NO750733L

NO750733L -

Info

Publication number: NO750733L
Application number: NO750733A
Authority: NO
Inventors: K G Claeson; S I Gustavsson; H G Oresten; L-I Wickstroem; R L Brattsand
Original assignee: Astra Bofors Nobelpharma Ab
Priority date: 1974-03-06
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1975-09-09
Also published as: DE2506908A1; SE378815B; FR2262987A1; NL7502688A; JPS50117777A; SE7402962L; LU71983A1; DK88575A; BE826349A; FI750512A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med terapeutisk effekt samt fysiologisk akseptable salter av nevnte forbindelser. Foreliggende nye forbindelser har fordelaktige serumlipidsenkende egenskaper i kombinasjon med meget liten grad' av sideeffekter. Oppfinnelsen angår videre The present invention relates to new compounds with a therapeutic effect as well as physiologically acceptable salts of said compounds. The present new compounds have beneficial serum lipid-lowering properties in combination with a very small degree of side effects. The invention further relates to

fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser samt en fremgangsmåte for behandling av visse lidelser hvor man tilfører en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. methods for their preparation, pharmaceutical preparations containing said compounds as well as a method for the treatment of certain disorders where a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention is added together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

■ Det synes helt klart at' en senkning av serumlipid-konsentrasjonen har en positiv .effekt på behandlingen av arteriesklerose og flere andre hjertekarlidelser. Man har lenge visst at nikotinsyre og derivater av denne syre som har god dilaterende effekt på de perifere blodkar, også har • utpreget evne til å senke nivået av serumlipider (cholesterol, fosfo-lipider og triglycerider, frie fettsyrer, etc., nedenfor betegnet '."FFA"). For imidlertid å få en viss effekt må man tilføre så store doser at sideeffekter meget lett opptrer. Forholdet•mellom plasma-konsentrasjonen av fri nikotinsyre og dens effekter er blant annet undersøkt av N. Svedmyr, L. Harthon og L. Lundholm (Clin. Pharm. Ther. 10, 559 (1969). Det er i denne undersøkelse vist at for å indusere flere av nikotinsyrens farmakologiske effekter, såsom en senkning av FFA, er det bare nødvendig med en plasma-konsentrasjon på ca. 1/2 mg fri nikotinsyre pr. ml. Høyere konsentrasjoner har vist seg ikke å gi sterkere effekt på de metabolistiske parametere som ble undersøkt. Slike høyere konsentrasjoner av fri nikotinsyre ga imidlertid en mer utpreget vasodilatering, og ga effekter såsom rødming, og dette vil i de fleste tilfeller måtte ansees å være en sideeffekt. Fri nikotinsyre har på grunn av sin raske metabolisme et' meget kort halvliv i blodstrømmen, og L. Harthon og Nils Svedmyr (IRCS) (73-7) ■ It seems quite clear that a lowering of the serum lipid concentration has a positive effect on the treatment of arteriosclerosis and several other cardiovascular disorders. It has long been known that nicotinic acid and derivatives of this acid, which have a good dilating effect on the peripheral blood vessels, also have • a distinct ability to lower the level of serum lipids (cholesterol, phospholipids and triglycerides, free fatty acids, etc., below denoted ' ."FFA"). However, in order to have a certain effect, one must add such large doses that side effects occur very easily. The relationship between the plasma concentration of free nicotinic acid and its effects has been investigated by, among others, N. Svedmyr, L. Harthon and L. Lundholm (Clin. Pharm. Ther. 10, 559 (1969). In this investigation it is shown that for to induce several of nicotinic acid's pharmacological effects, such as a lowering of FFA, a plasma concentration of about 1/2 mg of free nicotinic acid per ml is only necessary. Higher concentrations have not been shown to produce a stronger effect on the metabolic parameters which was investigated. However, such higher concentrations of free nicotinic acid produced a more pronounced vasodilation, and produced effects such as flushing, and this would in most cases have to be considered a side effect. Due to its rapid metabolism, free nicotinic acid has a very short half-life in the bloodstream, and L. Harthon and Nils Svedmyr (IRCS) (73-7)

(8-13-2) gir nikotinsyre et halvliv på ca. 15 minutter. På grunn av 'sin raske metabolisme-hastighet må man tilføre høye doser av ren nikotinsyre for å opprettholde et visst nivå av fri nikotinsyre i plasma i et tilstrekkelig langt tidsrom. (8-13-2) gives nicotinic acid a half-life of approx. 15 minutes. Because of its rapid metabolic rate, high doses of pure nicotinic acid must be administered to maintain a certain level of free nicotinic acid in plasma for a sufficiently long period of time.

Slike høye doser resulterer imidlertid i at man i begynnelsen får så høye nivåer av fri nikotinsyre i plasma at man. får sterke sideeffekter såsom en sterk rødming. Det er derfor rent klinisk ønskelig å få tilveiebragt nye nikotinsyrederiva-ter som i kroppen suksessivt frigjør nikotinsyre og at man får et lavt men vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasmaen. Such high doses, however, result in initially getting such high levels of free nicotinic acid in the plasma that get strong side effects such as strong flushing. It is therefore clinically desirable to obtain new nicotinic acid derivatives that successively release nicotinic acid in the body and that one obtains a low but persistent level of free nicotinic acid in the plasma.

