HU203042B - Process for producing pharmaceutical compositions for im proving cognitive functions containing p-chloro-n-(2-morpholino-ethyl)-benzamide - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions for im proving cognitive functions containing p-chloro-n-(2-morpholino-ethyl)-benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- HU203042B HU203042B HU89303A HU30389A HU203042B HU 203042 B HU203042 B HU 203042B HU 89303 A HU89303 A HU 89303A HU 30389 A HU30389 A HU 30389A HU 203042 B HU203042 B HU 203042B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- benzamide
- scopolamine
- tablets
- proving
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás a kognitív funkciókat javító gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás hatóanyagként p-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamídot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve kognitív megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű p-klór-N-(2-morfolino-etil-benzamid (a továbbiakban Moclobemid) kognitív betegségek ellen hatékony. A Moclobemid reverzibilis MAO-Agátló, amely depresszív állapotok kezelésére használható. Ezzel kapcsolatban az alábbi szabadalmi leírásokra és irodalmi helyekre hivatkozunk: 2 706 179. sz. DOS; 4 210 754. sz. USA-beli szabadalom; Pharmacopsychiat., 77, (1984), 122-125; J.Pharm. and Pharmacol., 36. kötet, kiegészítés, 1984. november, 64 W; Acta Therapeutica, 77, 249-251 (1985).
Az utóbbi irodalmi helyből következik, hogy a Moclobemídet idős, a korral összefüggő elbutulásban szenvedő betegek depressziójának kezelésére használták és a kezelés során valamennyi betegen a depressziós tünetek számottevő, sőt jelentős javulást érték el. A depressziós tüneteket azonban csak nagyon kevés esetben sikerült teljesen megszüntetni és ezt a szerzők azzal magyarázták, hogy a szellemi leépülés valószínűleg megmarad. Meglepő módon azt találtuk, hogy Moclobemid adagolásával a kognitív betegségek igen sikeresen kezelhetők illetve megelőzhetők.
A Moclobemid ismert antidepresszív hatása alapján az emlékezetjavító hatás a szakember számára nem kézenfekvő, hanem előre nem látható felismerésnek tekintendő. Bár a depresszió és az elbutulás klinikai tünetei — különösen idős betegeknél — csak kevéssé térnek el egymástól, két különböző pszichiátriai megbetegedésről van szó. Az elbutulás és a depresszió etiológiája alapvetően eltérő. Egyetlen olyan antidepresszív szer sem ismeretes, amely az időskori kognitív zavarokra pozitív hatást fejtene ki. Sőt: az antidepresszív szerek az emlékezést kedvezőtlenül befolyásolják. így pl. triciklikus antidepresszív szerekkel végzett kezelések során gyakran antikolinerg mellékhatások lépnek fel. Az elbutulás kezelésére jelenleg még marginális hatású gyógyszer sem ismeretes. A jelen szabadalom elsőbbségi napja előtt egyetlen antidepresszív szerre sem igazolták kísérleti úton a szkopolamin által előidézett amnézia antagonizálását. AMoclobemidnek a kognitív funkciókat javító hatása tehát az ismert antidepresszív hatásból nem vezethető le.
Találmányunk a fenti felismerésen alapul és a Moclobemid kognitív betegségek — különösen az idős korral összefüggő megbetegedések—kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A fenti betegségek példáiként az idős korral összefüggő emlékezetgyengülést, primer és szekunder degeneratív elbutulást (pl. az Alzheimer-típusú vagy multi-infarktussal összefüggő elbutulást) és a keringési megbetegedéseket, valamint az agyszélhűdés következmé2 nyeit említjük meg.
A fenti betegségek kezelésére a Moclobemídet szisztémása, előnyösen enterálisan, különösen előnyösen orálisan adagolhatjuk.
A dózis a kezelt beteg szükségleteitől függ és a kezelő orvos határozza meg. A napi dózis általában kb. 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1-10 mg/kg testtömeg. A fenti napi dózist egyszerre vagy több részletben adagoljuk, az orvos által a beteg szükségleteinek megfelelően meghatározott adagolási és kezelési terv szerint.
A hatóanyagot a szisztémás adagolásnál szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában formálhatjuk, így előnyösen pl. kúpokat vagy szilárd orális adagolási formákat (kapszulákat, tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat, pilulákat, porkeverékeket, granulátumokat stb.), orálisan adagolható folyékony készítményeket (pl. oldatokat, szirupokat, szuszpenziókat, elixíreket stb.) és parenterális adagolásra alkalmas készítményeket (intravénásán vagy intramuszkulárisan befecskendezhető intravénás vagy injekciós oldatokat) állíthatunk elő.
