CN103301513B - 具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医用领域，尤其涉及具有医药级固定化酶涂层的血管支架的制备方法。包括以下步骤，A.制备医药酶制剂的缓冲液；B.涂覆；C.制备具有医药级酶涂层的血管支架。本发明的用于外科介入治疗的固定化酶支架，制备方便，条件简单，安全可靠的。制得的用于外科介入治疗的固定化酶支架，具有生物相容性好、反应活性高、比注射医药酶的催化效率高2000倍以上，具有广泛的临床应用前景；可以用在临床溶解血栓、改善血液循环、治疗炎症和降解血液中尿酸的作用。
Description
技术领域
本发明属于医用领域，尤其涉及具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法。
背景技术
血管病可以影响脑、心脏、肾和其他重要器官以及四肢。在中国，每年260万人死于心脑血管病。一般采用介入治疗，即血管中植入支架。目前市面上的支架植入后，由于患者的血压、血脂、血糖控制得不理想，原本正常的血管就可能会产生新的病变。为了避免植入后出现支架内再狭窄,再次植入会为患者带来危险。
发明内容
本发明针对现有技术中的缺陷，目的是提供具有医药级酶涂层的血管支架制备方法，制备方便，条件简单，安全可靠。制备的具有医药级酶涂层的血管支架上的医药级酶；具有降血脂、降解血液中尿酸和治疗炎症的作用；植入血管狭窄区，可以防止再狭窄。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决。
具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，
A.制备医药酶制剂的缓冲液：将医药酶制剂用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药酶制剂的缓冲液；
B.涂覆：医药酶制剂的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；医药级聚氨酯支架选用的聚氨酯纳米材料，成本低廉、来源充沛、具有优良的生物体相容性，因此逐渐被广泛用作生物医用材料。目前，广泛应用于人工心脏起搏器、人工血管、人工骨骼、人工食道、人工肾脏、人工透析膜等的制造。聚氨酯纳米材料固定化酶的方法简单。聚氨酯纳米材料涂覆医药酶制剂后，不影响医药酶制剂中医药酶制剂的活性。
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在0-8℃，震荡1-5小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在20-30℃，在真空条件下，静置24-48小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架。制得的具有医药级酶涂层的血管支架中的药物酶含量可以通过缓冲液、涂层溶液的浓度和涂层的涂覆次数予以控制。且制得的具有医药级酶涂层的血管支架，生物相容性好，反应活性高，可以重复使用。制得的具有医药级酶涂层的血管支架放置在血管的狭窄区或非狭窄区。制得的具有医药级酶涂层的血管支架可以放置在血管的狭窄区，也可以放置在非狭窄区。具有医药级酶涂层的血管支架放置后，由于其上的医药酶具有溶解脂肪的作用，不会引起血管的再狭窄。
作为优选，步骤A中，医药酶制剂的加入量为1-100mg。医药酶制剂，具有溶解血栓，降低血粘度，改善血液循环，软化和增加血管弹性的作用。
作为优选，医药酶制剂为舍雷肽酶或脂肪酶或尿酸氧化酶或菠萝蛋白酶。所选用的医药酶制剂具有降血脂、降解血液中尿酸和治疗炎症的作用，治疗者不需另外服用药物。具体功效如下所述：舍雷肽酶可用于治疗炎症反应，如肺部感染；脂肪酶用于降血脂的治疗中；尿酸溶解酶可以降解血液中尿酸，治疗痛风病。
作为优选，步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。PBS缓冲液为Phosphate Buffered Saline，PBS缓冲液一般作为溶剂，起溶解保护试剂的作用。所用PBS缓冲液的配置过程为：用8g的NaCl、0.2g的KCl、1.44g的Na2HPO4和0.24g的KH2PO4溶于800ml蒸馏水中，用HCl调节溶液的pH值至7.4，再加蒸馏水定容至1L。在该PBS缓冲液溶解中，医药酶制剂的稳定性比较好。
作为优选，步骤B中，加入医药酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的7%-50%。医药酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的7%-50%时，医药酶制剂在聚氨酯纳米材料上的涂覆效果最好。聚氨酯纳米材料易于从反应体系中回收和再利用。
作为优选，步骤C中，涂覆采用喷涂法；将医药酶制剂的缓冲液喷涂在医药级聚氨酯支架表面。采用喷涂法时，医药酶制剂的反应活性高，制得的具有医药级酶涂层的血管支架使用寿命明显增长。
作为优选，步骤C中，涂覆采用浸渍法；将医药级聚氨酯支架浸渍在医药酶制剂的缓冲液中，使医药酶制剂的缓冲液涂覆在医药级聚氨酯支架的表面。采用喷浸渍法时，医药酶制剂的反应活性高，制得的具有医药级酶涂层的血管支架使用寿命明显增长。
本发明还提供了该种用于外科介入治疗的固定化酶支架的制备方法，制备方便，条件简单，安全可靠。制得的用于外科介入治疗的固定化酶支架，生物相容性好、反应活性高、可以重复反应。可以用于心导管支架、外围血管和脑部导管支架，具有非常广泛的临床应用前景。
附图说明
图1是本发明中实施例4的效果图。
以上附图中各标号所指代的部位名称如下：其中，LPS是经过炎症刺激的大鼠，加入不同剂量酶后，血液中TNF alpha的指数；control是空白对照组。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，
A.制备医药酶制剂的缓冲液：将医药级尿酸溶解酶用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药酶制剂的缓冲液；
B.涂覆：医药级尿酸溶解酶的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在0℃下，震荡2小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在20℃，在真空条件下，静置24小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架。
步骤A中，医药级尿酸溶解酶制剂的加入量为1mg。
步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。
步骤B中，加入医药级尿酸溶解酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的50%。
步骤C中，涂覆采用喷涂法。
