MXPA04011651A - Composiciones y metodo para recubrir implantes medicos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan implantes medicos los cuales liberan antraciclina, fluoropurimidina, antagonista del acido folico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea y/o complejo de platino, inhibiendo o reduciendo pr lo tanto, la incidencia de infeccion asociada con el implante.

Description

1 COMPOSICIONES Y METODOS PARA RECUBRIR IMPLANTES MEDICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona generalmente con composiciones farmacéuticas, métodos y dispositivos, y de manera más específica, con composiciones y métodos que reducen la probabilidad de una infección asociada con un implante médico.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Las infecciones asociadas con los implantes médicos representan un problema mayor del cuidado de la salud. Por ejemplo, 5% de los pacientes admitidos en una instalación de cuidado intensivo desarrollan una infección adquirida en el hospital. Las infecciones adquiridas en el hospital (infecciones nosocomiales), son la 11ava causa que conduce a la muerte en E.U.A., y cuestan más de $2 billones de dólares anualmente. Las infecciones nosocomiales causan directamente 19,000 muertes por año en E.U.A., y contribuyen a más de otras 58,000. Las cuatro causas más comunes de las infecciones nosocomiales son: infección del tracto urinario (28%); infección del sitio 2 quirúrgico (19%); infección del tracto respiratorio (17%); e infección de la corriente sanguínea ( 6% y elevándose). Un porcentaje significativo de estas infecciones se relaciona con la colonización bacterial de los implantes médicos implantados, tales como catéteres de Foley (infecciones del tracto urinario); drenajes quirúrgicos, mallas, suturas, articulaciones artificiales, injertos vasculares (infecciones de heridas); tubos endotraqueales y de traqueostomía (infección del tracto respiratorio); y catéteres de infusión vascular (infecciones de la corriente sanguínea). Aunque cualquier agente infeccioso puede infectar un implante médico, los Estafilococos (S. aureus, S. epiclermidis, S. pyogenes), Enterococos (£. coli), Bacilos Aeróbicos Gram Negativos y Pseudomonas aeruginosa son las causas más comunes. Una vez que un implante medico se coloniza por las bacterias, con frecuencia debe ser reemplazado, resultando en una morbilidad incrementada para el paciente y un costo incrementado para el sistema de cuidado de la salud. Con frecuencia, el dispositivo infectado sirve como una fuente para una infección diseminada, la cual puede conducir a una morbilidad significativa o incluso la muerte. En un intento por combatir este importante problema clínico, los dispositivos se han recubierto con fármacos antimicrobianos. Los ejemplos representativos incluyen, la Patente de E.U.A. No. 5,520,664 ("Catéter que Tiene un Tratamiento Superficial Antimicrobiano de Larga Duración"), la Patente de E.U.A. No. 5,709,672 ("Catéteres Silásticos y Basados en Polímeros con Propiedades Antimicrobianas/Antimicóticas Mejoradas"), la 3 Patente de E.U.A. No. 6,361 ,526 ("Tubos Antimicrobianos para iringostomía"), la Patente de E.U.A. No. 6,261 ,271 ("Artículos médicos antiinfecciosos y antitrombogénicos y método para su preparación"), la Patente de E.U.A. No. 5,902,283 ("Catéteres antimicrobianos impregnados y otros implantes médicos"), la Patente de E.U.A. No. 5,624,704 ("Catéteres antimicrobianos impregnados y otros implantes médicos y método para impregnar los catéteres y los implantes médicos con un agente antimicrobiano"), y la Patente de E.U.A. No. 5,709,672 ("Catéteres Silásticos y Basados en Polímeros con Propiedades Antimicrobianas/Antimicóticas Mejoradas"). Una dificultad con estos dispositivos, sin embargo, es que pueden colonizarse por bacterias resistentes al recubrimiento de antibiótico. Esto puede resultar en al menos dos distintos problemas clínicos. Primero, el dispositivo sirve como una fuente de infección en el cuerpo, con el desarrollo resultante de una infección local o diseminada. En segundo lugar, si se desarrolla una infección, no puede tratarse con los antibióticos utilizados en el recubrimiento del dispositivo. El desarrollo de cepas resistentes a los antibióticos de microbios, sigue siendo un problema significativo del cuidado de la salud, no sólo para el paciente infectado, sino también para la institución del cuidado de la salud en la cual se desarrolla. Así, existe la necesidad en la técnica de implantes médicos que tengan una probabilidad reducida de una infección asociada. La presente invención describe tales dispositivos (así como las composiciones y métodos 4 para hacer tales dispositivos), que reduzcan la probabilidad de infecciones en implantes médicos, y además, que proporcionen otras ventajas relacionadas.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La Figura 1 muestra el efecto del ácido palmítico en el perfil de liberación del 5-fluorouracilo a partir de una muestra de poliuretano.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Dicho brevemente, la presente invención proporciona composiciones y métodos para prevenir, reducir o inhibir la probabilidad de infecciones asociadas con implantes médicos. De manera más específica, dentro de un aspecto de la invención, se proporcionan implantes o dispositivos médicos que liberan un agente quimioterapéutico, en donde el agente quimioterapéutico reduce, inhibe o previene el crecimiento o transmisión de organismos extraños (por ejemplo, bacterias, hongos o virus), los cuales están o no asociados con el dispositivo o implante médico. Por ejemplo, dentro de un aspecto de la invención, se proporcionan implantes o dispositivos médicos que liberan una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. Dentro de varias modalidades, el implante está recubierto todo o en parte con una 5 composición que comprende una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. Otros aspectos de la presente invención proporcionan métodos para hacer implantes médicos, que comprenden adaptar un implante médico (por ejemplo, recubrir el implante) con una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. Dentro de ciertas modalidades, el agente terapéutico deseado se recubre sobre y/o se libera del implante médico a una dosis y/o concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica del agente, cuando se utiliza en el tratamiento del cáncer. Una amplia variedad de implantes médicos puede generarse utilizando los métodos proporcionados aquí, incluyendo, por ejemplo, catéteres (por ejemplo, catéteres vasculares y para diálisis), válvulas cardiacas, marcapasos cardiacos, desfibriladores cardioversores implantables, injertos (por ejemplo, injertos vasculares), implantes para oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o para traqueostomía, derivaciones del CNS, implantes ortopédicos e implantes oculares. Dentro de ciertas modalidades, el catéter (por ejemplo, catéteres vasculares y para diálisis), válvula cardiaca, marcapasos cardiaco, desfibrilador cardioversor implantable, injerto (por ejemplo, injertos vasculares), implante para oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubo endotraqueal o para traqueostomía, derivación del CNS, implante ortopédico o implante ocular, libera una fluoropirimida (por ejemplo, 5-FU), a una dosis y/o concentración 6 que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza para el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un catéter que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fótico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el catéter libera una fluoropirimidina y aún en otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el catéter comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el catéter. En ciertas modalidades, el catéter tiene un polímero que el poliuretano o poli(lactida-co-glicólido) (PLG). En modalidades relacionadas, el catéter es un catéter vascular o un catéter para diálisis. En aún otras modalidades, el catéter libera un agente que está presente en el catéter a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona una válvula cardiaca que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólíco, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, la válvula cardiaca libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, la válvula cardiaca comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en la válvula cardiaca. En ciertas modalidades, la válvula cardiaca 7 tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, la válvula cardiaca es una válvula cardiaca protésica. En aún otras modalidades, la válvula cardiaca libera un agente que está presente en la válvula cardiaca a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un marcapasos cardiaco que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el marcapasos cardiaco libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el marcapasos cardiaco comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el marcapasos cardiaco. En ciertas modalidades, el marcapasos cardiaco tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En aún otras modalidades, el marcapasos cardiaco libera un agente que está presente en el marcapasos cardiaco a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un desfibrilador cardioversor implantable, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el desfibrilador cardioversor implantable libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras 8 modalidades, el desfibrilador cardioversor implantable comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el desfibrilador cardioversor implantable. En ciertas modalidades, el desfibrilador cardioversor implantable tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En aún otras modalidades, el desfibrilador cardioversor implantable libera un agente que está presente en el desfibrilador cardioversor implantable a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un injerto, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el injerto libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el injerto comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el injerto. En ciertas modalidades, el injerto tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, el injerto es un injerto vascular o un injerto para el acceso a la hemodiálisis. En aún otras modalidades, el injerto libera un agente que está presente en el injerto a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un implante para oído, nariz o garganta, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido 9 fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el implante para oído, nariz o garganta libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el implante para oído, nariz o garganta comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el implante para oído, nariz o garganta. En ciertas modalidades, el implante para oído, nariz o garganta tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, el implante para oído, nariz o garganta es un tubo para miringostomía o un stent para los senos. En aún otras modalidades, el implante para oído, nariz o garganta libera un agente que está presente en el implante para oído, nariz o garganta a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un implante urológico, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el implante urológico libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el implante urológico comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el implante urológico. En ciertas modalidades, el implante urológico tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, el implante urológico es un catéter urinario, stent uretérico, stent uretral, esfínter para la vejiga o implante peniano. En aún otras modalidades, 10 el implante urológico libera un agente que está presente en el implante urológico a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un tubo endotraqueal o para traqueostomía, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecína, hídroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el tubo endotraqueal o para traqueostomía libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el tubo endotraqueal o para traqueostomía comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el tubo endotraqueal o para traqueostomía. En ciertas modalidades, el tubo endotraqueal o para traqueostomía tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En aún otras modalidades, el tubo endotraqueal o para traqueostomía libera un agente que está presente en el tubo endotraqueal o para traqueostomía a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona una derivación del CNS, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecína, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, la derivación del CNS libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, la derivación 1 1 del CNS comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en la derivación del CNS. En ciertas modalidades, la derivación del CNS tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, la derivación del CNS es una derivación ventriculopleural, una derivación VA o una derivación VP. En aún otras modalidades, la derivación del CNS libera un agente que está presente en la derivación del CNS a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un implante ortopédico, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el implante ortopédico libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el implante ortopédico comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el implante ortopédico. En ciertas modalidades, el implante ortopédico tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, el implante ortopédico es una articulación protésica o un dispositivo de fijación. En aún otras modalidades, el implante ortopédico libera un agente que está presente en el implante ortopédico a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. 12 Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporciona un implante ocular, que libera un agente seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. En una modalidad, el implante ocular libera una fluoropirimidina y en aún otra modalidad, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras modalidades, el implante ocular comprende además un polímero, en donde el agente se libera de un polímero en el implante ocular. En ciertas modalidades, el implante ocular tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En modalidades relacionadas, el implante ocular es un lente infraocular o un lente de contacto. En aún otras modalidades, el implante ocular libera un agente que está presente en el implante ocular a una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica, que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dentro de otros aspectos de la invención, se proporcionan composiciones que comprenden un polímero y una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fótico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino, en donde la antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino está presente a una concentración menor que cualquiera de 1CT4 M, 1fJ5 M, 106 M o 10'7 M. También se proporcionan métodos para reducir o inhibir la infección asociada con un implante médico, que comprende el paso de introducir un implante médico en un paciente, el cual se ha recubierto con una 13 antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. Dentro de varias modalidades de lo anterior, la antraciclina es doxorrubicina o mitoxantrona, la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo, el antagonista del ácido fólico es metotrexato, y la podofilotoxina es etopósido. Dentro de modalidades adicionales, la composición comprende además un polímero. Estos y otros aspectos de la presente invención se volverán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada y a la figura 1 anexa. Además, varias referencias se exponen aquí, que describen con más detalle ciertos procedimientos o composiciones (por ejemplo, compuestos o agentes y métodos para hacer tales compuestos o agentes, etc.), y se incorporan por lo tanto, como referencia en su totalidad. Cuando se hace referencia a las solicitudes del PCT, también se entiende que las solicitudes de E.U.A. prioritarias o citadas también se incorporan como referencia aquí en su totalidad.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Antes de exponer la invención, puede ser útil para el entendimiento de la misma, exponer las definiciones de ciertos términos que se utilizarán aquí posteriormente. 14 "Implante médico", se refiere a dispositivos u objetos que se implantan o insertan en un cuerpo. Los ejemplos representativos incluyen catéteres vasculares, válvulas cardiacas protésicas, marcapasos cardiacos, desfibriladores cardioversores implantables, injertos vasculares, implantes para oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o para traqueostomías, catéteres para diálisis, derivaciones del CNS, implantes ortopédicos e implantes oculares. Como se utiliza aquí, el término "aproximadamente" o "consiste esencialmente de", se refieren a ± 15% de cualquier estructura, valor o intervalo indicado. Debe entenderse que cualesquier intervalos numéricos expuestos aquí, incluyen cualquier entero dentro del intervalo, y en donde sea aplicable (por ejemplo, concentraciones), fracciones del mismo, tales como un décimo o un centésimo de un entero (a menos que se indique de otra manera). Brevemente, como se indicó anteriormente, la presente invención describe implantes médicos (así como composiciones y métodos para hacer implantes médicos), que reducen la probabilidad de infecciones en implantes médicos. De manera más específica, como se indicó anteriormente la infección es una complicación común del implante de cuerpos extraños tales como dispositivos médicos. Los materiales extraños proporcionan un sitio ideal para que los microorganismos se unan y colonicen. También se tiene la hipótesis de que hay una disminución de las defensas del hospedero a la infección en el microambiente circundante al material extraño. Estos 15 factores hacen a los implantes médicos particularmente susceptibles a la infección y hacen a la erradicación de tal infección difícil, si no es que imposible, en la mayoría de los casos. La falla del implante medico como resultado de una infección, con o sin necesidad de reemplazar el implante, resulta en una morbilidad, mortalidad y costos significativos al sistema de cuidado de la salud. Puesto que hay una amplia gama de agentes infecciosos capaces de causar infecciones del implante médico, existe una necesidad significativa no cumplida de terapias capaces de inhibir el crecimiento de un espectro diverso de bacterias y hongos sobre los dispositivos implantables. La presente invención cumple con esta necesidad, proporcionando fármacos que pueden liberarse de un dispositivo implantable, y que tienen una potente actividad antimicrobiana a dosis extremadamente bajas. Además, estos agentes tienen la ventaja adicional de que si se desarrollara resistencia al agente quimioterapéutico, el fármaco utilizado en el recubrimiento no sería uno que podría utilizarse para convertir la infección subsiguiente (es decir, si se desarrolla resistencia bacteriana, sería a un agente que no se utiliza como un antibiótico). A continuación, se discuten con más detalle (I) Agentes; (II) Composiciones y Formulaciones; (III) Dispositivos, y (IV) Aplicaciones Clínicas. 16 I. AGENTES Brevemente, puede utilizarse una amplia variedad de agentes (también referidos aquí como "agentes terapéuticos" o "fármacos"), dentro del contexto de la presente invención, ya sea con o sin un portador (por ejemplo, un polímero; véase la sección II a continuación). Se discuten con más detalle a continuación las (A) Antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), (B) Fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU), (C) Antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), (D) Podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), (E) Camptotecinas, (F) Hidroxiureas, y (G) complejos de Platino (por ejemplo, cisplatina).

A. Antraciclinas Las antraciclinas tienen la siguiente estructura general, en donde los grupos R pueden ser una variedad de grupos orgánicos: De acuerdo con la Patente de E.U.A. 5,594,158, los grupos R adecuados son como sigue: Ri es CH3 o CH2OH; R2 es daunosamina o H; R3 y R4 son de manera independiente, uno de OH, N02, NH2, F, Cl, Br, I, CN, H o 17 grupos derivados de éstos; F¾ es hidrógeno, hidroxi o metoxi; y RQ.Q son todos hidrógeno. De manera alterna, R5 y R6 son hidrógeno y R7 y Ra son alquilo o halógeno, o viceversa. De acuerdo con la Patente de E.U.A. 5,843,903, R-i puede ser un péptido conjugado. De acuerdo con la Patente de E.U.A. 4,296,105, R5 puede ser un grupo alquilo enlazado a un éter. De acuerdo con la Patente de E.U.A. 4,215,062, R5 puede ser OH o un grupo alquilo enlazado a un éter. R1 también puede enlazarse al anillo de antraciclina por un grupo diferente a C(O), tal como un grupo alquilo o alquilo ramificado que tiene la porción enlazante C(O) en su extremo, tal como -CH2CH(CH2-X)C(0)-Ri , en donde X es H o un grupo alquilo (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. 4,215,062). R2 puede ser de manera alterna, un grupo enlazado por un grupo funcional =N-NHC(0)-Y, en donde Y es un grupo tal como un anillo de fenilo o de fenilo sustituido. De manera alterna, R3 puede tener la siguiente estructura: en la cual R9 es OH ya sea en o fuera del plano del anillo, o es una segunda porción de azúcar tal como R3. R10 puede ser H o formar una amina secundaria con un grupo tal como un grupo aromático, saturado o parcialmente saturado, heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos 18 un nitrógeno en el anillo (véase, la Patente de E.U.A. 5,843,903). De manera alterna, R10 puede derivarse de un aminoácido, que tiene la estructura -C(O)CH(NHRn)(R12), en la cual Rn es H, o forma un alquileno de C3-4 miembros con R12. R12 puede ser H, alquilo, aminoalquílo, amino, hidroxi, mercapto, fenilo, bencilo o metiltio (véase, la Patente de E.U.A. 4,296,105).

Las antraciclinas ejemplares son Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina, Epirrubicina, Pirarrubicina, Zorrubicina y Carrubicina. Los compuestos adecuados tienen las estructuras: Pirarrubicina: OCH3 C(O)CH2OH Zorrubicina: OCH3 C(CH3)(=N)NHC(O)C6H5 OH Carrubicina: OH C(0)CH3 OH fuera del plano del anillo 19 Otras antraciclinas adecuadas son la Antramicina, Mitoxantrona, Menogaril, Nogalamicina, Aclacinomicina A, Olivomicina A, Cromomicina A3 y Plicamicina, que tienen las estructuras: Otras antraciclinas representativas incluyen, un derivado de la doxorrubicina FCE 23762 (Quaglia et al., J. Liq. Chromatogr. 17(18):3911-3923, 1994), anamicina (Zou et al., J. Pharm. Sci. 82(11 ): 1151 -1154, 1993), ruboxil (Rapoport et al., J. Controlled Reléase 58(2). 53-162,1999), análogo de la antraciclina disacárido doxorrubicina (Pratesi et al., Clin. Cáncer Res. 4( 1 ):2833-2839, 1998), N-(trifluoroacetil)doxorrubicina y 4'-0-acetil-N-(trifluoroacetil)doxorrubicina (Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6): 1 109-1 16, 1998), 2-pirrolinodoxorrubicina (Nagy et ai, Proc. Nat'IAcad. Sci. E.U.A. 20 95(4): 1794-1799, 1998), análogos de la disacárido doxorrubicina (Arcamone et ai, J. Nati Cáncer Inst. 89(16):1217- 223, 1997), análogo de la disacárido doxorrubicina de 4-demetoxi-7-0-[2,6-didesoxi-4-0-(2,3,6-tridesox¡-3-amino-a- L-lixo-hexopiranosil)-a-L-lixo-hexopiranosil]adriamicinona ( onteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1 ):11-16, 1997), 2-pirrolinodoxorrubicina (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. E.U.A. 94(2):652-656, 1997), análogos de la morfolinil doxorrubicina (Duran et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996), derivados de la enaminomalonil-p-alanin doxorrubicina (Seitz et al., Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16,1995), derivados de la cefalosporin doxorrubicina (Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38(8): 1380-5, 1995), hidroxirrubicina (Solary et al., Int. J. Cáncer 58(1 ):85-94, 1994), derivado de la metoximorfolino doxorrubicina (Kuhl et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. 33(1 ): 10-16, 1993), derivado de la (6-maleimidocaproil)hidrazon doxorrubicina (Willner et al., Bioconjugate Chem. 4(6):521-7,1993), N-(5,5-diacetoxipent-1-il)doxorrubicina (Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35( 7):3208-14, 1992), derivado de la metoximorfolinil doxorrubicina FCE 23762 (Ripamonti et al., Br. J. Cáncer 65(5):703-7,1992), derivados del éster de N-hidroxisuccinimida doxorrubicina (Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 1 118(1 ):83-90,1991 ), derivados de la polidesoxinucleótico doxorrubicina (Ruggiero er ai, Biochim. Biophys. Acta 1129(3):294-302, 1991 ), derivados de la morfolinil doxorrubicina (EPA 434960), análogo de la mitoxantron doxorrubicina (Krapcho et ai, J. Med. Chem. 34(8):2373-80, 1991 ), análogo de doxorrubicina AD198 (Tráganos et a , Cáncer Res. 51 (14):3682-9, 1991 ), 4-demetoxi-3'-N- 21 trifluoroacetildoxorrubicina (Horton et al., Drug Des. Delivery 6(2): 123-9, 1990), 4'-epidoxorrubicina (Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2):159-65, 1988; Weenen et ai, Eur. J. Cáncer Clin. Oncol. 20(7):919-26, 1984), derivado alquilante de la cianomorfolino doxorrubicina (Scudder et al., J. Nat'l Cáncer Inst. 80(16): 1294-8, 1988), desoxidihidroyodooxorrubicina (EPA 275966), adriblastina (Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1 ):21-7, 1988), 4'-desoxidoxorrubicina (Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986), 4-demetioxi-4'-o-metildoxorrub¡cina (Giuliani er a/., Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983), 3'-deamino-3'-hidroxidoxorrubicina (Horton et al., J. Antiblot. 37(8):853-8, 1984), análogos de 4-demetioxi doxorrubicina (Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2):85-90, 1984), derivados de la N-L-leucil doxorrubicina (Trouet et al., Anthracyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81 , 1983), derivados de la 3'-deamino-3'-(4-metoxi-1-piperidinil)doxorrubicina (E.U.A. 4,314,054), derivados de la 3'-deamino-3'-(4-morfolinil)doxorrubicina (E.U.A. 4,301 ,277), 4'-desoxidoxorrubicina y 4'-o-metildoxorrubicina (Giuliani et al., Int. J. Cáncer 27(1 ):5- 3, 1981 ), derivados de la aglicon doxorrubicina (Chan & Watson, J. Pharm. Sci. 67(12): 1748-52, 1978), SM 5887 (Pharma Japan 1468:20, 1995), X-2 (Pharma Japan 1420:19, 1994), 4'-desoxi-13(S)-d¡hidro-4'-yododoxorrubicina (EP 275966), derivados de la morfolinil doxorrubicina (EPA 434960), derivados de la 3'-deamino-3,-(4-metoxi-1-piperidinil)doxorrubicina (E.U.A. 4,314,054), doxorrubicin-14-valeriato, morfolinodoxorrubicina (E.U.A. 5,004,606), 3'-deamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil doxorrubicina; 3'-deamino-3'- 22 (3"-ciano-4"-morfolinil)-13-dihidroxorrubicina; (3'-deamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)daunorrubicina; 3'-deamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-3-dihidrodaunorrubicina; y 3'-deam¡no-3'-(4''-morfolin¡l-5-iminodoxorrubicina y derivados (E.U.A. 4,585,859), derivados de la 3'-deamino-3'-(4-metoxi-1-piperidinil)doxorrubicina (E.U.A. 4,314,054) y derivados de la 3-deamino-3-(4-morfolinil)doxorrubicina (E.U.A. 4,301 ,277).

B. Análogos de fluoropirimidina En otro aspecto, el agente terapéutico es un análogo de fluoropirimidina, tal como 5-fluorouracilo, o un análogo derivado del mismo, incluyendo Carmofur, Doxifluridina, Emitefur, Tegafur y Floxuridina. Los compuestos ejemplares tienen las estructuras: 5-Fluorouracilo H H Carmofur C(0)NH(CH2)5CH3 H Doxifluridina Ai H Floxuridina A2 H Emitefur CH2OCH2CH3 B Tegafur C H 23 B.

