NO750733L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med terapeutisk effekt samt fysiologisk akseptable salter av nevnte forbindelser. Foreliggende nye forbindelser har fordelaktige serumlipidsenkende egenskaper i kombinasjon med meget liten grad' av sideeffekter. Oppfinnelsen angår videre

fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser samt en fremgangsmåte for behandling av visse lidelser hvor man tilfører en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.

■ Det synes helt klart at' en senkning av serumlipid-konsentrasjonen har en positiv .effekt på behandlingen av arteriesklerose og flere andre hjertekarlidelser. Man har lenge visst at nikotinsyre og derivater av denne syre som har god dilaterende effekt på de perifere blodkar, også har • utpreget evne til å senke nivået av serumlipider (cholesterol, fosfo-lipider og triglycerider, frie fettsyrer, etc., nedenfor betegnet '."FFA"). For imidlertid å få en viss effekt må man tilføre så store doser at sideeffekter meget lett opptrer. Forholdet•mellom plasma-konsentrasjonen av fri nikotinsyre og dens effekter er blant annet undersøkt av N. Svedmyr, L. Harthon og L. Lundholm (Clin. Pharm. Ther. 10, 559 (1969). Det er i denne undersøkelse vist at for å indusere flere av nikotinsyrens farmakologiske effekter, såsom en senkning av FFA, er det bare nødvendig med en plasma-konsentrasjon på ca. 1/2 mg fri nikotinsyre pr. ml. Høyere konsentrasjoner har vist seg ikke å gi sterkere effekt på de metabolistiske parametere som ble undersøkt. Slike høyere konsentrasjoner av fri nikotinsyre ga imidlertid en mer utpreget vasodilatering, og ga effekter såsom rødming, og dette vil i de fleste tilfeller måtte ansees å være en sideeffekt. Fri nikotinsyre har på grunn av sin raske metabolisme et' meget kort halvliv i blodstrømmen, og L. Harthon og Nils Svedmyr (IRCS) (73-7)

(8-13-2) gir nikotinsyre et halvliv på ca. 15 minutter. På grunn av 'sin raske metabolisme-hastighet må man tilføre høye doser av ren nikotinsyre for å opprettholde et visst nivå av fri nikotinsyre i plasma i et tilstrekkelig langt tidsrom.

Slike høye doser resulterer imidlertid i at man i begynnelsen får så høye nivåer av fri nikotinsyre i plasma at man. får sterke sideeffekter såsom en sterk rødming. Det er derfor rent klinisk ønskelig å få tilveiebragt nye nikotinsyrederiva-ter som i kroppen suksessivt frigjør nikotinsyre og at man får et lavt men vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasmaen.

Nikotinsyre har følgende strukturformel

Man har ifølge foreliggende oppfinnelse overraskende funnet at forbindelser med følgende generelle formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3_8 karbonatomer., fenyl, fenylalkyl og pyridylalkyl, og hvor alkylradikalet kan være rett eller grenet og ha fra 1-3 karbonatomer, eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av nevnte forbindelser, har slike egenskaper at forbindelsene i kroppen suksessivt vil frigjøre nikotinsyre slik at man får et lavt men.vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasma. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser således en vedvarende og utpreget senkende effekt på serumnivået av. lipider, og .da . spes i elt cholesterol.'

Denne kombinasjon av ønskelige farmasøytiske egenskaper, d.v.s. et lavt og vedvarende serumnivå av nikotinsyre og en utpreget serumlipidsenkende' effekt, gjør at foreliggende nye forbindelser er verdifulle terapeutiske midler med overlegne egenskaper sammenlignet med de tilsvarende egenskaper for nikotinsyre.

Illustrerende eksempler på radikalet R er følgende:

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på kjente måter, f. eks. ved a) at man reagerer forbindelsen med formelen med to ekvivalenter av forbindelsen med formelen b) at man reagerer forbindelsen med formelen med en ekvivalent av forbindelsen med formelen hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, og radikalet X er en karboksylgruppe eller et funksjonelt ekvivalent derivat av en slik gruppe, f.eks. et metallsalt,. et syrehalogenid, f.eks. syreklorid, en aktiv ester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid; eller c) at man for å fremstille forbindelser med formel I hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, 'fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, og hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer, reagerer forbindelsen med formelen med forbindelsen med formelen

hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra.1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer,og hvor Y er et halogenatom såsom Br eller Cl eller en funksjonell ekvivalent av et slikt halogenatom, f.eks. tosyl.

