KR960016203B1

KR960016203B1 - 벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR960016203B1
Application number: KR1019890000867A
Authority: KR
Inventors: 암라인 로만; 아난트 라비
Original assignee: 에프.호프만-라 로슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트; 쟝-작끄오가이, 프리돌린 클라우스너
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1996-12-06
Also published as: US4906626A; JPH07116043B2; ZA89523B; AU620584B2; IL89031A; HUT50042A; HU203042B; DK36889D0; EP0326023A3; JPH01224318A; AU2883689A; DK36889A; IE65409B1; EP0326023B1; IE890273L; KR890011589A; PH26030A; DK171094B1; ATE113207T1; CA1332151C

Abstract

내용없음

Description

벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물

본 발명은 벤즈아미드의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따라 구조식(Ⅰ)의 p-클로로-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드(이하에 모클로베미드라고 언급한다)는 인지 장애를 없앨 수 있음이 밝혀졌다.

모클로베미드는 우울증의 치료에 사용되는 가역적 MAO-A 억제제이다. 이에 대해, 다음 특허 명세서 및 참조 문헌을 언급할 수 있다[참조; 독일연방공화국 공개특허공보 제2 706 179호, 미합중국 특허 제4 210 754호, Pharmacopsychiat, 17, (1984), 122-125, J. Pharm. and Pharmacol., Vol. 36, Suppl., November 1984, 64W, Acta Therapeutical, 11, (1985), 249-251].

마지막으로 언급된 참조 문헌으로부터, 모클로베미드는 노령기에 유발된 치매를 갖는 노인병 환자에 있어 우울증의 치료에 사용됨은 명백이며, 이에 따라 모든 환자에 있어서 우울증을 상당히 또는 대폭적으로 호전시켰다. 우울증은 단지 몇몇 경우에서만 완전히 경감될 수 있다는 사실은 치매의 지속가능성에 의해 본 연구자들에 의하여 설명되어진다. 그러나 이제 놀랍게도 인지 장애는 모클로베미드의 투여에 따라 성공적으로 치료 또는 예방할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 여기서 언급한 발견에 기초하여 따라서 인지 장애, 특히 노령기에 유발되는 장애의 치료 및 예방에 있어서 모클로베미드의 용도에 관한 것이다. 이러한 장애로는 노령기에 유발되는 기억력 감퇴, 일차 및 이차 퇴행성 치매(예:알쯔하이머형 치매 또는 다경색 유도된 치매), 및 뇌혈관성 장애 및 노졸중 결과와 같은 것이 있다.

상기 언급된 장애의 치료 또는 예방에 대하여 모클로베이드는 전신적으로 바람직하게는 장내로, 특히 경구로 투여한다.

투여량은 개별 환자의 필요에 따라 담당 의사의 결정에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 환자의 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg의 1일 용량을 사용한다. 용량은 단일 용량으로 또는 환자의 요구에 따라 담당 의사의 결정에 따라 수회로 나눈 용량으로 투여할 수 있다.

투여형으로서 전신적 투여로는 통상적 고체 또는 액체 제형(예:좌제), 경구제형으로는 캅셀, 정제, 제피정, 당의정, 환약, 산제, 과립제 등, 액체 경구 제형으로는 액제, 시럽, 현탁제, 엘릭서 등이며, 비경구 제형으로는 정맥내 또는 근육내 주사할 수 있는 주입 또는 주사액이 가능하다.

본 발명에 따라 모클로베미드는 투여에 적합한 어떠한 양으로도 장용 또는 비경구 제형에 배합시킬 수 있다. 그러나, 본 발명의 활성 물질은 약 5 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 200mg의 양으로 함유한 제제를 제조함이 바람직하다. 캅셀 및 제피정의 제조는 특히 바람직하다.

상기 언급된 제형의 제조는 통상적 방법, 예를들면 하기 실시예를 기초하여 수행할 수 있다.

[실시예 1]

하기 성분을 함유하는 제피정을 제조할 수 있다;

과정:

(a) 제피되지 않은 정제의 제조

모클로베미드를 분말상 락토즈, 옥수수 전분 및 폴리비닐 피롤리돈과 혼합하여 체에 거른다. 이 분말 혼합물을 탈이온수로 습윤시키고 반죽하여, 생성물을 과립화하여 건조한 다음 체에 거른다. 과립물을 체에 거른 나트륨 카복시메틸-전분 및 체에 거른 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제로 타정한다.