Otros análogos adecuados de fluoropirimidina incluyen 5-FudR (5-fluoro-desoxiuridina), o un análogo o derivado de la misma, incluyendo 5-yododesoxiuridina (5-ludR), 5-bromodesoxiuridina (5-BudR), Trifosfato de fluorouridina (5-FUTP), y Monofosfato de fluorodesoxiuridina (5-dFUMP). Los compuestos ejemplares tienen las estructuras: 5-Fluoro-2"-desoxiuridina: R = F 5-Bromo-2'-desoxiuridina: R = Br 5-Yodo-2'-desoxiuridina: R = I 24 Otros ejemplos representativos de los análogos de fluoropirimidina incluyen análogos N3-alquilados de 5-fluorouracilo (Kozai ef al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (19):3145-3146, 1998), derivados de 5- fluorouracilo con porciones 1 ,4-oxaheteroepano (Gómez ef al., Tetrahedron 54(43): 13295-13312, 1998), análogos de 5-fluorouracilo y de nucleósido (Li, Anticancer Res. 17(1A):21-27, 1997), cis- y trans-5-fluoro-5,6-dihidro-6- alcoxiuracilo (Van der Wilt ef al., Br. J. Cáncer 68(4).702-7, 1993), análogos de ciclopentan 5-fluorouracilo (Hronowski & Szarek, Can. J. Chem. 70(4):1 62-9, 1992), A-OT-fluorouracilo (Zhang et al., Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(1 1 ):513-15, 1989), N4-trimetoxibenzoil-5'-desoxi-5-fluorocítidina y 5'-desoxi-5-fluorouridina ( iwa et al., Chem. Pharm. Bull. 38(4):998-1003, 1990), 1-hexilcarbamoil-5-fluorouracilo (Hoshi et al., J. Pharmacobio-Dun. 3(9):478-81 , 1980; Maehara et al., Chemotherapy (Basel) 34 (6): 484-9,1988), B-3839 (Prajda ef al., In Vivo 2(2):151-4, 1988), uracil-1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo (Anai et al., Oncology 45 (3): 144-7, 1988), 1- (2'-desoxi-2'-fluoro-p-D-arabinofuranosil)-5-fluorouracil (Suzuko et al., Mol. Pharmacol. 31(3):301 -6, 1987), doxifluridina (Matuura ef al., Oyó Yakuri 29(5):803-31 , 1985), 5'-desoxi-5-fluorouridina (Bollag & Hartmann, Eur. J. Cáncer 16(4):427-32, 1980), 1-acetil-3-0-toluil-5-fluorouracilo (Okada, Hiroshima J. Med. Sci. 28(1 ):49-66, 1979), 5-fluorouracil-m-formilbencen-sulfonato (JP 55059173), N'-(2-furanidil)-5-fluorouracilo (JP 53149985) y 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo (JP 52089680). 25 Se cree que estos compuestos funcionan como agentes terapéuticos sirviendo como antimetabolitos de la pirimidina.

C. Antagonistas del ácido fólico En otro aspecto, el agente terapéutico es un antagonista del ácido fólico, tal como el Metotrexato o derivados o análogos del mismo, incluyendo el Edatrexato, Trimetrexato, Raltitrexed, Piritrexim, Denopterin, Tomudex y Pteropterina. Los análogos de metotrexato tienen la siguiente estructura general: La identidad del grupo R puede seleccionarse de grupos orgánicos, particularmente aquellos grupos expuestos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,166,149 y 5,382,582. Por ejemplo, Ri puede ser N, R2 puede ser N o C(CH3), R3 y R3' pueden ser H o alquilo, por ejemplo, CH3, R4 puede ser un enlace sencillo o NR, en donde R es H o un grupo alquilo. R5,6,8 pueden ser H, OCH3, o de manera alterna, pueden ser halógenos o grupos hidro. R7 es una cadena lateral de la estructura general: 26 en donde n = 1 para ei metotrexato, n = 3 para pteropterina. Los grupos carboxilo en la cadena lateral pueden esterificarse o formar una sal, tal como una sal de Zn2+. R9 y R-|0 pueden ser NH2 o pueden estar sustituidos con alquilo. Los compuestos antagonistas del ácido fólico ejemplares tienen las estructuras: 27 Tomudex Otros ejemplos representativos incluyen derivados de 6-S-aminoaciloximetil mercaptopurina (Harada eí al., Chem. Pharm. Bull. 43(10):793-6, 1995), 6-mercaptopurina (6-MP) (Kashida et al., Biol. Pharm. Bull. 18(11): 1492-7, 1995), 7,8-polimet¡lenim¡dazo-1,3,2-diazafosforinas (Nilov et al., Mendeleev Commun. 2:67, 1995), azatioprina (Chifotides et al., J. Inorg. Biochem. 56(4):249-64, 1994), derivados de metil-D-glucopiranósido mercaptopurina (Da Silva eí al., Eur. J. Med. Chem. 29(2): 149-52, 1994) y derivados de s-alquinil mercaptopurina (Ratsino eí al., Khim.-Farm. Zh. 15(8):65-7, 1981); derivados de metotrexato que portan un anillo de indoliNa y una ornitina modificada o un ácido glutámico (Matsuoka eí al., Chem. Pharm. Bull. 45(7): 1 146-1150, 1997), derivados de metotrexato que portan un anillo C 28 de benceno sustituido con alquilo (Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 44(12):2287-2293, 1996), derivados de metotrexato que portan una porción de benzoxacina o benzotiacina (Matsuoka eí al., J. Med. Chem. 40(1 ): 105-111 , 1997), análogos de 10-deazaaminopterina (DeGraw eí al., J. Med. Chem. 40(3):370-376, 1997), análogos de 5-deazaaminopterina y 5,10- dideazaaminopterin metotrexato (Piper et al., J. Med. Chem. 40(3):377-384, 1997), derivados de metotrexato que portan una porción de indolina (Matsuoka eí al., Chem. Pharm. Bull. 44(7):1332-1337, 1996), derivados lipofílicos de la amida de metotrexato (Pignatello eí al., World Meet. Pharm., Biopharm. Pharm. Technol., 563-4, 1995), análogos de metotrexato que contienen ácido L-treo-(2S,4S)-4-fluoroglutámico y DL-3,3-difluoroglutámico (Hart eí al., J. Med. Chem. 39(1):56-65, 1996), análogo de la metotrexato tetra idroquinazolina (Gangjee, eí al., J. Heterocycl. Chem. 32(1):243-8, 1995), derivados de N-(a-aminoacil)metotrexato (Cheung eí a/., Pteridines 3(1-2):101-2, 1992), derivados de biotin metotrexato (Fan eí a/., Pteridines 3(1-2): 131 -2, 1992), análogos de metotrexato del ácido D-glutámico o D-eritro, treo-4-fluoroglutámico (McGuire eí al., Biochem. Pharmacol. 42(12):2400-3, 1991), análogos de ß,?-metan metotrexato (Rosowsky eí al., Pteridines 2(3):133-9, 1991 ), análogo de 10-deazaaminopterina (10-EDAM) (Braakhuis eí al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folie Acid Deriv., 1027-30, 1989), análogos de ?-tetrazol metotrexato (Kalman eí al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folie Acid Deriv., 1154-7, 1989), derivados de N-(L-a-aminoacil)metotrexato (Cheung eí ai, Heterocycles 29 28(2):751-8, 1989), isómeros meta y orto de aminopterina (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 32(12):2582, 1989), hidroximetilmetotrexato (DE 267495), ?- fluorometotrexato (McGuire et al., Cáncer Res. 49(16):4517-25, 1989), derivados de poliglutamil metotrexato (Kumar et al., Cáncer Res. 46(10):5020- 3, 1986), análogos de gem-difosfonato de metotrexato (WO 88/06158), análogos a y ? sustituidos de metotrexato (Tsushima et al., Tetrahedron 44(17):5375-87, 1988), análogos de 5-metil-5-deaza metotrexato (4,725,687), derivados de N6-acil-Na-(4-amino-4-desoxipteroil)-L-ornitina (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 31 (7):1332-7, 1988), análogos de 8-deaza metotrexato (Kuehl et al., Cáncer Res. 48(6):1481-8, 1988), análogos de acivicin metotrexato (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 30(8):1463-9, 1987), derivado polimérico del platinol metotrexato (Carraher et al., Polym. Sci. Technol. (Plenum), 35 (Adv. Biomed. Po/ym.J:311-24, 1987), metotrexato-y-dimiristoilfosfatidiletanolamina (Kinsky et al., Biochim. Biophys. Acta 917(2):21 1-18, 1987), análogos de poliglutamato de metotrexato (Rosowsky et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 985-8, 1986), derivados de poli-y-glutamil metotrexato (Kisliuk et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 989-92, 1986), derivados de desoxiuridilato de metotrexato (Webber et ai., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 659-62, 1986), análogo de yodoacetíl lisin metotrexato (Delcamp et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid 30 Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 807-9, 1986), análogos de metotrexato que contienen ácido 2 omega-diaminoalcanoide (McGuire et al., Biochem. Pharmacol. 35(15):2607- 13, 1986), derivados de poliglutamato de metotrexato (Kamen & Winick, Methods Enzymol. 122 (Vitam. Coenzymes, Pt. G):339-46, 986), análogos de 5-metil-5-deaza (Piper et al., J. Med. Chem. 29(6): 1080-7, 1986), análogo de quinazolin metotrexato (Mastropaolo et al., J. Med. Chem. 29(1 ): 155-8, 1986), análogo de piracin metotrexato (Lever & Vestal, J. Heterocycl. Chem. 22(1 ):5-6, 1985), análogos de metotrexato del ácido cistéico y del ácido homocistéico (4,490,529), ésteres ?-ter-butílicos de metotrexato (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 28(5):660-7, 1985), análogos fluorados de metotrexato (Tsushima et al., Heterocycles 23(1 ):45-9, 1985), análogos de folato de metotrexato (Trombe, J. Bacteriol. 160(3):849-53, 1984), análogos del ácido fosfonoglutámico (Sturtz & Guillamot, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 19(3):267-73, 1984), conjugados de poli(L-lisin)metotrexato (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 27(7):888-93, 1984), derivados de dilisin y trilisin metotrexato (Forsch & Rosowsky, J. Org. Chem. 49(7): 1305-9, 1984), 7-hidroximetotrexato (Fabre et al., Cáncer Res. 43(10):4648-52, 1983), análogos del poli-y-glutamil metotrexato (Piper & Montgomery, Adv. Exp. Med. Biol., 163(Folyl Antifolyl Polyglutamates):95-100, 1983), 3',5'-diclorometotrexato (Rosowsky & Yu, J. Med. Chem. 26( 0): 1448-52, 983), análogos de diazoceton y clorometilceton metotrexato (Gangjee et al., J. Pharm. Sci. 71 (6):717-19, 1982), homólogos de 10-propargilaminopterina y alquil metotrexato (Piper et al., J. Med. Chem. 31 25(7):877-80, 1982), derivados de lectina de metotrexato (Lin et al., JNCI 66(3):523-8, 1981 ), derivados de poliglutamato de metotrexato (Galivan, Mol. Pharmacol. 17(1 ):105-10, 1980), derivados halogenados de metotrexato (Fox, JNCI 58(4):J955-8, 1977), análogos de 8-alquílo-7,8-dihidro (Chaykovsky et al., J. Med. Chem. 20(10):J1323-7, 1977), derivados de 7-metil metotrexato y diclorometotrexato (Rosowsky & Chen, J. Med. Chem. 17(12):J1308-1 1 , 1974), derivados lipofílicos de metotrexato y 3', 5' -diclorometotrexato (Rosowsky, J. Med. Chem. 6(10):J1 190-3, 1973), análogos de deaza ametopterina (Montgomery er al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 186:J227-34, 1971 ), MX068 (Pharma Japan, 1658:18, 1999) y análogos de metotrexato del ácido cistéico y del ácido homocistéico (EPA 0142220); Se cree que estos compuestos actúan como antimetabolitos del ácido fólico.

D. Podofilotoxinas En otro aspecto, el agente terapéutico es una Podofilotoxina, o un derivado o un análogo de la misma. Los compuestos ejemplares de este tipo, son el Etopósido y el Tenipósido, los cuales tienen las siguientes estructuras: 32 Etopósido Tenipósido Otros ejemplos representativos de las podofilotoxinas incluyen el complejo de Cu(ll)-VP-16 (etopósido) (Tawa et al., Bioorg. Med. Chem. 6(7):1003-1008, 1998), análogos de etopósido que portan un pirrolcarboxamidino (Ji et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(5):607-612, 1997), análogos de 4p-amino etopósido (Hu, University oí North Carolina Dissertation, 1992), análogos de arilamino etopósido con anillo de ?-lactona modificado (Zhou et al., J. Med. Chem. 37(2):287-92, 1994), análogo de N-glucosil etopósido (Allevi et al., Tetrahedron Lett. 34(45):7313-16, 1993), análogos de etopósido del anillo A (Kadow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(1 ):17-22, 1992), 4'-deshidroxí-4'-metil etopósido (Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(10):1213-18, 1992), análogos de etopósido del anillo de péndulo (Sinha et al., Eur. J. Cáncer 26(5):590-3, 1990) y análogos de desoxi etopósido del anillo E (Saulnier et al., J. Med. Chem. 32(7):1418-20, 1989). 33 Se cree que estos compuestos actúan como Inhibidores de la Topoisomerasa II y/o agentes que escinden el ADN.

E. Camptotecinas En otro aspecto, el agente terapéutico es Camptotecina, o un análogo o derivado de la misma. Las camptotecinas tienen la siguiente estructura general.

En esta estructura, X es de manera típica O, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, NH en el caso de derivados de 21-lactama. Ri es de manera típica H u OH, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, un alcano de Ci-3 hidroxilado terminalmente. R2 es, de manera típica H o un grupo que contiene amino tal como (CH3)2NHCH2) pero puede ser otros grupos, por ejemplo, ?02, NH2, halógeno (como se describe en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. 5,552,156), o un alcano corto que contiene estos grupos. R3 es, de manera típica H o un alquilo corto tal como C2H5. R4 es, de manera típica H, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, un grupo metilendioxi con R-i. Los compuestos de camptotecina ejemplares incluyen topotecano, irinotecano (CPT-11), 9-aminocamptotecina, 21-lactam-20(S)- 34 camptotecina, 10,11-rnetilendioxicamptotecina, SN-38,9-nitrocamptotecina, 10-hidroxicamptotecina. Los compuestos ejemplares tienen las estructuras: Camptotecina: H H H Topotecano: OH (??3)2????2 H SN-38: OH H C2H5 X: O para la mayoría de los análogos, NH para los análogos de 21-lactama Las camptotecinas tienen los cinco anillos mostrados aquí. El anillo marcado como E debe estar intacto (la lactona más que la forma del carboxilato), para una actividad máxima y una toxicidad mínima. Se cree que las camptotecinas funcionan como Inhibidores de la Topoisomerasa I y/o agentes que escinden el ADN.

Hidroxiureas El agente terapéutico de la presente invención puede hidroxiurea. Las hidroxiureas tienen la siguiente estructura general: 35 Las hidroxiureas adecuadas se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 6,080,874, en donde Rt es: y R2 es un grupo alquilo que tiene de 1-4 carbonos, y R3 es uno de H, acilo, metilo, etilo y mezclas de los mismos, tales como éter metílico. Otras hidroxiureas adecuadas se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,665,768, en donde Ri es un grupo cicloalqueniio, por ejemplo, N-[3-[5-(4-fluorofen¡ltio)-furil]-2-ciclopenten-1-il]N-hidroxiurea; R2 es H o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y R3 es H; X es H o un catión. Otras hidroxiureas adecuadas se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,299,778, en donde Ri es un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es un grupo ciclopropilo; y R3 y X son H. Otras hidroxiureas adecuadas se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,066,658, en donde R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente forman: 36 en donde m es 1 ó 2, n es 0-2 y Y es un grupo £ En un aspecto, la hidroxiurea tiene la estructura Hidroxiurea Se piensa que estos compuestos funcionan para inhibir la síntesis del ADN.

G. Complejos de platino En otro aspecto, el agente terapéutico es un compuesto de platino. En general, los complejos de platino adecuados pueden ser de Pt(ll) o Pt(IV), y tienen esta estructura básica: en donde X y Y son grupos salientes aniónicos, tales como sulfato, fosfato, carboxilato y halógeno; Ri y R2 son alquilo, amina, amino alquilo, cualquiera puede estar sustituido adicionalmente, y son básicamente 37 grupos inertes o de formación de puentes. Para los complejos de Pt(ll), Zi y Z2 no existen. Para Pt(IV), Zi y Z2 pueden ser grupos aniónicos, tales como halógeno, hidroxi, carboxilato, éster, sulfato o fosfato. Véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,588,831 y 4,250,189. Los complejos adecuados de platino pueden contener múltiples átomos de Pt. Véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,409,915 y 5,380,897. Por ejemplo, complejos de cisplatino y triplatino del tipo: 38 Los compuestos de platino ejemplares son Carboplatina, Oxaliplatina y Miboplatina, que tienen las estructuras: Cisplatina Oxaliplatina Miboplatina Otros compuestos representativos de platino incluyen (CPA)2Pt[DOLYM] y (DACH)Pt[DOLYM]cisplatina (Choi et al, Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999), Cis-[PtCI2(4,7-H-5-metil-7-oxo]1 ,2,4[triazolo[1 ,5-a]pirimidina)2] (Navarro et al., J. Med. Chem. 41 (3):332-338, 1998), [Pt(cis-1 ,4-DACHXtrans-CI2)(CBDCA)] 1 2MeOH cisplatina (Shamsuddin et al., Inorg. Chem. 36(25):5969-5971 , 1997), 4-piridoxato de diamin hidroxi platino (Tokunaga et al., Pharm. Sci. 3(7):353-356, 1997), Pt(ll)-Pt(ll)(R2ÍNHCHN(C(CH2XCH3))j4) (Navarro et al., Inorg. Chem. 39 35(26):7829-7835, 1996), análogo de cisplatina 254-S (Koga et al., Neurol. Res. 18(3):244-247, 1996), análogos de cisplatina que portan un ligando de o- fenilendiamina (Koeckerbauer & Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(4):281 -298, 1996), trans, cis-[Pt(OAc)2l2(en)] (Kratochwil et al., J. Med. Chem. 39(13):2499-2507, 1996), análogos de cisplatina que portan un ligando estrogénico de 1 ,2-diariletilendiamina (con aminoácidos que contienen azufre y glutationa) (Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(1 ):75, 1996), análogos de cis- 1 ,4-diaminociclohexan cisplatina (Shamsuddin et al., J. Inorg. Biochem. 61 (4):291 -301 , 1996), isómero con orientación 5' de cis-[Pt(NH3)(4-aminoTEMP-0){d(GpG)}] (Dunham & Lippard, J. Am. Chem. Soc. 1 17(43):10702-12, 1995), análogos de cisplatina que portan una diamina quelante (Koeckerbauer & Bednarski, J. Pharm. Sci. 84(7):8 9-23, 1995), análogos de cisplatina que portan un ligando de 1 ,2-diariletilenamina (Otto et al., J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 121 (1 ):31 -8, 1995), complejos de (etilendiamin)platino(ll) (Pasini et al., J. Chem. Soc, Dalton Trans. 4:579-85, 1995), análogo de cisplatina CI-973 (Yang et al., Int. J. Oncol. 5(3):597-602, 1994), cis-diamindicloroplatino(ll) y sus análogos cis-1 ,1-ciclobutandicarbosilato(2R)-2-metil-1 ,4-butandiaminplatino(ll) y cis-diamin(glicojato)platino (Claycamp & Zímbrick, J. Inorg. Biochem. 26(4):257-67, 1986; Fan et al., Cáncer Res. 48(11 ):3135-9, 1988; Heiger-Bernays et al., Biochemistry 29(36):8461-6, 1990; Kikkawa et ai, J. Exp. Clin. Cáncer Res. 12(4):233-40, 1993; Murray et al., Biochemistry 31(47):1 1812-17, 1992; Takahashi et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. 33(1):31-5, 1993), cis-amin- 40 cidchexilamin-dicloroplatino(ll) (Yoshida et al, Biochem. Pharmacol. 48(4):793-9, 1994), análogos de gem-difosfonato de cisplatina (FR 2683529), (meso-1 ,2-bis(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)etilendiamin)dicloroplatino(ll) (Bednarski et al., J. Med. Chem. 35(23):4479-85, 1992), análogos de cisplatina que contienen un grupo dansilo enlazado (Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 114(21 ):8292-3, 1992), poliaminas de platino(ll) (Siegmann et al., Inorg. Met.-Containing Polym. Mater., (Proc. Am. Chem. Soc. Int. Symp.), 335-61 , 1990), cis-(3H)dicloro(etilendiamin)platino(ll) (Eastman, Anal. Biochem. 197(2):31 1-15, 1991 ), trans-diamindicloroplatino(ll) y cis-(Pt(NH3)2(N3-citosin)CI) (Bellon & Lippard, Biophys. Chem. 35(2-3): 179-88, 1990), 3H-cis-1 ,2-diaminociclohexandicloropíatino(ll) y 3H-cis- ,2-diaminociclohexan-malonatoplatino(ll) (Oswald eí al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 64(1 ):41-58, 1989), diaminocarboxilatoplatino (EPA 296321 ), análogos de platino que portan un ligando portador de trans-(D,1 )-1 ,2-diaminociclohexano (Wyrick & Chaney, J. Labelled Compd. Radiopharm. 25(4):349-57, 1988), análogos de cisplatina derivados de aminoalquilaminoantraquinona (Kitov et al., Eur. J. Med. Chem. 23(4):381-3, 1988), análogos de espi'roplatina, carboplatina, iproplatina y platino JM40 (Schroyen eí al., Eur. J. Cáncer Clin. Oncol. 24(8): 1309- 2, 1988), derivados de cisplatino que contienen una diamina terciaria bidentada (Orbell et al., Inorg. Chim. Acta 152(2): 125-34, 1988), platino(ll), platino(IV) (Liu & Wang, Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1 ):35-41 , 1986), cis-diamin(1 ,1-ciclobutandicarboxilato)platino(ll) (carboplatina, JM8) y etilendiamin-malonatoplatino(ll) (JM40) (Begg et al., 41 Radiother. Oncol. 9(2): 157-65, 1987), análogos de cisplatina JM8 y JM9 (Harstrick er a/., Int. J. Androl. 10(1):139-45, 1987), (NPr4)2((PtCL4)cis-(PtCI2- (NH2Me)2)) (Brammer ef al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 6:443-5, 1987), complejos de platino con ácido alifático tricarboxílico (EPA 185225), y complejos de cis-dicloro(aminoácido)(ter-butilamin)platino(ll) (Pasini & Bersanetti, Inorg. Chim. Acta 107(4):259-67, 1985). Se piensa que estos compuestos funcionan para unirse al ADN, es decir, actúan como agentes alquilantes del ADN.