Nikotinsyre har følgende strukturformel Nicotinic acid has the following structural formula

Man har ifølge foreliggende oppfinnelse overraskende funnet at forbindelser med følgende generelle formel: According to the present invention, it has surprisingly been found that compounds with the following general formula:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3_8 karbonatomer., fenyl, fenylalkyl og pyridylalkyl, og hvor alkylradikalet kan være rett eller grenet og ha fra 1-3 karbonatomer, eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av nevnte forbindelser, har slike egenskaper at forbindelsene i kroppen suksessivt vil frigjøre nikotinsyre slik at man får et lavt men.vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasma. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser således en vedvarende og utpreget senkende effekt på serumnivået av. lipider, og .da . spes i elt cholesterol.' where R is selected from the group consisting of hydrogen, straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl, and where the alkyl radical can be straight or branched and have from 1-3 carbon atoms, or physiologically acceptable acid addition salts of said compounds, have such properties that the compounds in the body will successively release nicotinic acid so that you get a low but persistent level of free nicotinic acid in plasma. Compounds according to the present invention thus show a persistent and distinctly lowering effect on the serum level of lipids, and .then . spes in kneaded cholesterol.'

Denne kombinasjon av ønskelige farmasøytiske egenskaper, d.v.s. et lavt og vedvarende serumnivå av nikotinsyre og en utpreget serumlipidsenkende' effekt, gjør at foreliggende nye forbindelser er verdifulle terapeutiske midler med overlegne egenskaper sammenlignet med de tilsvarende egenskaper for nikotinsyre. This combination of desirable pharmaceutical properties, i.e. a low and sustained serum level of nicotinic acid and a pronounced serum lipid-lowering effect, means that the present new compounds are valuable therapeutic agents with superior properties compared to the corresponding properties for nicotinic acid.

Illustrerende eksempler på radikalet R er følgende: Illustrative examples of the radical R are the following:

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på kjente måter, f. eks. ved a) at man reagerer forbindelsen med formelen med to ekvivalenter av forbindelsen med formelen b) at man reagerer forbindelsen med formelen med en ekvivalent av forbindelsen med formelen hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, og radikalet X er en karboksylgruppe eller et funksjonelt ekvivalent derivat av en slik gruppe, f.eks. et metallsalt,. et syrehalogenid, f.eks. syreklorid, en aktiv ester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid; eller c) at man for å fremstille forbindelser med formel I hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, 'fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, og hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer, reagerer forbindelsen med formelen med forbindelsen med formelen The new compounds according to the present invention can be prepared in known ways, e.g. by a) reacting the compound with the formula with two equivalents of the compound with the formula b) reacting the compound with the formula with one equivalent of the compound with the formula where R has the same meaning as stated above, and the radical X is a carboxyl group or a functional equivalent derivative of such a group, e.g. a metal salt,. an acid halide, e.g. acid chloride, an active ester, an acid anhydride or a mixed anhydride; or c) that in order to prepare compounds of formula I where R is selected from the group consisting of straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, 'phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl1, and where the alkyl radical is straight or branched and has from 1-3 carbon atoms, the compound with the formula reacts with the compound with the formula

hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra.1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl og pyridylalky1, hvor alkylradikalet er rett eller grenet og har fra 1-3 karbonatomer,og hvor Y er et halogenatom såsom Br eller Cl eller en funksjonell ekvivalent av et slikt halogenatom, f.eks. tosyl. where R is selected from the group consisting of straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl1, where the alkyl radical is straight or branched and has from 1-3 carbon atoms, and where Y is a halogen atom such as Br or Cl or a functional equivalent of such a halogen atom, e.g. tocyl.

Forbindelser med formel I hvor R er valgt fra gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer,<p>g fenylalkylgrupper hvor alkylradikalet kan være rett eller grenet og ha fra 1-3 karbonatomer, er foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukne er følgende forbindelser: Compounds of formula I where R is selected from the group consisting of straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms,<p>g phenylalkyl groups where the alkyl radical can be straight or branched and have from 1-3 carbon atoms, are preferred groups of compounds according to the present invention. Particularly preferred are the following compounds:

Forbindelsen N-(a-fenyletyl)-dinikotinamid er den The compound N-(α-phenylethyl)-dinicotinamide is that

foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. preferred compound according to the present invention.

Forbindelser som kan brukes som utgangsforbindeiser Connections that can be used as output connectors

■ kan fremstilles på kjente måter. ■ can be produced in known ways.

De ovennevnte reaksjoner kan utføres på kjent måte i polare eller ikke-polare oppløsningsmidle.r. Reaksjonen utføres egnet i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller et tertiært amin, f.eks. trimetylamin og pyridin. Hvis man bruker pyridin som base, kan også denne virke som et oppløs-ningsmiddel for reaksjonen. The above-mentioned reactions can be carried out in a known manner in polar or non-polar solvents. The reaction is conveniently carried out in the presence of a base such as sodium hydride or a tertiary amine, e.g. trimethylamine and pyridine. If pyridine is used as a base, this can also act as a solvent for the reaction.