Találmányunk értelmében a fentiekben meghatározott indikációs területen a Moclobemídet bármely gyógyászatilag alkalmas mennyiségben enterálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények forrná jában alkalmazhatjuk. Előnyösen állíthatunk elő kb. 5-500 mg — különösen előnyösen kb. 50-200 mg — hatóanyagtartalmú készítményeket. A kapszulák és bevonatos kapszulák különösen előnyösen alkalmazhatók.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk,
7. példa
Az alábbi komponenseket tartalmazó, fényezett bevonatos tablettákat állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg/ /bevonatos tabletta
1. Moclobemid 50,0
2. Tejcukor pulv. 74,0
3. Kukoricakeményítő 60,0
4. Poli(vinil-pirrolidon) 10,0
5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 5,0
6. Magnézium-sztearát 1,0
Össztömeg 200,0
Előállítási eljárás
a) Bevonat nélküli tabletták készítése
A Moclobemídet a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és poli(vinil-pirrolidon)-nal összekeverjük és szitáljuk. A porkeveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel nedvesítjük és összegyúrjuk. A granulátumot a szitált nátrium-karboxi-metil-keményítővel és a szitált magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.
b) A tabletták bevonása
2,5 mg hidroxi-propil-metil-cellulózt 25 mg ásványianyagoktól mentesített vízben oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,88 mg talkum, 0,5 mg titán-dioxid, 0,1 mg sárga vas-oxid és 0,02 mg vörös vas-oxid vízzel képezett szuszpenzióját (10 mg) adjuk. A bevonó szuszpenzíót a tablet-2HU 203042Β tákra porlasztjuk, majd a tablettákat egy éjjelen át 45 °C-on szárítjuk. Abevonatos tabletták össztömege 205 mg.
2. példa
Az alábbi összetételű vényezett bevonatos tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg!
/bevontos tabletta
1. Moclobemid 100,0
2. tejcukor pulv. 148,0
3. Kukoricakeményítő 120,0
4. Poli(vinil-pirrolidon) 20,0
5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 10,0
6. Magnézium-sztearát 2,0
Össztömeg 400,0
Előállítási eljárás
a) Bevonat nélküli tabletták készítése
A Moclobemidet a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és poli(vinil-pirrolidon)-nal összekeverjük és szitáljuk. A porkeveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel nedvesítjük és összegyúrjuk, A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a szitált nátrium-karboximetil-keményítővel és a szitált magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.
b) A tabletták bevonása mg hidroxí-propil-metil-cellulózt 50 mg ásványi anyagoktól mentesített vízben oldunk. Az oldathoz keverés közben 3,76 mg talkum, 1,0 mg titándioxid, 0,2 mg sárga vas-oxid és 0,4 mg vörös vasoxid vizes szuszpenzióját (20 mg) adjuk. A bevonó szuszpenziót a tablettákra porlasztjuk, majd a bevont tablettákat egy éjjelen át 45 ’C-on szárítjuk. A bevont tabletták össztömege 410 mg.
3. példa
Alábbi összetételű, fényezett bevonatos tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg!
/bevontos tabletta
1. Moclobemid 150,0
2. Tejcukor pulv. 148,0
3. Kukoricakeményítő 60,0
4. Poli(vinil-pirrolidon) 25,0
5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 15,0
6. Magnézium-sztearát 2,0
Össztömeg 400,0
Eljárás
a) Bevonat nélküli tabletták készítése
A Moclobemidet a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és poli(vinil-pirrolidon)-nal összekeverjük és szitáljuk. A porkeveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel nedvesítjük és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a szitált nátrium-karboximetil-keményítővel és a szitált magnézium-sztearáttál összekeverjük és tablettává préseljük.
b) A tabletták bevonása
4,5 mg hidroxi-propíl-metil-cellulózt és 0,6 mg polietilénglikolt 55 mg ásványi anyagoktól mentesített vízben oldunk. Az oldathoz keverés közben 2,4 mg talkum, 2,9 mg titán-dioxid és 0,1 mg sárga vas-oxid vizes szuszpenzióját (41 mg) adjuk. Ezután
1,5 mg etil-cellulóz-diszperziót adunk hozzá, majd a bevonó szuszpenziót a tablettákra permetezzük A bevont tablettákat egy éjjelen át 45 'C-on szárítjuk. A fényezett bevonatos tabletták össztömege 412,0 mg.
j4. példa
Alábbi összetételű „Sachets” készítményeket állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg/ /bevontos tabletta
1. Moclobemid 400,0
2. Tejcukor pulv. 1870,0
3. Fehérkukoricakeményítö 680,0
4. Poli(vinil-pirrolidon) 50,0
Össztömeg 3000,0
Előállítási eljárás
A fenti komponenseket összekeverjük. A kapott keveréket kb. 800 mg vízzel nedvesítjük, a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk.