II. COMPOSICIONES Y FORMULACIONES Como se indicó anteriormente, los agentes terapéuticos descritos aquí pueden formularse de una variedad de maneras y, por lo tanto, pueden comprender adicionalmente un portador. A este respecto, puede seleccionarse una amplia variedad de portadores de origen polimérico o no polimérico. Los portadores y formulaciones basados en polímeros y no basados en polímeros que se discuten con más detalle a continuación, se proporcionan simplemente a manera de ejemplo, no a manera de limitación. Dentro de una modalidad de la invención, puede utilizarse una amplia variedad de polímeros para contener y/o suministrar uno o más de los agentes discutidos anteriormente, incluyendo, por ejemplo, composiciones biodegradables y no biodegradables. Los ejemplos representativos de composiciones biodegradables incluyen albúmina, colágeno, gelatina, quitosana, ácido hialurónico, almidón, celulosa y derivados de los mismos (por 42 ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), alginatos, caseína, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(l_-lactida-co- glicólido), poli(D,L-lactida-co-glicólido), poli(glicólido), poli(carbonato de trimetileno), poli(hidroxivaleriato), poli(hidroxibutirato), poli(caprolactona), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres), poliésteres, polí(ácido hidroxivalérico), polidioxanona, poli(ácido mélico), poli(ácido tartrónico), polianhidridos, polifosfacenos, poli(aminoácidos), copolímeros de tales polímeros y mezclas de tales polímeros (véase generalmente, lllum, L, Davids, S. S. (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Conírolled Reléase 17:1-22, 1991 ; Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland et al., J. Controlled Reléase 4:155-0180, 1986). Los ejemplos representativos de los polímeros no degradables incluyen copolímeros de poli(etilen-co-acetato de vinilo) ("EVA"), hule de silicona, polímeros de acrílico (por ejemplo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli(hidroxietilmetacrilato), polimetilmetacrilato, polialquillcianoacrilato), políetileno, polipropileno, poliamidas (por ejemplo, nylon 6,6), poliuretano (por ejemplo, poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(éster-urea), poli(carbonato uretanos)), poliéteres (por ejemplo, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), Plurónicos y poli(tetrametilenglicol)) y polímeros de vinilo [por ejemplo, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(ftalato de acetato de vinilo)]. También pueden desarrollarse polímeros que son aniónicos (por ejemplo, 43 alginato, carragenina, carboximetil celulosa y poli(ácido acrílico) o catiónicos (por ejemplo, quitosana, poli-L-lisina, polietilenimína, y poli(alil amina)) (véase generalmente, Dunn ef al., J. Applied Polymer Sc¡. 50:353-365, 1993; Cascone ef al., J. Materials Se/.; Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi er a/., Biol. Pharm. Bull. 16( ):1164-1 68, 1993; Thacharodi y Rao, Int'I J. Pharm. 120:1 15-118, 1995; Miyazaki et al., Int'I J. Pharm. 118:257-263, 1995). Los portadores poliméricos particularmente preferidos incluyen poli(etileno-co-acetato de vinilo), poliuretano, ácido, poli(caprolactona), poli(valeriolactona), polianhídridos, copolímeros de poli(caprolactona) o poli(ácido láctico) con un polietilenglicol (por ejemplo, MePEG), y mezclas de los mismos. * Otros polímeros representativos incluyen polímeros carboxílicos, poliacetatos, poliacrilamidas, policarbonatos, poliéteres, poliésteres, polietilenos, polivinilbutirales, polisilanos, poliureas, poliuretanos, polióxidos, pol ¡estire nos, polisulfuros, polisulfonas, polisulfónidos, polivinilhaluros, pirrolidonas, hules, polímeros termoendurecibles, polímeros reticulables de acrílico y metacrílíco, copolímeros de ácido etilen acrílico, copolímeros acrílicos de estireno, polímeros y copolímeros de acetato de vinilo, polímeros y copolímeros de vinil acetal, epoxi, melamina, otras resinas de amíno, polímeros fenólicos y copolímeros de los mismos, polímeros de éster de celulosa insolubles en agua, (incluyendo propionato de acetato de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, nitrato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y mezclas de los mismos), polivinilpirrolidona, 44 polietilenglicoles, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poliéteres, polisacáridos, poliuretano hidrofílico, polihidroxiacrilato, dextrano, xantana, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y homopol ¡meros y copolímeros de N-vinilpirrolidona, N-vinillactama, N-vinil butirolactama, N-vinil caprolactama, otros compuestos de vinilo que tienen grupos pendientes polares, acrilato y metacrilato que tienen grupos esterificantes hidrofílicos, hidroxiacrilato y ácido acrílico y combinaciones de los mismos; ésteres y éteres de celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, nitrato de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, poliuretano, poliacrilato, elastómeros naturales y sintéticos, hule, acetal, nylon, poliéster, estireno polibutadieno, resina acrílica, cloruro de polivinilideno, policarbonato, homopolímeros y copolímeros de compuestos de vinilo, cloruro de polivinilo, acetato de cloruro de polivinilo. Los ejemplos representativos de patentes que se relacionan con polímeros y su preparación, incluyen las Publicaciones del PCT Nos. W072827, 98/12243, 98/19713, 98/41 154, 99/07417, 00/33764, 00/21842, 00/09190, 00/09088, 00/09087, 2001/17575 y 2001/15526 (así como sus solicitudes de E.U.A. correspondientes), y las Patentes de E.U.A. Nos. 4,500,676, 4,582,865, 4,629,623, 4,636,524, 4,713,448, 4,795,741 , 4,913,743, 5,069,899, 5,099,013, 5,128,326, 5,143,724, 5,153,174, 5,246,698, 5,266,563, 5,399,351 , 5,525,348, 5,800,412, 5,837,226, 5,942,555, 5,997,517, 6,007,833, 6,071 ,447, 6,090,995, 6,099,563, 6,106,473, 6, 0,483, 6,121 ,027, 6,156,345, 45 6,179,817, 6,197,051, 6,214,901 , 6,335,029, 6,344,035, las cuales, como se indicó anteriormente, se incorporan todas como referencia en su totalidad. Los polímeros pueden hacerse en una variedad de formas, con características de liberación deseadas y/o con propiedades deseadas específicas. Por ejemplo, los polímeros pueden hacerse para liberar un agente terapéutico tras la exposición a un evento desencadenante específico, tal como el pH (véase, por ejemplo, Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems", en Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; ang et al., J. Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Reléase 19:171-178, 1992; Dong y Hoffman, J. Controlled Reléase 15:141-152, 1991 ; Kim et al., J. Controlled Rel ase 28:143-152, 1994; Cornejo-Bravo et al., J. Controlled Reléase 33:223-229, 1995; Wu y Lee, Pharm. Res. 10(10):1544-1547, 1993; Serres et al., Pharm. Res. 13(2):196-201 , 1996; Peppas, "Fundamentáis of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems", en Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp. 41-55; Doelker, "Cellulose Derivatives", 1993, en Peppas y Langer (eds.), Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlín). Los ejemplos representativos de polímeros sensibles al pH incluyen polímeros basados en polímeros y derivados basados en poli(ácido acrílico) (incluyendo, por ejemplo, homopolímeros tales como poli(ácido aminocarboxílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido metil acrílico), copolímeros de tales homopolímeros, y copolímeros de poli(ácido acrílico) y monómeros de acrilo, tales como aquéllos discutidos 46 anteriormente). Otros polímeros sensibles al pH incluyen polisacáridos, tales como carboximetil celulosa, ftaiato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, trimetilato de acetato de celulosa, quitosana y alginatos. Aún otros polímeros sensibles al pH incluyen cualquier mezcla de un polímero sensible al pH y un polímero soluble en agua. De igual manera, pueden hacerse polímeros que son sensibles a la temperatura (véase, por ejemplo, Chen et al., "Novel Hydrogeis of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrilic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 22:167-168, Controlled Reléase Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogeis for Temporal Controlled Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 22:1 l i l i 2, Controlled Reléase Society, Inc., 1995; Johnston er al., Pharm. Res. 9(3):425-433, 1992; Tung, Int'I J. Pharm. 107:85-90, 1994; Harsh y Gehrke, J. Controlled Reléase 17:175-186, 1991 ; Bae et al., Pharm. Res. 8(4):531-537, 1991 ; Dinarvand y D'Emanuele, J. Controlled Reléase 36:221-227, 1995; Yu y Grainger, "Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrilate-co-n-N-alkylacrilamide Network Synthesis and Physicochemical Characterization", Depto. de Ciencias Químicas y Biológicas, Instituto de Ciencia y Tecnología de Graduados de Oregon, Beaverton, OR, pp. 820-821 ; Zhou y Smid, "Physical Hydrogeis of Associative Star Polymers", Instituto de Investigación de Polímeros, Depto. De Química, Colegio de Ciencia Ambiental y Silvicultura, Universidad del Estado 47 de New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water Structure in Stimuli-Responsive Hydrogeis", Centro para Bioingeniería, Univ. de Washington, Settle, WA, p. 828; Yu y Grainger, "Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogeis", Depto. de Ciencias Químicas y Biológicas, Instituto de Ciencia y Tecnología de Graduados de Oregon, Beaverton, OR, pp. 829-830; Kim eí al., Pharm. Res. 9(3):283-290, 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5):624-628, 1991 ; Kono et al., J. Controlled Reléase 30:69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Reléase 32:97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Reléase 36:125-133, 1995; Chun y Kim, J. Controlled Reléase 38:39-47, 1996; D'Emanuele y Dinarvand, Int'l J. Pharm. 118:237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Reléase 16:215-228, 1991 ; Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogeis Containing Biologically Active Species", en Migliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 161-167; Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogeis in Therapeutics and Diagriostics", en Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. 297-305; Gutowska et al., J. Controlled Reléase 22:95-104, 1992; Palasis y Gehrke, J. Controlled Reléase 18:1-12, 992; Paavola et al., Pharm. Res. 12(12): 1997-2002, 1995). Los ejemplos representativos de polímeros termogelificantes, incluyen a polímeros tales como poli(N-metil-N-n-propilacrilamida), poli(N-n- 48 propilacrilamida), poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), poli(N-n- propilmetacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida), poli(N,n-dietilacrilamida), poli(N-isopropilmetacrilamida), poli(N-ciclopropilacrilamida), poli(N- etilmetilacrilamida), poli(N-metil-N-etilacrilamida), poli(N-ciclopropilmetacrilamida) y poli(N-etílacrilamida). Además, los polímeros termogelificantes pueden hacerse preparando copolímeros entre monómeros de lo anterior, o combinando tales homopolímeros con otros polímeros solubles en agua, tales como monómeros de acrilo (por ejemplo, ácido acrílico y derivados del mismo, tales como ácido metilacrílico, acrilato y derivados del mismo, tales como metacrilato de butilo, acrilamida y N-n-butil acrilamida). Otros ejemplos representativos de los derivados de éter de celulosa termogelificantes son hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilhidroxietil celulosa y Plurónicos, tales como F-127. Puede hacerse una amplia variedad de formas por los polímeros de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, dispositivos con forma de varilla, gránulos, placas, particulados, micelas, películas, moldes, suturas, hilos, geles, cremas, ungüentos, rocíos o cápsulas (véase, por ejemplo, Goodell et al., Am. J. Hosp. Pharm. 43:1454-1461 , 1986; Langer et al., "Controlled reléase of macromolecules from polymers", en Biomedical Polymers, Polymeríc Materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use, Goldberg, E. P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pp. 113-137, 1980; Rhine et al., J. Pharm. Sci. 69:265-270, 1980; Brown et al., J. Pharm. Sc¡. 49 72:1181-1185, 1983; y Bawa et al., J. Controlled Reléase 1 :259-267, 1985). Pueden incorporarse agentes mediante la disolución en el polímero, oclusión en las matrices del polímero, unión mediante enlaces covalentes o encapsularse en microcápsulas. Dentro de ciertas modalidades preferidas de la invención, las composiciones terapéuticas se proporcionan en formulaciones no capsulares, tales como recubrimientos, microesferas (que varían de nanómetros a micrómetros en tamaño), pastas, hilos o suturas de varios tamaños, películas y rocíos. Otros compuestos que pueden utilizarse para transportar y/o suministrar los agentes proporcionados aquí, incluyen composiciones basadas en vitaminas (por ejemplo, basadas en vitaminas A, D, E y/o K, véanse, por ejemplo, las publicaciones del PCT Nos. WO 98/30205 y WO 00/71163) y liposomas (véanse, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,534,499, 5,683,715, 5,776,485, 5,882,679, 6,143,321 , 6,146,659, 6,200,598 y las publicaciones del PCT Nos. WO 98/34597, WO 99/65466, WO 00/01366, WO 00/53231 , WO 99/35162, WO 00/1 17508, WO 00/125223, WO 00/149,268, WO 00/1565438 y WO 00/158455). De manera preferida, las composiciones terapéuticas de la presente invención se hacen de una manera apropiada para el uso pretendido. Dentro de ciertos aspectos de la presente invención, la composición terapéutica debe ser biocompatible, y liberar uno o más agentes durante un periodo de varios días a meses. Además, las composiciones terapéuticas de la presente invención deben ser, de manera preferida, 50 estables durante varios meses, y capaces de producirse y mantenerse bajo condiciones estériles. Dentro de ciertos aspectos de la presente invención, las composiciones terapéuticas pueden hacerse en cualquier tamaño, que varía de 50 nm a 500 µ??, dependiendo del uso particular. De manera alterna, tales composiciones también pueden aplicarse fácilmente como un "rocío" que se solidifica en una película o recubrimiento. Tales rocíos pueden prepararse a partir de microesferas de una amplia gama de tamaños, incluyendo, por ejemplo, de 0.1 µ?t? a 9 µ??, de 10 µ?? a 30 µ?? y de 30 µ?? a 100 µ??. Las composiciones terapéuticas de la presente invención también pueden prepararse en una variedad de formas de "pastas" o geles. Por ejemplo, dentro de una modalidad de la invención, se proporcionan composiciones terapéuticas que son líquidas a una temperatura (por ejemplo, una temperatura mayor que 37°C), y sólidas o semisólidas a otra temperatura (por ejemplo, temperatura corporal ambiental o cualquier temperatura menor que 37°C). También están incluidos polímeros, tales como Pluronic F-127, los cuales son líquidos a una baja temperatura (por ejemplo, 4°C), y un gel a temperatura corporal. Tales "termopastas" pueden hacerse fácilmente dada la descripción proporcionada aquí. Dentro de aún otros aspectos de la invención, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden formarse como una película. De manera preferida, tales películas son generalmente menores que 5, 4, 3, 2 ó 1 mm de espesor, de manera más preferida, menores que 0.75 mm o 0.5 mm 51 de espesor, y de manera más preferida, menores que 500 µ??. Tales películas son, de manera preferida, flexibles, con una buena resistencia a la tracción (por ejemplo, mayor que 50, de manera más preferida, mayor que 100, y de manera aún más preferida mayor que 150 ó 200 N/cm2), buenas propiedades adhesivas (es decir, se adhieren fácilmente a superficies húmedas o mojadas), y tienen permeabilidad controlada. Dentro de ciertas modalidades de la invención, las composiciones terapéuticas también pueden comprender ingredientes adicionales, tales como tensioactivos (por ejemplo, Plurónicos tales como F-127, L-122, L-92, L-81 y L-61 ). Dentro de aspectos adicionales de la presente invención, se proporcionan polímeros que están adaptados para contener y liberar un compuesto hidrofóbico, el portador contiene el compuesto hidrofóbico en combinación con un carbohidrato, proteína o polipéptido. Dentro de ciertas modalidades, el portador polimérico contiene o comprende regiones, bolsas o granulos de uno o más compuestos hidrofóbicos. Por ejemplo, dentro de una modalidad de la invención, los compuestos hidrofóbicos pueden incorporarse dentro de una matriz que contiene el compuestos hidrofóbico, seguido por la incorporación de la matriz dentro del portador polimérico. A este respecto, puede utilizarse una variedad de matrices, incluyendo por ejemplo, carbohidratos y polisacáridos, tales como almidón, celulosa, dextrano, metilcelulosa y ácido hialurónico, proteínas o polipéptidos tales como albúmina, colágeno y gelatina. Dentro de las modalidades alternas, los 52 compuestos hidrofóbicos pueden contenerse dentro de un núcleo hidrofóbico, y este núcleo contenerse dentro de una cubierta hidrofílica. Otros portadores que de igual manera pueden utilizarse para contener y suministrar los agentes descritos aquí incluyen: hidroxipropil ß- ciclodextrina (Cserhati y Holló, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), liposomas (véase, por ejemplo, Sharma et al, Cáncer Res. 53:5877-5881 , 1993; Sharma y Straubinger, Pharm. Res. 1 (60):889-896, 1994; WO 93/18751 ; Patente de E.U.A. No. 5,242,073), liposoma/gel (WO 94/26254), nanocápsulas (Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), micelas (Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 1 1 (2):206-212, 1994), implantes (Jampel et al., Invest Ophthalm. Vis. Science 34(1 1 ):3076-3083, 1993; Walter et al., Cáncer Res. 54:22017-2212, 1994), nanopartículas (Violante y Lanzafame PAACR), nanopartículas modificadas (Patente de E.U.A. No. 5,145,684), nanopartículas (con superficie modificada) (Patente de E.U.A. No. 5,399,363), emulsión/solución de taxol (Patente de E.U.A. No. 5,407,683), micelas (tensioactivo) (Patente de E.U.A. No. 5,403,858), compuestos fosfolípidos sintéticos (Patente de E.U.A. No. 4,534,899), dispersiones transportadas por gas (Patente de E.U.A. No. 5,301 ,664), espuma, rocío, gel, loción, crema, ungüento, vesículas dispersas, partículas o gotas de aerosoles sólidos o líquidos, microemulsiones (Patente de E.U.A. No. 5,330,756), cubierta polimérica (nano y microcápsula) (Patente de E.U.A. No. 5,439,686), composiciones basadas en taxoide en un agente con superficie activa (Patente de E.U.A. No. 5,438,072), emulsiones líquidas (Tarr et al., Pharm Res. 4:62-165, 1987), nanoesferas (Hagan et al., Proc. 53 Intern. Symp. Control Reí. Bioact. Mater. 22, 1995; K on et al., Pharm Res. 12(2):192-195; Kwon et al., Pharm Res. 10(7):970-974; Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994; Gref et ai, Science 263:1600-1603, 1994; Bazile er al, J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994) e implantes (Patente de E.U.A. No. 4,882,168). Los agentes proporcionados aquí, también pueden formularse como una composición estéril (por ejemplo, tratando la composición con óxido de etileno o mediante radiación), empacarse con conservadores u otros excipientes adecuados, para la administración a humanos. De manera similar, los dispositivos proporcionados aquí (por ejemplo, un catéter recubierto), pueden esterilizarse y prepararse de manera adecuada para la implantación en humanos.

III. IMPLANTES MEDICOS A. Implantes médicos representativos Una amplia variedad de implantes o dispositivos pueden recubrirse o construirse de otra manera para contener y/o liberar los agentes terapéuticos proporcionados aquí. Los ejemplos representativos incluyen dispositivos cardiovasculares (por ejemplo, catéteres venosos ¡mplantables, portales venosos, catéteres venosos tunelizados, líneas o portales para infusión crónica, incluyendo catéteres para infusión arterial hepática, marcapasos y conductores para marcapasos (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,662,382, 4,782,836, 4,856,521 , 4,860,751 , 54 5,101 ,824, 5,261 ,419, 5,284,491 , 6,055,454, 6,370,434 y 6,370,434), desfibriladores implantables (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 3,614,954, 3,614,955, 4,375,817, 5,314,430, 5,405,363, 5,607,385, 5,697,953, 5,776,165, 6,067,471 , 6,169,923 y 6,152,955)); dispositivos neurológicos/neuroquirúrgicos (por ejemplo, derivaciones ventriculares peritoneales, derivaciones atriales ventriculares, dispositivos estimuladores del nervio, parches durales e implantes para evitar la fibrosis epidural postlaminectomía, dispositivos para infusiones subaracnoideas continuas); dispositivos gastrointestinales (por ejemplo, catéteres internos crónicos, tubos de alimentación, derivaciones portosistémicas, derivaciones para ascitos. Implantes peritoneales para el suministro de fármacos, catéteres para diálisis peritoneal y suspensiones o implantes sólidos para evitar las adherencias quirúrgicas); dispositivos genitourinarios (por ejemplo, implantes uterinos, incluyendo dispositivos intrauterinos (IUD) y dispositivos para evitar la hiperplasia endometrial, implantes de las trompas de falopio, incluyendo dispositivos de esterilización reversible, stents de las trompas de falopio, esfínteres artificiales e implantes periuretrales para la incontinencia, stents uretéricos, catéteres interiores crónicos, expansiones de la vejiga o envolturas o férulas para vasovasostomía, catéteres venosos centrales (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 3,995,623, 4,072,146, 4,096,860, 4,099,528, 4,134,402, 4,180,068, 4,385,631 , 4,406,656, 4,568,329, 4,960,409, 5,176,661 , 5,916,208), catéteres urinarios (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 2,819,718, 4,227,533, 4,284,459, 4,335,723, 4,701 ,162, 55 4,571 ,241 , 4,710,169 y 5,300,022)); válvulas cardiacas protésicas (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 3,656,185, 4,106,129, 4,892,540, 5,528,023, 5,772,694, 6,096,075, 6,176,877, 6,358,278 y 6,371 ,983), injertos vasculares (véanse, por ejemplo, 3,096,560, 3,805,301 , 3,945,052, 4,140,126, 4,323,525, 4,355,426, 4,475,972, 4,530,113, 4,550,447, 4,562,596, 4,601 ,718, 4,647,416, 4,878,908, 5,024,671 , 5,104,399, 5,1 16,360, 5,151 ,105, 5,197,977, 5,282,824, 5,405,379, 5,609,624, 5,693,088 y 5,910,168), implantes oftalmológicos (por ejemplo, implantes multino y otros implantes para glaucoma neovascular, lentes de contacto que eluyen un fármaco para pterigio, férulas para dacrocistalrinostomía fallida, lentes de contacto que eluyen un fármaco para neovascularidad corneal, implantes para retinopatía diabética, lentes de contacto que eluyen un fármaco para transplantes de córnea de alto riesgo); dispositivos otolaringológicos (por ejemplo, implantes osiculares, férulas de la trompa de Eustaquio o stents para recomponer el oído u otitis crónica como una alternativa para los drenajes transtimpánicos); implantes para cirugía plástica (por ejemplo, implantes de mama o implantes de barbilla), manguitos para catéteres e implantes ortopédicos (por ejemplo, prótesis ortopédicas cementadas).