I klinisk praksis vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse normalt bli tilført oralt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive ingrediens enten i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, vanligvis sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff som kan være et faststoff, et semifaststoff eller et flytende fortynningsmiddel, eller en fordøybar kapsel, og slike preparater inngår også i foreliggende oppfinnelse. Vanligvis vil den aktive ingrediens utgjøre fra 0,1 til 99 vekt-% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20 % for preparater som skal brukes for injeksjon, og mellom 0/1 og 50 % for preparater som skal brukes for oral tilførsel. In clinical practice, compounds according to the present invention will normally be administered orally or by injection in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either in the form of the original compound or optionally in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof, usually together with a pharmaceutically acceptable carrier which can be a solid, a semi-solid or a liquid diluent, or a digestible capsule, and such preparations are also included in the present invention. Usually the active ingredient will make up from 0.1 to 99% by weight of the preparation, e.g. between 0.5 and 20% for preparations to be used for injection, and between 0/1 and 50% for preparations to be used for oral administration.

For å fremstille farmasøytiske preparater i do.se-enheter som egner seg for oral tilførsel, så kan den aktive ingrediens blandes med et fast, pulveraktig bærestoff f.eks. laktose, saccharose, sorbitol, mannitol eller en stivelse såsom potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminaria-pulver eller citrus-skallpulver, et cellulosederivat eller gelatin, og kan innbefatte smøremidler såsom magnesium eller kalsiumstearat eller ep. karbovoks eller andre polyetylen-glykolvokser, og blandingen kan presses til tabletter eller sentra for dragerte tabletter. Hvis dragerte tabletter skal brukes, kan nevnte sentra belegges, f.eks. med konsentrerte sukkeroppløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talkum og/eller titandioksyd, eller alternativt med en lakk som lett lar seg oppløse i et flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blandinger av organiske■oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg, f.eks. for å skille mellom forskjel-lige innhold av aktive ingredienser. For fremstillingen av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive forbindelse blandes med en karbovoks. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med faste, pulverformede bærestoffer såsom laktose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin, og kan også innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre. In order to produce pharmaceutical preparations in dosage units suitable for oral administration, the active ingredient can be mixed with a solid, powdery carrier, e.g. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol or a starch such as potato starch, corn starch, amylopectin, laminaria powder or citrus peel powder, a cellulose derivative or gelatin, and may include lubricants such as magnesium or calcium stearate or ep. carbowax or other polyethylene glycol waxes, and the mixture can be pressed into tablets or centers for coated tablets. If coated tablets are to be used, said centers can be coated, e.g. with concentrated sugar solutions which may contain gum arabic, talc and/or titanium dioxide, or alternatively with a varnish which can be easily dissolved in a volatile organic solvent or mixtures of organic solvents. Dyes can be added to these coatings, e.g. to distinguish between different contents of active ingredients. For the production of soft gelatin capsules (bead-shaped closed capsules) consisting of gelatin and e.g. glycerol or similar closed capsules, the active compound can be mixed with a carbowax. Hard gelatin capsules may contain granules of the active compound together with solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin, and may also include magnesium stearate or stearic acid.

Ved å bruke flere lag av den aktive forbindelse skilt ved hjelp av langsomt-oppløsende belegg, kan man fremstille tabletter med langsom frigjøring av den aktive forbindelse. En annen måte for å- fremstille langsomt frigjørende tabletter er å oppdele dosen av den-aktive forbindelse i granulater med belegg av.forskjellig tykkelse, og presse granulatene til tabletter sammen med bærestoffet. Den aktive forbindelse kan' også inkorporeres i langsomt-oppløsende tabletter, f.eks. fremstilt av fett og voks forbindelser eller jevnt fordeles i en tablett av et uoppløselig stoff, f.eks. en fysiologisk inert plastforbindelse. By using several layers of the active compound separated by slow-dissolving coatings, tablets with slow release of the active compound can be prepared. Another way of producing slow-release tablets is to divide the dose of the active compound into granules with a coating of different thickness, and press the granules into tablets together with the carrier. The active compound can also be incorporated into slow-dissolving tablets, e.g. made from fat and wax compounds or evenly distributed in a tablet of an insoluble substance, e.g. a physiologically inert plastic compound.

Brusende pulvere kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ikke-toksiske karbonater eller hydrogen-karbonater, f.eks. kalsiumkarbonat, kaliumkarbonat og kalium-hydrogenkarbonat, faste, ikke-toksiske syrer såsom tartarsyre og sitronsyre, foruten aromastoffer hvis dette er ønskelig. Effervescent powders can be prepared by mixing the active ingredient with non-toxic carbonates or hydrogen carbonates, e.g. calcium carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate, solid, non-toxic acids such as tartaric acid and citric acid, besides flavorings if desired.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder fra 0,1. - 20 vekt-$ av den aktive forbindelse, samt sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylen-glykol og eventuelt aroma, saccharin og/eller karboksymetylcellulose som et dispergeringsmiddel. Liquid preparations for oral use can be in the form of syrups or suspensions, e.g. solutions containing from 0.1. - 20% by weight of the active compound, as well as sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and possibly aroma, saccharin and/or carboxymethyl cellulose as a dispersant.