5. példa
Az alábbi összetételű keményzselatinkapszulákat készítjük:
Komponens Mennyiség, mg/ /bevontos tabletta
1. Moclobemid 200,0
2. T ejcukor pulv. 162,0
3. Fehér kukoricakeményítő 100,0
4. Poli(vinil-pirrolidon) 8,0
5. Talkum 9,0
6. Magnézium-sztearát 1,0
Össztömeg 480,0
Előállítási eljárás
A Moclobemidet a tejcukorral, kukoricakeményítővel és poli(vinil-pirrolidon)-nal összekeverjük. A keveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A kapott granulátumot a talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük és a kapott porkeveréket kapszulákba töltjük.
A Moclobemid kognitív megbetegedéseknél kifejtett gyógyító és megelőző hatását az alábbi kísérletekkel igazoljuk:
A) A Moclobemid agyi elégtelenséget gátló hatását fehér albínó patkányokon (Füllinsdorf/Svájc) határozzuk meg. Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rácsaljzattal és a sarokban szürke négyszögalakú emelvénnyel ellátott Skinner-dobozt alkalmazunk. Tanulatlan, 100-120 g testtömegű nőstény patkányokat egyesével az emelvényre helyezünk. Mihelyt a patkányok lemásznak az emelvényről, talpukra mért elektromos ütést kapnak (0,8 mA). A tanulatlan patkányok normál reakciója, hogy az emelvényre visszaugranak. Minthogy azonban minden patkány ismételten megpróbál lemászni az emelvényről, az egyes állatok talpára többször egymásután áramütést mérünk. E művelet néhányszori megismétlése után az állatok az ún. „passzív elkerülési viselkedést” elsajátítják, azaz már nem próbálnak meg lemászni a rácsaljzat3
-3HU 203042Β ra, minthogy tudják, hogy ezért büntetésből áramütést kapnak.
Közvetlenül ezután a patkányokat legalább 15 állatból álló csoportokra osztjuk be. Az első csoport 1 mg/kg scopolamin-hídrobromid injekciót (s.c.) és 5 orális dózisban hordozó anyagot kap, míg a többi csoport állatait 1 mg/kg scopolamin-hidrobromid injekcióval (s.c.) és különböző orális dózisokban Moclobemiddel kezeljük.
Minden patkányt 2 óra múlva egyszer a Skinner- 10 doboz emelvényére helyezünk. A készítménynek rövid ideig tartó emlékezetre a teszt során kifejtett hatása kritériumaként azt tekintjük, hogy az állat kb. 30 mp-ig az emelvényen marad-e vagy sem. Az eredmény minden állatnál csak „igen” vagy „nem” 15 lehet. Az első csoport és a többi csoportok eredményei közötti különbség statisztikus szignifikanciáját a „Chi-Quadrat”-teszt segítségével határozzuk meg. A Moclobemid valamely dózisát akkor tekintjük aktívnak, ha a pozitív eredmények (igen”) szá- 20 ma a scopolamin-hidrobromiddal (1 mg/kg s.c.) és csak placeboval (p.c.) kezelt kontroll állatok megfelelő értékeitől szignifikánsan eltér.
A fenti teszt során 0,1,0,3 és 1 mg/kg orális Moclobemid dózis hatására a pozitív eredmények a sco- 25 polamid-hidrobromiddal és csak placeboval kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva szignifikáns mértékben emelkednek,
B) A hatóanyagnak a hosszú időn át tartó emlékezetre való hatását a fenti kísérleti modellben két 30 változtatással határozzuk meg. Az első változtatás, hogy a kísérleti állatoknak 1 mg/kg scopolamin-hidrobromid helyett 3 mg/kg (s.c.) cikloheximid dózist adunk be, míg a második változtatás, hogy a készítményhatását csak 48 óra elteltével határozzuk meg. 35
Ennél a tesztnél a Moclobemid 1 mg/kg orális dózisban szignifikáns aktivitást mutat.