B. Métodos para hacer implantes médicos que tienen agentes terapéuticos Los implantes y otros dispositivos quirúrgicos o médicos pueden cubrirse, recubrirse, ponerse en contacto, combinarse, cargarse, llenarse, 56 asociarse con, o adaptarse de otra manera para liberar composiciones de agentes terapéuticos de la presente invención en una variedad de formas, incluyendo por ejemplo: (a) fijar directamente al implante o dispositivo un agente o composición terapéutica (por ejemplo, rociando el implante o dispositivo con una película de polímero/fármaco, o sumergiendo el implante o dispositivo en una solución de polímero/fármaco o mediante otros medios covalentes o no covalentes); (b) recubrir el implante o el dispositivo con una sustancia, tal como un hidrogel, el cual a su vez, absorbe la composición terapéutica (o factor terapéutico anterior); (c) entretejer un hilo recubierto con la composición terapéutica (o el polímero mismo formado en un hilo) en el implante o dispositivo; (d) insertar el implante o dispositivo en una manga o malla que está comprendida de, o recubierta con una composición terapéutica; (e) construir el implante o dispositivo mismo con un agente o composición terapéutico; o (f) adaptar de otra manera el implante o dispositivo para liberar el agente terapéutico. Dentro de las modalidades preferidas de la invención, la composición debe adherirse firmemente al implante o dispositivo durante el almacenamiento y al momento de la inserción. El agente o composición terapéutica debe también, de manera preferida, no degradarse durante el almacenamiento, antes de la inserción, o cuando se calienta a la temperatura corporal después de la inserción dentro del cuerpo (si esto se requiere). Además, de manera preferida, deben cubrir o recubrir las áreas deseadas del implante o dispositivo, de manera suave y uniforme, con una distribución uniforme del agente terapéutico. Dentro de las modalidades 57 preferidas de la invención, el agente o composición terapéutico deben proporcionar una liberación uniforme, predecible, prolongada del factor terapéutico en el tejido que rodea el implante o dispositivo, una vez que se ha desplegado. Para stents vasculares, además de las propiedades anteriores, la composición no debe volver al stent trombogénico (que cause que se formen coágulos de sangre), o causar una turbulencia significativa en el flujo sanguíneo (más de la que se esperaría que causara el stent mismo si no estuviera recubierto). Dentro de ciertas modalidades de la invención, un agente terapéutico puede depositarse directamente en todo o una porción del dispositivo (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 6,096,070 y 6,299,604), o mezclarse con un sistema de suministro o portador (por ejemplo, un polímero, liposoma o vitamina, como se discutió anteriormente), el cual se aplica a todo o una porción del dispositivo (véanse las patentes, solicitudes de patente y referencias listadas anteriormente bajo "Composiciones y Formulaciones"). Dentro de ciertos aspectos de la invención, los agentes terapéuticos pueden unirse a un implante médico utilizando uniones no covalentes. Por ejemplo, para los compuestos que son relativamente poco solubles en agua o insolubles en agua, el compuesto puede disolverse en un solvente orgánico a una concentración específica. El solvente elegido para esta aplicación no debe resultar en la disolución o hinchamiento de la superficie del dispositivo polimérico. El implante médico puede sumergirse en 58 la solución, extraerse y a continuación secarse (secarse al aire y/o secarse al vacío). De manera alterna, esta solución de fármaco puede rociarse en la superficie del implante. Esto puede lograrse utilizando tecnología de recubrimiento por aspersión actual. La duración de la liberación para este método de recubrimiento sería relativamente corta y sería una función de la solubilidad del fármaco en el fluido corporal en el cual se colocó. En otro aspecto, un agente terapéutico pueden disolverse en un solvente que tiene la capacidad de hinchar o disolver parcialmente la superficie de un implante polimérico. Dependiendo de la combinación del solvente/implante polimérico, el implante puede sumergirse en la solución del fármaco durante un periodo de tiempo tal, que el fármaco pueda difundirse en la capa superficial del dispositivo polimérico. De manera alterna, la solución de fármaco puede rociarse en toda o parte de la superficie del implante. El perfil de liberación del fármaco depende de la solubilidad del fármaco en la superficie de la capa polimérica. Utilizando este método, uno puede asegurar que el solvente no resulte en una distorsión o cambio dimensional significativo del implante médico. Si el implante está compuesto de materiales que no permiten la incorporación de un agente terapéutico en la capa superficial utilizando el método del solvente anterior, uno puede tratar la superficie del dispositivo con un método de polimerización con plasma, de manera que se deposita una capa polimérica delgada en la superficie del dispositivo. Los ejemplos de tales métodos incluyen recubrimiento de dispositivos con parileno, y el uso de 59 varios monómeros tales como monómeros de hidrociclosiloxano, ácido acrílico, monómeros de acrilato, ácido metacrílico o monómeros de metacrilato. Uno puede usar entonces los métodos de recubrimiento por inmersión o recubrimiento por aspersión descritos anteriormente, para incorporar el agente terapéutico en la superficie recubierta del implante. Para los agentes terapéuticos que tienen algún grado de solubilidad en el agua, la retención de estos compuestos en un dispositivo es relativamente a corto plazo. Para los agentes terapéuticos que contienen grupos iónicos, es posible complejar iónicamente estos agentes a compuestos cargados de manera opuesta que tienen un componente hidrofóbico. Por ejemplo, los agentes terapéuticos que contienen grupos amina, pueden complejarse con compuestos tales como sulfato de dodecilo sódico (SDS). Los compuestos que contienen grupos carboxílicos pueden complejarse con cloruro de tridodecilmetilamonio (TDMAC). La mitoxantrona, por ejemplo, tiene dos grupos amina secundarios y viene como una sal de cloruro. Este compuesto puede agregarse al sulfato de dodecilo sódico con el fin de formar un complejo. Este complejo puede disolverse en un solvente orgánico, y a continuación puede recubrirse por inmersión o recubrirse por aspersión. La doxorrubicina tiene un grupo amina y puede, por lo tanto, complejarse también con SDS. Este complejo podría aplicarse a continuación al dispositivo mediante métodos de recubrimiento por inmersión o recubrimiento por aspersión. El metotrexato, por ejemplo, contiene 2 grupos de ácido 60 carboxílico y puede, por lo tanto, complejarse con TDMAC y a continuación recubrirse en el implante médico. Para agentes terapéuticos que tienen la capacidad de formar complejos iónicos o enlaces de hidrógeno, la liberación de estos agentes del dispositivo puede modificarse mediante el uso de compuestos orgánicos que tienen la capacidad de formar enlaces iónicos o de hidrógeno con el agente terapéutico. Como se describió anteriormente, puede prepararse un complejo entre el agente terapéutico cargado iónicamente y un compuesto hidrofóbico cargado de manera opuesta, antes de la aplicación de este complejo al implante médico. En otra modalidad, un compuesto que tiene la capacidad de formar interacciones de enlaces iónicos o de hidrógeno con el agente terapéutico, puede incorporarse en el implante durante el procedimiento de fabricación, o durante el procedimiento de recubrimiento. De manera alterna, este compuesto puede incorporarse en un polímero de recubrimiento que se aplica al implante o durante el procedimiento de cargar el agente terapéutico en o sobre el implante. Estos agentes pueden incluir ácido grasos (por ejemplo, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico), ácidos alifáticos, ácidos aromáticos (por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicílico), ácidos cicloalifáticos, alcoholes alifáticos (alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico) y aromáticos, alcoholes multifuncionales (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, pentaeritritol), lípidos (por ejemplo, fosfatidil colina, fosfatidiletanolamina), carbohidratos, azúcares, espermita, espermidina, aminas alifáticas y aromáticas, aminoácidos naturales y sintéticos, péptidos o 61 proteínas. Por ejemplo, un ácido graso tal como el ácido palmítico puede utilizarse para modular la liberación del 5-Fluorouracilo del implante. Para agentes terapéuticos que tienen la capacidad de formar complejos iónicos o enlaces de hidrógeno, la liberación de estos agentes del implante puede modificarse utilizando polímeros que tengan la capacidad de formar enlaces iónicos o de hidrógeno con el agente terapéutico. Por ejemplo, los agentes terapéuticos que contienen grupos amina pueden formar grupos iónicos con grupos sulfónicos o carboxílicos pendientes o con los grupos terminales de un polímero. Los ejemplos de los polímeros que pueden utilizarse para esta aplicación incluyen, de manera no exclusiva, polímeros y copolímeros que se preparan utilizando ácido acrílico, ácido metacrílico, estiren sulfonato sódico, ácido estiren sulfónico, ácido maleico o ácido 2-acrilamido-2-metil propan sulfónico. Los polímeros que se han modificado mediante sulfonación postpolimerización, también pueden utilizarse en esta aplicación. El implante médico, por ejemplo, puede recubrirse con, o prepararse con, un polímero que comprende nafion, un fluoropolímero sulfonado. Este dispositivo médico puede sumergirse a continuación en una solución que comprende el agente terapéutico que contiene la amina. El agente terapéutico que contiene la amina también puede aplicarse mediante un procedimiento de recubrimiento por aspersión. El metotrexato y la doxorrubicina son ejemplos de agentes terapéuticos que pueden utilizarse en esta aplicación. 62 Se sabe que la presencia de bacterias en la superficie del implante, puede resultar en una disminución localizada en el pH. Para polímeros que comprenden grupos de intercambio iónico, por ejemplo, grupos carboxílicos, estos polímeros pueden tener un incremento localizado en la liberación del agente terapéutico, en respuesta a la disminución localizada en el pH, como resultado de la presencia de las bacterias. Para los agentes terapéuticos que contienen grupos de ácido carboxilico, los polímeros con grupos terminales pendientes, comprenden aminas primarias, secundarias, terciarias o cuaternarias, pueden utilizarse para modular la liberación del agente terapéutico. Los agentes terapéuticos con grupos funcionales disponibles pueden unirse covalentemente a la superficie del implante médico utilizando varios métodos químicos. Si el material polimérico utilizado para fabricar el implante tiene grupos funcionales superficiales disponibles, éstos pueden utilizarse entonces para la unión covalente del agente. Por ejemplo, si la superficie del implante contiene grupos de ácido carboxilico, estos grupos pueden convertirse a grupos activados de ácido carboxilico (por ejemplo, cloruros ácidos, derivados " de succinimidilo, derivados del éster de 4-nitrofenilo, etc.). Estos grupos activados de ácido carboxilico pueden hacerse reaccionar a continuación con los grupos funcionales amina que están presentes en el agente terapéutico (por ejemplo, metotrexato, mitoxantrona). Para las superficies que no contienen grupos funcionales apropiados, estos grupos pueden introducirse en la superficie del polímero vía 6 un régimen del tratamiento con plasma. Por ejemplo, los grupos de ácidos carboxílicos pueden introducirse vía un procedimiento de tratamiento con plasma (por ejemplo, el uso de O2 y/o CO2 como un componente en la mezcla del gas de alimentación). Los grupos de ácido carboxilico también pueden introducirse utilizando ácido acrílico o ácido metacrílico en la corriente del gas. Estos grupos de ácido carboxilico pueden convertirse a continuación a grupos activados de ácido carboxilico (por ejemplo, cloruros ácidos, derivados de succinimidilo, derivados de éster de 4-nitrofenilo, etc.), que pueden hacerse reaccionar posteriormente con los grupos funcionales amina que están presentes en el agente terapéutico. Además del enlace covalente directo a la superficie del implante, los agentes terapéuticos con grupos funcionales disponibles pueden unirse covalentemente al implante médico vía un enlazante. Estos enlazantes pueden ser degradables o no degradables. Los enlazantes que son escindidos hidrolíticamente o enzimáticamente, son preferidos. Estos enlazantes pueden comprender enlaces azo, éster, amida, tioéster, anhídrido o fosfoéster. Para modular además la liberación del agente terapéutico del implante médico, pueden recubrirse adicionalmente porciones o todo el implante médico con un polímero. El recubrimiento polimérico puede comprender los polímeros descritos anteriormente. El recubrimiento polimérico puede aplicarse mediante un procedimiento de recubrimiento por inmersión, un procedimiento de recubrimiento por aspersión o un procedimiento de deposición con plasma. Este recubrimiento puede, si se desea, reticularse adicionalmente utilizando técnicas térmicas, químicas o de radiación (por ejemplo, luz visible, luz ultravioleta, haz de electrones, radiación gamma, radiación con rayos x), con el fin de modular adicionalmente la liberación del agente terapéutico del implante médico. Este recubrimiento polimérico puede contener además agentes que pueden incrementar la flexibilidad (por ejemplo, plastificante - glicerol, citrato de trietilo), la capacidad lubricante (por ejemplo, ácido hialurónico), la biocompatibilidad o la hemocompatibilidad (por ejemplo, heparina), del recubrimiento. Los métodos anteriores, describen métodos para la incorporación de un agente terapéutico en o sobre un implante médico. También pueden incorporarse agentes antibacterianos o antimicóticos adicionales en o sobre el implante médico. Estos agentes antibacterianos o antimicóticos pueden incorporarse en o sobre el implante médico antes de, simultáneamente o después de la incorporación de los agentes terapéuticos, descritos anteriormente, en o sobre el implante médico. Los agentes que pueden utilizarse incluyen, de manera no exclusiva, compuestos de plata (por ejemplo, cloruro de plata, nitrato de plata, óxido de plata), iones de plata, partículas de plata, yoduro, povidona/yoduro, clorhexidina, 2-p-sulfanilianilinoetanol, 4,4'-sulfinildianilina, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, acediasulfona, acetosulfona, amicacina, amoxicilina, amfotericina B, ampicilina, apalcilina, apiciclina, apramicina, arbecacina, aspoxicilina, azidamfenicol, azitromicina, aztreonam, bacitracina, bambermicinas, biapenem, brodimoprim, butirosina, capreomicina, carbenicilina, carbomicina, carumonam, cefadroxil, cefamandol, cefatricina, cefbuperazona, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefinenoxima, cefminox, cefodicima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, ceftacidima, cefteram, ceftibuteno, ceftriaxona, cefuzonam, cefalexina, cefaloglicina, cefalosporína C, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina, claritromicina, clinafloxacina, clindamicina, clomociclina, colistina, ciclacilina, dapsona, demeclociclina, diatimosulfona, dibecacina, dihidroestreptomicina, diritromicina, doxiciclina, enoxacina, enviomicina, epicilina, eritromicina, flomoxef, fortimicinas, gentamicinas, glucosulfon solasulfona, gramicidina S, gramicidinas, grepafloxacina, guameciclina, hetacilina, imipenem, isepamicina, josamicina, canamicinas, leucomicinas, lincomicina, lomefloxacina, lucensomicina, limeciclina, meclociclina, meropenem, metaciclina, micronomicina, midecamicinas, minociclina, moxalactam, mupirocina, nadifloxacina, natamicina, neomicina, netilmicina, norfloxacina, oleandomicina, oxitetraciclina, p-sulfanililbencilamina, panipenem, paromomicina, pazufloxacina, penicilina N, pipaciclina, ácido pipemídico, polimixina, primicina, quinacilina, ribostamicina, rifamida, rifampina, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina, ristocetina, ritipenem, rocitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina, salazosulfadimidina, sanciclina, sisomicina, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, 66 estreptomicina, succisulfona, sulfacrisoidina, ácido sulfalóxico, sulfamidocrisoidina, ácido sulfanílico, sulfoxona, teicoplanina, temafloxacina, temocilina, tetraciclina, tetroxoprim, tiamfenicol, tiazolsulfona, tioestrepton, ticarcilina, tigemonam, tobramicina, tosufloxacina, trimetoprim, trospectomicina, trovafioxacina, tuberactinomicina, vancomicina, azaserina, candicidinas, clorfenesina, dermostatinas, filipina, fungicromina, mepartricina, nistatina, oligomicinas, ciproflaxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enoxacina, rosoxacina, amifloxacina, fleroxacina, temafloaxcina, lomefloxacina, perimicina A o tubercidina y lo similar.

IV. APLICACIONES CLINICAS Con el fin de un entendimiento adicional de la invención, se discuten con más detalle a continuación varias aplicaciones clínicas para las composiciones, métodos y dispositivos proporcionados aquí. Brevemente, como se indicó anteriormente, dentro de un aspecto de la invención, se proporcionan métodos para prevenir, reducir y/o inhibir una infección asociada con un dispositivo o implante médico, que comprende el paso de introducir en un paciente un implante médico que libera un agente quimioterapéutico, en donde el agente quimioterapéutico reduce, inhibe o previene el crecimiento o transmisión de organismos extraños (por ejemplo, bacterias, hongos o virus). Como se utiliza aquí, agentes que reducen, inhiben o previenen el crecimiento o transmisión de organismos extraños en un paciente, significa que el crecimiento o transmisión de un organismo 67 extraño se reduce, inhibe o previene de una manera estadísticamente significativa en al menos un resultado clínico, o mediante cualquier medida utilizada de manera rutinaria por personas con experiencia ordinaria en la técnica como un criterio de diagnóstico para determinar el mismo. En una modalidad preferida, el implante médico se ha cubierto o recubierto con una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicína y mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU), antagonista del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), podofilotoxina (por ejemplo, etopósido), camptotecina, hidroxiurea y/o complejo de platino (por ejemplo, cisplatina). Los agentes particularmente preferidos que se utilizan dentro del contexto de la presente invención deben tener una MIC de menos que o igual a cualquiera de 10~ M, 10"5M, 10"6M o 10"7M. Además, los agentes particularmente preferidos son adecuados para utilizarse a concentraciones menores que 10%, 5% o incluso 1% de la concentración utilizada de manera típica en las aplicaciones quimioterapéuticas (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editors J. G. Hardman, L. L. Limbird. Editor Asesor A. Goodman Gilman Décima Edición. División de Publicaciones Médicas de McGraw-Hill. 10a edición, 2001 , 2148 pp.). Finalmente, de manera preferida, los dispositivos deben proporcionarse estériles y adecuados para utilizarse en humanos. 68 A. Infecciones asociadas con catéteres vasculares Más de 30 millones de pacientes reciben terapia de infusión anualmente en los Estados Unidos. De hecho, 30% de todos los pacientes hospitalizados tienen al menos un catéter vascular en su lugar durante su estancia en el hospital. Una variedad de dispositivos médicos se utilizan para la terapia de infusión incluyendo, de manera no exclusiva, catéteres intravenosos periféricos, catéteres venosos centrales, catéteres para nutrición parenteral total, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (líneas PIC), dispositivos de acceso intravascular implantados totalmente, catéteres para la arteria pulmonar con punta de globo dirigidos por el flujo, líneas arteriales y catéteres centrales para el acceso venoso a largo plazo (líneas Hickman, catéteres Broviac). Desafortunadamente, los catéteres para el acceso vascular son propensos a la infección por una variedad de bacterias, y son una causa común de infección de la corriente sanguínea. De las 100,000 infecciones de la corriente sanguínea en los hospitales en E.U.A. cada año, muchas se relacionan con la presencia de un dispositivo intravascular. Por ejemplo, 55,000 casos de infecciones de la corriente sanguínea son causados por catéteres venosos centrales, mientras que un porcentaje significativo de los casos restantes se relacionan con catéteres intravenosos periféricos y líneas arteriales. La bacteriemia relacionada con la presencia de dispositivos intravasculares, no es un problema clínico trivial: 50% de todos los pacientes que desarrollan este tipo de infección morirán como resultado (más de 23,000 muertes por año), y de aquéllos que sobrevivan, su hospitalización se prolongará un promedio de 24 días. Las complicaciones relacionadas con las infecciones de la corriente sanguínea incluyen celulitos, la formación de abscesos, tromboflebitis séptica y endocarditis infecciosa. Por lo tanto, hay una tremenda necesidad clínica de reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con las infecciones por catéteres intravasculares. El punto de entrada más común para las bacterias que causan infección es el seguimiento a lo largo del dispositivo desde el sitio de inserción en la piel. La flora de la piel se extiende a lo largo del exterior del dispositivo para finalmente ganar acceso a la corriente sanguínea. Otras posibles fuentes de infección incluyen un infusado contaminado, contaminación de la unión de la tubería de infusión terminal del catéter y personal del hospital. La incidencia de infección se incrementa entre más tiempo permanezca el catéter en su lugar, y cualquier dispositivo que permanezca in situ por más de 72 horas es particularmente susceptible. Los agentes infecciosos más comunes incluyen la flora de la piel común, tales como estafilococos negativos a la coagulasa (S. epidermidis, S. saprophyticus) y Staphylococcus aureus (particularmente MRSA- S. aureus resistente a la meticilina), que constituyen 2/3 de todas las infecciones. El estafilococo negativo a la coagulasa (CNS), es el organismo aislado más comúnmente de la sangre de pacientes hospitalizados. Las infecciones por CNS tienden a ser indolentes; con frecuencia que ocurren después de un largo periodo latente entre la contaminación (es decir, la exposición del dispositivo médico a las bacterias CNS de la piel durante la implantación), y el inicio de la enfermedad clínica. Desafortunadamente, las infecciones por CNS clínicamente más significativas son causadas por cepas bacterianas que son resistentes a antibióticos, haciéndolas particularmente difíciles de tratar. Otros organismos que se sabe causan infecciones relacionadas con el catéter de acceso vascular incluyen Enterococos (por ejemplo, E. coli, VRE - enterococos resistentes a la vancomicina), bacilos aeróbicos Gram negativos, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Citrobacter freundü, Corynebacteria spp. y especies de Candida. La mayoría de los casos de infecciones relacionadas con el catéter de acceso vascular requieren el retiro del catéter y el tratamiento con antibióticos sistémicos (aunque pocos antibióticos son efectivos), con la vancomicina siendo el fármaco de elección. Como se mencionó previamente, la mortalidad asociada con la infección relacionada con el catéter de acceso vascular es alta, mientras que la morbilidad y los costos asociados con el tratamiento de los sobrevivientes, también es extremadamente significativo. Por lo tanto, es extremadamente importante desarrollar catéteres para el acceso vascular capaces de reducir la incidencia de infecciones en la corriente sanguínea. Puesto que es imposible predecir con anterioridad cuales catéteres se infectarán, cualquier catéter que se espere que esté en su lugar más de un par de días, se beneficiaría de un recubrimiento terapéutico capaz de reducir la incidencia de la colonización bacteriana del dispositivo.

Un recubrimiento terapéutico ideal tendría una o más de las siguientes características: (a) la capacidad de eliminar, prevenir o inhibir la colonización de una amplia gama de agentes infecciosos potenciales, incluyendo la mayoría o todas las especies listadas anteriormente; (b) la capacidad de eliminar, prevenir o inhibir la colonización de bacterias (tales como CNS y VRE), que son resistentes a múltiples antibióticos; (c) utilizar un agente terapéutico que sea poco probable de utilizarse en el tratamiento de una infección de la corriente sanguínea que uno desarrolle (es decir, uno no querría recubrir el dispositivo con un antibiótico de amplia acción, puesto que si una cepa de bacterias resistentes al antibiótico se desarrollara en el dispositivo, perjudicaría el tratamiento sistémico del paciente, puesto que el agente infeccioso sería resistente a un terapéutico potencialmente útil). Varias clases de agentes anticancerígenos son particularmente adecuados para la incorporación en recubrimientos para catéteres vasculares, a saber, antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido). Estos agentes tienen un alto grado de actividad antibacteriana contra los CNS (S. epidermidis) y Staphylococcus aureus - las causas más comunes de las infecciones del catéter vascular. Los agentes particularmente preferidos son la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y análogos y derivados de los mismos, que también tienen actividad contra Escheridia coli y Pseudomonas a ruginosa. Es importante notar que no todos los agentes anticancerígenos son adecuados para la práctica de la presente invención, puesto que varios agentes, incluyendo la 2-mercaptopurina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, citarabina, cisplatino, tubercidina, paclitaxel y camptotecina no tienen actividad antibacteriana contra los organismos que se sabe causan las infecciones relacionadas con el catéter para el acceso vascular. 1. Catéteres venosos centrales Para los propósitos de esta invención, debe entenderse que el término "Catéteres Venosos Centrales", incluye cualquier catéter o línea que se utiliza para suministrar fluidos a las grandes venas (centrales) del cuerpo (por ejemplo, yugular, pulmonar, femoral, ilíaca, vena cava inferior, vena cava superior, axilar, etc.). Los ejemplos de tales catéteres incluyen catéteres venosos centrales, catéteres de nutrición parenteral total, catéteres venosos centrales insertados periféricamente, catéteres para la arteria pulmonar con punta de globo dirigidos por flujo, catéteres centrales para el acceso venoso a largo plazo (tales como líneas de Hickman y catéteres Broviac), Los ejemplos representativos de tales catéteres se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,995,623, 4,072,146, 4,096,860, 4,099,528, 4,134,402, 4,180,068, 4,385,631 , 4,406,656, 4,568,329, 4,960,409, 5,176,661 , 5,916,208. Como se describió previamente, 55,000 casos de infecciones de la corriente sanguínea son causados por catéteres venosos centrales cada año en los Estados Unidos, resultando en 23,000 muertes. El riesgo de infección se incrementa entre más tiempo permanezca el catéter en su lugar, particularmente si se utiliza más allá de 72 horas. Varias complicaciones de la infección del catéter venoso central incluyen la endocarditis infecciosa y la flebitis supurante de las grandes venas. Si el dispositivo se infecta, debe reemplazarse en un nuevo lugar (el intercambio sobre el alambre no es aceptable), lo cual pone al paciente en un riesgo adicional de desarrollar complicaciones mecánicas de la infección, tales como sangrado, neumotorax y hemotórax. Además, también se requiere terapia con antibióticos sistémicos. Una terapia efectiva reduciría la incidencia de la infección del dispositivo, reduciría la incidencia de la infección de la corriente sanguínea, reduciría la tasa de mortalidad, reduciría la incidencia de complicaciones (tales como endocarditis o flebitis supurante), prolongaría la efectividad del catéter venoso central y/o reduciría la necesidad de reemplazar el catéter. Esto resultaría en una menor mortalidad y morbilidad para pacientes con catéteres venosos centrales en su lugar. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del catéter vascular. Los fármacos pueden aplicarse al sistema del catéter venoso central de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie exterior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interior y exterior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; (c) incorporados en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter; (d) incorporados en, o aplicados a la superficie de un "manguito" subcutáneo alrededor del catéter; (e) en solución en el infusado; (f) incorporados en, o aplicados como un recubrimiento a la terminal del catéter, las juntas y/o tubería de infusión; y (g) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el catéter venoso central permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del catéter, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana del catéter vascular (y el desarrollo subsiguiente de la infección transportada por la sangre), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del catéter, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los catéteres venosos centrales están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al catéter venoso central, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el dispositivo, o se aplique sin un portador polimérico, la dosis total de doxorrubicina aplicada al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), debe estar en el intervalo de 1 g a 5 mg. La dosis por área unitaria del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del dispositivo a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 g - 100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del dispositivo a una dosis de 0.1 µg mm2-10 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, 76 los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del dispositivo, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7- 10"4 M de doxorrubicina en la superficie del dispositivo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie del dispositivo excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 1CT4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del dispositivo, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-30 días. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.).

Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el dispositivo, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µ9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del dispositivo a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ9-20 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del dispositivo a una dosis de 0.05 µ9/????2-3 µ9/?·???2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del dispositivo, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona en la superficie del dispositivo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie del dispositivo, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una 78 modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del dispositivo, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-30 días. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el dispositivo, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión) no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), debe estar en el intervalo de 10 µ9 a 25 mg. La dosis por área unitaria del dispositivo (es 79 decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del dispositivo a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µg- mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del dispositivo a una dosis de 1.0 µg/mm2-50 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del dispositivo, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo en la superficie del dispositivo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie del dispositivo excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del dispositivo, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-30 días. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorourac¡lo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el dispositivo, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µ9 a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado al catéter venoso central (y los otros componentes del sistema de infusión), debe estar en el intervalo de 1 µ9 a 5 mg. La dosis por área unitaria del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del dispositivo a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del dispositivo a una dosis de 0.1 µg/mm2-10 µ9/????2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del dispositivo, de manera que se mantenga una concentración de 10'5- 0"6 M de etopósido en la superficie del dispositivo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie del dispositivo excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 1CT5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del dispositivo, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-30 días. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del catéter venoso central. De manera similar, una antraciclina (por ejemplo, doxorrubícina o mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonista del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxina (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. Puesto que la trombogenicidad del catéter se asocia con un riesgo incrementado de infección, las combinaciones de antraciclínas (por ejemplo, doxorrubícina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antitrombóticos y/o antiplaquetas (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoide, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, ¡ndometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptífibatida, tirofiban, estreptocinasa, y/o un activador del plasminógeno del tejido), para aumentar la eficacia. 2. Catéteres intravenosos periféricos Para los propósitos de esta invención, debe entenderse que el término "Catéteres Venosos Periféricos", incluye cualquier catéter o línea que se utiliza para suministrar fluidos a las venas superficiales más pequeñas (periféricas) del cuerpo.

Los catéteres venosos periféricos tienen una relación mucho menor de infección que los catéteres venosos centrales, particularmente si están en su lugar durante menos de 72 horas. Una excepción son los catéteres periféricos insertados en la vena femoral (llamados "lineas femorales"), que tienen una relación de infección significativamente más alta. Los organismos que causan las infecciones en un catéter venoso periférico son idénticos a aquéllos descritos anteriormente (para catéteres venosos centrales). En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del catéter vascular periférico. Los fármacos pueden aplicarse al sistema del catéter venoso periférico de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie exterior y/o interior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; (b) incorporados en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter; (c) incorporados en, o aplicados a la superficie de un "manguito" subcutáneo alrededor del catéter; (e) en solución en el infusado; (f) incorporados en, o aplicados como un recubrimiento a la terminal del catéter, las juntas y/o tubería de infusión; y (g) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. Los íineamientos para la formulación y dosificación para esta modalidad son idénticos a aquéllos descritos para los catéteres venosos centrales. 3. Líneas arteriales y transductores Las líneas arteriales se utilizan para extraer los gases sanguíneos arteriales, obtener lecturas exactas de la presión sanguínea y para suministrar fluidos. Se colocan en una arteria periférica (de manera típica la arteria radial), y con frecuencia permanecen en su lugar durante varios días. Las líneas arteriales tienen una relación de infección muy alta (12-20% de las líneas arteriales se infectan), y los organismos causales son idénticos a aquéllos descritos anteriormente (para los catéteres venosos centrales). En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la línea arterial de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie exterior y/o interior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; (b) incorporados en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter; (c) incorporados en, o aplicados a la superficie de un "manguito subcutáneo alrededor del catéter; (e) en solución en el infusado; (f) incorporados en, o aplicados como un recubrimiento a la terminal del catéter, las juntas y/o tubería de infusión; y (g) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. Los lineamientos para la formulación y dosificación para esta modalidad son idénticos a aquéllos descritos para los catéteres venosos centrales. 85 B. Endocarditis de la válvula cardiaca protésica fPVE) Las válvulas cardiacas protésicas, mecánicas y bioprotésicas, tienen un riesgo significativo de desarrollar una infección. De hecho, 3-6% de los pacientes desarrollan infección valvular dentro de 5 años de la cirugía de reemplazo de la válvula y la endocarditis de la válvula protésica constituye hasta 15% de todos los casos de endocarditis. El riesgo de desarrollar una infección no es uniforme - el riesgo es mayor en el primer año después de la cirugía con una incidencia máxima entre el segundo y tercer mes postoperatorio. Las válvulas mecánicas en particular, son susceptibles a la infección en los 3 meses después de la cirugía, y la microbiología sugiere infección nosocomial. Por lo tanto, un recubrimiento de fármaco diseñado para evitar la colonización e infección de las válvulas en los meses después de la cirugía, sería de gran beneficio en la prevención de este importante problema médico. La incidencia de endocarditis de la válvula protésica no ha cambiado en los últimos 40 años, a pesar de los avances significativos en las técnicas quirúrgicas y de esterilización. Los ejemplos representativos de válvulas cardiacas protésicas incluyen aquéllos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,656,185, 4,106,129, 4,892,540, 5,528,023, 5,772,694, 6,096,075, 6,176,877, 6,358,278, y 6,371 ,983. Poco después de la implantación de la válvula, el aro y el anillo para suturar la válvula protésica todavía no están endotelizados. La acumulación de plaquetas y trombos en el sitio proporciona una ubicación 8 excelente para la adherencia y colonización de microorganismos. Las bacterias pueden sembrarse durante el procedimiento quirúrgico mismo o como resultado de bacteriemia que surge en el período postoperatorio inicial (usualmente contaminación a partir de catéteres i. v., catéteres para determinar la respuesta cardiaca, tubos mediastinales, tubos para el pecho o infecciones de heridas). Las causas comunes de la PVE incluyen Estafilococos Negativos a la Coagulasa (Staphylococcus epidermidis; 30%), Staphylococcus aureus (23%), Enterococos Gram Negativos (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa; 14%), Hongos (Candida albicans, Aspergillis: 12%), y Corynebacterium diptheriae. La PVE de válvulas bioprotésicas está confinada en gran medida a las laminillas (y rara vez al anillo), mientras que el anillo está involucrado en la mayoría de los casos de PVE en las válvulas mecánicas (82%). Desafortunadamente, la erradicación de los organismos infecciosos con terapia antimicrobiana sola es con frecuencia difícil o imposible. Como resultado, muchos pacientes que desarrollan esta complicación requieren repetir una cirugía a corazón abierto para reemplazar la válvula infectada, resultando en una morbilidad y mortalidad significativas. Incluso si la infección es tratada médicamente de manera exitosa, el daño a las laminillas en las válvulas bioprotésicas reduce la vida de la válvula. Particularmente problemáticos son los pacientes que desarrollan una infección causada por Staphylococcus aureus, puesto que tienen una relación de mortalidad de 50-85% y una relación de reoperación total del 50-65%. Las infecciones causadas por Staphylococcus epidermidis también son difíciles de tratar, puesto que la mayoría son causadas por organismos resistentes a todos los antibióticos de beta-lactama actualmente disponibles. Otras complicaciones de la endocarditis de la válvula protésica incluyen malfuncionamiento de la válvula (estenosis, regurgitación), formación de abscesos, complicaciones embólicas (tales como apoplejía, hemorragia del CNS, cerebritis), anormalidades de la conducción y muerte (55-75% de los pacientes que desarrollan una infección en los primeros 2 meses después de la cirugía). Un recubrimiento terapéutico efectivo para una válvula reduciría la incidencia de endocarditis de la válvula protésica, reduciría la relación de mortalidad, reduciría la incidencia de complicaciones, prolongaría la efectividad de la válvula protésica y/o reduciría la necesidad de reemplazar la válvula. Esto resultaría en una mortalidad y morbilidad menores para los pacientes con válvulas cardiacas protésicas. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de la válvula bioprotésica o mecánica. Los fármacos pueden aplicarse a la válvula protésica de varías maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie del aro del anillo (particularmente válvulas mecánicas); (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie de las laminillas de la válvula (particularmente válvulas bioprotésicas); (c) incorporados en los polímeros que comprenden el aro del anillo; y/o (d) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. El recubrimiento con fármaco de, o la incorporación del fármaco en las válvulas cardiacas protésicas permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie valvular, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de PVE, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco al aro anular y/o las laminillas de la válvula, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que las válvulas cardiaca protésicas están hechas en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco a la válvula cardiaca protésica, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la válvula cardiaca protésica, o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada a la válvula cardiaca protésica no debe exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado a la válvula cardiaca protésica, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la válvula a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg - 100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie de la válvula a una dosis de 0.1 µg mm2-10 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la válvula, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie de la válvula excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie de la válvula, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la válvula cardiaca protésica, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada a la válvula cardiaca protésica, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µ9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado a la válvula cardiaca protésica, debe estar en el intervalo de 0.1 a 1 mg. La dosis por área unitaria de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la válvula a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ9-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie de la válvula a una dosis de 0.05 µ9/????2-3 µ9/???G?2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la válvula, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona en la superficie de la válvula. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie de la válvula, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie de la válvula, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la válvula cardiaca protésica, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada a la válvula cardiaca protésica, no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 g a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado a la válvula cardiaca protésica, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la válvula a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µg-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie de la válvula a una dosis de 1.0 µg/mm2-50 ??/???? . Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la válvula, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo en la superficie de la válvula. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie de la válvula cardiaca protésica excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10~4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie de la válvula, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 -6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la válvula cardiaca protésica, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada a la válvula cardiaca protésica, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µ9 a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado a la válvula cardiaca protésica, debe estar en el intervalo de 1 a 5 mg. La dosis por área unitaria de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del dispositivo a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie de la válvula cardiaca protésica a una dosis de 0.1 µ9????2-10 µQ/rt^p 2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la válvula, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido en la superficie de la válvula. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie de la válvula excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie de la válvula, de manera que se mantiene una actividad antünfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etoposido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etoposido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etoposido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etoposido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento de la válvula cardiaca protésica. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etoposido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. Puesto que la trombogenicidad de la válvula cardiaca protésica se asocia con un riesgo incrementado de infección, las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antitrombóticos y/o antiplaquetas (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoide, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa, y/o un activador del plasminógeno del tejido), para aumentar la eficacia.

C. Infecciones del marcapasos cardiaco En general, un poco más del 5% de los marcapasos cardiacos se infectan después del implante. Los marcapasos cardíacos están sujetos a infección de dos maneras generales: (a) infecciones que involucran el receptáculo del generador del impulso y/o la porción subcutánea del conductor, y (b) infecciones que involucran el electrodo intravascular transvenoso y/o la unidad del generador. Los ejemplos representativos de patentes las cuales describen marcapasos y conductores de marcapasos incluyen las Patentes de E.U.A. Nos. 4,662,382, 4,782,836, 4,856,521 , 4,860,751 , 5,101 ,824, 5,261 ,419, 5,284,491 , 6,055,454, 6,370,434 y 6,370,434.

El tipo más común de infección de los marcapasos involucra la unidad del generador subcutánea o los alambres conductores en el periodo poco después de la colocación. Se piensa que este tipo de infección es el resultado de la contaminación del sitio quirúrgico por la flora de la piel al momento de la colocación. Las especies de Staphylococcus epidermidis (65-75% de los casos), Staphylococcus aureus, Estreptococos, Corynebacterium, Proprionibacterium acnés, Enterobacteriaceae y de Candida son causas frecuentes de este tipo de infección. El tratamiento de la infección en este punto es relativamente sencillo, la porción infectada del dispositivo se retira, el paciente es tratado con antibióticos y se inserta un nuevo marcapasos en un sitio diferente. Desafortunadamente, las infecciones del receptáculo del generador pueden extenderse posteriormente a los electrodos epicardiales, causando complicaciones más severas, tales como pericarditis, mediastinitis y bacteriemia. La infección de la porción intravascular de un electrodo transvenoso representa un problema clínico más significativo. Se piensa que esta infección es causada por la infección de la porción subcutánea del aparato de avance que sigue a lo largo del dispositivo hacia las porciones intravasculares e intracardiacas del dispositivo. Esta infección tiende a presentarse en un momento posterior (1-6 meses postprocedimiento), y puede resultar en sepsis, endocarditis, neumonía, bronquitis, embolismo pulmonar, coágulos cardiacos e incluso la muerte. Los Estafilococos Negativos a la Coagulasa (56% de infecciones), Staphylococcus aureus (27%), Enterobacteriaceae (6%), Pseudomonas aeruginosa (3%) y Candida albicans (2%), son las causas más comunes de esta seria forma de infección del marcapasos. El tratamiento de esta forma de infección es más complejo. El generador y los electrodos deben retirarse (con frecuencia quirúrgicamente), se requieren antibióticos durante periodos prolongados y un sistema del marcapasos totalmente nuevo debe insertarse. Las proporciones de mortalidad asociadas con esta condición pueden ser bastante altas - 41 % si se tratan con antibióticos solos, 20% si se tratan con retiro de los electrodos y antibióticos. Un recubrimiento efectivo de un marcapasos cardiaco reduciría la incidencia de infección subcutánea y el seguimiento posterior de la infección a las superficies pericardiales y endocardiales del corazón. Clínicamente, esto resultaría en una reducción en la proporción total de infección y reduciría la incidencia de complicaciones más severas tales como sepsis, endocarditis, neumonía, bronquitis, embolismo pulmonar, coágulos cardiacos e incluso la muerte. Un recubrimiento efectivo también podría prolongar la efectividad del marcapasos y disminuir el número de marcapasos que requieran reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores para pacientes con estos implantes. En una modalidad preferida, una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU), antagonista del ácido fóiico (por ejemplo, metotrexato), y/o podofilotoxina (por ejemplo, etopósido), se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del marcapasos cardiaco. Los fármacos pueden aplicarse al marcapasos de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie de la unidad del generador; (b) como un recubrimiento aplicado a una porción subcutánea de los alambres conductores; (c) incorporados en, o aplicados a la superficie de un "manguito" subcutáneo alrededor del sitio de inserción subcutáneo; (d) como un recubrimiento aplicado a la superficie de los electrodos epicardiales; (e) como un recubrimiento aplicado a la superficie de los electrodos transvenosos; y/o (f) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. El recubrimiento con fármaco de, o la incorporación del fármaco en los marcapasos cardiacos permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del marcapasos, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la unidad del generador, conductores y electrodos, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ác¡do acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los marcapasos cardiacos están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial, el diseño y las porciones del marcapasos recubierto. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al marcapasos cardiaco, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del marcapasos, o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada al marcapasos no debe exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial del marcapasos a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ? - 100 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del marcapasos a una dosis de 0.1 µ9/?t??G?2-10 µ?/?t???2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del marcapasos, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10~4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del marcapasos, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el marcapasos, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µg a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del marcapasos a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-2? µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del marcapasos a una dosis de 0.05 µg/mm -3 g/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del marcapasos, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie del marcapasos, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10'5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del marcapasos, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varia de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el marcapasos, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada, no debe exceder de 250 mg (intervalo de ^ .0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del marcapasos a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ?-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie de marcapasos a una dosis de 1.0 g/mm2-50 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5- fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del marcapasos, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 0"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del marcapasos, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el marcapasos cardiaco, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 9 a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado a la válvula cardiaca protésica, debe estar en el intervalo de 1 a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del marcapasos a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del marcapasos a una dosis de 0.1 µ9/???t?2-10 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del marcapasos, de manera que se mantenga una concentración de 10'5- 0"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 0"5 ; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del marcapasos, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del marcapasos. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del 107 ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. Puesto que la trombogenicidad de la porción intravascular del electrodo transvenoso se asocia con un riesgo incrementado de infección, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antitrombóticos y/o antiplaquetas (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoide, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa, y/o un activador del plasminógeno del tejido), para aumentar la eficacia.

D. Infecciones de desfibriladores cardioversores implantables Í1CD] En general, aproximadamente 5-10% de los desfibriladores cardioversores implantables se infectan después del implante (la proporción es más alta si se requiere reemplazo quirúrgico). Como los marcapasos cardiacos, los desfibriladores implantables están sujetos a infección de dos maneras generales: (a) infecciones que involucran la porción subcutánea del dispositivo (electrodos subcutáneos y unidad del generador del impulso, y (b) infecciones que involucran los componentes intratorácicos (electrodo que 108 detecta la frecuencia, electrodo espiral SVC y electrodos epicardiales). Los ejemplos representativos de ICD y componentes asociados se describen en las Patentes de E.UA Nos. 3,614,954, 3,614,955, 4,375,817, 5,314,430, 5,405,363, 5,607,385, 5,697,953, 5,776,165, 6,067,471 , 6,169,923 y 6,152,955. La mayoría de las infecciones se presentan en un periodo poco después de la colocación y se piensa que son el resultado de la contaminación del sitio quirúrgico por la flora de la piel. Las especies de Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Estreptococos, Corynebacterium, Proprionibacterium acnés, Enterobacteriaceae y Candida son las causas frecuentes de este tipo de infección. Desafortunadamente, con frecuencia, el tratamiento involucra el retiro de todo el sistema y una terapia con antibióticos prolongada. Un recubrimiento efectivo para un ICD reduciría la incidencia de los efectos laterales relacionados con la infección, tales como infección subcutánea, sepsis y pericarditis. Un recubrimiento efectivo también podría prolongar la efectividad del ICD y disminuir el número de pacientes que requieren reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores asociadas con estos implantes. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del ICD. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie de la 109 unidad dei generador de pulsos; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie de la porción subcutánea de los alambres conductores; (c) incorporado en, o aplicados a la superficie de un "manguito" subcutáneo alrededor del sitio de inserción subcutáneo; (d) como un recubrimiento aplicado a la superficie del electrodo espiral SVC; (e) como un recubrimiento a la superficie del electrodo epicardial; y/o (f) cualquier combinación de lo mencionado anteriormente. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en las válvulas cardiacas protésicas permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del ICD, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de las complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la unidad del generador, conductores y electrodos, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. 1 10 Puesto que los desfibriladores cardioversores implantables tienen muchas características de diseño similares a aquéllas encontradas en los marcapasos cardiacos, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en los ICD recubiertos, son idénticos a aquéllos descritos anteriormente para los marcapasos cardiacos.

E. Infecciones de los injertos vasculares Las proporciones de infección para los injertos vasculares sintéticos varían de 1-5% y son más altas en los injertos que atraviesan la región inguinal (tales como los injertos aorto-femorales y los injertos femorales-popliteales). Aunque la infección puede resultar de la extensión de una infección del tejido adyacente contaminado o sembrado hematógeno, la causa más común de las infecciones es una contaminación intraoperatoria. De hecho, más de la mitad de todos los casos se presentan dentro de los primeros 3 meses después de la cirugía. Las causas más comunes de infección incluyen Staphylococcus aureus (25-35% de los casos), Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Estafilococos Negativos a la Coagulasa. Las complicaciones que surgen de la infección del injerto vascular incluyen sepsis, infección subcutánea, formación de un falso aneurisma, trombosis del injerto, hemorragia, embolia séptica o trombótica y trombosis del injerto. El tratamiento requiere el retiro del injerto en 1 11 virtualmente todos los casos combinados con los antibióticos sistémicos. Con frecuencia, debe realizarse la cirugía de una manera escalonada (resección completa del injerto infectado, desbridamiento de los tejidos infectados, desarrollo de un muñón de una arteria sana, reperfusión a través de una trayectoria no infectada) agregándose además a la morbilidad y mortalidad asociadas con esta condición. Por ejemplo, si un injerto aórtico se infecta, hay una proporción de mortalidad del 37% y una proporción del 21 % de amputación de la pierna en los sobrevivientes; para los injertos infrainguinales, las proporciones son del 18% y 40%, respectivamente. Los ejemplos representativos de injertos vasculares se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,096,560, 3,805,301 , 3,945,052, 4,140,126, 4,323,525, 4,355,426, 4,475,972, 4,530,113, 4,550,447, 4,562,596, 4,60 ,718, 4,647,416, 4,878,908, 5,024,671 , 5,104,399, 5,1 16,360, 5,151 ,105, 5,197,977, 5,282,824, 5,405,379, 5,609,624, 5,693,088 y 5,910,168. Un recubrimiento efectivo de un injerto vascular reduciría la incidencia de complicaciones tales como sepsis, hemorragia, trombosis, embolismo, amputación e incluso la muerte. Un recubrimiento efectivo también disminuiría el número de injertos vasculares que requieran reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores para pacientes con estos implantes. En una modalidad preferida, una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU), antagonista del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), y/o podofilotoxina (por 112 ejemplo, etopósido), se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del injerto vascular. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del injerto; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del injerto; y/o (c) como un recubrimiento aplicado a todo o partes de ambas superficies. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en injertos vasculares permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del injerto, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de las complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. 1 13 Puesto que los injertos vasculares están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial, el diseño y las porciones del injerto recubierto. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al injerto vascular, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del injerto vascular (tales como Dacron y Teflón), o se aplique sin un portador polimérico, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto vascular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ? - 100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del injerto vascular a una dosis de 1 14 0.1 µ?/???t^-?? µ?/???t?2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantenga una concentración mínima de ??' ?"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 ; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un 115 compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto vascular (sales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µ9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto vascular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ?-20 µ? por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del injerto vascular a una dosis de 0.05 µ9/G???2-3 9/????2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una 1 16 modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoroplrimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto vascular (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto vascular a la cual se aplica 117 y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µg-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5- fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del injerto vascular a una dosis de 1 .0 µ?/???t^-d? µ9/??(?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10' -10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un 118 compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto vascular (tales como Dacron y Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µ9 a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto vascular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del injerto vascular a una dosis de 0.1 µ9/?????2-10 µ9/????2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantenga una concentración de 10"5- 0"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, 119 serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del injerto vascular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del injerto vascular. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden 120 combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. Puesto que la trombogenicidad del injerto vascular se asocia con un riesgo incrementado de infección, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antitrombóticos y/o antiplaquetas (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoide, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, ¡ndometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, tíclopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa, y/o un activador del plasminógeno del tejido), para aumentar la eficacia.

