JPH01224318A - 認識障害の処置又は予防のための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明により式 のｐ−クロロ−（Ｎ−２−モルホリノエチル）ベンズア
ミド（以下モクロベミドと云う）が認識障害を防止する
ことが見出された。

モクロベミド（＋＊ｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）は、うつ状
態の治療のために使用される可逆的なＭＡＯ−Ａ阻害剤
　　。

である。これに関して以下の特許明細書及び参考文献を
参考にすることができる。

ドイツ出願公開明細書第２７０６１７９号、米国特許明
細書第４２１０７５４Ｐ号、Ｐ　ｈａｒ輪ａｃｏ−ｐｓ
ｙｃｈｉａｔ、、　１７、（１９８４）、１２２−１２
５、Ｊ　　、Ｐｈａｒｓ＋、　　ａｎｄ　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、、３　６巻、　５ｕｐｐ１．。

１１月１９８４．６４　Ｗ、　Ａｃｔａ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃａ。

１１、（１９８５）、２４９−２５１゜最後に記した参
考文献から、モクロベミドは老齢に起因する痴呆症を伴
った老人病患者におけるうつ病の治療に使用されており
、それによりすべての患者においてうつ病の症状のかな
りの又は本質的でさえある改善が達成されたことが明白
である。うつ病の症状を若干の場合にだけ完全に弱める
ことができるという事実が著者等によって痴呆症の予想
される持続性により説明される。しかしながら今驚くべ
きことに種々の認識障害をモクロベミドの投与により首
尾よく治療又は防止できることが見出された。本発明は
まさに述べた発見に基づくものであり、それに応じて種
々の認識障害、特に老齢に起因する種々の認識障害の治
療又は防止におけるモクロベミドの新規な使用に関する
。

そのような種々の障害の具体例は、老齢に起因する記憶
減退、−次及び二次性の変性痴呆症例えばアルツハイマ
ー型痴呆症もしくは痴呆症の原因となる多梗塞、そして
脳血管性の種々の障害及び発作の結果である。

上述の種々の治療又は防止のためモクロベミドは全身に
、好適には腸外に特には経口で投与される。

投薬は、伴う内科医により決定されているように個々の
患者の種々の必要性に応じて変化する。

しかしながら−最に毎日の投薬は患者の体重のｋｇ当た
り約０　、１　ｍｇ乃至約２０ｍｇ、好適には約ＩＢ乃
至約１０ｍｇが使用されるべきである。

投薬は単一の投薬として又は患者の種々の必要性に応じ
内科医により決定される投薬計画に従って分割されるい
くつかの部分的な投薬において投与することができる。

投与形態としては全身投与のために通常の固体又は液体
の投薬形態、例えば半割又は固体経口投薬形態としてカ
プセル剤、錠剤、被覆錠剤（ｅｏａｔｅｄ　ｔａｂｌｅ
ｔｓ）、糖剤、火剤、粉剤、顆粒剤、その他；液体経口
投薬形態として液剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル
剤、その他及び非経口投薬形態として静脈内又は筋肉内
に注入できる製剤又は注射剤の液剤が考慮される。

本発明によればモクロベミドは経口又は非経口の投薬形
態の中に、投与に適する任意量で混ぜることができる。

しかしながら、本発明に従う活性物質を約５　５００＋
＊ｇ、好ましくは約５Ｏ−２０（１＋Ｈの量を含有する
製剤を製造することが好適である。カプセル剤及び被覆
錠剤の製造が特に好適である。

上述の投薬形態の製造は常法、例えば以下の実施例に基
づき行うことができる。

実施例１ 以下の成分を含有する被覆錠剤が製造できる。

腹九　　　　　　　　　　　　　旺１１１晩肚１、モク
ロベミド　　　　　　　５０．０２、粉末ラクトース　
　　　　　７４．０３、トウモロコシデンプン　　　６
０．０４、ポリビニルピロリドン　　　１０．０５、カ
ルボキシメチルデンプンナトリウム５．０ ６、ステアリン酸マグネシウム　　１．０合計２００．
０ 寛Ｌ ａ）　非被覆錠剤の製造 モクロベミドを粉末ラクトース、トウモロコシデンプン
及びポリビニルピロリドンと混合し、ふるいにかける。

粉末混合物を脱イオン水で湿らせ、練り、そして生じる
塊を顆粒化し、乾燥し、そしてふるいにかける、該顆粒
をふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム
及びふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合し
て錠剤にプレスする。