A fenti állatkísérlet során kapott eredményeket az alábbiakban ismertetésre kerülő, a helsinki nyilatkozat velencei szövegével összhangban végzett 40 humán kísérletekkel igazoltuk.
A vizsgálatot 29 egészséges fiatal normális férfi kísérleti személy fejezte be, akik a kísérlet előtt írásbeli beleegyezésüket adták a vizsgálatokhoz. A kísérleti személyek egészsége kockáztatásának elke- 45 rülése céljából az egyéneket rendkívül szigorú kritériumok alapján választottuk ki és a kísérlet alatt alapos orvosi vizsgálatnak (beleértve a hematológiai értékek meghatározását, a vér és vizelet biokémiai elemzését és az EKG-t) vetettük alá. Minthogy a 50 teszt-vegyület MAO-gátló anyag, minden kísérleti személyt a vizsgálat összes napján, valamint az azt megelőző és követő napokon erős diétán tartottunk. Minden kísérleti személlyel a vizsgálatot egyhetes időközökben különböző teszt-vegyületekkel végez- 55 tűk el. A kísérleti személyeket a vizsgálat befejezése után ismét alapos orvosi vizsgálatnak vetettük alá.
A kognitív teljesítőképesség scopolamin beadagolás után történő befolyásolásának és a teszt-vegyület ezutáni beadása utáni lehetséges javulásának 60 meghatározása céljából lényegében az alábbi altesztekből álló pszichometrikus teszt-rendszert állítottunk össze (valamennyi felhasznált módszer scopolaminra érzékenynek bizonyult).
1) „Buschke-Fuld Selective Reminding Task” 65 [Buschke und Fűid, Neurology, 24, 1019-1025. (1974)]. E módszer segítségével érzékenyen mérjük az Alzheimer betegek kognitív hiányosságait és a módszer e hiányosságokat visszatükrözi [Ober és tsai:Brain and Cognition4,90-103., (1985)].
2) „Szám összekapcsoló teszt” (Trail Making Task) [Reitan, Perceptual und Motor Skills 8, 7176. (1958); Oswald und Fleischmann, Nümberger Altersinventar (1986)]. E módszer a vizuomotorikus koordinációs képesség és a figyelem meghatározására specifikus. Ez a teszt különösen szerves folyamatokkal összefüggő agykárosodásokban szenvedő betegeknél igen érzékenyen alkalmas a teljesítménybefolyásolás mérésére.
3) „Választási-reakcióidő (Choice Reaction Time)”. Ezt a módszert hosszú évek óta elterjedten használják a pszichomotorikus teljesítmények gyógyszeres kezeléssel való befolyásolásának vizsgálatához [pl. Hindmarch, Brit. J. Clin. Pharmac. 8, 43-46. (1979)]. A módszer általános kognitív teljesítőképesség mérésére kitünően alkalmas.
4) „Sternberg Memory Scanning” [Stemberg, Q. J. of. Exp. Psychol., 27,1-32. (1975)]. Ez a módszer ugyancsak gyógyszerezésre érzékeny módszer a rövid ideig működő emlékezet teljesítőképességének meghatározására [Subhan és Hindmarch: Neuropsychobiology 12,244-248. (1984)].
5) „Rapid Visual Information Processing Task [pl. Wesnes és Warburton, Psychopharmacology, 82, 147-150. (1984)]. Ez a gyógyszerezésre érzékeny eljárás a hosszú ideig működő koncentrálóképesség mérésére szolgál.
A kísérleti személyek a vizsgálat megkezdése előtt a kongitív teljesítmény elsajátítása céljából a teszt-rendszeren tanulhattak. A kísérleti személyek legalább három alkalommal megfeleltek a követelményeknek. A kísérleti személyek felszólításunkra minden vizsgálati nap előtt 12 órától az adatfelvétel befejezéséig nem dohányozhattak és koffein-tartalmú italokat sem fogyaszthattak.
A vizsgálatot oly módon kezdtük meg, hogy a kísérleti személyeknek a teszt-rendszert előbb mindennemű anyag beadása nélkül meg kellett oldaniuk, az alapértékek megszerzése céljából. Az alapértékeket ezután a scopolamin beadása után 60 perccel kapott értékekkel hasonlítottuk össze a scopolaminnak az emlékezetet befolyásoló hatásának megállapítása céljából. Feltételnek azt tekintettük, hogy a Buschke-Fuld teszt során a scopolamin beadása után 60 perccel a hosszú időn át működő emlékezet legalább 30% legyen.
