DK171094B1 - Anvendelse af et benzamidderivat til fremstilling af et middel til behandling eller forebyggelse af cognitive lidelser - Google Patents

Description

i DK 171094 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af et benzamidderivat til fremstilling af et middel til behandling eller forebyggelse af cognitive lidelser.

Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse er 5 det blevet konstateret, at p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)benz-amid (herefter kaldet moclobemid) med formlen

Cl— I-NH-CB -CH2-< > 10 kan modvirke cognitive sygdomme. Moclobemid er en reversibel MAO-A-inhibitor, som anvendes til behandling af depressive tilstande. Der kan i denne sammenhæng henvises til følgende patentskrifter og litteratursteder: 15 DE offentliggørelsesskrift nr. 2.706.179 US patentskrift nr. 4.210.754 Pharmacopsychiat. 17, 122-125 (1984) J. Pharm. and Pharmacol., bd. 36, suppl., november 1984, 64 W, og 20 Acta Therapeutica H, 249-251 (1985).

I Sem. Hop. Paris, bd. 61(31), side 2311-2315 (1985) er det nævnt, at neuroleptika såsom metoclopramid, sulpirid og tiaprid kan anvendes til behandling af bl.a. mentale lidelser, der påvirker hukommelsen, og i Sem. Hop. Paris, 25 bd. 57 (43-44), side 1833-1836 (1981) er det nævnt, at tiaprid var uvirksom ved behandlingen af Alzheimer's sygdom.

Af Acta Therapeutica, loc.cit., fremgår det, at moclobemid er blevet anvendt til behandling af depressioner hos geriatriske patienter med aldersbetinget demens, hvorved 30 der hos alle patienter opnåedes en fornuftig eller endog væsentlig forbedring af depressionssymptomerne. At depressionssymptomerne kun i nogle få tilfælde kunne bringes til at klinge fuldstændig af, forklarer forfatterne med, at demensen sandsynligvis stadig var til stede. Det har imid-35 lertid nu overraskende vist sig, at ved indgift af moclobemid kan cognitive lidelser behandles eller forebygges fuldstæn- DK 171094 B1 2 digt med godt resultat. Den foreliggende opfindelse er baseret på den netop nævnte erkendelse og angår således en ny anvendelse af moclobemid til behandling eller forebyggelse af cognitive lidelser, især sådanne, der er aldersbetingede.

5 Eksempler på sådanne sygdomme er aldersbetinget hukommelsessvækkelse, primær og sekundær degenerativ demens, f.eks. demens af Alzheimer-typen eller multi-infarktbetinget demens og cerebrovaskulære lidelser og følger af hjerneblødninger.

Til behandling eller forebyggelse af de ovennævnte 10 sygdomme indgives moclobemid systemisk, fortrinsvis enteralt, især oralt.

Dosis varierer ifølge den enkelte patients behov, således som den fastsættes af den behandlende læge. I reglen vil dog en daglig dosis på 0,1-20 mg, fortrinsvis fra 1 15 til 10 mg pr. kg legemsvægt af patienten være tilstrækkelig. Dosis kan indgives som en enkeltdosis eller fordelt på flere deldoser ifølge et doseringsskema, således som dette fastsættes af lægen i overensstemmelse med patientens behov.

Som indgiftsform kan nævnes de til systemisk indgift 20 gængse faste eller flydende indgiftsformer, f.eks. suppositorier, eller som faste orale indgiftsformer kapsler, tabletter, med lak overtrukne tabletter, dragés, piller, pulver, granulater og lignende, som flydende orale indgiftsformer opløsninger, sirupper, suspensioner, eliksirer og 25 lignende og som parenterale indgiftsformer infusions- eller injektionsopløsninger, som kan injiceres intravenøst eller intramuskulært.

Den foreliggende opfindelsen omfatter, at moclobemid indarbejdes i enhver til indgift egnet mængde i den enterale 30 eller parenterale indgiftsform. Det foretrækkes dog at fremstille præparater, som indeholder det her omhandlede aktive stof i en mængde på 5-500 mg, fortrinsvis 50-200 mg. Særlig foretrukket er fremstillingen af kapsler og med lak overtrukne tabletter.