注射尿酸刺激大鼠，产生RA高尿酸关节炎模型，通过体外导管技术，放置实施例1制备的具有医药级酶涂层的血管支架在大鼠的肾主动脉，然后观察动物的临床症状和尿酸指标。
经过10天的连续观察和测试，发现动物的尿酸水平下降95%，高尿酸症状消失，进食情况改善。
实施例2
具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，
A.制备医药级脂肪酶的缓冲液：将医药级脂肪酶用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药级脂肪酶的缓冲液；
B.涂覆：医药级脂肪酶的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在8℃下，震荡1小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在30℃，在真空条件下，静置48小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架。
步骤A中，医药级脂肪酶制剂的加入量为100mg。
步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。
步骤B中，加入医药级脂肪酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的7%。
步骤C中，涂覆采用浸渍法。
在动物实验室进行高血脂狗模型实验，通过体外导管技术，放置实施例2制备的具有医药级酶涂层的血管支架在狗的大腿动脉，然后观察动物的临床症状和脂肪指标。
经过10天的连续观察和测试，发现狗的甘油三酯水平下降65%，低密度脂蛋白水平降低50%，高密度脂蛋白水平升高63%，高血脂症状消失。
实施例3
具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，
A.制备医药级舍雷肽酶的缓冲液：将医药级舍雷肽酶用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药级舍雷肽酶的缓冲液；
B.涂覆：医药级舍雷肽酶的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在4℃下，震荡5小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在25℃，在真空条件下，处理30小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架。
步骤A中，医药级舍雷肽酶制剂的加入量为50mg。
步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。
步骤B中，加入医药级舍雷肽酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的20%。
步骤C中，涂覆采用喷涂法。
在动物实验室进行狗的炎症模型实验，通过体外导管技术，放置实施例3制备的具有医药级酶涂层的血管支架在狗的大腿动脉，然后观察动物的临床症状和脂肪指标。
经过10天的连续观察和测试，发现动物的炎症消除效果明显，如图一所示，在浓度50ul/ml到500ul/ml,都显示出炎症指数可以恢复到正常值。
实施例4
具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，
A.制备医药酶制剂的缓冲液：将医药级菠萝蛋白酶用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药级菠萝蛋白酶的缓冲液；
B.涂覆：医药级菠萝蛋白酶的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在5℃下，震荡3小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在25℃，在真空条件下，处理35小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架。
步骤A中，医药酶制剂的加入量为60mg。
步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。
步骤B中，加入医药酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的25%。
步骤C中，涂覆采用喷涂法。
在动物实验室进行大鼠的炎症模型实验，通过体外导管技术，放置实施例3和实施例4制备的具有医药级酶涂层的血管支架在大鼠的大腿动脉，然后观察动物的临床症状。
经过14天连续观察和测试，发现大鼠的炎症显著下降。当加大菠萝蛋白酶用量时，大鼠血液中TNF alpha的指标明显下降。其中当植入250μg/mL的菠萝蛋白酶时，大鼠血液中TNF alpha的水平从3.0下降到1.0。当植入500μg/mL的菠萝蛋白酶时，大鼠血液中TNF alpha的指数与没有炎症的大鼠血液中TNFalpha的指数相同。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (5)
1.具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，
A.制备医药酶制剂的缓冲液：将医药酶制剂用PBS缓冲液溶解，搅拌至溶解，过滤后，得到医药酶制剂的缓冲液；
B.涂覆：医药酶制剂的缓冲液在医药级聚氨酯支架表面涂覆，得到中间体；
C.制备具有医药级酶涂层的血管支架：将中间体，在0-8℃，震荡1-5小时，用蒸馏水洗涤，洗涤后在20-30℃，在真空条件下，静置24-48小时，经环氧乙烷灭菌消毒后，得到具有医药级酶涂层的血管支架；
步骤A中，医药酶制剂的加入量为1-100mg；医药酶制剂为尿酸氧化酶。
2.根据权利要求1所述的具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，其特征在于：步骤A中，PBS缓冲液的浓度为1mM；PBS缓冲液的加入量为100mg。
3.根据权利要求2所述的具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，其特征在于：步骤B中，加入医药酶制剂的质量是医药级聚氨酯支架质量的7％-50％。
4.根据权利要求1所述的具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，其特征在于：步骤B中，涂覆采用喷涂法；将医药酶制剂的缓冲液喷涂在医药级聚氨酯支架表面。
5.根据权利要求1所述的具有医药级酶涂层的血管支架的制备方法，其特征在于：步骤B中，涂覆采用浸渍法；将医药级聚氨酯支架浸渍在医药酶制剂的缓冲液中，使医药酶制剂的缓冲液涂覆在医药级聚氨酯支架的表面。
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