Az alapértékek meghatározása után minden kísérleti személybe 0,7 mg scopolamin-hidrokloridot f ecskendeztünk szubkutáns úton. A kísérleti személyeknek 60 perc múlva ismét meg kellett oldaniuk a teszt-rendszert, a scopolamin-által előidézett befolyásolás meghatározása céljából. A scopolamin injekció beadása után 95 perccel a kísérleti személyeknek a teszt-vegyületet 400 ml narancslében orálisan beadtuk. Teszt-vegyületként 150 mg Aniracetamot, 750 mg, 1500 mg, illetve 3000 mg 3-hidroxianiracemátot, 400 mg moclobemidet illetbe placebot alkalmaztunk. A kísérleti személyeknek 120 perccel a scopolamin injekció beadása után ismét meg kellett oldaniuk a teszt-rendszert.
-4HU 203042Β
Minden al-tesztnél alapértéknek a 60 perccel a scopolamin injekció beadása után kapott értékeket tekintjük. Minden kísérleti személynél ezt az értéket a 120 perccel a scopolamin injekció beadása után — azaz 35 perccel a teszt-vegyület beadása után—kapott értékből levonjuk. Ezt a különbséget tekintjük az orálisan adagolt teszt-vegyületnek a scopolamin által előidézett hatás antagonizálása mértékeként.
A különböző teszt-vegyületek összhatásának meghatározásához globális analízist végeztünk. Ennek során rangsoroltuk a teszt-vegyületeknek a scopolamin injekció beadása után kapott értékekre kifejtett hatását, a korábbiakban részletezett hat kísérletben. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze; a legmagasabb pontérték jelenti a legnagyobb teljesítményjavulást.
Placebo 95
Moclobemid 122,5
Anirace4tam 108,5
-hidroxi-aniracetam 750 mg 94 „1500 mg 95,5 „3000 mg 93,5
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként p-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamidot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve kognitív megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az öregedéssel összefüggő kognitív megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlékezetgyengülés kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy degeneratív elbutulás kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Alzheimer-típusú vagy multi-infarktussal összefüggő degeneratív elbutulás kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.-5HU 203042 Β Int. Cl5: A 61K 31/535
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH29888 | 1988-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50042A HUT50042A (en) | 1989-12-28 |
| HU203042B true HU203042B (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=4183804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89303A HU203042B (en) | 1988-01-28 | 1989-01-25 | Process for producing pharmaceutical compositions for im proving cognitive functions containing p-chloro-n-(2-morpholino-ethyl)-benzamide |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906626A (hu) |
| EP (1) | EP0326023B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07116043B2 (hu) |
| KR (1) | KR960016203B1 (hu) |
| AT (1) | ATE113207T1 (hu) |
| AU (1) | AU620584B2 (hu) |
| CA (1) | CA1332151C (hu) |
| DE (1) | DE58908544D1 (hu) |
| DK (1) | DK171094B1 (hu) |
| ES (1) | ES2063060T3 (hu) |
| HU (1) | HU203042B (hu) |
| IE (1) | IE65409B1 (hu) |
| IL (1) | IL89031A (hu) |
| PH (1) | PH26030A (hu) |
| ZA (1) | ZA89523B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0551963A3 (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-01 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments |
| FR2645742A1 (fr) * | 1989-04-12 | 1990-10-19 | Delagrange Laboratoires | Application de derives de 2-methoxy 4-(4,5-dihydro 2-imidazolyl (ou 2-oxazolyl) amino) 5-chloro benzamide dans le traitement des troubles de la fonction cognitive |
| JP3172202B2 (ja) * | 1990-11-29 | 2001-06-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 不安の障害の処置剤 |
| US6951884B2 (en) * | 2002-06-12 | 2005-10-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorobenzamides and uses thereof |
| DE602004017206D1 (de) * | 2003-10-23 | 2008-11-27 | Hoffmann La Roche | Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer |
| EP1713486A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-04-29 | Sheldon Leslie James | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY |
| ES2572263T3 (es) | 2005-10-25 | 2016-05-31 | Shionogi & Co | Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1 |
| EP2147914B1 (en) | 2007-04-24 | 2014-06-04 | Shionogi&Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups |
| EP2151435A4 (en) * | 2007-04-24 | 2011-09-14 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| KR101324426B1 (ko) | 2008-06-13 | 2013-10-31 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