Forbindelser med formel I hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer,<p>g fenylalkylgrupper hvor alkylradikalet kan være rett eller grenet og ha fra 1-3 karbonatomer, er foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukne er følgende forbindelser:

Forbindelsen N-(a-fenyletyl)-dinikotinamid er den

foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser som kan brukes som utgangsforbindeiser

■ kan fremstilles på kjente måter.

De ovennevnte reaksjoner kan utføres på kjent måte i polare eller ikke-polare oppløsningsmidle.r. Reaksjonen utføres egnet i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller et tertiært amin, f.eks. trimetylamin og pyridin. Hvis man bruker pyridin som base, kan også denne virke som et oppløs-ningsmiddel for reaksjonen.

I klinisk praksis vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse normalt bli tilført oralt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive ingrediens enten i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, vanligvis sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff som kan være et faststoff, et semifaststoff eller et flytende fortynningsmiddel, eller en fordøybar kapsel, og slike preparater inngår også i foreliggende oppfinnelse. Vanligvis vil den aktive ingrediens utgjøre fra 0,1 til 99 vekt-% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20 % for preparater som skal brukes for injeksjon, og mellom 0/1 og 50 % for preparater som skal brukes for oral tilførsel.

For å fremstille farmasøytiske preparater i do.se-enheter som egner seg for oral tilførsel, så kan den aktive ingrediens blandes med et fast, pulveraktig bærestoff f.eks. laktose, saccharose, sorbitol, mannitol eller en stivelse såsom potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminaria-pulver eller citrus-skallpulver, et cellulosederivat eller gelatin, og kan innbefatte smøremidler såsom magnesium eller kalsiumstearat eller ep. karbovoks eller andre polyetylen-glykolvokser, og blandingen kan presses til tabletter eller sentra for dragerte tabletter. Hvis dragerte tabletter skal brukes, kan nevnte sentra belegges, f.eks. med konsentrerte sukkeroppløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talkum og/eller titandioksyd, eller alternativt med en lakk som lett lar seg oppløse i et flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blandinger av organiske■oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg, f.eks. for å skille mellom forskjel-lige innhold av aktive ingredienser. For fremstillingen av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive forbindelse blandes med en karbovoks. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med faste, pulverformede bærestoffer såsom laktose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin, og kan også innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre.

Ved å bruke flere lag av den aktive forbindelse skilt ved hjelp av langsomt-oppløsende belegg, kan man fremstille tabletter med langsom frigjøring av den aktive forbindelse. En annen måte for å- fremstille langsomt frigjørende tabletter er å oppdele dosen av den-aktive forbindelse i granulater med belegg av.forskjellig tykkelse, og presse granulatene til tabletter sammen med bærestoffet. Den aktive forbindelse kan' også inkorporeres i langsomt-oppløsende tabletter, f.eks. fremstilt av fett og voks forbindelser eller jevnt fordeles i en tablett av et uoppløselig stoff, f.eks. en fysiologisk inert plastforbindelse.

Brusende pulvere kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ikke-toksiske karbonater eller hydrogen-karbonater, f.eks. kalsiumkarbonat, kaliumkarbonat og kalium-hydrogenkarbonat, faste, ikke-toksiske syrer såsom tartarsyre og sitronsyre, foruten aromastoffer hvis dette er ønskelig.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder fra 0,1. - 20 vekt-$ av den aktive forbindelse, samt sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylen-glykol og eventuelt aroma, saccharin og/eller karboksymetylcellulose som et dispergeringsmiddel.

For parenteral anvendelse ved hjelp av injeksjons-preparater, kan.disse fremstilles ved hjelp av en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av de aktive syrer ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinns-vis og.ønskelig i en konsentrasjon på fra 0,5 - 10 %, eventuelt også et stabiliserende middel og/eller en buffer-forbindelse i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløs-, ningen kan fordelaktig føres inn i ampuller.

Som saltdannende midler kan man f.eks. bruke mineral-syrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller' organiske syrer såsom eddiksyre, melkesyre, sitronsyre og flere andre syrer som gir fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Tilførselen via oral vei vil normalt være en tilfør-selsform som brukes i klinisk praksis.

Den anvendté dose vil være avhengig av den enkelte pasients individuelle krav,' men man kan indikere at en passende dose vil være fra 0,5_5 g av den aktive forbindelse daglig, som en terapeutisk behandling for for høyt nivå av cholesterol hos mennesker. Nevnte dose er primært tenkt for oral tilførsel.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Foruten de fysiske og kjemiske data som'er gitt nedenfor, har man for alle sluttprodukter også oppnådd NMR- og IR-spektra. Disse spektra har vært i god overensstemmelse med den struktur som er angitt nedenfor.