ｂ）　錠剤の被覆 ２．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを２
５１１１１１の脱イオン水に溶解する。１．８８ｍｇの
タルク、０．５ｍｇの二酸化チタン、０　、１　ｍｇの
黄色酸化鉄及び０．０２＋＊ｇの赤色酸化鉄の水性（１
０ｍｇ＞懸濁液を該溶液の中に撹拌する。該被ｙｌ！Ｉ
Ａ湧液を錠剤へ噴霧し、被覆錠剤を４５℃で一晩乾燥す
る。被覆錠剤の総重量は２０５．０ｍｇである。

実施例２ 以下の成分を含有する被覆錠剤が製造できる。

級　　　　　　　　　　　　　肌乙支乳緩肛１、モクロ
ベミド　　　　　　　　１００．０２、粉末ラクトース
　　　　　　１４８．０３、トウモロコシデンプン　　
　１２０．０４、ポリビニルピロリドン　　　　２０．
０５　カルボキシメチルデンプンナトリウム１０．０ ６、ステアリン酸マグネシウム　　　２．０合計４００
．０ Ｌ ａ）　非被覆錠剤の製造 モクロベミドを粉末ラクトース、トウモロコシデンプン
及びポリビニルピロリドンと混合し、ふるいにかける。

粉末混合物を脱イオン水で湿らせ、練り、そして生じる
塊を顆粒化し、乾燥し、そしてふるいにかける。該顆粒
をふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム
及びふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合し
て錠剤にプレスする。

ｂ）　錠剤の被覆 ５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを５Ｏｎ
＋ｇの脱イオン水に溶解する。３．７６ｎ＋ｇのタルク
、１．Ｏｎ＋Ｈの二酸化チタン、０．２１ｇの黄色酸化
鉄及びｏ、ｏ４ｍｇの赤色酸化鉄の水性（２０ｎｇ）懸
濁液を該溶液の中に撹拌する。該被￥ｊ！懸濁液を錠剤
へ噴霧し、被覆錠剤を４５°Ｃで一晩乾燥する。

被覆錠剤の総重量は４１０．０ｍｇである。

実施例３ 以下の成分を含有する被覆錠剤が製造できる。

成−分一　　　　　　　　　　　　　駐ｌ喪１友肛１、
モクロベミド　　　　　　　１５０．０２、粉末ラクト
ース　　　　　　１４８．０３、トウモロコシデンプン
　　　　６０，０４、ポリビニルピロリドン　　　　２
５．０５、カルボキシメチルデンプンナトリウム１５．
０ ６、ステアリン酸マグネシウム　　　２．０合計４００
．Ｏ Ｌ汲 ａ）　非被覆錠剤の製造 モクロベミドを粉末ラクトース、トウモロコシデンプン
及びポリビニルピロリドンと混合し、ふるいにかける。

粉末混合物を脱イオン水で湿らせ、練り、そして生じる
塊を顆粒化し、乾燥し、そしてふるいにかける。該顆粒
をふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム
及びふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合し
て錠剤にプレスする。

ｂ）　　９剤の被覆 ４．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを０
．６＋＊ｇのポリエチレングリコールと一緒に５５ａ＋
ｇの脱イオン水に溶解する。２．４ｍｇのタルク、２．
９ｍｇの二酸化チタン及び０．１ｍｇの黄色酸化鉄の水
性（４１ｍｇ）懸濁液を該溶液の中に撹拌する。１．５
ｍｇのエチルセルロース分散を添加後、錠剤へ噴霧する
被覆懸濁液を得る。被覆錠剤を４５℃で一晩乾燥する。

被覆錠剤の総重量は４１２゜０論ｇである。

実施例４ 以下の成分を含有する分包（ｓａｃｈｅｔｓ）が製造で
きる。

成分−リ／最日１ １、モクロベミド　　　　　　　　　４００．０２、粉
末ラクトース　　　　　　１８７０．０３、トウモロコ
シデンプン　　　　６８０．０４、ポリビニルピロリド
ン　　　　　５０．０合計３０００．０ Ｌ汲 上述の成分を混きする。混合物を約８００ｍｇの水で湿
らせ、そして生じる塊を顆粒化し、乾燥し、そしてふる
いにかける。

