシビ
リジン塩基２５岬ど等価である。３−フエノキシピリジ
ンの薬学的に受容しうる別の塩の当量【３−フエノキシ
ピリジンモノ硫酸塩の代りに便用しそしてラクトースの
量を上記処方で同じ総重量となるように調節して各々３
−フエノキシピリジン塩基２５岬当量を含む２２５１１
９錠剤が得られる。

例２ ３−JャGノキシピリジンモノ硫酸塩、ラクトースおよび
ヒドロキシプロピルセルロースを混和しそして５０：５
０エタノール水で顆粒状にする。

湿つた顆粒をふるいにかけ、乾燥させそして再びふるい
にかける。得られる乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムおよびコーンスターチと混合する。この混合物を１３
／３２インチの凹型碓準押抜き器を使つて３７５１１ｆ
の錠剤に圧縮する。ほぼ６０００個の錠剤が得られ、各
錠は３−フエノキシビリジンモノ硫酸塩１５７．２１１
１ｉを含有する。これ番Ｔ３−フエノキシピリジン塩基
１００ηど等価である。３−フエノキシピリジンの薬学
的に受容しうる別の塩の当量を３−フエノキシピリンジ
ンモノ硫酸塩の代りに使用しそしてラクトース量を上記
処方におけると同じ総重量になるように調節して、各々
が３−フエノキシビリジＺ頃基１００〜当量を含む３７
５＃ｖ錠剤が得られる。

例３ ３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩、ラクトースおよび
ヒドロキシプロピルｔルロースを混和しそして５０：５
０のエタノール一水で顆粒状にする。

湿つた顆粒をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいに
かける。得られる乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム
およびコーンスターチと混合させる。この混合物を％イ
ンチの凹型標準押抜き器【使つて５００７！９の錠剤に
圧縮する。ほぼ６０００個の錠剤が得られる。各錠は３
−フエノキシピリジンモノ硫酸塩３９３ｉ１１１を含有
し、これは３−フエノキシピリジＺ頃基２５０１１ｆと
等価である。３−フエノキシピリジン塩の薬学的に受容
しうる別の当量を３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩の
代りに使用しそしてラクトースの量を上記処方における
と同じ総重量となるように調節して各々３−フエノキシ
ピリジＺ頃基２５０ワ当量を含む５００７１ｉｆの錠剤
が得られる。

例４ この混合物を混和しそして各カプセル中にこの粉末混合
物２００７７Ｖが入るようにして滝４ハードゼラチンカ
プセルに詰める。

約１００００個のカプセルが得られ、各カプセルは３−
JャGノキシピリジン塩基２５ｍｆと等価である３−フエ
ノキシピリジンモノ硫酸塩３９．３ｍｆを含有する。３
−フエノキシピリジンの薬学的に受容しうる別の塩の当
量を３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩の代りに使用し
そしてラクトースの量を上記処方ＦｆＣおけると同じ総
重量となるように調整して各各３−フエノキシピリジン
塩基２５Ｗ１！当量ｔ含む２００７！！ｆのカブセルが
得られる。

例５ これらを混和しそしてＮＱ２ハードゼラチンカプセルに
充填して各カプセル中この粉末混合物３２０７７Ｖとす
る。

約１０．０００個のカブセルが得られ、各ケブセルは３
−フエノキシピリジン塩基１００ηと等価である３−フ
エノキシピリジンモノ硫酸塩１５Ｚ２７７１ｆを含有す
る。３−フエノキシピリジンの薬学的に受容しうる別の
塩の当量を３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩の代りに
使用しそしてラクトースの量を上記処方におけると同じ
総重量となるように調整して各々３−フエノキシビリジ
ン塩基１００η当量を含む３２０７Ｖカプセルを得る。

例６ これらを配合しそして寛０ハードゼラチンカフ宅ルに光
填して各カブ宅ル中この粉末混合物５８０ｎ１とする。

約１０．０００転のカプ宅ルが看られ、各カプセル＆＠
３−フエノキシピリジン塩力２５０Ｓ！と等価である３
−フエノキシピリジンτノ硫酸塩３９３〜を含有する。
３−フエノキシピリジンの薬学的に受容しうる別の塩の
当量を３−フエノキシピリジンモノ硫酸塩の代りに使用
しそして上記処方におけると同じ総重量となるようにラ
クトースの量を調整して各各３−フエノキシビリジン塩
基２５０７７１ｆ当量を含む５８０７ＪＶカプセルを得
る。