(b) 정제의 제피

하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈 2.5mg을 탈이온수 25mg에 용해시킨다. 탈크 1.88mg, 이산화티탄 0.5mg, 황색 산화철 0.1mg 및 적색 산화철 0.02mg의 수성(10mg) 현탁액을 용액내에서 교반시킨다. 제피 현탁액을 정제에 분무시키고 제피정을 45℃에서 밤새 건조시킨다. 제피정의 총 중량은 205.0mg이다.

[실시예 2]

하기 성분을 함유하는 제피정을 제조할 수 있다;

과정

(a) 제피되지 않은 정제의 제조

모클로베미드를 분말상 락토즈, 옥수수 전분 및 폴리비닐 피롤리돈과 혼합하여 체에 거른다. 이 분말 혼합물을 탈이온수로 습윤시키고 반죽하여, 생성물을 과립화하여 건조시킨 다음 체에 거른다. 과립물을 체에 거른 나트륨 카복시메틸-전분 및 체에 거른 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제로 타정한다.

(b) 정제의 제피

하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈 5mg을 탈이온수 50mg에 용해시킨다. 탈크 3.76mg, 이산화티탄 1.0mg, 황색 산화철 0.2mg 및 적색 산화철 0.04mg의 수성(20mg) 현탁액을 용액내에서 교반시킨다. 제피 현탁액을 정제에 분무시키고 제피정을 45℃에서 밤새 건조시킨다. 제피정의 총 중량은 410.0mg이다.

[실시예 3]

하기 성분을 함유하는 제피정을 제조할 수 있다;

과정

(a) 제피되지 않은 정제의 제조

(b) 정제의 제피

하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈 4.5mg을 탈이온수 55mg에 폴리에틸렌 글리콜 0.6mg과 함께 용해시킨다. 탈크 2.4mg, 이산화티탄 2.9mg, 황색 산화철 0.1mg의 수성(41mg) 현탁액을 용액내에서 교반시킨다. 에틸 셀룰로즈 분산액 1.5mg을 가한 후 제피 현탁액을 수득하며, 이들 정제에 분무시킨다. 제피정을 45℃에서 밤새 건조시킨다. 제피정의 총 중량은 412.0mg이다.

[실시예 4]

하기 성분을 함유하는 새쉐이(sachet)를 제조할 수 있다.

과정

상기 언급된 성분을 혼합한다. 혼합물을 약 800mg의 물로 습윤시키고 생성물을 과립화하여 건조시킨 다음 체에 거른다.

[실시예 5]

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀을 제조할 수 있다.

과정

모클로베미드를 분말상 락토즈, 옥수수 전분 및 폴리비닐 피롤리돈과 혼합한다. 이 혼합물을 탈이온수로 습윤시키고 반죽하여, 생성물을 과립화하여 건조시킨 다음 체에 거른다. 수득된 과립물을 탈크 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하여 수득된 분말을 맞물리는 캅셀에 충전시킨다.

인지 장애에 있어 모클로베미드의 치료적 및 예방적 활성은 하기 시험으로부터 추정할 수 있다.

A) 뇌기능 부전을 억제하는 모클로베미드의 활성은 알비노래트 암컷에 대해 다음 방법에 따라 측정된다(Fullinsdorf/Switzerland). 시험기구는 한쪽 코너에 대전 격자바닥 및 회색 사각 승강단이 장치된 스키너(Skinner) 박스이다. 훈련되지 않은 체중 100 내지 120g의 암컷 래트를 각기 승강단에 올려둔다. 격자 바닥에 내려오자마자 발에 전기쇼크(0.8mA)를 받는다. 훈련되지 않은 래트의 정상적 반응은 다시 승강단으로 돌아가는 것이다. 그러나, 래트는 항상 다시 내려오려고 하므로 발의 쇼크 과정은 각각 동물에 대해 수회 반복해야 할 것이다. 동물당 수회 반복후, 래트는 소위 "수동 회피 반응"을 배운다. 즉, 이들은 전기 쇼크를 받을 것임을 알기 때문에 더이상 격자 바닥으로 내려오지 않는다.

이후로 즉시 래트를 각기 최소 15마리의 그룹들로 나눈다. 제1그룹에 스코폴라민 하이드로 브로마이드 1mg/kg 및 경구 용량의 담체 물질을 피하 주사하는 반면, 나머지 그룹에는 스코폴라민 하이드로 브로마이드 1mg/kg 및 상이한 경구 용량의 모클로베미드를 피하 주사한다.