F. Infecciones asociadas con los implantes de oído, nariz y garganta Las infecciones bacterianas que involucran los oídos, nariz y garganta, son eventos comunes tanto en niños como en adultos. Para el manejo de la obstrucción crónica secundaria a la infección persistente, el uso de tubos médicos implantados es una forma frecuente de tratamiento. Específicamente, la otitis media crónica se trata con frecuencia con el implante quirúrgico de tubos para miringostomía y la sinusitis crónica se trata frecuentemente con drenaje quirúrgico y la colocación de un stent para los senos. 121 Tubos para mirinqostomía La otitis media aguda es la infección bacteriana más común, la indicación más frecuente para la terapia quirúrgica, la causa principal de pérdida de la audición, y una causa común de desarrollo del lenguaje disminuido en niños. El costo del tratamiento de esta condición en niños bajo la edad de cinco años, se estima de $5 billones de dólares anualmente, sólo en los Estados Unidos. De hecho, 85% de todos los niños tendrán al menos un episodio de otitis media y 600,000 requerirán terapia quirúrgica anualmente. La prevalencia de la otitis media se está incrementando, y para los casos severos, la terapia quirúrgica es más efectiva en costo que el manejo conservador. La otitis media aguda (infección bacteriana del oído medio), está caracterizada por una disfunción de la trompa de Eustaquio que conduce al fallo del mecanismo de compensación del oído medio. Las causas más comunes de la otitis media son Streptococcus pneumoniae (30%), Haemophilus influenza (20%), Branhamella catarrhalis (12%), Streptococcus pyogenes (3%) y Staphylococcus aureus (1.5%). El resultado final es la acumulación de bacterias, leucocitos y fluido, lo cual, en ausencia de una capacidad para drenar a través de la trompa de Eustaquio, resulta en una presión incrementada en el oído medio. Para muchos casos, la terapia con antibióticos es un tratamiento suficiente y la condición se resuelve. Sin embargo, para un número significativo de pacientes, la condición se vuelve recurrente con frecuencia o no se resuelve completamente. En la otitis media 122 recurrente o la otitis media crónica con derrame, hay una acumulación continua de fluido y bacterias que crea un gradiente de presión a través de la membrana del tímpano, causando dolor y una audición disminuida. La ruptura de la membrana del tímpano (de manera típica, con la colocación de un tubo para miringostomía), alivia el gradiente de presión y facilita el drenaje del oído medio (a través del oído externo en lugar de a través de la trompa de Eustaquio - una forma de "derivación de la trompa de Eustaquio"). La colocación quirúrgica de los tubos para miringostomía, es el tratamiento más ampliamente utilizado para la otitis media crónica, debido a que, aunque no es curativa, mejora la audición (lo cual a su vez, mejora el desarrollo del lenguaje), y reduce la incidencia de la otitis media aguda. La colocación del tubo para miringostomía es uno de los procedimientos quirúrgicos más comunes en los Estados Unidos, con 1.3 millones de colocaciones quirúrgicas por año. Casi todos los niños más pequeños y un gran porcentaje de niños más grandes requieren anestesia general para la colocación. Puesto que la anestesia general tiene una incidencia más alta de efectos laterales significativos en niños (y representa el único riesgo y costo mayor asociado con el procedimiento), es deseable limitar el número de anestésicos a los cuales el niño está expuesto. Las complicaciones comunes de la inserción del tubo para miringostomía incluyen la otorrea crónica (con frecuencia debido a la infección por S. pneumoniae, H. influenza, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus o Candida), reacción a un cuerpo extraño con la formación de tejido de granulación e infección, taponamiento 123 (usualmente obstruido por tejido de granulación, bacterias y/o coágulos), perforación de la membrana del tímpano, miringosclerosis, atrofia de la membrana del tímpano (retracción, atelectasia) y colesteatoma. Un recubrimiento efectivo para un tubo para miringostomía permitiría una fácil inserción, permanecería en su lugar tanto como se requiera, sería retirado fácilmente en el consultorio sin anestesia, resistiría la infección y evitaría la formación de tejido de granulación en el tubo (lo cual no sólo puede conducir a obstrucción, sino también a "soldar" el tubo, de manera que el retiro quirúrgico del tubo bajo anestesia se vuelve necesario). Un tubo para miringostomía efectivo también reduciría la incidencia de complicaciones tales como otorrea crónica (con frecuencia debida a infección por S. pneumoniae, H. influenza, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus o Candida); mantendría la permeabilidad (evitaría la obstrucción por tejido de granulación, bacterias y/o coágulos); y/o reduciría la perforación de la membrana del tímpano, miringosclerosis, atrofia de la membrana del tímpano y colesteatoma. Por lo tanto, el desarrollo de un tubo que no se obstruya por tejido de granulación, que no cicatrice en el lugar y que sea menos propenso a la infección (reduciendo por lo tanto la necesidad de retirar/reemplazar el tubo), sería una avance médico significativo. En una modalidad preferida, una doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del tubo de miringostomía. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del 124 tubo de miringostomía; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del tubo de miringostomía; (c) como un recubrimiento aplicado a todas o partes de ambas superficies y/o (d) incorporados en los polímeros que comprenden un tubo de miringostomía. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el tubo de miringostomía permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del tubo, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de la infección del oído medio), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del tubo de miringostomía, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butírato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Hay dos diseños generales de tubos para miringostomía: tubos con forma de arandela, que tienden a permanecer en su lugar por menos que 1 año, pero que tienen una baja incidencia de perforación permanente de la 125 membrana del tímpano (1 %), y tubos T, que permanecen en su lugar durante varios años, pero que tienen una proporción mayor de perforación permanente (5%). Puesto que los tubos para miringostomía están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al tubo para miringostomía, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del tubo para miringostomía, o se aplique sin un portador polimérico, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo para miringostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg - 100 µg por mm2 de área 126 superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del tubo para miringostomía a una dosis de 0.1 µ9/????2-10 µ9/?t???2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10~4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la 127 doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo para miringostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo para miringostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del tubo para miringostomía a una dosis de 0.05 g/mm2-3 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 128 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo para miringostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área 129 superficial de la porción del tubo para miringostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µg-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5- fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del tubo para miringostomía a una dosis de 1.0 g/mm2-50 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la 130 potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5- fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo para miringostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µ? a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 g a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo para miringostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del tubo para miringostomía a una dosis de 0.1 µg/mm2-10 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las 131 concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del tubo para miringostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del tubo para 132 miringostomía. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

Stents para los senos Los senos son cuatro pares de regiones huecas contenidas en los huesos del cráneo, nombrados después de los huesos en los cuales se localizan (etmoide, maxilar, frontal y esfenoide). Todos están recubiertos por la mucosa respiratoria que está unida directamente al hueso. Después de una agresión inflamatoria, tal como una infección del tracto respiratorio superior o una rinitis alérgica, puede desarrollarse una forma purulenta de sinusitis. Ocasionalmente, las secreciones pueden retenerse en los senos debido a una función ciliar alterada o a obstrucción de la abertura (ostea) que drena los senos. El drenaje incompleto hace a los senos propensos a la infección, de manera típica con Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Veíllonella, Peptococcus, Corynebacterium acnés y ciertas especies de hongos. Cuando el tratamiento inicial tal como antibióticos, rocíos de esferoides intranasales y descongestionantes son inefectivos, puede ser necesario realizar un drenaje quirúrgico de los senos infectados. La terapia quirúrgica con frecuencia involucra la desbridación de la ostea para retirar las 133 obstrucciones anatómicas y retirar las partes de la mucosa. Ocasionalmente, se deja un stent (un tubo cilindrico que sostiene físicamente el lumen de la ostea abierta), en la ostea, para asegurar que el drenaje se mantiene incluso con la presencia del hinchamiento postoperatorio. Los stents, hechos típicamente de acero inoxidable o de plástico, permanecen en su lugar durante varios días o varias semanas antes de ser retirados. Desafortunadamente, los stents pueden infectarse o crecer en exceso por el tejido de granulación que los vuelve inefectivos. Un recubrimiento efectivo para un stent para los senos permitiría la fácil inserción, permanecería en su lugar tanto como se requiera, se retiraría fácilmente en el consultorio sin anestesia, resistiría la infección y evitaría la formación de tejido de granulación en el stent (el cual no sólo puede conducir a obstrucción, sino también "soldar" el stent, de manera que el retiro quirúrgico se vuelve necesario). Por lo tanto, el desarrollo de un stent para los senos que no se obstruya por tejido de granulación, que no cicatrice en e| lugar y que sea menos propenso a la infección, sería benéfico. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del stent para los senos. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del stent para los senos; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del stent para los senos; (c) como un recubrimiento aplicado a todo o 134 partes de ambas superficies; y/o (d) incorporados en los polímeros que comprenden el stent para los senos. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el stent para los senos permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del tubo, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de sinusitis), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del stent para los senos, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(eti!en-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los stents para los senos son propensos a las mismas complicaciones e infecciones de las mismas bacterias, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en el recubrimiento de los stents para los senos, son 135 idénticos a aquéllos descritos anteriormente para los tubos para miringostomía.

G. Infecciones asociadas con los implantes urológicos Los dispositivos médicos implantados se utilizan en el tracto urinario con mayor frecuencia que en cualquier otro sistema del cuerpo, y tienen algunas de las proporciones más altas de infección. De hecho, la gran mayoría de los dispositivos urinarios se infectan si permanecen en su lugar durante un periodo de tiempo prolongado y son la causa más común de infección nosocomial.

Catéteres urinarios (Foley) De cuatro a cinco millones de catéteres para la vejiga se insertan en pacientes hospitalizados cada año en los Estados Unidos. La duración de la cateterización es el factor de riesgo importante para pacientes que desarrollan una infección clínicamente significativa - la proporción de infección se incrementa un 5-10% por día que el paciente está cateterizado. Aunque una simple cistitis puede tratarse con un curso corto de antibióticos (con o sin retiro del catéter), son frecuentes las complicaciones serias y pueden ser extremadamente serias. La infección puede ascender a los ríñones causando pielonefritis aguda, lo cual puede resultar en cicatrización y daño al riñon a largo plazo. Tal vez de mayor preocupación es el riesgo del 1-2% de desarrollar sepsis gram negativa (el riesgo es 3 veces más alto en 136 pacientes cateterizados y constituye 30% de todos los casos), la cual puede ser extremadamente difícil de tratar, y puede resultar en choque séptico y muerte (hasta 50% de los pacientes). Por lo tanto, existe una necesidad médica significativa de producir catéteres urinarios mejorados capaces de reducir la incidencia de la infección del tracto urinario en pacientes cateterizados. La causa más común de la infección son las bacterias encontradas típicamente en el intestino o el perineo, que son capaces de seguir al catéter para ganar acceso a la vejiga normalmente estéril. Las bacterias pueden llevarse hacia la vejiga conforme el catéter se inserta, ganar entrada vía la cubierta de exudados que rodea el catéter y/o desplazarse intraluminalmente dentro de la tubería del catéter. Varias especies de bacterias son capaces de adherirse al catéter y formar una biopelícula que proporciona un sitio protegido para el crecimiento. Con la cateterización a corto plazo, las infecciones con un solo organismo son más comunes y son debidas típicamente a Escherichia coli, Enterococos, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Staphylococcus saprophyticus. Los pacientes que son cateterizados durante periodos largos de tiempo, son propensos a infecciones polimicrobianas, causadas por todos los organismos mencionados previamente, así como Providencia stuartii, Morganella morganü y Candida. El uso de antibióticos ya sea sistémica o localmente, ha probado en gran 137 medida ser inefectivo, puesto que tiende a resultar sólo en la selección de bacterias resistentes al fármaco. Un recubrimiento efectivo para un catéter urinario, permitiría la fácil inserción en la vejiga, resistiría la infección y evitaría la formación de la biopelícula en el catéter. Un recubrimiento efectivo prevendría o reduciría la incidencia de infección del tracto urinario, pielonefritis y/o sepsis. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del catéter urinario. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del catéter urinario; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del catéter urinario; (c) como un recubrimiento aplicado a todo o partes de ambas superficies; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el catéter urinario. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el catéter urinario permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del catéter, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de infección del tracto urinario y bacteriemia), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del catéter urinario, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT 138 Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP CI M [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelu sa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los catéteres urinarios (por ejemplo, catéteres Foley, catéteres suprapúbicos) están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al catéter urinario, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del catéter urinario, o se aplique sin un portador polimérico, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, 139 debe estar en el intervalo de 1 µ9 a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del catéter urinario a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 - 100 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del catéter urinario a una dosis de 0.1 µ9/????2-10 µ p p)2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantenga una concentración mínima de l O^-I Q"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 hora-1 mes. Será fácilmente evidente dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta 140 invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el catéter urinario, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µ9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del catéter urinario a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del catéter urinario a una dosis de 0.05 µg/mm2-3 µ9/????2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10" -10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en 141 la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantiene una actividad a nti infecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 hora-1 mes. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el catéter urinario, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, 142 debe estar en el intervalo de 10 a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del catéter urinario a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ?-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del catéter urinario a una dosis de 1.0 µ?/??p^-d? µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10" -10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 hora-1 mes. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para IOS propósitos de esta 143 invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el catéter urinario, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µ9 a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µ? a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del catéter urinario a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg- 00 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del catéter urinario a una dosis de 0.1 µ9/?t???2-10 µ9/?t??t?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones 144 del fármaco en la superficie excedan las. concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del catéter urinario, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 hora-1 mes. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del catéter urinario. De 145 manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

Stents uretéricos Los stents uretéricos son tubos huecos con orificios a lo largo de los lados, y espirales en cualquier extremo para evitar la migración. Los stents uretéricos se utilizan para aliviar las obstrucciones (causadas por cálculos o malignidad), para facilitar el pasaje de los cálculos, o para permitir la curación de la anastomosis o fugas uretéricas después de cirugía o trauma. Se colocan endoscópicamente vía la vejiga o percutáneamemte vía el riñon. Una biopelícula microbiana se forma en hasta 90% de los stents uretéricos y 30% desarrollan una bacteruria significativa con la incidencia que se incrementa entre más tiempo esté el stent en su lugar. Pseudomonas aeruginosa, es el patógeno más común, pero los Enterococos, Staphylococcus aureus y Candida también causan infección. El tratamiento efectivo requiere con frecuencia el retiro con stent, además de terapia con antibióticos. Desafortunadamente, los stents uretéricos se infectan o incrustan con sales urinarias que los vuelven inefectivos. Un recubrimiento efectivo para un stent uretérico permitiría la fácil inserción, permanecería en 146 su lugar tanto como se requiera, se retiraría fácilmente, resistiría la infección y prevendría la formación de sales urinarias. Por lo tanto, el desarrollo de un stent uretérico que no se obstruya por tejido de granulación, que no cicatrice en el lugar y que sea menos propenso a la infección, sería benéfico. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del stent uretérico. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del stent uretérico; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del stent uretérico; (c) como un recubrimiento aplicado a todo o partes de ambas superficies; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el stent uretérico. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el stent uretérico permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del stent, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de pielonefritis y/o bacteriemia), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del stent uretérico, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterialsj, HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYD OSLIP C™ [CT Biomaterials], 147 HYDROTHANE [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, poli(etilen-co- acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los stents uretéricos son propensos a las mismas complicaciones e infecciones de las mismas bacterias, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en el recubrimiento de los stents uretéricos, son idénticos a aquéllos descritos anteriormente para los catéteres urinarios. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para los catéteres urinarios, la liberación del fármaco debe ocurrir durante un periodo de 2 a 24 semanas.

Stents uretrales Los stents uretrales se utilizan para el tratamiento de estrechamientos uretrales recurrentes, ataxia del esfínter detrusor externo y obstrucción de la salida de la vejiga, debido a hipertrofia prostética benigna. Los stents son, de manera típica autoexpandibles y están compuestos de una superaleación de metal, titanio, acero inoxidable o poliuretano. Las infecciones son más frecuentes debidas a los Estafilococos Negativos a la Coagulasa, Pseudomonas aeruginosa, Enterococos, Staphylococcus aureus, Serratia y Candida. El tratamiento de los stents infectados requiere 148 frecuentemente una terapia sistémica con antibióticos y el retiro del dispositivo. Un recubrimiento efectivo para un stent uretral permitiría la fácil inserción, permanecería en su lugar tanto como se requiera, se retiraría fácilmente, resistiría la infección y prevendría la formación de sales urinarias. Por lo tanto, el desarrollo de un stent uretral que no se obstruya con tejido de granulación, que no cicatrice en el lugar y que sea menos propenso a la infección, sería benéfico. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del stent uretral. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del stent uretral; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del stent uretral; (c) como un recubrimiento aplicado a todo o partes de ambas superficies; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el stent uretral. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el stent uretral permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del stent, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de pielonefritis y/o bacteriemia), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del stent uretérico, varios portadores 149 poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácído acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los stents uretrales son propensos a las mismas complicaciones e infecciones de las mismas bacterias, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en el recubrimiento de los stents uretéricos, son idénticos a aquéllos descritos anteriormente para los catéteres urinarios. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para los catéteres urinarios, la liberación del fármaco debe ocurrir durante un periodo de 2 a 24 semanas.

Esfínteres protésicos de la vejiga Los esfínteres protésicos de la vejiga se utilizan para tratar la incontinencia, y generalmente consisten de un implante periuretral. La colocación de los esfínteres protésicos de la vejiga puede complicarse por infección (usualmente en los primeros 6 meses después de la cirugía), con Estafilococos Negativos a la Coagulasa (incluyendo Staphylococcus 150 epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococos, Serratia y Candida. La infección está caracterizada por fiebre, eritema, induración y drenaje purulento del sitio operatorio. La ruta usual de infección es a través de la incisión al momento de la cirugía y hasta 3% de los esfínteres protésicos de la vejiga se infectan a pesar de la mejor técnica quirúrgica estéril. Para ayudar a combatir esto, con frecuencia se emplea la irrigación intraoperatoria con soluciones de antibiótico. El tratamiento de las infecciones de los esfínteres protésicos de la vejiga requiere el retiro completo del dispositivo y terapia con antibiótico; el reemplazo del dispositivo debe, con frecuencia retardarse durante 3-6 meses después de que ha cedido la infección. Un recubrimiento efectivo para un esfínter protésico de la vejiga resistiría la infección y reduciría la incidencia de reintervencíón. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del esfínter protésico para la vejiga. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del esfínter protésico para la vejiga; y/o (b) incorporados en los polímeros que comprenden el esfínter protésico para la vejiga. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el esfínter protésico para la vejiga permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de uretritis y/o infección de heridas), 151 mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del esfínter protésico para la vejiga, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los esfínteres protésicos de la vejiga son propensos a las infecciones causadas por las mismas bacterias que ocurren con los catéteres urinarios, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en el recubrimiento de los esfínteres protésicos de la vejiga, son idénticos a aquéllos descritos anteriormente para los catéteres urinarios. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para los catéteres urinarios, la liberación del fármaco debe ocurrir durante un periodo de 2 a 24 semanas. 152 Implantes penianos Los implantes penianos se utilizan para tratar la disfunción eréctil, y son generalmente varillas flexibles, varillas articuladas o dispositivos inflables con una bomba. La colocación de los implantes penianos puede complicarse por infección (usualmente en los primeros 6 meses después de la cirugía) con Estafilococos Negativos a la Coagulasa (incluyendo Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococos, Serratia y Candida. El tipo de dispositivo o ruta de inserción no afecta la incidencia de infección. La infección está caracterizada por fiebre, eritema, induración y drenaje purulento del sitio operatorio. La ruta usual de infección es a través de la incisión al momento de la cirugía, y hasta 3% de los implantes penianos se infectan a pesar de la mejor técnica quirúrgica estéril. Para ayudar a combatir esto, con frecuencia se emplea la irrigación intraoperatoria con soluciones de antibiótico. El tratamiento de las infecciones de los implantes penianos requiere el retiro completo del dispositivo y una terapia con antibióticos; el reemplazo del dispositivo debe retrasarse con frecuencia durante 3-6 meses después de que la infección ha cedido. Un recubrimiento efectivo para un implante peniano resistiría la infección y reduciría la incidencia de reintervención. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del implante peniano. Los fármacos pueden aplicarse de varias 153 maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del implante peniano; y/o (b) incorporados en los polímeros que comprenden el implante peniano. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el implante peniano permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de infección local y falla del dispositivo), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del implante peniano, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. Puesto que los implantes penianos son propensos a las infecciones causadas por las mismas bacterias que ocurren con los catéteres urinarios, los lineamientos de dosificación para la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y etopósido en el recubrimiento de implantes penianos, son idénticos a aquéllos descritos para los catéteres urinarios. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para los catéteres urinarios, la liberación del fármaco debe ocurrir durante un periodo de 2 a 24 semanas. 154 H. Infecciones asociadas con tubos endotraqueales y para traqueostomia Los tubos endotraqueales y los tubos para traqueostomia se utilizan para mantener las vías aéreas cuando se requiere asistencia para la ventilación. Los tubos endotraqueales tienden a utilizarse para establecer una vía aérea en la parálisis aguda, mientras que los tubos para traqueostomia se utilizan cuando se requiere una ventilación prolongada o cuando hay una obstrucción fija en la vía aérea superior. En pacientes hospitalizados, la neumonía nosocomial ocurre 300,000 veces por año, y es la segunda causa más común de infección adquirida en hospitales (después de la infección del tracto urinario y la infección más común en pacientes en la ICU. En la unidad de terapia intensiva, la neumonía nosocomial es una causa frecuente de muerte con proporciones de fatalidad de más del 50%. Los sobrevivientes pasan un promedio de 2 semanas más en el hospital, y el costo anual del tratamiento es cercano a los $2 billones de dólares. La neumonía bacteriana es la causa más común de exceso de morbilidad y mortalidad en pacientes que requieren intubación. En pacientes que son intubados de manera optativa (es decir, para cirugía optativa), menos del 1% desarrollará una neumonía nosocomial. Sin embargo, los pacientes que están severamente enfermos con ARDS (Síndrome de Distrés Respiratorio del Adulto), tienen una oportunidad mayor del 50% de desarrollar una neumonía nosocomial. Se piensa que nuevos organismos colonizan la orofarínge en paciente intubados, son deglutidos para contaminar el 155 estómago, son aspirados para inocular la vía aérea inferior, y eventualmente contaminan el tubo endotraqueal. Las bacterias se adhieren al tubo, forman una biocapa y se multiplican, sirviendo como una fuente para las bacterias que pueden aerosolizarse y transportarse distalmente hacia los pulmones. Los tubos para traqueostomía crónica también se colonizan frecuentemente con bacterias patógenas, que se sabe causan neumonía. Las causas más comunes de neumonía en pacientes ventilados son Staphylococcus aureus (17%), Pseudomonas aeruginosa (18%), Klebsiella pneumoniae (9%), Enterobacter (9%) y Haemophilus influenza (5%). El tratamiento requiere una terapia agresiva con antibióticos. Un recubrimiento efectivo para un tubo endotraqueal o para traqueostomía resistiría la infección y prevendría la formación de una biopelícula en el tubo. Un recubrimiento efectivo prevendría o reduciría la incidencia de neumonía, sepsis y muerte. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía. Debido a su actividad contra Klebsiella pneumoniae, el metotrexato también puede ser útil para esta modalidad. Puesto que la cisplatina y la hidroxiurea tienen alguna actividad contra Pseudomonas aeruginosa, también pueden ser de alguna utilidad en la práctica de esta modalidad. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del tubo endotraqueal o tubo para traqueostomía; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna 156 (luminal) del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía; (c) como un recubrimiento aplicado a todo o partes de ambas superficies; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en, el tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del catéter, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana (y el desarrollo subsiguiente de neumonía y sepsis), mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los tubos endotraqueales y los tubos para traqueostomía están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, 157 la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg - 100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a una dosis de 158 0.1 µ9/????2-10 µ9 G??t?2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas del tubo endotraqueal durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación de un tubo para traqueostomía estaría en el intervalo de 1 día a 3 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la 159 doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 Mg a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 Mg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a una dosis de 0.05 Mg/mm2-3 Mg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies 160 de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas del tubo endotraqueal durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación del tubo para traqueostomía variaría de 1 día a 3 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidínas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total 161 del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µ9 a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ9-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a una dosis de 1.0 µ /p?t?2-50 µ9/?p?·?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas del tubo endotraqueal durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación del tubo para traqueostomía variaría de 1 día 162 a 3 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 g-100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía a una dosis de 0.1 µ9/???·?2-10 µ^G?G?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a 163 diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas del tubo endotraqueal durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación de un tubo para traqueostomía variaría de 1 día a 3 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). 164 (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del tubo endotraqueal o el tubo para traqueostomía. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

I. Infecciones asociadas con los catéteres para diálisis En 1997, hubo más de 300,000 pacientes en los Estados Unidos con enfermedad renal en etapa terminal. De estos, 63% se trataron con hemodiálisis, 9% con diálisis peritoneal y 38% con transplante renal. La hemodiálisis requiere un acceso confiable al sistema vascular, de manera típica como una fístula arteriovenosa creada quirúrgicamente (AVF; 18%), vía un injerto de puente sintético (usualmente un injerto de interposición arteriovenosa de PTFE en el antebrazo o pierna; 50%) o un catéter venoso central (32%). La diálisis peritoneal requiere un intercambio regular del dializado a través del peritoneo vía un catéter para diálisis peritoneal con doble manguito y tunelizado. Sin importar la forma de diálisis empleada, la 165 infección es la segunda causa que conduce a la muerte en pacientes con falla renal (15.5% de todas las muertes) después de la enfermedad cardiaca. Un número significativo de estas infecciones son secundarias al procedimiento de la diálisis misma.

Injertos de acceso para la hemodiálisis Los pacientes con falla renal tienen una respuesta inmune disfuncional que los hace particularmente susceptibles a la infección. Las infecciones de los injertos de acceso para la hemodiálisis están caracterizadas como tempranas (en un mes; se piensa que es una complicación de la cirugía), y tardías (después de 1 mes; se piensa que se relacionan con el cuidado del acceso). Durante un periodo de 2 años, aproximadamente 2% de las AVF, se infectan, mientras que 11-16% de los injertos de PTFE se infectan al menos una ocasión. Aunque la infección puede resultar de la extensión de una infección de un tejido contaminado adyacente o de sembrado hematogénico, la causa más común de infección es la contaminación intraoperatoria. Las causas más comunes de infección incluyen Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Estafilococos Negativos a la Coagulasa. Las complicaciones que surgen de la infección del injerto de acceso para la hemodiálisis, incluyen sepsis, infección subcutánea, formación de aneurisma falso, endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, hemorragia, embolia séptica o trombótica, trombosis del injerto y muerte séptica (2-4% de 166 todas las infecciones). El tratamiento requiere con frecuencia el retiro de parte o todo el injerto en combinación con antibióticos sistémicos. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del injerto sintético de acceso para la hemodiálisis. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del injerto; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del injerto; y/o (c) como un recubrimiento aplicado a todas las partes de ambas superficies. Para una AVF, el fármaco se formularía en un implante quirúrgico colocado alrededor del exterior de la fístula al momento de la cirugía. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en los injertos de acceso para la hemodiálisis permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del injerto, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copoiímeros acrílicos o metacrílicos (por 167 ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co- acetato de vinilo)), colágeno, PLG, así como mezclas de los mismos. Un recubrimiento efectivo del injerto de acceso para la hemodiálisis reduciría la incidencia de complicaciones tales como sepsis, hemorragia, trombosis, embolismo, endocarditis, osteomielitis e incluso la muerte. Un recubrimiento efectivo también disminuiría el número de injertos de acceso para la hemodiálisis que requieran reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores para los pacientes con estos implantes. Puesto que los injertos de acceso para la hemodiálisis están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al injerto de acceso para la hemodiálisis, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se 168 incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del injerto de acceso para la hemodiálisis (tales como Dacron o Teflón), o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto de acceso para la hemodiálisis a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg - 100 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis a una dosis de 0.1 µ9/G???2-10 µ?/?????2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10~7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa 169 durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto de acceso para la hemodiálisis (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto de acceso para la hemodiálisis a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, 170 la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis a una dosis de 0.05 9/????2-3 µ?/????2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la 171 mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5- fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto de acceso para la hemodiálisis (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µ9 a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µ9 a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto de acceso para la hemodiálisis a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ9- mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis a una dosis de 1.0 µ9/?t?G?)2-50 µ9/????2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 172 1 CT4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto de acceso para la hemodiálisis (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 q a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función 173 del área superficial de la porción del injerto de acceso para la hemodiálisis a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ9-100 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis a una dosis de 0.1 µ9/?t)??2-10 µ?/?t??t?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del injerto de acceso para la hemodiálisis, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces 174 de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropinmidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del injerto de acceso para la hemodiálisis. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropinmidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. Puesto que la trombogenicidad del injerto de acceso para la hemodiálisis está asociada con un riesgo incrementado de infección, pueden combinarse las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) con agentes antitrombóticos y/o antiplaquetas (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoide, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosína, aspirina, 175 fenilbutazona, ¡ndometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa, y/o un activador del plasminógeno del tejido), para aumentar la eficacia.