例７ ］ 上記の成分を配合しそしてソフトゼラチンカプセルＶｃ
詰めて各カプｔル中混合物３００７Ｖとする。

約５，０００個のカプセルが得られ、各カプセルは３−
フエノキシピリジン１００Ｖを含有する。次に本発明に
おいて有用な酸付加塩の製法例を示す。Ａ．３−フエノ
キシピリジン塩酸塩 ２−プロパノー７１／１０ｒ！１ｔ中３−フエノキシビ
リジン１０ｔの溶液ｔ、２−プロパノール中乾燥塩化水
素の溶液の過剰で処理する。

得られる溶液を撹拌しそしてエーテルで希釈して黄色油
状物を得る。油状物を分離し、エーテルで数回すりつぶ
すと３−フエノキシピリジン塩酸塩が結晶状固体として
得られる。２−プロパノールエーテルから再結晶し減圧
乾燥する。

Ｍ．ｐ．ｌｌ２〜１１３．５℃。Ｂ．３−フエノキシピ
リジン臭化水素酸塩無水エタノール１００ｄ中３−フエ
ノキシピリジン８５ｆの溶液【撹拌下に、４８％臭化水
素酸８４ｔで処理しそしてこの溶液を減圧で蒸発乾個す
る。

残渣を温２−プロパノールに溶解し、溶液をエーテルで
濶濁状となるまで希釈しそして冷却すると３−フエノキ
シビリジン臭化水素酸塩の結晶が析出する。減圧乾燥後
の融点は１３２〜１３４℃である。Ｃ．３−フエノキシ
ピリジン硝酸塩 無水エタノール２０！ｎｌ中３−フエノキシピリジン９
ｔの溶液を７０％硝酸９ｒで撹拌しながら処理する。

得られる混合物をエーテル２００１！１ｔで希釈しそし
て３−フエノキシピリジン硝酸塩の結晶性沈殿物をＦ取
する。エーテルで洗浄し減圧乾燥する。Ｍ．ｐ．ｌＯ３
．５〜１０５℃。Ｄ．３−JャGノキシピリジンメタンス
ルホン酸塩２−プロパノール１００ｄ中３−フエノキシ
ピリジン１８ｔの溶液をメタンスルホン酸９．６Ｐで撹
拌しながら処理する。

この溶液ｔエーテルで希釈し、そして３−フエノキシビ
リジンメタンスルホン酸塩の結晶性沈殿物を集める。エ
ーテルで洗浄し減圧乾燥する。Ｍ．ｐ．ｌ２ｌ〜１２３
℃０Ｅ．３−フエノキシピリジンｐ−トルエンスルホン
酸塩無水エタノール２０ｍｔ中３−フエノキシピリジン
９Ｐの溶液を無水エタノール１０ｄ１：１ｐ−トルエン
スルホン酸１水化物９．５ｔの溶液で撹拌しながら処理
する。

得られる溶液を減圧蒸発させそしてその残渣をエーテル
ですりつぶすと３−フエノキシピリジンｐ−トルエンス
ルホン酸塩が結晶化する。それを戸取しそしてエーテル
で洗浄する。２−プロパノールで再結晶する。

Ｍ．ｐ．７８〜８０℃。Ｆ．３−フエノキシピリジンモ
ノ硫酸塩２−プロパノール７５０ｍｔ中３−フエノキシ
ピリジン５２３ｒの溶液を撹拌しながら９８％硫酸３０
３Ｐで徐々に処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として３−フェノキシピリジンまたはその
   薬学的に受容しうる酸付加塩を包含する精神刺激作用を
   誘起するための経口投与用製剤。 ２ 薬用量単位当り１〜５００ｍｇの３−フェノキシピ
   リジンまたはその薬学的に受容しうる酸付加塩および薬
   用担体を包含する精神刺激作用を誘起しうる薬用量単位
   形態にある前記第１項記載の経口投与用製剤。 ３ 薬用量単位当り５〜１００ｍｇの３−フェノキシピ
   リジンまたはその薬学的に受容しうる酸付加塩を含有し
   ている前記第１項記載の製剤。 ４ カプセルまたは錠剤の形態にある前記第１項記載の
   製剤。 ５ ３−フェノキシピリジンの薬学的に受容しうる酸付
   加塩である前記第１項記載の製剤。