35 Fremstillingen af de ovenfor nævnte anvendelsesformer kan ske på gængs måde, f.eks. ifølge nedenstående eksempler.

DK 171094 B1 3

Eksempel 1

Der kan fremstilles med lak overtrukne tabletter, der indeholder følgende bestanddele: 5

Bestanddele mq/laktablet 1. Moclobemid 50,0 2. Mælkesukker, pulveriseret 74,0 3. Majsstivelse 60,0 10 4. Polyvinylpyrrolidon 10,0 5. Natriumcarboxymethyl-stivelse 5,0 6. Magnesiumstearat 1.0

Ialt 200,0 15 Fremgangsmåde: (a) Fremstilling af ulakerede tabletter

Moclobemidet blandes med det pulveriserede mælkesukker, majsstivelsen og polyvinylpyrrolidonen og sigtes. Pulverblandingen fugtes og æltes med afmineraliseret vand, og 20 den opnåede masse granuleres, tørres og sigtes. Granulatet blandes med den sigtede natriumcarboxymethyl-stivelse og det sigtede magnesiumstearat og slås til tabletter.

(b) Lakering af tabletterne 2,5 mg hydroxypropylmethylcellulose opløses i 25 mg 25 afmineraliseret vand. I denne opløsning røres 10 mg vandig suspension af 1,88 mg talkum, 0,5 mg titadioxid, 0,1 mg gult jernoxid og 0,02 mg rødt jernoxid. Laksuspensionen sprøjtes på tabletterne, og disse tørres natten over ved 45’C. En laktablets totalvægt er 205,0 mg.

30

Eksempel 2

Der kan fremstilles laktabletter, der indeholder følgende bestanddele: DK 171094 B1 4

Bestanddele mo/laktablet 1. Moclobemid 100,0 2. Mælkesukker, pulveriseret 148,0 3. Majsstivelse 120,0 5 4. Polyvinylpyrrolidon 20,0 5. Natriumcarboxymethyl-stivelse 10,0 6. Magnesiumstearat 2.0

Ialt 400,0

Fremgangsmåde: 10 (a) Fremstilling af ulakerede tabletter

Moclobemidet blandes med det pulveriserede mælkesukker, majsstivelsen og polyvinylpyrrolidonen og sigtes. Pulverblandingen fugtes og æltes med afmineraliseret vand, og den opnåede masse granuleres, tørres og sigtes. Granulatet 15 blandes med den sigtede natriumcarboxymethyl-stivelse og det sigtede magnesiumstearat og slås til tabletter.

(b) Lakering af tabletterne 5 mg hydroxypropylmethylcellulose opløses i 50 mg afmineraliseret vand. I denne opløsning røres 20 mg vandig 20 suspension af 3,76 mg talkum, 1,0 mg titandioxid, 0,2 mg gult jernoxid og 0,04 mg rødt jernoxid. Laksuspensionen sprøjtes på tabletterne, og laktabletterne tørres natten over ved 45°C. En laktablets totalvægt er 410,0 mg. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 3 2

Der fremstilles laktabletter, der indeholder følgende 3 bestanddele: 4

Bestanddele mg/laktablet 5 1. Moclobemid 150,0 6 2. Mælkesukker, pulveriseret 148,0 7 3. Majsstivelse 60,0 8 4. Polyvinylpyrrolidon 25,0 9 5. Natriumcarboxymethyl-stivelse 15,0 10 6. Magnesiumstearat 2.0 11

Ialt 400,0 DK 171094 B1 5

Fremgangsmåde: (a) Fremstilling af ulakerede tabletter Moclobemidet blandes med det pulveriserede mælkesukker, majsstivelsen og polyvinylpyrrolidonen og sigtes. Pul- 5 verblandingen fugtes og æltes med afmineraliseret vand, og den opnåede masse granuleres, tørres og sigtes. Granulatet blandes med den sigtede natriumcarboxymethyl-stivelse og det sigtede magnesiumstearat og slås til tabletter.