For parenteral anvendelse ved hjelp av injeksjons-preparater, kan.disse fremstilles ved hjelp av en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av de aktive syrer ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinns-vis og.ønskelig i en konsentrasjon på fra 0,5 - 10 %, eventuelt også et stabiliserende middel og/eller en buffer-forbindelse i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløs-, ningen kan fordelaktig føres inn i ampuller. For parenteral use by means of injection preparations, these can be prepared by means of an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active acids according to the present invention, preferably and desirably in a concentration of from 0.5 - 10 %, optionally also a stabilizing agent and/or a buffer compound in aqueous solution. Dosage units of the solution can advantageously be introduced into ampoules.

Som saltdannende midler kan man f.eks. bruke mineral-syrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller' organiske syrer såsom eddiksyre, melkesyre, sitronsyre og flere andre syrer som gir fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. As salt-forming agents, you can e.g. use mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, lactic acid, citric acid and several other acids which give physiologically acceptable acid addition salts.

Tilførselen via oral vei vil normalt være en tilfør-selsform som brukes i klinisk praksis. Delivery via the oral route will normally be a form of delivery that is used in clinical practice.

Den anvendté dose vil være avhengig av den enkelte pasients individuelle krav,' men man kan indikere at en passende dose vil være fra 0,5_5 g av den aktive forbindelse daglig, som en terapeutisk behandling for for høyt nivå av cholesterol hos mennesker. Nevnte dose er primært tenkt for oral tilførsel. The dose used will depend on the individual patient's individual requirements, but one can indicate that a suitable dose will be from 0.5-5 g of the active compound daily, as a therapeutic treatment for too high a level of cholesterol in humans. Said dose is primarily intended for oral administration.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Foruten de fysiske og kjemiske data som'er gitt nedenfor, har man for alle sluttprodukter også oppnådd NMR- og IR-spektra. Disse spektra har vært i god overensstemmelse med den struktur som er angitt nedenfor. In addition to the physical and chemical data given below, NMR and IR spectra have also been obtained for all end products. These spectra have been in good agreement with the structure indicated below.

Eksempel 1 Example 1

Dinikotinamid ( forbindelse I hvor R er H) Dinicotinamide (compound I where R is H)

- En oppløsning av nikotinsyreamid (24,4 g) i 400 ml monoglym (= 1,2-dirnetoksyetan) ble oppvarmet til koking under tilbakeløp og 12,4 g av en 50$'s dispersjon av natriumhydrid ble tilsatt i små mengder. Etter ytterligere 1,5 time ble 12,4 g av en 50$'s dispersjon av natriumhydrid igjen tilsatt. En oppløsning av 45,6 g nikotinsyreanhydrid i 1200 ml monoglym ble tilsatt dråpevis, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så hensatt i 16 timer ved romtemperatur. Det uoppløste salt ble frafiltrert og tilsatt i små mengder en isavkjølt oppløsning av konsentrert saltsyre (115 ml) i 1,75 1 absolutt etanol. Bunnfallet ble frafiltrert, disp.ergert i 600 ml isvann og nøytralisert med 2-N NaOH. Det uoppløste produkt ble frafiltrert og omkrystal.lisert fra metylenklorid og ga 26,3 g (58$) av et hvitt produkt. Sm.p.: 127,6 - 129,4°C. - A solution of nicotinic acid amide (24.4 g) in 400 ml of monoglyme (= 1,2-dirnetoxyethane) was heated to reflux and 12.4 g of a 50$ dispersion of sodium hydride was added in small amounts. After another 1.5 hours, 12.4 g of a 50% dispersion of sodium hydride was again added. A solution of 45.6 g of nicotinic anhydride in 1200 ml of monoglyme was added dropwise, after which the reaction mixture was refluxed for 3 hours and then allowed to stand for 16 hours at room temperature. The undissolved salt was filtered off and added in small amounts to an ice-cooled solution of concentrated hydrochloric acid (115 ml) in 1.75 L of absolute ethanol. The precipitate was filtered off, dispersed in 600 ml of ice water and neutralized with 2-N NaOH. The undissolved product was filtered off and recrystallized from methylene chloride to give 26.3 g (58$) of a white product. Melting point: 127.6 - 129.4°C.