2시간 후 각 래트를 일단 스키너 박스의 승강단에 올려둔다. 단기간 기억에 대한 제제의 활성을 측정하기 위한 본 시험의 평가 기준은 시험 동물이 승강단에 약 30초 동안 남아있는가 또는 그렇지 않은가이다(따라서 결과는 각 시험 동물에 대해 단지 "가" 또는 "부"로 한다). 제1그룹 및 기타 그룹들의 결과들간이 차이의 통계학적 유의성은 카이-제곱 시험(Chi-square test)으로 측정한다.

모클로베미드의 용량은 양성 결과("가")의 수가 스코폴라민 하이드로 브로마이드(1mg/kg 피하 투여) 및 단지 위약(경구 투여)으로 처리된 대조 시험 동물의 것에 비해 상당히 활성으로 나타낸다.

이 시험에서 모클로베미드 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 경우 용량은 스코폴라민 하이드로 브로마이드 및 단지 위약으로 처리된 대조 시험 동물의 결과에 비교하여 양성 결과를 상당히 증가시킨다.

B) 장기간 기억에 활성을 연구하기 위하여, 상기 기술한 시험 과정을 다음 두가지로 변경시켜 수행한다. 첫째, 사이클로헥스이미드 3mg/kg을 스코폴라민 하이드로 브로마이드 1mg/kg 대신 시험 동물에 피하 투여하며, 둘째, 제제의 활성을 측정하기 위한 평가는 48시간 후에 수행한다.

본 시험에서 모클로베미드는 1mg/kg의 경구 용량에서 유의성 있는 활성을 나타낸다.

자유 거동에 대한 모클로베미드의 효과

마우스에 있어서, 10 내지 300mg/kg(경구) 용량의 모클로베미드는 명백한 거동 효과를 나타내지 않았다. 근육 긴장의 완만한 증가가 30mg/kg(경구)부터 계속 관찰되며, 15분 내지 5시간의 기간 동안 용량-의존적으로 증가하였다. 1000mg/kg의 용량이 마우스 30% 치사량이다.

래트에 있어서, 3 내지 100mg/kg(경구) 용량의 모클로베미드는 가시성 효과가 없었다. 가벼운 중추 신경계 우울증의 징후, 즉 취급시 무저항에서의 거동 변화가 100mg/kg 이상의 용량에서 나타났다. 1000mg/kg(시험된 최대 용량)까지 치사가 나타나지 않았다.

원숭이에 있어서, 평가된 모클로베미드의 최저 용량, 5 내지 10mg/kg(경구)은 거동에 명백히 영향을 주지 않았다. 30mg/kg에서 약제는 한 동물에서 진정 및 구토와 함께 당면한 환경에 대한 주의력 감소를 유발하였다; 이러한 용량을 투여한 다른 원숭이는 가시성 영향을 받지 않았다. 60mg/kg에서 모클로베미드는 시험된 양쪽 원숭이에서 진정, 구토 및 주의력 감소를 유발하였다.

동물 시험에서 측정된 상기 결과는 사람에 있어 하기에 기술되는 실험적 시도를 확인케 하며, 이는 헬싱키 선언(베니스판)에 따라 수행한다.

본 시험 시행에 앞서 본 시행에 서면으로 동의한 29명의 젊고 건강한 정상의 남성 지원자에 의해 본 연구를 완성한다. 이떠한 지원자도 건강상 위기에 놓이지 않도록, 지극히 엄격한 기준에 따라 선정하고 시행중 혈액치 측정, 혈액 및 요소의 생화학적 분석은 물론 EEG를 포함하여 철저한 건강 진단을 한다. 시험 물질이 MAO 억제제이므로, 엄격한 식이요법을 전체 시행 기간중은 물론 그의 전후에 실시한다. 각 지원자는 주당 간격의 시행으로 각 경우에 있어 상이한 시험 물질중 하나로 변화시킴을 요구한다. 시행 완료후 모든 지원자들을 다시 추가의 철저한 건강진단을 받게 한다.

스코폴라민의 투여후 인지능력의 손상 및 시험 화합물의 후속 투여후 가능한 인지능력의 향상을 평가하기 위해, 종합 정신 측정 시험을 실시하며, 이는 필수적으로 하기 부속 시험으로 이루어진다(이 경우 사용되는 모든 과정은 스코폴라민에 대해 민감성이다);

1. "부슈케-풀트 선택성 회상 시험"(Buschke and Fuld, Neurology, 1974, 24, 1019-1025). 이 과정은 알쯔하이머 환자에 있어 인지 장애를 평가함에 있어 민감한 것으로 입증되었으며 환자들의 결합을 반영한다(Ober et al., Brain and Cognition 1985, 4, 90-103).