(b) Lakering af tabletterne 10 4,5 mg hydroxypropylmethylcellulose opløses sammen med 0,6 mg polyethylenglycol i 55 mg afmineraliseret vand.

I denne opløsning røres 41 mg vandig suspension af 2,4 mg talkum, 2,9 mg titandioxid og 0,1 mg gult jernoxid. Efter tilsætning af 1,5 mg ethylcellulose-dispersion fås laksus-15 pensionen, som sprøjtes på tabletterne. Laktabletteme tørres natten over ved 45°C. En laktablets totalvægt er 412,0 mg.

Eksempel 4

Der kan fremstilles præparatposer, der indeholder 20 følgende bestanddele:

Bestanddele ma/præparatpose 1. Moclobemid 400,0 2. Mælkesukker, pulveriseret 1870,0 3. Majsstivelse, hvid 680,0 25 4. Polyvinylpyrrolidon 50.0

Ialt 3000,0

Fremgangsmåde:

De ovenfor nævnte bestanddele blandes. Blandingen 30 fugtes med ca. 800 mg vand, og den opnåede masse granuleres, tørres og sigtes.

Eksempel 5

Der kan fremstilles hårde gelatinekapsler, der in-35 deholder følgende bestanddele: DK 171094 B1 6

Bestanddele ma/kapsel 1. Moclobemid 200,0 2. Mælkesykker, pulveriseret 162,0 3. Majsstivelse, hvid 100,0 5 4. Polyvinylpyrrolidon 8,0 5. Talkum 9,0 6. Magnesiumstearat 1,0

Ialt 480,0 10 Fremgangsmåde:

Moclobemidet blandes med det pulveriserede mælkesukker, majsstivelsen og polyvinylpyrrolidonen. Blandingen fugtes og æltes med afmineraliseret vand, og den opnåede masse granuleres, tørres og sigtes. Det opnåede granulat 15 blandes med talkum og magnesiumstearat, og det opnåede pulver fyldes i stikkapsler.

Moclobemids terapeutiske og profylaktiske virkning ved cognitive sygdomme kan udledes af følgende forsøg: 20 (A) Moclobemids inhiberende virkning på den cerebrale insufficiens måles ved nedenstående procedure på hunalbino-rotter (Fiillinsdorf, Schweiz) . Prøveapparaturet er en Skinnerboks med elektrificerbart gittergulv og en grå firkantet platform i det ene hjørne. Uerfarne hunrotter med en vægt 25 på 100-120 g anbringes enkeltvis på platformen. Så snart de stiger ned på gittergulvet, får de et elektrisk stød (0,8 mA) i poten. Uerfarne rotters normale reaktion er derefter at springe tilbage på platformen. Da rotterne dog altid forsøger endnu engang at klatre ned, må potechokproceduren 30 gentages flere gange med hvert dyr. Efter flere af disse gentagelser pr. dyr har rotterne lært en såkaldt "passiv undgåelsesadfærd", dvs. de prøver ikke længere på at stige ned på gittergulvet, fordi de ved, at de bliver straffet med et elektrisk stød.

35 Umiddelbart herefter inddeles rotterne i grupper på hver mindst 15 dyr. Den første gruppe får en injektion (sub- DK 171094 B1 7 cutan) på 1 mg/kg scopolamin-hydrobromid samt en oral dosis bæremateriale, medens de øvrige grupper får en injektion (subcutan) på 1 mg/kg scopolaminhydrobromid og forskellige orale doser moclobemid.

5 To timer senere sættes hver rotte én gang på Skinner boksens platform. Kriteriet til bedømmelse af denne prøve for at opnå en præparatvirkning på korttidshukommelsen er, om dyret forbliver i ca. 30 sekunder på platformen eller ej (resultatet kan altså for hvert dyr kun lyde "ja” eller 10 "nej"). Den statistiske signifikans af forskellene mellem de for den første og de for de øvrige grupper opnåede resultater fås ved hjælp af Chi-kvadrat-prøven. En dosis moclobemid betegnes som aktiv, når antallet af positive resultater ("ja") fra de med scopolamin-hydrobromid (1 mg/kg subcutan) 15 og fra de kun med placebo (peroralt) behandlede kontroldyr er signifikant forskelligt.