Eksempel 1

Dinikotinamid ( forbindelse I hvor R er H)

- En oppløsning av nikotinsyreamid (24,4 g) i 400 ml monoglym (= 1,2-dirnetoksyetan) ble oppvarmet til koking under tilbakeløp og 12,4 g av en 50$'s dispersjon av natriumhydrid ble tilsatt i små mengder. Etter ytterligere 1,5 time ble 12,4 g av en 50$'s dispersjon av natriumhydrid igjen tilsatt. En oppløsning av 45,6 g nikotinsyreanhydrid i 1200 ml monoglym ble tilsatt dråpevis, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så hensatt i 16 timer ved romtemperatur. Det uoppløste salt ble frafiltrert og tilsatt i små mengder en isavkjølt oppløsning av konsentrert saltsyre (115 ml) i 1,75 1 absolutt etanol. Bunnfallet ble frafiltrert, disp.ergert i 600 ml isvann og nøytralisert med 2-N NaOH. Det uoppløste produkt ble frafiltrert og omkrystal.lisert fra metylenklorid og ga 26,3 g (58$) av et hvitt produkt. Sm.p.: 127,6 - 129,4°C.

.Analyse, beregnet 63,43 % C, 3,99 % H, 18,49 % N-

■Funnet: 63,88 % C, 4,18 % H, 18,37 % N.-

Eksempel 2

N-benzyl-dinikotihamid (forbindelse I hvor R er

En isavkjølt oppløsning av 10,7 g benzylamin i 100 ml pyridin ble tilsatt 19,1 g nikotinsyreklorid-hydroklorid i små mengder i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter ytterligere 19,1 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt. Røring ble fort-satt ved 50°C i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen rystet med 500 ml vann og pyridinoppløsningen ble fordampet. Det gjenværende residum ble omkrystallisert fra etanol og ga 23,0 g (73 %) av et hvitt produkt. Sm.p. 127,5 128°C.

Analyse, beregnet: 71,91 % C, 4,76 % H, 13,24 % N.

Funnet: 72,38 % C, 4,62 % H, 13,14 % N-.

Eksempel 3

N-(a-f enyletyl)-dinikotinamid (forbindelse I hvor. R er

En dispersjon av N-(a-fenyletyl)-nikotinamid (56,5 g) i 55 g trietylamin og 1500 ml tørr toluen ble avkjølt til 0°C og 44,5 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 døgn. Etter avkjøling ble det utfelte trietylamin^hydroklorid frafiltrert og pyridinoppløsningén ble fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, og ga 67,0 g (8l %) av produk-tet. Sm.p.: 128,8 - 129,2°C.

Analyse, beregnet: 72,49 % C, 5,17 % H, 12,68 % N.

Funnet: 72,95 % C, 5,32 % H, 12,77 % N.

De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:

N-(3-picolyl )-dinikotivnamid (forbindelse I hvor R er

Utbytte: 56 %

Sm.p. :. 120,0 - 121,5°C

Middel for omkrystallisering: etanol Analyse; beregnet: 67,91 % C, 4,43 % H, 17,60 % N

Funnet: 67, 54 % C, 4,28 % H, 17,51 % -N.

N-fenyldinikotinamid (forbindelse I hvor R er

Utbytte: 44 %

'Sm.p. : 110-111°C

Middel for omkrystallisering: etanol

Analyse, beregnet': 71,27 % C, 4,32'$ H, 13,85 % N

Funnet: 71,59 % C, 4,48 % H, 13,91 % N.

Eksempel 4 N-isopropyl-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er -CH^CH^^ )

32,6 g N-isopropy1-nikotinamid ble oppløst i 250 ml pyr"idin hvoretter 44,0 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på 60°C i 24 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i en vakuumfordam-per. Det oljeaktige residum ble' helt over i 250 ml vann.

Den vandige fase ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med 2 x '250 ml kloroform. Klordformoppløsningen ble tørket med magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble renset med aktivt karbon og omkrystallisert fra metyleter: ligroin (3:1) og ga 3^3 g

(65 %) av et fargeløst produkt.

Sm.p.: 7130 - 72,0°C.

Analyse, beregnet: 66,90 % C, 5,6l % H, 15,60 % N.