実施例５ 以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤が製造で
きる。

肢廻　　　　　　　　　　　　　リＺ左１よ是】−１、
モクロベミド　　　　　　　　２００．０２、粉末ラク
トース　　　　　　１６２．０３、白色トウモロコシデ
ンプン　１００．０４、ポリビニルピロリドン　　　　
　８．０５、タルク　　　　　　　　　　　　　９．０
６、ステアリン酸マグネシウム　　　１．０合計４８０
．０ 光汲 モクロベミドを粉末ラクトース、トウモロコシデンプン
及びポリビニルピロリドンと混合する。

混合物を脱イオン水で湿らせ、練り、そして生じる塊を
顆粒化し、乾燥し、そしてふるいにかける。

得られる顆粒をタルク及びステアリン酸マグネシウムと
混合し、得られる粉末を組み合ったカプセルに充填する
。

認識障害におけるモクロベミドの治療及び予防活性は以
下のテストから結論づけることができる。

Ａ）　大脳不全の抑制のモクロベミドの活性は、雌白子
ラット（Ｆ　ｊｉｌｌｉｎｇｄｏｒｆ／スイス）による
以下の方法に従い決定した。試験装置は、帯電可能なグ
リッドフロア（ｅｌｅｃｔｒｉｆｉａｂｌｅ　ｇｒｉｄ
　ｆｌｏｏｒ）及び一つの角に灰色四角形のプラットホ
ームを備えたスキナーボックス（Ｓｋｉｎｎｅｒ　ｂｏ
ｘ）である。１００〜１２０ｇの重量の訓練されていな
い雌ラットがプラットホーム上に個々に配置される。ラ
ットがグリッドフロアに降りると直ちに電気足ショック
（０，８ｍＡ）を受ける。訓練されていないラットの正
常な反応は、そこで直ちにプラットホーム上に飛び上が
って戻ることである。しかしながら、ラツｌ〜は常に再
度降りようとするので、該足ショック操作は各動物に対
して数回繰り返されなければならない。各動物につきこ
れらの数回の反復後、ラットはいわゆる「受動回避反応
（ｐａｓｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｅｅ　ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ）」を習得する。すなわち、ラットは電気ショック
で懲らしめられるだろうことを知るので、もはやグリッ
ドフロアに降りようとしない。

その後直ちにラットは各々の場合に少なくと６１５の動
物のグループに分割される。第一のグループはキャリア
物質の経口投薬と一緒に１＋ｇ／Ｋｇの臭化水素酸スコ
ポラミンの注射（ｓ、ｃ、）を受け、一方残りのグルー
プは１ｍｇ／Ｋｇの臭化水素酸スコポラミンの注射（ｓ
、ｃ、）及びモクロベミドの異なる経口投薬を受ける。

２時間後各々のラットは一度スキナーボックスのプラッ
トホーム上に配置される。短期記憶に関する製剤の活性
を決定するための本テストの評価基準は、該動物が約３
０秒間プラットホーム上に留まるかそのように留まらな
いかである（結果はこのように各々の動物に対して「イ
エス」又は「ノー」だけで読み取ることができる。）。

第−及び残りのグループから得られる結果間における違
いの統計的有意差は、カイ平方試験（Ｃｈ　ｉ　−５ｑ
ｕａｒｅｔｅｓｔ）により決定した。モクロベミドの投
薬は、肯定的な結果の数（「イエス」）が臭化水素酸ス
コポラミン（１納ｇ／Ｋｇ　　ｓ、ｅ、）及びブラセボ
（ｐ、ｏ、）だけで処理したコントロール動物における
数と有意差的に異なる場合に、活性として表わされる。

本テストにおいて、０．１．０．３及び１「＾ｇ／Ｋｇ
のモクロベミドの経口投薬は、臭化水素酸スコポラミン
及びプラセボだけで処理したコントロール動物における
結果と比較した場合に有意差のある肯定的な結果の増加
をもたらす。

Ｂ）　長期間記憶に関する活性を調査するために上記の
テスト方法が以下の二つのバリエーションで行われる。

第一に、１＋＊ｇ／Ｋｇの臭化水素酸スコポラミンの代
わりに：３＋ｇ／Ｋｇのシクロへキシミドが試験動物の
皮下に投与され、そして第二に、製剤の活性を決定する
ための評価が４８時間後になって行われる。

本テストにおいてモクロベミドは１ｍｇ／ＫＦＩの経口
投薬において有意差のある活性を示す。

動物テストにより決定される上記の結果は、ペニス（Ｖ
ｅｎｉｃｅ）の変形における以下に記述する人の実験的
試験において確認することができ、該試験はヘルシンキ
（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）の宣言に従って行われた。