Ved denne prøve fremkalder orale doser på 0,1, 0,3 og 1 mg/kg moclobemid en signifikant stigning af de positive resultater sammenlignet med resultaterne hos de med scopol-20 amin-hydrobromid og kun med placebo behandlede kontroldyr.

(B) Til undersøgelse af virkningen på langtidshukommelsen gennemføres den ovenfor beskrevne forsøgsprocedure med følgende to afvigelser. For det første får forsøgsdyrene i stedet for 1 mg/kg scopolamin-hydrobromid 3 mg/kg cyclo-25 heximid subcutant, og for det andet sker bedømmelsen til opnåelse af en præparatvirkning først 48 timer senere.

Ved denne prøve udviser moclobemid i en oral dosis på 1 mg/kg en signifikant aktivitet.

De ovennævnte, ved dyreforsøg opnåede resultater kan 30 bekræftes ved det nedenfor beskrevne humaneksperimentelle forsøg, som er blevet foretaget i overensstemmelse med Hel-sinki-Deklarationen i dennes Venedig-affattelse.

29 unge sunde normale mandlige forsøgspersoner, som forud for forsøget havde afgivet deres skriftlige indforstå-35 else dermed, afslutter denne undersøgelse. Med henblik på, at ingen forsøgsperson må løbe nogen helbredsmæssig risiko, DK 171094 B1 8 er disse blevet udvalgt efter yderst strenge kriterier og har under forsøget været underkastet en grundig medicinsk undersøgelse, herunder bestemmelse af de hæmatologiske værdier, en biokemisk analyse af blod og urin samt EEG. Da 5 prøvestoffet er en MAO-inhibitor, har forsøgsperonerne på alle forsøgsdagene samt i dagene før og efter været pålagt en streng diæt. Hver forsøgsperson har med et mellemrum på en uge fra forsøget hver måttet tage et af de forskellige forsøgsstoffer. Efter afslutning af forsøget har alle for-10 søgspersonerne igen været underkastet en yderligere grundig lægeundersøgelse.

For at konstatere den skadelige påvirkning af den cognitive ydelsesevne efter indgivelse af scopolamin samt dennes eventuelle forbedring efter senere indgivelse af 15 prøveforbindelserne, er der blevet sammensat et batteri af psychometriske prøver, som hovedsagelig består af følgende underprøver (alle de herved anvendte metoder har vist sig følsomme med hensyn til scopolamin): 1. "Buschke-Fuld Selective Reminding Task", 20 [Buschke og Fuld, Neurology 24.» 1019-1025 (1974)]. Denne metode har vist sig følsom til konstatering af de cognitive mangler hos Alz-heimer-patienter og afspejler disses mangler (Ober m.fl., Brain and Cognition 4, 90-103 25 (1985).

2. "Tal-forbindelsesprøve (Trail Making Task)" [Reitan, Perceptual and Motor Skills £, 71-76 (1958) ; Oswald und Fleischmann, Niirnberger Altersinventar 1986]. Her drejer det sig om 30 en metode til bedømmelse især af visuomotorisk koordinationsevne samt opmærksomhed. Netop hos patienter med organisk betingede hjerneskader har denne prøve til bedømmelse af ydelsesnedsættelsen vist sig særlig følsom.

35 3. "Valg-reaktionstider (Choice Reaction Time)" har i mange år altid været anvendt til under- DK 171094 B1 9 søgelse af medikamenters påvirkning af psy-chomotoriske ydelser [f.eks. Hindmarch, Brit.