.Analyse, beregnet 63,43 % C, 3,99 % H, 18,49 % N- .Analysis, calculated 63.43% C, 3.99% H, 18.49% N-

■Funnet: 63,88 % C, 4,18 % H, 18,37 % N.- ■Found: 63.88% C, 4.18% H, 18.37% N.-

Eksempel 2 Example 2

N-benzyl-dinikotihamid (forbindelse I hvor R er N-benzyl-dinicothyamide (compound I where R is

En isavkjølt oppløsning av 10,7 g benzylamin i 100 ml pyridin ble tilsatt 19,1 g nikotinsyreklorid-hydroklorid i små mengder i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter ytterligere 19,1 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt. Røring ble fort-satt ved 50°C i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen rystet med 500 ml vann og pyridinoppløsningen ble fordampet. Det gjenværende residum ble omkrystallisert fra etanol og ga 23,0 g (73 %) av et hvitt produkt. Sm.p. 127,5 128°C. An ice-cooled solution of 10.7 g of benzylamine in 100 ml of pyridine was added 19.1 g of nicotinic acid chloride hydrochloride in small amounts over the course of 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, after which a further 19.1 g of nicotinic acid chloride hydrochloride was added. Stirring was continued at 50°C for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was shaken with 500 ml of water and the pyridine solution was evaporated. The remaining residue was recrystallized from ethanol to give 23.0 g (73%) of a white product. Sm.p. 127.5 128°C.

Analyse, beregnet: 71,91 % C, 4,76 % H, 13,24 % N. Assay, calcd: 71.91% C, 4.76% H, 13.24% N.

Funnet: 72,38 % C, 4,62 % H, 13,14 % N-. Found: 72.38% C, 4.62% H, 13.14% N-.

Eksempel 3 Example 3

N-(a-f enyletyl)-dinikotinamid (forbindelse I hvor. R er N-(α-phenylethyl)-dinicotinamide (compound I where. R is

En dispersjon av N-(a-fenyletyl)-nikotinamid (56,5 g) i 55 g trietylamin og 1500 ml tørr toluen ble avkjølt til 0°C og 44,5 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 døgn. Etter avkjøling ble det utfelte trietylamin^hydroklorid frafiltrert og pyridinoppløsningén ble fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, og ga 67,0 g (8l %) av produk-tet. Sm.p.: 128,8 - 129,2°C. A dispersion of N-(α-phenylethyl)-nicotinamide (56.5 g) in 55 g of triethylamine and 1500 ml of dry toluene was cooled to 0°C and 44.5 g of nicotinic acid chloride hydrochloride was added at once. The reaction mixture was boiled under reflux for 4 days. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off and the pyridine solution was evaporated. The residue was recrystallized from ethanol, yielding 67.0 g (8l%) of the product. Melting point: 128.8 - 129.2°C.

Analyse, beregnet: 72,49 % C, 5,17 % H, 12,68 % N. Assay, calcd: 72.49% C, 5.17% H, 12.68% N.

Funnet: 72,95 % C, 5,32 % H, 12,77 % N. Found: 72.95% C, 5.32% H, 12.77% N.

De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: The following compounds were prepared analogously:

N-(3-picolyl )-dinikotivnamid (forbindelse I hvor R er N-(3-picolyl)-dinicotivnamide (compound I where R is

Utbytte: 56 % Yield: 56%

Sm.p. :. 120,0 - 121,5°C Sm.p. :. 120.0 - 121.5°C

Middel for omkrystallisering: etanol Analyse; beregnet: 67,91 % C, 4,43 % H, 17,60 % N Agent for recrystallization: ethanol Analysis; calculated: 67.91% C, 4.43% H, 17.60% N

Funnet: 67, 54 % C, 4,28 % H, 17,51 % -N. Found: 67.54% C, 4.28% H, 17.51% -N.

N-fenyldinikotinamid (forbindelse I hvor R er N-phenyldinicotinamide (compound I where R is

Utbytte: 44 % Yield: 44%

'Sm.p. : 110-111°C 'Sm.p. : 110-111°C

Middel for omkrystallisering: etanol Agent for recrystallization: ethanol

Analyse, beregnet': 71,27 % C, 4,32'$ H, 13,85 % N Assay, calcd': 71.27% C, 4.32'$ H, 13.85% N

Funnet: 71,59 % C, 4,48 % H, 13,91 % N. Found: 71.59% C, 4.48% H, 13.91% N.

Eksempel 4 N-isopropyl-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er -CH^CH^^ ) Example 4 N-isopropyl dinicotinamide (compound I where R is -CH^CH^^ )

32,6 g N-isopropy1-nikotinamid ble oppløst i 250 ml pyr"idin hvoretter 44,0 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på 60°C i 24 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i en vakuumfordam-per. Det oljeaktige residum ble' helt over i 250 ml vann. 32.6 g of N-isopropyl-nicotinamide was dissolved in 250 ml of pyridine after which 44.0 g of nicotinic acid chloride hydrochloride was added. The reaction mixture was kept at 60°C for 24 hours, after which the solvent was evaporated in a vacuum evaporator. oily residue was poured into 250 ml of water.

Den vandige fase ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med 2 x '250 ml kloroform. Klordformoppløsningen ble tørket med magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble renset med aktivt karbon og omkrystallisert fra metyleter: ligroin (3:1) og ga 3^3 g The aqueous phase was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with 2 x 250 ml of chloroform. The chloroform solution was dried with magnesium sulfate, after which the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified with activated carbon and recrystallized from methyl ether: naphtha (3:1) to give 3^3 g

(65 %) av et fargeløst produkt. (65%) of a colorless product.