２９人の若く健康で正常な男性ボランティアが本研究を
遂行し、彼らは試験に先立ちそれへの彼らの書面の同意
を提示している。いかなるボランティアも健康上の危険
を受けないために、彼らは厳格な基準に従って選択され
、試験中、ＥＥＧと共に血液学的値の測定、血液及び尿
の生化学的分析を含む完璧な身体検査を受けた。試験物
質はＭＡＯ阻害剤であるので、ボランティアは試験の前
後の日々はもちろん試験の全段階で厳格な食事制限が強
制された。各々のボランティアは一週の試験間隔をおい
て各々の場合に異なる試験物質の一つを交換することを
要求された。試験完了後ボランティア全員がさらに完璧
な身体検査を受けた。

スコポラミンの投与後の認識容量の障害及び続いての試
験化合物ρ投与後のそれの可能な改善を評価するために
、一連の心理学テストが編纂され、それは本質的に以下
の種々のサブテストから構成されたくこの場合に使用さ
れるすべての方法はそれら自身でスコポラミンに関して
鋭敏であることがすでに証明されている。）。

１、　　’Ｂｕｓｃｈｋｅ−Ｆｕｌｃｌセレクテイブ　
リマインデイングタスク（Ｓｃｌｅｃｔｉｖｅ　ＲｅＩ
ＩＩｉｎｄｉｎｇ　Ｔａ５ｋ）　」（Ｂ　ｕｓｃｈｋｅ
及びＦ　ｕｌｄ、　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、　１９７４．
２ユ±、１０１９−１０２５）。本方法はアルツハイマ
ー患者の認識欠損の評価に鋭敏であることが証明されて
おり、彼らの欠損を反映する（Ｏｂｅｒ等、＋３　ｒａ
ｉｎ　ａｎｄ　Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　１９８５、先、９
０−１０３〉。

２、「数結合テスト（Ｎ　ｕ＋５ｂｅｒ　ｊｏｉｎｉｎ
ｇ　ｔｅｓｔ）［トライアル　メーキング　タスク（Ｔ
ｒａｉｌ　ＭａｋｉｎｇＴ’ａｓｋ）コ（Ｒｅｉｔａｎ
、　　Ｐｅｒｃｅｌ）ｔｕａｌ　　ａｎｄ　　Ｍｏｔｏ
ｒ　　５ｋｉＩＩｓ　　１９５８．８．７１　７６　；
　Ｏｓｔｗａｌｄ及びＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ、　Ｎｉ
ｊｒｎｂｅｒｇｅｒ　Ａｌｔｅｒｓｉｎｖｅｎｔａｒ　
１９８６）。これは注意深さと同様に特別な視覚運動の
整合能力（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　ｃａｐａｃｉｔ
ｙ）を評価するための方法である０組織的に起こる発作
を有する患者においてでさえ本テストは行為の喪失を評
価するのに特に鋭敏であることが証明されている。

３、「反応時間の選択（Ｃｈｏｉｃｅ　ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ　ｔｉｍｅｓ）［チョイス　リアクション　タイム（
ＣｈｏｉｃｅＲｅａｃｔｉｏｎ　　Ｔ　ｉｍｅ）　Ｊは
長年の間、再三、精神運動的行為における薬物の影響を
調査するなめに使用されてきた（例えばＩ−Ｉ　ｉｎｄ
＋内ａｒｃｈ、　　Ｂ　ｒｉｔ、　Ｊ、ＣＩｉｎ、Ｐｈ
ａｒｍｎｃ、　１９７９．８．４３Ｓ−４６Ｓ）。

これらは−船釣な認識能力の良好な測定を表わす。

４、［スターンベルダ　メモリー　スキャニング（Ｓ　
ｔｅｒｎｂｅｒｇ　Ｍｅｍｏｒｙ　Ｓ　ｃａｎｎｉｎｇ
）　Ｊ　（Ｓ　ｔｅｒｎｂｅｒＢ、　Ｑ　、Ｊ　、ｏｆ
　　Ｅｘｐ、Ｐｓｙｃｈｏｌ、、　１９７５．２７．１
−３２）もまた短期間の記憶能力を評価するための薬物
に鋭敏な（ｍｅｄｉｅａｎｅｎｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
）方法である（Ｓ　ｕｂｈｎａｎ及びＨｉ　ｎｄ＋Ｊｍ
ａｒｃｈ　、　Ｎ　ｅｕｒｏｐｓｙｃｌ＋ｏｂ　ｉ。