| EP2360155A4 (en) * | 2008-10-22 | 2012-06-20 | Shionogi & Co | 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT |
| CN102834384A (zh) | 2009-12-11 | 2012-12-19 | 盐野义制药株式会社 | *嗪衍生物 |
| US9018219B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-04-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Fused aminodihydropyrimidine derivative |
| WO2012057248A1 (ja) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | 塩野義製薬株式会社 | ナフチリジン誘導体 |
| EP2703399A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-10-15 | Shionogi & Co | OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
| WO2014065434A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity |
| EP3440508B1 (en) | 2016-04-12 | 2021-01-27 | E- Vision Smart Optics, Inc. | Electro-active lenses with raised resistive bridges |
| US10599006B2 (en) | 2016-04-12 | 2020-03-24 | E-Vision Smart Optics, Inc. | Electro-active lenses with raised resistive bridges |
-
1989
- 1989-01-11 CA CA000587927A patent/CA1332151C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 US US07/297,168 patent/US4906626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 ES ES89100901T patent/ES2063060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 EP EP89100901A patent/EP0326023B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 DE DE58908544T patent/DE58908544D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AT AT89100901T patent/ATE113207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-23 IL IL8903189A patent/IL89031A/en unknown
- 1989-01-23 ZA ZA89523A patent/ZA89523B/xx unknown
- 1989-01-25 HU HU89303A patent/HU203042B/hu unknown
- 1989-01-25 JP JP1014249A patent/JPH07116043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 IE IE27389A patent/IE65409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 KR KR1019890000867A patent/KR960016203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 DK DK036889A patent/DK171094B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 PH PH38119A patent/PH26030A/en unknown
- 1989-01-27 AU AU28836/89A patent/AU620584B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07116043B2 (ja) | 1995-12-13 |
| EP0326023A3 (en) | 1990-09-05 |
| IL89031A (en) | 1995-07-31 |
| JPH01224318A (ja) | 1989-09-07 |
| ATE113207T1 (de) | 1994-11-15 |
| EP0326023A2 (de) | 1989-08-02 |
| HUT50042A (en) | 1989-12-28 |
| IE890273L (en) | 1989-07-28 |
| AU2883689A (en) | 1989-08-03 |
| DE58908544D1 (de) | 1994-12-01 |
| CA1332151C (en) | 1994-09-27 |
| ZA89523B (en) | 1989-09-27 |
| AU620584B2 (en) | 1992-02-20 |
| IL89031A0 (en) | 1989-08-15 |
| DK36889D0 (da) | 1989-01-27 |
| EP0326023B1 (de) | 1994-10-26 |
| PH26030A (en) | 1992-01-29 |
| ES2063060T3 (es) | 1995-01-01 |
| IE65409B1 (en) | 1995-10-18 |
| DK36889A (da) | 1989-07-29 |
| KR960016203B1 (ko) | 1996-12-06 |
| DK171094B1 (da) | 1996-06-03 |
| KR890011589A (ko) | 1989-08-21 |
| US4906626A (en) | 1990-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203042B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for im proving cognitive functions containing p-chloro-n-(2-morpholino-ethyl)-benzamide | |
| RU2334514C1 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| KR0164435B1 (ko) | 비만증 치료용 약제학적 조성물 | |
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| AU2005231490B2 (en) | Methods of treatment using eszopiclone | |
| US10265304B2 (en) | Nootropic compositions for improving memory performance | |
| KR20210107621A (ko) | 파킨슨병 및 관련 장애의 치료를 위한 조성물 및 사용 | |
| WO2021030607A1 (en) | Pimavanserin for treating neurodegenerative diseases | |
| JPS62252726A (ja) | 抗痴呆剤 | |
| RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
| US20220323409A1 (en) | Modified release formulations and uses thereof | |
| US4719212A (en) | Therapeutic agent for memory disturbance | |
| RU2391095C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая холина альфосцерат и гопантеновую кислоту (или ее соль), для лечения недостаточности кровообращения мозга и эректильной дисфункции | |
| HU206623B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing imidazo-pyrrolo-benzodiazepine as antipsychotic active component | |
| IE903278A1 (en) | Use of dopamine-autoreceptor agonists in the treatment of¹drug dependency | |
| WO2004039408A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2023544224A (ja) | ヒト低コリン作動性障害の処置のための医薬の組合せ | |
| AU2011202540B2 (en) | Methods of treatment using eszopiclone | |
| WO1997000072A1 (fr) | Composition anti-inflammatoire/analgesique |