J. Clin. Pharmac. £, 43S-46S (1979)]. De udgør et godt mål for den almene cognitive ydel-5 sesevne.

4. "Sternberg Memory Scanning" [Q.J. Sternberg i Exp. Psychol. 22t 1-32 (1975)] er ligeledes en medikament-følsom metode [Subhan og Hindmarch, Neuropsychobiology il, 244-248 (1984)] 10 til bedømmelse af korttidshukommelsen.

5. "Rapid Visual Information Processing Task" [f.eks. Wenes og Warburton, Psychopharmacology 82, 147-150 (1984)], er en medikamentfølsom metode og tjener til måling af den langfristede 15 koncentrationsevne.

Forsøgspersonerne kan før påbegyndelsen af undersøgelsen øve parallelformer af prøvebatteriet til bedømmelse af cognitive ydelser og opfylde de til dem stillede krav ved mindst tre lejligheder. Forsøgspersonerne opfordres 20 til ikke at ryge i 12 timer før den pågældende forsøgsdag indtil afslutning af dataundersøgelsen og ikke at indtage coffeinholdige drikke.

Forsøget påbegyndes med, at forsøgspersonerne først må gennemgå prøvebatteriet før indgift af noget som helst 25 stof, så at der kan opnås basisværdier, som så sammenlignes med de 60 minutter efter indgift af scopolaminen opnåede værdier, for at man kan konstatere den ved hjælp af sco-polamin inducerede påvirkningsgrad. Det er en betingelse, at den ved hjælp af scopolaminen inducerede påvirkning af 30 hukommelsen ved Buschke-Fuld-prøven 60 minutter efter indgift af scopolamin med hensyn til ophævelse af langtidshukommelsen er mindst 30%.

Efter bestemmelse af basisværdierne får hver forsøgsperson en subcutan injektion med 0,7 mg scopolamin-hydro-35 chlorid. 60 minutter senere gennemgår forsøgspersonen igen prøvebatteriet, for at man kan konstatere den ved hjælp af DK 171094 B1 10 scopolainin inducerede påvirkning. 95 minutter efter sco-polamininjektionen indgives der forsøgspersonerne et prøvestof i 400 ml appelsinsaft. Ved prøvestoffet drejer det sig om 1500 mg aniracetam, 750 mg, 1500 mg eller 3000 mg 5 3-hydroxyaniracetam, 400 mg moclobemid eller placebo. 120 minutter efter scopolamin-injektionen må forsøgspersonerne atter gennemgå prøvebatteriet.

Ved hver underprøve bliver de 60 minutter efter sco-polamin-injektionen opnåede værdier taget som basisvxrdier.

10 For hver forsøgsperson trækkes denne værdi fra den tilsvarende værdi, som opnås 120 minutter efter scopolamin-injek-tionen, dvs. 35 minutter efter indgift af et prøvestof, hvorved differencen udgør et mål for den ved den oral indgift af prøvestoffet udvirkede antagonisering af den ved hjælp 15 af scopolainin inducerede virkning.

En global analyse er blevet gennemført til konstatering af de forskellige prøvestoffers totalvirkning. Herved er der opstillet en rangfølge med hensyn til ydelsesforbedringen efter indgift af prøvestoffer sammenlignet med de 20 efter scopolamin-injektionen opnåede prøveværdier for de seks eksperimentelle betingelser (prøvestoffer). De herved opnåede resultater er som følger, hvor den højeste rangsum udgør den bedste ydelsesforbedrning:

Placebo 95 25 Moclobemid 122,5

Aniracetam 108,5 3-Hydroxyaniracetam 750 mg 94 1500 mg 95,5 3000 mg 93,5 30

Claims (5)

1. Anvendelse af p-chlor-N- (2-morpholinoethyl)benzamid til fremstilling af et middel til behandling eller forbyg-gelse af cognitive sygdomme.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det drejer sig om en aldersbetinget cognitiv sygdom.

3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det drejer sig om hukommelsessvækkelse.

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at det drejer sig om en degenerativ demens.

5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det drejer sig om demens af Alzheimer-typen eller om en multi-infarktbetinget demens. 15