１ｏｇｙ１９８４．１２．２４４−２４８＞。

５゜「ラビッド　ビジュアル　インホメーション　プロ
セシング　タスク（Ｒａｐｉｃｌ　Ｖ　１ｓｕａｌ　　
Ｉ　ｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｔ
ａ５ｋ）」（例えばＷｅ；ｎｅｓ及びＷａｒｂｕｒｔｏ
ｎ、　Ｐ　ｓｙｃｈｏｐｂａｒｍｎｃｏｌｏｇｙ＋　１
９８４．８２．１４７−１５０＞は薬物に鋭敏な（ｍｅ
ｄｉｃａｍｅｎＬ−ｓｅｎＳｉｔｉｖｅ）方法であり、
長期間の集中能力を測定するのに使用される。

本研究開始前に、ボランティアは認識行為を評価するた
めの一連のテストの一致した形態を練習することができ
、少なくとも３回要求されるようにそれらを行った。ボ
ランティアは個々の試験日の１２時間前からデータの獲
得が終了するまで喫煙しないこと及びカフェイン含有飲
料をとらないことを要求された。

試験は、基準値を得るため、いかなる物質の投与前にボ
ランティアが最初に一連のテストを完了しなければなら
ないときから始まり、次いで該基□　　準位は、スコポ
ラミンにより起こる障害の程度を決定するためにスコポ
ラミン投与後６０分に得られる値と比較された。コンデ
ジョンは、スコポラミンにより起こるＢ　ｕｓｃｈｋｅ
−Ｆ　ｕ　Ｉｃｌテストにおける記憶障害がスコポラミ
ン投与後６０分で長期間の記憶からの記憶力に関して少
なくとも３０％であった。

基準値を測定した後、０．７１の塩化水素酸スコポラミ
ンが各々のボランティアに皮下に注射された。６０分の
後再度ボランティアはスコポラミンにより起こる障害を
決定するために一連のテストを行うことを要求された。

スコポラミン注射後９５分に４００社のオレンジジュー
ス中の試＠物質がボランティアへ経口投与された。試験
物質は１５００＋Ｈのアニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔ
ａｍ）、個々に７５０＋＊ｇ、１５００ｍｇ及び３００
０ｍｇの３−ヒドロキシアニラセタム、４００請ｇのモ
クロベミド又はプラセボであった。スコポラミン注射後
１２０分に再度ボランティアは一連のテストを完了する
ことを要求された。

各々のサブテストに対してスコポラミン注射後６０分に
得られる値が基準値として汲われた。各々のボランティ
アの場合に該値がスコポラミン注射後１２０分、すなわ
ち試験物質の投与後３５分に得られる対応する値が差し
引かれ、それにより該差が、スコポラミンによって起こ
る影響に対する試験物質の経口投与により生じる拮抗性
（ａｎｔａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を表わす。

種々の試験物質の全体的な活性を評価するためにグロー
バルな分析が行われた。これによって、６種の実験条件
（試験物質）に関して、スコポラミン注射後に得られる
値と比戟した試験物質投与後の行為改善に関する順位系
列が作成された。得られる結果は以下に示されるが、そ
こでの最高の順位合計は最良の行為改善を表わす。

ブラセボ　　　　　　　　　　　　９５モクロベミド　
　　　　　　　　　１２２．５アニラセタＡ　　　　　
　　　　　１０８．５３−ヒドロキシアニラセタム ７５０ｍｇ　　　９４ １５００輪ｇ　　　９５．５ ３０００ｍｇ　　　９３．５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ｐ−クロロ−（Ｎ−２−モルホリノエチル）ベンズ
   アミドの種々の認識障害の治療又は防止における使用。 ２、種々の認識障害の治療又は防止のための医薬の製造
   のためのｐ−クロロ−（Ｎ−２−モルホリノエチル）ベ
   ンズアミドの使用。 ３、認識障害が老齢に起因するものである請求項１又は
   ２記載の使用。 ４、認識障害が記憶減退である請求項３記載の使用。 ５、認識障害が変性痴呆症である請求項１又は２記載の
   使用。 ６、変性痴呆症がアルツハイマー型又は痴呆症の原因に
   なる多梗塞である請求項５記載の使用。