Catéteres venosos centrales Una variedad de catéteres venosos centrales están disponibles para utilizarse en la hemodiálisis, incluyendo, de manera no exclusiva, catéteres que están implantados totalmente tales como el Lifesite (Vasca Inc., Tewksbury, Mass.), y el Dialock (Biolink Corp., Middleboro, Mass.). Los catéteres venosos centrales son propensos a la infección y las modalidades para este propósito se describen anteriormente.

Catéteres para la diálisis peritoneal Los catéteres para la diálisis peritoneal son, de manera típica, catéteres con doble manguito y tunelizados, que proporcionan acceso al peritoneo. Los diseños más comunes para los catéteres para diálisis peritoneal son el catéter Tenckhoff, el catéter Swan Neck Missouri y el catéter Toronto Western. En la diálisis peritoneal, el peritoneo actúa como una membrana semipermeable a través de la cual los solutos pueden intercambiarse hacia abajo de un gradiente de concentración. Las infecciones de la diálisis peritoneal se clasifican, de manera típica, como peritonitis o infecciones a la salida del sitio/túnel (es decir, 176 infecciones del catéter). Las infecciones a la salida del sitio/túnel, están caracterizadas por enrojecimiento, induración o descarga purulenta del sitio de salida o las porciones subcutáneas del catéter. La peritonitis es una infección más severa que causa dolor abdominal, náusea, fiebre y evidencia sistémica de infección. Desafortunadamente, el catéter para la diálisis peritoneal probablemente juega un papel en ambos tipos de infección. En las infecciones en el sitio de salida/túnel, el catéter mismo se infecta. En la peritonitis, la infección es frecuentemente el resultado de bacterias que siguen desde la piel a través del lumen del catéter o migran en la superficie externa (ruta pericatéter) del catéter hacia el peritoneo. Las infecciones relacionadas con el catéter peritoneal son causadas de manera típica por Staphylococcus aureus, Estafilococos Negativos a la Coagulasa, Escherichia coll, estreptococos del grupo Viridans, Enterobacteriacae, Corynebacterium, Branhamella, Actinobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Hongos. El tratamiento de la peritonitis involucra rápidos intercambios hacia adentro y hacia afuera del dializado, antibióticos sistémicos (administración intravenosa y/o intraperitoneal), y con frecuencia requieren retiro del catéter. Las complicaciones incluyen hospitalización, la necesidad de cambiar a otra forma de diálisis (30%), y mortalidad (2%; más alta si la infección es debida a Enterococos, S. aureus o polimicrobiana). En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido se formulan en un recubrimiento aplicado a la 177 superficie de los componentes del injerto sintético para diálisis peritoneal. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del injerto; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del injerto; y/o (c) como un recubrimiento aplicado al manguito superficial; (d) como un recubrimiento aplicado al manguito profundo; (e) incorporados en los polímeros que comprenden el injerto y/o (f) como un recubrimiento aplicado a una combinación de estas superficies. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en los injertos para diálisis peritoneal permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del injerto, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], Hydro ed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), 178 copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(et¡len-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Un recubrimiento efectivo del injerto para diálisis peritoneal reduciría la incidencia de complicaciones tales como hospitalización, peritonitis, sepsis e incluso la muerte. Un recubrimiento efectivo también disminuiría el número de injertos para diálisis peritoneal que requieran reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores para los pacientes con estos implantes. Puesto que los injertos para diálisis peritoneal están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al injerto para diálisis peritoneal, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del injerto para diálisis peritoneal (tales como Dacron o Teflón), o se apliquen sin un polímero 179 portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto para diálisis peritoneal a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ9 - 100 9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del injerto para diálisis peritoneal a una dosis de 0.1 µ9/?t???2-10 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantiene una actividad a nti infecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía 180 de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina sé administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto para diálisis peritoneal (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µ9 a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto para diálisis peritoneal a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del injerto para diálisis peritoneal a una dosis de 0.05 µg/mm2-3 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros 181 de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"d M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 0"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento 182 polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto para diálisis peritoneal (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µ? a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto para diálisis peritoneal a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ?-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del injerto para diálisis peritoneal a una dosis de 1.0 g/mm2-50 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10'4 ; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a 183 varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el injerto para diálisis peritoneal (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del injerto para diálisis peritoneal a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 g por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del injerto para diálisis peritoneal a una dosis de 0.1 184 µ9/????2-10 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantenga una concentración de 10"5- 0'6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del injerto para diálisis peritoneal, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1 semana-6 meses. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). 185 (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del injerto para diálisis peritoneal. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

J. Infecciones de las derivaciones del Sistema Nervioso Central (CNS) La hidrocefalia, o acumulación del fluido cerebroespinal (CSF) en el cerebro, es una condición neuroquirúrgica encontrada con frecuencia, que surge de malformaciones congénitas, infección, hemorragia o malignidad. El fluido incomprimible ejerce presión en el cerebro, conduciendo a daño cerebral o incluso a la muerte si no se trata. Las derivaciones del CNS son conductos colocados en los ventrículos del cerebro para desviar el flujo del CSF del cerebro a otros compartimientos del cuerpo y aliviar la presión del fluido. El CSF ventricular se desvía vía una derivación protésica a varias ubicaciones de drenaje incluyendo la pleura (derivación ventriculopleural), la 186 vena yugular, la vena cava (derivación VA), la vesícula biliar y el peritoneo (derivación VP; la más común). Desafortunadamente, las derivaciones del CSF son relativamente propensas a desarrollar infección, aunque la incidencia ha declinado del 25% hace veinte años a 10% en la actualidad, como resultado de la técnica quirúrgica mejorada. Aproximadamente 25% de todas las complicaciones de las derivaciones se deben al desarrollo de infección de la derivación y esto puede conducir a problemas significativos tales como ventriculitis, división ventricular, meningitis, empiema subdural, nefritis (con derivaciones VA), convulsiones, adelgazamiento del manto cortical, retraso mental o muerte. La mayoría de las infecciones se presentan con fiebre, náusea, vómito, malestar o signos de presión intracraneal incrementada, tal como cefalea o consciencia alterada. Los organismos más comunes que causan las infecciones de la derivación del CNS son Estafilococos Negativos a la Coagulasa (67%; Staphylococcus epidermidis es el organismo aislado más frecuentemente), Staphylococcus aureus (10-20%), estreptococos viridans, Streptococcus pyogenes, Enterococos, Corynebacterium, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. Se piensa que la mayoría de las infecciones son debidas a la inoculación del organismo durante la cirugía, o durante la manipulación de la derivación en el periodo postoperatorio. Como resultado, la mayoría de las infecciones se presentan clínicamente en las primeras semanas después de la cirugía. 187 Puesto que muchas infecciones son causadas por S. epidermidis, no es poco común encontrar que el catéter se recubre con un "limo" producido por las bacterias, que protege al organismo del sistema inmune y hace difícil la erradicación de la infección. Por lo tanto, los tratamientos de las mayoría de las infecciones requieren el retiro de la derivación (y con frecuencia la colocación de una derivación ventricular externa temporal para aliviar la hidrocefalia), además de una terapia con antibióticos sistémica y/o intraventricular. Tienden a ocurrir resultados terapéuticos deficientes si la derivación se deja en su lugar durante el tratamiento. La terapia con antibiótico es complicada por el hecho de que muchos antibióticos no cruzan de manera efectiva la barrera sangre-cerebro. Un recubrimiento efectivo de una derivación del CNS reduciría la incidencia de complicaciones tales como ventriculitis, división ventricular, meningitis, empiema subdural, nefritis (con derivaciones VA), convulsiones, adelgazamiento del manto cortical, retardo mental o la muerte. Un recubrimiento efectivo disminuiría también el número de derivaciones del CNS que requieran reemplazo, resultando en una mortalidad y morbilidad menores para los pacientes con estos implantes. En una modalidad preferida, una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU), antagonista del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxina (por ejemplo, etopósido) se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes de la derivación del CNS. Los fármacos pueden 188 aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa de la derivación; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la derivación; y/o (c) como un recubrimiento aplicado a todas o a partes de ambas superficies. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en las derivaciones del CNS permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie de la derivación, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], Hydro ed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que las derivaciones del CNS están hechas en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial y el diseño. Sin embargo, 189 pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco a la derivación del CNS, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes de la derivación del CNS (tales como Dacron o Teflón), o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la derivación del CNS a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg - 100 µ9 por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie de la derivación del CNS a una dosis de 0.1 µ9/G????2-10 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con 190 la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantenga una concentración mínima de ??' ?"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los 191 polímeros que constituyen la derivación del CNS (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µg a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 g a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la derivación del CNS a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie de la derivación del CNS a una dosis de 0.05 µg/mm2-3 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantenga una concentración mínima de 105-10-6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en 192 concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la derivación del CNS (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µ? a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la derivación del CNS a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µg-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie de la derivación del CNS a una dosis de 1.0 g/mm2-50 µ?/?t?G?2. Puesto que los diferentes recubrimientos 193 poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantenga una concentración mínima de ??^-??'7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10'4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). 194 (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen la derivación del CNS (tales como Dacron o Teflón), o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción de la derivación del CNS a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie de la derivación del CNS a una dosis de 0.1 µg/mm2-10 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie de la derivación del CNS, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un 195 periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, dadas las discusiones proporcionadas aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento de la derivación del CNS. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia. 196 (g) Dispositivo para el Drenaje Ventricular Externo (EVD) y Dispositivos para Verificar la Presión Intracraneal (ICP) Los dispositivos EVD y para verificar la ICP también se utilizan en el manejo de la hidrocefalia. Los agentes terapéuticos, dosis, recubrimientos y cinética de liberación para el desarrollo de dispositivos EVD recubiertos con fármaco y para verificar la ICP recubiertos con fármaco, son idénticos a aquéllos descritos para las derivaciones del CNS.

K. Infecciones de implantes ortopédicos Los dispositivos ortopédicos implantados, tales como las articulaciones protésicas tales como prótesis de cadera, rodilla, codo, hombro, muñeca, metacarpo y metatarso, están sujetos a complicaciones como resultado de la infección del implante. La infección del implante ortopédico tiene una variedad de secuelas, incluyendo el dolor, inmovilidad, falla de la prótesis misma, pérdida/retiro de la prótesis, reoperación, pérdida de la extremidad afectada o incluso la muerte. El costo de tratar cada infección excede el costo de la misma artroplastia primaria de la articulación por 3 ó 4 veces (un exceso de $50,000/caso). Otros equipos del implante ortopédico tales como dispositivos de fijación internos y externos, placas y tornillos, también están sujetos también a tales infecciones y complicaciones relacionadas con las infecciones. El tratamiento actual incluye múltiples operaciones para retirar la prótesis infectada, con sus propios riesgos inherentes, combinado con el uso de antibióticos. 197 La proporción de infección de la prótesis ortopédica es más alta en el primer mes postoperatorio, a continuación declina continuamente a partir de ahí. Como un ejemplo, la incidencia combinada de la proporción de la infección de la articulación protésica para 2 años es de aproximadamente 5.9% por 1,000 articulaciones; a continuación, la proporción cae a 2.3% por 1 ,000 articulaciones del año 2 al 10. La proporción de la infección también varía dependiendo de la articulación. Las rodillas protésicas se infectan con el doble de frecuencia que las caderas. Las infecciones del hombro protésico varían de 0. 5% a 3%, los codos hasta 12%, las muñecas 1.5% a 5.0% y los tobillos 1.4% a 2.4%. Hay tres mecanismos principales de infección. El más común es la colonización del implante (prótesis, placa de fijación, tornillos - cualquier dispositivo ortopédico ¡mplantable) al momento del implante, ya sea directamente o a través de contaminación transportada por el aire de la herida. El segundo método es la dispersión de un foco de infección adyacente, tal como una infección de la herida, absceso o tracto de los senos. El tercero es el sembrado hematógeno durante una bacteriemia sistémica, que constituye probablemente 7% de todas las infecciones de los implantes. Los factores de riesgo son múltiples. El hospedero puede estar comprometido como resultado de una condición sistémica, una enfermedad, una condición local, o como resultado de medicamentos que disminuyen la capacidad de defensa del hospedero. Hay también una predisposición a las infecciones si el paciente ha tenido una cirugía previa, recopilación de heridas 198 perioperatorias o artritis reumatoide. Los procedimientos quirúrgicos repetidos incrementan la probabilidad de infección, puesto que hay un riesgo de infección reportado elevado 8 veces, en comparación con el primer procedimiento de reemplazo de la prótesis. La presencia de una infección profunda incrementa el riesgo de infección de la prótesis 6 veces. Varias enfermedades también incrementan el riesgo de infección. Por ejemplo, los pacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo de infección mayor, posiblemente como resultado de los medicamentos que comprometen su inmunocompetencia, mientras que los pacientes soriáticos tienen una proporción mayor, mediada posiblemente por una barrera dérmica comprometida, que permite la entrada de microbios. El implante mismo y los cementos que lo aseguran en su lugar, pueden causar una condición inmunocomprometida local que se entiende de manera deficiente. Los diferentes materiales del implante tienen su propia proporción de infección inherente. Por ejemplo, una rodilla protésica articulada metal con metal tiene 20 veces el riesgo de infección de una rodilla de metal a plástico. Un dispositivo implantado es más susceptible de infección entre más reciente sea. Los modelos con conejos han mostrado que se requieren solo unos pocos Staphylococcus aureus inoculados al momento del implante, para causar una infección, pero que el sembrado bacterémico (hematogeno) a las 3 semanas postoperatorias, es sustancialmente más difícil y requiere 199 significativamente más bacterias. Esto enfatiza la importancia de una estrategia antimicrobiana iniciada anteriormente al momento del implante. Sesenta y cinco por ciento de todas las infecciones de la articulación protésica son causadas por cocos gram positivos, (Staphylococcus aureus, Estafilococos Negativos a la Coagulasa, Estreptococos Beta-Hemolíticos, Estreptococos del Grupo Viridans) y enterococos. Con frecuencia, múltiples cepas de estafilococos pueden estar presentes en una sola infección protésica. Otros organismos incluyen bacilos aeróbicos gram negativos, Enterobacteriacea, Pseudomonas aeruginosa y Anaerobes (tales como Peptostreptococcus y especies Bacteroides). Las infecciones polimicrobianas constituyen 12% de las infecciones. El diagnóstico de un implante infectado es difícil debido a la presentación altamente variable; fiebre, malestar general, hinchazón, eritema, dolor articular, aflojamiento del implante o incluso septicemia aguda. Las presentaciones fulminantes son de manera típica, causadas por organismos más virulentos tales como Staphylococcus aureus y estreptococos beta-hemolíticos piogénicos. Los cursos indolentes crónicos son más típicos de los estafilococos negativos a la coagulasa. El manejo de un implante ortopédico infectado usualmente requiere el uso prolongado de antibióticos y cirugía para retirar el dispositivo infectado. La cirugía requiere la desbridación del tejido infectado, el tejido blando, el hueso, el cemento y el retiro del implante infectado. Después de un periodo prolongado de uso de antibióticos (semanas, meses y algunas veces 200 años para asegurar la erradicación microbiana), es posible implantar una prótesis de reemplazo. Algunos autores recomiendan el uso de cemento impregnado con antibiótico, pero citan preocupaciones con respecto al riesgo de desarrollar resistencia al antibiótico; especialmente resistencia a la metecilina. Si la pérdida ósea es extensa, con frecuencia se realiza una artrodesis y la amputaciones necesaria en algunos casos. Incluso cuando una infección está erradicada, el paciente puede dejarse severamente comprometido físicamente, tener dolor significativo y portar un alto riesgo de reinfección. Es por lo tanto, extremadamente importante clínicamente, desarrollar implantes ortopédicos capaces de resistir o reducir la proporción de infección. Un implante ortopédico efectivo reduciría la incidencia de infección de la articulación y el equipo; disminuiría la incidencia de falla de la prótesis, sepsis, amputación e incluso la muerte, y también disminuiría el número de implantes ortopédicos que requieran reemplazo, resultando en una morbilidad menor para los pacientes con estos implantes. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido, se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del implante ortopédico. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa intraósea de la prótesis; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa (articular) de la prótesis; (c) como un recubrimiento aplicado a todas o a partes de ambas superficies; (d) como un recubrimiento 201 aplicado a la superficie del equipo ortopédico (placas, tornillos, etc.); (e) incorporarse en los polímeros que comprenden las articulaciones protésicas (por ejemplo, recubrimientos de las superficies articulares y otras superficies) y el equipo (por ejemplo, tornillos y placas de ácido poliláctico); y/o (f) incorporados en los componentes de los cementos utilizados para asegurar los implantes ortopédicos en su lugar. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en el implante ortopédico permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del implante ortopédico, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co-ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. 202 Los fármacos de interés también pueden incorporarse en recubrimientos de fosfato de calcio o hidroxiapatita en los dispositivos médicos. Puesto que los implantes ortopédicos están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área superficial, el diseño y las porciones del implante recubierto. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al implante ortopédico, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del implante ortopédico, o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del implante ortopédico a la cual se aplica y/o incorpora el 203 fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 pg - 100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del implante ortopédico a una dosis de 0.1 µg/mm2-10 g/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. Como se describió previamente, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los primeros 3 días. Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida, la mayoría (o todo) el fármaco se libera durante las primeras 72 horas para evitar la infección, mientras que se permite que ocurra la curación normal posteriormente. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta 204 invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el implante ortopédico, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 g a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 g a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del implante ortopédico a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del implante ortopédico a una dosis de 0.05 µg/mm2-3 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5-10"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las 205 concentraciones del fármaco en la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. Como se describió previamente, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los primeros 3 días. Por lo tanto, en una modalidad, la mayoría (o todo) el fármaco se libera durante las primeras 72 horas para evitar la infección, mientras que se permite que ocurra la curación normal posteriormente. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el implante 206 ortopédico, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5- fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de .0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 10 µg a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del implante ortopédico a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 iig- mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5- fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del implante ortopédico a una dosis de 1.0 µg/mm2-50 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantenga una concentración mínima de ??^-??"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. Como se describió previamente, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los primeros 3 días. Por lo tanto, en 207 una modalidad particularmente preferida, la mayoría (o todo) el fármaco se libera durante las primeras 72 horas para evitar la infección, mientras que se permite que ocurra la curación normal posteriormente. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el implante ortopédico, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del implante ortopédico a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del 208 implante ortopédico a una dosis de 0.1 µ?/???t^-?? µ9/G???2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del implante ortopédico, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. Como se describió previamente, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los primeros 3 días. Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida, la mayoría (o todo) el fármaco se libera durante las primeras 72 horas para evitar la infección, mientras que se permite que ocurra la curación normal posteriormente. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de 209 potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del implante ortopédico. De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

L. Infecciones asociadas con otros dispositivos e implantes médicos Los implantes son utilizados comúnmente en la práctica de la medicina y la cirugía para una amplia variedad de propósitos. Estos incluyen implantes tales como tubos de drenaje, tubos T biliares, pinzas, suturas, mallas, barreras (para la prevención de adhesiones), dispositivos anastomoticos, conductos, fluidos de irrigación, agentes de empaque, stents, grapas, filtros de la vena cava inferior, agentes para embolización, bombas 210 (para el suministro de agentes terapéuticos), implantes hemostáticos (esponjas), rellenos para tejido, implantes cosméticos (implantes de mama, implantes faciales, prótesis), injertos óseos, injertos de piel, dispositivos intrauterinos (IUD), ligaduras, implantes de titanio (particularmente en odontología), tubos para el pecho, tubos nasogástricos, tubos para alimentación percutánea, dispositivos para colostomía, cera para hueso y drenajes Penrose, injertos de cabello, aretes, aros para la nariz y otros implantes asociados con la perforación, así como soluciones anestésicas, por nombrar algunos. Cualquier cuerpo extraño, cuando se coloca en el cuerpo, está en riesgo de desarrollar una infección - particularmente en el periodo inmediatamente después del implante. El recubrimiento con el fármaco, la dosificación, las concentraciones superficiales y la cinética de liberación de estos implantes son idénticas a la modalidad descrita para los implantes ortopédicos. Además, puede agregarse doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorou radio y/o etopósido a las soluciones utilizadas en medicina (soluciones de almacenamiento, fluidos de irrigación, suero fisiológico, manitol, soluciones del glucosa, lípidos, fluidos nutritivos y soluciones anestésicas), para prevenir la infección transmitida vía soluciones/fluidos contaminados utilizados en el manejo del paciente. 211 M. Infecciones asociadas con los implantes oculares Las principales infecciones de los implantes de un dispositivo médico en el ojo, son las endoftalmitis asociadas con el implante de un lente infraocular para la cirugía de cataratas y las infecciones de la córnea secundarias al uso de lentes de contacto.