2. "수 결합 시험(Trail Making Task)"(Reitan, Perceptual and Motor Skills 1958, 8, 71-76; Oswald and Fleischmann, Nurnberger Altersinventar 1986). 이 과정은 특정 시계운동 배위능 및 주의성을 평가하는 과정이다. 기관적으로-유도된 뇌질환을 겪는 환자에 있어서도 본 시험은 수행성의 상실을 평가하는데 특히 민감한 것으로 입증되었다.

3. "선택 반응 시간(Choice Reaction Time)"은 수년간 정신운동 수행력에 대한 약제의 영향을 연구하는데 반복 사용되어 왔다(참조:Hindmarch, Brit. J. Clin. Pharmac. 1979, 8, 43S-46S). 이는 일반 인지능력을 측정하는 우수한 방법임을 나타낸다.

4. "스테른베르크 기억력 주사"(Sternberg. Q. J. of Exp. Psychol. 1975, 27, 1-32)는 또한 단기간 기억능력을 평가하기 위한 약제-민감성 과정이다(Subhan and Hindmarch, Neuropsychobiology 1984, 12 244-248).

5. "신속한 가시 정보 처리 시험"(참조:Wesnes and Warburton, Psychopharmacology, 1984, 82, 147-150)은 약제-민감성 과정이며 장기간 농도 용량을 측정하는데 사용한다.

본 연구를 시작하기 전에 지원자들은 인지력을 평가하기 위한 상당하는 형태의 종합 시험을 실시할 수 있으며 필요에 따라 이들에게 최소 3가지를 수행시킨다. 지원자들은 습득한 데이타를 결론지을 때까지 각 시행일전 12시간까지는 흡연 및 카페인-함유 음료를 마시지 않을 것이 요구된다.

기본치를 얻기 위해 어떠한 물질의 투여전에 지원자들은 먼저 종합 시험을 완료했을때, 시행을 시작하며, 상기 기본치는 이후에 스코폴라민에 의해 유도된 손상 정도를 설정하기 위하여 스코폴라민의 투여후 60분에 얻은 값과 비교한다. 조건은, 스코폴라민에 의해 유도된 부슈케-풀트 시험에서 기억 손상은 장기간 기억으로부터 상기시키는데 있어 스코폴라민의 투여후 60분에 최소 30%이다.

기본치를 구한 후 스코폴라민 하이드로 클로라이드 0.7mg을 각 지원자들에게 피하 주사시킨다. 60분 후 지원자에게 다시 스코폴라민에 의해 유도된 손상을 입증하기 위해 종합 시험을 수행할 필요가 있다. 스코폴라민 주사 95분 후 오렌지쥬스 400ml 중의 시험 물질을 지원자에게 경구 투여한다. 시험 물질은 아니라세탐 1500mg, 각기 3-하이드록시 아니라세탐 750mg, 1500mg 및 3000mg, 모클로베미드 또는 위약 400mg이다. 스코폴라민 주사 120분후 지원자들에게 다시 종합 시험을 수행시킨다.

각각의 부속 시험에 대해 스코폴라민 주사 60분 후 얻은 값을 기본치로 삼는다. 각 지원자의 경우에 이 값은 스코폴라민 주사 120분 후, 즉 시험 물질 투여 35분 후 얻어지는 상응치로부터 제하며, 이에 따라 그 차는 시험 물질의 경구 투여에 의해 야기되는 스코폴라민에 의해 유도된 효과의 길항성의 측정을 나타낸다.

총체적 분석을 수행하여 여러가지 시험 물질의 전체 활성을 평가한다. 따라서, 6가지 실험 조건(시험 물질)에 대해 스코폴라민 주사후 수득한 시험치와 비교한 시험 물질의 투여후의 수행력 향상에 대한 서열을 정한다. 얻은 결과는 하기와 같다. 이때 가장 높은 순위는 가장 높은 수행력 향상을 의미한다.

위약95

모클로베미드122.5

아니라세탐108.5

3-하이드록시아니라세탐750mg94

1500mg95.5

3000mg93.5

Claims

활성 성분으로서의 p-클로로-N-(2-모르폴리노 에틸)벤즈아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 노령기에 유발되는 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 기억력 감퇴의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 퇴행성 치매의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 알쯔하이머형 치매 또는 다경색 유도된 치매의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.