Funnet: 67 ,23 % C,.5.,74 % H, 15,45 % N.

På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt: N-n-propyl-dinikotinamid. (forbindelse I hvor R er -CH^CH^CH-^.)

Utbytte: 64 %

Sm.p.: 77,0 - 78,0°C

Middel for omkrystallisering, aceton:vann (1:3)

Analyse, beregnet: 66,90$ C, 5,6l % H, 15,60 % N

Funnet: 67,42 % C, 5,78 %'H, 15-49 % N.

N-mety1-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er - CE^)

Utbytte: 68 %

Sm.p,■118,0 - 119,0°C

Middel for omkrystallisering: etanol

Analyse, beregnet: 64,72 % C, 4,60 % H, 17,42 % N Funnet: 64,78 % C, 4,47 % H, 17,55 % N.

N-cykloheksyl-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er

CH2"" CH-2

CH2-CH2<CH>2<,>)

Utbytte: 63 %

Sm.p. : 104,0 - 105,0°C

Middel for omkrystallisering: etanol

Analyse, beregnet: 69,88 $'C, 6,19 % H, 13,58 % N

Funnet: 70,13 $ C, 6,06 $ H, 13,69 % N.

N-n-heksy1-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er -(CH2)^-CH^)

Utbytte: 58 n^° = 1.5525

Sm.p.: (som hydroklorid) 157,0 - 159,0°C

Analyse, beregnet: 69,42 % C, 6,79 % H, 13,50 % N •

Funnet: 69,85 % C, 6,92 % H, 13,38 % N.

Eksempe,! 5- Fremstilling av myke gelatinkapsler

500 g N-benzy1-dinikotinamid ble blandet med 500 g maisolje hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 500 mg av blandingen, (d.v.s. 250 mg aktiv forbindelse).

Eksempel. 6. Fremstilling av myke gelatinkapsler

500 g N-(a-fenyletyl)-dinikotinamid ble blandet med 750 g jordnøttolje, hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 500 mg av blandingen (d.v.s. 200 mg aktiv forbindelse).

Eksempel 7. Fremstilling av tabletter

5kg N-metyl-dinikotinamid ble blandet med 2 kg siliciumdioksyd av varemerket "Aer.osil", hvoretter man tilsatte 4,5 kg potetstivelse og 5 kg. laktose og hele blandingen ble så fuktet med en stivelsespasta fremstilt av 0,5 kg potetstivelse og destillert vann, og blandingen ble deretter granu-lert gjennom en sil. Granulatene ble tørket og siktet, hvoretter man tilsatte, 0,2 kg magnesiumstearat. Til slutt ble blandingen presset til tabletter som hver veide 688 mg. Eksempel 8. Fremstilling av en emulsjon-.

100 g N-benzy1-dinikotinamid ble blandet med 2500 g jordnøttolje. Den fremstilte blanding ble tilsatt 90 g gummi arabicum-, aroma og farge (q.s.) og ved tilsetning av 2500 g vann fikk man en emulsjon.

Eksempel 9- Fremstilling av brusende tabletter.

100 g N-(a-fenyletyl)-dinikotinamidj140 g pulverisert sitronsyre, 100 g pulverisert natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magnesiumstearat og aroma (q.s.) ble blandet, og blandingen ble presset i tabletter som hver inneholdt 200 mg aktiv forbindelse.

Eksempel 10. Fremstilling av langsomt frigjørende tablett.

200 g N-metyl-dinikotinamid ble smeltet sammen med

50 g stearinsyre og 50 g carnauba-voks. Den oppnådde blanding ble avkjølt og malt til en partikkelstørrelse på maksimalt 1 mm. Den fremstilte masse ble blandet med 5 g magnesiumstearat og presset til tabletter som hver veide 610 mg. Hver

tablett inneholder således 400 mg aktiv forbindelse.

Farmakologiske undersøkelser

De farmakologiske effekter av forbindelsene ble undersøkt ved hjelp av følgende prøvemetoder':

Reduksjon_av_glasma;cholesterol

Hunrotter med en kroppsvekt fra l60 - 190 g ble sultet i 2 1/2 døgn, og dette gir en svak cholesterolemi. Under denne tiden var dyrene 5 ganger ved hjelp av en sonde tilført prøveforbindelsene som besto av en suspensjon av de forbindelser som skulle prøves i en 1% vandig oppløsning av natriumsaltet av karboksymetylcellulose (CMC-Na). En kontrollgruppe rotter fikk den tilsvarende behandling hvor man kun brukte CMC-Na. To timer etter den avsluttende tilfør-sel ble plasma oppsamlet for analyse av totalt innhold av

cholesterol. Den mengde av prøveforbindelsen som var tilført var 100 mg/kg kroppsvekt ved hver tilførsel. 10 rotter ble prøvet i. hver gruppe. Som referansestoff brukte man nikotinsyre.