Infecciones de los lentes infraoculares El número de lentes infraoculares implantado en los Estados Unidos ha crecido exponencialmente durante la última década. Actualmente, más de 1 millón de lentes infraoculares se implantan anualmente, con la vasta mayoría (90%) siendo colocada en la cámara posterior del ojo. La endoftalmitis es la complicación infecciosa más común de la colocación del lente infraocular y ocurre en aproximadamente 0.3% de las cirugías (3,000 casos por año). La vasta mayoría son debidas a la contaminación quirúrgica y tienen un inicio dentro de 48 horas del procedimiento. Las causas más comunes de la endoftalmitis son los Estafilococos Negativos a la Coagulasa (principalmente Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Enterococos y Proteus mirabilis. Los síntomas de la condición incluyen visión borrosa, dolor ocular, cefalea, fotofobia y edema de la córnea. El tratamiento de la endoftalmitis asociada con la cirugía de cataratas, incluye la vitrectomía y el tratamiento con terapia con antibióticos sistémica y/o intravítrea. Aunque la mayoría de los casos no requieren el retiro del lente, en los casos complicados, la agudeza visual 212 puede afectarse de manera permanente y/o el lente debe retirarse y reemplazarse en una fecha posterior. Un recubrimiento efectivo para un lente intraocular reduciría la incidencia de endoftalmitis y también disminuiría el número de lentes infraoculares que requieren reemplazo, resultando en una morbilidad menor para los pacientes con estos implantes. En una modalidad preferida, la doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido, se formulan en un recubrimiento aplicado a la superficie de los componentes del lente intraocular. Los fármacos pueden aplicarse de varias maneras: (a) como un recubrimiento aplicado a la superficie externa del lente intraocular; (b) como un recubrimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del lente intraocular; (c) como un recubrimiento aplicado a todas o a partes de ambas superficies del lente; y/o (d) incorporados en los polímeros que comprenden el lente. El recubrimiento con fármaco o la incorporación del fármaco en los lentes infraoculares permitirá que se alcancen localmente, niveles bacteriocidas del fármaco en la superficie del lente intraocular, reduciendo así la incidencia de colonización bacteriana y el desarrollo subsiguiente de complicaciones infecciosas, mientras que produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Aunque para algunos agentes, no se requieren portadores poliméricos para la unión del fármaco, varios portadores poliméricos son particularmente adecuados para utilizarse en esta modalidad. De particular interés son los portadores poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640™ [CT 213 Biomaterials], HYDROSLIP CI M [CT Biomaterials], HYDROTHANE [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo poli(etilen-co- ácido acrílico), polímeros derivados de celulosa (por ejemplo nitrocelulosa, Butirato de Acetato de Celulosa, propionato de acetato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilen-co-acetato de vinilo)), así como mezclas de los mismos. Puesto que los lentes intraoculares están hechos en una variedad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del lente, el área superficial, el diseño y las porciones del lente recubierto. Sin embargo, pueden aplicarse ciertos principios en la aplicación de esta técnica. La dosis del fármaco puede calcularse como una función de la dosis por área unitaria (de la porción del dispositivo siendo recubierta), puede medirse la dosis total del fármaco administrado y pueden determinarse las concentraciones superficiales apropiadas del fármaco activo. Sin importar el método de aplicación del fármaco al lente infraocular, los agentes anticancerígenos preferidos, utilizados solos o en combinación, deben administrarse bajo los siguientes lineamientos de dosificación: (a) Antraciclinas. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen los componentes del lente infraocular, o se apliquen sin un polímero portador, la dosis total de doxorrubicina aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del 214 fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µ9 a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del lente infraocular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µ9 - 100 g por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la doxorrubicina debe aplicarse a la superficie del lente infraocular a una dosis de 0.1 9/G???2-10 µ?/??G?2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"7-10"4 M de doxorrubicina en la superficie. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina que se sabe son letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, son suficientes concentraciones menores). En una modalidad preferida, la doxorrubicina se libera de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de doxorrubicina (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de 215 esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). Utilizando la mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el lente intraocular, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de mitoxantrona aplicada, no debe exceder de 5 mg (intervalo de 0.01 µg a 5 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 0.1 µg a 1 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del implante ortopédico a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-20 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, la mitoxantrona debe aplicarse a la superficie del lente intraocular a una dosis de 0.05 µg/mm2-3 µg/mm2. Puesto que diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberarán la mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"5- 0"6 M de mitoxantrona. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en 216 la superficie, excedan las concentraciones de mitoxantrona que se sabe son letales a múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, están en exceso de 10~5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, la mitoxantrona se libera de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantiene una actividad anti infecciosa durante un periodo que varía de varías horas a varios meses.

En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de mitoxantrona (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia de la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia de la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (b) Fluoropirimidinas. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el lente intraocular, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no debe exceder de 250 mg (intervalo de 1.0 µg a 250 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, 217 debe estar en el intervalo de 10 µ9 a 25 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del lente intraocular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.1 µ9-1 mg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el 5-fluorouracilo debe aplicarse a la superficie del lente intraocular a una dosis de 1.0 µ9/???t?2-50 µ9/???G?2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantenga una concentración mínima de 10"4-10"7 M de 5-fluorouracilo. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco en la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo que se sabe son letales a numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"4 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el 5-fluorouracilo se libera de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (c) Podofilotoxinas. Utilizando el etopósido podofilotoxina como un ejemplo, ya sea que se aplique como un recubrimiento polimérico, se incorpore en los polímeros que constituyen el lente intraocular, o se aplique sin un polímero portador, la dosis total del etopósido aplicada, no debe de exceder de 25 mg (intervalo de 0.1 µg a 25 mg). En una modalidad particularmente preferida, la cantidad total del fármaco aplicado, debe estar en el intervalo de 1 µg a 5 mg. La dosis por área unitaria (es decir, la cantidad de fármaco como una función del área superficial de la porción del lente intraocular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco), debe caer dentro del intervalo de 0.01 µg-100 µg por mm2 de área superficial. En una modalidad particularmente preferida, el etopósido debe aplicarse a la superficie del lente intraocular a una dosis de 0.1 µg/mm2-10 µg/mm2. Puesto que los diferentes recubrimientos poliméricos y no poliméricos liberan el etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores deben utilizarse en combinación con la velocidad de liberación del fármaco de la superficie del lente infraocular, de manera que se mantenga una concentración de 10"5-10"6 M de etopósido. Es necesario asegurar que las concentraciones del fármaco 219 en la superficie excedan las concentraciones de etopósido que se sabe son letales a una variedad de bacterias y hongos (es decir, que estén en exceso de 10"5 M; aunque para algunas modalidades, serán suficientes niveles del fármaco menores). En una modalidad preferida, el etopósido se libera de la superficie del lente intraocular, de manera que se mantiene una actividad antiinfecciosa durante un periodo que varía de varias horas a varios meses. En una modalidad particularmente preferida, el fármaco se libera en concentraciones efectivas durante un periodo que varía de 1-12 semanas. Será fácilmente evidente, basándose en la discusión proporcionada aquí, que los análogos y derivados de etopósido (como se describió previamente), con una actividad funcional similar, pueden utilizarse para los propósitos de esta invención; los parámetros de dosificación anteriores se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o el derivado, en comparación con el compuesto original (por ejemplo, un compuesto con el doble de potencia del etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto con la mitad de potencia del etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). (d) Terapia de combinación. Será fácilmente evidente, basándose en las discusiones proporcionadas aquí, que las combinaciones de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorourac¡lo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden utilizarse para aumentar la actividad antibacteriana del recubrimiento del implante ortopédico. 220 De manera similar, las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), pueden combinarse con agentes antibióticos y/o antimicóticos tradicionales para aumentar la eficacia.

Infecciones de la cornea secundarias al uso de los lentes de contacto Los lentes de contacto se utilizan principalmente para la corrección de errores de la refracción, pero también se utilizan después de la cirugía de cataratas (lentes Aphakie) y los lentes de "vendaje" se utilizan después de trauma de la córnea. Más de 24 millones de personas usan lentes de contacto y muchos de ellos sufrirán de queratitis ulcerativa que resulte de la infección asociada con los lentes de contacto. Estas infecciones son de manera típica, de naturaleza bacteriana, son secundarias a los daños/defectos de la córnea, y son causadas principalmente por Cocos Gram Positivos y por Pseudomonas aeruginosa. El recubrimiento con fármaco de los lentes de contacto es idéntico a la modalidad descrita anteriormente para los lentes infraoculares. Además, puede agregarse doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido a la solución de almacenamiento de los lentes de contacto, para evitar la infección transmitida vía soluciones de limpieza/almacenamiento infectadas. 221 Será fácilmente evidente para alguien con experiencia en la técnica, que cualquiera de los agentes mencionados previamente y los derivados y análogos de los mismos, pueden utilizarse para crear una variación de las composiciones anteriores, sin desviarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación de la MIC mediante el método de dilución del caldo de microtitulación A. Ensayo de la MIC para varias bacterias gram positivas y qram negativas Se realizaron ensayos para la MIC esencialmente como se describe por Amsterdam, D. 1996. Susceptibility testing of antimicrobials ¡n liquid media, p. 52-111. En Loman, V., ed. Antibiotics in laboratory medicine, 4a ed. Williams y Wilkins, Baltimore, MD. Brevemente, se probó una variedad de compuestos contra la actividad antibacteriana contra los aislados de P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, S. epidermidus y S. aureus en la MIC (ensayo de la concentración inhibidora mínima bajo condiciones aeróbicas utilizando placas de microtitulación de poliestireno de 96 pozos (Falcon 1 177), y caldo Mueller Hinton a 37°C incubado durante 24 horas. (Se utilizó MHB 222 para la mayoría de las pruebas, excepto C721 (S. pyogenes), que utilizó caldo Todd Hewitt, y Haemophilus influenzae, que utilizó medio de prueba Hemófilo (HTM)). Las pruebas se realizaron por triplicado. Los resultados se proporcionan a continuación en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Concentraciones inhibidoras mínimas de los agentes terapéuticos contra varias bacterias Gram negativas y positivas Las actividades están en concentraciones molares. Wt = tipo silvestre N = Sin actividad 223 B. MIC de las bacterias resistentes a los antibióticos Se probaron varias concentraciones de los siguientes compuestos, mitoxantrona, cisplatina, tubercidina, metotrexato, 5-fluorouracilo, etopósido, 2-mercaptopurina, doxorrubicina, 6-mercaptopurina, camptotecina, hidroxiurea y citarabina, para la actividad antibacteriana contra aislados clínicos de un S. aureus resistente a la meticilina y un aislado clínico de pediococo resistente a la vancomicina en un ensayo de la MIC, como se describió anteriormente. Los compuestos que mostraron inhibición del crecimiento (valor de la MIC de <1.0 x 10"3) incluyeron: mitoxantrona (ambas cepas), metotrexato (pediococos resistentes a la vancomicina), 5-fluorouracilo (ambas cepas), etopósido (ambas cepas) y 2-mercaptopurina (pediococos resistentes a la vancomicina).

EJEMPLO 2 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Polímero no de radable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex Al 85A (CT Biomaterials) en 100 mL de DMACrTHF (40:60) a 50°C con agitación. Una vez que se disolvió, la solución polimérica se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 20 mg de mitoxantrona a 2 mL de la solución de poliuretano. La solución se agitó hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Una tubería French 7 de poliuretano, se sumergió en la solución de polímero/fármaco y a continuación se retiró. El tubo recubierto se secó con 224 aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 3 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Polímero degradable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 2 g de PLG (50:50) en 10 mL de diclorometano:metanol (70:30). Una vez que se disolvió, se agregaron 20 mg de mitoxantrona a la solución de polímero. Una vez que la solución es una solución homogénea, una tubería French 7 de poliuretano se sumergió en la solución y a continuación se retiró. El tubo recubierto se secó con aire. A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 4 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Sólo fármaco 1 mL de metanol se agrega a 20 mg de mitoxantrona. Una tubería French 7 de poliuretano se sumergió en la solución y a continuación se retiró. El tubo recubierto se seca con aire. A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento. 225 EJEMPLO 5 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Impregnación con fármaco 0.6 mL de metanol se agregan a 20 mg de mitoxantrona. Se agregan lentamente 1.4 mL de DMAC. La tubería French 7 de poliuretano se sumerge en la solución. Después de varios periodos de tiempo (2 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos), el tubo se retiró. El tubo recubierto se secó con aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 6 Tubos para miringostomía-Recubrimiento por inmersión-Polímero no degradable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex Al 85A (CT Biomaterials) en 100 mL de DMAC:THF (50:50) a 50°C con agitación. Una vez disuelta, la solución polimérica se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 20 mg de mitoxantrona a 2 mL de la solución de poliuretano. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Un tubo para miringostomía de acero inoxidable se sumerge en la solución de polímero/fármaco, y a continuación se retira. El tubo recubierto se secó con aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento. 226 EJEMPLO 7 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Polímero no deqradable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex Al 85A (CT Biomaterials) en 100 ml_ de THF a 50°C con agitación. Una vez disuelta, la solución polimérica se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 20 mg de etopósido a 2 ml_ de la solución de poliuretano. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Se sumerge una tubería French 7 de poliuretano en la solución de polímero/fármaco y a continuación se retira. El tubo recubierto se secó con aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 8 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Polímero deqradable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 2 g de PLG (50:50) en 10 mL de diclorometano:metanol (70:30). Una vez disuelto, se agregan 20 mg de etopósido a la solución polimérica. Una vez que la solución es una solución homogénea, se sumerge una tubería French 7 de poliuretano en la solución y a continuación se retira. El tubo recubierto se secó con aire. A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento. 227 EJEMPLO 9 Catéter-Recubrimiento por ¡nmersión-Sólo fármaco 1 ml_ de THF se agrega a 20 mg de etopósido. Se sumerge una tubería French 7 de poliuretano en la solución y a continuación se retira. El tubo recubierto se secó con aire. A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 10 Catéter-Recubrimiento por inmersión-Impregnación con fármaco 0.6 mL de metanol se agregan a 1.4 mL de DMAC que contienen 20 mg de etopósido. Se sumerge una tubería French 7 de poliuretano en la solución. Después de varios periodos de tiempo (2 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos), el tubo se retira. El tubo recubierto se secó con aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento. 228 EJEMPLO 11 Tubos para miringostomía-Recubrimiento por inmersión-Polímero no degradable Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex Al 85A (CT Biomaterials) en 100 mL de DMAC:THF (50:50) a 50°C con agitación. Una vez disuelta, ia solución polimérica se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 20 mg de etopósido a 2 mL de la solución de poliuretano. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Un tubo para miringostomía de acero inoxidable se sumerge en la solución de polímero/fármaco y a continuación se retira. El tubo recubierto se secó con aire (80°C). A continuación, la muestra se seca bajo vacío para reducir adicionalmente el solvente residual en el recubrimiento.

EJEMPLO 12 Unión covalente de la doxorrubicina a un dispositivo recubierto con polímero Una pieza de tubería French 7 de poliuretano, con y sin un paso de pretratamiento con plasma con oxígeno, se sumerge en una solución de 5% (peso/peso) de poli(etileno-co-ácido acrílico) en THF. La muestra se seca a 45°C durante 3 horas. La tubería recubierta se sumergió a continuación en una solución de agua:metanol (30:70) que contiene 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 229 etilcarbodiimida (EDC) y 20 mg/mL de Doxorrubicina. Después de varios tiempos (15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos), la tubería se retira de la solución y se seca a 60°C durante 2 horas, seguido por secado a vacío durante 24 horas.

EJEMPLO 13 Unión covalente de la doxorrubicina a la superficie de un dispositivo Una pieza de tubería French 7 de poliuretano que se ha sometido a un paso de pretratamiento con plasma con oxígeno, se sumerge en una solución de agua:metanol (30:70), que contiene 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 20 mg/mL de Doxorrubicina. Después de varios tiempos (15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos), la tubería se retira de la solución y se seca a 60°C durante 2 horas, seguido por secado a vacío durante 24 horas.

EJEMPLO 14 Impregnación de 5-fluorouracilo en un catéter de poliuretano Se preparó una solución disolviendo 100 mg de 5-Fluorouracilo en 20 mi de metanol anhidro. Se sumergió la tubería de un catéter de poliuretano en esta solución durante 16 horas. La tubería del catéter se secó con vacío a 50°C durante 6 horas. 230 EJEMPLO 15 Impregnación de mitoxantrona en un catéter de poliuretano Se preparó una solución disolviendo 20 mg de Mitoxantrona-2HCI en 20 mi de metanol anhidro. Se sumergió la tubería de un catéter de poliuretano en esta solución durante 16 horas. La tubería del catéter se secó con vacío a 50°C durante 16 horas.

EJEMPLO 16 Impregnación de doxorrubicina en un catéter de poliuretano Se preparó una solución disolviendo 20 mg de Doxorrubicina-HCI en 20 mi de metanol anhidro. Se sumergió la tubería de un catéter de poliuretano en esta solución durante 16 horas. La tubería del catéter se secó con vacío a 50°C durante 16 horas.

EJEMPLO 17 Recubrimiento por inmersión de poliuretano con 5-fluorouracilo Se preparó una solución disolviendo 125 mg de 5-Fluorouracilo y 2.5 g de Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) en 50 mi de THF a 55°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se lastraron los catéteres de poliuretano en un extremo y se sumergieron en la solución y a continuación se 231 retiraron inmediatamente. Este procedimiento se repitió tres veces con un intervalo de tiempo de secado de 1 minuto entre cada procedimiento de inmersión. La tubería del catéter se secó con vacío a 50°C durante 6 horas.

EJEMPLO 18 Recubrimiento por inmersión de poliuretano con 5-fluorouracilo y ácido palmítico Se preparó una solución disolviendo 125 mg de 5-Fluorouracilo, 62.5 mg de ácido palmítico y 2.437 g de Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) en 50 mi de THF a 55°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se lastraron catéteres de poliuretano en un extremo y se sumergieron en solución y a continuación se retiraron inmediatamente. Este procedimiento se repitió tres veces con un intervalo del tiempo de secado de 1 minuto entre cada procedimiento de inmersión. La tubería del catéter se secó con vacío a 50°G durante 16 horas.

EJEMPLO 19 Recubrimiento por inmersión del catéter con nafion y mitoxantrona Los catéteres se lastraron en un extremo y se sumergieron en una solución al 5% de Nafion (Dupont), y a continuación se retiraron inmediatamente. Este procedimiento se repitió tres veces con un intervalo de 232 tiempo de secado de 1 minuto entre cada procedimiento de inmersión. La tubería del catéter se secó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se preparó una solución con 1 mg de mitoxantrona-2HCI en 40 mi de agua desionizada. La tubería del catéter se sumergió en la solución durante 5 minutos, y a continuación se lavó con agua desionizada y se secó a temperatura ambiente.

EJEMPLO 20 Recubrimiento por inmersión del catéter con nafion y doxorrubicina Los catéteres se lastraron en un extremo y se sumergieron en una solución al 5% de Nafion (Dupont), y a continuación se retiraron inmediatamente. Este procedimiento se repitió tres veces con un intervalo de tiempo de secado de 1 minuto entre cada procedimiento de inmersión. La tubería del catéter se secó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se preparó una solución con 1 mg de doxorrubicina-HCI en 40 mi de agua desionizada. La tubería del catéter se sumergió en la solución durante 5 minutos, y a continuación se lavó con agua desionizada y se secó a temperatura ambiente. 233 EJEMPLO 21 Preparación del amortiguador de liberación El amortiguador de liberación se preparó agregando 8.22 g de cloruro de sodio, 0.32 g de fosfato de sodio monobásico (monohidrato), y 2.60 g de fosfato de sodio dibásico (anhidro) en un vaso de precipitados. Se agregó 1 L de agua grado HPLC y la solución se agitó hasta que las sales se disolvieron. Si se requiere, el pH de la solución se ajustó a pH 7.4 ± 0.2 utilizando ya sea NaOH 0.1 N o ácido fosfórico 0.1 N.

EJEMPLO 22 Estudio de liberación para determinar el perfil de liberación del agente terapéutico de un catéter Una muestra del catéter cargado con el agente terapéutico, se colocó en un tubo de cultivo de 15 mL. Se agregaron 15 mL de amortiguador de liberación (Ejemplo 21) al tubo de cultivo. El tubo se selló con una tapa de tornillo recubierta con Teflón, y se colocó en una rueda giratoria en un homo a 37°C. A varios puntos de tiempo, el amortiguador se extrajo del tubo de cultivo y se reemplazó con amortiguador fresco. El amortiguador extraído se analizó a continuación para la cantidad de agente terapéutico contenido en esta solución de amortiguador. 234 EJEMPLO 23 Análisis por HPLC de los agentes terapéuticos en el amortiguador de liberación Las siguientes condiciones cromatográficas se utilizaron para cuantificar la cantidad del agente terapéutico en el medio de liberación: 236 EJEMPLO 24 Efecto del ácido palmítico en el perfil de liberación del 5-fluorouracilo de una película de poliuretano Se preparó una solución al 25% (peso/volumen) de Chronoflex AL 85A (CT Biomaterials) en THF. Se pesaron 50 mg de 5-fluorouracilo en cada uno de 4 viales de centelleo. Se agregaron varias cantidades de ácido palmítico a cada vial. Se agregaron 20 mL de la solución de poliuretano a cada vial de centelleo. Las muestras se hicieron girar a 37°C hasta que todos los sólidos se disolvieron. A continuación, las muestras se moldearon como películas utilizando una cuchilla de moldeo sobre una pieza de un recubrimiento liberable. Las muestras se secaron con aire, y a continuación se secaron durante la noche bajo vacío. Una porción de estas muestras se utilizó para realizar los estudios de liberación (Ejemplo 22). La Figura 1 muestra el efecto del ácido palmítico en el perfil de liberación del 5-fluorou radio.

EJEMPLO 25 Ensayo de difusión radial para probar los catéter impregnados con fármaco contra varias cepas de bacterias Un cultivo bacteriano de toda la noche, se diluyó 1 a 5 al volumen final de 5 mi con caldo de Mueller Hinton fresco. A continuación, 100 237 µ? del cultivo bacteriano diluido se extendieron en placas de agar Mueller Hinton. Un material de prueba (por ejemplo, tubería de catéter), con o sin fármaco, se colocó en el centro de la placa. Por ejemplo, los catéteres son de manera típica de 1 cm de largo y de aproximadamente 3 mm de diámetro (que pueden hacerse de poliuretano, silicona u otro material adecuado), se cargan con fármaco, ya sea a través de recubrimiento por inmersión o a través del uso de un recubrimiento impregnando con fármaco. Las placas se incubaron a 37°C durante 16-18 horas. La zona libre alrededor del material de prueba se midió a continuación (por ejemplo, la distancia del catéter a donde se inhibió el crecimiento bacteriano), lo cual indicó el grado de prevención del crecimiento bacteriano. Varias cepas bacterianas que pueden probarse incluyen, de manera no exclusiva, las siguientes: E. coli C498 UB 005, P. aeruginosa H187, S. aureus C622 ATCC 25923 y S. epidermidis C621. Se examinaron catéteres de poliuretano de un cm recubiertos con 5-fluorouracilo a varias concentraciones (2.5 mg/mL y 5.0 mg/mL), para su efecto contra S. aureus. La zona de inhibición alrededor de los catéteres recubiertos es una solución de 2.5 mg/mL de 5-Fluorouracilo, y colocados en placas de agar de Mueller Hinton, como se describió anteriormente, fue de 35x39 mm, y para los catéteres recubiertos en una solución de 5.0 mg/mL de 5-Fluorouracilo fue de 30x37 mm. Los catéteres sin fármaco no mostraron zona de inhibición. Estos resultados demuestran la eficacia del 5-fluorouracilo recubierto en un catéter, para inhibir el crecimiento de S. aureus. 238 De lo anterior, se apreciará que aunque se han descrito aquí las modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, pueden hacerse varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas.

Claims (31)

239 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un implante médico, el cual libera una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxíurea o un complejo de platino.

2. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el implante está recubierto todo o en parte con una composición que comprende una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxíurea o un complejo de platino.

3. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la antraciclina es doxorrubicina o mitoxantrona.

4. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

5. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el antagonista del ácido fólico es metotrexato.

6.- El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la podofilotoxina es etopósido.

7.- El implante médico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la composición comprende un polímero. 240

8. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero es un polímero biodegradable o no biodegradable.

9. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero es un poliuretano.

10. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero es un poli(lactida-co-glicólido).

11. - El implante médico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

12. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el implante médico es un catéter vascular, una válvula cardiaca protésica, un marcapasos cardiaco, un desfibrilador cardioversor implantable, un injerto vascular, un implante para oído, nariz o garganta, un implante urológico, un tubo endotraqueal o para traqueostomía, un catéter para diálisis, una derivación del CNS, un implante ortopédico o un implante ocular.

13. - Una composición, que comprende un polímero y una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino, en donde la antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino está presente en la composición a una concentración de menos de 10"4 M. 241

14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino, está presente en la composición a una concentración de menos que cualquiera de 10"5 M, 10"6 , o 10"7 M.

15. - La composición de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

16. - Un implante médico, el cual está recubierto o cubierto con una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o un complejo de platino para su uso en un método para reducir o inhibir una infección asociada con un implante médico.

17. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

18. - Un implante médico de conformidad con la reivindicación 1 , para su uso en un método para reducir o inhibir una infección asociada con un implante médico.

19. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la composición comprende adicionalmente un polímero.

20.- El implante médico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el polímero es un polímero biodegrable o no biodegradable. 242

21. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el polímero es un poliuretano.

22. - El implante médico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el polímero es un poli(lactida-co-glicólido).

23. - El implante médico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

24. - El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 13, para la preparación de un implante médico para reducir o inhibir una infección asociada con un implante médico.

25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el polímero es un polímero biodegrable o no biodegradable.

26. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el polímero es un poliuretano.

27. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el polímero es un poli(lactida-co-glicólido).

28. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

29. - Un método para hacer implantes médicos, que comprende cubrir o recubrir un implante médico con una antraciclina, fluoropirimidina, antagonista del ácido fólico, podofilotoxina, camptotecina, hidroxiurea o complejo de platino. 243

30. - Ei método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.

31. - El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el implante médico se cubre o recubre mediante inmersión o mediante impregnación.