Sm.p.: 7130 - 72,0°C. Melting point: 7130 - 72.0°C.

Analyse, beregnet: 66,90 % C, 5,6l % H, 15,60 % N. Assay, calcd: 66.90% C, 5.6l% H, 15.60% N.

Funnet: 67 ,23 % C,.5.,74 % H, 15,45 % N. Found: 67 .23% C,.5..74% H, 15.45% N.

På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt: N-n-propyl-dinikotinamid. (forbindelse I hvor R er -CH^CH^CH-^.) In the same way the following compound was prepared: N-n-propyl dinicotinamide. (compound I where R is -CH^CH^CH-^.)

Utbytte: 64 % Yield: 64%

Sm.p.: 77,0 - 78,0°C Melting point: 77.0 - 78.0°C

Middel for omkrystallisering, aceton:vann (1:3) Agent for recrystallization, acetone:water (1:3)

Analyse, beregnet: 66,90$ C, 5,6l % H, 15,60 % N Assay, Calcd: 66.90$ C, 5.6l% H, 15.60% N

Funnet: 67,42 % C, 5,78 %'H, 15-49 % N. Found: 67.42% C, 5.78%'H, 15-49% N.

N-mety1-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er - CE^) N-methyl-dinicotinamide (compound I where R is - CE^)

Utbytte: 68 % Yield: 68%

Sm.p,■118,0 - 119,0°C mp,■118.0 - 119.0°C

Middel for omkrystallisering: etanol Agent for recrystallization: ethanol

Analyse, beregnet: 64,72 % C, 4,60 % H, 17,42 % N Funnet: 64,78 % C, 4,47 % H, 17,55 % N. Analysis, Calcd: 64.72% C, 4.60% H, 17.42% N Found: 64.78% C, 4.47% H, 17.55% N.

N-cykloheksyl-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er N-cyclohexyl dinicotinamide (compound I where R is

CH2"" CH-2 CH2"" CH-2

CH2-CH2<CH>2<,>) CH2-CH2<CH>2<,>)

Utbytte: 63 % Yield: 63%

Sm.p. : 104,0 - 105,0°C Sm.p. : 104.0 - 105.0°C

Middel for omkrystallisering: etanol Agent for recrystallization: ethanol

Analyse, beregnet: 69,88 $'C, 6,19 % H, 13,58 % N Assay, Calcd: 69.88 $'C, 6.19% H, 13.58% N

Funnet: 70,13 $ C, 6,06 $ H, 13,69 % N. Found: $70.13 C, $6.06 H, 13.69% N.

N-n-heksy1-dinikotinamid (forbindelse I hvor R er -(CH2)^-CH^) N-n-hexy1-dinicotinamide (compound I where R is -(CH2)^-CH^)

Utbytte: 58 n^° = 1.5525 Yield: 58 n^° = 1.5525

Sm.p.: (som hydroklorid) 157,0 - 159,0°C M.p.: (as hydrochloride) 157.0 - 159.0°C

Analyse, beregnet: 69,42 % C, 6,79 % H, 13,50 % N • Analysis, calculated: 69.42% C, 6.79% H, 13.50% N •

Funnet: 69,85 % C, 6,92 % H, 13,38 % N. Found: 69.85% C, 6.92% H, 13.38% N.

Eksempe,! 5- Fremstilling av myke gelatinkapsler Example,! 5- Production of soft gelatin capsules

500 g N-benzy1-dinikotinamid ble blandet med 500 g maisolje hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 500 mg av blandingen, (d.v.s. 250 mg aktiv forbindelse). 500 g of N-benzyl dinicotinamide was mixed with 500 g of corn oil after which the mixture was filled into soft gelatin capsules, and each capsule contained 500 mg of the mixture, (i.e. 250 mg of active compound).

Eksempel. 6. Fremstilling av myke gelatinkapsler Example. 6. Production of soft gelatin capsules

500 g N-(a-fenyletyl)-dinikotinamid ble blandet med 750 g jordnøttolje, hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 500 mg av blandingen (d.v.s. 200 mg aktiv forbindelse). 500 g of N-(α-phenylethyl)-dinicotinamide was mixed with 750 g of peanut oil, after which the mixture was filled into soft gelatin capsules, each capsule containing 500 mg of the mixture (i.e. 200 mg of active compound).

Eksempel 7. Fremstilling av tabletter Example 7. Production of tablets

5kg N-metyl-dinikotinamid ble blandet med 2 kg siliciumdioksyd av varemerket "Aer.osil", hvoretter man tilsatte 4,5 kg potetstivelse og 5 kg. laktose og hele blandingen ble så fuktet med en stivelsespasta fremstilt av 0,5 kg potetstivelse og destillert vann, og blandingen ble deretter granu-lert gjennom en sil. Granulatene ble tørket og siktet, hvoretter man tilsatte, 0,2 kg magnesiumstearat. Til slutt ble blandingen presset til tabletter som hver veide 688 mg. Eksempel 8. Fremstilling av en emulsjon-. 5 kg of N-methyl dinicotinamide was mixed with 2 kg of silicon dioxide of the trade mark "Aer.osil", after which 4.5 kg of potato starch and 5 kg. lactose and the whole mixture was then moistened with a starch paste prepared from 0.5 kg of potato starch and distilled water, and the mixture was then granulated through a sieve. The granules were dried and sieved, after which 0.2 kg of magnesium stearate was added. Finally, the mixture was pressed into tablets each weighing 688 mg. Example 8. Preparation of an emulsion.