Resultatene er gitt i tabell 1.

Ovennevnte tabell angir klart at de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har en utpreget cholesterol-, senkende evne. Konsentras i2n_§Y_niiS2tiD§Y.£§£ 2E5ind^l^er<_>i<_>p<_>lasma.

Sultne hunder ble tilført prøveforbindelsene oralt suspendert i 1% karboksymetylcellulose (CMC-Na). Før og 1/2 til 6 timer etter tilførselen av forbindelsen ble plasma oppsamlet. Disse prøver av plasma ble analysert med hensyn til fri nikotinsyre og totalt innhold av nikotinsyre (ifølge L.A. Carlson, Clin. Chim. Acta 13, 3^9 (1966). Forandringer

i denne parameter under tidsperioden fra 1/2 til 6 timer ble beregnet ved å subtrahere analyseverdiene på tidspunktet 0. Grupper på 4 - 5'hunde-ble undersøkt for hver forbindelse, og. midlere verdier ble beregnet. Resultatene fra tabell 2 viser maksimale nivåer av nikotinsyre og varigheten av svakt for-høyede konsentrasjoner av nikotinsyre er indikert.

Tabell 2 understøtter det som er. nevnt ovenfor, at man må ha meget høye nivåer av fri nikotinsyre i plasma hvis man skal oppnå en forønsket langvarig kons.entras j on ved en tilførsel av ren nikotinsyre. På den annen side viser det seg at diamider ifølge foreliggende oppfinnelse såsom forbindelsen hvor R er benzyl, har bedre egenskaper enn den tidligere kjente referanseforbindelse. Med forbindelsen ifølge foreliggende, oppfinnelse hvor R er benzyl, får man et lavt og vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasma og en varig senk-

ning av FFA.

Claims (13)

1. Nye forbindelser med terapeutisk aktivitet,karakterisert vedden følgende generelle formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3~8 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra-1-3 karbonatomer, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

2. Forbindelser ifølge krav 1, samt fysiologisk akseptable syreaddis j.onssalter av disse,karakterisert vedat R er valgt fra gruppen bestående av rette og. grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer samt fenylalkylgrupper hvor alkylradikalet ér rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer.

3. Forbindelse ifølge krav 1,.karakter i-s e r f ved formelen

samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen

samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forb indelse.

5. ' Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen

samt fysiologisk akseptable- syreaddisjonssalter av denne forbindelse.

6.. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med følgende generelle formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl og pyridylalkyl, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer,karakterisert vedat a) en forbindelse med formelen;

reageres med en forbindelse med følgende generelle formel:

hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor X er en karboksylgruppe eller et funksjonelt ekvivalent derivat av en slik gruppe; . b) .reagerer forbindelsen med formelen

med forbindelsen med formelen

hvor R og X har samme betydning som angitt under a) ovenfor, c) for å fremstille forbindelser med formel I hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, -fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer, reagerer forbindelsen med formelen

med forbindelsen med formelen

hvor Y er halogen eller et funksjonelt ekvivalent av et slikt ■halogenatom, og R<1>er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3_8 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl og pyri-dy lalkyl, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og inneholder fra 1-3 karbonatomer; hvoretter de fremstilte forbindelser omdannes til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat man fremstiller en forbindelse ifølge ethvert av kravene 3 - 5«

8. Farmasøytisk preparat, .karakterisertv e d -å inneholde som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 - 5j sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedå inneholde som aktiv ingrediens forbindelsen med formelen

eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedå inneholde som aktiv ingrediens forbindelsen med formelen

eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedå inneholde som aktiv ingrediens en forbindelse med formelen

12'. Fremgangsmåte for å senke serumlipidkonsentrasj onen hos pattedyr, såsom mennesker,karakterisertved at man tilfører en pasient som trenger en slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en . forbindelse ifølge ethvert av kravene ,1-5-

13. Fremgangsmåte for å senke serumkonsentrasjonen av cholesterol hos pattedyr, karakter! sert ved at man tilfører en vert eller en pasient som trenger en slik behandling, en terapeutisk effektiv mengde av en'forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5»