100 g N-benzy1-dinikotinamid ble blandet med 2500 g jordnøttolje. Den fremstilte blanding ble tilsatt 90 g gummi arabicum-, aroma og farge (q.s.) og ved tilsetning av 2500 g vann fikk man en emulsjon. 100 g of N-benzyl dinicotinamide was mixed with 2500 g of peanut oil. 90 g of gum arabic, aroma and color (q.s.) were added to the prepared mixture and an emulsion was obtained by adding 2500 g of water.

Eksempel 9- Fremstilling av brusende tabletter. Example 9- Production of effervescent tablets.

100 g N-(a-fenyletyl)-dinikotinamidj140 g pulverisert sitronsyre, 100 g pulverisert natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magnesiumstearat og aroma (q.s.) ble blandet, og blandingen ble presset i tabletter som hver inneholdt 200 mg aktiv forbindelse. 100 g of N-(α-phenylethyl)-dinicotinamide, 140 g of powdered citric acid, 100 g of powdered sodium bicarbonate, 3.5 g of magnesium stearate and aroma (q.s.) were mixed, and the mixture was pressed into tablets each containing 200 mg of active compound.

Eksempel 10. Fremstilling av langsomt frigjørende tablett. Example 10. Preparation of slow-release tablet.

200 g N-metyl-dinikotinamid ble smeltet sammen med 200 g of N-methyl dinicotinamide was fused with

50 g stearinsyre og 50 g carnauba-voks. Den oppnådde blanding ble avkjølt og malt til en partikkelstørrelse på maksimalt 1 mm. Den fremstilte masse ble blandet med 5 g magnesiumstearat og presset til tabletter som hver veide 610 mg. Hver 50 g stearic acid and 50 g carnauba wax. The mixture obtained was cooled and ground to a particle size of maximum 1 mm. The mass produced was mixed with 5 g of magnesium stearate and pressed into tablets each weighing 610 mg. Each

tablett inneholder således 400 mg aktiv forbindelse. tablet thus contains 400 mg of active compound.

Farmakologiske undersøkelser Pharmacological investigations

De farmakologiske effekter av forbindelsene ble undersøkt ved hjelp av følgende prøvemetoder': The pharmacological effects of the compounds were investigated using the following test methods':

Reduksjon_av_glasma;cholesterol Reduction_of_glasma;cholesterol

Hunrotter med en kroppsvekt fra l60 - 190 g ble sultet i 2 1/2 døgn, og dette gir en svak cholesterolemi. Under denne tiden var dyrene 5 ganger ved hjelp av en sonde tilført prøveforbindelsene som besto av en suspensjon av de forbindelser som skulle prøves i en 1% vandig oppløsning av natriumsaltet av karboksymetylcellulose (CMC-Na). En kontrollgruppe rotter fikk den tilsvarende behandling hvor man kun brukte CMC-Na. To timer etter den avsluttende tilfør-sel ble plasma oppsamlet for analyse av totalt innhold av Female rats with a body weight of 160 - 190 g were starved for 2 1/2 days, and this results in a slight cholesterolaemia. During this time, the animals were fed 5 times by means of a probe the test compounds which consisted of a suspension of the compounds to be tested in a 1% aqueous solution of the sodium salt of carboxymethylcellulose (CMC-Na). A control group of rats received the corresponding treatment where only CMC-Na was used. Two hours after the final administration, plasma was collected for analysis of total content of

cholesterol. Den mengde av prøveforbindelsen som var tilført var 100 mg/kg kroppsvekt ved hver tilførsel. 10 rotter ble prøvet i. hver gruppe. Som referansestoff brukte man nikotinsyre. cholesterol. The amount of test compound administered was 100 mg/kg body weight at each administration. 10 rats were tested in each group. Nicotinic acid was used as a reference substance.

Resultatene er gitt i tabell 1. The results are given in table 1.

Ovennevnte tabell angir klart at de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har en utpreget cholesterol-, senkende evne. Konsentras i2n_§Y_niiS2tiD§Y.£§£ 2E5ind^l^er<_>i<_>p<_>lasma. The above-mentioned table clearly indicates that the new compounds according to the present invention have a distinct cholesterol-lowering ability. Concentrate i2n_§Y_niiS2tiD§Y.£§£ 2E5ind^l^er<_>i<_>p<_>lasma.

Sultne hunder ble tilført prøveforbindelsene oralt suspendert i 1% karboksymetylcellulose (CMC-Na). Før og 1/2 til 6 timer etter tilførselen av forbindelsen ble plasma oppsamlet. Disse prøver av plasma ble analysert med hensyn til fri nikotinsyre og totalt innhold av nikotinsyre (ifølge L.A. Carlson, Clin. Chim. Acta 13, 3^9 (1966). Forandringer Fasted dogs were administered the test compounds orally suspended in 1% carboxymethyl cellulose (CMC-Na). Before and 1/2 to 6 hours after the administration of the compound, plasma was collected. These samples of plasma were analyzed for free nicotinic acid and total nicotinic acid content (according to L.A. Carlson, Clin. Chim. Acta 13, 3^9 (1966). Changes

i denne parameter under tidsperioden fra 1/2 til 6 timer ble beregnet ved å subtrahere analyseverdiene på tidspunktet 0. Grupper på 4 - 5'hunde-ble undersøkt for hver forbindelse, og. midlere verdier ble beregnet. Resultatene fra tabell 2 viser maksimale nivåer av nikotinsyre og varigheten av svakt for-høyede konsentrasjoner av nikotinsyre er indikert. in this parameter during the time period from 1/2 to 6 hours was calculated by subtracting the analysis values at time 0. Groups of 4 - 5'dogs-were examined for each compound, and. mean values were calculated. The results from Table 2 show maximum levels of nicotinic acid and the duration of slightly elevated concentrations of nicotinic acid is indicated.

Tabell 2 understøtter det som er. nevnt ovenfor, at man må ha meget høye nivåer av fri nikotinsyre i plasma hvis man skal oppnå en forønsket langvarig kons.entras j on ved en tilførsel av ren nikotinsyre. På den annen side viser det seg at diamider ifølge foreliggende oppfinnelse såsom forbindelsen hvor R er benzyl, har bedre egenskaper enn den tidligere kjente referanseforbindelse. Med forbindelsen ifølge foreliggende, oppfinnelse hvor R er benzyl, får man et lavt og vedvarende nivå av fri nikotinsyre i plasma og en varig senk- Table 2 supports what is. mentioned above, that one must have very high levels of free nicotinic acid in plasma if one is to achieve the desired long-term concentration by supplying pure nicotinic acid. On the other hand, it turns out that diamides according to the present invention, such as the compound where R is benzyl, have better properties than the previously known reference compound. With the compound according to the present invention where R is benzyl, one obtains a low and persistent level of free nicotinic acid in plasma and a lasting lowering of

ning av FFA. ning of FFA.

Claims

1. New compounds with therapeutic activity, characterized by the following general formula:

where R is selected from the group consisting of hydrogen, straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl1, where the alkyl radical is straight or branched and has from-1-3 carbon atoms, as well as physiologically acceptable acid addition salts of these compounds.

2. Compounds according to claim 1, as well as physiologically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that R is selected from the group consisting of straight and. branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms and phenylalkyl groups where the alkyl radical is straight or branched and has from 1-3 carbon atoms.

3. Compound according to claim 1, character i-s e r f by the formula

as well as physiologically acceptable acid addition salts of this compound.

4. Compound according to claim 1, characterized by the formula

as well as physiologically acceptable acid addition salts of this compound.

5. Compound according to claim 1, characterized by the formula

as well as physiologically acceptable acid addition salts of this compound.

6.. Process for the preparation of compounds according to claim 1 with the following general formula:

where R is selected from the group consisting of hydrogen, straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl, where the alkyl radical is straight or branched and has from 1-3 carbon atoms, characterized by a) a compound of the formula;

is reacted with a compound of the following general formula:

where R has the same meaning as given above, and where X is one carboxyl group or a functionally equivalent derivative of such a group; . b) .reacts the compound with the formula

with the connection with the formula

where R and X have the same meaning as stated under a) above, c) to prepare compounds of formula I where R is selected from the group consisting of straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, -phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl1, where the alkyl radical is straight or branched and has from 1-3 carbon atoms, reacts the compound with the formula

with the connection with the formula

where Y is halogen or a functional equivalent of such a halogen atom, and R<1> is selected from the group consisting of straight and branched alkyl groups with from 1-8 carbon atoms, cycloalkyl groups with from 3-8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl and pyridylalkyl , where the alkyl radical is straight or branched and contains from 1-3 carbon atoms; after which the produced compounds are converted into physiologically acceptable acid addition salts.

7. Method according to claim 6, characterized in that a compound is prepared according to any of claims 3 - 5"

8. Pharmaceutical preparation, characterized by - containing as active ingredient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 - 5j together with a pharmaceutically acceptable carrier.

9. Pharmaceutical preparation according to claim 8, characterized by containing as active ingredient the compound with the formula

or a physiologically acceptable acid addition salt of such a compound.

10. Pharmaceutical preparation according to claim 8, characterized by containing as active ingredient the compound with the formula

or a physiologically acceptable acid addition salt of such a compound.

11. Pharmaceutical preparation according to claim 8, characterized by containing as active ingredient a compound with the formula

12'. Method for lowering the serum lipid concentration in mammals, such as humans, characterized by administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a . compound according to any of the claims, 1-5-

13. Method for Lowering the Serum Concentration of Cholesterol in Mammals, Character! by administering to a host or a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any of claims 1-5"